REGIO.
Revista Internacional de Grupos en
Investigación en Oncología
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Vol. 1. Núm. 1.
páginas 23-28 (Enero 2012)
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Apoptosis. cáncer & Co
Apoptosis. cancer & Co
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R.A.. Pazo Cida, M.. Álvarez Alejandroa, A.. Cebollero de Miguela, M. J..
Agustínb, L.. Martínez Lostaoc, A.. Anel Bernalc, J.L.. Pérez Graciad, A..
Antón Torresa
a
Servicio de Oncología Médica, Hospital Universitario Miguel Servet,
Zaragoza,España
b
Servicio de Farmacia, Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza,
España
c
Grupo de Apoptosis, Immunidad y Cáncer, Departamento de
Bioquímica Biología Molecular y Celular de la Universidad de Zaragoza,
Zaragoza España
d
Servicio de Oncología Médica, Clínica Universidad de Navarra,
Pamplona, España
Apoptosis is a mechanism intrinsic to the
biological machinery of the healthy cells in which
it plays a physiological role in different processes.
However, during the development of cancer, this
mechanism can be altered, favoring tumor
progression and resistance to the common
antitumor therapies. New proapoptotic drugs,
some being small molecules administered orally
and others monoclonal antibodies of intravenous
administration, are being developed for the
treatment of cancer, in preclinical and clinical
phases, associated or not to other agents, and
their future seems to be promising.
Apoptosis is a mechanism intrinsic to the
biological machinery of the healthy cells in which
it plays a physiological role in different processes.
However, during the development of cancer, this
mechanism can be altered, favoring tumor
progression and resistance to the common
antitumor therapies. New proapoptotic drugs,
some being small molecules administered orally
and others monoclonal antibodies of intravenous
administration, are being developed for the
treatment of cancer, in preclinical and clinical
phases, associated or not to other agents, and
their future seems to be promising.
Keywords:
Apoptosis, Cancer, Intrinsic pathway, Extrinsic
pathway, Resistance to treatment, Bcl-2,
Apo2L/TRAIL
La apoptosis es un mecanismo intrínseco a la
maquinaria biológica de las células sanas, donde
desempeña un papel fisiológico en diversos
procesos. Sin embargo, durante el desarrollo del
cáncer, este mecanismo se puede ver alterado,
favoreciendo la progresión tumoral y la resistencia
a las terapias antitumorales habituales. Nuevos
fármacos proaptóticos, unos son pequeñas
moléculas que se administran por vía oral y otros
son anticuerpos monoclonales de administración
intravenosa, se están desarrollando para el
tratamiento del cáncer, tanto en fases preclínicas
como clínicas, asociados o no a otros agentes, y su
futuro parece prometedor.
La apoptosis es un mecanismo intrínseco a la
maquinaria biológica de las células sanas, donde
desempeña un papel fisiológico en diversos
procesos. Sin embargo, durante el desarrollo del
cáncer, este mecanismo se puede ver alterado,
favoreciendo la progresión tumoral y la resistencia
a las terapias antitumorales habituales. Nuevos
fármacos proaptóticos, unos son pequeñas
moléculas que se administran por vía oral y otros
son anticuerpos monoclonales de administración
intravenosa, se están desarrollando para el
tratamiento del cáncer, tanto en fases preclínicas
como clínicas, asociados o no a otros agentes, y su
futuro parece prometedor.
Palabras clave:
Apoptosis, Cáncer, Vía intrínseca, Vía extrínseca,
Resistencia a tratamiento, Bcl-2, Apo2L/TRAIL
TEXTO COMPLETO
Toutes choses ont leur saison, les bonnes et tout
(Todas las cosas tienen su hora, incluso las
buenas). Les Essais, Livre II, Chapitre XXVIII,
Michel de Montaigne.
Concepto de apoptosis e implicaciones clínicas
La muerte celular en mamíferos se produce por
necrosis, auto-fagia o apoptosis (muerte celular
programada, genéticamente controlada)1.. La
apoptosis es un proceso fisiológico de eliminación
celular estrechamente regulado y caracterizado
por una secuencia de cambios morfológicos
estereotipados: contracción celular, condensación
de la cromatina y fragmentación nuclear y celular,
con formación de cuerpos apoptóticos que son
engullidos por las células fagocíticas próximas
antes de que se pierda la integridad de la
membrana2. Las alteraciones en la regulación de la
apoptosis son críticas en el desarrollo del cáncer y
en la resistencia al tratamiento. Las aberraciones
genéticas de las células tumorales inducen con
frecuencia su muerte por apoptosis, pero en el
proceso de malignización pueden adquirir
cambios en genes y proteínas implicados en las
vías apoptóticas, permitiendo a dichas células
tumorales evadir la apoptosis3. En las células
cancerosas la apoptosis puede ser un fenómeno
reversible, si no se sobrepasa un determinado
punto de no retorno, lo que podría contribuir a la
repoblación de células tumorales entre los ciclos
de tratamiento antitumoral, facilitando la
progresión o la recaída4. Por otra parte, las células
tumorales apoptóticas podrían tener efectos
inmunomoduladores, induciendo anergia o
fenómenos inmunosupresores5,6.
El desarrollo de resistencia a la muerte celular ha
sido reconocido como uno de los mecanismos
básicos durante el desarrollo del cáncer y, sus vías,
se presentan como dianas terapéuticas
prometedoras7 (fig. 1).
Fig 1 ¿ La vía apoptótica como una de las dianas
terapéuticas de futuro en el tratamiento del
cáncer. Tomada de Hanahan D, et al D7,
reproducido con permiso.
Vías de la apoptosis y aplicaciones clínicas
La apoptosis es inducida por dos vías de
señalización: la vía intrínseca, activada por la
liberación de factores pro-apoptóticos
mitocondriales (como el citocromo c y la proteína
Smac/diablo) y la vía extrínseca, activada a través
de receptores de muerte que se expresan en la
superficie celular8 (fig. 2). Ambas vías convergen,
llevando a efecto su orden letal a través de la
activación de las caspasas, proteasas
intracelulares9.
Fig. 2¿ Vías intrínseca y extrínseca de la apoptosis
rhApo2L/TRAIL, ligando 2 humano recombinante
de la apoptosis/ ligando inductor de la apoptosis
relacionado con el factor de necrosis tumoral.
Apaf1: factor 1 activador de la proteasa apoptótica;
FADD: dominio mortal asociado; IAP: inhibidor de
apoptosis; OPG: osteoprotegerina. Tomada de
Ashkenazi A et al8, reproducido con permiso.
Vía intrínseca de la apoptosis
La vía intrínseca de la apoptosis se activa desde el
interior de la célula por daños en el ADN o en los
microtúbulos, como los inducidos por
quimioterapia y radioterapia, precisando en
algunos casos de la intermediación de la proteína
supresora de tumores p5310,11. implica además la
interacción de proteínas anti-apoptóticas de la
familia Bcl-2 y proteínas pro-apoptóticas como
BAX y BAK12. Las células tumorales pueden evadir
la apoptosis mediante mutaciones inactivadoras
de p53 o amplificación del regulador negativo de
p53 HDM2, que confieren resistencia a las
terapias convencionales13. La sobreexpresión de
Bcl-2 o la reducción en la expresión de BAX se han
asociado a peor respuesta al tratamiento y peor
pronóstico en algunos tumores como el cáncer de
mama y el cáncer de ovario14-18; una baja expresión
de la proteína Smac/ diablo se ha asociado a un
peor pronóstico en pacientes con carcinoma renal
de células claras y, por el contrario, la transfección
a estas células de cáncer renal de Smac/Diablo las
sensibiliza al tratamiento con cisplatino19. Esta
correlación no es aplicable a todos los tipos
tumorales ya que la expresión de otras proteínas
de la vía intrínseca llamadas BH3-only
puede modificar la sensibilidad a ciertos
fármacos20, 21.
En pacientes con tumores sólidos y hematológicos
se están realizando ensayos clínicos fase II-III con
medicamentos que suprimen Bcl-2 y restauran la
sensibilidad a la quimioterapia, como el
oligonucleótido antisentido oblimersen y las
moléculas ABT-737 y ABT-26322 (tabla 1). Estos
fármacos tienen un perfil de toxicidad particular y
así por ejemplo, ABT-263 (navitoclax) ha
demostrado tener como principal efecto tóxico
una trombopenia dosis-dependiente23. Centros
españoles han participado en sendos ensayos
clínicos fase ii con oblimersen: en el primer
ensayo oblimersen añadido a taxotere fracasó en
demostrar beneficio clínico en pacientes con
cáncer de próstata avanzado hormonorrefractario;
en el segundo ensayo, oblimersen combinado con
dacarbazina demostró mejoría de la supervivencia
en pacientes con melanoma metastásico y niveles
basales bajos de LDH en sangre24,25. Datos
recientes sugieren que otro mecanismo
antitumoral de las pequeñas moléculas
inhibidoras de Bcl-2 podría ser mediante la
inhibición de la neoangiogénesis tumoral26.
La simple determinación de los niveles de
expresión de Bcl-2 en el tumor es insuficiente para
predecir el beneficio de la terapia anti-Bcl-2: el
análisis cuantitativo de la expresión génica,
"arrays" de anticuerpos o el análisis por Western
blot de proteínas podrían aportar información
complementaria a los estudios
inmunohistoquímicos de las biopsias tumorales26.
Vía extrínseca de la apoptosis
La vía extrínseca de la apoptosis es independiente
de p53 y se activa desde el exterior de la célula por
ligandos agonistas de los receptores
proapoptóticos (PARAs), tales como Apo2L/TRAIL
o fasL que se unen respectivamente a los
receptores de muerte celular DR4 y DR5 o fas,
pertenecientes a la superfamilia del Tnf27,28. En
algunas ocasiones Apo2/TRAIL puede activar
además la vía intrínseca mediante Bid, una
proteína de la familia Bcl-2. Apo2L/TRAIL induce
selectivamente la apoptosis en las células
cancerosas, pero no en las células normales, quizá
debido a la sensibilización de las células tumorales
a los Paras inducida por oncogenes como Myc y
Ras29.
Hay dos tipos moleculares de PARAs en ensayos
clínicos en pacientes con tumores sólidos y
linfomas: uno es la forma humana recombinante
de Apo2L/TRAIL (rhApo2L/TRAIL) como puede ser
la duladermina; otro son los anticuerpos
monoclonales dirigidos contra los receptores
DR4 o DR5, tales como mapatumumab o
apomab30.
En ensayos clínicos fase i la administración por vía
intravenosa de rhApo2L/TRAIL a pacientes con
tumores sólidos produjo principalmente astenia
(38%), toxicidad digestiva (náuseas 28%, vómitos
23%, estreñimiento 18%), fiebre (23%) y anemia
(18%), destacando como mejor respuesta dos
casos de condrosarcoma con una respuesta parcial
prolongada31. Sin embargo en otro ensayo fase i,
duladermina, en combinación con paclitaxel,
carboplatino y bevacizumab, no se alcanzó
toxicidad limitante de dosis y ha demostrado
actividad antitumoral en pacientes con
adenocarcinoma de pulmón, encontrándose
actualmente en ensayo fase ii32. Por otro lado, en
modelos preclínicos de cáncer de mama con
metástasis óseas, la combinación de duladermina
con inhibidores de RANKL, frente a la
administración aislada de cada uno de los
fármacos anteriores, ha demostrado reducir la
afectación tumoral ósea33. Nuevas formas de
rhApo2L/TRAIL ligadas a liposomas, actualmente
en estudio preclínicos, podrían mejorar la eficacia
antitumoral de estos fármacos en el futuro34.
Finalmente, mapatumomab ha demostrado en
ensayos fase i no presentar toxicidades graves,
además de tener una excelente tolerancia en
combinación con quimioterapia (paclitaxel-
carboplatino)35,36.
La respuesta tumoral a los PARAs puede verse
afectada por mutaciones en Bax o en la caspasa 8,
así como por alteraciones en la expresión de las
proteínas anti-apoptóticas como Bcl-2 o cFLIP, o
de proteínas pro-apoptóticas, como la proteína
inhibidora de la Raf-1 quinasa y Myc30. Líneas
celulares de cáncer de mama que no expresan
receptores de estrógeno ni receptores de
progesterona ni HEr2 parecen especialmente
sensibles a rhapo2L/TRAIL37. En líneas celulares
tumorales que sobreexpresan HER2 podría haber
un efecto sinergista entre trastuzumab (que
bloquea HER2) y la vía de TRAIL: por un lado, la
activación de la vía de HER2 parece aumentar la
expresión de receptores de TRAIL DR1 y DR2 y,
por otro lado, el tratamiento con trastuzumab
potenciaría la apoptosis mediada por la vía de
TRAIL38,39.
Aunque es necesario cierto grado de expresión
tumoral de DR4 o DR5 para conseguir respuesta al
tratamiento con rhApo2L/TRAIL, los niveles de
estos receptores no predicen la sensibilidad al
fármaco40. Por el contrario, la expresión de
enzimas específicas de O-glicosilación
(reguladoras de las señales de apoptosis a través
de DR4 y DR5) se han identificado como el
predictor más potente de sensibilidad a
rhApo2L/TRAIL: el análisis de 119 líneas celulares
de cáncer reveló que el nivel de expresión de
mRNA de la enzima iniciadora de O-glicosilación
ppGalNAcT-14 se correlacionaba con la
sensibilidad a rhApo2L/ TRAIL en líneas celulares
de cáncer de páncreas, cáncer de pulmón no
microcítico y melanoma (p < 0,0009; n = 87). La
expresión de ppGalNAcT-3(p < 0,026; n = 36) y
fucosiltransferasas se correlacionaba con la
sensibilidad de líneas celulares de cáncer de
colon40. La identificación de potenciales
biomarcadores séricos de la actividad
farmacodinámica de rhApo2L/ TRAIL, podrían ser
particularmente útiles desde el punto de vista de
la práctica clínica al requerir solamente la
extracción de una muestra de sangre del paciente
en tratamiento. Se han desarrollado, además,
pruebas de inmunohistoquímica que permiten
cuantificar en muestras parafinadas de tejido
tumoral humano la expresión de enzimas de O-
glicosilación como GalNAcT14 y FUT3/6, que
podrían utilizarse en futuros ensayos clínicos
como biomarcadores predictores de respuesta a
agonistas rhApo2L/TRAIL (como duladermina) y a
anticuerpos agonistas de DR5 (como
drozitumab)41.
Por otro lado la imagen molecular con el potencial
uso clínico de la tomografía de emisión de
positrones (PET), utilizando como trazadores
radioisótopos como el Tecnecio-99m-HYNIC
anexina V o el nuevo ácido α-metil 18f-alquil-
dicarboxílico (18f-ML-10), podría permitir la
cuantificación el índice de apoptosis en los
tumores de pacientes sometidos a tratamiento42,43.
Las proteínas inhibidoras de la apoptosis (IAPs),
como XIAP y la Survivina, son inhibidores
naturales de las caspasas proapoptóticas.
AEG35156, un XIAP antisentido de segunda
generación, ha demostrado buena tolerancia y
actividad clínica en un ensayo fase i en pacientes
con linfoma, melanoma y cáncer de mama
refractarios a otros tratamientos44. Otra clase de
fármacos en ensayo clínico son los antagonistas de
las IAPs, como el inhibidor de survivina
YM155 que ha demostrado un 12% de respuestas
en un ensayo fase I45.
Conclusiones
La inhibición de la apoptosis es esencial en la
carcinogénesis y el conocimiento de las vías
moleculares subyacentes a este proceso ha
permitido desarrollar nuevos fármacos
antitumorales. La mayoría de estos fármacos se
encuentran en fases precoces de su desarrollo
clínico (ensayos fase I y II), siendo los menos los
que han alcanzado el desarrollo en ensayos fase
III. Fármacos que activan la vía intrínseca de la
apoptosis (como oblimersen) podrían ayudar a
restaurar la sensibilidad del tumor a los
tratamientos de quimioterapia y radioterapia. Los
fármacos que activan la vía extrínseca (como el
agonista rhApo2L/TRAIL) ofrecen la ventaja
potencial de actuar selectivamente sobre las
células tumorales sin afectar a las células sanas. La
identificación de biomarcadores predictivos
séricos y en tejido tumoral, así como nuevas
técnicas de imagen (PET con radiotrazadores de
apoptosis), contribuirán a optimizar el diseño y los
resultados de los ensayos clínicos de esta nueva
clase farmacológica en el tratamiento del cáncer.
Conflicto de intereses
Los autores declaran que no tienen ningún
conflicto de intereses.
Información del artículo
Historia del artículo:
Recibido el 25 de octubre de 2011
Aceptado el 16 de febrero de 2012
Autor para correspondencia.
Pazo Cid).
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