1

TINJAUAN KEPUSTAKAAN
Imunodefisiensi Primer
I Wayan Wawan1, Ketut Suardamana2
1
Program Studi Pendidikan Dokter Spesialis Penyakit Dalam, Fakultas Kedokteran
Universitas Udayana/RSUP Sanglah, Denpasar, Bali, Indonesia
2
Departemen/KSM Penyakit Dalam, Fakultas Kedokteran Universitas
Udayana/RSUP Sanglah, Denpasar, Bali, Indonesia
Korespondensi: I Wayan Wawan/ No. Hp 081240082342/ Email:
wayanwawanbali@[Link]

ABSTRACT
Primary immunodeficiency disorder (PID) refers to a heterogeneous group of over
130 disorders that result from defects in immune system development and/or
function. PIDs are broadly classified as disorders of adaptive immunity (i.e., T-cell,
B-cell or combined immunodeficiencies) or of innate immunity (e.g., phagocyte and
complement disorders). Although the clinical manifestations of PIDs are highly
variable, most disorders involve at least an increased susceptibility to infection. Early
diagnosis and treatment are imperative for preventing significant disease-associated
morbidity and, therefore, consultation with a clinical immunologist is essential. PIDs
should be suspected in patients with: recurrent sinus or ear infections or pneumonias
within a 1 year period; failure to thrive; poor response to prolonged use of antibiotics;
persistent thrush or skin abscesses; or a family history of PID. Patients with multiple
autoimmune diseases should also be evaluated. Diagnostic testing often involves
lymphocyte proliferation assays, flow cytometry, measurement of serum
immunoglobulin (Ig) levels, assessment of serum specific antibody titers in response
to vaccine antigens, neutrophil function assays, stimulation assays for cytokine
responses, and complement studies. The treatment of PIDs is complex and generally
requires both supportive and definitive strategies. Ig replacement therapy is the
 2

mainstay of therapy for B-cell disorders, and is also an important supportive

treatment for many patients with combined immunodeficiency disorders. The
heterogeneous group of disorders involving the T-cell arm of the adaptive system,
such as severe combined immunodeficiency (SCID), require immune reconstitution
as soon as possible. The treatment of innate immunodeficiency disorders varies
depending on the type of defect, but may involve antifungal and antibiotic
prophylaxis, cytokine replacement, vaccinations and bone marrow transplantation.
Keywords: PID, adaptive immunity, innate immunity, mutation, infection

PENDAHULUAN
Kelainan dalam perkembangan dan fungsi sistem imun mengakibatkan peningkatan
kepekaan terhadap infeksi; reaktivasi infeksi laten, seperti sitomegalovirus, virus
Epstein Barr, dan tuberkulosis, di mana respon imun normal tetap mengawasi infeksi
namun tidak mengeradikasi infeksi tersebut; dan meningkatkan angka kejadian
kanker tertentu. Konsekuensi dari kerusakan imunitas ini dapat diprediksi karena
fungsi sistem imun normal adalah untuk mempertahankan individu terhadap infeksi
dan beberapa kanker. Kelainan yang disebabkan oleh kerusakan imunitas disebut
penyakit imunodefisiensi. Beberapa penyakit ini dapat diakibatkan oleh defek
genetika pada satu atau lebih komponen sistem imun; hal ini disebut penyakit
imunodefisiensi kongenital (atau primer). Kelainan lain dalam sistem imun dapat
diakibatkan oleh infeksi, gangguan gizi, atau terapi medis yang mengakibatkan
hilangnya atau berkurangnya fungsi berbagai komponen sistem imun; hal ini disebut
sebagai imunodefisiensi didapat (atau sekunder).1,2
Pada tinjauan pustaka ini akan dijelaskan tentang imunodefisiensi primer, mulai
dari penyebab, patogenesis, sampai contoh penyakit yang ditimbulkan.
 3

Imunodefisiensi Primer
Imunodefisiensi primer disebabkan oleh defek genetik yang mengakibatkan hambatan
maturasi atau fungsi berbagai komponen sistem imun yang berbeda. Diperkirakan
bahwa sebanyak 1 dari 500 individu di Amerika Serikat dan Eropa menderita
defisiensi imun kongenital dengan berbagai derajat keparahan. Imunodefisiensi
tersebut memiliki beberapa persamaan sifat, dengan yang paling umum adalah adanya
komplikasi infeksi. Namun demikian, berbagai penyakit imunodefisiensi primer dapat
berbeda secara klinis dan patologis. Beberapa kelainan tersebut mengakibatkan
peningkatan nyata pada kepekaan terhadap infeksi yang dapat bermanifestasi sesaat
setelah kelahiran dan dapat fatal bila defek imunologis tersebut tidak dikoreksi.
Imunodefisiensi lainnya dapat berakibat pada infeksi ringan dan mungkin pertama
terdeteksi pada saat usia dewasa.1,2

Gambar 1. Gambaran penyakit imunodefisiensi.1

Defek pada Maturasi Limfosit

Banyak imunodefisiensi kongenital yang muncul sebagai dampak abnormalitas
genetik yang menyebabkan hambatan maturasi limfosit B, limfosit T, atau keduanya.
 4

Severe Combined Immunodeficiency

Kelainan yang bermanifestasi sebagai kerusakan pada kedua sisi sel B dan sel T
sistem imun adaptif, diklasifikasikan sebagai imunodefisiensi kombinasi yang berat
atau severe combined immunodefisiency (SCID). Beberapa abnormalitas genetik
diduga dapat mengakibatkan timbulnya SCID.1,3
- X-SCID disebabkan oleh mutasi. Hampir setengah SCID adalah X-linked,
hanya berdampak pada anak laki-laki. Lebih dari 99% kasus X-Linked SCID
disebabkan oleh mutasi pada rantai umum γ (γc) subunit pensinyalan reseptor
untuk beberapa sitokin, termasuk interleukin (IL)-2, IL-4, IL-7, IL-9, dan IL-
15. (karena rantai γc adalah yang pertama kali dikenali sebagai salah satu dari
tiga rantai reseptor IL-2, rantai tersebut juga disebut sebagai rantai IL-2Rγ).
Ketika rantai γc tidak berfungsi, limfosit imatur, khususnya prekursor sel T,
tidak dapat berploriferasi sebagai respon pada IL 7 yang merupakan faktor
pertumbuhan bagi sel tersebut. Respon yang terganggu terhadap IL-7 tersebut
akan mengakibatkan berkurangnya umur dan maturasi prekursor limfosit.
Pada manusia defek ini mempengaruhi khususnya maturasi sel T (sedangkan
pada mencit, sel B juga nyata menurun). Konsekuensi dari hambatan
perkembangan ini adalah sangat berkurangnya jumlah sel T matur, penurunan
imunitas seluler, dan imunitas humoral karena tidak adanya bantuan dari sel T
(meskipun maturasi sel B cenderung normal). Sel natural killer (NK) juga
berkurang, karena reseptor IL-15, sitokin utama yang terlibat dalam proliferasi
dan maturase sel NK juga menggunakan rantai γc.
- Defisiensi ADA dan PNP. Mutasi pada gen autosom yang menyandi protein
yang berperan dalam metabolisme asam nukleat merupakan penyebab banyak
kasus SCID. Sekitar setengah dari kasus SCID resesif autosomal disebabkan
oleh mutasi pada suatu enzim yang disebut adenosin deaminase (ADA), yang
terlibat dalam pemecahan adenosin. Defisiensi ADA berakibat pada
penumpukan metabolit purin yang bersifat toksik terhadap sel yang secara
aktif mensintesis DNA, yaitu sel-sel yang berproliferasi. Limfosit rentan
 5

terutama terhadap kerusakan oleh metabolit purin karena sel tersebut sangat
aktif berproliferasi selama masa maturasinya. Defisiensi ADA mengakibatkan
hambatan pada maturasi sel T dibandingkan dengan maturasi sel B; imunitas
humoral yang terjadi merupakan konsekuensi dari turunnya fungsi sel T
helper. Fenotif yang serupa juga Nampak pada individu yang memiliki
defisiensi pada purine nucleotide phosphorylase (PNP).
- Mutasi lainnya. bentuk lain SCID resesif autosomal yang penting adalah
disebabkan oleh mutasi pada suatu gen yang menyandi kinase yang disebut
JAK3, kinase tersebut terlibat dalam proses pensinyalan oleh rantai reseptor
sitokin γc. Mutasi tersebut mengakibatkan kelainan yang serupa dengan X-
linked SCID yang diakibatkan oleh mutasi γc. Beberapa kasus SCID resesif
autosomal yang jarang terjadi disebabkan oleh mutasi pada gen RAG1 atau
RAG2, yang menyandi rekombinase VDJ yang diperlukan untuk rekombinasi
gen reseptor sel T dan immunoglobulin (Ig) serta maturasi limfosit.

Gambar 2. Imunodefisiensi primer yang disebabkan oleh defek genetik pada

maturasi limfosit.1
 6

Gambar 3. Gambaran imunodefisiensi primer yang disebabkan oleh defek maturasi

limfosit.1

Defek pada Maturasi Sel Limfosit B dan T

Beberapa imunodefisiensi kongenital dapat disebabkan karena kerusakan baik sel B
maupun sel T. 1,4
- X-Linked Agammaglobulinemia. Sindrom klinis yang paling banyak dijumpai
disebabkan oleh suatu hambatan dalam maturasi sel B adalah X-linked
agammaglobulinemia (pertama kali dikenal sebagai “Bruton’s
agammaglobulinemia”. Pada kelainan ini, sel pre-B di dalam sumsum tulang
gagal berkembang, mengakibatkan penurunan nyata limfosit B matur dan
 7

imunoglobulin serum bahkan sampai tidak dapat terdeteksi. Penyakit ini

disebabkan oleh mutasi gen yang menyandi suatu kinase yang disebut Bruton
tyrosin kinase (BTK), mengakibatkan gangguan produksi atau fungsi enzim
tersebut. Enzim ini diaktivasi oleh reseptor sel pre-B yang diekspresikan di sel
pre-B, dan mengirimkan sinyal biokimiawi yang merangsang kelangsungan
hidup, proliferasi, dan maturasi sel tersebut. Gen BTK terletak di dalam
kromosom X. Oleh karena itu, wamita yang membawa alel BTK mutan pada
kromosom X-nya merupakan pembawa penyakit ini, sedangkan keturunan
laki-laki yang mewarisi kromosom X abnormal tersebut akan terkena penyakit
ini. Pada sekitar seperempat pasien yang memiliki X-linked
agammaglobulinemia, juga dapat berkembang penyakit autoimun, terutama
artritis. Adanya hubungan antara imunodefisiensi dengan penyakit autoimun
nampaknya saling berlawanan. Salah satu penjelasan yang mungkin adalah
BTK berperan pada proses pemberian sinyal reseptor sel B yang dibutuhkan
dalam proses toleransi sel B, sehingga defek BTK juga dapat mengakibatkan
terjadinya penumpukan sel B yang autoreaktif.
- DiGeorge Syndrome. Kerusakan selektif pada maturasi sel T jarang terjadi.
Yang paling sering diantaranya adalah sindrom DiGeorge. Sindrom tersebut
disebabkan oleh perkembangan timus (dan kelenjar paratiroid) yang tidak
sempurna. Pasien dengan sindrom DiGeorge juga tidak dapat menghasilkan
sel T matur. Penyakit tersebut cenderung membaik dengan bertambahnya
usia, mungkin karena jumlah jaringan timus yang hanya sedikit berkembang
mampu mendukung maturasi beberapa sel T.

Defek pada Aktivasi dan Fungsi Limfosit

Pemahaman yang lebih baik terhadap molekul yang terlibat dalam aktivasi dan fungsi
limfosit berdampak pada pengenalan yang lebih baik pada mutasi dan abnormalitas
lain pada molekul tersebut yang berakibat dalam munculnya penyakit
imunodefisiensi. Pembahasan berikut menjelaskan beberapa penyakit dimana proses
 8

maturasi limfosit masih normal, namun aktivasi dan fungsi efektornya mengalami
gangguan.
Gangguan pada Respon sel B
Gangguan produksi antibodi dapat terjadi karena kelainan sel B atau sel T helper. 1,5
- Syndrome hyper-IgM. Sindrom X-linked hyper-IgM ditandai oleh adanya
gangguan dalam perubahan isotipe (kelas) rantai berat sel B, sehingga IgM
merupakan antibodi serum yang paling banyak, dan juga oleh defisiensi berat
imunitas seluler terhadap mikroba intraseluler. Penyakit ini disebabkan oleh
mutasi pada gen kromosom X yang menyandi ligan CD40 (CD40L), protein
sel T helper yang berikatan dengan CD40 pada sel B, sel dendritik, dan
makrofag sehingga memerantarai aktivasi sel-sel tersebut yang tergantung sel
T. kegagalan mengekspresikan CD40L yang fungsional mengakibatkan
respon sel B yang tergantung sel T menjadi terganggu, seperti perubahan
isotipe dan maturasi afinitas pada imunitas humoral, serta gangguan dalam
aktivasi makrofag yang tergantung sel T pada imunitas seluler. Anak laki-laki
dengan penyakit ini khususnya akan rentan terhadap infeksi pneumocystis
jiroveci, suatu jamur yang dapat bertahap hidup dalam sel fagosit yang tidak
mendapatkan bantuan sel T. Suatu bentuk resesif autosomal yang jarang
sindrom hiper-IgM ditunjukkan pada subjek dengan mutasi enzim (AID),
suatu enzim yang berperan dalam proses perubahan isotipe dan hipermutasi
somatik.
- Defisiensi genetik pada produksi isotipe Ig tertentu cukup sering terjadi.
Defisiensi IgA dapat berdampak pada 1 diantara 700 orang, tetapi pada
sebagian besar pasien tidak menyebabkan masalah klinis. Kerusakan yang
menyebabkan defisiensi ini tidak diketahui dalam sebagian besar kasus;
defisiensi tersebut mungkin disebabkan oleh mutasi gen regio konstan (C)
rantai panjang Ig.
- Common variable immunodeficiency (CVID) merupakan suatu kelompok
heterogen dari kelainan yang mewakili bentuk umum defisisiensi primer.
 9

Kelainan ini ditandai oleh respon antibodi yang sangat buruk terhadap infeksi
dan penurunan kada IgG, IgA, dan seringkali IgM serum. Penyebab CVID
meliputi defek pada beberapa gen yang berperan dalam proses maturasi dan
aktivasi sel B. Beberapa pasien mengalami mutasi pada gen yang menyandi
reseptor untuk faktor pertumbuhan sel B atau kostimulator yang terlibat dalam
interaksi sel T-sel B. Pasien mengalami infeksi berulang, penyakit autoimun,
dan limfoma.
Defek pada Aktivasi Limfosit T
Terdapat banyak kelainan yang diturunkan yang dapat mengganggu aktivasi sel T. 1,6
- Sindrom ketiadaan limfosit merupakan suatu penyakit yang disebabkan oleh
kegagalan dalam mengekspresikan molekul kompleks histokompatibilitas
mayor (MHC) klas II, sebagai akibat mutasi pada faktor transkripsi yang
normal menginduksi ekspresi MHC klas II. Perlu diingat kembali bahwa
molekul MHC klas II menyajikan antigen peptida untuk dikenalkan kepada
sel T CD4 dan pengenalan ini sangat penting peranannya dalam maturasi dan
aktivasi sel T. Penyakit ini ditandai dengan penurunan nyata sel T CD4+
karena defek maturasi sel ini di dalam timus dan aktivasi yang buruk dalam
organ limfoid perifer.
- Kasus jarang dari defisiensi sel T saja disebabkan oleh mutasi yang
berdampak pada berbagai jalur sinyal atau sitokin dan reseptor yang berperan
dalam proses diferensiasi sel T naif menjadi sel efektor. Tergantung pada
mutasi dan luas kerusakan yang terjadi, pasien yang terkena memperlihatkan
defisiensi sel T yang berat atau defisiensi pada bagian tertentu dari imunitas
yang diperantai oleh sel T, seperti dalam respon Th1 (berkaitan dengan infeksi
mikobakteri nontuberkulosa) dan respon Th17 (berkaitan dengan infeksi
jamur dan bakteri). Defek tersebut telah menunjukkan pentingnya berbagai
jalur aktivasi sel T, tetapi kelainan tersebut jarang terjadi.
 10

Gambar 4. Imunodefisiensi primer yang berhubungan dengan defek pada aktivasi dan
fungsi efektor imfosit. 1
 11

Gambar 5. Gambaran penyakit imunodefisiensi tertentu. 1

Kelainan pada Imunitas Alami

Abnormalitas pada dua komponen imunitas alami, fagosit, dan sistem komplemen,
meupakan penyebab penting imunodefisiensi. 1,7
- Penyakit granulomatosus kronis disebabkan oleh mutasi pada gen yang
menyandi subunit enzim oksidase fagosit, yang mengkatalisasi produksi
spesies oksigen reaktif mikrobisidal di dalam lisosum. Sebagai akibatnya,
neutrofil dan makrofag tidak mampu membunuh mikroba yang telah
difagositosis oleh mereka. Sistem imun mencoba untuk mengkompensasi
kelainan dalam pembunuhan mikroba ini dengan memanggil makrofag lebih
banyak lagi serta dengan mengaktivasi sel T, yang dapat merangsang
pengerahan dan aktivasi fagosit. Oleh karena itu, banyak fagosit akan
terakumulasi di sekeliling fokus infeksi oleh mikroba intraseluler, tetapi
mikroba tersebut tidak cukup dihancurkan. Kumpulan tersebut menyerupai
 12

granuloma, yang memunculkan nama untuk penyakit ini. Bentuk umum

penyakit granulomatosus kronis adalah terkait dengan kromosom X,
disebabkan oleh mutasi pada suatu subunit enzim oksidase fagosit yang
disandi oleh gen yang terdapat pada kromosom X.
- Defisiensi adhesi leukosit disebabkan oleh mutasi gen yang menyandi
integrin, molekul yang dibutuhkan untuk ekspresi dari ligan untuk selektin,
atau molekul pemberi sinyal yang diaktivasi oleh reseptor kemokin yang
dibutuhkan untuk proses aktivasi integrin. Ligan integrin dan selektin terlibat
dalam adhesi leukosit pada sel-sel lain. Sebagai akibat dari mutasi tersebut,
leukosit darah tidak dapat berikatan secara kuat pada endotel vaskuler dan
tidak dipanggil secara normal menuju tempat infeksi.
- Defisiensi dari hampir seluruh protein komplemen, dan banyak protein
regulator. Defisiensi C3 mengakibatkan infeksi berat dan biasanya fatal.
Defisiensi C2 dan C4, dua komponen jalur klasik aktivasi komplemen,
berakibat dalam terjadinya peningkatan infeksi bakteri atau virus atau
peningkatan angka kejadian lupus eriteatosus sistemik , diduga karena adanya
gangguan dalam pembersihan kompleks imun. Defisiensi protein komplemen
regulator berakibat pada berbagai macam sindrom yang berhubungan dengan
aktivasi komplemen yang berlebihan.
- Sindrom chediak-higashi merupakan suatu penyakit imunodefisiensi dimana
granul lisosomal leukosit tidak berfungsi secara normal. Kerusakan
imunologis diperkirakan berdampak pada fagosit dan sel NK dan
bermanifestasi sebagai peningkatan kepekaan terhadap infeksi bakteri.
- Terdapat pasien yang langka yang dideskripsikan dengan adanya mutasi yang
mempengaruhi Tol-like receptor (TLR) atau jalur sinyal setelah aktivasi TLR,
termasuk molekul yang dibutuhkan untuk aktivasi faktor transkripsi nuclear
factor κB (NF-κB). Adalah mengherankan, bahwa beberapa mutasi tersebut
ternyata mengakibatkan pasien menjadi lebih rentan hanya terhadap beberapa
infeksi. Misalnya, mutasi pada MyD88, suatu protein adaptor pada jalur sinyal
 13

setelah aktivasi berbagai TLR, berhubungan dengan infeksi berat pneumonia

bakterial, dan mutasi pada TLR3 berkaitan dengan infeksi ensefalitis herpes
virus yang rekuren tetapi tidak dengan infeksi virus lainnya. Fenotif klinis
yang terbatas tersebut menunjukkan adanya redudansi yang bermakna pada
mekanisme pertahanan diri, sehingga kerusakan pada salah satu jalur akan
dapat dikompensasi oleh jalur lainnya, dan pasien tidak akan rentan terhadap
banyak jenis infeksi.

Gambar 6. Imunodefisiensi primer yang disebabkan oleh kelainan dalam imunitas

alami. 1
 14

Abnormalitas Limfosit Terkait dengan Penyakit Lainnya

Beberapa penyakit sistemik yang melibatkan banyak sistem organ, dan manifestasi
utamanya adalah non imunologik, mungkin mempunyai suatu komponen
imunodefisiensi. 1,8
- Sindrom wiskott-aldrich ditandai dengan eksim, penurunan trombosit dan
imunodefisiensi. Penyakit yang terkait X (X-linked) ini disebabkan oleh suatu
mutasi pada gen yang menyandi suatu protein yang terikat pada berbagai
molekul adaptor dan komponen sitoskeletal pada sel-sel hematopoietik.
Karena ketiadaan protein tersebut, trombosit dan leukosit tidak berkembang
normal, berukuran kecil, dan tidak dapat bermigrasi secara normal.
- Ataxia-telengiektasia merupakan suatu penyakit yang ditandai dengan
kelainan gaya berjalan (ataksia), malformasi vaskuler (telangiektasia), dan
imunodefisiensi. Penyakit ini disebabkan oleh mutasi pada suatu gen yang
produknya terlibat dalam proses perbaikan DNA. Kerusakan pada protein ini
mengakibatkan perbaikan DNA yang tidak normal (contohnya selama
rekombinasi segmen gen reseptor antigen), menghasilkan maturasi limfosit
yang tidak normal.

Terapi Imunodefisiensi Primer

Terapi imunodefisiensi primer beragam sesuai penyakitnya. SCID berakibat fatal
pada awal kehidupan bila sistem imun pasien tidak diperbaiki. Terapi yang paling
banyak digunakan adalah transplantasi sel punca hematopoietik, dengan pencocokan
yang teliti pada donor dan resipien untuk menghindari penyakit tolak jaringan
cangkok atau graft vs host disease yang berpotensi fatal. Untuk kerusakan sel B
selektif, pasien dapat diberikan injeksi imunoglobulin intravena (IVIG) dari donor
yang sehat untuk menyediakan imunitas pasif. Terapi sulih IVIG telah menyediakan
berbagai keuntungan dalam pasien-pasien dengan X-linked agammaglobulinemia.
Meskipun terapi yang ideal untuk seluruh imunodefisiensi primer adalah dengan
mengganti gen yang rusak, hal tersebut masih menjadi target jangka panjang bagi
 15

kebanyakan penyakit. Terapi gen yang sukses telah dilaporkan pada pasien dengan X-
linked SCID. Suatu gen γc normal diperkenalkan ke dalam sel punca di sumsum
tulang, yang kemudian ditransplantasikan kembali ke dalam pasien. Akan tetapi, pada
beberapa pasien tersebut, sel T leukemia berkembang setelah itu, diduga karena gen
γc yang diperkenalkan dimasukkan dekat dengan suatu onkogen dan megaktivasi
onkogen tersebut. Pada seluruh pasien dengan penyakit ini, infeksi diterapi dengan
menggunakan antibiotik sesuai dengan kebutuhan. 1,9,10

DAFTAR PUSTAKA
1. Abbas AK, Lichtman AH, Pillai S. Basic Immunology: Congenital and
Acquired Immunodeficiencies Diseases Caused by Defective Immunity 5:
249-266, 2016.
2. Durandy A, Kracker S, Fischer A. Primary antibody deficiencies. Nat Rev
Immunol. 2013;13:519.
3. Chinen J, Notarangelo LD, Shearer WT. Advances in basic and clinical
immunology in 2012. J Allergy Clin Immunol. 2013;131:675.
4. Aghamohammadi A, Abolhassani H, Mohammadinejad P, Rezaei N. The
approach to children with recurrent infections. Iran J Allergy Asthma
Immunol. 2012;11:89.
5. Behniafard N, Aghamohammadi A, Abolhassani H, Pourjabbar S, Sabouni F,
Rezaei N. Autoimmunity in X-linked agammaglobulinemia: Kawasaki disease
and review of the literature. Expert Rev Clin Immunol. 2012;8:155.
6. Al-Herz W, Bousfiha A, Casanova JL, Chapel H, Conley ME, Cunningham-
Rundles C, et al. Primary immunodeficiency diseases: an update on the
classification from the international union of immunological societies expert
committee for primary immunodeficiency. Front Immunol. 2011;2:54.
7. Parvaneh N, Casanova JL, Notarangelo LD, Conley ME. Primary
immunodeficiencies: a rapidly evolving story. J Allergy Clin Immunol.
2013;131:314.
 16

8. Bousfiha AA, Jeddane L, Ailal F, Benhsaien I, Mahlaoui N, Casanova JL, et

al. Primary immunodeficiency diseases worldwide: more common than
generally thought. J Clin Immunol. 2013;33:1.
9. Ehlayel MS, Bener A, Laban MA. Primary immunodeficiency diseases in
children: 15 year experience in a tertiary care medical center in Qatar. J Clin
Immunol. 2013;33:317.
10. Salek Farrokhi A, Aghamohammadi A, Pourhamdi S, Mohammadinejad P,
Abolhassani H, Moazzeni SM. Evaluation of class switch recombination in B
lymphocytes of patients with common variable immunodeficiency. J Immunol
Methods. 2013;394:94.