PRÓLOGO 5 ABREVIATURAS Y ACRÓNIMOS 9 2.1.1. Cicloisomerización de tipo Alder-eno mediante la form... more PRÓLOGO 5 ABREVIATURAS Y ACRÓNIMOS 9 2.1.1. Cicloisomerización de tipo Alder-eno mediante la formación de un alquenilmetal 53 2.1.2. Cicloisomerización de tipo Alder-eno mediante la formación de metalaciclopenteno 57 2.2. Reacciones de transposición 61 2.2.1. Metátesis de eninos 62 2.2.2. Transposiciones 63 2.3. Reacciones tándem de ciclación/funcionalización de eninos 68 2.3.1. Ciclaciones reductoras 68 2.3.2. Ciclaciones oxidantes 71 2.3.3. Adiciones nucleófilas 73 3. Ciclaciones de aleninos y enalenos catalizadas por metales 78 3.1. Ciclaciones de aleninos catalizadas por metales de transición 79 3.2. Ciclaciones de enalenos catalizadas por metales de transición 85 4. Ciclaciones de 1,7-eninos catalizadas por metales 91 5. Ciclación borilativa de 1,6-eninos y derivados poliinsaturados 98 OBJETIVOS 115 RESULTADOS Y DISCUSIÓN 121 1. Ciclación borilativa de especies poliinsaturadas catalizada por paladio 121 1.1. Ciclación borilativa de 1,6-eninos con alqueno conjugado 121 1.2. Ciclación borilativa de aleninos y enalenos 125 2. Ciclación borilativa de 1,7-eninos catalizada por paladio 138 3. Ciclación diborilativa de 1,6-eninos catalizada por platino 163 4. Intentos de preparación de alquenilboronatos 176 CONCLUSIONES Behnke, M.; Chen, S.; Cruickshank, A. A.; Dick, L. R.; Grenier, L.; Klunder, J. M.; Ma, Y.-T.; Plamondon, L.; Stein, R. L. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 333-338. (b) Paramore, A.; Frantz, S. Nat. Rev. 2003 (Drug Discovery), 2, 611-612. 0 200 400 600 800 Introducción 25 Al contrario, la hidrólisis se puede reducir considerablemente en ésteres cíclicos alifáticos impedidos, tales como los derivados C2-simétricos I 18 y J 19 (Figura 4), derivados de pinacol (D), 16 de pinanodiol (K) 20 y de dioles de Hoffmann derivados del alcanfor (L y M), 21 así como en el éster más recientemente diseñado N. 22 De hecho, muchos de estos ésteres borónicos tienden a ser estables a tratamientos acuosos y a cromatografía en gel de sílice. 1.2.2.3. Dialcoxiboranos y otros boranos heterocíclicos Los dialcoxiboranos pueden sintetizarse de manera sencilla por reacción entre el borano y los correspondientes dioles en cantidades equimolares. De hecho, varios dialcoxiboranos cíclicos están descritos en la bibliografía, como por ejemplo el 4,4,6trimetil-1,3,2-dioxaborinano A, 23 el 1,3,2-benzodioxaborol (catecolborano) B 24 y el pinacolborano C 25 (Figura 5). Estos reactivos de borohidruro se utilizan para llevar a cabo hidroboraciones y reducciones de grupos carbonilo y, más recientemente, se han usado como dadores de boro en reacciones de acoplamiento cruzado. También, los dialcoxiboranos se utilizan en reacciones de hidroboración de ésteres β,γinsaturados. 26 Asimismo, se han publicado hidroboraciones con algunos boranos heterocíclicos con azufre D 27 y reacciones aldólicas y de Diels-Alder con oxazaborolidinonas E. 28 16 Kuivila, H. G.; Keough, A. H.; Soboczenski, E. J. Kaneko, Y.; Komura, M.; Matsuo, H.; Nakano, M. J. Org. Chem. 1991, 56, 2276-2278. Introducción 31 hidroboración térmica no catalizada, se da una hidroboración cis de manera altamente regioselectiva, originando ácidos trans-2-sustituidos alquenilborónicos enlazándose el boro al carbono terminal. 59 En este caso, es necesario que los reactivos de boro utilizados sean impedidos estéricamente, para evitar más de una adición en el proceso. 60 Otro método no catalizado es la hidroboración regioselectiva de bromoalquinos desarrollado por Brown e Imai. 61 A diferencia de la hidroboración térmica, el proceso global consiste en una hidroboración trans indirecta. Esquema 7 Por otro lado, también se han llevado a cabo reacciones de hidroboración cis de alquinos catalizadas por distintos metales de transición (Ti, Zr, Rh, Ni, Au, Cu, etc.) 62 utilizando pinacolborano como agente de hidroboración. Esta reacción también se ha extendido a alenos, originando ésteres alquenilborónicos. 63 Por último, en el grupo de Miyaura 64 se ha conseguido una manera de obtener ácidos cis-alquenilborónicos mediante una hidroboración trans directa catalizada por Rh o Ir (Esquema 8). 59 (a) Brown, H. C.; Gupta, S. K. Introducción 33 compuestos bimetálicos de los grupos principales (M-M', M = B, M' = Si, Sn, B, etc.) con alquinos, alquenos, dienos y alenos. 70 El término "metálico" usado en este contexto indica solamente que el heteroátomo es menos electronegativo que el carbono. De esta manera se logra sintetizar compuestos borilados mucho más elaborados, que ofrecen una elevada versatilidad sintética y que presentan la ventaja de poder ser funcionalizados selectivamente. También podemos encontrar algún ejemplo de diboración catalizada por bases de Lewis. 71 En la bibliografía se han descrito muchos ejemplos de diboración de alquinos 72 y versiones enantioselectivas de diboración de alquenos 73 y alenos 74 (Esquema 9). Esquema 9 Esta metodología también se puede aplicar a compuestos poliinsaturados. 75 En este caso, la adición bimetálica a 1,3-dienos es un proceso particularmente importante, ya que permite la preparación de compuestos con 2 funcionalizaciones 70 (a) Marder, T. B.; Norman, N. C. 34 Introducción metálicas alílicas, iguales o distintas, en un solo paso y que posteriormente pueden seguir siendo manipuladas. La mayoría de las reacciones de diboración de 1,3-dienos son catalizadas por Pt, aunque podemos encontrar en la bibliografía algún ejemplo con Ni. 76 La primera reacción de diboración sobre dienos catalizada por Pt(0) se desarrolló en el grupo de Miyaura (Esquema 10). 77 En esta reacción se obtienen los productos de una adición 1,4 syn del B 2 pin 2 con elevados rendimientos y alta estereoselectividad. En un intento de llevar a cabo este tipo de reacciones de manera asimétrica, el grupo de Norman 78 preparó varios complejos de Pt con diboranos quirales, pero la inducción asimétrica no resultó significativa. Recientemente, el grupo de Morken ha publicado varios ejemplos de diboración enantioselectiva de dienos lineales y cíclicos 79 catalizada por Pt(0) con ligandos quirales en presencia de B 2 pin 2 (Esquema 10). 80 En este caso, los productos diborilados se oxidan directamente a alcoholes o se utilizan como sustratos en alilaciones de compuestos carbonílicos. Esquema 10 Asimismo se pueden encontrar ejemplos de reacciones de borilsililación 81 y borilestannilación 82 de distintas especies insaturadas (Esquema 11). 83 76 Johann, T. R. F.; Marder, T. B.; Norman, N. C.; Orpen, A. G.; Peakman, T. M.; Quayle, M. J.; Rice, C. R.; Scott, A. J. Esquema 11 El mecanismo general 84 de estas reacciones comienza con una adición oxidante por parte del reactivo bimetálico al catalizador. A continuación tienen lugar la coordinación y la inserción del enlace múltiple C-C en el enlace Pt-B y finalmente una eliminación reductora del segundo enlace Pt-B (Esquema 12). 85 La regioselectividad del proceso depende tanto de factores estéricos como de factores electrónicos, y se puede controlar utilizando diferentes condiciones catalíticas. Esquema 12 Alenos: (c) Ohmura, T.; Taniguchi, H.; Suginome, M. escogido Pt como catalizador y B 2 pin 2 como agente bismetalante para ejemplificar y simplificar el esquema mecanístico. 85 Cui, Q.; Musaev, D. G.; Morokuma, K. Organometallics 1997, 16, 1355-1364. 1.3.6. Borilación directa mediante activación C-H Un método de preparación de boronatos, que llama especialmente la atención, es la borilación directa de hidrocarburos catalizada por metales de transición. Se trata de un protocolo de síntesis de distintos compuestos de organoboro átomo-económico, eficiente, elegante y respetable con el medio ambiente. La borilación de distintos alcanos, alquenos, arenos y posiciones bencílicas de alquilarenos, utilizando distintos metales (p.e. Re, Rh, Ir, Ru, Pd) como catalizadores y distintos agentes borilativos (H-Bpin y B 2 pin 2 ), facilita el acceso a compuestos de boro alquílicos, alquenílicos, arílicos o heteroarílicos y bencílicos respectivamente (Esquema 13). 86 Este tipo de borilación directa fue descrita por primera vez sobre alcanos por el grupo de Hartwig, para ello se utilizaron condiciones fotoquímicas (Re, Fe, W), 87 que dieron lugar a los ésteres borónicos con alta regioselectividad. Con este mismo fin, también se pueden utilizar condiciones térmicas (Rh y Ru). 88 Además, varios grupos de investigación han publicado distintos procedimientos eficientes para la borilación de arenos, utilizando como catalizadores Re, 87b Rh 89 e Ir, 90 y, en particular, para la funcionalización de polímeros. 91 Asimismo, se han descrito funcionalizaciones alquenílicas 92 utilizando Rh y Pd como catalizadores. La utilización de Pd/C como 86 Mkhalid, I. A. I.; Barnard, J. H.; Marder, T. B.; Murphy, J. M.; Hartwig, compuestos de organoboro y electrófilos orgánicos (haluros orgánicos o triflatos), lo que da lugar a la formación de enlaces C-C (Esquema 16). Introducción ejemplo: a) dienos cíclicos de 5 miembros A 1 y/o A 2 , 131,132 b) derivados de bicilo[4.2.0]octeno B, 133 c) derivados de biciclo[4.1.0]hepteno C, 134 d) cicloalquenos fusionados de 7 miembros D, 135 e) vinilcicloalquenos resultantes de una transposición E, 136 f) derivados de metilénciclopentano alcoxilados F, 137 g) derivados de ciclopentano con un doble enlace exocíclico G 138 y h) ciclos de 7 miembros H. 139 131 Reacciones Alder-eno con Pd: (a) Trost, B. M.; Lautens, M. Gutierrez, A. C.; Ferreira, E. M. J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 9206-9218. 132 Reacciones Alder-eno con otros metales, Ru: (a) Trost, B. M.; Surivet, J-P.; Toste, F. D. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 15592-15602. Rh: (b) Liu, F.; Liu, Q.; He, M.; Zhang, X.; Lei, A. Org. Biomol. Chem. 2007, 5, 3531-3534. (c) Nicolaou, K. C.; Li, A.; Ellery, S. P.; Edmonds, D. J. Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 6293-6295. Pt: (d) Muñoz, M. P.; Méndez, M.; Nevado, C.; Cárdenas, D. J.; Echavarren, A. M. Synthesis 2003, 2898-2902. Ni/Zn: (e) Ikeda, S.; Daimon, N.; Sanuki, R.; Odashima, K. Méndez, M.; Muñoz, M. P.; Nevado, C.; Cárdenas, D. J.; Echavarren, A. M....
PRÓLOGO 5 ABREVIATURAS Y ACRÓNIMOS 9 2.1.1. Cicloisomerización de tipo Alder-eno mediante la form... more PRÓLOGO 5 ABREVIATURAS Y ACRÓNIMOS 9 2.1.1. Cicloisomerización de tipo Alder-eno mediante la formación de un alquenilmetal 53 2.1.2. Cicloisomerización de tipo Alder-eno mediante la formación de metalaciclopenteno 57 2.2. Reacciones de transposición 61 2.2.1. Metátesis de eninos 62 2.2.2. Transposiciones 63 2.3. Reacciones tándem de ciclación/funcionalización de eninos 68 2.3.1. Ciclaciones reductoras 68 2.3.2. Ciclaciones oxidantes 71 2.3.3. Adiciones nucleófilas 73 3. Ciclaciones de aleninos y enalenos catalizadas por metales 78 3.1. Ciclaciones de aleninos catalizadas por metales de transición 79 3.2. Ciclaciones de enalenos catalizadas por metales de transición 85 4. Ciclaciones de 1,7-eninos catalizadas por metales 91 5. Ciclación borilativa de 1,6-eninos y derivados poliinsaturados 98 OBJETIVOS 115 RESULTADOS Y DISCUSIÓN 121 1. Ciclación borilativa de especies poliinsaturadas catalizada por paladio 121 1.1. Ciclación borilativa de 1,6-eninos con alqueno conjugado 121 1.2. Ciclación borilativa de aleninos y enalenos 125 2. Ciclación borilativa de 1,7-eninos catalizada por paladio 138 3. Ciclación diborilativa de 1,6-eninos catalizada por platino 163 4. Intentos de preparación de alquenilboronatos 176 CONCLUSIONES Behnke, M.; Chen, S.; Cruickshank, A. A.; Dick, L. R.; Grenier, L.; Klunder, J. M.; Ma, Y.-T.; Plamondon, L.; Stein, R. L. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 333-338. (b) Paramore, A.; Frantz, S. Nat. Rev. 2003 (Drug Discovery), 2, 611-612. 0 200 400 600 800 Introducción 25 Al contrario, la hidrólisis se puede reducir considerablemente en ésteres cíclicos alifáticos impedidos, tales como los derivados C2-simétricos I 18 y J 19 (Figura 4), derivados de pinacol (D), 16 de pinanodiol (K) 20 y de dioles de Hoffmann derivados del alcanfor (L y M), 21 así como en el éster más recientemente diseñado N. 22 De hecho, muchos de estos ésteres borónicos tienden a ser estables a tratamientos acuosos y a cromatografía en gel de sílice. 1.2.2.3. Dialcoxiboranos y otros boranos heterocíclicos Los dialcoxiboranos pueden sintetizarse de manera sencilla por reacción entre el borano y los correspondientes dioles en cantidades equimolares. De hecho, varios dialcoxiboranos cíclicos están descritos en la bibliografía, como por ejemplo el 4,4,6trimetil-1,3,2-dioxaborinano A, 23 el 1,3,2-benzodioxaborol (catecolborano) B 24 y el pinacolborano C 25 (Figura 5). Estos reactivos de borohidruro se utilizan para llevar a cabo hidroboraciones y reducciones de grupos carbonilo y, más recientemente, se han usado como dadores de boro en reacciones de acoplamiento cruzado. También, los dialcoxiboranos se utilizan en reacciones de hidroboración de ésteres β,γinsaturados. 26 Asimismo, se han publicado hidroboraciones con algunos boranos heterocíclicos con azufre D 27 y reacciones aldólicas y de Diels-Alder con oxazaborolidinonas E. 28 16 Kuivila, H. G.; Keough, A. H.; Soboczenski, E. J. Kaneko, Y.; Komura, M.; Matsuo, H.; Nakano, M. J. Org. Chem. 1991, 56, 2276-2278. Introducción 31 hidroboración térmica no catalizada, se da una hidroboración cis de manera altamente regioselectiva, originando ácidos trans-2-sustituidos alquenilborónicos enlazándose el boro al carbono terminal. 59 En este caso, es necesario que los reactivos de boro utilizados sean impedidos estéricamente, para evitar más de una adición en el proceso. 60 Otro método no catalizado es la hidroboración regioselectiva de bromoalquinos desarrollado por Brown e Imai. 61 A diferencia de la hidroboración térmica, el proceso global consiste en una hidroboración trans indirecta. Esquema 7 Por otro lado, también se han llevado a cabo reacciones de hidroboración cis de alquinos catalizadas por distintos metales de transición (Ti, Zr, Rh, Ni, Au, Cu, etc.) 62 utilizando pinacolborano como agente de hidroboración. Esta reacción también se ha extendido a alenos, originando ésteres alquenilborónicos. 63 Por último, en el grupo de Miyaura 64 se ha conseguido una manera de obtener ácidos cis-alquenilborónicos mediante una hidroboración trans directa catalizada por Rh o Ir (Esquema 8). 59 (a) Brown, H. C.; Gupta, S. K. Introducción 33 compuestos bimetálicos de los grupos principales (M-M', M = B, M' = Si, Sn, B, etc.) con alquinos, alquenos, dienos y alenos. 70 El término "metálico" usado en este contexto indica solamente que el heteroátomo es menos electronegativo que el carbono. De esta manera se logra sintetizar compuestos borilados mucho más elaborados, que ofrecen una elevada versatilidad sintética y que presentan la ventaja de poder ser funcionalizados selectivamente. También podemos encontrar algún ejemplo de diboración catalizada por bases de Lewis. 71 En la bibliografía se han descrito muchos ejemplos de diboración de alquinos 72 y versiones enantioselectivas de diboración de alquenos 73 y alenos 74 (Esquema 9). Esquema 9 Esta metodología también se puede aplicar a compuestos poliinsaturados. 75 En este caso, la adición bimetálica a 1,3-dienos es un proceso particularmente importante, ya que permite la preparación de compuestos con 2 funcionalizaciones 70 (a) Marder, T. B.; Norman, N. C. 34 Introducción metálicas alílicas, iguales o distintas, en un solo paso y que posteriormente pueden seguir siendo manipuladas. La mayoría de las reacciones de diboración de 1,3-dienos son catalizadas por Pt, aunque podemos encontrar en la bibliografía algún ejemplo con Ni. 76 La primera reacción de diboración sobre dienos catalizada por Pt(0) se desarrolló en el grupo de Miyaura (Esquema 10). 77 En esta reacción se obtienen los productos de una adición 1,4 syn del B 2 pin 2 con elevados rendimientos y alta estereoselectividad. En un intento de llevar a cabo este tipo de reacciones de manera asimétrica, el grupo de Norman 78 preparó varios complejos de Pt con diboranos quirales, pero la inducción asimétrica no resultó significativa. Recientemente, el grupo de Morken ha publicado varios ejemplos de diboración enantioselectiva de dienos lineales y cíclicos 79 catalizada por Pt(0) con ligandos quirales en presencia de B 2 pin 2 (Esquema 10). 80 En este caso, los productos diborilados se oxidan directamente a alcoholes o se utilizan como sustratos en alilaciones de compuestos carbonílicos. Esquema 10 Asimismo se pueden encontrar ejemplos de reacciones de borilsililación 81 y borilestannilación 82 de distintas especies insaturadas (Esquema 11). 83 76 Johann, T. R. F.; Marder, T. B.; Norman, N. C.; Orpen, A. G.; Peakman, T. M.; Quayle, M. J.; Rice, C. R.; Scott, A. J. Esquema 11 El mecanismo general 84 de estas reacciones comienza con una adición oxidante por parte del reactivo bimetálico al catalizador. A continuación tienen lugar la coordinación y la inserción del enlace múltiple C-C en el enlace Pt-B y finalmente una eliminación reductora del segundo enlace Pt-B (Esquema 12). 85 La regioselectividad del proceso depende tanto de factores estéricos como de factores electrónicos, y se puede controlar utilizando diferentes condiciones catalíticas. Esquema 12 Alenos: (c) Ohmura, T.; Taniguchi, H.; Suginome, M. escogido Pt como catalizador y B 2 pin 2 como agente bismetalante para ejemplificar y simplificar el esquema mecanístico. 85 Cui, Q.; Musaev, D. G.; Morokuma, K. Organometallics 1997, 16, 1355-1364. 1.3.6. Borilación directa mediante activación C-H Un método de preparación de boronatos, que llama especialmente la atención, es la borilación directa de hidrocarburos catalizada por metales de transición. Se trata de un protocolo de síntesis de distintos compuestos de organoboro átomo-económico, eficiente, elegante y respetable con el medio ambiente. La borilación de distintos alcanos, alquenos, arenos y posiciones bencílicas de alquilarenos, utilizando distintos metales (p.e. Re, Rh, Ir, Ru, Pd) como catalizadores y distintos agentes borilativos (H-Bpin y B 2 pin 2 ), facilita el acceso a compuestos de boro alquílicos, alquenílicos, arílicos o heteroarílicos y bencílicos respectivamente (Esquema 13). 86 Este tipo de borilación directa fue descrita por primera vez sobre alcanos por el grupo de Hartwig, para ello se utilizaron condiciones fotoquímicas (Re, Fe, W), 87 que dieron lugar a los ésteres borónicos con alta regioselectividad. Con este mismo fin, también se pueden utilizar condiciones térmicas (Rh y Ru). 88 Además, varios grupos de investigación han publicado distintos procedimientos eficientes para la borilación de arenos, utilizando como catalizadores Re, 87b Rh 89 e Ir, 90 y, en particular, para la funcionalización de polímeros. 91 Asimismo, se han descrito funcionalizaciones alquenílicas 92 utilizando Rh y Pd como catalizadores. La utilización de Pd/C como 86 Mkhalid, I. A. I.; Barnard, J. H.; Marder, T. B.; Murphy, J. M.; Hartwig, compuestos de organoboro y electrófilos orgánicos (haluros orgánicos o triflatos), lo que da lugar a la formación de enlaces C-C (Esquema 16). Introducción ejemplo: a) dienos cíclicos de 5 miembros A 1 y/o A 2 , 131,132 b) derivados de bicilo[4.2.0]octeno B, 133 c) derivados de biciclo[4.1.0]hepteno C, 134 d) cicloalquenos fusionados de 7 miembros D, 135 e) vinilcicloalquenos resultantes de una transposición E, 136 f) derivados de metilénciclopentano alcoxilados F, 137 g) derivados de ciclopentano con un doble enlace exocíclico G 138 y h) ciclos de 7 miembros H. 139 131 Reacciones Alder-eno con Pd: (a) Trost, B. M.; Lautens, M. Gutierrez, A. C.; Ferreira, E. M. J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 9206-9218. 132 Reacciones Alder-eno con otros metales, Ru: (a) Trost, B. M.; Surivet, J-P.; Toste, F. D. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 15592-15602. Rh: (b) Liu, F.; Liu, Q.; He, M.; Zhang, X.; Lei, A. Org. Biomol. Chem. 2007, 5, 3531-3534. (c) Nicolaou, K. C.; Li, A.; Ellery, S. P.; Edmonds, D. J. Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 6293-6295. Pt: (d) Muñoz, M. P.; Méndez, M.; Nevado, C.; Cárdenas, D. J.; Echavarren, A. M. Synthesis 2003, 2898-2902. Ni/Zn: (e) Ikeda, S.; Daimon, N.; Sanuki, R.; Odashima, K. Méndez, M.; Muñoz, M. P.; Nevado, C.; Cárdenas, D. J.; Echavarren, A. M....
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