Oncogeneza

Statistici privind cancerul în UE si RO

• Uniunea Europeană (UE)
• In 2022 au fost diagnosticați cu cancer 2,7 milioane de cetățeni UE
si au fost inregistrate 1,3 milioane de decese, dintre care peste 2.000
la tineri
• Estimările arată o creștere a numărul de cazuri noi de cancer
diagnosticate anual cu aproximativ 24% până la 2035.

• România (RO)
• Peste 95.000 de cazuri noi de cancer sunt diagnosticate anual la noi
in tara și sunt inregistrate aproximativ 54.000 de decese annual
(2022)
• Tipurile cele mai frecvente de cancer in RO sunt:
• La femei: cancerul de sân , cancerul colorectal și cancerul de col uterin
• La bărbați: cancerul pulmonar, cancerul de prostată, colorectal,
cancerul de vezică urinară și cancerul gastric

Sursa: Centrul national de supraveghere a bolilor netransmisibile

 Transformare maligna

• Hypocrates (460-370 î.Hr.), pe baza "teoriei umorale", a considerat

cancerul ca un dezechilibru între cele 4 umori: splina bilă sânge și
flegmă

• În 1914, Theodor Boveri observă „aberaţii cromozomiale bizare“ în

celulele canceroase si a emis ipoteza că o celulă canceroasă este o
întoarcere la un fenotip celular ancestral.

• Ipoteza atavică sugerează că oncogeneza poate fi declanșată de mutații

genetice, dar cauza sa de bază este auto-activarea unui set de
instrumente ancestrale, programate și profund încorporate in programul
de supraviețuire în situații de urgență.
 Transformare maligna

• Finalizarea “The Human Genome Project” (2000) şi

dezvoltarea unor tehnologii performante de analiză a
genomului, transcriptomului şi proteomului celulelor normale
şi canceroase au produs o revoluţie în cercetarea cancerului,
care au culminat recent cu secvenţierea genomului complet al
mai multor cancere frecvente.
 Celula normala

Fazele ciclului celular

• In prima faza (G1) celula creste.

• Atunci cand atinge o anumita dimensiune intra

in faza de sinteza a ADN (S) ,cand cromozomii
se dubleaza.

• In faza G2, celula se pregateste pentru

diviziune.

• In timpul mitozei (M), cromozomii se separa si

se impart in cele doua celule fiice, care astfel
capata exact acelasi set de cromozomi.

• Celulele revin la faza G1 si ciclul este terminat.

Celula normala

-Reglarea pozitivă a ciclului cellular

protooncogene: complexele
CDK/ciclină acționează ca
regulatori pozitivi ai ciclului
G1/S: celula se angajează ireversibil în procesul de
celular, deoarece activează alte divizare a celulei. Se verifica
proteine ​care ajută ciclul celular să
resursele adecvate (ex. Factori de crestere)
avanseze prin diferitele puncte de
dimensiunea celulelor
control.
deteriorarea ADN-ului genomic
-Reglarea negativă a ciclului cellular:. G2/M: se verifica
genele supresoare: Rb, p53, p21. toți cromozomii au fost replicați
ADN-ul replicat nu este deteriorat.

Dacănu îndeplinește cerințele impuse de punctele

de control/restrictive, celula va fi trimisa in G0
pentru remedierea defectelor.
Dacă si nu pot sa fie remediate conditiile de
proliferre, celula intra in apoptoza.
Celula normala-Factorii reglatori ai ciclului celular
Complexele Cicline/CDKs este prezent in toate fazele ciclului cellular si promovează tranziția
de la o fază a ciclului celular la alta.
Constau din:
• o subunitate numita Kinaza dependenta de ciclină (CDK)
• o subunitate de reglare, sau activator, numită Ciclină.
Activare in doua etape:
1. Ciclina produce activarea parțială a CDKs (expunere situs activ)
2. Activarea completă prin fosforilarea subunitatii o enzima activatoare a CDKs- CDK
sactivation kinase (CAK)
3. CDK de către CAK
Functionare: fosforilare proteine substrat (ex: Rb)
Celula normala-Factorii reglatori ai ciclului celular
• În G2-M
• Complexul ciclina B/CDK1
reglează tranziția de la faza
G2 la faza M
• separarea
• În faza G2: centrozomilor,
• ↑ sinteza ciclinei B • condensarea
Cicline: • Ciclina A/CDK1 cromozomilor
regulatorul primar
• Nivelul diferitelor cicline variază de- al ciclului.
a lungul ciclului cellular.
• O ciclină tipică este prezentă la
• În faza G1:
niveluri scăzute în majoritatea • ↑ sinteza ciclinei E si D.
etapelor ciclului, dar crește puternic • ciclinei D leaga CDK4/6:
• → intrarea în ciclul
în etapa în care este necesară celular și
• → progresia prin G1
• → tranziția G1/S
CDKs:
• Nivelul diferitelor CDKs este
constant de-a lungul ciclului cellular
• În timpul fazei S: • În G1-S
• ↑ sinteza ciclinei A • ↑ sinteza ciclinei E /
• ciclinei A leaga CDK2: CDK2 reglează tranziția
• → controlează de la faza G1 la faza S
fosforilarea proteinelor • prezenta factorilor
implicate în replicarea de crestre
ADN-ului.

Sursa: The Emerging Role of Cyclin-Dependent Kinases (CDKs) in Pancreatic Ductal Adenocarcinoma. Balbina García-Reyes et al. Int.
J. Mol. Sci. 2018, 19(10), 3219
Celula normala-Factorii reglatori ai ciclului celular
Retinoblastoma Rb: Într-o celulă normală, Rb este legata de E2F, pe care il inactiveaza

Semnalul mitogen induce activarea omplexelor Ciclina/ CDK-uri care fosforileaza

proteina substrat RB

Rb Fosforilată se disociază de E2F si promovează progresia ciclului cellular si

intrarea în faza S

Bastians, H., Müller, R. (2008). Cell-cycle Control. In: Offermanns, S., Rosenthal, W. (eds) Encyclopedia of Molecular Pharmacology. Springer, Berlin, Heidelberg.
[Link]
Celula normala-Factorii reglatori ai ciclului celular
• Proteina P53: este o proteină nucleară numita „gardianul
genomului uman“

• acționează la mai multe niveluri pentru a se asigura că celulele

nu transmit ADN-ul deteriorat prin diviziunea celulară.
Mediatori
Bax, Apaf-1,
• Într-o celulă normală, p53 este inactivată de regulatorul său PUMA și
NOXA
negativ, mdm2.

• La deteriorarea ADN-ului se produce disocierea complexului

p53 și mdm2 si activarea p53

• Activarea p53 poate duce la blocarea ciclului celular, atât in

G1/S și cât si G2/M în celulele cu ADN afectat
• Arestarea ciclului celular în G1 previe replicarea ADN-ului
deteriorat
• Arestarea ciclului celular în G2 previne segregarea
Sursa:
necorespunzătoare a cromozomilor [Link]
/P53

• Dacă sistemul de reparare a ADN-ului nu reușește să corecteze

ADN-ul deteriorat, P53 forteaza celulele să sufere apoptoză.
Mediatorii sunt proteine ​pro-apoptotice precum Bax, Apaf-1,
PUMA și NOXA
 Celula maligna-Transformare maligna

Carcinogeneza=oncogeneză=tumorigeneză: Proces
multistadial prin care celulele normale sunt transformate în
celule canceroase sau maligne

Cancerul:
-o afecţiune genetică complex, produsă de acumularea unor
modificări genetice şi epigenetice, moştenite şi dobândite,
-caracterizat de diviziune celulară necontrolată si
perturbarea metabolismului celular în mod ireversibil

-O tumoră își are originea într-o singură -celulă precursoare

care sufera o succesiune de mutatii, in urma carora se
multiplică activ şi formează o CLONĂ

Sunt cunoscute peste 200 de tipuri de cancer

 Transformare maligna
Driver genes (genele care conduc la
cancer ):
• (1) proto-oncogene : necesita mutatii
care le supraactiveaza functia (TGFA,
EGFR, HER2, ERK, BRAF, KRAS,
MYC etc). Mutațiile protooncogenelor
determină câștig de funcție (gain of
function)

• (2) gene supresoare: sunt anti-

proliferative și necesită inactivarea
ambelor alele pentru a deveni
tumorigene (ex. TP53, PTEN și
CDKN2A)
• Mutațiile genelor supresoare
determină pierdere de funcție (loss of
function).

Sourse: A compendium of mutational cancer driver genes. Francisco Martínez-

Jiménez, Nature Reviews Cancer volume 20, pages 555–572 (2020))
În prezent, peste 500 de gene din peste 60 de tipuri de cancer au fost identificate ca “driver genes” ale
caror mutatii au capacitatea de a provoca cancer.
Cancers associated with oncogenes

Sursa: Sigma-Aldrich
Sursa: Sigma-Aldrich
 Transformare maligna- etape

Conversie/Transformare
- mutații genetice secundare
• Inducție/Inițiere/mutație primară - imortalizarea, activarea telomerazei
– fixarea în genom - pierderea inhibiției contactului celular
- angiogeneza tumorii primare
- evitarea apoptozei Progresie
• - supravietuire in lupta cu celulele sistemului - mutații terțiare
imun - cresterea tumorii
Metastaze
• Promovare
- strapungerea endoteliului vascular
-stimularea expansiunii celulare a clonei - legarea de paturile capilare
mutante - invadarea siturilor secundare
 Capacităţi definitorii ale cancerului

Caracteristici distinctive ale cancerului

(Douglas Hanahan and Robert Weinberg ):

1. Autosuficiență în semnalele de creștere

2. Insensibilitate la semnalele anti-

proliferare

3. Evitarea morții celulare programate

(apoptoza)

4. Potențial de replicare nelimitat

5. Angiogeneză susținută

6. Invazia tisulară și metastaze Caracteristici distinctive ale cancerului: "The Hallmarks of Cancer“.
Douglas Hanahan and Robert Weinberg. January 2000 in Cell.
 Capacităţi definitorii ale cancerului

"Hallmarks of Cancer: The Next Generation “. Douglas Hanahan and Robert Weinberg. January 2011 in Cell.

Caracteristici distinctive emergente : Proprietati permisive (necesare pentru

dobandirea caracteristicilor distinctive) :
7. dereglarea energeticii celulare
1. instabilitatea genomică a celulelor
8. evitarea distrugerii imune canceroase
2. starea inflamatorie a leziunilor maligne.
 1. Autosuficiență în semnalele de creștere

Strategiile moleculare pentru autonomie in activitatea

proliferativă

I. celulele maligne produc factori de creştere proprii

(semnalizare autocrină) (de exemplu, TGF-α in sarcoame)
II. supraexprimarea receptorilor factorilor de
creştere (de exemplu, amplificarea receptorului HER2/neu în
cancerul de sân sau a EGFR în cancerul gastric, cancerul
pulmonar fără celule mici)
III. alterarea structurii receptorilor membranari si/sau
a proteinelor din căile de semnalizare citoplasmatice, care
produc proteine constitutiv active; (de exemplu, versiunea
trunchiată a EGFR joacă un rol central în glioblastom).
2. Insensibilitate la semnalele anti-proliferare
Inactivarea genelor supresoare ale creşterii tumorale,
(Rb, P53) care blocheazã dezvoltarea tumorilor
maligne prin inhibarea proliferarii celulare:

• I. alterarea căii RB
• Răspunde la semnale
antiproliferative exogene

• În majoritatea cancerelor,
RB este inactivă sau
disfuncțională, ambele alele
ale genei Rb sunt mutate
2. Insensibilitate la semnalele anti-proliferare

• II. alterare căii P53

• Primeşte informaţii de la senzori
intracelulari care depistează
leziuni ale ADN
• P53 mutat nu oprește ciclul
cellular la deteriorarea AND-ului.
• Celula deteriorată continuă să se
dividă, ceea ce poate duce la
cancer.
• Mutațiile genei p53 se găsesc într-
un procent mai mare de tumori
decât orice altă mutație genetică. Proliferation
 3. Evitarea morții celulare programate (apoptoza)
Celula maligna dobândeste rezistenţa
la apoptoză este prin diferite strategii:

• blochează calea extrinsecă: mediată

de receptori membranari ai mortii
celulare activati de liganzii FAS si
TNF)

• blochează calea intrinsecă (calea

mitocondrială) este activată de diverși
stimuli (extra și intracelulari), cum ar
fi stresul oxidativ, iradierea și
tratamentul medicamentos citotoxic

• supraexprimarea unor proteine ​anti-

apoptotice precum:
• proteine ​IAPs (Inhibitor of Apoptosis)
• membri ai familiei Bcl-2 (limfom cu
celule B-2)

Sursa: [Link]
extrinsic-pathway-the-death-ligands_fig1_266508172
 4. Potențial de replicare nelimitat
Celulela normala Senescence
Apoptosis
• „Limita Hayflick”: la începutul anilor 1960, Leonard
Hayflick a descoperit că celulele somatice umane au
un număr finit de diviziuni, de obicei între 40-60 de
ori, apoi intră în „senescență replicativă”

• În perioada 1975-1985, Elizabeth Blackburn și Carol

Greidera au descoperit:
• Telomerii:
• Sunt secvențe scurte, repetative de ADNcare
protejeaza capetele cromozomilor,
• se scurtează cu fiecare diviziune celulară.
• Scurtarea telomerilor generează instabilitate
genomică ce limitează natural multiplicarea
celulară, prin două „bariere antiproliferative“:
• Senescenţă replicativă Sursa: [Link]

• Apoptoză
Blackburn, Greider și Szostak au primit
• Telomeraza: este o enzima, o ADN polimerază în 2009 Premiul Nobel pentru Fiziologie
ce are capacitatea de a repara eroziunile sau Medicină pentru descoperirea modului
telomerilor menţine lungimea acestora în care cromozomii sunt protejați de
telomeri și enzima telomeraza.
 4. Potențial de replicare nelimitat

Celula maligna

• Într-un anumit moment din cursul evoluţiei progresive, clona

canceroasă dobândeşte o capacitate de replicare şi multiplicare fără
limite, numită imortalizare.
• Celulele canceroase exprimă niveluri ridicate de telomerază, ceea ce
le permite să mențină lungimea telomerilor si are ca efect:
• evitarea senescenței
• potenţial replicativ nelimitat
• imortalizarea -caracterul „nemuritor”
 4. Potențial de replicare nelimitat
• În aproximativ 90% din cancerele umane au loc mutaţii ale oncogenei
MYC, care induc reactivarea telomerazei
• Celula caceroasa
• Niveluri ridicate de telomerază
• Inactivarea RB (calea RB/E2F1)
• Inactivarea și p53

• Aspecte clinic/consecinţe practice potenţiale:

• determinarea activităţii telomerazei poate fi un marker de diagnostic
precoce în cancer
• inhibitorii telomerazei ar putea deveni un mijloc eficace de
tratamentul cancerului (ex. molecula GRN163L se află în stadiul de
trial clinic la patientii cu mielom multiplu)
 5. Angiogeneză susținută
Dezvoltarea unei neovascularizaţii asociate tumorii

In procesului fiziologic de angiogeneză sau de formare a unor vase noi exista un

echilibru intre inductorii de angiogeneză și inhibitorii care exercită o acțiune
antagonista.

Tumorile deregleaza echilibru intre inductorii și inhibitorii de angiogeneză si

declanșeaza angiogeneza sustinuta prin:
- sinteza unor cantităţi crescute de factori inductori ai angiogenezei (ex. VEGF,
FGF1/2, PDGF, HIF1 etc)
-blocarea inhibitorilor angiogenezei (ex. trombospondină-1/2, angiotensina etc )
 6. Invazia tisulară și metastaze
Metastază: procesul de dezvoltarea tumorilor secundare într-o zona a corpului care este
departe de cancerul primar original

Cascada invaziei şi metastazării (CIM):

• Invazie:
• Invadarea ţesuturilor vecine
• Pătrunderea în circulaţia sangvină şi limfatică
sau intravazarea

• Migrare
• migrează spre alte situsuri

• Metastazare: Sursa: Molecular principles of metastasis: a hallmark of cancer

revisited. Jawad Fares et al. Signal Transduction and Targeted Therapy
• Ieşirea din circulaţie sau extravazarea volume 5, Article number: 28 (2020

• Formarea si creşterea micrometastazelor

(tumorilor secundare).
 6. Invazia tisulară și metastaze

Caracteristici ale CIM:

• Achiziţia unor noi modificări genetice şi epigenetice în clonele de celule tumorale
• cooptarea unor celule stromale, care împreună „dotează“ celulele metastatice
iniţiale cu caracteristici necesare producerii de metastaze macroscopice
• Supraexprimarea unor factori de crestere si de transcripţie care stimulează
expresia unor gene (deseori specifice unui anumit tip tumoral)
• Inactivarea unor gene supresoare ale metastazării

Semnatura metastatică: descifrarea programelor ce reglează procesele

specifice ale metastazarii este importantă pentru identificarea unor noi
soluţii terapeutice:
MammaPrint® sau Oncotype Dx® în cancerul de sân – gene care se
corelează cu metastazarea
-rol prognostic şi utilitate în luarea unor decizii terapeutice (ex;
tratamentul cancerului de sân ER+HER2−.).
 7. Reprogramarea metabolismului energetic in celula maligna

Efectul Warburg (1924, Otto Warburg):

-rata de absorbție a glucozei de 10 până
• celulele tumorale consumă o cantitate mult mai mare
la 40 de ori mai mare decat celula
de glucoză în comparație cu celulele normale
normala
• celulele tumorale secretă cea mai mare parte a
-producția de lactat care este de 10-100
carbonului derivat din glucoză sub formă de lactat
de ori mai rapidă decât oxidarea completă
• celulele canceroase îşi intensifică importul de a glucozei în mitocondrii
glucoză în citoplasma

Celulela normala Celula maligna

Fosforilarea oxidative: 36 moli ATP/1 mol de Glicoliza aeroba: Conversia glucozei în lactat produce
glucoza doar 4 moli ATP/1 mol de glucoza
Sursa: Revisiting the Warburg effect: historical dogma versus current understanding. Peter Vaupe. J Physiol 599.6 (2021) pp 1745–1757

Otto Warburg, laureat al Premiului Nobel pentru Medicină și Fiziologie în 1931

 7. Reprogramarea metabolismului energetic in celula maligna

1. Hipoxia, disfuncții mitocondriale ⇒

-blocarea intrarii piruvatului în mitocondrii de
piruvat dehidrogenază kinaza (PDK)
-piruvatul este transformat în lactat prin lactat
dehidrogenază (LDH)
-creste necessitate de glucoza
2. Activarea factorilor de crestere (de exemplu,
insulina, IGF-1) ⇒
supraactivarea semnalizara în aval prin calea
PI3K-Akt-mTOR-HIF1α, ⇒ creșterea expresiei
transportorilor specifici de glucoza (GLUT) și a
enzimelor glicolitice
3. Activarea oncogenei c-myc ⇒ creste expresis HIF-
1 ⇒ supraexprimarea GLUT
4. Inactivarea p53 ⇒ supraexprima transportorii
monocarboxilați (MCT)

Sursa: Metabolic factors associated with radioresistance of oligometastases June 2023 Cancer and
Metastasis Reviews 42(3) DOI:10.1007/s10555-023-10110-5 Authors:Rainer J Klement
 7. Reprogramarea metabolismului energetic in celula maligna

In celule maligna:
-Intensificarea importul de glucoză în citoplasmă
-Accelerarea metabolismului celular și creșterea producției de
lactat.
-Utilizarea glicolizei aerobe pentru generarea de nucleozide şi
aminoacizi care sunt folosiţi pentru biosinteza de macromolecule şi
organite celulare necesare în cadrul diviziunii celulare rapide.
-Acidificarea micromediu tumoral
agresivitatea cancerului,
evadarea imună și
rezistența la terapie
 8. Evitarea distrugerii imune
• Celulele canceroase provin din celule normale, sunt create de
organism, din acest motiv, nu se declanseaza un răspuns imun.
• În foarte putine cazuri, modificările (mutațiile) ADN din
celula canceroasa pot fi suficient de diferite, pentru a
stimula un răspuns imun.

Sursa: Understanding the Immune System . [Link]

• celulele prezentatoare de antigen (APC) recunosc antigene tumorale

specifice de pe suprafaţa celulelor tumorale,
• APC transmit informațiile catre celulele T naïve
• expansiunea limfocitelor T citotoxice şi celulelor NK („natural killer“),
• distrugerea celulele canceroase
 8. Evitarea distrugerii imune

Mecanisme de imunoevaziune:

Celulele maligne dezvoltă în timp mecanisme de imunoevaziune şi

devin invizibile pentru sistemul imun prin:
• supresarea moleculelor complexului major de histocompatibilitate
• alterarea căilor de prezentare a antigenului
• secreția unor factori imunosupresori (TGF-β, IL-10, IDO, iNOS),
care paralizează limfocitele T citotoxice.
• antrenarea micromediului cellular in lupta impotriva sistemului
imun
 Proprietăți „permisive“
1. Instabilitatea genomică

• Este o tendință crescută de alterare a genomului în timpul diviziunii celulare si este o

caracteristică a majorității celulelor canceroase.

• Progresia tumorala în mai multe etape poate fi descrisă ca o succesiune de

expansiuni clonale, care iau nastere prin dobândirea întâmplătoare a unui genotip
mutant activator.
• creşterea sensibilităţii la mutageni

• alterarea unor componente ale „maşinăriei“ de reparare a leziunilor ADN (care

determină celulele non-maligne cu alterări genetice să intre în apoptoză)

• alterarea sistemului de supraveghere care monitorizează menţinerea stabilităţii si

integritaţii genomului

• dereglarea unor mecanisme epigenetice (metilarea ADN, modificări ale

histonelor) cu rol in reglarea genelor supresoare si în menţinerea stabilităţii
genomice
 Proprietăți „permisive“
2. Starea inflamatorie a leziunilor maligne

• Inflamaţia asociată tumorii este un proces precoce care poate exercita

un efect de stimulare a progresiei tumorilor incipiente.

• Tumorile prezintă diferite grade de infiltraţie cu celule imunitare

• Inflamaţia produce molecule bioactive în micromediul tumoral:

• factori de creştere care susţin proliferarea celulară,
• factori de supravieţuire care reduc moartea celulară,
• factori proangiogenetici
• enzime care modifică matricea extracelulară şi facilitează invazia şi
metastazarea
• specii reactive de oxigen cu efect mutagen
 Terapia Tintita -caracteristicilor distinctive definitorii ale
cancerului

Terapia ţintita
• Specifica
• Toxicitate redusă
• Răspuns clinic tranzitoriu
• rezistenţă adaptativă
• exprimarea fiecărei capacităţi
tumorale se realizează prin căi de
semnalizare multiple, paralele şi
redundante.
Terapia combinata
Therapeutic targeting of the
Hallmarks of cancer
Autosuficiență în semnalele de creștere
Therapeutic targeting of the
Hallmarks of cancer
Insensibilitate la semnalele anti-proliferare
Therapeutic targeting of the
Hallmarks of cancer
Evitarea distrugerii imune
Therapeutic targeting of the
Hallmarks of cancer
Potențial de replicare nelimitat
Therapeutic targeting of the
Hallmarks of cancer
Invazie Metastazare
Therapeutic targeting of the
Hallmarks of cancer
Angiogeneză susținută
Therapeutic targeting of the
Hallmarks of cancer
Evitarea morții celulare programate (apoptoza)
Therapeutic targeting of the
Hallmarks
Dereglarea energeticiiof cancer
celulare
 Factori de risc in dezvoltarea cancerului
1. Factori exogeni (din mediul 2. Factori endogeni (ai
inconjurator): organismului gazda):
• I) Factori fizici: Genetici
• Radiatii neionizante Imunologici
• Radiatii ionizante Hormonali
• Camp electromagnetic Varsta
• II) Factori chimici: Stres
• Substante anorganice/ organice
• Medicamente
• Produse naturale uzuale (tutun,
alcool)
• III) Agenții infecțioși :
• Bacterii
• Factori virali
 Tipuri de iradiere
• Explozii nucleare => leucemii, cancer pulmonar, mamar, de vezica
urinara, renal, de tub gastrointestinal, ovarian

• Surse radioactive din atmosfera

• Expuneri profesionale

• Metode de diagnostic => cancer hepatic, mamar, sarcoame osoase

• Radioterapie => leucemii, cancer pulmonar, esofagian, gastric, renal

• Radiatia cu raze gamma: considerată cea mai periculoasă formă de

iradiatii ionizante. Poate afecta țesutul din piele pana la structuri
profunde ca măduva osoasă
Agenti care determina deteriorarea AND-ului: Mecanism de
inducere carcinogeneza

Sursa:
[Link]
h1_mSkpEAMYAyAAEgKw7fD_BwE
 Transformare maligna

Fazele evolutiei cancerului

• Faza preclinică: asimptomatică

• perioadă de latenţă sau timp de inducţie tumoral (15-20 de ani putând atinge chiar 40-50
ani).
• Pacientul nu prezintă semne de boală
• Nu este posibilă evidenţierea unor anomalii moleculare sau celulare.
• Celulele canceroase pot dezvolta micrometastaze în orice organ sau ţesut al gazdei.
• Reprezintă aproximativ 75% din durata totală a istoriei naturale a dezvoltării unui
cancer

• Faza clinică: simptomatică

• Perioada clinic-manifestă reprezintă 25% din istoria naturală a unei neoplazii
 Stadializarea cancerului

• Stadializarea este o formă de a descrie cancerul, a extensiei şi

severitatii afecţiunii maligne.

• Stadializarea este determinată de trei factori:

• dimensiunea și creșterea tumorii
• localizarea cancerului în ganglionii limfatici și
• extinderea cancerului în alte părți ale corpului
• Sisteme de stadializare
• TNM (Tumor, Node, Metastasis).
• Este utilizat pentru majoritatea formelor de cancer, cu
excepția tumorilor cerebrale și a tumorilor maligne
hematologice.
• Clasificarea clasică (grad 1-IV).
 Sistemul TNM

• Sistemul TNM - aprobat de UICC (International Union Against

Cancer) – este utilizat şi în România. Categoriile T,N,M sunt
următoare:
• T (tumra primară) – evaluarea existenței tumorii primare:
• T0 – Nu există tumoră primară decelabilă cu mijloacele folosite.
• Tis tumoră minimă ce nu a început încă să invadeze structurile
locale, acest stadiu mai este denumit tumoră ”in situ”
• T1, 2, 3 – reprezintă stadiile intermediare între tumora ”in situ” și
invazia organelor învecinate, stadii definite diferit de la un tip de
tumoră la alta
• T4 – definesc tumora de dimensiuni mari ce invadează toate
structurile învecinate și, în cele mai multe cazuri, este inoperabil.
• Tx: nu poate fi descris, informaţie incompletă
 Sistemul TNM

• N (nodes)-absenţa sau prezenţa invaziei ganglionilor

limfatici:
• N0 – reprezintă stadiul fără invazie limfatică
• N1, 2, 3 –sunt stadii intermediare ce diferă de la un tip
de cancer la altul (>4 ganglioni locoregionali invadaţi)
• N4 – Invazia neoplazică a oricărui alt ganglion limfatic
decât cei regionali. Se consideră metastază la distanță.
 Sistemul TNM

• M (metastasis) – absenţa sau prezenţa metastazelor la

distanţă:
• M0 - indică faptul că nu există metastaze la distanță
• M1 - indică faptul că există metastaze la distanță.
• Mx - indică faptul că metastazele la distanță nu pot fi
evaluate
 Clasificarea clasică
• Stabilirea stadiului bolii în funcție de
dimensiunea tumorii: Exemplu: Cancerul colorectal
• Stadiul I: • Stadiul 0: Tis, N0, M0
• tumori de dimensiuni mici • Stadiul I: T1, N0, M0 sau T2, N0,
• fără invazie în țesuturilor învecinate M0
• vindecabile
• Stadiul IIA T3, N0, M0
• Stadiile II și III:
• tumori cu invazie locală a țesuturilor • Stadiul IIB T4, N0, M0
învecinate și a nodulilor limfatici • Stadiul IIIA T1, N1, M0 sau T2, N1,
• atitudinea terapeutică și prognosticul fiind M0
diferit în funcție de tipul celulelor și a
organului de proveniență • Stadiul IIIB T3, N1, M0 sau T4, N1,
• Stadiul IV: M0
• tumorile inoperabile • Stadiul IIIC orice T, N2, M0
• cu metastaze • Stadiul IV orice T, orice N, M1
• pronostic rezervat.
 Stadializarea in functie de gradul de diferenţiere al tumorii

• G = Grad de diferentiere:

• G0 (border-line) = la limita între benign si malign

• G1 – t. înalt diferentiata
• G2 – t. mediu diferentiata
• G3 – t. slab diferentiata
• G4 – t. nediferentiata

• Gradul de diferentiere este invers proportional cu gravitatea bolii; cu

cât un cancer este mai putin diferentiat, cu atât este mai agresiv
 Stadializarea cancerului

• Stadiul iniţial (clinic sau patologic) este notat cu un literele

„c”, respectiv „p” (de exemplu, cT2N0 sau pT2N0)

• Dacă re-stadializarea este necesară, din motive terapeutice, se

utilizează prefixul “y”.
• Ex.: iniţial cT3N1M0, după radioterapie yT2N0M0
• Dacă nu există suficiente informaţii se alocă Tx, Nx sau Mx
 Strategia terapeutică în oncologie
Diagnosticul de malignitate
Evaluarea preterapeutică (stadializare, grading, status de performanţă)
Decizia terapeutică
Follow-up
• Diagnosticul Oncologic-Laborator
• Diagnosticul Oncologic-Clinic
• hemogramă
• anamneză
• biochimie
• examen obiectiv
• diagnostic histopatologic
• sindroame paraneoplazice
• imunohistochimic
• markeri tumorali

Diagnosticul oncologic de certitudine este • diagnostic molecular – PCR, FISH

ÎNTOTDEAUNA histopatologic! • analize citogenetice: citometrie de flux –
(leucemii, limfoame), CGH
• Imagistică – echo, CT, RMN, PET,
scintigrafie
 Cercetări în domeniul
cancerului
Celule stem canceroase (CSC)
• O subclasă de celule tumorale este reprezentată de celule stem canceroase (CSC) care se reînnoiesc continuu şi sunt mai
rezistente la chimioterapie
• Carcinogeneza-modele
• Modelul policlonal
• Cancerul se poate dezvolta din orice celula din organism
• Carcinogeneza evolueaza printr-un process randomizat de mutatii

• Modelul monoclonal (CSC)

• Cancerul se poate dezvolta dint-o celula care dobandeste abilitati de celua stem
• Carcinogeneza prezinta o structura ierarhica de organizare
• Vârful acestei formațiuni anatomice este reprezentat de celula stem canceroasa
 Cercetări în domeniul
cancerului

Victor Ambros și Gary Ruvkun, UMass Chan Medical School, USA

Premiul Nobel pentru Medicina si Fiziologie, 2024
pentru descoperirea microARN
 Cercetări în domeniul
cancerului
microARN
Informația genetica MicroRNA-uri : molecule scurte
ADN → ARN-ul mesager (ARNm) → proteine de ARN monocatenar, necodante,
ARNm-urile sunt traduse astfel încât proteinele să fie care reglează expresia genelor la nivel
făcute conform instrucțiunilor genetice stocate în ADN post-transcripțional prin legarea de
ARNmesager (mRNA)
Fiecare celulă umana conține aceiași cromozomi =>
exact același set de gene și exact același set de
instrucțiuni.

Diferite tipuri de cellule indeplinesc functii diferite si

exprimă seturi unice de protein (ex. celulele musculare
și nervoase etc)

Reglarea genelor de catre “microARN” permite

fiecărei celule să selecteze doar instrucțiunile
relevante, prin mecanismul reglare posttranslationala a
genelor

Genomul uman codifică peste 1000 de microARN-uti

Sursa : The seminal discovery of microRNAs was unexpected and
revealed a new dimension of gene regulation. © The Nobel Committee
for Physiology or Medicine. Ill. Mattias Karlén
 Cercetări în domeniul
microARN
cancerului

• MicroARN-urile afectează cursul proceselor de importanță

fundamentală pentru buna funcționare a organismului. Aceste
procese includ
• diviziunea celulară
• proliferarea
• diferențierea
• apoptoza celulară și
• angiogeneza.
• alterarea functionarii microARN provoaca afecțiuni grave precum cancerul
Sursa : The seminal discovery of microRNAs was unexpected and revealed a new dimension of gene regulation. © The Nobel Committee for Physiology or Medicine. Ill. Mattias Karlén
 Cercetări în domeniul
cancerului
Impactul microARN-urilor în managementul clinic al cancerului

MicroARN-urile pot fi utilizate ca

biomarkeri in cancer pentru:
Modelele de expresie a microARN sunt
-diagnostic
-modificate în cancer în comparație cu țesutul
-prognostic
normal
-terapia viitoare (terapia personalizata)
-modificate între subtipuri de cancer
-monitorizarea raspunsului la tratament