167 Practica Farmaceutic Vol. 4, Nr.

3-4, An 2011
6
HIDROXIACIZII MATERII PRIME
IMPORTANTE N INDUSTRIA PRODUSELOR
DERMATOCOSMETICE
Hidroxiacids important raw materials in
dermatocosmetics products industry
ef Lucr. Dr. Lcrmioara Ochiuz
Disciplina de Tehnologie Farmaceutic i Biofarmacie, Facultatea de Farmacie,
Universitatea de Medicin i Farmacie Gr.T. Popa, Iai
Adresa de coresponden:
ef Lucr. Dr. Lcrmioara Ochiuz, Universitatea de Medicin i Farmacie Gr.T. Popa, Str. Universitii, Nr. 16, Cod potal 700115, Iai
e-mail: [email protected]
INTRODUCERE
n urm cu aproape trei decenii, Van Scott i Yu
au descoperit c hidroxiacizii (HA) cu o grupare
hidroxil n poziia sau , cnd sunt aplicai topic,
exercit un efect specic n hiperkeratinizare.
A ceas t aciune a fost explicat din punct de vedere
clinic printr-o exfoliere iniial brusc a startului
cornos hiperkeratozic pn la nivelurile sale cele
mai intime, ncepnd cu stratul cornos supercial
(disjunct) pn la nivelul startului cornos profund
(conjunct) aat n proximitatea startului granulos.
Acest efect terapeutic a nceput s e aplicat n
tratamentul diferitelor forme de ihtioz, n pielea
uscat, keratoze, veruci i hiperkeratoza folicular,
inclusiv cea ntlnit n acnee (1). Cercetrile ulte-
rioare au evideniat faptul c administrarea local
repetat a HA (AHA) i HA (BHA) conduce
la umarea pielii. Dei au fost semnalate unele fe-
no mene apreciabile de ngroare la nivelul epider-
mului i dermului pe pielea umat, acestea au fost
corelate cu biosinteza de glucozaminoglicani, cola-
gen i mbuntirea calitii brelor de elastin.
Aceste schimbri la nivelul organului cutanat au
fost nsoite de ameliorarea liniilor ne i a riduri -
lor (2).
Hidroxiacizii sunt cunoscui ca substane care
intervin n procesul de formare a pielii i n asigu-
rarea funciilor specice organului cutanat, ind re-
comandai n diferite afeciuni cutanate i ca ageni
antiaging.
Utilizarea intens a AHA n ultimii 10 ani a
transformat piaa produselor cosmetice i a modi-
cat ateptrile pacienilor/utilizatorilor n ceea ce
privete efectul produselor dermato-cosmetice.
Aceste substane sunt n centrul ateniei dermato-
logilor i cosmetologilor ind analizate intens efec-
tele lor biologice i ecacitatea cosmetic.
Clasicarea hidroxiacizilor
HA sunt elemente constituente ale tuturor celu-
lelor vii. Cei mai simpli HA sunt implicai n meta-
bolizarea lipidelor i carbohidrailor, n timp ce
derivaii HA sunt prezeni n metabolismul proteic,
intr n structura unor neurotransmitori, hormoni
i vitamine. Acidul lactic este cel mai important
AHA implicat n metabolismul energetic celular.
HA sunt mpriti n funcie de numrul gruprilor
hidroxil i de poziia acestora fa de gruparea
carboxil n cinci grupe mari (tabelul I):
Alfa hidroxiacizi (AHA);
Beta hidroxiacizi (BHA);
Poli hidroxiacizi (PHA);
Acizi bionici;
Hidroxiacizi aromatici (3).
Alfa hidroxiacizi (AHA)
AHA sunt acizi organici carboxilici care au o
grupare hidroxil ataat la un atom de carbon din
imediata vecintate a unei grupri carboxil, n po-
ziia alfa fa de aceast grupare (g. 1).
168
Practica Farmaceutic Vol. 4, Nr. 3-4, An 2011
Tabelul I. Clasicarea hidroxiacizilor
Tip HA Exemple Prezena n
natur /sursa
Efect
annoxidant
Alfa hidroxiacizi
(AHA)
Glicolic Tresa de
zahr
nu
Lacc Tomate,
produse
lactate
fermentate
nu
Mel lacc Mango nu
Citric Citrice da
Malic Mere da
Tartric Grapefruit da
Beta
hidroxiacizi
(BHA)
Beta
hidroxibutanoic
Urin nu
Tropic Plante nu
Poli hidroxiacizi
(PHA)
Gluconic Piele/porumb da
Gluconolactona Piele/porumb da
Acizi aldobionici
(acizi bionici)
Lactobionic Lactoza din
lapte
da
Maltobionic Maltoza din
amidon
da
Hidroxiacizi
aromanci
Salicilic Scoar de
salcie
nu
Mandelic
(acidul fenil
glicolic)
Migdale nu
Benzilic
(acidul difenil
glicolic)
Migdale nu
Figura 1. AHA structura chimic
AHA sunt acizi slabi i gradul de disociere este
dependent de pH. Este important de menionat c
valorile pKa ale acidului glicolic (pH = 3,83) i pKa
a acidului lactic (pH = 3,86) sunt foarte apro piate.
Multe produse cosmetice cu acid glicolic au un pH
apropiat sau chiar mai mare fa de valoarea pKa, i
multe produse hidratante de corp i mini care
conin acid lactic au un pH mai mare de 5. De oa rece
panta curbelor de disociere a acizilor slabi atinge un
maximum la valoarea pKa, modicri mi no re ale
pH-ului preparatului pot determina diferene majore
n disponibilitatea acidului versus sare dup cum se
poate observa n tabelul II (4).
Tabelul II. Concentraia de acid glicolic sau lactc liber n
funcie de pH-ul preparatului i concentraia acidului
pH
CONCENTRAIA ACIDULUI
10 % 8 % 4 % 2 % 1 %
2 9,9
*
8
*
4
***
2
***
1
****
3 8,8
*
7
*
3,5
***
1,8
****
0,9
****
3,5 6,8
**
5,4
**
2,7
***
1,4
****
0,7
****
3,6 6,4
**
5,1
**
2,6
***
1,3
****
0,6
****
3,7 5,7
**
4,6
***
2,3
***
1,2
****
0,6
****
3,8 5,2
**
4,2
***
2,1
***
1,1
****
0,5
****
3,9 4,6
**
3,7
***
1,8
***
0,9
****
0,5
****
4 4
***
3,2
***
1,6
***
0,8
****
0,4
****
4,2 3
***
2,4
***
1,2
****
0,6
****
0,3
****
4,4 2,1
***
1,2
****
0,6
****
0,3
****
0,2
****
4,6 1,5
****
0,8
****
0,3
****
0,2
****
0,1
****
5 0,6
****
0,5
****
0,2
****
0,1
****
0,1
****
6 0,1
****
0,1
****
0
****
0
****
0
****
*
Ecacitate terapeuc bun, pH-ul preparatului > limita admis
de normave;
**
Ecacitate terapeuc bun, pH-ul preparatului > pH cu
toleran opm;
***
Ecacitate terapeuc opm;
****
Preparat lipsit de ecacitate terapeuc.
Concentraiile de acid glicolic frecvent utilizate
n produsele cosmetice cu aciune hidratant facial
sunt cuprinse n intervalul 4-8% i au un pH de
3,8-4. Concentraia uzual a acidului lactic din pro-
dusele destinate tratrii xerozelor corporale i de la
nivelul minilor este de 5%, i au pH-ul de 4-5 sau
chiar mai mare. Comisia de avizare a materiilor
prime cosmetice din SUA consider sigur utilizarea
AHA n concentraie de pn la 10% (5, 6).
Se apreciaz c acidul glicolic i acidul lactic
sunt identici n ceea ce privete ecacitatea n hi-
dratarea pielii i efectele anti-aging dei mecanismele
lor biochimice sunt total diferite. Acidul lactic este
n centrul metabolismului energetic al mamiferelor;
spre deosebire de acidul glicolic apare doar ntr-o
cale minor n caz de diet. Astfel, ecacitatea simi-
lar a acestor doi acizi diferii din punct de vedere
metabolic nu poate explicat sub aspectul unei
caracteristici comune, de exemplu valoarea pKa
apropiat.
Un alt acid utilizat n produsele anti-aging faciale
este acidul salicilic. Acesta este un hidroxiacid aro-
matic utilizat de foarte mult timp ca agent keratolitic
n tratarea clavusului i a altor afeciuni hiper-
keratozice. Acest AHA este formulat i n pro dusele
OTC destinate tratamentului acneei n forme mo-
derate. Spre deosebire de AHA, acidul salicilic este
utilizat ca agent hidratant n produsele destinate
tratrii pielii uscate, ns se pare c are anumite
efecte pozitive n tratarea leziunilor solare i este
considerat o alternativ a AHA. Deoarece acidul sa-
li cilic este un acid mult mai puternic dect acidul
glicolic i acidul lactic (pKa = 2,97) este iritant la
169
Practica Farmaceutic Vol. 4, Nr. 3-4, An 2011
concentraii mari i n consecin n formulrile
cosmetice se utilizeaz n concentraie 1,5 %. Acidul
salicic a fost descris ca un beta hidroziacid in in-
dustria cosmetic, ns corect din punct de vedere
chimic el este un orto-hidroxiacid aromatic (7).
AHA sunt numii i acizi din fructe deoarece se
gsesc n cantiti mari n fructe dup cum urmea -
z: acid citric n citrice, acidul malic n mere i
acidul tartric n grapefruit. Totui, cei mai utilizai
AHA nu se gsesc n fructe, astfel acidul glicolic se
gsete n trestia de zahr, n timp ce acidul lactic
se gsete n cantiti mari n produsele lactate fer-
mentate (8).
Unii AHA au o grupare fenil ca substituent pe
catena lateral. Prezena acestei grupri determin
modicarea prolului cunoscut de solubilitate n
ap a AHA, manifestat prin creterea lipoliei,
ceea ce recomand utilizarea acestor molecule n
pre paratele destinate ngrijirii tenului gras i cu pre-
dispoziie acneic. Exemplele includ acidul man-
delic (acidul fenil glicoli) (g. 2. a.) i acidul ben -
zilic sau (acidul difenil glicolic) (g. 2. b.) (9).
Figura 2.a. Acidul mandelic (acidul fenil glicolic)
Figura 2.b. Acidul benzilic (acidul difenil glicolic)
Beta-hidroxiacizi (BHA)
BHA sunt acizi organici carboxilici care conin o
grupare hidroxil ataat n poziia beta fa de
gruparea carboxil. i n cazul beta-hidroxiacizilor,
gruparea hidroxil este neutr, caracterul acid al
moleculei ind determinat de gruparea carboxil.
Unii BHA, cum ar acidul beta hidroxibutanoic,
sunt prezeni n esuturile organismului ca inter-
mediari metabolici i surs de energie (g. 3).
Precizm c aceti hidroxiacizi nu sunt utilizai
nc n formulrile dermatologice ca substane
active, ci doar ca substane auxiliare pentru ajustarea
pH-ului.
Figura 3. Acidul beta-hidroxibutanoic
Unele molecule sunt att alpha-hidroxiacizi, ct
i beta-hidroxiacizi, deoarece conin o grupare hi-
droxil n poziia alpha fa de o grupare carboxil i
n poziia beta fa de o alt grupare carboxil. Acidul
malic (acidul de mere, limba latin malum = mr)
(g. 4.) de exemplu, conine o grupare hidroxil i
do u grupri carboxil, acidul citric (g. 5.) conine
o grupare hidroxil i trei grupri carboxil, ambele
molecule ind un alpha- i respectiv un beta-hidro-
xiacid (10).
Figura 4. Acidul malic (acidul hidroxi-butandioic)
Figura 5. Acidul citric (acidul 2 hidroxi 1, 2, 3 propan
tricarboxilic)
Acidul citric este foarte mult utilizat n formulrile
topice ca antioxidant i pentru ajustarea pH-ului
preparatului, ind n acelai timp cunoscut ca
substan cu efect antiaging.
Poli-hidroxiacizi (PHA)
PHA sunt acizi organici carboxilici cu dou sau
mai multe grupri hidroxil n molecul ataate la
atomii de carbon ai unui lan alifatic sau aliciclic.
Toate gruprile hidroxil din molecula acestor acizi
sunt neutre, gruparea carboxil ind n totalitate
170
Practica Farmaceutic Vol. 4, Nr. 3-4, An 2011
res ponsabil de caracterul acid al acestora. Muli
poli hidroxi acizi sunt compui naturali, metabolii
en dogeni sau produi intermediari ai metabolismului
carbohidrailor n esuturile organismului.
De exemplu, acidul gluconic (g. 6.) i glucono-
lactona (g. 7.) sunt metabolii importani formai
pe calea pentozo fosfailor din glucoz n timpul
bio sintezei ribozei din acid ribonucleic (11, 12).
Figura 6. Acidul gluconic
Figura 7. Gluconolactona
Gluconolactona este polihidroxiacidul cel mai
utilizat n formulrile dermatocosmetice, deoarece
este uor de obinut i determin o serie de efecte
antiaging caracteristice hidroxiacizilor, n plus ac-
ioneaz i ca agent hidratant, antioxidant i chela-
tant. De exemplu, n cadrul unui model experimental
in vitro, pentru procesul de fotombtrnire s-a de-
monstrat faptul c gluconolactona protejeaz pielea
fa de aciunea distructiv a radiaiilor UV. Acest
afect a fost explicat prin capacitatea gluconolactonei
de a capta radicalii liberi i de a chelata urmele de
me tale grele care sunt promotori ai reaciei de oxi-
dare. n plus, aplicarea cutanat a unui pretratament
cu gluconolacton previne apariia arsurilor dup
expunerea la iradierea cu UVB, fenomen care nu a
fost nregistrat n cazul acidului glicolic. Se pre-
supune c acest efect este determinat de aciunile
antioxidante ale gluconolactonei. Gluconolactona
poate formulat n asociere cu medicamente oxi-
dative, de exemplu peroxidul de benzoil, pentru a
diminua potenialul iritativ i eritemele induse de
aceste substane (13).
Acizii aldobionici (acizii bionici)
Acizii bionici sunt clasicai chimic drept acizi
aldobionici. Ei constau ntr-un monomer carbohidrat
legat chimic de un polihidroxiacid, acidul aldonic.
n aceast clas de acizi sunt inclui acidul lac to bio-
nic (g. 8.), acidul maltobionic (g. 9.) i acidul ce-
lo bionic. n general, acizii bionici sunt obinui prin
oxidarea enzimatic sau chimic a propriilor di za-
haride. De exemplu, acidul lactobionic este obinut
din lactoz, acidul maltobionic din mal to z i acidul
celobionic din celobioz (14).
Figura 8. Acidul lactobionic (acidul 4-O--D-galactopiranozil-
D-gluconic)
Figura 9. Acidul maltobionic (acidul 4-O--D-glucopiranozil-
D-gluconic)
Dei acizii bionici sunt molecule mai mari com-
parativ cu alpha hidroxiacizii obinuii, dimensiunea
moleculei este sucient de mic astfel nct s pe-
netreze pielea la aproximativ 358 daltoni i valoarea
pKa este aproximativ egal cu cea a moleculelor
mici de alpha hidroxiacizi. De exemplu, valoarea
pKa a acidului lactobionic este de 3,8 ceea ce
coin cide cu valoarea pKa a acidului glicolic.
Acidul lactobionic este un acid bionic utilizat n
unele produse dermatocosmetice pentru ngrijirea
pielii ntlnite pe piaa farmaceutic, de asemenea
este utilizat i ca agent antioxidant prin mecanism
de chelatare n soluiile pentru conservarea organelor
destinate transplantului. Conform datelor din litera-
tura de specialitate, acidul lactobionic inhib produ-
cerea de radical hidroxil prin formarea unui complex
cu ionul Fe
2+
care acioneaz ca promotor al reaciei
oxidative. n plus, gluconolactona, ca polihidroxiacid,
i acizii lactobionic i maltobionic, ca acizi bionici
171
Practica Farmaceutic Vol. 4, Nr. 3-4, An 2011
inhib degradarea oxidativ a hidrochinonei. De
ase menea, acidul lactobionic acioneaz ca inhibitor
al metaloproteinazelor matriceale. Expunerea la
soa re i odat cu naintarea n vrst activitatea
aces tor enzime sunt exacerbate, contribuind astfel
la formarea ridurilor, apariia fenomenului de
ascitate cutanat i, nu n ultimul rnd, a telan-
giectaziilor. Uti li zarea acizilor bionici pentru inhi-
barea metalo proteinazelor matriceale poate preveni
apariia le ziu nilor induse de soare (15).
Hidroxiacizii aromanci
HA aromatici conin unul sau mai multe nuclee
aromatice n structura lor. Aceast structur modic
prolul cunoscut de solubilitate n ap a AHA, ma-
nifestat prin creterea lipoliei, ceea ce recomand
utilizarea acestor molecule n preparatele destinate
ngrijirii tenului gras i cu predispoziie la acnee.
Principalii reprezentani ai hidroxiacizilor aromatici
sunt acidul mandelic, acidul benzilic, acidul salicilic
i acidul galic.
Acidul salicilic se comport diferit pe piele com-
parativ cu ali hidroxiacizi, probabil datorit hidro-
xilului fenolic ataat care imprim un caracter acid
moleculei. Aceast substan este utilizat n derma-
tologie pentru aciunea keratolitic exercitat prin
descuamarea corneocitelor dinspre stratul cornos
exterior spre cel interior. HA acioneaz n sens in-
vers, la nivelul celor mai interne celule ale stratului
cornos compact aate la jonciunea cu stratul gra-
nular. n plus, AHA, PHA i acizii bionici stimuleaz
biosinteza componentelor dermului i cresc grosi-
mea acestui strat al pielii la aplicare topic, n timp
ce pentru acidul salicilic s-a demonstrat o aciune
de scdere a grosimii dermului (16).
ErECTEtE nDROxnCztOR tn NvEtUt
rEt: smtnRT| DEOsEsR
Observaiile clinice i histologice ale bifuncio-
nalitii HA au fost nregistrate att n urma rezul-
tatelor terapeutice obinute la tratarea diferitelor
afec iuni, ct i n urma unor investigaii experi-
men tale pe pielea normal. Astfel este unanim
acceptat c AHA, PHA i acizii bionici au efecte
pozitive la nivelul stratului cornos al epidermului i
la nivelul dermului. Toate aceste efecte se produc n
sensul nor malizrii sau mbuntirii procesului de
formare a pielii i de optimizare a funciilor
specice. Dato rit acestor proprieti HA pot
inclui n categoria agenilor eudermatroci (ageni
care au aciune nu tritiv la nivelul pielii i contribuie
la normalizarea funciilor sale).
Efectele HA la nivelul stratului cornos al
epidermului
Multe aspecte referitoare la mecanismul de ac-
iune al HA rmn nc neelucidate.
n timpul formrii i maturizrii stratului cornos,
desmozomii, elemente de legtur dintre corneocite,
se modic n aa numiii corneodesmozomi. Nu-
mrul lor scade odat cu deplasarea spre suprafaa
epidermei, n special n timpul tranziiei din stratul
cornos compact spre stratul cornos disjunct (g. 10)
(17).
n afeciunile xerotice i ihtioz procesul normal
de descuamare este afectat deoarece desmozomii
persist pn la nivelul stratului cornos extern con-
ducnd la formarea unor agregate, aglomerri de
corneocite, i descuamarea anormal a pielii sub
form de scuame solzi.
AHA, n special acidul lactic i acidul glicolic,
aplicai local n concentraii medii inueneaz
c oeziunea corneocitelor. Ecacitatea formulrilor
care conin aceti acizi este cert n tratarea unor
afeciuni xerotice, ind caracterizat de:
dependena de pH al preparatului (pH-ul
favo rabil inducerii procesului de descuamare
este de 2,8-4,8);
concentraie (la doze mici apare un efect des-
molitic supercial; la aplicaii succesive, timp
de cteva zile, apare exfolierea stratului cor-
nos pro fund) (1, 18).
Se apreciaz c la concentraii medii, HA intervin
n procesele enzimatice implicate n procesul de
maturizare i dezagregare a stratului cornos.
Suplimentar, HA amelioreaz simptomatologia
din hiperkeratoze prin mbuntirea elasticitii
stra tului cornos i creterea funciei de barier a
pielii, efect constat n special pentru AHA i PHA
cu proprieti antioxidante.
Efectele HA la nivelul dermului
La aplicarea zilnic a AHA se obine un efect
semnicativ de remodelare a dermului. Experimental
s-a demonstrat c AHA aplicai zilnic la nivelul
pielii antebraului determin o cretere msurabil a
grosimii dermului care a fost corelat cu creterea
cantitii de acid hialuronic i ali glucozaminoglicani
(g. 11), cu mbuntirea calitativ a brelor de
colagen i elastin.
n plus, a fost observat o cretere n grosime a
dermului papilar cu creterea proeminenei papilelor
172
Practica Farmaceutic Vol. 4, Nr. 3-4, An 2011
dermice. La ntreruperea tratamentului, elasticitatea
i grosimea pielii se menin timp de cteva luni.
n concordan cu aceste rezultate histologice
clinice se a i unele observaii in vivo i in vitro
ale altor experimente care au evideniat c acidul
glicolic crete proliferarea broblastelor i sinteza
de colagen (19).

Figura 11a. Mucopolizaharide/glucozaminoglicani, colorare
histologic (x 400) fragment de piele prelevat de pe
antebra netratat (martor)
Figura 10. Reprezentarea grac a procesului de keratnizare (17)
Figura 11b. Mucopolizaharide/glucozaminoglicani, colorare
histologic (x 400) fragment de piele prelevat de pe
antebra tratat tmp de 12 sptmni crem cu acid
maltobionic 8%.
Intensicarea coloraiei albastre demonstreaz
creterea cantitii de glucozaminoglicani.
UTtzRtE CtNCE ntE
nDROxnCztOR
Efectele HA asupra morfologiei i funcionalitii
pielii sunt multiple, ind exercitate la nivelul celor
trei straturi ale pielii, cu inuene mai mari n
epiderm i derm. n consecin, HA sunt utilizai n
173
Practica Farmaceutic Vol. 4, Nr. 3-4, An 2011
dermocosmetologie pentru tratarea i ameliorarea
diferitelor simptomatologii cutanate.
Tratamentul xerodermiilor i afeciunilor
hiperkeratozice
n anul 1974, Van Scott i Yu au publicat pentru
prima dat rezultate conform crora HA reprezint
o clas de substane active care exercit multiple
aciuni la nivelul pielii, ind mult mai mult dect
simpli ageni de hidratare. Acest moment este unul
memorabil n istoricul terapeutic al AHA. Astfel, n
cadrul unui studiu simplu, dar concis i relevant
Van Scott i Yu au demonstrat fr echivoc faptul c
AHA au aciune terapeutic remarcabil n ihtioz
(20). Ihtioza, considerat o afeciune cutanat ere-
ditar n care se produc anomalii ale procesului de
kerati nizare cu acumularea la nivelul pielii a unor
scuame ne cu marginile libere caracteristice, cu
aspectul unor solzi de pete (g. 12).
a.
b.
Figura 12. a. Ihtoza lamelar; b. Ihtoza vulgar
n momentul cercetrilor de pionierat realizate
de Van Scott i Yu, n urm cu aproximativ 35 de
ani, nu se cunotea etiologia ihtiozei i a altor
afeciuni hiperkeratozice, toate presupunerile ind
bazate pe simptomatologie i descoperirile histo-
logice. Trata mentul diferitelor forme de ihtioz era
empiric, ind bazat n principal pe aplicarea n mod
excesiv a unor preparate hidratante cu ageni kera-
tolitici de ti pul acidului salicilic i al ureei. Aceste
produse de terminau o uoar ameliorare a simpto-
matologiei manifeste n ihtioz. Biologia molecular
modern a demonstrat faptul c unele anomalii ge-
ne tice i multiple deciene metabolice sunt impli-
cate n etiologia diverselor forme de ihtioz (20-22).
n anul 1974, Van Scott i Yu au realizat un studiu
n care au demonstrat ecacitatea unor AHA: acidul
citric, acidul etil-piruvic, acidul glicolic, acidul
gluconic, acidul 3 hidroxibutiric, acidul malic i
acidul lactic. n acel moment a fost dovedit expe-
rimental c preparatele cu o concentraie de mini-
mum 2% AHA au ecacitate terapeutic, ind ob-
ser vat o ameliorare clar a simptomatologie din
ihtioz dup 2 sptmni de tratament. Evaluarea
histologic a zonelor tratate comparativ cu zonele
adiacente ne tra tate a evideniat o ndeprtare brusc
a hiper ke ratozei manifeste (a stratului cornos
anormal dez voltat), spre deosebire de aplicarea
cutanat a agen ilor keratolitici care determin o
dizolvare lent a zonelor de hiperkeratoz. De ase-
menea, a fost observat o reducere semnicativ a
grosimii startului epidermic, ceea ce indic n mod
clar o implicare a AHA n mecanismele ziologice
ale pielii i nu un simplu efect supercial de
exfoliere (23).
Una dintre cele mai frecvente afeciuni cutanate
este xeroza, cunoscut i sub denumirea de piele
uscat. Concret, cnd coecientul de pierdere trans-
epidermic de ap crete pn la valoare corespun-
ztoare unui coninut < 10% ap n stratul cornos,
apar semnele clinice ale xerozei cutanate (24). Tra-
tamentul iniial al xerozelor presupune utilizarea
unor preparate topice (creme tip L/H) cu substane
higroscopice (glicerol, propilenglicol) i aplicarea
unor preparate ocluzive care previn pierderile de
ap de la nivelul pielii. Starea de piele uscat per-
sist, cu toate aceste proceduri de hidratare, deoarece
sunt afectate mecanisme mult mai complexe din
ziologia pielii, cum ar formarea unui numr
mare de corneocite, intensicarea descuamrii i
dimi nuarea capacitii de retenie a apei la nivel
cutanat. Aplicarea topic a formulrilor cu AHA pe
pielea uscat favorizeaz refacerea stratului cornos
al epi dermului. Formulrile care conin asocieri de
PHA i acizi bionici au o ecacitate foarte mare n
174
Practica Farmaceutic Vol. 4, Nr. 3-4, An 2011
tratarea unor xerodermii rezistente la alte tratamente,
cum ar surile plantare i ihtioza (11, 18).
Acidul lactic factor natural de hidratare i
agent plasticizant
n aceeai perioad cu cercetrile realizate i
publicate de Van Scott i Yu, n ceea ce privete e-
ca citatea HA n afeciunile hiperkeratozice, Middleton
a publicat rezultatele favorabile obinute n cadrul
unor studii n care a cercetat ecacitatea lactatului
de sodiu i n special a acidului lactic n tratarea
pielii uscate i descuamate. Era cunoscut, nc din
experimentele lui Blank, faptul c apa reinut la
nivelul stratului cornos este un factor important n
meninerea supleii i exibilitii pielii. Studiile
ulterioare au evideniat c substanele higroscopice
prezente n mod natural n stratul cornos menin
hidratarea acestuia. n 1968, Middleton a publicat
un studiu n care a explicat mecanismele de retenie
a apei n stratul cornos. El a demonstrat pe strat cor-
nos izolat c acesta poate pierde sau reine apa prin
osmoz, ind astfel evideniat faptul c stratul cor-
nos permite apei s extrag substanele solubile n
ap fr o prealabil extracie n solvent. Blank a
emis ipoteza conform creia substanele solubile n
ap sunt reinute n stratul cornos prin intermediul
unei membrane semipermeabile care conine lipide
n interiorul pereilor celulari, ceea ce permite sub-
stanelor higroscopice s rein ap prin osmoz,
ind astfel protejate de ndeprtarea prin splare
cnd startul cornos intact este adus n contact cu
apa. De asemenea, acest cercettor a presupus c
leziunile de la nivelul peretelui celulelor cornoase
permit apei s extrag substanele hidroscopice le-
gate de ap n interiorul celulei. n prezent, este cu-
noscut faptul c acest mecanism se a la baza re-
teniei apei n interiorul stratului cornos i principala
cauz a xerozei cutanate este lezarea pereilor cor-
neo citelor de ctre solveni i surfactani. Bazndu-se
pe metoda lui Blank de msurare a extensibilit ii
stratului cornos izolat sub forma unor benzi,
Middleton a demonstrat c apa reinut prin inter-
mediul substanelor higroscopice este factorul prin-
cipal care asigur exibilitatea stratului cornos i
elasticitatea pielii.
n 1973, Middleton a publicat rezultatele cer-
cetrilor sale prin care a demonstrat efectul de re-
tenie a apei exercitat de umectani i corelaia ntre
extensibilitatea stratului cornos i gradul de hidra-
tare. Astfel, el a demonstrat c mbuntirea exten-
sibilitii stratului cornos crete dup aplicarea
umectanilor i este direct proporional cu coni-
nutul de ap al esutului. Aceast concluzie a fost
susinut i de experimentul de ndeprtare a apei
din esutul analizat prin expunerea acestuia la umi-
ditate sczut, ceea ce a condus la pierderea exten-
sibilitii. Lactatul de sodiu a avut o aciune similar
tuturor umectanilor, n timp ce acidul lactic a
prezentat un efect superior. Astfel, extensibilitatea
crescut a esutului tratat cu soluie de acid lactic
s-a pstrat i dup ndeprtarea apei. Acest efect a
fost atribuit plasticizrii proteinelor stratului cornos
prin interaciunea direct cu moleculele acidului
lactic. Efectul plasticizant nu a fost observat atunci
cnd acidul lactic a fost aplicat sub form de sare de
sodiu (25, 26). Mai trziu, Anderson i colaboratorii
si au demonstrat c acizi analogi acidul lactic pre-
zint efect plasticizant, maximul ind atins de aci-
dul cu opt atomi de carbon n molecul, acidul 2-
hidroxi caprilic. De asemenea, aceti cercettori au
conrmat faptul c efectul plasticizant este exercitat
doar de acidul liber i este redus cnd pH-ul prepa-
ratului crete de la 3 la 4 (pKa acidului lactic este
pH = 3,86). Acidul lactic este unul dintre principalii
constitueni ai factorului natural de hidratare a stra-
tului cornos (tabelul III) (27).
Tabelul III. Compoziia factorului natural de hidratare
Substana Canntatea (g%)
Acizi aminai liberi
Acid pirolidoncarboxilic
Acid uric, glucozamin, creanin
Sodiu, potasiu, calciu
Cloruri
Fosfai
Lactai
Uree
Citrai, formiai
Fraciuni nc nedeterminate
40
12
1,5
11
6
0,5
12
7
0,5
10,5
Factorul natural de hidratare este considerat un
sistem de hidratare natural, foarte higroscopic, care
are proprietatea de a absorbi i de a reine apa chiar
i n condiii de umiditate sczut. Cu toate acestea,
aciunea plasticizant direct exercitat de acidul
lactic poate contribui la mbuntirea rolului zio-
logic al factorului natural de hidratare, dei la pH-ul
pielii (pH = 5,5) acidul lactic este prezent mai ales
sub form de sare de sodiu.
Unlizarea hidroxiacizilor n hiperpigmentarea
cutanat
Cele mai evidente schimbri ale senescenei
cutanate indus de razele solare constau n apariia
localizat a unor leziuni cu caracter hiperkeratozic
i hiperpigmentar, reprezentate de keratoze sebo-
reice, keratoze actinice (g. 13), lentigine solare i
pistrui.
175
Practica Farmaceutic Vol. 4, Nr. 3-4, An 2011
a.
b.
c.
Figura 13. Keratoza actnic la nivelul: a. obrazului,
b. degetului mijlociu, c. frunii
Multe dintre aceste manifestri cutanate sunt cu-
noscute sub denumirea de pete de vrst sau pete
de senescen cutanat, care apar pe pomeii feei,
spate, mini i antebrae. Tratamentul topic cu alpha
hidroxiacizi asociai sau nu cu un agent depigmentant,
cum ar hidrochinona, este foarte ecient n dimi-
nuarea leziunilor hiperpigmentate. Efectul acestui
tratament este vizibil imediat la nivelul leziunilor
localizate pe piept i antebrae, n timp ce petele de
la nivelul spatelui i minilor reacioneaz mai lent,
ceea ce impune un tratament de lung durat.
Unlizarea hidroxiacizilor n preparatele annrid i
de fotoprotecie
n prezent, AHA, PHA i acizii bionici sunt foarte
mult utilizai ca substane cu afect antiaging la ad mi-
nistrare topic. Acestea sunt folosite n pe eling-ul
supercial, pentru a induce turnover-ul epidermic i
pentru a iniia procesele de regenerare dermic.
Dup cum am prezentat anterior, HA au propri-
eti eudermotroce, demonstrate experimental, la
aplicarea cutanat n concentraii eciente, ind fo-
losite ca substane care au rolul de a diminua senes-
cena cutanat indus de radiaiile solare (fotoaging).
Principalele efecte ale HA includ creterea grosimii
epidermului i a dermului papilar, mbuntirea
funciei de barier a pielii, creterea cantitii de
acid hialurinic n derm i a altor glucozaminoglicani
dermici care sunt direct implicai n creterea grosi-
mii pielii la msurtorile micrometrice, mbuntirea
caracteristicilor histologice ale colagenului i elas-
tinei dermice. Rezultatele utilizrii preparatelor pe
baz de HA ca urmare a efectelor biologice caracte-
ristice pot cuanticate prin creterea fermitii
pielii i reducerea ridurilor ne vizibile (28, 29).
Unlizarea hidroxiacizilor ca ageni de peeling
Efectele specice aplicrii topice ale HA pot
comparate i evaluate n corelaie cu metoda apli-
cat. Una dintre metode const n utilizarea acestor
substane ca ageni de peeling, cnd se obin rezul-
tate n funcie de timpul de expunere. Acidul glicolic
i acidul lactic sunt AHA care au fost frecvent uti-
lizai ca ageni de peeling. n comparaie cu ali
ageni topici aplicai n peeling-ul facial, cum ar
fenolul, acidul tricloracetic i acidul salicilic, muli
AHA sunt substane ziologice cu aciune nutritiv.
n concentraii de 70 % sau chiar mai mari, AHA
pot aplicai pe piele pe un interval scurt de timp
pen tru a obine o descuamare substanial i a iniia
procesul de rennoire la nivelul dermului i epider-
mului, benec n tratamentul antiaging i al afeciu-
nilor hiperpigmentare, precum i ca terapie adju-
vant n tratamentul acneei rosacee i al acneei, n
general (30, 31).
AHA sunt n principal utilizai ca ageni de pee-
ling supercial, ind caracterizai de sigurana i
ecacitatea pe parcursul unei serii de tratamente de
peeling.
Procedeele de peeling supercial cu alpha hidro-
xiacizi sunt din ce n ce mai mult utilizate n asociere
cu utilizarea unor tehnologii dermatologice care
asi gur o serie de benecii complementare. Dintre
acestea menionm agenii de umplere/corectare
a ridurilor i toxina botulinic tip A, microdermo-
abraziunea, lumina intens pulsat i laserul non-
ablativ (32).
Efectul sinergic cu unele medicamente topice
HA pot utilizai pentru creterea ecacitii te-
rapeutice a unor substane medicamentoase prin si-
ner gism de aciune sau ca tratament adjuvant (41).
n unele cazuri, efectul biologic este determinat
de funciile cunoscute ale hidroxiacizilor. De
176
Practica Farmaceutic Vol. 4, Nr. 3-4, An 2011
exemplu, acidul lactic i srurile sale de amoniu
previn atroa dermic n asociere cu aplicarea to-
pic a corticosteroizilor. Acest efect este atribuit ac-
iunii AHA de a stimula sinteza de colagen i glico-
zaminoglicani. Cu toate acestea, mecanismele prin
care HA completeaz sau stimuleaz ecacitatea
altor substane medicamentoase sunt, n mare parte,
necunoscute.
Se tie c multe substane medicamentoase pro-
duc efecte farmacologice ntr-o prim etap prin
legarea sau interaciunea cu receptorii specici din
esuturile int. Muli receptori sunt macromolecule
funcionale, cum ar enzime, membrane celulare
sau anumite componente celulare. S-a emis ipoteza
conform creia HA ar implicai n creterea
anitii receptorului pentru agentul topic, acionnd
drept coenzim sau ca un activator prin distrugerea
barie relor, ndeprtarea inhibitorilor facilitnd astfel
o legare mai bun a agentului terapeutic de molecula
receptoare.
n multe cazuri, creterea ecacitii terapeutice
nu este determinat de capacitatea de penetraie m-
bu ntit deoarece s-au constat efecte similare att
la administrare n formul asociat a celor dou ca-
te gorii de substane, ct i la administrarea alter-
nativ a formulrilor care includ o singur substan
activ (un preparat se administreaz dimineaa i
altul seara) (24, 33).
CONCLUZII
Se disting cteva etape n evoluia utilizrii HA
ca substane active folosite n dermacosmetologie.
ncepnd cu anul 1970 utilizarea acidului lac-
tic n formularea produselor pentru tratamentul
curativ i prolactic al pielii uscate (iniial n SUA
i Europa, apoi n toat lumea);
Din anul 1992 acidul glicolic se utilizeaz pen-
tru tratarea leziunilor solare faciale (iniial n SUA,
apoi n toat lumea);
De la mijlocul anilor 1990 pe lng acizii lactic
i glicolic a nceput utilizarea altor hidroxiacizi,
din tre care menionm beta hidroxiacizii, trihidro-
xi acizii, polihidroxiacizii, diferite combinaii ale
aces tora i acidul ascorbic, n cercetrile efectuate
n vederea mbuntirii efectelor acidului glicolic;
Suplimentar utilizrilor cosmetice, din 1970 AHA,
n special acidul glicolic, au cunoscut o atenie deo-
sebit n ceea ce privete utilizarea lor n peeling-ul
chimic.
n primii 20 de ani, AHA au fost folosii ca ageni
hidratani n produsele aplicate pe pielea uscat (n
xerodermii).
Al doilea moment important n istoricul utilizrii
HA n dermatologie este anul 1992 cnd aceste sub-
stane au fost formulate n preparate hidratante fa-
ciale care aveau i aciune de reducere a ridurilor,
aa numitele produse antirid. Iniial au existat con-
troverse n ceea ce privete ecacitatea acestor pro-
duse n reducerea leziunilor solare vizibile i propri-
etatea lor de a genera un aspect ntinerit i luminos
al tenului. Frecvent, aceste efecte sunt manifeste n
prima sptmn de tratament i pot atribuite
aciunii directe de hidratare i exfolire la nivelul
stratului cornos. Ulterior, pe parcursul ctorva luni
de tratament se obin progrese n ceea ce privete
dispariia ridurilor ne i atenuarea ridurilor, tenul
devenind mai luminos i cu un aspect plcut. Eca-
citatea acestor preparate a fost demonstrat prin
stu dii clinice controlate placebo. Marile rme pro-
ductoare de produse cosmetice au nregistrat vn-
zri record prin producia acestor produse. Acest
principiu de formulare a fost n top i a rezistat tes-
tului timpului pn n jurul anilor 2005. A treia
etap n utilizarea produselor cu HA, care continu
i astzi, const n dou direcii. Un prim aspect vi-
zeaz extinderea aplicabilitii moleculelor iniiale
de AHA, respectiv acidul glicolic i acidul lactic,
prin formularea acestora n preparate cosmetice de
n treinere i tratament al unor afeciuni cutanate.
Al doilea aspect const n introducerea n formulrile
cosmetice a unor molecule noi de hidroxiacizi i
alte materii prime corelate, avnd la baz colaborri
ntre rezultatele cercetrilor experimentale, rezulta-
tele utilizrii clinice i cosmetice, precum i opiniile
productorilor de materii prime de uz dermato cos-
metic. HA se a n atenia cercettorilor din indus-
tria de specialitate, ind studiate diverse posibiliti
de asociere a AHA ntre ei i cu alte molecule n ve-
derea mbuntirii ecacitii acestor produse.
177
Practica Farmaceutic Vol. 4, Nr. 3-4, An 2011
Van Scott EJ, Yu RJ 1. . Control of keratinization with hydroxy acids and
related compounds. Arch Dermatol 1974; 110: 586 590.
Draelos ZD 2. . Cosmeceutical trends: the multifunctional cosmetic. Cosmet
Dermatol, 2004, 17:735 736.
Yu RJ, Van Scott EJ 3. . hydroxyacids, polyhydroxy acids, aldobionic
acids and their topical actions. In: Baran R, Maibach HI, editors. Skin
Moisturisation,. Philadelphia, Elsevier Saunders, 2010, 115 142.
Van Scott EJ, Yu RJ 4. . Actions of alpha hydroxy acids on skin
compartments, J. Geriatr Dermatol 1995; 3 (suppl A): 19 24.
Bernstein EF, Lee J, Brown DB, et al. 5. Glycolic acid treatment increases
type I collagen mRNA and hyaluronic acid content of human skin.
Dermatol Surg 2001; 27:1 5.
Johnson AW, Nole GE, Rozen MG, DiNardo JC 6. . Skin tolerance of
AHAs: a comparison of lactic and glycolic acids and the role of pH.
Cosmet Dermatol 2007; 10(2): 38 45.
Kligman AM 7. . Salicylic acid: an alternative to alpha hydroxy acids. J
Geriatr Dermatol 2007; 5(3): 128 131.
Yu RJ, Van Scott EJ 8. . Alpha hydroxy acids: science and therapeutic
use. Cosmet Dermatol October 2004; (suppl): 12 20.
Rosan AM 9. . The chemistry of alpha hydroxy acids. Cosmet Dermatol
October 2004; (suppl): 4 9.
Kakita LS, Green BA 10. . A review of the physical and chemical properties
of alpha hydroxyacids (AHAs) and polyhydroxy acids (PHAs) and their
therapeutic use in pharmacologics. J Am Acad Dermatol 2006; 54: 107
111.
Bernstein EF, Green BA, Edison B, et al. 11. Poly hydroxy acids (PHAs):
clinical uses for the next generation of hydroxy acids. Skin Aging 2001; 9:
4 11.
Edison BL, Green BA, Wildnauer RH, et al. 12. A polyhydroxy acid skin
care regimen provides antiaging effects comparable to an
alphahydroxyacid regimen. Cutis 2004; 73: 14 7.
Bernstein EF, Brown DB, Schwartz MD, et al. 13. The polyhydroxy acid
gluconolactone protects against ultraviolet radiation in an in vitro model of
cutaneous photoaging. Dermatol Surg 2004; 30: 1 8.
Briden ME, Green BA. 14. The next generation hydroxyacids. In: Draelos
ZD, Dover J, Alam M, editors. Procedures in cosmetic dermatology:
cosmeceuticals. Philadelphia: Elsevier Saunders; 2005, 205 12.
Charloux C, Paul M, Loisance D, et al. 15. Inhibition of hydroxyl radical
production by lactobionate, adenine, and tempol. Free Radical Bio Med
2005; 19:699 704.
Nook TH 16. . In vivo measurement of the keratolytic effect of salicylic acid in
three ointment formulations. Br J Dermatol 2007; 117: 243 247.
Van Scott EJ, Yu RJ 17. . Hyperkeratinization, corneocyte cohesion, and
alpha hydroxyacids. J Am Acad Dermatol 1999; 11: 867 79.
Berardesca E, Distante F, Vignoli GP, et al 18. . Alpha hydroxyacids
modulate stratum corneum barrier function. Br J Dermatol 2007, 137: 934
8.
Kim SJ, Park JH, Kim DH, et al. 19. Increased in vivo collagen synthesis
and in vitro cell proliferative effect of glycolic acid. Dermatol Surg 2008,
24: 1054 8.
Rothnagel JA, Roop DR. 20. Analysis, diagnosis, and molecular genetics of
keratin disorders. Curr Opin Dermatol 2005, 2: 211 218.
Bale SJ, Compton JG, Russell LJ, DiGiovanna JJ 21. . Genetic
heterogeneity in lamellar ichthyosis. J Invest Dermatol 2006, 107: 140
141.
Morita E, Katoh O, Shinoda S, Hiragun T, Tanada T, Kameyoshi Y, 22.
Yamamoto S. A novel point mutation in the steroid sulphatase gene in X
linked ichthyosis. J Invest Dermatol 2007; 109: 244 245.
Alderson SG, Barratt MD, Black JG 23. . Effect of 2 hydroxyacids on
guinea-pig footpad stratum corneum: mechanical properties and binding
studies. Int J Cosm Sci 1999; 6:91 100.
Johnson AW 24. . Dry skin: recent advances in research and therapy. J
Retail Pharmacy 2004; 4: S1 S8.
Middleton JD 25. . Development of a skin cream designed to reduce dry and
aky skin. J Soc Cosmet Chem 2004; 25:519 534.
Middleton JD 26. . The inuence of temperature and humidity on stratum
corneum and its relation to skin chapping. J Soc Cosmet Chem 2003; 24:
239.
Smith WP. 27. Epidermal and dermal effects of topical lactic acid. J Am Acad
Dermatol 2006; 35: 388 391.
Ditre CM, Grifn TD, Murphy GF, et al. 28. Effects of hydroxy acids on
photoaged skin: a pilot clinical, histologic, and ultrastructural study. J Am
Acad Dermatol 2006; 34:187 95.
Bernstein EF, Underhill CB, Lakkakorpi J, et al. 29. Citric acid increases
viable epidermal thickness and glycosaminoglycan content of
sundamaged skin. Dermatol Surg 2007; 23: 689 94.
Rizer R, Turcott A, Edison B, et al. 30. An evaluation of the tolerance prole
of gluconolactone containing skin care formulations in individuals with
rosacea. Skin Aging 2001; 9: 22 5.
Draelos ZD, Green BA, Edison BL 31. . An evaluation of a polyhydroxy acid
skin care regimen in combination with azelaic acid 15% gel in rosacea
patients. J Cosmet Dermatol 2006; 5: 23 9.
Briden E, Jacobsen E, Johnson C 32. . Combining supercial glycolic acid
(AHA) peels with microdermabrasion to maximize treatment results and
patient satisfaction. Cutis 2007; 79: 13 6.
Lavker RM, Kaidbey K, Leyden J 33. . Effects of topical ammonium lactate
on cutaneous atrophy from a potent topical corticosteroid. J Am Dermatol
2002; 26: 535 44.
BIBLIOGRAFIE