SOLUBILIDADE DOS FÁRMACOS

Solubilidade em água:

 Água – envolvida no transporte e distribuição do

fármaco

 Sítio de administração Sítio de ação

 O grau de solubilidade de um fármaco é mais

importante quando o mesmo é administrado via
oral

1
 SOLUBILIDADE DOS FÁRMACOS
Fases da distribuição:

 Desintegração no líquido gástrico(Comprimidos)

 Dissolução no líquido gástrico
 Absorção
 Transporte via circulação sistêmica até o sítio de
ação
 A baixa solubilidade em água impede este
processo!

2
 SOLUBILIDADE DOS FÁRMACOS
 Ex: Embonato de Pirantel (Antihelmíntico)
O

C OH

N OH

S CH2

N
OH

H3C

C OH

O
 Insolúvel em água, fica retido no trato G.I.
 Pouca absorção, no entanto tem seu efeito

3
 SOLUBILIDADE DOS FÁRMACOS
Estrutura geral dos líquidos

 Moléculas distribuídas de forma aleatória

 Próximas uma da outra
 Encontram-se ligadas umas as outras por forças
fracas
 Responsáveis pela manutenção do estado
líquido
 Tais forças não são suficientes para evitar perda
por evaporação (pressão de vapor)

4
 SOLUBILIDADE DOS FÁRMACOS

ESTRUTURA DA ÁGUA

Pressão de vapor
Estado de vapor

Superfície
de transição

Estado líquido

5
 SOLUBILIDADE DOS FÁRMACOS
H
H
– SOLUÇÕES O
H O
O
H
H
H H H
H O

 Moléculas ou íons (soluto) O

O H
H
H
H
H

dispersos em um solvente. H H O
O H
H
H H O
+ O H O
 As soluções possuem uma H O
O H
aparência uniforme. H H H
H

O
O H
H O
Solvatação: Formação de uma H H O
H H

região ao redor do soluto, O

H O
H H
H

onde as moléculas do H

solvente movem-se com o O

H
H
H H

soluto. H
H
O
O
HO
O H

O solvente liga-se ao soluto por H

H H
H
H
H

forças intermoleculares.
H O O

-
H O
H O
O O H H
H
H H
H O H
H H
H
O
O
H
H O
H H
O
H H O
H

6
O H
H
 SOLUBILIDADE DOS FÁRMACOS

Semelhante dissolve semelhante

H2 O H2 O H2 O H2 O H2 O
H2 O H2 O H2 O
H2 O

H2 O H2 O H2 O H2 O H2 O H2 O H2 O H2 O H2 O
H2 O H 2O
H 2O

H2 O H2 O
H2 O

H2 O H2 O

H2 O
H2 O H2 O H2 O H2 O H2 O H2 O H 2O H2 O H2 O H2 O

H 2O H2 O
H2 O H 2O H2 O
H2 O
H2 O
H 2O H2 O H2 O H 2O

Compostos polares Compostos

apolares
 Possuem dipolos permanentes Não possuem dipolos (fracos)
7  Mais solúveis em água Insolúveis em água
 Insolúveis em solventes apolares Solúveis em solv. apolares
 SOLUBILIDADE DOS FÁRMACOS

Natureza das soluções:

 Soluções lipídicas são formadas principalmente
devido a interações hidrofóbicas.
 Soluções aquosas são formadas devido a
interações dipolo-dipolo, íon-dipolo e pontes de
hidrogênio.
 A água é capaz de romper as ligações iônicas.

8
 SOLUBILIDADE DOS FÁRMACOS
A solubilidade e a estrutura do soluto:

 A solubilidade de um composto depende do grau de solvatação deste no

solvente.

Grupamentos polares Grupamentos apolares

(Melhoram a solubilidade em água) (Melhoram a solubilidade em lipídios)

OH, SH Aromáticos
COOH, COONa Alifáticos (ex. CH3)
NH2

9
 SOLUBILIDADE DOS FÁRMACOS: Exercício

 Os compostos abaixo são solúveis em água

pura? H 3C CH3
N
O

OH

Ácido cinâmico N
DMAP

10
 SOLUBILIDADE DOS FÁRMACOS: Exercício

 Os compostos abaixo são solúveis em água

pH 8? H 3C CH3
N
O

OH

Ácido cinâmico N
DMAP

11
SOLUBILIDADE DOS FÁRMACOS: Exercício

 Os compostos abaixo são solúveis em água

pH 5? H 3C CH3
N
O

OH

Ácido cinâmico N
DMAP
SOLUBILIDADE DOS FÁRMACOS: Exercício

 Os compostos abaixo são solúveis em

solvente orgânico? H 3C CH3
N
O

OH

Ácido cinâmico N
DMAP
SOLUBILIDADE DOS FÁRMACOS: Exercício

 O composto abaixo é solúvel em:

– solvente orgânico? O

H2N CH C
OH
CH2
 SOLUBILIDADE DOS FÁRMACOS: Exercício

 O composto abaixo é solúvel em:

O

– Água pH 7? H2N CH C
OH
CH2

15
 SOLUBILIDADE DOS FÁRMACOS: Exercício

 O composto abaixo é solúvel em:

– Solução aquosa pH ácido. O
– Solução aquosa pH básico H2N CH C
OH
CH2

16
 SOLUBILIDADE DOS FÁRMACOS

 Vias de entrada nas células

17
 SOLUBILIDADE DOS FÁRMACOS

 Uma vez dissolvido no estômago ou

intestino, o fármaco vai entrar em equilíbrio
iônico:

18 AAS
 SOLUBILIDADE DOS FÁRMACOS
Efeito do pH na solubilidade de fármacos ácidos e básicos:

 O grau de ionização dos fármacos ácidos pode ser

calculado pela equação de Henderson-Hasselbalch:

[forma não ionizada]

pKa = pH + log —————————
[forma ionizada]

 pKa - Constante de dissociação - Medida da potência de

um ácido ou base.

19
 SOLUBILIDADE DOS FÁRMACOS
 Ex: Calcular o grau de ionização da aspirina no estômago e intestino
(duodeno) pKa = 3,5
Estômago (área < 1 m2) Duodeno
(área ~ 250 m2, incluindo intestino)
[forma não ionizada] [forma não ionizada]
3,5 = 1 + log ————————— 3,5 = 6 + log —————————
[forma ionizada] [forma ionizada]

[forma não ionizada] [forma não ionizada]

2,5 = log ————————— -2,5 = log —————————
[forma ionizada] [forma ionizada]

[forma não ionizada] [forma não ionizada]

Antilog 2,5 = ————————— Antilog -2,5 = —————————
[forma ionizada] [forma ionizada]

[forma não ionizada] 1 [forma não ionizada]

20 316,23 = —————————
[forma ionizada] ———— = —————————
316,23 [forma ionizada]
 SOLUBILIDADE DOS FÁRMACOS

O grau de ionização dos fármacos básicos

também pode ser calculado pela equação
de Henderson-Hasselbalch:

[forma ionizada]
pKa = pH + log —————————
[forma não ionizada]

21
 SOLUBILIDADE DOS FÁRMACOS
PARTIÇÃO
Lip. Lip.

H2 O H2 O
 Coeficiente de partição (P) -
Medida da lipo/hidrofilicidade de
um composto.

ETAPA 1 KRB INTERAÇAO

DROGA NA FASE
 O transporte do fármaco até o DROGA NA FASE
EXTRACELULAR ABSORÇAO CELULAR ANTES DROGA-
RECEPTOR
sítio de ação envolve a DISTRIBUIÇAO
DO RECEPTOR
ELIMINAÇAO
passagem por várias membranas Barreiras aquosas
e lipofílicas
lipídicas.

RESPOSTA
BIOLÓGICA

22
 SOLUBILIDADE DOS FÁRMACOS
 O coeficiente de partição é uma medida de como o
fármaco se distribui entre os líquidos imiscíveis (água e
lipídio).

Determinação do coeficiente de partição:

[Fármaco na fase orgânica]

P = ————————————
[Fármaco na fase aquosa]

 Fase orgânica experimental: n-octanol

 Fase aquosa experimental: Tampão fosfato pH = 7.4

23
 SOLUBILIDADE DOS FÁRMACOS
 A fração ionizada do fármaco não se dissolve em lipídios,
consequentemente a melhor forma de expressar a equação em sistemas
biológicos:

[Fármaco não ionizado na fase orgânica]

P = ——————————————————
[Fármaco não ionizado na fase aquosa]
 P alto O composto tem facilidade de dissolver na membrana
lipídica (solúvel em lipídios)

 P baixo O composto tem dificuldade de atravessar a membrana

lipídica (solúvel em água)

 De acordo com as equações acima os valores da partição das moléculas

se comporta exponencialmente.

 Utiliza-se o logaritmo da partição para normalizar os valores.

24
 SOLUBILIDADE DOS FÁRMACOS
 Ácido oxálico P = 0,00000115 Log P = -5.94
 Ácido succínico P = 0,00001995 Log P = -4.70
 Ácido fórmico P = 0,00020893 Log P = -3,68
 Sacarose P = 0,00033113 Log P = -3,48
 Ácido trifluoroacético P = 0,003090 Log P = -2,51
 Ácido acético P = 0,003311 Log P = -2,48
 Ácido tricloroacético P = 0,008317 Log P = -2,08
 Frutose P = 0,023 Log P = -1,63
 Adenosina P = 0,095 Log P = -1,02
 Ácido benzóico P = 0,181 Log P = -0,74
 Codeína P = 13,8 Log P = 1, 14
 Aspirina P = 15,4 Log P = 1,19
 Amantadina P = 275,42 Log P = 2,44
 Ciclazocina P = 2041,7 Log P = 3,31
 Fenoprofeno P = 11.220 Log P = 4,05
 Indometacina P = 18.620 Log P = 4,27
 Desipramina P = 79.432 Log P = 4,90
 Amitriptilina P = 109.647 Log P = 5,04
 Procloperazina P = 1.412.537 Log P = 6,15

25
 SOLUBILIDADE DOS FÁRMACOS
Valores de Log P para:

 Atravessar a barreira hematoencefálica Log P ≈ 2 +/- 0.7

 Absorção intestinal ótima Log P ≈ 1.35
 Absorção no cólon ótima LogP ≈ 1.32
 Absorção sublingual ótima Log P ≈ 5.5
 Absorção percutânea ótima Log P ≈ 2.6 (& PM baixo)

Log P e formulação:

 Log P baixo (abaixo de 0) Injetável

 Média (0-3) Oral
 Alta (3-4) Transdérmica
 Muito alto (4-7) Acumulação tóxica em tecidos gordurosos

26
 SOLUBILIDADE DOS FÁRMACOS
Toxicidade

 Um alto grau de ionização mantém os fármacos fora da célula e reduz a

toxicidade sistêmica, no entanto impede a absorção.
 pKa entre 6-7 para moléculas ácidas e 7-8 para moléculas básicas é
vantajoso para absorção e distribuição.

Princípio da hidrofobicidade mínima

 De modo a manter os fármacos fora do SNC, e consequentemente evitar

efeitos colaterais relacionados com o SNC, tais como, depressão,
sedação e pesadelos os fármacos devem ser planejados de tal modo que
o Log P seja menor que dois.

 Este método obteve sucesso com a nova geração de antihistamínicos não

sedativos

27
 SOLUBILIDADE DOS FÁRMACOS
Como melhorar a solubilidade de um composto protótipo?

 Em água:

– Formação de sal;

Melhora a solubilidade em água;

– Incorporação de grupamentos polares;

Problema: pode reduzir a potência do fármaco.

– Usar formulações especiais.

Farmacotécnica.

28
 SOLUBILIDADE DOS FÁRMACOS

Previsão da solubilidade dos fármacos em água

Yalkolsky et al.

Log S = 0,5 – 0,01(pf – 25) – Log P

pf = ponto de fusão C

29 Yalkosky et al., Estimation of the aqueous solubility, J. Pharm. Sci. 2001, 90, 234-252.
 SOLUBILIDADE DOS FÁRMACOS
 Previsão de absorção de moléculas (fase aquosa)
NH2 NH2 NH2 NH2 NH2

CH3 NO2 C N CH2 CH3

1 2 3 4 5

OH OH OH OH OH

CH3 NO2 C N CH2 CH3

30 6 7 8 9 10
 SOLUBILIDADE DOS FÁRMACOS
F

Fármacos básicos:
H2 N N
CH3
H3 C
H
N N N N
N
N
N NH
H3 C N N
HO CH3 F
Abemaciclibe
Anticancer
N N pKa 7,69

NH2
Abacavir
Anti-HIV
pKa 5,8
HO
NH2
O

Br
N
H
Ambroxol HN CH3
expectorante

31 pKa 9,01
O
Aminoglutethimide
Inibidor da síntese de esteróides pKa 4,28
Br
 SOLUBILIDADE DOS FÁRMACOS
F

Fármacos ácidos:
O

HN CH3 O

OH O OH
Antralina
N
Psoriase
pKa -5,6
OH
Paracetamol
analgésico
pKa 9,38 N

HO

N
Benperidol
32 Neuroléptico
pKa 8,55
 SOLUBILIDADE DOS FÁRMACOS
N Cl
Fármacos anfotéricos:

OH

H 3C
NH
CH3 H3 C N
Amodiaquine
Antimalárico
pKa 9,1; 10,17
H3C HO
N
Alvimopan NH2
antagonista opioide
pKa 3,71; 10,66 H H
N
S
HN
O O
N
HO
Amoxicilina O
O antibiótico C
pKa 3,23; 7,22 O
33 HO HO
 SOLUBILIDADE DOS FÁRMACOS
O
Fármacos neutros:
F H3C
Br F F O
O
O F
CH3
H F F HO O

Cl F Cl F CH3 H O

Halotano Isoflurano
Anestésico anestésico F H Amcionida
pKa >14 pKa >14 Corticoesteróide
O pKa >14

34
 SOLUBILIDADE DOS FÁRMACOS
R'
Exemplo:
O
Aumento da solubilidade em água; N

H2N S NH

O N

R''

Fármaco R’ R’’ pKa Solubilidade pH =

5,2 (mol/L)
Sulfadiazina H H 6,5 0,0005

Sulfamerazina H CH3 7,1 0,0013

Sulfametazina CH3 CH3 7,4 0,024

35
 Melhorando o acesso do fármaco
ao alvo

 O composto com a melhor interação

fármaco-receptor não é necessariamente o
melhor fármaco
 O fármaco precisa passar por várias
barreiras para chegar ao alvo
 Fármaco ideal:
– É absorvido
– Chega ao alvo (distribuição)
– É estável o suficiente para agir (metabolismo)
36 – É eliminado em tempo hábil
 Melhorando o acesso do fármaco
ao alvo (Melhoria da absorção)

 A absorção é determinada pelas

propriedades hidrofílicas/hidrofóbicas, que
dependem da:
– Polaridade (Log P)
– Ionização
 Fármacos muito polares ou ionizados não
atravessam membranas
– Podem ser administrados via IV, no entanto
podem ser rapidamente excretados
37
 Melhorando o acesso do fármaco
ao alvo (Melhorando a absorção)

 Melhorando a absorção
– Fármacos apolares
 São pouco solúveis em água e pouco absorvidos
 Se injetados são mal distribuídos
 Adição de grupos polares
 A polaridade e ionização de compostos podem ser
alteradas alterando os seus substituintes e o estudo
dessas mudanças é chamado de Relação Estrutura-
Atividade (SAR)

38
 Melhorando o acesso do fármaco
ao alvo (Melhorando a absorção)

 Estratégias para melhorar a absorção

– Fármacos polares
 Mascaramento de grupos polares com alquila ou acila
Ex. O

R OH R O C CH3

R OH R O CH3

O O

R C R C

OH O CH3

 Adição de grupos alquila em outras partes da molécula

39
 Melhorando o acesso do fármaco
ao alvo (Melhorando a absorção)

 Fármacos com pKa abaixo de 6 e acima de 9

tendem a estar altamente ionizados e são
pouco absorvidos, se este fármaco for uma
amina, isto pode ser resolvido variando os
grupos alquila de uma amina
– Grupos doadores de elétrons aumentam o pKa
aumentando a basicidade das aminas
– Grupos volumosos podem reduzem a basicidade
por impedimento dos elétrons livres (aminas)
40
 Melhorando o acesso do fármaco
ao alvo (Melhorando a absorção)

 Exemplo
– Benzamidina (antitrombótico)
N
N
O N
N O N
N N
H O N
H O
Benzamidine
H 2N NH PRO3112
N NH 2

Amidine
Menos ionizado
Mais ionizado

41
 Melhorando o acesso do fármaco
ao alvo (Melhorando a absorção)

 Variação dos substituintes aromáticos para

variar o pKa
– O pKa de uma amina aromática ou fenol pode ser
alterado adicionando-se grupos doadores ou
retiradores de e- nas posições orto, meta ou para
– Para fenóis
 Grupos doadores de elétrons reduzem a acidez
 Grupos retiradores de elétrons aumentam a acidez
– Para aminas
 Grupos doadores de elétrons aumentam a basicidade
42  Grupos retiradores de elétrons reduzem a basicidade
 Melhorando o acesso do fármaco
ao alvo (Melhorando a absorção)

 Bioisósteros
– O uso de bioisósteros pode melhorar a absorção
O N N

Fármaco C Fármaco C

OH HN N

Fármaco ácido Tetrazol, menos ionizável apesar da forma não ionizada

ser mais polar que o ácido não ionizado.

Em pH 7,4 o tetrazol se ioniza:

N N

Fármaco C

N N
43 Este ion consegue atravessar
barreiras lipofílicas.
 Melhorando o acesso do fármaco
ao alvo (Melhorando a absorção)
Estratégias de solubilização de fármacos em água:

1. Introdução de um grupo polar

1.1. Como o grupo polar vai ser adicionado?

a. Introdução direta de grupo ácido;

Em local não farmacofórico.
b. Substituição do hidrogênio de OH eCHNH por alquila;
3

H3C O
O
O
O
O H H

HO2C H CH3

H3C
44 Ácido artelínico
 Melhorando o acesso do fármaco
ao alvo (Melhorando a absorção)
c. Acilação de OH e NH com cadeias ácidas;

CH3

H3C O
O
O
O
O H H

H CH3
HO2C O
H3C

Ácido artemisínico

45
 Melhorando o acesso do fármaco
ao alvo (Melhorando a absorção)

d. Introdução direta de grupo básico;

46
 Melhorando o acesso do fármaco
ao alvo (Reduzindo o metabolismo)

 “Escudos” estereoquímicos
– Alguns grupos são mais lábeis ao metabolismo
 Ésteres
 Amidas
– Grupos volumosos podem impedir o ataque de
um nucleófilo
O
H
HS N CONHMe
N &1
H O

O N O
47 D1927
 Melhorando o acesso do fármaco
ao alvo (Reduzindo o metabolismo)

 Estabilização de grupos lábeis com

bioisósteros
– Estabilização de um acetato por substituição do
CH3 por NH2 (H3C-COOR H2NCOOR)
 Modificações estereoeletrônicas
– É o uso de grupos volumosos e adição de grupos
com elétrons livres ao mesmo tempo, que confere
estabilidade

48
 Melhorando o acesso do fármaco
ao alvo (Reduzindo o metabolismo)

 Exemplo

O O
H 2N O CH 2CH 2 N N CH 2 N
H

Procaine Lidocaine

Meia vida 40 a 84 s Meia vida 1,5 a 2 h

49
 Melhorando o acesso do fármaco
ao alvo (Reduzindo o metabolismo)

 Bloqueadores metabólicos
– Um grupo adicionado na posição para de um anel
aromático bloqueia o metabolismo nesta posição
 Remoção de grupos susceptíveis
– Grupos susceptíveis ao metabolismo poderão, as
vezes, ser removidos
 Mudança de posição de grupos lábeis
– A mudança da posição de grupos lábeis as vezes
resolve problemas de excesso de metabolismo
50
 Melhorando o acesso do fármaco
ao alvo (Reduzindo o metabolismo)

 Substituição de OH por CH3

– Pode reduzir o metabolismo (fase 2)
– Pode reduzir (ou não) a interação F-R (ligação de
Hidrogênio)
– A substituição no salbutamol prolonga a ação.

51
 Melhorando o acesso do fármaco
ao alvo (Acelerando o metabolismo)

 Introdução de grupos lábeis

– Fármacos auto-destrutíveis
 Atracúrio (bloqueador muscular)
O O O O

(CH2)5
N O O N
O O

O O

O O

ATRACÚRIO

 Muito instável, permite o controle por gotejamento IV

52
 Regra dos 5 de Lipinski
 Qualquer molécula que não cumpra ao menos duas
das regras abaixo, provavelmente será pouco
absorvida.
1. Peso Molecular menor que 500 Da;
2. Número de doadores de pontes de H igual ou menor que
5;
3. Número de aceptores de pontes de H menor que 10;
4. Log P menor que 5.

No entanto a molécula não poderá ser um íon permanente.

53