MOC

Manual de Oncologia Clnica do Brasil

2012

MOC
Manual de Oncologia Clnica do Brasil
2012 10 Edio
EditorEs Antonio Carlos Buzaid
Chefe Geral do Centro de Oncologia do Hospital So Jos. Ex-Diretor Geral do Centro de Oncologia do Hospital Srio-Libans. Ex-Clinical Fellow of Medical Oncology and Hematology, Arizona Cancer Center. Ex-Assistant Professor of Medicine, Department of Medicine, Section of Medical Oncology, Yale University School of Medicine. Ex-Associate Professor of Medicine, Department of Melanoma/Sarcoma Medical Oncology, Melanoma Section, The University of Texas, MD Anderson Cancer Center. Ex-Medical Director of the Melanoma and Skin Cancer, The University of Texas, MD Anderson Cancer Center.

Fernando Cotait Maluf

Chefe da Oncologia Clnica do Centro de Oncologia do Hospital So Jos. Ex-membro Integrante do Centro de Oncologia e Coordenador do Programa de Residncia de Oncologia Clnica do Hospital Srio-Libans. Doutor em Urologia pela FMUSP. Ex-Clinical Fellow of Medical Oncology, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center.

Editor CoNVidAdo Caio M. rocha Lima

Professor de Medicina da Universidade de Miami. Codiretor do Programa de Fase I do Sylvester Comprehensive Cancer Center. Codiretor do Grupo Colorretal, Hepatobiliar e Pancretico para o Sylvester Comprehensive Cancer Center. Ex-associate Professor, University of Miami. Ex-assistant Professor, H. Lee Moffitt Cancer Center, University of South Florida. Ex-Assistant Professor, Medical University of South Carolina. Ex-Instructor, Medical University of South Carolina. Ex-Clinical Fellow of Medical Oncology, Medical University of South Carolina.

MOC - Manual de Oncologia Clnica do Brasil 2012 / 10 edio Antonio Carlos Buzaid Fernando Cotait Maluf Caio M. Rocha Lima ISBN 978-85-99453-50-6 Proibida a reproduo total ou parcial deste livro sem a permisso escrita de Dendrix Edio e Design Ltda. Capa, projeto grfico e editorao eletrnica: Dendrix Edio e Design Ltda. Impresso: HR Grfica e Editora Ltda.
Os autores e editores desta obra fizeram todo esforo para assegurar que as doses e as indicaes dos frmacos, bem como dos procedimentos apresentados no texto, estivessem de acordo com os padres vigentes poca da publicao. Em virtude dos constantes avanos da Medicina e de possveis modificaes regulamentares referentes aos frmacos e procedimentos apresentados, recomendamos que o leitor consulte sempre outras fontes fidedignas, de modo a se certificar de que as informaes contidas neste livro esto corretas. Isso particularmente importante no caso de frmacos ou procedimentos novos ou pouco usados.

FICHA CATALOGRFICA MOC - Manual de Oncologia Clnica do Brasil Editores: Antonio Carlos Buzaid, Fernando Cotait Maluf, Caio M. Rocha Lima. 10 ed. So Paulo: Dendrix Edio e Design Ltda., 2012. ISBN 978-85-99453-50-6 1. Oncologia Manuais, guias etc. I. Buzaid, Antonio Carlos. II. Maluf, Fernando Cotait. III. Lima, Caio M. Rocha. CDD 616 . 992 NLM QZ 200

Dendrix Edio e Design Ltda. Rua Joaquim Floriano, 72/24 - Itaim Bibi 04534-000 - So Paulo - SP Tel: 11 3168-7088 Fax: 11 3167-1148 info@[Link] [Link]

Autores
Aknar Calabrich
Mdica Oncologista da Clnica AMO (Assistncia Multidisciplinar em Oncologia). Ex-Residente e Mdica Assistente do Centro Oncologia Clnica do Hospital Srio-Libans.

lvaro Alencar
Professor Adjunto da Texas Tech School of Medicine, Diviso de Oncologia e Departamento de Medicina. Ex-Clinical Fellow de Hematologia/Oncologia na University of Miami, Sylvester Comprehensive Cancer Center. Ex-Postdoctoral Fellow do Melanoma and Skin Center, University of Texas MD Anderson Cancer Center.

Ana Cludia de oliveira

Coordenadora de Enfermagem do Centro Avanado de Oncologia do Hospital So Jos. Enfermeira especialista em Oncologia pela SBEO e graduada pela USP.

Andrea Fargione
Hematologista do Hospital Srio-Libans.

Anelisa K. Coutinho
Oncologista Clnica da Clnica AMO (Assistncia Multidisciplinar em Oncologia). Responsvel pelo Departamento de Tumores Gastrintestinais.

Antonio Carlos Buzaid

Chefe Geral do Centro de Oncologia do Hospital So Jos. Ex-Diretor Geral do Centro de Oncologia do Hospital Srio-Libans. Ex-Clinical Fellow of Medical Oncology and Hematology, Arizona Cancer Center. Ex-Assistant Professor of Medicine, Department of Medicine, Section of Medical Oncology, Yale University School of Medicine. Ex-Associate Professor of Medicine, Department of Melanoma/Sarcoma Medical Oncology, Melanoma Section, The University of Texas, MD Anderson Cancer Center. Ex-Medical Director of the Melanoma and Skin Cancer, The University of Texas, MD Anderson Cancer Center.

Caio M. rocha Lima

Professor de Medicina da Universidade de Miami. Codiretor do Programa de Fase I do Sylvester Comprehensive Cancer Center. Codiretor do Grupo Colorretal, Hepatobiliar e Pancretico para o Sylvester Comprehensive Cancer Center. Ex-associate Professor, University of Miami. Ex-assistant Professor, H. Lee Moffitt Cancer Center, University of South Florida. Ex-Assistant Professor, Medical University of South Carolina. Ex-Instructor, Medical University of South Carolina. Ex-Clinical Fellow of Medical Oncology, Medical University of South Carolina.

Carlos E. Altieri
Mdico Neurologista e Membro do Ncleo de Cuidados do Paciente com Dor do Hospital Srio-Libans.

Carlos Gil Ferreira

Coordenador de Pesquisa Clnica e membro do Grupo de Oncologia Torcica do Instituto Nacional do Cncer. Diretor de Educao e Pesquisa do Instituto COI. Coordenador do Ncleo de Oncologia Torcica do Instituto COI. Doutor em Biologia Molecular e Oncologia Experimental pela Universidade Livre de Amsterd.

Carlos H. Barrios
Professor do Departamento de Medicina Interna da Faculdade de Medicina da PUCRS. Diretor do Centro de Pesquisa em Oncologia do Hospital So Lucas. Diretor do Instituto do Cncer do Hospital Me de Deus de Porto Alegre. Ex-Clinical Fellow, Medical Oncology and Hematology, Barnes and Jewish Hospitals, Washington University School of Medicine. Adjunct Professor, University of Miami School of Medicine.

Carlos Henrique Andrade teixeira

Oncologista Clnico do Centro Paulista de Oncologia (CPO). Oncologista Clnico do Instituto do Cncer do Estado de So Paulo, Octavio Frias de Oliveira da FMUSP. Ex-mdico assistente do Centro de Oncologia do Hospital Srio-Libans.

Carolina Kawamura
Oncologista Clnica do Centro Avanado de Oncologia do Hospital So Jos e So Joaquim da Beneficncia Portuguesa de So Paulo. Ex-residente de Oncologia Clnica do Hospital Srio-Libans.

Celso Massumoto
Doutor pela FMUSP. Ex-Clinical Fellow do Fred Hutchinson Cancer Center, Seattle, Washington.

Clarissa serdio Baldotto

Mdica pesquisadora da Coordenao de Pesquisa Clnica e Incorporao Tecnolgica do Instituto Nacional do Cncer. Mdica Oncologista do Ncleo de Oncologia Torcica do Instituto COI.

daniel Herchenhorn
Chefe do Servio de Oncologia Clnica do Hospital do Cncer e Instituto Nacional de Cncer. Mdico da Oncologistas Associados do Rio de Janeiro. Doutor em Oncologia pela FMUSP. Professor Assistente do Curso de Ps-Graduao da PUC do Rio de Janeiro.

drauzio Varella
Oncologista Clnico do Hospital Srio-Libans.

Eduardo Azevedo
Professor da Universidade Federal de Sergipe. Oncologista da Clnica Onco Hematos, Aracaju. Ex-chefe dos Residentes de Oncologia Clnica do Hospital Srio-Libans. Membro da Sociedade Brasileira de Oncologia Clnica (SBOC), American Society of Clinical Oncology (ASCO) e European Society of Clinical Oncology (ESMO).

Elias Abdo Filho

Chefe da Equipe de Onco Ginecologia Clnica do ICESP-HCFMUSP, Oncologista Clnico do Hospital Srio-Libans

Erich t. Fonoff
Mdico Neurocirurgio e membro do Ncleo de Cuidados ao Paciente com Dor do Hospital Srio-Libans. Laboratrio de Neuromodulao e Dor Experimental do Instituto de Ensino e Pesquisa do Hospital Srio-Libans. Mdico Assistente e Coordenador do grupo de Neurocirurgia Funcional do Departamento de Neurologia da FMUSP e da Diviso de Neurocirurgia Funcional do Hospital das Clnicas da FMUSP.

Fabiana Viola
Oncologista Clnica do Centro de Neuro-oncologia do Hospital Me de Deus de Porto Alegre. Oncologista clnica do Servio de Oncologia do Hospital So Lucas PUCRS de Porto Alegre.

Fabio A. B. schutz
Membro titular do Centro de Oncologia do Hospital So Jos e coordenador da Oncologia da Unidade do Hospital So Joaquim da Beneficncia Portuguesa de So Paulo. Ex-Research Fellow do Dana-Farber Cancer Institute e Harvard Medical School, Boston, Massachusetts, EUA. Ex-Residente de Oncologia Clnica do Hospital Srio-Libans.

Fernando Cotaif Maluf

Chefe da Oncologia Clnica do Centro de Oncologia do Hospital So Jos. Ex-membro Integrante do Centro de Oncologia e Coordenador do Programa de Residncia de Oncologia Clnica do Hospital Srio-Libans. Doutor em Urologia pela FMUSP. Ex-Clinical Fellow of Medical Oncology, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center.

Fernando sabino M. Monteiro

Oncologista Clnico do Ncleo de Terapia Especializada em Cancerologia (NUTEC).

Gabriel Prolla
Oncologista Clnico do Instituto do Cncer Me de Deus. Doutor em Medicina pela Universidade Federal do Rio Grande do Sul (UFRGS). Fellowship em Hematology and Oncology da New York University. Residncia em Medicina Interna e Oncologia Clnica pelo Hospital de Clnicas de Porto Alegre (HCPA).

Gilberto Lopes
Mdico do Servio de Oncologia e Diretor Assistente para Investigao Clnica do Johns Hopkins Singapore International Medical Centre em Cingapura. Professor Assistente de Oncologia da Johns Hopkins University School of Medicine em Baltimore, Maryland, EUA.

igor P. Morbeck
Oncologista Clnico da Clnica Onco-Vida, Braslia. Professor adjunto de Medicina Interna da Universidade Catlica de Braslia. Mestre em Cincias pela Fundao Antnio Prudente, So Paulo. Ttulo de Especialista em Cancerologia (TECA). Membro titular da SBOC, SBC, ASCO, ESMO e IASLC. Presidente da Sociedade Brasileira de Oncologia Clnica regional do Distrito Federal. Diretor do Centro de Estudos e Pesquisas Oncolgicas do Distrito Federal (CESPO).

ingrid A. Mayer
Professora Assistente da Diviso de Hematologia/Oncologia da Vanderbilt University Medical Center.

Jacques tabacof
Coordenador da Oncologia Clnica do Hospital Paulistano. Oncologista Clnico e Hematologista do Hospital Srio-Libans e do Centro de Oncologia e Hematologia do Hospital Israelita Albert Einstein. Diretor do Centro Paulista de Oncologia (CPO). Ex-Clinical Fellow of Medical Oncology, The University of Texas, MD Anderson Cancer Center.

Joo Valverde Filho

Mdico Anestesiologista do Hospital Srio-Libans. Diretor do Centro de Cuidados do Paciente com Dor do Hospital Srio-Libans e Coordenador do Curso de Especializao em Dor do Instituto de Ensino e Pesquisa do Hospital Srio-Libans.

Jos Bines
Mdico do Servio de Oncologia do Instituto Nacional de Cncer. Ex-Clinical Fellow of Medical Oncology, Northwestern University.

Juliana Martins Pimenta

Oncologista Clnica do Centro Avanado de Oncologia do Hospital So Jos e So Joaquim da Beneficncia Portuguesa de So Paulo. Ex-residente de Oncologia Clnica do Hospital Srio-Libans.

Manoel Jacobsen teixeira

Mdico Neurocirurgio e Diretor do Centro de Cuidados do Paciente com Dor do Hospital Srio-Libans. Professor Titular da Disciplina de Neurocirurgia do Departamento de Neurologia da FMUSP e Diretor da Diviso de Neurocirurgia Funcional do Instituto de Psiquiatria da FMUSP.

Marcelo rocha Cruz

Membro Titular do Centro Avanado de Oncologia do Hospital So Jos da Beneficncia Portuguesa de So Paulo.

Marcos Andr Costa

Oncologista Clnico do Centro Avanado de Oncologia do Hospital So Jos e So Joaquim da Beneficncia Portuguesa de So Paulo.

Maria ins rodrigues Gato

Coordenadora de Farmcia do Centro de Oncologia do Hospital So Jos. Ttulo de farmacutica especialista em Oncologia pela Sociedade Brasileira de Farmacuticos em Oncologia (SOBRAFO). Membro da Comisso de Educao da SOBRAFO.

Nivaldo Farias Vieira

Diretor Tcnico-Cientfico da Clnica OncoHematos, Aracaju, Sergipe. Doutorando do Programa de Ps-Graduao da Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo de Ribeiro Preto.

Patrcia Molina
Gerente do Centro Avanado de Oncologia do Hospital So Jos. Enfermeira especialista em Oncologia graduada pela USP.

Phillip scheinberg
Chefe da Hematologia do Centro Avanado de Oncologia do Hospital So Jos. Ex-Fellow em Hematologia e Oncologia no Hematology Branch, National Heart, Lung, and Blood Institute, National Instutues of Health. Ex-Staff Clinician no Hematology Branch, National Heart, Lung, and Blood Institute, National Institutes of Health.

rafael schmerling
Membro Titular do Centro Avanado de Oncologia do Hospital So Jos. Coordenador do Programa de Residncia Mdica em Oncologia Clnica do Hospital So Jos.

ricardo Carvalho
Oncologista Clnico do Centro Avanado de Oncologia do Hospital So Jos e So Joaquim da Beneficncia Portuguesa de So Paulo.

roberto Buessio
Hematologista, membro titular do Centro Avanado de Oncologia do Hospital So Jos e So Joaquim da Beneficncia Portuguesa de So Paulo.

rodrigo de souza Barroso

Hematologista e hemoterapeuta do Centro Avanado de Oncologia do Hospital So Jos e So Joaquim da Beneficncia Portuguesa de So Paulo.

rodrigo Guedes
Mdico Oncologista da Clnica AMO (Assistncia Multidisciplinar em Oncologia). Ex-Mdico Assistente e ex-Residente do Centro de Oncologia do Hospital Srio-Libans.

rogrio tuma
Mdico Neurologista, Diretor do Centro de Cuidados do Paciente com Dor do Hospital Srio-Libans e Coordenador do Ncleo de Neurologia e Neurocirurgia do Hospital Srio-Libanes. Ex-Clinical Fellow do Johns Hopkins University e Clinical Fellow em Neuro-oncologia do Memorial Sloan-Kettering Cancer Center.

simne Noronha
Coordenadora do Programa de Aconselhamento Gentico do Centro Avanado de Oncologia do Hospital So Jos da Beneficncia Portuguesa de So Paulo.

Vinicius Carrera souza

Mdico Oncologista da Clnica AMO. Ex-residente de Cancerologia Clnica pela Faculdade de Medicina da USP (FMUSP).

William Nassib William Jnior

Assistant Professor of Medicine, Department of Thoracic/Head & Neck Medical Oncology, The University of Texas, MD Anderson Cancer Center. Ex-Chefe dos Residentes de Oncologia Clnica do Hospital Srio-Libans.

CoLABorADores
reviso gramatical e ortogrfica
ricardo Liberal
Revisor de textos formado em Letras Ingls/Portugus, com passagens por editoras como Abril, Boitempo, Conrad, Saraiva e Meio&Mensagem.

reviso mdica
Adriana tourinho Ferreira Buzaid
Mdica Oncologista da Clnica Oncocenter.

lvaro Alencar
Professor Adjunto da Texas Tech School of Medicine, Diviso de Oncologia e Departamento de Medicina. Ex-Clinical Fellow de Hematologia/Oncologia na University of Miami, Sylvester Comprehensive Cancer Center. Ex-Postdoctoral Fellow do Melanoma and Skin Center, University of Texas MD Anderson Cancer Center.

renata dAlpino Peixoto

Oncologista Clnica. Ex-residente de Oncologia do Hospital Srio-Libans.

PreFCIo
com grande prazer que apresentamos a edio que marca a primeira dcada de nosso Manual de oncologia Clnica do Brasil, o MoC. Nesta dcima edio, o corpo editorial passa a contar com colaboradores de todo o Brasil, o que torna o MoC ainda mais representativo de nosso pas. O MoC atingiu a posio de um bestseller graas s magnficas credenciais dos colaboradores que o redigem, ao trabalho da equipe editorial responsvel por sua produo e tambm ao fato de ser atualizado anualmente. Apenas um manual com esse perfil poderia trazer ao leitor o verdadeiro estado da arte numa especialidade to dinmica quanto a Oncologia. Desde o nascimento do MoC, tivemos por objetivo difundir conhecimento a respeito do tratamento do cncer, misso que vem sendo cumprida tambm graas ao crescimento da "famlia MOC". Alm de estar em sua dcima edio em portugus, o MoC est atualmente em sua sexta edio impressa em espanhol, sendo vendido em vrios pases da Amrica Latina e em Portugal. Alm disso, seu contedo est disponvel na Internet em trs idiomas: portugus, espanhol e ingls. As edies subsequentes do Mini-MoC, os vdeo-MoCs e o Uni-MoC complementam essa srie de produtos educacionais e cientficos. Agradecemos aos nossos leitores pela fidelidade ao longo destes 10 primeiros anos, reafirmando nosso compromisso de contribuir para o crescimento e enriquecimento da Oncologia.

Antonio Carlos Buzaid Chefe Geral do Centro de Oncologia do Hospital So Jos. Fernando Cotait Maluf Chefe da Oncologia Clnica do Centro de Oncologia do Hospital So Jos. Caio M. rocha Lima Professor de Medicina da Universidade de Miami. Codiretor do Programa de Fase I do Sylvester Comprehensive Cancer Center. Codiretor do Grupo Colorretal, Hepatobiliar e Pancretico para o Sylvester Comprehensive Cancer Center.

suMrIo
i Cncer de Mama, 1 1. Mama. Tratamento Adjuvante, 2 2. Mama. Doena Localmente Avanada, 39 3. Mama. Doena Metasttica, 52 ii Cncer de Pulmo, 79 4. Pulmo. Clulas No Pequenas, 80 5. Pulmo. Clulas Pequenas, 101 iii Cncer Gastrintestinal, 111 6. Esfago, 112 7. Estmago, 126 8. Intestino Delgado, 140 9. Reto, 145 10. Clon, 155 11. Pncreas Excrino, 181 12. nus, 192 13. Hepatocarcinoma, 200 14. Vias Biliares, 214 iV Cncer Ginecolgico, 227 15. Ovrio. Epitelial, 228 16. Ovrio. Tumores Germinativos, 243 17. Ovrio. Cordo Sexual, 250 18. Carcinomas Uterinos, 254 19. Sarcomas Uterinos, 266 20. Crvice, 277 21. Doena Trofoblstica Gestacional, 292 22. Vulva, 304 V Cncer Geniturinrio, 313 23. Tumor Germinativo de Testculo, 314 24. Bexiga, 338 25. Rim, 351 26. Prstata. Doena Localizada e Recorrncia Bioqumica aps Tratamento Local, 365 27. Prstata. Doena Metasttica Dependente de Andrognio, 384

28. 29.

Prstata. Doena Metasttica Independente de Andrognio, 396 Pnis, 402

Vi Neoplasias Hematolgicas, 409 30. Sndromes Mielodisplsicas, 410 31. Leucemias Agudas, 420 32. Leucemias Crnicas, 437 33. Mieloma Mltiplo e Distrbios Relacionados, 460 34. Linfoma de Hodgkin, 474 35. Linfomas No Hodgkin. Baixo Grau, 483 36. Linfomas No Hodgkin. Graus Intermedirio e Alto, 491 37. Linfoma. Locais Especiais, 503 Vii Cabea e Pescoo, 529 38. Carcinoma de Clulas Escamosas de Cabea e Pescoo, 530 39. Carcinoma de Nasofaringe, 546 40. Glndula Salivar, 553 Viii Carcinoma de Local Primrio desconhecido, 557 41. Carcinoma de Local Primrio Desconhecido, 558 iX Gliomas do Adulto, 571 42. Gliomas do Adulto, 572 X Melanoma, 583 43. Melanoma, 584 Xi sarcomas de Partes Moles do Adulto, 605 44. Sarcomas de Partes Moles do Adulto (exceto GIST), 606 45. Tumor Estromal do Trato Gastrintestinal (GIST), 629 Xii sarcomas sseos do Adulto, 641 46. Sarcomas sseos do Adulto, 642 Xiii tumores Endcrinos, 659 47. Tumores Endcrinos, 660

XiV Mesotelioma, 677 48. Mesotelioma, 678 XV timoma e Carcinoma tmico, 689 49. Timoma e Carcinoma Tmico, 690 XVi tumores Neuroendcrinos, 699 50. Tumores Neuroendcrinos, 700 XVii dicas para tratamento da dor no Paciente com Cncer, 715 51. Dicas para Tratamento da Dor no Paciente com Cncer, 716 XViii diretrizes para rastreamento, 727 52. Sndromes Hereditrias e Rastreamento para Diagnstico Precoce de Neoplasias, 728 XiX interaes Medicamentosas, 735 53. Interaes Medicamentosas em Oncologia, 736 Cid, 827 ndice remissivo, 831

Cncer de Mama, 1 Cncer de Pulmo, 79 Cncer Gastrintestinal, 111 Cncer Ginecolgico, 227 Cncer Geniturinrio, 313 Neoplasias Hematolgicas, 409 Cabea e Pescoo, 529 Carcinoma de Local Primrio desconhecido, 557 Gliomas do Adulto, 571 Melanoma, 583 sarcomas de Partes Moles do Adulto, 605 sarcomas sseos do Adulto, 641 tumores Endcrinos, 659 Mesotelioma, 677 timoma e Carcinoma tmico, 689 tumores Neuroendcrinos, 699 dicas para tratamento da dor no Paciente com Cncer, 715 diretrizes para rastreamento, 727 interaes Medicamentosas, 735

Cncer de Mama

1. Mama. Tratamento Adjuvante, 2 2. Mama. Doena Localmente Avanada, 39 3. Mama. Doena Metasttica, 52

1.

Mama. tratamento Adjuvante

Carlos H. Barrios, Antonio C. Buzaid, Marcelo Rocha Cruz e Ingrid A. Mayer
C50

EstAdiAMENto CLNiCo (AJCC, 2010)

t1 2 cm (t1mi microinvaso 0,1 cm; t1a > 0,1 cm e 0,5 cm; t1b > 0,5 cm e 1 cm; t1c > 1 cm e 2 cm); t2 > 2 cm e 5 cm; t3 > 5 cm; t4: qualquer tamanho, com extenso direta para a parede torcica (t4a), pele (t4b) ou ambos (t4c); (t4d) cncer inflamatrio. N0: sem metstase regional; N1: metstase para linfonodos (LNs) axilares ipsilaterais mveis; N2a: metstase para LNs axilares ipsilaterais fixos entre eles ou a outras estruturas; N2b: metstase clinicamente aparente apenas em LNs da cadeia mamria interna ipsilateral, na ausncia de metstase clinicamente aparente na cadeia axilar; N3a: metstase para LNs da cadeia infraclavicular ipsilateral, com ou sem envolvimento da cadeia axilar; N3b: metstase clinicamente aparente na cadeia mamria interna ipsilateral, na presena de metstase clinicamente positiva na regio axilar; N3c: metstase na cadeia supraclavicular ipsilateral, com ou sem envolvimento da cadeia axilar ou mamria interna. M1: metstase distncia. Nota. O valor prognstico de clulas tumorais isoladas e micrometstases linfonodais foi avaliado de forma retrospectiva no estudo MIRROR, que incluiu pacientes submetidas pesquisa do LN sentinela com controle sistemtico do modo de avaliao patolgica do LN [N Engl J Med 361:653, 2009]. Esse estudo analisou o subgrupo de pacientes sem tratamento adjuvante sistmico (permitindo avaliar o valor prognstico) e o subgrupo de pacientes com tratamento adjuvante sistmico (permitindo avaliar a reduo de risco com o tratamento adjuvante sistmico). A sobrevida livre de doena (SLD) em 5 anos entre as mulheres com clulas tumorais isoladas e micrometstases sem tratamento adjuvante foi pior do que entre aquelas com clulas tumorais isoladas e micrometstases que receberam tratamento adjuvante sistmico (76,5 versus 86,2%, p<0,001). Esse pior prognstico ocorreu tanto para as pacientes com clulas tumorais isoladas (77,2 versus 83,0%, p=0,04) quanto para aquelas com micrometstases (75,9 versus 87,9%, p<0,001). A anlise multivariada incluindo disseco axilar no alterou os resultados de forma significativa. O banco de dados do NSABP B32 mostrou que a presena de clulas tumorais detectadas por imuno-histoqumica (IHQ) resultou em menor

Mama. Tratamento Adjuvante

intervalo livre de doena (ILD) e sobrevida global (SG). Entretanto, a diferena absoluta em 5 anos da SG foi de somente 1,2% (94,6 versus 95,8%) [N Engl J Med 364:412, 2011]. luz desses dados, os autores concluem que no h vantagem prtica no estudo IHQ do LN sentinela. Outras sries menores tambm mostraram que pacientes com pN0(i+) tm pior evoluo do que aquelas com pN0 [Cancer 101:2509, 2004; Clin Cancer Res 12:6696, 2006]. Em contrapartida, estudo populacional do registro de cncer do sudoeste da Holanda envolvendo 6.803 pacientes com avaliao do LN sentinela no mostrou diferena de sobrevida entre as pacientes com LN negativo e aquelas com clulas tumorais isoladas (HR=0,42; IC de 95%: 0,14-1,32; p=0,14) ou micrometstases (HR=0,88; IC de 95%: 0,61-1,27; p=0,48) no LN sentinela, mesmo aps ajuste para idade, tamanho, grau ou tratamento adjuvante [Breast Cancer Res Treat 127:195, 2011]. A anlise prospectiva do LN sentinela de 790 pacientes do John Wayne Cancer Institute com seguimento mediano de 8 anos tambm no mostrou diferena na SLD entre as pacientes com LN negativo e aquelas com clulas tumorais isoladas e micrometstases (95,8, 97,5 e 92%, respectivamente) [J Clin Oncol 27:4679, 2009]. Entretanto, tratamento adjuvante sistmico foi administrado em 91,6% das pacientes com clulas tumorais isoladas, em 96% daquelas com micrometstases e em 66,1% das com LN negativo, o que no permitiu avaliar o real prognstico do envolvimento linfonodal. No estudo ACOSOG Z0010, a deteco de clulas tumorais por IHQ no LN sentinela no conferiu valor prognstico adverso [JAMA 306:385, 2011]. A despeito da controvrsia na literatura, favorecemos que pacientes com clulas tumorais isoladas ou micrometstases considerem tratamento adjuvante sistmico baseado primariamente nas caractersticas do tumor primrio (grau histolgico, status hormonal, HER-2 e Ki67). A classificao patolgica dos LN no novo estadiamento bastante extensa (veja Dica a seguir); para mais informaes, sugerimos consultar a stima edio do AJCC Cancer Staging Manual (2010). dica. No estadiamento patolgico, vale ressaltar as seguintes categorias: pN0: sem metstase em LN regional identificada histologicamente; pN0(i-): com IHQ negativa; pN0(i+): presena de clulas malignas no maiores que 0,2 mm, detectadas por Hematoxilina e Eosina (HE) ou IHQ, incluindo clulas tumorais isoladas; pN1: micrometstase ou metstase em um a trs LNs axilares, e/ou em LN da mamria interna detectado por LN sentinela; pN1mi: micrometstase > 0,2 mm e/ou mais que 200 clulas, mas no maior que 2 mm; pN1a: metstases em um a trs LNs com pelo menos uma metstase > 2 mm; pN1b: metstase em LN da mamria interna com micrometstase ou macrometstase detectada por LN sentinela, mas no clinicamente; pN1c: metstases em um a trs LNs axilares e em LN da mamria interna com micrometstase ou macrometstase detectada por LN sentinela, mas no clinicamente (por exame de imagem).

Cncer de Mama

Agrupamento tNM simplificado

iA: T1N0M0; iB: T0-1N1mi M0; iiA: T0-1N1M0 ou T2N0M0; iiB: T2N1M0 ou T3N0M0; iiiA: T0-2N2M0 ou T3N1-2M0; iiiB: T4N0-2M0; iiiC: qqTN3M0; iV: qqTqqNM1. Nota. No atual sistema de estadiamento, a presena de LN supraclavicular ipsilateral comprovadamente positivo (palpao e puno-bipsia por agulha fina) no mais considerada como doena metasttica, mas sim como categoria N3 (includa no novo grupo IIIC). Essa mudana foi influenciada pela experincia do MD Anderson Cancer Center (MDACC) com pacientes tratadas de modo agressivo, nas quais a SLD de 32%, em 10 anos, foi muito diferente da do grupo de pacientes com doena metasttica [J Clin Oncol 19:628, 2001]. Esses dados foram corroborados por uma srie da British Columbia Cancer Agency (BCCA) com 233 pacientes que mostrou, em 20 anos, sobrevida especfica de 24,1% para aquelas com metstase supraclavicular isolada [J Clin Oncol 21:851, 2003].

CoMo EstAdiAr
recomendao. Para pacientes com LNs negativos ou at 10 LNs positivos, recomendamos radiografia de trax, ultrassonografia (US) de abdome e pelve, cintilografia ssea, desidrogenase lctica (DHL) e fosfatase alcalina (FA). Em pacientes em estdio IIB, sugerimos substituir radiografia de trax e US de abdome por tomografia computadorizada (TC) de trax, abdome e pelve e, se disponvel, tomografia computadorizada por emisso de psitrons (PET-TC). Nota. Pacientes assintomticas em estdios I e II apresentam metstases em menos de 2% dos casos quando estudadas com estadiamento convencional [J Clin Oncol 18:3503, 2000; Ann Oncol 11:3, 2000]. Portanto, alteraes radiolgicas sugestivas de doena metasttica devem ser sempre confirmadas histologicamente nesse grupo. Os testes sugeridos servem primariamente como parmetro de comparao para seguimento futuro. Exceo a essas recomendaes feita no caso de pacientes com 10 ou mais LNs positivos. Elas devem ser avaliadas com TC de trax, abdome e pelve e com cintilografia ssea, pois a doena metasttica pode ser detectada por esses mtodos em aproximadamente 23% dos casos [J Clin Oncol 14:66, 1996]. O exame por PET-TC parece ser til em pacientes em estdio II de risco alto e no estdio III (acima de 10 LNs) [Radiol Clin North Am 42:1113, 2004; Int J Radiat Oncol Biol Phys 71:695, 2008; J Clin Oncol 26:4746, 2008; Breast J 16:617, 2010], mas tem valor muito limitado naquelas em estdios

Mama. Tratamento Adjuvante

precoces, cuja taxa de verdadeiro-positivo muito baixa e a taxa de falso-positivo da ordem de 10% [Radiographics 27:S215, 2007]. Por exemplo, em estudo prospectivo espanhol incluindo 60 pacientes com T > 3 cm, o exame por PET-TC identificou metstase distncia em 13% delas [J Clin Oncol 26:4746, 2008]. Em outra srie prospectiva que incluiu 131 pacientes com estdios IIA, IIB e IIIA, esse exame mostrou metstases em 13% das pacientes em estdio clnico T3N0, T2N1 ou T3N1 quando comparado com estadiamento convencional. Em pacientes com doena N2, entretanto, o exame por PET-TC levou modificao do estadiamento em 56% dos 18 casos avaliados [J Nucl Med 52:1526, 2011]. Em uma srie retrospectiva com 70 pacientes em estdio IIB e III em que o PET-TC foi comparado com estadiamento convencional (radiografia de trax, US do abdome e MO), o PET-TC demonstrou metstases distncia em 10% delas [Breast J 16:617, 2010]. Uma srie que especificamente avaliou o valor do exame por PET-TC no cncer de mama inflamatrio mostrou presena de metstases distncia em 31% (18 pacientes de 59), enquanto o estadiamento convencional detectou metstases em apenas 6 delas [Cancer 115:5038, 2009]. Todas as pacientes, antes do tratamento, devem ter a determinao dos receptores hormonais (RH) de estrgeno (RE) e progesterona (RP) e do HER-2 (aplicvel somente ao componente invasivo) antes do tratamento. Na prtica clnica, a determinao da taxa de proliferao do tumor (Ki67) tambm auxilia na definio do tratamento. No h indicao para realizao de CEA e CA 15-3 nos estdios I e II. dica. Os exames imuno-histoqumicos devem ser realizados em laboratrio de referncia e dotados de ampla experincia, pois os ndices de falso-positivo e falso-negativo so altos. Em estudo reportado recentemente, a discrepncia na determinao do HER-2 chegou a 34,2% dos casos quando os resultados de laboratrios locais (com menor experincia) foram comparados com avaliao em laboratrio de referncia [Appl Immunohistochem Mol Morphol 19:112, 2011]. Os resultados dos RH devem ser reportados em porcentagem e no simplesmente como positivos ou negativos. Essa recomendao se baseia em dados de um grande estudo retrospectivo (n=1.982), publicado pelo grupo de San Antonio, que demonstrou que mesmo pacientes com 1 a 10% das clulas positivas para RE se beneficiaram do uso de tamoxifeno adjuvante, embora com menor impacto do que naquelas com expresso mais forte do receptor [J Clin Oncol 17:1474, 1999]. Assim, mesmo tumores com baixa expresso de RH parecem se beneficiar de hormonioterapia. A American Society of Clinical Oncology e o College of American Pathologists endossam essa recomendao e descrevem em detalhes como a bipsia e a pea cirrgica devem ser processadas e analisadas [J Clin Oncol 28:2784, 2010]. Recomendaes de consenso especficas para a determinao da expresso de HER-2 tambm foram publicadas [J Clin Oncol 25:118, 2007; J Clin Oncol 27:1323, 2009].

Cncer de Mama

trAtAMENto LoCAL Consideraes gerais

Idealmente, o melhor manejo da paciente com cncer de mama passa por uma discusso multidisciplinar com participao de cirurgio, radioterapeuta e oncologista clnico. Os melhores resultados ocorrem quando todos os mdicos avaliam a paciente antes do iniciar o tratamento definitivo.

Cirurgia
A cirurgia conservadora (resseco segmentar da mama) com avaliao do status linfonodal axilar pela tcnica do LN sentinela deve ser considerada o tratamento-padro para todas as pacientes em estdios precoces. A realizao da disseco axilar no necessria para todas as pacientes com LN sentinela positivo. Dois estudos do suporte a este novo paradigma. O estudo ACOSOG Z0011, do American College of Surgeons Oncology Group (ACOSOG), que randomizou as pacientes com cirurgia conservadora e at dois LNs sentinelas positivos por exame histolgico (HE ou congelao e sem imuno-histoqumica do LN) para disseco axilar ou observao, demonstrou que a omisso da disseco axilar no aumentou de forma significativa a recidiva local (p=0,11), a regional (p=0,45), a SLD (p=0,14) ou a SG (p=0,25) aps seguimento mediano de 6,3 anos [Ann Surg 252:426, 2010]. Vale ressaltar que nessa srie 40% das pacientes tinham micrometstase ou presena de clulas isoladas e 60% tinham macrometstase no LN sentinela. Esse estudo sugere que pacientes com tumores T1-2, clinicamente N0, com at 2 LNs sentinelas positivos e sem envolvimento extracapsular, tratadas com cirurgia conservadora seguida de tratamento adjuvante sistmico e radioterapia (RT) adjuvante no necessitam de disseco axilar. O segundo estudo randomizado que abordou esse tema, o IBCSG 23-01, foi apresentado no congresso de San Antonio de 2011 [Cancer Res 71(Suppl 24):abstr S3-1, 2011]. Nesse estudo, pacientes com tumores < 5 cm e com LN sentinela com envolvimento linfonodal microscpico (< 2 mm) foram randomizadas para disseco axilar ou no. Foram includas 934 pacientes, a maioria com T < 2 cm (67%), cirurgia conservadora em 75% dos casos, RE+ 85%, RP+ 75%, e metstases linfonodal < 1 mm (67%). Com seguimento mediano de 49 meses, a SLD em 5 anos para aquelas que tiveram disseco e sem disseco foi de 87,3 e 88,4%, respectivamente. Esse estudo sugere que pacientes tratadas com cirurgia conservadora (e que, portanto, recebero RT adjuvante) e com LN sentinela microscopicamente positivo ( N1mi) no necessitam de disseco axilar. A deciso sobre disseco axilar aps LN sentinela positivo deve ser individualizada para as demais apresentaes clnicas no contempladas nesses dois estudos.

Mama. Tratamento Adjuvante

radioterapia
A metanlise do Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group (EBCTCG) foi atualizada com referncia aos benefcios da RT depois de cirurgia conservadora. A RT diminui o risco de recorrncia locorregional ou sistmica aos 10 anos de 35 para 19,3% (reduo absoluta de 15,7%; IC de 95%: 13,7-17,7; 2p<0,00001). Aos 15 anos, o risco de morte reduzido de 25,5 para 21,4% (reduo absoluta de 3,8%; IC de 95%: 1,6-6,0; 2p=0,00005). O benefcio proporcional semelhante em diferentes populaes de pacientes, mas o benefcio absoluto varia de acordo com o comprometimento axilar, idade, grau, RH, extenso da cirurgia e uso de tamoxifeno [Lancet 378:1707, 2011]. A RT est, em princpio, indicada a todas as pacientes com cirurgia conservadora e quelas submetidas mastectomia que preencham um dos seguintes critrios: a) tumor > 5 cm ou que invada pele ou msculo; b) mais de trs LN positivos; c) LN com extravasamento extracapsular [J Natl Cancer Inst 93:979, 2001]. Dados recentes do MA.20, estudo randomizado de fase III conduzido pelo NCIC, sugerem que RT adjuvante incluindo LNs regionais (no s a mama) tambm deve ser fortemente considerada em pacientes submetidas cirurgia conservadora com 1 a 3 LNs positivos. Nesse estudo, 1.832 pacientes que sofreram quadrantectomia por cncer de mama N0 de risco alto ou com 1 a 3 LNs positivos (85% das pacientes) foram randomizadas para RT da mama ou RT da mama mais LNs regionais (dose 45 Gy) incluindo mamria interna, fossa supraclavicular e LN axilar alto. Com seguimento mediano de 62 meses, observou-se que a adio de RT para LNs regionais resultou em aumento no ILD regional (HR=0,58; p=0,020), no ILD distncia (HR=0,64; p=0,002) e tendncia para aumento da SG (HR=0,76; p=0,07) [J Clin Oncol 29:LBA 1003, 2011]. Houve maior incidncia de pneumonite (1,3%) e linfedema (7,3%) decorrentes da RT regional. Dados apresentados na ASCO 2010 do estudo CALGB 9343 demonstram que possvel omitir a RT adjuvante para pacientes com mais de 70 anos tratadas com cirurgia conservadora com margens livres, tumores menores que 2 cm com receptor hormonal positivo e tratadas com tamoxifeno adjuvante por 5 anos. Esse estudo randomizou pacientes dessa faixa etria com T 2 cm tratadas com cirurgia conservadora com margens livres e receptor hormonal positivo para RT e tamoxifeno versus tamoxifeno sem RT. Aps 12 anos de seguimento mediano, houve diferena significativa na recidiva local (2% para o brao de tamoxifeno e RT versus 9% para tamoxifeno somente, p=0,0001). Entretanto, essa maior recidiva local no alterou a taxa de mastectomia de resgate (2% tamoxifeno + RT versus 4% tamoxifeno isolado, p=0,1779), sobrevida livre de metstase distncia (p=0,461), sobrevida especfica por cncer de mama (p=0,4115) e SG (p=0,8045) [J Clin Oncol 28:abstr 507, 2010]. Utilizando-se critrios mais rigorosos de margens livres (no estudo CALGB 9343 o critrio de incluso determinava apenas ausncia de clulas tumorais na margem cirrgica, sem necessidade de uma distncia mnima) e o uso crescente de inibidores da aromatase (que claramente

Cncer de Mama

reduzem em torno de 50% a chance de recidiva locorregional em relao ao tamoxifeno), o impacto da RT na recidiva locorregional seria ainda menor. O hipofracionamento no tratamento adjuvante foi recentemente revisto, e um consenso da American Society of Radiation Oncology foi publicado [Int J Radiat Oncol Biol Phys 74:987, 2009]. De acordo com essas recomendaes, as seguintes pacientes poderiam ter seu fracionamento modificado para uma menor durao (todos os critrios devem ser satisfeitos): idade 50 anos, T1 ou T2 tratados com cirurgia conservadora, LN negativo e sem tratamento sistmico com quimioterapia (QT).

trAtAMENto AdJUVANtE sistMiCo Consideraes gerais

A escolha do tratamento adjuvante sistmico deve considerar o subtipo de cncer de mama e o risco de recidiva. Para efeitos prticos, os subtipos que utilizaremos a seguir se fundamentam na responsividade aos tratamentos atualmente disponveis e suas combinaes (hormonioterapia, QT e o anticorpo monoclonal trastuzumabe). Esses subtipos so: a) responsivo a hormnio; b) HER-2 positivo; e c) triplo-negativo (ductal). O risco de recidiva e morte por cncer de mama pode ser avaliado utilizando o programa Adjuvant! Online ([Link]). A SG, a sobrevida especfica pelo cncer de mama e a sobrevida livre de eventos previstas por esse programa foram validadas em 4.083 pacientes do banco de dados da British Columbia [J Clin Oncol 23:2716, 2005]. Houve concordncia entre os valores estimados pelo Adjuvant! e os observados em 10 anos, com uma diferena de apenas 1%, exceto para dois subgrupos de pacientes: idade entre 20 e 35 anos e presena de invaso linfovascular. Na faixa etria entre 20 e 35 anos e em pacientes com invaso linfovascular, sugere-se um ajuste, multiplicando-se por 1,5 o valor estimado pelo programa [J Clin Oncol 23:2716, 2005]. O status do HER-2 tambm no includo no Adjuvant! e isso subestima o prognstico dessas pacientes. O teste Oncotype DX, discutido em detalhe a seguir, pode ser muito til na deciso sobre QT adjuvante.

Papel do Oncotype DX na seleo do tratamento

indicao. Pacientes com tumores receptor hormonal positivo, HER-2 negativo e LN negativo. Tambm se pode considerar o uso do Oncotype DX naquelas com at trs LNs comprometidos se em ps-menopausa, com tumor HER-2 negativo e receptor hormonal positivo. recomendao. ndice de recorrncia (recurrence score, RS) baixo (definido como < 18): hormonioterapia isolada. RS alto (definido como > 31): QT seguida de hormonioterapia

Mama. Tratamento Adjuvante

adjuvante. O papel da QT adjuvante deve ser individualmente discutido com as pacientes classificadas como pertencentes ao grupo de risco intermedirio. Vale ressaltar que o estudo TAILORx define os grupos de risco com valores de RS diferentes do Oncotype DX (risco baixo < 11, intermedirio entre 11 e 25, e alto > 25). Nota. O Oncotype DX um teste que avalia o perfil molecular do tumor de mama e permite estimar o risco de recorrncia. O teste realizado em material de parafina e consiste na anlise de 21 genes por RT-PCR, dos quais 16 relacionados ao tumor e 5, genes de referncia. O resultado expresso como o RS em 10 anos com tamoxifeno adjuvante. Os resultados dos vrios estudos que avaliaram o Oncotype DX esto resumidos a seguir:
Estudo/ Referncia NSABP B14 [N Engl J Med 351:2817, 2004] NSABP N20 [J Clin Oncol 24:3726, 2006] Kaiser Permanente [Breast Cancer Res 8:R25, 2006] E2197 [J Clin Oncol 25:abstr 526, 2007] SWOG 8814 (INT 0100) [Lancet Oncol 11:55, 2010] TransATAC [J Clin Oncol 28:1829, 2010] Desenho t versus obs. CMF +t versus t Populao N Resultado

N-, RE+

668

RS prognstico RS prognstico e preditivo (alto RS se beneficia de QT)

N-, RE+

651

S 30% tratadas

N-, RE+ (>80%)

790

RS prognstico

AC versus At

N-, N+, RE+

776

RS prognstico em N- e N+ RS prognstico e preditivo (alto RS se beneficia de QT) RS prognstico em N- e N+

CAF-t versus t

N+, RE+

367

t versus A

N-, N+, RE+

1.308

Abreviaes: T: tamoxifeno; A: anastrozol; AC: doxorrubicina e ciclofosfamida; AT: doxorrubicina e docetaxel; CMF: ciclofosfamida, metotrexato e 5-FU; CAF: ciclofosfamida, doxorrubicina e 5-FU; N: linfonodo; RE: receptor de estrgeno; RS: recurrence score (ndice de recorrncia).

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Cncer de Mama

Dos sete estudos reportados, exceto por um pequeno estudo com somente 149 pacientes do MDACC [Clin Cancer Res 11:3315, 2005], todos mostraram que o RS prognstico por anlise multivariada em pacientes com LN tanto negativo como positivo. Nos dois nicos estudos que avaliaram o valor preditivo do RS (NSABP B20 e SWOG 8814), observou-se que o benefcio da QT adjuvante (CMF nas pacientes LN negativas e CAF nas LN positivas) foi significativo somente naquelas com RS alto. Vale ressaltar, entretanto, que todos esses estudos so pequenos e retrospectivos e, portanto, com baixo poder para detectar pequenos ganhos da QT nas pacientes com RS intermedirio. Regimes de QT com a incluso de taxanos no foram avaliados nesses estudos. Com o intuito de melhor avaliar o papel do Oncotype DX na seleo do tratamento adjuvante, est atualmente em andamento nos Estados Unidos um grande estudo, chamado TAILORx, que recrutar mais de 10.000 mulheres para receber tratamento com base no RS. Mulheres com RS < 11 recebero somente hormonioterapia adjuvante; aquelas com RS > 25 recebero QT adjuvante e hormonioterapia adjuvante; e aquelas com RS entre esses valores sero randomizadas para QT seguida de hormonioterapia versus hormonioterapia isolada. Estudo recente que avaliou em 173 (69 para validao) pacientes a correlao entre caractersticas histopatolgicas e RS do Oncotype DX sugere o seguinte algoritmo para solicitao de Oncotype DX [Breast Cancer Res Treat 131:413, 2012]. Considerando o custo do Oncotype, esse algoritmo nos parece potencialmente til.
Carcinoma invasivo RE+, HER-2 neg, N0 Grau de Nottingham

Grau 1

Grau 2

Grau 3

RP alto e Ki67 < 10%

RP baixo

RP alto

RP baixo e Ki67 >10%

Tratar como RS baixo

Mandar para Oncotype DX

Tratar como RS alto

*RP (receptor de progesterona) baixo foi definido com Allred score < 5 e alto 5.

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definio de categorias de risco

Na definio de categorias de risco inclumos idade, caractersticas histolgicas e o RS do Oncotype DX. Consideramos arbitrariamente (estando, portanto, sujeitos a crticas) os seguintes grupos de risco: 1) baixo pacientes sem necessidade de QT adjuvante (risco de morte < 10%); 2) intermedirio pacientes entre o risco baixo e o risco alto; e 3) alto pacientes com risco de morte acima de 20%. As definies a seguir no se aplicam s histologias especiais, mas somente aos carcinomas ductal ou lobular invasivos. risco baixo (sem necessidade de QT adjuvante; risco de morte < 10%) 1. T 0,5 cm (incluindo microinvasivo), RH positivos e HER-2 negativo. 2. T entre 0,6 e 1 cm na ausncia de todos os seguintes fatores de prognstico adverso: grau 3, invaso vascular ou linftica, idade < 35 anos, RH negativos e HER-2 positivo. 3. T entre 1 e 2 cm, grau histolgico e nuclear 1 na ausncia de todos os seguintes fatores de prognstico adverso: invaso vascular ou linftica, idade < 35 anos, RH negativos e HER-2 positivo. 4. Pacientes com LN negativo, receptor hormonal positivo e Oncotype DX com RS < 18. risco intermedirio (risco de morte entre 10 e 20%) 1. T entre 0,6 e 1 cm e qualquer um dos seguintes fatores de prognstico adverso: grau 3, invaso vascular ou linftica, idade < 35 anos ou RH negativos. 2. T entre 1 e 2 cm, HER-2 negativo e qualquer um dos seguintes fatores de prognstico adverso: grau 2, invaso vascular ou linftica, idade < 35 anos ou RH negativos. 3. Pacientes com LN negativo, receptor hormonal positivo e Oncotype DX com RS entre 18 e 31. risco alto (risco de morte > 20%) 1. T > 1 cm e HER-2 positivo.* 2. LN positivo. 3. LN negativo se T > 2 cm e particularmente se triplo-negativo (ER, PR e HER-2 negativos). 4. Pacientes com LN negativo, receptor hormonal positivo e Oncotype DX com RS > 31. *Tpico controverso, mas vrios autores consideram T < 1 cm (particularmente T > 0,5 e < 1 cm) e HER-2 positivo como risco intermedirio/alto.

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Cncer de Mama

orientao diettica aps diagnstico de cncer de mama

Como parte do manejo teraputico, mulheres diagnosticadas com cncer de mama devem receber orientao para dar grande ateno a seu peso, manter atividade fsica e consumir bebidas alcolicas com muita moderao. Essa recomendao se baseia em vrios estudos. O estudo randomizado chamado Womens Intervention Nutrition Study (WINS) mostrou que o consumo de frutas e vegetais (5 ou mais pores por dia) aliado a atividade fsica (equivalente a andar por 30 minutos, 6 x por semana) reduz o risco de recorrncia do cncer de mama [J Clin Oncol 25:2345, 2007]. Outro estudo randomizado mostrou que a reduo da quantidade de gordura na dieta tambm benfica [J Natl Cancer Inst 98:1767, 2006]. Em contraste, um terceiro estudo randomizado, chamado Womens Healthy Eating and Living (WHEL), no mostrou diferena de sobrevida entre pacientes designadas dieta rica em vegetais, frutas e fibras e baixa em gordura [JAMA 298:289, 2007]. Entretanto, nele, o balano de energia (refletido pelo peso) foi semelhante entre os braos. Por outro lado, no estudo WINS, as pacientes randomizadas para a dieta mais saudvel tiveram perda de peso (mediana de 2,7 kg), o que parece ter grande relevncia no impacto na sobrevida. De fato, a importncia do peso (ndice de massa corprea IMC) na evoluo de portadoras de cncer de mama foi demonstrada de modo claro por estudo observacional conduzido pelo Danish Breast Cancer Cooperative Group [Cancer Res 69 (Suppl. 24):abstr 18, 2009]. Dados sobre peso e altura estavam disponveis em 18.967 das 53.816 pacientes avaliadas. Em anlise multivariada, as mulheres que tinham maior IMC tiveram maior risco de recorrncia (IMC 25-30, HR=1,26, p=0,002; IMC > 30, HR=1,38, p=0,003). Dados semelhantes foram observados em outro estudo com menor nmero de pacientes [Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 18:1403, 2009]. Em relao ao consumo de lcool, o LACE, estudo prospectivo que incluiu 1.897 pacientes com cncer de mama, mostrou que o consumo de mais de 6 g de lcool por dia aumenta o risco de recorrncia (HR=1,35; p=0,05) e de morte por cncer de mama (HR=1,51; p=0,05) [J Clin Oncol 28:4410, 2010].

Quimioterapia
Consideraes gerais A metanlise do EBCTCG atualizou o acompanhamento de mais de 100 mil mulheres tratadas com QT adjuvante em 123 estudos clnicos randomizados [Lancet 378:771, 2011]. Nessa metanlise, devem ser destacadas cinco concluses fundamentais. Primeiro, CMF e 4 ciclos de AC so equivalentes e resultam numa reduo da recorrncia em 8 anos de aproximadamente um tero e uma reduo de 20-25% na

Mama. Tratamento Adjuvante

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mortalidade. Segundo, regimes com menores doses so menos efetivos. Terceiro, regimes que administram mais QT do que 4 ciclos de AC (CAF, CEF, 4AC+taxano) resultam em maior benefcio com diminuio adicional de 15-20% na mortalidade. Embora a extenso do tratamento adjuvante com 4 ciclos de taxanos adicionados a um regime controle com base em antracclicos reduza de forma significativa a mortalidade por cncer de mama, quando o regime controle tambm estendido com mais ciclos baseados em antracclicos no h diferena significativa. Quarto, em todas as comparaes feitas com regimes de QT adjuvante, a mortalidade geral foi diminuda, e se estima um reduo de aproximadamente 36% na mortalidade para os regimes mais efetivos quando comparados com a no administrao de QT. Quinto, a reduo proporcional na recorrncia e na mortalidade por cncer de mama independente de idade, comprometimento axilar, tamanho do tumor, grau de diferenciao, RE, ou uso de tamoxifeno. Mesmo em pacientes com doena RE positiva existe benefcio, embora no no mesmo nvel que em doena com menor expresso de receptores hormonais [Lancet 378:771, 2011]. Quando avaliado de acordo com a idade, observou-se maior impacto no tratamento de mulheres mais jovens do que naquelas com > 50 anos. Da mesma maneira, a adio de QT a tamoxifeno versus tamoxifeno isolado levou maior reduo do risco de recorrncia em pacientes jovens. Os resultados da metanlise focando apenas o subgrupo de pacientes com RE pobre demonstram que o benefcio da QT adjuvante substancial tanto para mulheres com < 50 anos como para aquelas entre 50 e 69 anos [Lancet 371:29, 2008]. Em suma, no h dvida de que a QT adjuvante aumenta a sobrevida de portadoras de cncer de mama, e nessa atualizao se confirma que esquemas mais agressivos produzem maior ganho relativo e absoluto. O ganho relativo basicamente semelhante nos vrios estdios. A reduo proporcional da mortalidade de regimes com doses adequadas de antracclicos ou combinaes com taxanos de aproximadamente um tero. Entretanto, o ganho absoluto depende diretamente do risco de recorrncia. Ademais, quanto mais responsivo hormonioterapia for o tumor, menor o ganho relativo da adio da QT a ela. Por exemplo, carcinomas lobulares clssicos so pouco responsivos QT [Lancet Oncol 8:55, 2007] e tm maior ganho com a hormonioterapia do que com QT adjuvante [J Clin Oncol 23:41, 2005]. Assim, no processo de deciso de adicionar ou no QT hormonioterapia, o tipo histolgico tambm deve ser considerado. Temos que pesar a magnitude do ganho absoluto versus a toxicidade inerente a cada tratamento. Se houver indicao para QT, a hormonioterapia deve ser administrada somente aps o trmino da QT. O uso concomitante de hormonioterapia e QT pode diminuir a eficcia desta, conforme sugere o estudo randomizado Intergroup 0100, que, com um seguimento de 8,9 anos, comparou CAF seguido de tamoxifeno (t) (n=566) versus CAFt seguido de t (n=550) versus t isolado (n=361)

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Cncer de Mama

[Lancet 374:2055, 2009]. A SLD para CAF seguido de t foi de 60%, em comparao com 53% para CAF concomitante a t (HR=0,84; IC de 95%: 0,70-1,01; p=0,061). Resultados semelhantes, embora no estatisticamente significativos, foram observados em estudo espanhol com somente 474 pacientes [Ann Oncol 15:79, 2004]. Em mulheres idosas com indicao de QT adjuvante e na ausncia de contraindicao por comorbidades, devem ser prescritos os esquemas habituais nas doses adequadas. Conforme demonstrado no estudo CALGB 49907, a substituio dos esquemas tradicionais (CMF ou AC) por capecitabina em pacientes com idade 65 anos mostrou uma pior SLD para aquelas tratadas com droga isolada (HR=2,09; IC de 95%: 1,38-3,17; p<0,001) [N Engl J Med 360:2055, 2009]. Esse o maior estudo j conduzido em idosas e demonstra de maneira inequvoca o valor da QT nesse grupo de pacientes. Quanto ao tempo para iniciar a QT, um estudo retrospectivo feito pelo International Breast Study Group, com 1.788 pacientes, reportou que naquelas com RH negativos a QT adjuvante, quando iniciada mais de 3 semanas aps a cirurgia, tinha menor impacto na sobrevida [J Clin Oncol 18:584, 2000]. Entretanto, estudo retrospectivo do Royal Marsden com 1.161 pacientes no corroborou esse achado [J Clin Oncol 21:3792, 2003]. Estudo tambm retrospectivo da BCCA com 2.594 pacientes sugere que o impacto da QT adjuvante significativamente menor se ela for iniciada em perodo superior a 12 semanas aps a cirurgia [J Clin Oncol 24:4888, 2006]. O banco de dados do Grupo Espaol de Investigacin en Cncer de Mama (GEICAM), com 2.782 pacientes, no mostrou impacto no ILD se a QT for iniciada com menos de 3 semanas, 3 a 6 semanas, 6 a 9 semanas ou mais que 9 semanas [Breast Cancer Res Treat 101:215, 2007]. Da mesma forma, o Danish Breast Cancer Cooperative Group, que avaliou o impacto do tempo de incio da QT em 7.501 pacientes tratadas com CMF nos 3 meses aps a cirurgia, tambm no mostrou que o incio precoce foi mais benfico [Br J Cancer 93:627, 2005]. Em suma, embora os dados quanto ao incio da QT tenham inconsistncias, a maior parte das sries no mostra efeito deletrio consistente se a QT for administrada mais tardiamente. Por ora, recomendamos iniciar o tratamento dentro de 12 semanas aps a cirurgia. importante ressaltar que pacientes obesas que recebem dose de QT baseada em seu peso real no tm maior incidncia de neutropenia febril e devem, portanto, receber QT com doses plenas sem redues arbitrrias [Arch Intern Med 165:1267, 2005; Eur J Cancer 43:544, 2006].

Cncer de mama HEr-2 negativo

Risco intermedirio definio. T entre 0,6 e 1 cm e qualquer um dos seguintes fatores de prognstico adverso: grau 3, invaso vascular ou linftica ou idade

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< 35 anos ou RH negativos; T entre 1 e 2 cm e qualquer um dos seguintes fatores de prognstico adverso: grau 2 ou 3, invaso vascular ou linftica, idade < 35 anos ou RH negativos. recomendao. As seguintes opes so consideradas razoveis: 6 ciclos de CMF clssico (ciclofosfamida, 100 mg/m VO, do D1 ao D14, metotrexato, 40 mg/m EV, nos D1 e D8, e 5-FU, 600 mg/m EV, nos D1 e D8, a cada 28 dias), ou 9 ciclos (embora seja usual e aceito o uso de 6 ciclos) de CMF EV (ciclofosfamida, 600 mg/m EV, metotrexato, 40 mg/m EV, 5-FU, 600 mg/m EV, todos no D1, a cada 21 dias), ou 6 ciclos de CAF (ciclofosfamida, 100 mg/m VO, do D1 ao D14, doxorrubicina, 30 mg/m EV, nos D1 e D8, 5-FU, 500 mg/m EV, nos D1 e D8, a cada 28 dias), ou 6 ciclos de FEC100 (5-FU, 500 mg/m EV, epirrubicina, 100 mg/m EV, ciclofosfamida, 500 mg/m EV, todos no D1, a cada 21 dias), ou 6 ciclos de FAC (5-FU, 500 mg/m EV, doxorrubicina, 50 mg/m EV, ciclofosfamida, 500 mg/m EV, todos no D1, a cada 21 dias) ou 4 ciclos de tC (ciclofosfamida, 600 mg/m, e docetaxel, 75 mg/m EV, a cada 3 semanas). Nota. Na metanlise de 2005, os mais variados esquemas de QT (predominantemente baseados em CMF ou antracclicos) foram comparados com observao, indicando reduo relativa de 23% no risco de recidiva e de 17% no risco de morte [Lancet 365:1687, 2005]. Quando avaliado de acordo com a idade, observou-se maior impacto no tratamento de mulheres mais jovens do que naquelas com > 50 anos. Da mesma maneira, a adio de QT a tamoxifeno versus tamoxifeno isolado levou maior reduo do risco de recorrncia em pacientes jovens. Os resultados da metanlise focando apenas o subgrupo de pacientes com RE pobre demonstram que o benefcio da QT adjuvante substancial tanto para mulheres com < 50 anos como para aquelas entre 50 e 69 anos [Lancet 371:29, 2008]. A metanlise tambm comparou esquemas de tratamento contendo antracclicos com o regime CMF ou similares (sem antracclicos). Por exemplo, quando comparado ao CMF ou similares, o esquema FEC proporcionou reduo relativa adicional de 19 e 26% no risco de recorrncia e de morte, respectivamente. Considerando as evidncias indiretas de que os antracclicos possam no ser to eficazes nas pacientes com tumores HER-2 negativos [J Natl Cancer Inst 100:14, 2008] e que o risco associado de leucemia/mielodisplasia assim como de cardiotoxicidade poderia ser evitado, o esquema tC (docetaxel e ciclofosfamida) destaca-se como uma excelente alternativa. O estudo US Oncology 9735 comparou AC x 4 com tC x 4 em pacientes em estdios I a III (aproximadamente 50% delas com LNs negativos e em torno de 70%

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com RH positivos). Com 1.016 pacientes e seguimento mediano de 7 anos, observou-se aumento absoluto de 5% na SG (HR=0,69; IC de 95%: 0,500,97; p=0,032) e de 6% na SLD (HR=0,74; IC de 95%: 0,56-0,98; p=0,033) em favor de tC [J Clin Oncol 27:1177, 2009]. A taxa de neutropenia febril para mulheres com < 65 anos foi de 4% para tC e de 2% para AC, enquanto naquelas com idade > 65 anos a taxa foi de 8 versus 4%. Todos os subgrupos se beneficiaram com o uso de tC. AC provocou mais nusea e vmito, ao passo que tC mais edema, mialgia e artralgia. Recentemente, um grupo canadense reportou incidncia de neutropenia febril de 50% em pacientes tratadas com tC, razo pela qual esse grupo sugere o emprego profiltico de G-CsF naquelas tratadas com esse esquema quimioterpico [J Clin Oncol 27:e101, 2009]. Caso se opte por no utilizar o G-CsF como profilaxia primria, sugerimos realizar rotineiramente hemograma semanal entre o primeiro e o segundo ciclos de QT a fim de avaliar a intensidade da toxicidade hematolgica de cada paciente. dica. Em pacientes portadoras de insuficincia cardaca ou que tenham recebido QT adjuvante prvia contendo antracclico (p. ex., no caso de tumor prvio contralateral), recomendamos o regime tC como primeira escolha. Risco alto definio. LN positivo, T > 2 cm e LN negativo e particularmente se triplo-negativo (ER, PR e HER-2 negativos). recomendao. Para estas pacientes favorecemos QT baseada em antracclico e taxano. Todos os esquemas recomendados a seguir foram validados em estudos randomizados de fase III. Quando o taxano escolhido for o paclitaxel, dever ser administrado preferencialmente de modo semanal. A escolha por um ou outro regime envolve peculiaridades de cada paciente e familiaridade da equipe mdica com o esquema: 6 ciclos de tAC (docetaxel, 75 mg/m EV, doxorrubicina, 50 mg/m EV, e ciclofosfamida, 500 mg/m EV, todos no D1, a cada 21 dias) com suporte de pegfilgrastim, dose nica de 6 mg SC, no D2 (caso no disponvel, G-CsF, 300 mcg SC, do D2 ao D14), associado a ciprofloxacino, 500 mg VO, de 12/12 h, do D5 ao D14, ou AC seguido de docetaxel (4 ciclos de doxorrubicina, 60 mg/m EV, e ciclofosfamida, 600 mg/m EV, ambos no D1, a cada 21 dias, seguidos de 4 ciclos de docetaxel, 100 mg/m EV, no D1, a cada 21 dias), ou 3 ciclos de FEC100 seguido de docetaxel (3 ciclos de ciclofosfamida, 600 mg/m, epirrubicina, 100 mg/m EV, 5-FU, 600 mg/m EV, a cada 3 semanas, seguidos

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de 3 ciclos de docetaxel, 100 mg/m EV, no D1, a cada 21 dias), ou AC-t dose densa (4 ciclos de doxorrubicina, 60 mg/m EV, e ciclofosfamida, 600 mg/m EV, ambos no D1, a cada 14 dias, seguidos de paclitaxel, 175 mg/m EV, durante 3 h, a cada 14 dias, por 4 ciclos; o G-CsF, 300 mcg SC, administrado do D2 ao D12 de cada um dos 8 ciclos), ou FEC90 (ciclofosfamida, 600 mg/m EV, epirrubicina, 90 mg/m EV, 5-FU, 600 mg/m EV, a cada 3 semanas, por 4 ciclos, seguido de paclitaxel, 100 mg/m EV, durante 3 h, semanalmente, por 8 semanas) ou AC seguido de paclitaxel semanal (4 ciclos de doxorrubicina, 60 mg/m EV, e ciclofosfamida, 600 mg/m EV, ambos no D1, a cada 21 dias, seguidos de 12 semanas consecutivas de paclitaxel, 80 mg/m EV, durante 1 h). Quando se usa este ltimo esquema, o qual favorecemos, sugerimos a sequncia inversa, com o uso do paclitaxel primeiro seguido do AC (ver captulo 2, Mama. Doena localmente avanada para justificativa). Nota. A mais recente metanlise, que excluiu o estudo TACT Taxotere as Adjuvant Chemotherapy , incluiu 22.903 pacientes de outros 13 estudos, avaliou o valor da adio de taxanos QT baseada em antracclicos e demonstrou benefcio com a adio de taxanos na reduo do risco relativo de recorrncia (HR=0,83; IC de 95%: 0,79-0,87; p<0,00001) e no risco de morte (HR=0,85; IC de 95%: 0,79-0,91; p<0,00001) [J Clin Oncol 26:44, 2008]. O ganho foi independente da expresso do RE, grau de envolvimento linfonodal, tipo de taxano, idade, estado de menopausa e tipo de administrao do taxano (sequencial ou concomitante). O estudo TACT, o maior a avaliar o papel de um taxano na adjuvncia, incluiu 4.162 pacientes (aproximadamente 80% com LNs positivos e 20% com LNs negativos de risco alto) e comparou 8 ciclos de um esquema com antracclico (escolhido a critrio da instituio) que inclua FEC ou E-CMF versus FEC por 4 ciclos, seguido de docetaxel, 100 mg/m EV, por 4 ciclos (importante: ambos os braos tinham o mesmo nmero de ciclos de QT). Com seguimento mediano de 62 meses, no se observou nenhuma diferena na SLD entre o brao experimental com docetaxel e o brao com antracclico (HR=0,95; IC de 95%: 0,85-1,08; p=0,44) [Lancet 373:1681, 2009]. Metanlise realizada pelos prprios autores, incluindo o estudo TACT, mostrou que o benefcio da adio de taxanos na SLD persiste apesar dos resultados negativos desse estudo (HR=0,85; IC de 95%: 0,81-0,90; p=0,004) [Lancet 373:1681, 2009]. O estudo BCIRG 001 (tAC versus FAC em pacientes com LNs positivos) foi atualizado com dados de 10 anos mostrando a persistncia dos benefcios em SLD (reduo relativa de 20% na recorrncia) e SG (reduo relativa de 26% na mortalidade) previamente reportados. Aos 10 anos, insuficincia cardaca congestiva foi reportada em 3,5% das pacientes tratadas com tAC e 2,3% das tratadas com FAC [Cancer Res 70:abstr S4-3,

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2010]. O grupo espanhol GEICAM reportou um estudo que comparou tAC versus FAC em pacientes com cncer de mama LNs negativos de risco alto (definido como T > 2 cm, RH negativos, grau 2 ou 3, ou < 35 anos). Com um acompanhamento de 77 meses, houve reduo de 32% no risco de recorrncia com tAC (HR=0,68; IC de 95%: 0,49-0,93; p=0,01), confirmando a eficcia dos taxanos em pacientes com LNs negativos [N Engl J Med 363:2200, 2010]. Em relao ao status do receptor hormonal e ao benefcio dos taxanos, as seguintes observaes podem ser feitas: 1) o docetaxel beneficia pacientes com receptor hormonal positivo e negativo. Anlise combinada dos estudos BCIRG 001 (tAC versus FAC) e PACS 01 (6 ciclos de FEC100 versus 3 ciclos de FEC100, seguidos de 3 ciclos de docetaxel) envolvendo 3.329 pacientes e com determinao centralizada e padronizada dos receptores mostrou reduo relativa de 21% (HR=0,79; IC de 95%: 0,66-0,93) no risco de recidiva para as pacientes com RE positivo e de 31% (HR=0,69; IC de 95%: 0,54-0,97) para aquelas com RE negativo [J Clin Oncol 26:2636, 2008]. O estudo de tAC versus FAC conduzido pelo GEICAM tambm mostrou benefcio para tAC independente da expresso de RH [N Engl J Med 363:2200, 2010]; 2) a administrao de paclitaxel semanal beneficia pacientes com RE negativo e positivo, enquanto a administrao a cada 3 semanas ou em regime de dose densa parece no conferir benefcio significativo para aquelas com RE positivo. Dois estudos do suporte a essa afirmao. O estudo GEICAM 9906 randomizou 1.246 pacientes para 6 ciclos de FEC90 ou 4 ciclos de FEC90, seguidos de 8 semanas consecutivas de paclitaxel [J Natl Cancer Inst 100:805, 2008]. O brao com paclitaxel semanal obteve reduo de 23% (HR=0,77; IC de 95%: 0,62-0,95; p=0,022) no risco de recorrncia e no houve interao com o status do RE. O estudo E1199 fez uma comparao entre 4 ciclos de AC a cada 3 semanas, seguidos de 4 ciclos de paclitaxel a cada 3 semanas com paclitaxel semanal (12 semanas consecutivas de 80 mg/m), docetaxel a cada 21 dias (4 ciclos) e docetaxel semanal (12 semanas consecutivas de 35 mg/m) [N Engl J Med 358:1663, 2008]. Aps seguimento mediano de 63,8 meses, no houve diferena significativa entre paclitaxel e docetaxel (HR=1,03; IC de 95%: 0,91-1,17; p=0,61). Entretanto, em comparao com o esquema escolhido como padro no estudo (AC seguido de paclitaxel a cada 3 semanas), houve reduo de 27% no risco de recorrncia para o paclitaxel semanal (p=0,006) e de 23% para o docetaxel a cada 3 semanas (p=0,02). A administrao semanal de paclitaxel foi superior na SLD tanto para as pacientes com RE positivo (reduo relativa de risco de 31%, p=0,05) quanto para RE negativo (reduo relativa de risco de 37%, p=0,07). Em contrapartida, o impacto do regime ACt em dose densa no foi significativo em mulheres tratadas com tamoxifeno (reduo do risco de recorrncia de 14%, p=0,26), mas significativo somente naquelas com RE negativo (reduo de risco de 25%, p=0,031) [JAMA 295:1658, 2006]. Quanto ao modo de administrao do docetaxel, isto , sequencial versus concomitante com o antracclico, h dois estudos que

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avaliaram essa questo. No BCIRG 005, com 3.298 pacientes, todas com HER-2 negativo, a administrao concomitante de antracclico e taxano utilizando o esquema tAC foi comparada administrao sequencial (4 ciclos de AC, seguidos de 4 ciclos de docetaxel, 100 mg/m, a cada 3 semanas) [J Clin Oncol 29:3877, 2011]. Aps seguimento mediano de 65 meses, a anlise final no mostrou nenhuma diferena significativa na SLD em 5 anos (78,9% para tAC e 78,6% para AC-docetaxel, HR=1,002; IC de 95%: 0,86-1,16; p=0,98) ou na SG (88,1% para tAC e 88,9% para AC-docetaxel, HR=0,91; IC de 95%: 0,75-1,11; p=0,37). O estudo NSABP B-30 comparou 4 ciclos de AC seguidos de 4 ciclos de docetaxel, 100 mg/m, a cada 3 semanas, com somente 4 ciclos de tAC e 4 ciclos de At (doxorrubicina, 50 mg/m, e docetaxel, 60 mg/m) em 5.351 pacientes [N Engl J Med 362:2053, 2010]. Aps seguimento mediano de 73 meses, houve reduo relativa significativa de 17% para a mortalidade com o AC-docetaxel (p=0,03) quando comparado com 4 ciclos de At e reduo no significativa na mortalidade de 14% quando comparado com 4 ciclos de tAC (p=0,09). O tratamento com AC-docetaxel apresentou reduo significativa na probabilidade de recidiva, segunda malignidade ou morte quando comparado com At (p=0,001) ou 4 ciclos de tAC (p=0,01) [N Engl J Med 362:2053, 2010]. Em conjunto, esses estudos demonstram que AC-docetaxel tem eficcia semelhante a tAC x 6 e que a durao do tratamento tambm fundamental, pois tAC x 4 inferior a AC-docetaxel. Uma metanlise de dez estudos randomizados que avaliaram a estratgia de QT dose densa versus no dose densa foi recentemente reportada [J Natl Cancer Inst 102:1845, 2010]. Desses dez estudos, trs (n=3.337) compararam QT dose densa com QT convencional usando os mesmos agentes. Pacientes que receberam QT dose densa tiveram melhor ILD (HR=0,83; IC de 95%: 0,73-0,94; p=0,005) e SG (HR=0,84; IC de 95%: 0,72-0,98; p=0,03). Pacientes com RH positivo no derivaram benefcio com QT dose densa. Os sete estudos (n=8.652) que compararam QT dose densa com regimes que usaram intervalo-padro, mas com agentes e/ou doses diferentes, tambm resultaram em aumento no ILD (HR=0,81; IC de 95%: 0,73-0,88; p<0,001) e na SG (HR=0,85; IC de 95%: 0,75-0,96; p=0,01). Anlise de subgrupo em pacientes com RH negativo no foi realizada nesses sete estudos por falta dessa informao. De forma geral, essa metanlise indica que a estratgia de QT dose densa resulta em melhor ILD e SG, particularmente em pacientes com RH negativo [J Natl Cancer Inst 102:1845, 2010]. Vale ressaltar que as pacientes (15-20%) que apresentam tumores triplo-negativos (sem expresso de RH ou de HER-2) representam um grupo heterogneo de casos que em geral esto associados a prognstico mais reservado e maior chance de recorrncia nos 3 primeiros anos aps o diagnstico. No recomendamos uma abordagem diferenciada para essas pacientes no que concerne escolha do regime quimioterpico adjuvante. Entretanto, deve-se reconhecer que uma porcentagem delas pode estar associada a mutaes, principalmente

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do BRCA-1. Uma postura alerta para identificar estes casos muito importante a fim de encaminhar a paciente para aconselhamento gentico, que ser critico para o manejo dela e de seus familiares. dica. Com tAC, usar dexametasona, 8 mg VO 12/12h, do D1 ao D3. O elevado risco de neutropenia febril descrito com o emprego do esquema tAC (24,7%) [N Engl J Med 352:2302, 2005] pode ser reduzido com o uso de fator de crescimento profiltico. O mais eficaz utilizar pegfilgrastim, dose nica de 6 mg SC, 24 h aps o trmino da QT (com ou sem ciprofloxacino preventivo), conforme demonstrado em estudo randomizado em comparao com o G-CsF convencional (filgrastim ou lenograstim) [Ann Oncol 19:292, 2008]. Houve reduo no nmero de pacientes com neutropenia febril (18% com G-CsF versus 7% com pegfilgrastim e 5% com pegfilgrastim + ciprofloxacino, p<0,0001). Epfora (lacrimejamento excessivo) um problema relativamente comum com docetaxel (principalmente com esquema semanal) e decorre da estenose do ducto lacrimal. altamente recomendvel que a paciente seja encaminhada para oftalmologista experiente para manejar esta situao [Cancer 98:504, 2003].

Cncer de mama HEr-2 positivo com t > 1 cm ou LN+

recomendao. Em pacientes com tumor positivo para HER-2 > 1 cm ou LN positivo, recomendamos esquema de QT baseado em trastuzumabe. Deve-se discutir individualmente o tratamento adjuvante em mulheres com tumor < 1 cm. As opes de tratamento incluem: regime tCH (docetaxel, 75 mg/m EV, carboplatina, AUC 6 EV, e trastuzumabe, 8 mg/kg EV, durante 90 min, como dose de ataque no primeiro ciclo, e depois 6 mg/kg EV durante 30 minutos, a cada 21 dias, por 6 ciclos, seguido de 40 semanas de trastuzumabe, 6 mg/kg EV, a cada 3 semanas) ou esquema AC-tH com paclitaxel ou docetaxel (doxorrubicina, 60 mg/m EV, e ciclofosfamida, 600 mg/m EV, ambas no D1, a cada 21 dias, por 4 ciclos, seguidas de paclitaxel, 175 mg/m EV, durante 3 h por 4 ciclos ou semanalmente por 12 semanas, na dose de 80 mg/m EV em 1 h, ou docetaxel, 100 mg/m EV, em combinao com trastuzumabe, 8 mg/kg EV, durante 90 minutos, como dose de ataque no primeiro ciclo, e depois 6 mg/kg EV, durante 30 minutos, com cada dose de taxano, a cada 21 dias, por 4 ciclos, seguido de 40 semanas de trastuzumabe, 6 mg/kg EV, a cada 3 semanas). Em pacientes que concluram a QT sem trastuzumabe h menos de 12 meses, recomendamos iniciar trastuzumabe isolado, 8 mg/kg EV, durante 90 minutos (como dose de ataque

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no primeiro ciclo), e depois 6 mg/kg EV, durante 30 minutos, a cada 21 dias, por 1 ano. Monitorar frao de ejeo (FE) a cada 3 meses. Suspender trastuzumabe temporariamente se houver reduo absoluta da FE 16% ou se a reduo absoluta for entre 10 e 15%, quando abaixo do limite inferior da normalidade. Checar novamente funo cardaca em 4 semanas e reintroduzir trastuzumabe se FE estiver at 5% abaixo do limite inferior da normalidade. Suspender definitivamente trastuzumabe se houver duas suspenses temporrias consecutivas ou trs suspenses temporrias no consecutivas. Nota. Atualmente, existem seis estudos que avaliaram o papel de trastuzumabe na adjuvncia em pacientes com carcinoma de mama HER-2 positivo de risco alto para recorrncia (em geral os estudos incluram pacientes T > 1 cm ou N+): o NSABP B-31, o NCCTG 9831, o HERA, o BCIRG 006, o FinHer e o PACS-04. Exceto pelo PACS-04, todos eles foram positivos. O estudo do NSABP que comparou o esquema AC por 4 ciclos, seguido de paclitaxel por 4 ciclos com AC seguido de paclitaxel concomitantemente a trastuzumabe, seguido de 40 semanas de trastuzumabe isolado, foi recentemente reportado [J Clin Oncol 29:4491, 2011]. Esse estudo de grande importncia, pois questionou se a administrao do trastuzumabe concomitante ao paclitaxel superior administrao do trastuzumabe sequencial ao paclitaxel. Com seguimento mediano de 6 anos, a comparao entre o tratamento sequencial e o concomitante mostrou reduo no risco de recidiva favorvel ao tratamento concomitante (HR=0,77; IC de 95%: 0,61-0,96; p=0,02), embora essa diferena no tenha sido estatisticamente significativa devido aos limites de significncia previamente estabelecidos pelo estudo para anlise interina (p0,00116) [J Clin Oncol 29:4491, 2011]. A adio de trastuzumabe aps o trmino da QT (tratamento sequencial) aumentou significativamente a SLD AC/t versus AC/tH; HR=0,67; IC de 95%: 0,54-0,81; p<0,001), mas no mostrou aumento na SG (HR=0,88; IC de 95%: 0,67-1,15; p=0,343) [J Clin Oncol 29:4491, 2011], enquanto o tratamento concomitante mostrou aumento significativo na SG (HR=0,65; IC de 95%: 0,51-0,84; p=0,0007) [J Clin Oncol 25:abstr 512, 2007]. O estudo HERA avaliou o papel do trastuzumabe administrado de modo sequencial e randomizou 5.090 pacientes em trs braos: QT isolada a critrio do investigador versus QT isolada seguida de trastuzumabe, 8 mg/kg EV de dose de ataque, seguida de 6 mg/kg EV, a cada 3 semanas, por 1 ano, versus QT isolada seguida de trastuzumabe por 2 anos [N Engl J Med 353:1659, 2005]. Para esse estudo eram elegveis pacientes com LN negativo de risco alto, definido como T > 1 cm, ou com LN positivo. Com seguimento mediano de 1 ano, a adio de trastuzumabe aps QT resultou em reduo de 46% no risco de recidiva (p=0,0001) e de 24% no

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risco de morte (p=0,26) [N Engl J Med 353:1659, 2005]. Com um seguimento de 4 anos, a reduo de risco de recorrncia caiu para 24% (HR=0,76; IC de 95%: 0,66-0,87), embora ainda altamente significativo (p<0,0001) [The Breast 18 (Suppl 1):abstr S25, 2009]. No se observou aumento da SG em grande parte devido administrao tardia de trastuzumabe adjuvante no brao controle (crossover em aproximadamente 50% dos pacientes). O estudo BCIRG 006 randomizou 3.200 pacientes com LNs positivos ou negativos de risco alto em trs grupos: AC seguido de docetaxel (AC-t, brao controle) versus AC seguido de docetaxel com trastuzumabe (AC-tH) versus carboplatina com docetaxel com trastuzumabe (tCH). Com seguimento mediano de 65 meses, observou-se reduo no risco de recorrncia com AC-tH (HR=0,64; IC de 95%: 0,53-0,78; p<0,001) e com tCH (HR=0,75; IC de 95%: 0,63-0,90; p=0,04), alm de diminuio do risco de morte com AC-tH (HR=0,63; IC de 95%: 0,48-0,81; p<0,001) e com tCH (HR=0,77; IC de 95%: 0,60-0,99; p=0,038) [N Engl J Med 365:1273, 2011]. No h diferena estatstica entre os braos AC-tH e tCH, tanto em relao ao ILD quanto SG. Entretanto, a taxa de insuficincia cardaca grau 3 ou 4 (NYHA) foi maior no brao do AC-tH (2%) quando comparada com AC-t (0,7%) e tCH (0,4%). Ademais, foram observados seis casos de leucemia aguda no brao de AC-t, um no AC-tH e um no tCH (aps ter recebido doxorrubicina para um linfoma). Devido baixa incidncia de cardiotoxicidade e leucemia aguda e eficcia comparvel do AC-tH, consideramos o esquema tCH uma slida opo na adjuvncia. Uma durao mais breve do trastuzumabe (9 semanas) foi avaliada no estudo FinHer, no qual 1.010 pacientes com LNs positivos ou negativos, se T > 2 cm e RP negativo, foram randomizadas (primeira randomizao) para docetaxel por 3 ciclos, seguido de CEF por 3 ciclos, ou vinorelbina, por 9 semanas, seguida de CEF por 3 ciclos [N Engl J Med 354:809, 2006]. Pacientes com hiperexpresso do HER-2 (n=232) por CISH (Chromogenic in situ Hybridization) tiveram uma segunda randomizao com trastuzumabe durante as 9 primeiras semanas de QT concomitantemente a docetaxel ou vinorelbina versus QT isolada. Aps seguimento mediano de 62 meses, as 9 semanas de trastuzumabe no reduziram de forma significativa a sobrevida livre de recidiva distncia (19,1% para o grupo tratado com trastuzumabe versus 26,7% para o grupo controle, HR=0,65; IC de 95%: 0,38-1,12; p=0,12) [J Clin Oncol 27:5685, 2009] ou o risco de morte (HR=0,55; IC de 95%: 0,27-1,11; p=0,094). Entretanto, em uma anlise de subgrupo que incluiu somente as pacientes tratadas com docetaxel com ou sem trastuzumabe (n=112), a sobrevida livre de metstase distncia permaneceu significativa (HR=0,32; IC de 95%: 0,12-089; p=0,029) [J Clin Oncol 27:5685, 2009]. Embora esses dados sejam altamente provocadores, devido ao pequeno nmero de pacientes includas, eles necessitam de confirmao antes de sua adoo como um padro na adjuvncia. Com desenho de randomizao semelhante ao do FinHer, o estudo PACS-004 randomizou inicialmente 3.010 pacientes para receber FEC versus Ed

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(epirrubicina associada a docetaxel) na adjuvncia e, posteriormente, aps o trmino da QT e da RT, 528 pacientes HER-2 positivas foram randomizados para 1 ano de trastuzumabe versus observao, seguindo o desenho do estudo HERA. Com seguimento mediano de 48 meses, no se observou aumento do ILD (HR=0,86; IC de 95%: 0,61-1,22; p=0,41) ou da SG (HR=1,27; IC de 95%: 0,68-2,38) [J Clin Oncol 27:6129, 2009]. Anlise exploratria mostrou HR=0,57 nos primeiros 18 meses e HR=1,04 entre os meses 18 e 48, sugerindo efeito transitrio do trastuzumabe. A diminuio do benefcio clnico na estratgia sequencial est, de certa forma, em conformidade com dados do HERA, que demonstram reduo de risco de recidiva de 46% com 1 ano de seguimento, queda para 36% aps 2 anos de seguimento e queda para 24% com 4 anos de seguimento (embora a diferena ainda permanea altamente significativa: HR=0,76; IC de 95%: 0,66-0,87; p<0,0001) [The Breast 18 (Suppl 1):abstr S25, 2009]. Esses dados so de menor importncia, pois, em nossa opinio, a melhor opo de tratamento a combinao de QT concomitante com trastuzumabe, e no a estratgia sequencial. Os resultados dos seis estudos de trastuzumabe na adjuvncia esto sumarizados na tabela abaixo.
Estudo NSABP-B31 e NCCTG 9831 HERA BCIRG 006 FinHer PACS 004 Esquema AC-tH (paclitaxel 3/3 sem ou sem) QT seguido de H x 1 ano AC-tH (docetaxel 3/3 sem) tCH d100 + H x 3 seguido de FEC60 x 3 QT seguido de H x 1 ano SM (m) 35 48 65 60 48 % RRRR 48 24 36 25 35*# 14# ICC (G3/4) 3,8 e 2,3% 0,54% 1,9% 0,37% 0 1,7%

Abreviaes: H, trastuzumabe; ICC, insuficincia cardaca congestiva; m, meses; RRRR, reduo relativa do risco de recorrncia; sem, semanas; SM, seguimento mediano. *Sobrevida livre de metstase distncia. #No estatisticamente significativo. Em suma, a adio do trastuzumabe mostrou, em quatro de seis estudos, o maior aumento de ILD j observado na adjuvncia, o que representa um grande progresso no tratamento de pacientes com tumores HER-2 positivos. Ademais, enfatiza a importncia de verificar o status do HER-2 antes de iniciar o tratamento adjuvante ou neoadjuvante.

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Nos estudos randomizados que avaliaram o papel do trastuzumabe na adjuvncia, a elegibilidade incluiu predominantemente pacientes com tumores > 1 cm. Quanto ao prognstico daquelas com tumores HER-2 positivos < 1 cm (N0), a literatura escassa e todos os estudos so retrospectivos [J Clin Oncol 26:5697, 2008; J Clin Oncol 27:5693, 2009 e J Clin Oncol 27:5700, 2009]. As duas maiores sries (MDACC e Istituto Europeo di Oncologia em Milo) sugerem que o prognstico das portadoras de tumores positivos para HER-2 seja pior que o daquelas com tumores negativos para esse receptor. A srie do MDACC avaliou em detalhe o prognstico de 965 pacientes com tumores < 1 cm que no receberam QT ou trastuzumabe na adjuvncia, das quais 98 (10%) tinham tumores positivos para HER-2 (3+ por imuno-histoqumica ou R > 2 por FISH) [J Clin Oncol 27:5700, 2009]. Com seguimento mnimo de 5 anos, observou-se pior sobrevida livre de recorrncia para pacientes com tumores positivos para HER-2 quando comparado com HER-2 negativo (77,1 versus 93,7% em 5 anos, p<0,0001). A SLD distncia em 5 anos tambm foi pior para aquelas com tumores positivos para HER-2 quando comparado com HER-2 negativos (86,4 versus 97,2% em 5 anos, p<0,0001). Anlise multivariada ajustando para status do receptor hormonal, idade ao diagnstico, tamanho e grau nuclear mostrou que pacientes com tumores positivos para HER-2 tm um risco aumentado de recidiva em geral (HR=2,68; IC de 95%: 1,44-5; p=0,002) e recidiva distncia (HR=5,3; IC de 95%: 2,23-12,62; p=0,0002) [J Clin Oncol 27:5700, 2009]. No foi feita uma anlise estatstica comparando a sobrevida entre os tumores T1a (43 pacientes) e T1b (55 pacientes). Na srie de Milo, 150 pacientes com tumores positivos para HER-2, LNs negativos e T < 1 cm foram pareadas com pacientes tratadas na mesma poca e com a mesma idade. A amplificao do HER-2 associou-se com um aumento no estatisticamente significativo no risco de recidiva (HR=2,4; IC de 95%: 0,9-6,5; p=0,09) [J Clin Oncol 27:5693, 2009]. Vale ressaltar que a adoo do tamanho de 1 cm nos estudos clnicos tem aspecto pragmtico; entretanto, o tratamento adjuvante deve basear-se no risco de recorrncia e na sua prpria capacidade de reduzir esse risco. luz desses importantes estudos retrospectivos que mostram altas taxas de recorrncia em portadoras de tumores positivos para HER-2 mesmo com T< 1 cm, temos considerado o uso de QT baseada em trastuzumabe para essas pacientes.

Hormonioterapia
Consideraes gerais Nas pacientes com RH positivos (estrgeno, progesterona ou ambos), a hormonioterapia adjuvante o tratamento mais importante. Recentemente atualizada, a metanlise do EBCTCG demonstra que, aps 5 anos de tamoxifeno, a reduo do risco de recorrncia de

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0,53 nos primeiros 5 anos e de 0,68 nos 5 anos seguintes. Entretanto a reduo do risco dos anos 10-14 de apenas 0,97, indicando que no existem ganhos ou perdas adicionais aps os 10 primeiros anos [Lancet 378:771, 2011]. A reduo do risco substancial mesmo em casos com expresso marginal de RE e independente da expresso de RP, idade, envolvimento linfonodal e do uso de QT. Esses benefcios provavelmente esto subestimados considerando-se que, em cerca de 20% das pacientes includas nos estudos, o status dos RH era desconhecido. A mortalidade por cncer de mama reduzida em aproximadamente um tero nos primeiros 15 anos depois do diagnstico (HR de 0,71 nos primeiros 5 anos, 0,66 nos 5 anos seguintes e 0,68 dos anos 10-14) [Lancet 378:771, 2011]. Dois importantes estudos demonstram uma forte influncia do ndice de massa corprea (IMC) na poca do diagnstico do cncer de mama e o benefcio da hormonioterapia com o inibidor da aromatase anastrozol. Para as pacientes em pr-menopausa, o estudo ABCSG-12 mostrou que no h interao entre aquelas com sobrepeso ou obesas (IMC 25 kg/m) e o benefcio do tamoxifeno associado ablao ovariana na SLD (HR=0,94; IC de 95%: 0,60-1,64; p=0,765) ou na SG (HR=0,83; IC de 95%: 0,35-1,93; p=0,659) [J Clin Oncol 28:abstr 512, 2010]. Entretanto, anlise multivariada de regresso de Cox mostrou forte influncia negativa do sobrepeso ou da obesidade e benefcio do anastrozol na SLD (HR=1,53; IC de 95%: 1,01-2,31; p=0,047) e na SG (HR=1,93; IC de 95%: 1,04-3,58; p=0,039) [J Clin Oncol 28:abstr 512, 2010]. Nas pacientes em ps-menopausa, anlise retrospectiva dos dados do estudo ATAC tambm mostra a associao entre reduo da eficcia do anastrozol e a obesidade [J Clin Oncol 28:3411, 2010]. Mulheres com IMC alto (> 35 kg/m) tiveram maior taxa de recidiva (seguimento mediano de 100 meses) do que aquelas com IMC baixo (< 23 kg/m) (HR=1,39; IC de 95%: 0,06-1,82; p=0,03). Essa associao negativa foi maior ainda para as recidivas distncia. Mulheres com IMC alto tiveram 46% mais recidivas distncia do que as com IMC baixo (HR=1,46; IC de 95%: 1,07-1,61; p=0,01) [J Clin Oncol 28:3411, 2010]. O efeito do anastrozol mais pronunciado nas mulheres com IMC baixo. Para aquelas com IMC menor que 23 kg/m, o HR ajustado comparando anastrozol com tamoxifeno de 0,64 para recidivas em geral (IC de 95%: 0,45-0,91) e de 0,59 para as recidivas distncia (IC de 95%: 0,39-0,89), enquanto para aquelas com IMC maior que 30 kg/m o HR foi de 0,84 (IC de 95%: 0,61-1,14) para todas as recidivas e 0,96 para as recidivas distncia (IC de 95%: 0,68-1,36). A eficcia do tamoxifeno foi igual ao longo de todos os grupos de IMC. Ao contrrio, o anastrozol foi significativamente menos eficaz nas mulheres com IMC maior que 30 kg/m do que naquelas com IMC < 28 kg/m (p=0,01) [J Clin Oncol 28:3411, 2010]. No est claro o motivo dessa diminuio de eficcia; pode ser um fenmeno farmacolgico (insuficincia da dose de 1 mg de anastrozol em bloquear a aromatase) ou algum aspecto

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da biologia tumoral nas mulheres obesas. Estudos futuros analisando essa interao e o uso dos outros inibidores de aromatase (letrozol e exemestano) poderiam ser esclarecedores. Se houver indicao para QT, a hormonioterapia deve ser administrada somente aps o trmino daquela. A separao entre pacientes na pr-menopausa e na ps-menopausa tambm crtica na escolha da hormonioterapia. Em mulheres que ficam amenorreicas aps QT adjuvante, deve-se ter grande cuidado em diagnosticar o status de ps-menopausa (se esto de fato com nveis hormonais de mulheres em ps-menopausa) antes de prescrever um inibidor da aromatase. Esse diagnstico normalmente difcil, motivo pelo qual recomendamos repetir a avaliao hormonal periodicamente (p. ex., a cada 3 meses por 1 ano), pois elas podero voltar a ter atividade ovariana, correndo at mesmo o risco de engravidar (a despeito de no menstruar). Ademais, em mulheres que estavam recebendo tamoxifeno e mudaro para um inibidor da aromatase, deve-se ter ateno especial. Esse ponto bem ilustrado em uma srie com 45 mulheres com > de 40 anos, em que 27% delas tiveram recuperao da funo ovariana quando o tratamento foi mudado para inibidor da aromatase [J Clin Oncol 24:2444, 2006]. Os autores recomendam que mulheres com < de 40 anos no recebam inibidor da aromatase isolado e, se houver interesse em utiliz-lo, deve-se suprimir a funo ovariana. Naquelas com > de 40 anos, deve-se monitorar a funo ovariana por pelo menos 6 meses (sugerimos 1 ano). As pacientes devem ser orientadas para informar o mdico caso no estejam mais presentes os sintomas tpicos da menopausa, como calores ou secura vaginal. Os nveis de estradiol em pacientes em tratamento com um inibidor da aromatase devem estar < 10 pmol/L (para converter pg/mL em pmol/L, deve-se multiplicar por 3,67). Caso contrrio, deve-se suprimir a funo ovariana ou mudar para tamoxifeno [J Clin Oncol 24:2444, 2006]. A medio do nvel de estradiol deve ser feita em laboratrio de referncia. importante ressaltar que essa medio em pacientes que estejam recebendo exemestano problemtica porque os metablitos desse agente produzem reao cruzada na mensurao do estradiol [Clin Cancer Res 3:1101, 1997]. Assim, sugerimos evitar o uso de exemestano na converso de tamoxifeno para inibidor da aromatase em mulheres relativamente jovens. Pacientes em pr-menopausa recomendao. tamoxifeno, 20 mg VO, 1x/dia, por 5 anos. Nota. Tradicionalmente, QT seguida de hormonioterapia com tamoxifeno, por 5 anos, o tratamento adjuvante sistmico padro para as pacientes em pr-menopausa, pois, segundo metanlise, a adio de QT hormonioterapia com tamoxifeno em mulheres com menos

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de 50 anos (um corolrio de pr-menopausa) reduz o risco relativo de recidiva em 36% e o risco relativo de morte pelo cncer de mama em 35%, em comparao com tamoxifeno isolado [Lancet 365:1687, 2005]. A adio de supresso ovariana com anlogo de LHRH para aquelas tratadas com QT e tamoxifeno no reduz de forma significativa a recidiva (15,9% de reduo, p=0,37) ou a morte aps recidiva (32,6% de reduo, p=0,14), segundo a metanlise de 2007 [Lancet 369:1711, 2007]. Uma anlise de subgrupo que incluiu somente pacientes com menos de 40 anos mostrou uma reduo de risco de recidiva de 32%, mas no atingiu significncia estatstica (p=0,12). Entretanto, somente 203 mulheres foram includas nesse subgrupo, o que diminui muito o poder estatstico [Lancet 369:1711, 2007]. O estudo ABC Ovarian Ablation or Suppression, com 2.144 pacientes em pr-menopausa, tambm demonstrou que no houve aumento de SLD naquelas em estdios I a III aps adio de ablao ovariana ao tamoxifeno versus tamoxifeno isolado (com ou sem QT adjuvante) [J Natl Cancer Inst 99:516, 2007]. Quando se enriqueceu a anlise com somente pacientes com RE+ (39% da populao), a adio de ablao ou supresso ovariana ao tamoxifeno tambm no foi significativa (HR=0,84; IC de 95%: 0,59-1,2). Da mesma forma, quando se restringiu a anlise ao subgrupo de 457 pacientes com idade < 40 anos, a adio de supresso ovariana aps QT e tamoxifeno no aumentou a SG (HR=0,92; IC de 95%: 0,64-1,31) [J Natl Cancer Inst 99:516, 2007]. A anlise do subgrupo de mulheres suecas do estudo ZIPP, com seguimento de 12,3 anos de pacientes em pr-menopausa randomizadas para controle (ausncia de tratamento hormonal adjuvante), tamoxifeno, gosserrelina ou a combinao de tamoxifeno com gosserrelina, permite avaliar o papel da adio de gosserrelina quando elas so tratadas com tamoxifeno [Cancer Res 70 (Suppl 24):abstr S1-5, 2010]. A gosserrelina isolada reduz o risco de recidiva em 32% (HR=0,68; IC de 95%: 0,53-0,89; p=0,005); entretanto, para aquelas tratadas com tamoxifeno adjuvante, a adio de gosserrelina no trouxe benefcio na reduo da recidiva (HR=1,05; IC de 95%: 0,80-1,38; p=0,72). Embora este no seja o estudo ideal pela curta durao da hormonioterapia (2 anos em todos os braos), mais uma prova conceitual de que a adio de supresso ovariana fora de um estudo clnico no deve ser oferecida s pacientes na prtica diria. O papel do cido zoledrnico como agente antineoplsico , no momento, altamente controverso. Utilizando um desenho fatorial 2 x 2, o estudo austraco ABCSG-12 avaliou especificamente o papel dessa droga na adjuvncia e em pacientes em pr-menopausa [N Engl J Med 360:679, 2009] por meio de duas perguntas: 1) se o anastrozol em adio supresso ovariana com gosserrelina superior ao tamoxifeno mais gosserrelina, ambos administrados por 3 anos; e 2) se o cido zoledrnico (4 mg EV, de 6/6 meses, por 3 anos) tem a capacidade de reduzir a recidiva do cncer de mama. A QT (neo) adjuvante foi

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administrada apenas numa porcentagem pequena (aproximadamente 5%) das pacientes. Atualizao desse estudo aps seguimento mediano de 62 meses mostrou que o anastrozol no foi superior ao tamoxifeno (HR=1,053; IC de 95%: 0,787-1,408; p=0,7271). Por outro lado, a adio do cido zoledrnico reduziu o risco relativo de recorrncia em 34% (HR=0,669; IC de 95%: 0,499-0,897; p=0,0072). A droga reduziu os eventos de recidiva locorregional, metstases distncia (sseas e no sseas) e cncer na mama contralateral. No seguimento mediano de 84 meses, no houve aumento de toxicidade renal ou osteonecrose de mandbula associada ao regime de cido zoledrnico e numa anlise exploratria os benefcios do bisfosfonato parecem se restringir populao de pacientes com mais de 40 anos [Cancer Res 71(Suppl 24):abstr S1-2, 2011]. Esses resultados so de difcil contextualizao na prtica clnica pelos seguintes motivos: 1) QT para pacientes em pr-menopausa o habitual, principalmente para as que apresentam LNs positivos (30% no ABCSG-12) e grau 3 (20% no estudo em questo); 2) supresso ovariana com gosserrelina associada a tamoxifeno como tratamento isolado assim como a durao da hormonioterapia por apenas 3 anos tambm no so o padro. Entretanto, a SLD (94% em 5 anos) e a SG (98,2% em 5 anos) so impressionantes, e pouco provvel que o acrscimo de QT pudesse ter impacto significativo nessa situao. Esta evidncia no ainda suficiente para recomendarmos supresso ovariana associada a um inibidor da aromatase como tratamento exclusivo para mulheres em pr-menopausa. O estudo AZURE randomizou 3.360 pacientes para cido zoledrnico ou seguimento (grupo controle) durante o tratamento adjuvante sistmico (no caso de hormonioterapia) ou aps o trmino da QT neoadjuvante ou adjuvante [N Engl J Med 365:1396, 2011]. Aps seguimento mediano de 59,3 meses no houve diferena na sobrevida livre de recidiva (HR=0,98; IC de 95%: 0,85-1,13; p=0,79) com a adio do cido zoledrnico. Uma anlise exploratria avaliando somente pacientes com baixos nveis de estradiol (em ps-menopausa por mais de 5 anos), semelhantes s do ABCSG-12, demonstrou reduo de risco de recorrncia estatisticamente significativa (HR=0,75; IC de 95%: 0,59-0,96; p=0,02). Os dados do estudo ZO-FAST em mulheres em ps-menopausa (isto , com baixo nvel de estradiol) mostrou que o cido zoledrnico iniciado conjuntamente com um inibidor da aromatase na adjuvncia, alm de preservar a massa ssea, reduziu o risco relativo de recorrncia em 34% aos 5 anos (HR=0,66; IC de 95%: 0,44-0,97; p=0,034) [Cancer Res 71(Suppl 24):abstr S1-3, 2011]. O estudo do NSABP, B34 avaliou o papel do clodronato, 1.600 mg VO/dia, na adjuvncia por 3 anos [Cancer Res 71(Suppl 24):abstr S2-3, 2011]. Foram randomizadas 3.200 pacientes. Embora o estudo no tenha mostrado diferena no ILD (o desfecho primrio), um benefcio significativo foi observado em pacientes com mais de 50 anos em termos de intervalo livre de metstase distncia em osso e stios extraesquelticos, considerados desfechos

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mais apropriados. Em contrapartida, o estudo alemo GAIN, que avaliou o papel do ibandronato, 50 mg VO/dia por 2 anos, na adjuvncia no demonstrou nenhum impacto, mesmo em pacientes na ps-menopausa [Clin Res 71(Suppl 24):abstr S2-4, 2011]. Em suma, a maioria dos estudos que avaliaram bifosfonatos na adjuvncia sugere um ganho em termos de reduo de metstase distncia em pacientes com baixo nvel estrognico tratadas com zoledronato ou clodronato, mas no com ibandronato. At que estudos adicionais clarifiquem melhor o papel dos bifosfonatos na adjuvncia, no recomendamos o uso de cido zoledrnico como terapia antineoplsica, embora continuemos a favorecer seu uso na preveno de perda de massa ssea em pacientes tratadas com inibidores da aromatase na adjuvncia. dica. Ondas de calor associadas menopausa induzida pelo tratamento representam uma das queixas que podem comprometer a qualidade de vida das pacientes. Em estudo randomizado, 112 mulheres foram tratadas com venlafaxina versus clonidina versus placebo. No decorrer das 12 semanas do estudo, os dois tratamentos foram efetivos em diminuir o sintoma versus placebo (p<0,001 para venlafaxina e p=0,045 para clonidina) e representam uma alternativa de tratamento [J Clin Oncol 29:3862, 2011]. Embora o uso de antidepressivos serotoninrgicos associados ao uso de tamoxifeno possa ajudar no controle das ondas de calor, vrios antidepressivos dessa classe podem reduzir a eficcia do tamoxifeno. Essa diminuio ocorre porque a enzima CYP2D6, responsvel pela converso do tamoxifeno em endoxifeno, pode ser inibida pelos serotoninrgicos. Por exemplo, em um estudo, a paroxetina resultou em diminuio de at 64% do nvel srico de endoxifeno, o metablito ativo do tamoxifeno [J Natl Cancer Inst 95:1758, 2003]. importante ressaltar que aproximadamente 25% das drogas prescritas so metabolizadas pela CYP2D6 [Pharmacogenomics J 5:6, 2005]. A relao entre o polimorfismo da enzima CYP2D6, seu grau de atividade de metabolizao do tamoxifeno e o prognstico do cncer de mama apresenta resultados inconsistentes na literatura. At recentemente, a maioria desses estudos no avaliava de forma sistemtica os diversos alelos, os grupos de pacientes no eram sistematicamente seguidos e controlados, alm do pequeno nmero de pacientes genotipados. A avaliao dessa enzima em um subgrupo de pacientes do estudo ATAC (n=588) com seguimento de 10 anos e nas pacientes do estudo BIG 1-98 (n=1.029) demonstrou ausncia de relao entre os alelos nulos ou dos alelos com atividade diminuda e o prognstico do cncer de mama [Cancer Res 70 (Suppl 28):abstr S1-7, 2010; Cancer Res 70 (Suppl 28):abstr S1-8, 2010]. Portanto, a genotipagem da CYP2D6 no est indicada para as pacientes que sero tratadas com tamoxifeno. Em relao ao uso concomitante de drogas inibidoras da CYP2D6 e tamoxifeno, um importante estudo retrospectivo mostrou que mulheres tratadas com tamoxifeno na adjuvncia e que recebem,

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concomitantemente, drogas inibidoras da CYP2D6 tiveram maior risco de recorrncia do cncer de mama [Breast Cancer Res Treat 101:113, 2007]. Uma lista parcial das drogas e de seus respectivos graus de inibio da CYP2D6 est descrita a seguir [modificado de J Clin Oncol 28:1677, 2010]. Inibidores fracos ou no inibidores provavelmente podem ser administrados com segurana em pacientes recebendo tamoxifeno.
Inibidores fortes Paroxetina, fluoxetina, bupropiona, duloxetina, quinidina, ticlopidina, terbinafina e cinacalcet sertralina*, citalopram*, antidepressivos tricclicos, clorpromazina, flufenazina, haloperidol, amiodarona, verapamil, anlodipino, felodipino, nifedipino, ritonavir, halofantrina, cloroquina, prometazina, hidroxizina, celecoxibe, clemastina e cimetidina Venlafaxina, desvenlafaxina, reboxetina, mirtazapina e escitalopram

Inibidores moderados

Inibidores fracos ou no inibidores

*A sertralina e o citalopram so considerados inibidores fracos por alguns autores, mas preferimos inclu-las como inibidores moderados conforme reviso recente da Mayo Clinic [J Clin Oncol 28:1677, 2010]. Nessa reviso, os autores colocam diversas alternativas s vrias classes de drogas que inibem a CYP2D6. Hoje est disponvel no mercado um teste que determina o gentipo da CYP2D6 (AmpliChip CYP450). Entretanto, no recomendamos seu uso rotineiro at que dados prospectivos estejam disponveis. Pacientes em ps-menopausa recomendao. As seguintes opes so apropriadas: um inibidor (ou inativador) da aromatase (anastrozol, 1 mg VO/dia, ou letrozol, 2,5 mg VO/dia, ou exemestano, 25 mg VO/dia) por 5 anos, OU um inibidor (ou inativador) da aromatase por 2 a 3 anos seguido de tamoxifeno por 2 a 3 anos at completar 5 anos, OU tamoxifeno, 20 mg VO/dia, por 2 a 3 anos, seguido de inibidor (ou inativador) da aromatase por 2 a 3 anos at completar 5 anos. Embora a deciso de qual esquema escolher ser influenciada principalmente pelo risco de eventos tromboemblicos, massa ssea da paciente pr-tratamento e at mesmo custo do tratamento, em pacientes de risco alto, temos favorecido iniciar com um inibidor da aromatase. Para aquelas que j receberam tamoxifeno por 5 anos, recomendamos 5 anos adicionais de

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um inibidor da aromatase (o maior benefcio dessa estratgia ocorre entre as pacientes de maior risco de recorrncia). Nota. Os dados da metanlise dos inibidores da aromatase IA (Aromatase Inhibitors Overview Group, AIOG) para pacientes em ps-menopausa com RE positivo mostram superioridade do IA sobre tamoxifeno na comparao direta [J Clin Oncol 28:509, 2010]. Com o IA h reduo relativa de 23% no risco de recidiva (2p<0,00001), com ganho absoluto de 3,9% em 8 anos. Essa reduo maior na recidiva contralateral isolada (41%, 2p=0,0009) do que na recidiva distncia como primeiro evento (16%, 2p=0,009) ou qualquer recidiva distncia (18%, 2p=0,002). No houve diferena significativa na mortalidade por cncer de mama (2p=0,1), morte sem recidiva (2p=0,9) ou qualquer tipo de morte (2p=0,3). A atualizao dos grupos de monoterapia (tamoxifeno versus letrozol) do estudo BIG 1-98, agora com um de seguimento mediano de 8,7 anos e com uma anlise por inteno de tratamento, mostrou diminuio da recidiva favorecendo o letrozol (HR=0,86; IC de 95%: 0,78-0,96; p=0,007), maior tempo para recidiva distncia (HR=0,86; IC de 95%: 0,74-0,998; p=0,047) e maior sobrevida (HR=0,87; IC de 95%: 0,77-0,999; p=0,048) [Lancet Oncol 12:1101, 2011]. Com acompanhamento mediano de 8 anos, a comparao do grupo tratado com letrozol isolado versus os dois braos sequenciais (tamoxifeno letrozol ou letrozol tamoxifeno) no demonstrou nenhuma diferena significativa nos parmetros analisados. O AIOG tambm analisou os resultados de 5 anos de monoterapia com tamoxifeno versus tratamento sequencial de 2 a 3 anos com tamoxifeno, seguido de IA at completar 5 anos [J Clin Oncol 28:509, 2010]. A estratgia de troca pelo IA foi superior, com reduo absoluta na recidiva de 3,1% em 3 anos e 3,5% em 6 anos (2p<0,00001). Houve reduo relativa de risco de 40% (2p=0,002) na recidiva local isolada, 35% na recidiva isolada em mama contralateral (2p=0,03), 24% na recidiva distncia como primeiro evento (2p=0,001) e 23% em qualquer recidiva distncia (2p=0,0009). A reduo global para qualquer evento de recidiva foi de 29% (2p<0,00001). A troca por IA proporcionou reduo absoluta de 0,7% na mortalidade por cncer de mama, em 3 anos, e de 1,6% em 6 anos (2p=0,02). H um vis de seleo na maioria dos estudos de troca por IA includos na metanlise considerando-se que a randomizao ocorreu 2 a 3 anos aps o incio do estudo, excluindo-se, portanto, as pacientes que haviam sofrido recidiva nesse perodo. A comparao direta entre monoterapia com IA versus tratamento sequencial de tamoxifeno seguido de IA ou IA seguido de tamoxifeno no evidenciou diferena entre essas duas estratgias na SLD ou na SG nos dois estudos (BIG 1-98 e TEAM), que randomizaram as pacientes no incio da hormonioterapia [N Engl J Med 361:766, 2009 e Cancer Res 69 (Suppl 24):abstr 11, 2009]. No estudo BIG 1-98, entretanto, a comparao de letrozol versus tamoxifeno letrozol evidenciou aumento no significativo em favor da monoterapia com letrozol para a

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SG (HR=1,13; IC de 95%: 0,83-1,53) e no tempo at a metstase distncia (HR=1,22; IC de 95%: 0,88-1,69) [N Engl J Med 361:766, 2009]. A comparao de monoterapia com letrozol versus tratamento sequencial com letrozol tamoxifeno tambm no mostrou nenhuma diferena na SLD, na SG ou no tempo at a recidiva distncia. O estudo TEAM, que comparou 5 anos de exemestano com 2 a 3 anos de tamoxifeno seguido de exemestano, no mostrou nenhuma diferena na SLD (HR=0,97; IC de 95%: 0,88-1,08; p=0,604), no tempo at recidiva (HR=0,94; IC de 95%: 0,83-1,06; p=0,293) ou na SG (HR=1,00; IC de 95%: 0,89-1,14; p=0,999) [Cancer Res 69 (Suppl 24):abstr 11, 2009]. Anlise mais detalhada do estudo BIG 1-98 mostra que, nos primeiros 2 anos, h maior recidiva no grupo de pacientes que iniciaram com tamoxifeno em comparao com letrozol (2,5% de recidiva com letrozol e 4,1% com tamoxifeno; 0,9% de recidiva com letrozol e 1,3% com tamoxifeno para as pacientes com LNs negativos e 4,7% com letrozol versus 7,9% com tamoxifeno para aquelas com LNs positivos) [N Engl J Med 361:766, 2009]. A monoterapia com IA superior monoterapia com tamoxifeno independentemente do status do RP [J Clin Oncol 28:509, 2010; Cancer Res 69 (Suppl 2):abstr 81, 2009] e da amplificao/superexpresso do HER-2 [J Clin Oncol 26:1059, 2008; Lancet Oncol 9:23, 2008]; portanto, esses resultados no devem ser usados a fim de selecionar pacientes para tratamento preferencial com IA. Os perfis de efeitos colaterais do tamoxifeno e dos IA so distintos. As pacientes tratadas com IA tm maior incidncia de fratura ssea (devido perda da massa ssea), artralgia/sintomas musculoesquelticos e menor incidncia de ondas de calor, trombose, sangramento vaginal e cncer de endomtrio [J Clin Oncol 25:486, 2007; Lancet 359:2131, 2002]. O estudo MA.17, conduzido pelo National Cancer Institute of Canada (NCIC), randomizou 5.187 mulheres que haviam recebido tamoxifeno por 5 anos para tratamento com placebo ou letrozol por mais 5 anos. Com seguimento mediano de 30 meses, as pacientes que receberam letrozol tiveram reduo significativa do risco de recorrncia de 42% (p<0,001) e de recorrncia distncia de 40% (p<0,001), mas ainda no significativa do risco de morte (reduo de 18%, p=0,3) [N Engl J Med 349:1793, 2003, atualizado em J Natl Cancer Inst 97:1262, 2005]. Numa atualizao desse estudo [Cancer Res 69 (Suppl 24):abstr 13, 2009] a continuidade do tratamento com letrozol resultou ser mais benfica em termos de SLD nas pacientes que estavam na pr-menopausa no momento do diagnstico primrio. Estudo de menor porte, conduzido pelo Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group (ABCSG-6a), com 856 pacientes, mostrou resultados semelhantes ao do NCIC com uso de anastrozol aps 5 anos de tamoxifeno, com reduo do risco de recidiva de 38% (p=0,031), mas sem aumento de SG [J Natl Cancer Inst 99:1845, 2007]. O exemestano tambm foi analisado na adjuvncia prolongada conforme o estudo conduzido pelo National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project, o NSABP B-33 [J Clin Oncol 26:1965, 2008]. Apesar do fechamento prematuro do estudo e do crossover para exemestano, houve

Mama. Tratamento Adjuvante

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tendncia para maior SLD (91 versus 89% em 4 anos, HR=0,68; p=0,07) e aumento estatisticamente significativo para a sobrevida livre de recidiva (96 versus 94% em 4 anos, HR=0,44; p=0,004) [J Clin Oncol 26:1965, 2008]. Em debate j de muitos anos, a comparao entre os diferentes inibidores de aromatase teve um estudo de fase III reportando mais de 7.500 mulheres randomizadas para 5 anos de exemestano ou anastrozol (MA.27). Com seguimento mediano de 4,1 anos, no foram encontradas diferenas em nenhum dos parmetros clnicos acompanhados. A sobrevida livre de eventos, objetivo primrio do estudo, apresentou um HR de 1,02 (IC de 95%: 0,87-1,18; p=0,85). Os dois tratamentos foram bem tolerados e as taxas de interrupo foram semelhantes nos dois braos [Cancer Res 70 (Suppl 28):abstr S1-1, 2010]. dica. No estudo ATAC, monitorao de rotina da densidade ssea mostrou que pacientes com massa ssea de base normal no desenvolvem osteoporose, embora possam desenvolver osteopenia; mesmo aquelas com osteopenia de base tm pequeno risco de desenvolver osteoporose [J Clin Oncol 26:1051, 2008]. A maior taxa de perda de massa ssea ocorre nos 2 primeiros anos de uso de inibidor da aromatase [J Clin Oncol 26:1051, 2008]. Recomendamos a estratgia do fluxograma a seguir para manejo, preveno e tratamento da perda da massa ssea. A recomendao do uso precoce de zoledronato em pacientes recebendo inibidor da aromatase baseia-se nos dados preliminares dos estudos Z-FAST (conduzido nos EUA) [J Clin Oncol 25:829, 2007] e ZO-FAST (conduzido fora dos EUA) [Ann Oncol 21:2188, 2010]. Outros bifosfonatos, como ibandronato [Clin Cancer Res 14:6336, 2008] e risedronato [J Clin Oncol 27:1047, 2009], tambm mostraram reduo da perda ssea em pacientes tratadas com IA. H uma srie de estudos clnicos relacionando o nvel srico de vitamina D com o cncer de mama. Estudo canadense com seguimento mediano de 11,6 anos mostrou que a deficincia de vitamina D no momento do diagnstico se associou com aumento no risco de recidiva distncia (HR=1,94; IC de 95%: 1,16-3,25) e no risco de morte (HR=1,71; IC de 95%: 1,02-2,86). Essa associao permaneceu estatisticamente significativa mesmo aps a correo para os fatores relacionados ao tumor e ao tratamento [J Clin Oncol 27:3757, 2009]. Esses dados, entretanto, no significam que a manuteno de nveis adequados de vitamina D aps o tratamento curativo possa ter necessariamente impacto favorvel no prognstico das pacientes. Um estudo randomizado mostrou que reposio de vitamina D em pacientes com deficincia ou insuficincia de vitamina D em tratamento com inibidor da aromatase reduz significativamente os sintomas musculoesquelticos [Breast Cancer Res Treat 129:107, 2011]. Devido alta prevalncia de deficincia/insuficincia de vitamina D em mulheres com cncer de mama, recomendamos verificar o nvel srico (25OH) dessa vitamina antes de iniciar qualquer tratamento para osteopenia ou osteoporose [J Clin Oncol 27:2151, 2009; Breast Cancer Res

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Cncer de Mama

Treat 119:111, 2010]. As seguintes recomendaes sobre o uso de vitamina D se baseiam nos documentos Osteoporosis Canada [CMAJ 182:1864, 2010 e CMAJ 182:E610, 2010] e The North American Menopause Society [Menopause 17:25, 2010]. A reposio deve ser feita de acordo com o nvel srico: nvel srico adequado (> 75 nmol/L [> 30 ng/mL]): 800-1.000 UI/dia (20-25 cg)/dia; insuficincia (entre 25-75 nmol/L [10-30 ng/mL]) ou deficincia (< 25 nmol/L [< 10 ng/mL]): como uma regra geral, o nvel srico de 25(OH) vitamina D elevar em aproximadamente 1 ng/mL para cada 100 UI/dia de vitamina D3 adicional [J Clin Endocrinol Metab 93:677, 2008; Am J Clin Nutr 80:1706S, 2004]. Por exemplo, uma paciente com nvel srico de 20 ng/mL necessitar de pelo menos 1.200 UI/dia adicional de vitamina D3 para atingir um nvel srico de 32 ng/mL. A meia vida srica da 25(OH) vitamina D no corpo de 15 a 20 dias [Am J Clin Nutr 88:582S, 2008]. Com suplementao, o tempo necessrio para atingir novo estado de equilbrio est entre 3 e 4 meses [Am J Clin Nutr 77:204, 2003]. Sendo assim, nova mensurao da 25(OH) vitamina D no deve ser feita antes de 3 meses aps incio da suplementao.
Paciente iniciando tratamento com IA

T score -2,0 Sem fatores de risco

Quaisquer fatores de risco: T score < -1,5; idade > 65 anos; baixo IMC (< 20 kg/m); histria familiar de fratura de quadril; histria pessoal de fratura aps 50 anos; tabagismo; uso de corticoide oral por > 6 meses.

T score < -2,0

Suplementao Clcio e Vitamina D

cido zoledrnico (4 mg de 6/6 meses) Clcio e Vitamina D

cido zoledrnico (4 mg de 6/6 meses) Clcio e Vitamina D

Monitorar riscos Densitometria anual*

Densitometria anual

Densitometria anual

Estratgia de manejo recomendada para pacientes em tratamento com inibidores da aromatase. *Diminuio de 5% na densidade mineral ssea (DMO) indica incio de cido zoledrnico (4 mg de 6/6 meses); IMC= ndice de massa corprea [Ann Oncol 19:1407, 2008].

Mama. Tratamento Adjuvante

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toxicidades tardias associadas ao tratamento adjuvante

indubitvel que o tratamento adjuvante resulta em benefcios substancias para uma boa parte das mulheres com cncer de mama inicial. Entretanto, relativamente pouca ateno tem sido dada incidncia e ao manejo de toxicidades tardias relacionadas principalmente ao tratamento quimioterpico. Efeitos adversos que podem se manifestar muito tempo depois do tratamento devem ser reconhecidos e monitorados quando apropriado. Dentre eles, devem ser destacadas a toxicidade cardaca tardia e as leucemias secundrias, ambas com um risco muito baixo relacionado dose de antraciclinas e agentes alquilantes (estes relacionados leucemia). Outras toxicidades que devem ser reconhecidas so as alteraes de funo cognitiva e a neurotoxicidade. Em pacientes mais jovens que terminam o tratamento adjuvante, aspectos de preservao da fertilidade e da funo sexual tambm so preocupaes importantes. Uma reviso recente discute, em detalhes, aspectos do manejo dessas toxicidades tardias [Ann Oncol 22:1939, 2011].

tiPos HistoLGiCos rAros

H vrios tipos histolgicos raros (no ductais e no lobulares clssicos), que so bastante heterogneos em seu comportamento biolgico e que podem ser agrupados de acordo com sua diferena prognstica em relao ao carcinoma ductal (revisado em Ann Oncol 20:1763, 2009). Em linhas gerais, esses tipos podem ser assim agrupados: Carcinomas com prognstico mais favorvel
Tipo Comentrio Quase 100% dos casos tm RE e RP positivos e HER-2 negativo. No se recomenda QT adjuvante mesmo em pacientes com LNs positivos [Ann Oncol, 2011, Epub ahead of print] Quase todos tm RH positivos e HER-2 negativo. No se recomenda QT adjuvante mesmo em pacientes com LNs positivos [Ann Oncol, 2011, Epub ahead of print] Quase 100% dos casos tm RE e RP positivos e HER-2 negativo, e podem expressar marcadores neuroendcrinos (cromogranina e sinaptofisina). Recomendam-se somente tratamento local e, nos casos de recorrncia, hormonioterapia [Am J Surg Pathol 35:1093, 2011; Am J Surg Pathol 35:1, 2011]

Tubular

Cribriforme

Papilfero slido (ou encapsulado)

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Cncer de Mama Tipo Secretor (ou juvenil) Comentrio Extremamente raro. Em geral triplo-negativo e expressa protena S100. Tem excelente prognstico em crianas e adolescentes, mas pode ter curso mais agressivo em pacientes mais velhas [Arch Pathol Lab Med 135:1606, 2011] Representa 0,1% dos casos de cncer de mama. A maioria triplo-negativo e expressa c-KIT (CD117). Tratamento adjuvante raramente indicado para esses tumores. Existe controvrsia quanto importncia da graduao histolgica, mas recomenda-se estudo da axila nos casos de neoplasias slidas (pouco diferenciadas) para orientar a deciso [Am J Surg Pathol 26:413, 2002] Caracteriza-se por abundante produo de muco, intra e extracelular (padro coloide). Tumor tpico do idoso (idade mediana de 71 anos), na forma de ndulo bem circunscrito e de baixo grau. Habitualmente RH positivo e HER-2 negativo. Em sua forma clinicopatolgica clssica, tem excelente prognstico. Carcinomas com produo de muco abundante, mas com contornos infiltrativos, alto grau, RP negativo, em mulheres jovens, podem ter comportamento mais agressivo [Breast Cancer Res Treat 111:541, 2008]

Adenoide cstico

Mucinoso puro

Carcinomas com prognstico menos favorvel

Tipo Comentrio Corresponde a grupo heterogneo composto de adenocarcinoma com padres de diferenciao escamoso, fusocelular e/ou mesenquimal. So classificados de acordo com o fentipo de apresentao (escamoso, fusocelular, produtor de matrix, adenoescamoso e carcinossarcoma). A maioria triplo-negativo, mas tem comportamento biolgico pior do que os carcinomas ductais triplo-negativo. Mais comum em negras e hispnicas [Breast Cancer Res Treat 120:627, 2010] Caracterizam-se por embolizao linftica macia peritumoral e, consequentemente, taxa alta de comprometimento linfonodal. Dois teros tm RH positivo e metade HER-2 positivo. Mesmo um pequeno componente micropapilar tem impacto negativo no prognstico [Pathol Int 61:731, 2011]

Metaplsico

Micropapilar

Mama. Tratamento Adjuvante Tipo Produtor de lpide Carcinoma de alto grau neuroendcrino de clulas pequenas Comentrio Caracterizados por lpide intracitoplasmtico, quase todos so RH negativos e HER-2 positivo [Ann Diagn Pathol 15:225, 2011]

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Corresponde a um dos subgrupos de tumores neuroendcrinos da classificao da WHO (2003). Geralmente RE positivo e HER-2 negativo. Tem morfologia similar aos primrios de pulmo e outros rgos, dos quais deve ser diferenciado A variante pleomrfica dos carcinomas lobulares corresponde entidade clinicopatolgica mais agressiva, que, em geral, requer QT adjuvante [J Surg Oncol 98:314, 2008]. Embora mantenha alta expresso de positividade de RH, ao contrrio do carcinoma lobular clssico, a variante pleomrfica tem alta frequncia de positividade para HER-2 (amplificado por FISH em 30% dos casos) [Histopathology 44:332, 2004]

Lobular pleomrfico

Carcinomas com prognstico similar aos ductais

Tipo Apcrino Comentrio Carcinomas compostos de > 90% de clulas apcrinas. So em geral RH negativos, HER-2 positivos e receptor de andrognio positivos Caracterizados por mais de 90% de clulas contendo glicognio intracitoplasmtico, tm perfil imuno-histoqumico similar aos ductais SOE. Apesar de aparentemente mais agressivos, no h sries com nmero suficiente de casos para concluso diagnstica [Ann Oncol 20:1763, 2009] Carcinomas ductais associados a componente de histologia especial mais favorvel no diferem, em geral, dos ductais SOE quanto a comportamento biolgico [Ann Oncol, 2011, Epub ahead of print]

Produtor de glicognio (clulas claras)

Formas mistas

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Cncer de Mama

Carcinomas com diferena prognstica controversa

Tipo Comentrio So carcinomas muito raros quando critrios diagnsticos rgidos so aplicados, situao que os caracteriza como de prognstico favorvel, provavelmente relacionado ao intenso infiltrado inflamatrio [Mod Pathol 23:1357, 2010]. Entretanto, diante da baixa reprodutibilidade dos critrios e de pequenas sries, recomenda-se que formas no clssicas, por vezes denominados medulares atpicos, sejam tratados como ductais SOE [Ann Oncol 20:1763, 2009] um tumor glndula salivar smile, classicamente triplo-negativo. Alguns os identificam como similares aos carcinomas secretores, de bom prognstico, entretanto as sries so muito pequenas para concluses definitivas [Histopathology 40:223, 2002] Correspondem aos carcinomas mamrios com morfologia compatvel com diferenciao neuroendcrina [Histopathology 59:106, 2011], mas no de clulas pequenas ou papilfero slido, e tm expresso de marcadores (cromogranina, sinaptofisina, CD56) em > 50% de suas clulas. Alguns autores registram prognstico mais agressivo neste grupo [Cancer 116:4463, 2010]

Medular*

Clulas acinares

Neuroendcrino**

*Em mulheres jovens, a presena de carcinoma medular ou com caractersticas medulares deve levantar a suspeita de mutao do BRCA1, principalmente se houver histria familiar positiva. **Excludos os carcinomas NE de pequenas clulas e os carcinomas papilferos slidos com diferenciao neuroendcrinas. importante uma correta avaliao anatomopatolgica dessas histologias raras, com pelo menos dois cortes a cada centmetro do maior dimetro da leso, pois muitos tumores so pouco representados histologicamente e correspondem a formas mistas subdiagnosticadas. Recomendamos que esses tipos histolgicos devam sempre ser confirmados por um patologista de referncia na rea de cncer de mama. (Os autores agradecem patologista Dra. Filomena Carvalho pela valiosa colaborao no tpico Tipos histolgicos raros).

2.

Mama. doena Localmente Avanada

Jos Bines, Antonio C. Buzaid, Carlos H. Barrios, Marcelo Rocha Cruz e Ingrid A. Mayer
C50

EstAdiAMENto AJCC
Ver captulo 1, Mama. Tratamento adjuvante.

CoMo EstAdiAr
recomendao. Tomografia computadorizada (TC) de trax, abdome e pelve, cintilografia ssea, desidrogenase lctica (DHL), fosfatase alcalina (FA) e, se disponvel, incluir tomografia computadorizada por emisso de psitrons (PET-TC). Estudos adicionais devem ser orientados de acordo com os sintomas que a paciente possa apresentar. Nota. Pacientes com >10 linfonodos comprometidos devem ser estadiadas com pelo menos TC de trax, abdome e pelve e cintilografia ssea, pois doena metasttica detectada por esses mtodos de imagem em aproximadamente 23% dos casos [J Clin Oncol 14:66, 1996]. Estudo incluindo 1.076 pacientes assintomticas com cncer de mama opervel avaliou o papel da radiografia de trax, da ultrassonografia (US) de abdome e da cintilografia ssea no estadiamento pr-operatrio. Uma anlise multivariada demonstrou correlao entre a presena de metstases distncia, o nmero de linfonodos positivos (> 3, p=0,065; > 10, p=0,002) e o tamanho do tumor (> 5 cm, p=0,08). Os autores concluram que a relao custo-benefcio no justifica tais exames no estadiamento de pacientes com tumores 5 cm e trs linfonodos [Breast Cancer Res Treat 82:29, 2003]. Todas as pacientes devem ter, antes do incio do tratamento, determinao de receptores hormonais (estrgeno RE e progesterona RP) e HER-2 por imuno-histoqumica, ou, se disponvel, por hibridizao in situ por fluorescncia (FISH) (obrigatrio se HER-2 2+). A bipsia pr-quimioterapia (QT) neoadjuvante deve ser adequada para essas determinaes, que so essenciais para a definio do tratamento. O valor do exame de PET-TC em detectar metstases distncia em pacientes estadiadas com TC e cintilografia ssea varia de 8 a 13% [J Clin Oncol 22:1253, 2004; J Clin Oncol 26:4746, 2008]. O benefcio da utilizao de PET-TC maior em tumores inflamatrios,

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Cncer de Mama

nos quais esse exame revelou presena de metstases distncia em aproximadamente um tero dos casos quando comparado com tumores localmente avanados mas no infamatrios [J Nucl Med 50:231, 2009; Cancer 115:5038, 2009; Oncologist16:772, 2011]. Nas pacientes com axila clinicamente negativa, a pesquisa do linfonodo sentinela (LS) pode ser considerada. As portadoras de LS negativo antes do incio da QT neoadjuvante podem ser poupadas de uma disseco linfonodal axilar [J Clin Oncol 27:abstr e11604, 2009]. Naquelas com axila clinicamente suspeita, recomendada a avaliao patolgica (puno aspirativa por agulha fina ou core bipsia orientada por US) dos linfonodos axilares. Se a axila estiver comprometida, a paciente dever ser submetida a uma disseco axilar no momento da cirurgia definitiva. Em casos com axila clinicamente negativa, a avaliao do LS aps a realizao da QT neoadjuvante parece ser to til e confivel quanto o procedimento realizado nas pacientes no submetidas QT neoadjuvante no que diz respeito a sua taxa de deteco, incidncia de falso-negativo e acurcia [J Clin Oncol 27:726, 2009].

trAtAMENto Consideraes gerais

O tratamento com QT neoadjuvante tem sido associado a um aumento na taxa de cirurgias conservadoras. Alm desse importante resultado, o estudo B-18, do National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP), que comparou o valor da QT neoadjuvante com o da adjuvante usando o esquema AC, demonstrou que a sobrevida das pacientes a mesma se a QT for administrada antes ou depois da cirurgia [J Clin Oncol 26:778, 2008]. Duas metanlises comparando adjuvncia versus neoadjuvncia confirmam esses achados [J Natl Cancer Inst 97:188, 2005; Cochrane Database Syst Rev CD005002, 2007]. Ao mesmo tempo, vrios estudos demonstram que a obteno de uma resposta patolgica completa (RCp) aps QT neoadjuvante se correlaciona com uma melhor sobrevida. Na maioria dos estudos, a taxa de RCp situa-se entre 5 e 40%. Naquelas com RCp, frequentemente relatada uma sobrevida livre de doena em torno de 80%, com seguimento de at 8 anos [J Clin Oncol 17:460, 1999; J Clin Oncol 26:778, 2008]. Apesar do desfecho excelente aps RCp, a experincia do MD Anderson Cancer Center (MDACC) sugere que as pacientes jovens (< 50 anos) e aquelas em estdio IIIB e IIIC apresentao so subgrupos com maior risco de desenvolver doena metasttica [J Clin Oncol 29:abstr 1036, 2011]. A aplicao dos critrios de estadiamento TNM do American Joint Committee on Cancer ao tumor residual aps a QT neoadjuvante permite prever com relativa acurcia as probabilidades de sobrevida livre de doena e sobrevida global (SG) das pacientes submetidas QT

Mama. Doena Localmente Avanada

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pr-operatria [J Natl Cancer Inst 97:1137, 2005; J Clin Oncol 25:4414, 2007]. Deve-se salientar que a definio de RCp implica a ausncia de carcinoma invasivo na mama e nos linfonodos axilares. H recente questionamento quanto ao significado da presena de carcinoma in situ residual. Metanlise dos vrios estudos neoadjuvantes do grupo alemo mostrou que carcinoma in situ residual (pTis) estava associado com menor sobrevida livre de doena quando comparado com pT0 [J Clin Oncol 25:2650, 2007; J Clin Oncol 29:abstr 1028, 2011]. O tipo histolgico tambm exerce influncia na resposta QT. Pacientes portadoras de carcinoma lobular clssico, tipicamente RE positivo, HER-2 negativo e de baixo grau, apresentam ndice de RCp significativamente inferior ao das portadoras de carcinoma ductal invasivo [Lancet Oncol 8:55, 2007; J Clin Oncol 28:3552, 2010]. A despeito de exibirem menor taxa de RCp, elas apresentam sobrevida livre de doena e SG significativamente mais longas que as portadoras de carcinoma ductal invasivo tratadas com o mesmo esquema de QT neoadjuvante [J Clin Oncol 23:41, 2005; Ann Oncol 17:1228, 2006]. Quando comparadas a tumores com expresso de receptores hormonais, as neoplasias triplo negativas apresentam uma maior taxa de RCp (22 versus 11%, p=0,034), mas tambm maior chance de recidiva, razo pela qual tm sobrevida livre de doena e SG inferiores quelas alcanadas pelas demais pacientes. O mesmo vale para RCp aps combinao de QT e trastuzumabe [J Clin Oncol 29:3351, 2011]. Apesar disso, o prognstico das triplo negativas que alcanam RCp superponvel ao das demais, ilustrando, tambm nesse contexto, a importncia prognstica da RCp [J Clin Oncol 26:1275, 2008]. Vale ressaltar que caso antraciclinas e taxanos tenham sido utilizados na neoadjuvncia, no h evidncias de benefcio de QT adjuvante exceto terapia direcionada, isto , terapia hormonal e anti-HER-2 em caso de RH e HER-2 positivos, respectivamente. Em tumores inoperveis depois da QT neoadjuvante, apesar de no haver diferena significativa em termos de SG entre a utilizao da cirurgia isoladamente e o emprego da radioterapia (RT), as taxas de controle local parecem ser superiores quando ambas, cirurgia e RT, so includas na terapia multimodal [Cancer Res 47:3889, 1987; Arch Surg 123:951, 1988; Cancer 62:2501, 1988; Radiother Oncol 25:167, 1992; J Clin Oncol 22:4691, 2004]. Anlise retrospectiva de poucas pacientes com resposta clnica completa aps QT neoadjuvante tratadas apenas com RT (sem cirurgia) mostrou taxa elevada de recorrncia local (38%) [Cancer Res 71 (24 Suppl):abstr P3-14-12, 2011]. Estudo retrospectivo do MDACC sugere que, at no cncer inflamatrio, a adio da cirurgia ps-QT de induo aumenta a sobrevida em 5 anos das pacientes com boa resposta QT (62 versus 43%, p=0,018) [Ann Surg Oncol 4:452, 1997]. Mastectomia radical modificada permanece como tratamento de escolha em casos de carcinoma inflamatrio [Ann Oncol 22:515, 2011]. Alm disso, o

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Cncer de Mama

seguimento por 20 anos dessa mesma instituio, realizado com 178 portadoras de cncer inflamatrio, demonstrou sobrevida livre de doena de 28% em 15 anos para as pacientes tratadas com terapia combinada multimodal (QT neoadjuvante, cirurgia, QT adjuvante e RT); as que foram tratadas com uma nica modalidade tiveram sobrevida livre de doena menor que 5% [Cancer Chemother Pharmacol 40:321, 1997]. Esses dados sugerem que a incluso da cirurgia na terapia multimodal para o cncer inflamatrio seja benfica. Entretanto, a sobrevida de pacientes com carcinoma inflamatrio permanece inferior quelas com tumor localmente avanado (no inflamatrio) [Cancer 117:1819, 2011]. luz dos dados da QT adjuvante com trastuzumabe, o tratamento neoadjuvante de pacientes com cncer de mama localmente avanado deve ser dividido de acordo com o status do HER-2 (ver captulo 1, Mama. Tratamento adjuvante).

tumores HEr-2 positivos

Pacientes relativamente jovens e com bom ndice de desempenho recomendao. QT neoadjuvante com tCH ou AC-tH (ver captulo 1, Mama. Tratamento adjuvante). Aps cirurgia, iniciar RT conjuntamente com trastuzumabe, 8 mg/kg (dose de ataque), seguido de 6 mg/kg EV, a cada 3 semanas, por 40 semanas. Caso o tumor expresse receptores hormonais, iniciar hormonioterapia adjuvante logo ao findar a QT e, concomitantemente, iniciar trastuzumabe como agente nico, conforme descrito no captulo 1. Em pacientes que permanecem inoperveis aps QT, considerar tratamento com QT e RT, como descrito em Tumores HER-2 negativos, a seguir. Nota. A importncia do uso do trastuzumabe neoadjuvante baseia-se no somente nos resultados alcanados na adjuvncia, mas tambm em dois estudos prospectivos e randomizados desenhados especificamente com o propsito de avaliar o papel do medicamento nesse contexto clnico. O estudo NOAH incluiu pacientes com doena HER-2 positivo, localmente avanada ou inflamatria (T3N1 ou T4, ou doena N2 ou N3, ou portadoras de envolvimento linfonodal supraclavicular). As pacientes foram tratadas com QT associada ou no ao trastuzumabe. O esquema de QT consistia de 3 ciclos de doxorrubicina em combinao com paclitaxel seguido de 4 ciclos de paclitaxel isolado seguido de 3 ciclos de CMF. trastuzumabe foi administrado concomitantemente QT numa primeira dose de 8 mg/kg, seguido a cada 3 semanas por 6 mg/kg, at completar 1 ano.

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O objetivo primrio do estudo foi avaliar a sobrevida livre de eventos (tempo decorrido entre a randomizao e a ocorrncia de recidiva de doena ou progresso, ou bito por qualquer causa). A sobrevida livre de eventos aos 3 anos foi significativamente maior nas pacientes tratadas com QT e trastuzumabe (71 versus 56%; HR=0,59; p=0,013). A taxa de RCp alcanada naquelas tratadas com a combinao tambm foi significativamente maior (43 versus 23%, p=0,002). Apesar de a QT ter sido administrada concomitantemente com o trastuzumabe, a taxa de insuficincia cardaca sintomtica foi de apenas 2% [Lancet 375:377, 2010]. Outro estudo randomizado conduzido no MDACC avaliou a administrao de trastuzumabe e QT (paclitaxel seguido de FEC) versus QT isolada [Clin Cancer Res 13:228, 2007]. Nele, 42 pacientes foram tratadas com 4 ciclos de paclitaxel, na dose de 225 mg/m, em 24 h, a cada 21 dias, seguidos de 4 ciclos de FEC75, tambm administrado a cada 21 dias, associado ou no a trastuzumabe administrado durante toda a QT. O objetivo primrio do estudo foi comparar as taxas de RCp. Com somente 42 pacientes includas, de 162 inicialmente planejadas, observou-se uma diferena altamente significativa na taxa de RCp entre os braos (65,2 versus 26,3%) em favor do esquema com trastuzumabe, levando o comit de monitorao a interromper o estudo prematuramente. Desde a interrupo, 22 pacientes adicionais foram tratadas com regime contendo trastuzumabe, observando-se uma taxa global de RCp de 54%. Com seguimento mediano de 27 meses, a frao de ejeo no grupo controle foi de 65% (IC de 95%: 35-70) e de 60% (IC de 95%: 52-71) no grupo tratado com trastuzumabe. Ainda que esses dados sejam muito provocativos, sugerindo elevada taxa de RCp alcanada aparentemente sem dano cardaco relevante, deve-se enfatizar que o pequeno nmero de pacientes tratadas e a consequente superposio dos ICs de 95% nos obrigam a encarar com cautela esses resultados. Por essa razo, temos favorecido o esquema tCH como primeira opo tanto na neoadjuvncia como na adjuvncia. Vale, contudo, mencionar que esse esquema teraputico, desenvolvido no MDACC, constitui uma das opes de tratamento neoadjuvante recomendada pelo National Comprehensive Cancer Network (NCCN) em sua verso mais recente [NCCN v2, 2011]. Analisados em conjunto, os resultados desses dois estudos prospectivos permitem concluir que a associao de QT e trastuzumabe aumenta claramente a eficcia do tratamento neoadjuvante, podendo, assim, ser rotineiramente considerada no tratamento de portadoras de tumores HER-2 positivos. Vrias outras combinaes de QT com trastuzumabe tm sido avaliadas na neoadjuvncia em estudos de fase II, incluindo vinorelbina com docetaxel, capecitabina com docetaxel e gencitabina com paclitaxel, todos com resultados preliminares promissores [J Clin Oncol 25:1232, 2007; Cancer Res 69 (Suppl 2):abstr 5105, 2009; Cancer Res 69 (Suppl 2):abstr 5115, 2009]. Trs estudos importantes recentemente

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apresentados no Congresso de Cncer de Mama de San Antonio 2010 focaram no tratamento neoadjuvante de pacientes com doena HER-2 positiva. O GERPARQUINTO fez uma comparao direta entre trastuzumabe e lapatinibe combinados com QT (EC-docetaxel) [Cancer Res 70 (24 Suppl):abstr S3-1, 2010]. O objetivo primrio do estudo era a taxa de RCp (definido como ausncia de tumor na mama e na axila). A combinao com trastuzumabe conseguiu uma melhor taxa de RCp (31,3 versus 21,7%, p<0,05). Ademais, o grupo tratado com lapatinibe apresentou 10% a mais de descontinuaes por toxicidade. O NeoSphere, um estudo randomizado de fase II, explorou a combinao de trastuzumabe e docetaxel com ou sem pertuzumabe (anticorpo monoclonal que se liga ao domnio II do receptor HER-2 inibindo sua dimerizao) ou a combinao dos dois anticorpos isoladamente [Lancet Oncol, 2011, Epub ahead of print]. O tratamento quimioterpico foi complementado aps a cirurgia com FEC ou docetaxel mais FEC no grupo que no recebeu QT neoadjuvante. A definio de RCp contemplou somente a resposta na mama. As taxas de RCp foram 29% para trastuzumabe com docetaxel, 45,8% para trastuzumabe em combinao com pertuzumabe e docetaxel, 16,8% para trastuzumabe com pertuzumabe, e 24% para a combinao de pertuzumabe com docetaxel. O estudo neoadjuvante de fase II TRYPHAENA demonstrou segurana cardaca nos trs braos avaliados: administrao concomitante de pertuzumabe e trastuzumabe durante FEC-docetaxel; administrao sequencial (FEC seguido de docetaxel combinado com pertuzumabe e trastuzumabe); e administrao do esquema tCH associado a pertuzumabe [Cancer Res 71(24 suppl):abstr S5-6, 2011]. O terceiro o estudo Neo-ALTTO, em que foram comparados os esquemas de lapatinibe (L), trastuzumabe (t) e lapatinibe com trastuzumabe (Lt) nas primeiras 6 semanas. Aps esse perodo de tratamento com os agentes anti-HER-2 isolados, paclitaxel (P) foi adicionado a todos os braos por mais 6 semanas de tratamento seguido de cirurgia. Aps a cirurgia, as pacientes receberam FEC adjuvante e a complementao com o mesmo tratamento anti-HER-2 administrado inicialmente at completar 52 semanas [Cancer Res 70 (24 Suppl):abstr S3-3, 2010]. O objetivo do estudo era comparar a taxa de RCp definida como ausncia de tumor invasor na mama. As taxas de RCp foram 24,7% (L+P), 29,5% (t+P) e 51,3% (Lt+P) (Lt+P versus t+P, p=0,0001). A incorporao de lapatinibe resultou em mais diarreia e alteraes de enzimas hepticas. Um estudo de fase II randomizado, chamado CHER-LOB, apresentado na ASCO 2011, comparou QT neoadjuvante com paclitaxel semanal X 12 semanas seguido de FEC75 X 4 ciclos versus QT com lapatinibe versus QT com lapatinibe e trastuzumabe. Esse estudo, semelhana do Neo-ALTTO e NeoSphere, mostrou que o brao contendo bloqueio duplo do HER-2 teve a maior taxa de RCp [J Clin Oncol 29:abstr 507, 2011]. Em conjunto, esses estudos sugerem que o bloqueio

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duplo do HER-2 com trastuzumabe e lapatinibe em combinao com QT claramente aumenta sua eficcia. Tambm foi apresentado na ASCO 2011 um estudo de fase II que avaliou a combinao de trastuzumabe e lapatinibe sem a adio de QT (mas com adio de hormonioterapia se tumor receptor hormonal positivo) e mostrou uma taxa de RCp de 28% para todos os pacientes e de 46% em pacientes com tumores receptores hormonais negativos [J Clin Oncol 29:abstr 505, 2011]. Embora esse estudo indique que algumas pacientes no precisam de QT para atingir RCp, ainda no sabemos identificar quem, de fato, pode prescindir dela. Pacientes muito idosas e com tumor receptor hormonal positivo recomendao. Em pacientes muito idosas e/ou extremamente debilitadas que no so candidatas QT neoadjuvante com trastuzumabe e cujo tumor receptor hormonal positivo (preferencialmente com RE e RP positivos), favorecemos a hormonioterapia neoadjuvante com anastrozol, 1 mg/dia, exemestano, 25 mg/dia, ou letrozol, 2,5 mg/dia, todos VO, por pelo menos 3 meses (de preferncia 6 meses), concomitantemente com trastuzumabe. Nota. Os dados relativos ao emprego concomitante de trastuzumabe e hormonioterapia so ainda limitados e se restringem a pacientes com cncer metasttico. Dois estudos avaliaram essa questo. O estudo TAnDEM, que randomizou 207 portadoras de cncer de mama metasttico e HER-2 positivo para receber anastrozol com ou sem trastuzumabe, mostrou maior taxa de resposta (20,3 versus 6,8%, p=0,018) e aumento do tempo livre de progresso (4,8 versus 2,4 meses; HR=0,63; IC de 95%: 0,47-0,84; p=0,0016) em favor da combinao, mas sem aumento da SG [J Clin Oncol 27:5529, 2009]. Resultados semelhantes, tambm em pacientes com doena metasttica, foram observados em outro estudo randomizado, o EGF30008, que avaliou lapatinibe em combinao com letrozol versus letrozol isolado. Nele, a combinao resultou em aumento significativo na sobrevida livre de progresso (8,2 versus 3 meses; HR=0,71; p=0,019), assim como em maior taxa de benefcio clnico (48 versus 29%; p=0,003) [J Clin Oncol 27:5538, 2009]. Esses estudos do suporte ao uso da combinao de inibidor de aromatase e trastuzumabe na neoadjuvncia em pacientes nas quais a QT possa estar contraindicada. Estudos adicionais sobre essa estratgia so necessrios. importante ressaltar que o tratamento neoadjuvante com terapia endcrina dever ser mantido por um tempo mais prolongado (pelo menos 3 a 6 meses), uma vez que as respostas podem no ser evidentes logo no incio [J Clin Oncol 27:abstr 591, 2009].

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tumores HEr-2 negativos

Pacientes relativamente jovens recomendao. QT neoadjuvante com um dos esquemas de QT contendo um antracclico e um taxano usados na adjuvncia para pacientes de risco alto (ver esquemas quimioterpicos no captulo 1, Mama. Tratamento adjuvante). Para aquelas que no podem receber antracclicos, favorecemos a combinao de docetaxel, 60 mg/m EV, no D1, e vinorelbina, 45 mg/m EV, no D1, a cada 2 semanas, com G-CsF e profilaxia com quinolonas e laxativos por at 6 ciclos, ou docetaxel, 75 mg/m EV, associado ciclofosfamida, 600 mg/m, administrados a cada 21 dias, por 4 ciclos. Desde que no haja progresso de doena durante o tratamento, recomendamos administrao de toda a QT antes da cirurgia. Aps a interveno, prosseguir com RT e, quando indicada, hormonioterapia. Quando existe indicao inicial de RT baseada nas caractersticas do tumor no momento do diagnstico (T > 5 cm ou com comprometimento de pele, p. ex.), a RT deve ser realizada aps a cirurgia, mesmo que seja alcanada uma RCp, ou seja, a indicao de RT no se modifica pelo resultado da QT neoadjuvante. Para tumores inoperveis e que no respondem QT neoadjuvante inicial, sugerimos utilizar RT de forma isolada ou associada a um esquema quimioterpico alternativo, buscando tornar a doena opervel. Sugerimos um dos seguintes esquemas: gencitabina, 100 mg/m, e cisplatina, 30 mg/m EV, semanalmente, durante toda a RT, ou vinorelbina, 30 mg/m, nos D1 e D14, a cada 4 semanas, associada ao 5-FU, 200 mg/m/dia EV IC, continuamente (durante a RT), ou capecitabina, 1.650 mg/m/dia VO, em duas administraes, continuamente (durante a RT), ou paclitaxel, 30 mg/m EV, 2x/semana, durante a RT. Nota. Embora o valor da adio de um taxano ao esquema quimioterpico neoadjuvante com antracclicos indique resultados conflitantes em termos de SG, os dados da adjuvncia com taxanos mostraram claramente um ganho, como reportado em metanlise [J Clin Oncol 26:44, 2008]. Essa discrepncia entre dados de neoadjuvncia e adjuvncia se deve, em grande parte, ao fato de os estudos de neoadjuvncia terem sido realizados com a incluso de um menor nmero de pacientes, com, consequentemente, um menor poder estatstico. Maior estudo randomizado, o B-27 do NSABP avaliou 2.411 pacientes tratadas com neoadjuvncia versus adjuvncia. O estudo

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comparou AC x 4, seguido de docetaxel x 4, seguido de cirurgia versus AC x 4, seguido de cirurgia versus AC x 4, seguido de cirurgia, seguido de 4 ciclos de docetaxel adjuvante [J Clin Oncol 24:2019, 2006]. Aquelas tratadas com AC seguido de docetaxel neoadjuvante tiveram maior taxa de RCp, em comparao com os dois braos de apenas AC neoadjuvante (26,1 versus 12,9 e 14,5%, respectivamente) e diminuio de 17% da taxa de recorrncia, em comparao com AC x 4 (p=0,04). Entretanto, no houve aumento significativo da SG em 5 anos [AC=81,3%; AC docetaxel=82,2% (p=0,57) e AC cirurgia docetaxel=79,6% (p=0,53)] e no h diferena na taxa cumulativa de recorrncia distncia (p=0,98). Atualizao desse estudo, com seguimento mediano de 8,5 anos, demonstra os mesmos resultados [J Clin Oncol 26:778, 2008]. Convm ressaltar que o brao de AC x 4, seguido de cirurgia, seguido de docetaxel teve diminuio de somente 9% da taxa de recorrncia em comparao com AC x 4 (p=0,32) versus 15% para o brao do AC, seguido de docetaxel administrado antes da cirurgia (p=0,08). Esse fato ilustra a importncia de evitar a tcnica de sanduche, na qual a QT interrompida a fim de se realizar a cirurgia, completando-se o tratamento aps o procedimento. Ademais, dentre as pacientes que tiveram resposta parcial (RP) com AC x 4, somente aquelas que receberam docetaxel neoadjuvante (isto , imediatamente aps AC) tiveram aumento do intervalo livre de doena (32%, p=0,003), em comparao com as que receberam docetaxel adjuvante (10%, p=0,40). Em relao s pacientes que obtiveram RCp, independentemente da adio de taxano, esse estudo confirma que elas tm uma evoluo melhor em 5 anos tanto na sobrevida livre de doena (82,6 versus 66,4%), como na SG (92,4 versus 79,1%), quando comparadas s que no atingiram RCp [J Clin Oncol 21:4165, 2003; Breast Cancer Res Treat 90:169, 2005]. Dentre os esquemas sem antracclicos na neoadjuvncia, ressaltamos um estudo que avaliou em 59 pacientes a administrao de vinorelbina e docetaxel, a cada 2 semanas, com G-CsF e profilaxia com quinolonas e laxativos. A taxa de resposta global foi de 98%, com resposta clnica completa (RC) de 63% e RCp de 20% [Clin Breast Cancer 6:511, 2006]. QT metronmica no mostrou benefcio quando comparada com QT-padro [J Clin Oncol 29:1014, 2011]. Outro ponto importante se refere melhor sequncia de administrao dos citostticos. Esse ponto foi respondido pelo estudo ingls Neo-tAnGo, que tinha um desenho fatorial 22 e comparou a sequncia EC (90/600) x 4 ciclos seguidos de paclitaxel, 175 mg/m EV, a cada 2 semanas, com ou sem gencitabina, 2.000 mg/m EV, a cada 2 semanas, x 4 ciclos versus paclitaxel (com ou sem gencitabina) seguido de EC. O desfecho primrio era a RCp. Foram randomizadas 831 pacientes, das quais 25% tinham tumor localmente avanado ou cncer de mama inflamatrio. A taxa de RCp foi de 17% com ou sem a adio de gencitabina. Entretanto, a sequncia de tG seguido de EC resultou em taxa de RCp de 20% em comparao com 15% para a sequncia de

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EC seguido de tG (p=0,03) [J Clin Oncol 27:abstr 522, 2009]. Esse estudo demonstra que a administrao de paclitaxel antes de EC parece ser a mais eficaz, sequncia esta que, por coincidncia, a mais usada nos protocolos do MDACC. importante enfatizar que, em pacientes que no respondem QT neoadjuvante inicialmente administrada, a modificao do esquema quimioterpico parece no aumentar a eficcia da estratgia, pois a taxa de RCp essencialmente semelhante, quer seja mantido o mesmo tratamento, quer sejam introduzidas novas medicaes. Esse conceito foi analisado no estudo GeparTrio [J Natl Cancer Inst 100:542, 2008; J Natl Cancer Inst 100:552, 2008]. A essas pacientes, devemos propor tratamento radioterpico isolado, ou, preferencialmente, associado QT (vide acima). A combinao de RT com gencitabina e cisplatina semanais [Radiat Oncol 4:24, 2009] ou capecitabina [Am J Clin Oncol 30:78, 2007] ou paclitaxel, 2x/semana [Clin Cancer Res 12:1570, 2006], mostrou-se eficaz em induzir respostas antes de tentar uma abordagem cirrgica. Pacientes muito idosas e com tumor receptor hormonal positivo recomendao. Em pacientes muito idosas e/ou extremamente debilitadas que no so candidatas QT neoadjuvante e cujo tumor receptor hormonal positivo, preferencialmente com RE e RP positivos, favorecemos a hormonioterapia neoadjuvante com anastrozol, 1 mg/dia; exemestano, 25 mg/dia, ou letrozol, 2,5 mg/dia, todos VO. As pacientes devem ser avaliadas para resposta 2 a 3 meses aps o incio do tratamento e, caso no haja progresso clnica, devem continuar com hormonioterapia neoadjuvante por 6 a 12 meses antes de considerar uma cirurgia. Nota. Em pacientes em ps-menopausa com cncer de mama localmente avanado, opervel e com ambos os receptores hormonais positivos, uma opo de terapia neoadjuvante na tentativa de propiciar uma cirurgia conservadora o uso da hormonioterapia. Estudo de fase III incluindo 324 pacientes em ps-menopausa, inelegveis para cirurgia conservadora de mama e com receptores hormonais positivos, comparou letrozol, 2,5 mg/dia, com tamoxifeno, 20 mg/dia, no tratamento neoadjuvante, por 4 meses. O letrozol foi superior ao tamoxifeno em termos da taxa de resposta (60 versus 41%, p=0,004) e da taxa de cirurgia conservadora (48 versus 36%, p=0,036) [J Clin Oncol 19:3808, 2001]. O estudo IMPACT (semelhante ao ATAC, mas na neoadjuvncia), com 330 pacientes avaliveis, tambm comparou, por 3 meses, hormonioterapia neoadjuvante com anastrozol versus tamoxifeno versus a combinao de ambos e mostrou maior taxa de cirurgia conservadora com anastrozol isolado, embora no tenha

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ocorrido diferena na taxa de resposta objetiva entre os trs braos [J Clin Oncol 23:5108, 2005]. No Congresso de San Antonio de 2008, um grupo francs reportou sua experincia retrospectiva com o uso de hormonioterapia neoadjuvante, que incluiu 204 pacientes tratadas entre 1984 e 2003 [Cancer Res 69 (Suppl 2):abstr 5106, 2009]. Interessantemente, aps o tratamento hormonioterpico, um tratamento conservador pde ser realizado em 49% das pacientes (cirurgia combinada com RT em dois teros delas e RT exclusiva nas demais). Com seguimento mediano de 14 anos, a taxa de sobrevida livre de doena metasttica aos 5 e 10 anos foi, respectivamente, de 78 e 63%. Entre as pacientes submetidas ao tratamento local conservador, a sobrevida livre de recorrncia local de 5 e 10 anos foi de 97 e 85%, respectivamente [Cancer Res 69 (Suppl 2):abstr 5106, 2009]. importante salientar que, muito embora a durao ideal da hormonioterapia neoadjuvante no tenha sido ainda estabelecida, est claro que as taxas de respostas a esse tipo de tratamento esto diretamente ligadas sua durao. Por exemplo, em um estudo, a taxa de resposta clnica completa passou de 9,5% aos 3 meses de tratamento para 29 e 36% aos 6 e 12 meses, respectivamente [Breast Cancer Res Treat 113:145, 2009; J Steroid Biochem Mol Biol 95:97, 2005]. No congresso de San Antonio de 2009, foram apresentados os resultados preliminares de um estudo multicntrico ingls desenhado para avaliar a durao ideal de letrozol neoadjuvante na tentativa de conseguir cirurgia conservadora [Cancer Res 69 (Suppl 24):abstr 1082, 2009]. Todas as 103 pacientes que participaram da anlise eram seguidas com US da mama para mensurao tumoral a cada 2 meses com o mximo tempo de avaliao de 12 meses. Aps uma reduo rpida nos primeiros 4 meses, a taxa de resposta foi mais lenta, porm constante por 6 meses adicionais. Os autores concluem que o tempo habitual de 4 a 6 meses de IA neoadjuvante deve ser revisado. Ao optar-se pela utilizao de hormonioterapia neoadjuvante, deve-se ter em mente que esse tratamento poder necessitar de durao mais prolongada em comparao s tradicionais 16 a 24 semanas de tratamento da QT neoadjuvante. Quanto ao melhor IA a ser usado na neoadjuvncia (e por consequncia na adjuvncia), o estudo ACOSOG Z1031, incluindo 374 pacientes em estdios II e III com forte expresso de receptor de estrgeno (Allred 6 a 8), comparou anastrozol versus letrozol versus exemestano e no mostrou diferena na taxa de resposta global entre os braos (da ordem de 60 a 70%) [Cancer Res 70 (24 Suppl):abstr S1-2, 2010]. Analisados em conjunto, esses estudos permitem concluir que a hormonioterapia neoadjuvante constitui uma opo segura e eficaz a ser oferecida a pacientes que tenham contraindicao mdica QT ou optem por no receb-la e que no h diferena significativa entre o tipo de IA usado.

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Cncer de Mama

situaes especiais
Recorrncia local ps-mastectomia recomendao. Considerar tratamento com QT, levando-se em conta o status do HER-2 e dos receptores hormonais (ver captulo 3, Mama. Doena metasttica). Se possvel, ressecar os focos de doena aps o tratamento com QT e tratar com RT para melhor controle regional. Nota. Entre 80 e 90% das recorrncias locais aparecem at 5 anos aps a mastectomia. Apesar do tratamento local agressivo, a maior parte dessas pacientes eventualmente desenvolver metstases distncia e aproximadamente 50% delas morrero com doena locorregional no controlada. Em pacientes mastectomizadas, a sobrevida aps recorrncia local de aproximadamente 40% em 5 anos e 25% em 10 anos [Cancer 58:1214, 1986; Semin Radiat Oncol 4:260, 1994; J Clin Oncol 18:1696, 2000]. O subgrupo de pacientes com recorrncia local isolada e intervalo livre de doena superior a 1 ano parece ter melhor prognstico [Int J Radiat Oncol Biol Phys 21:299, 1991; Int J Radiat Oncol Biol Phys 23:285, 1992; Int J Radiat Oncol Biol Phys 37:853, 1997]. Devido inexistncia de estudos randomizados avaliando o valor da QT antes ou aps o tratamento cirrgico ou radioterpico no contexto da recidiva locorregional, a recomendao teraputica dever ser individualizada, levando-se em considerao o risco alto de desenvolvimento de metstases distncia nessas pacientes. Para definir a melhor abordagem teraputica nas recorrncias ps-mastectomia importante considerar se a paciente recebeu RT adjuvante prvia ou no. Um estudo randomizado de pacientes com recorrncia local ps-mastectomia e receptores hormonais positivos mostrou que tamoxifeno aps RT promove aumento significativo da sobrevida livre de doena em 5 anos (59 versus 36%) [J Clin Oncol 12:2071, 1994]. Recorrncia local ps-cirurgia conservadora e RT adjuvante recomendao. Mastectomia. Considerar tratamento com QT aps a cirurgia e, se o tumor for receptor hormonal positivo, hormonioterapia (ver captulo 1, Mama. Tratamento adjuvante). Como no h estudos clnicos conduzidos nesse contexto, essa recomendao dever levar em considerao a realizao de QT adjuvante aps tratamento original e o perodo livre de doena. Em pacientes que apresentam recidiva precoce, com

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curto intervalo livre de doena e previamente submetidas QT adjuvante com antracclicos e taxanos, no favorecemos a administrao de nova QT adjuvante. Nota. A recorrncia aps cirurgia conservadora e RT tem melhor prognstico que a recorrncia local ps-mastectomia. Vrios estudos mostram sobrevida, em 5 anos, de 65 a 85% em pacientes com recorrncias locais isoladas tratadas com mastectomia [Int J Radiat Oncol Biol Phys 21:293, 1991; Eur J Cancer 31A:690, 1995; J Natl Cancer Inst 87:19, 1995; Breast Cancer Res Treat 49:69, 1998]. Na srie de Yale, 433 pacientes foram acompanhadas por 8 anos ps-cirurgia conservadora e RT e 8% tiveram recorrncia local. A taxa de sobrevida em 5 anos, desse grupo, foi de 59%. Os fatores associados melhor sobrevida, em anlise univariada, foram: doena local <3 cm e sem envolvimento da derme (p<0,01), tempo livre de recorrncia prolongado (p<0,03) e local de recorrncia na mama em ponto distante do tumor original (p<0,01) [Int J Radiat Oncol Biol Phys 21:293, 1991]. Anlise prospectiva de quatro estudos do German Breast Cancer Study Group sugere que o status histolgico nodal, o grau do tumor, o status do RE e o intervalo livre de doena tm impacto significativo no prognstico [J Clin Oncol 18:1696, 2000]. Na experincia do NSABP, aps recorrncia local, as pacientes com linfonodo positivo submetidas cirurgia conservadora apresentaram taxa de sobrevida, em 5 anos, de 60%, e aquelas com linfonodo negativo, de 75% [J Clin Oncol 24:2028, 2006].

3.

Mama. doena Metasttica

Marcelo Rocha Cruz, Antonio C. Buzaid, Carlos H. Barrios e Ingrid A. Mayer
C50

CoMo EstAdiAr
recomendao. A avaliao da paciente com suspeita de metstases deve incluir hemograma, exames de funo heptica, clcio, tomografia computadorizada (TC) de trax, abdome e pelve, cintilografia ssea. Recomendamos a realizao de ressonncia nuclear magntica (RNM) do crebro em todas as pacientes sintomticas e favorecemos nas assintomticas se tumor for HER-2 positivo ou triplo-negativo. Em casos selecionados, a tomografia computadorizada por emisso de psitrons (PET-TC) pode ser til. Marcadores tumorais (CEA, CA15-3), se elevados, podem ajudar no seguimento das pacientes. Nota. O mapeamento por PET-TC no estadiamento ou na deteco de recorrncia do cncer de mama apresenta sensibilidade entre 86 e 92% e especificidade entre 75 e 90%, respectivamente [World J Surg 25:829, 2001; Nucl Med Commun 23:857, 2002; Q J Nucl Med 46:113, 2002]. Seu valor preditivo positivo, quando associado elevao de marcadores tumorais, de quase 100% [Clin Breast Cancer 2:229, 2001]. Estudo recente que comparou a sensibilidade e especificidade do exame por PET-TC com a cintilografia ssea mostrou que o primeiro tem maior sensibilidade, sugerindo que no necessrio pedir a cintilografia ssea quando se pede PET-TC [J Clin Oncol 28:3154, 2010]. Ademais, esse exame parece ser til no seguimento de pacientes em tratamento com doena ssea predominante, principalmente naquelas que no tm marcadores tumorais elevados [Breast Cancer Res Treat 105:87, 2007]. Quanto incidncia de metstases cerebrais, uma srie retrospectiva realizada antes da era do trastuzumabe com 9.524 pacientes portadoras de cncer de mama inicial e que foram recrutadas em 10 estudos adjuvantes conduzidos pelo International Breast Cancer Study Group (IBCSG) identificou a hiperexpresso do HER-2 como fator de risco para o envolvimento do sistema nervoso central (SNC) [Ann Oncol 17:935, 2006]. A incidncia de metstases cerebrais

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em pacientes positivas para HER-2 varia na literatura de 21 a 48% [revisado em J Clin Oncol 27:5278, 2009]. A incidncia de metstases cerebrais naquelas com tumores triplo-negativos semelhante dos tumores HER-2 positivos [Cancer 117:8, 2011]. Dados de trs estudos de fase III que avaliaram o papel de trastuzumabe na adjuvncia mostraram que a incidncia de metstases cerebrais foi semelhante em pacientes tratadas com esquemas contendo essa droga quando em comparao com aquelas que no a receberam [revisado em J Clin Oncol 27:5278, 2009]. Esses dados sugerem que o uso de trastuzumabe no aumenta o risco do desenvolvimento de metstases cerebrais. Estudo retrospectivo sugere que o seguimento de portadoras de cncer de mama metasttico HER-2 positivo com RNM do crebro aumenta a deteco de metstases assintomticas. Esse estudo mostrou tambm que, nessas pacientes, a utilizao de radioterapia (RT) do crebro total diminui o risco de morte neurolgica em relao quelas tratadas quando da apresentao de metstases cerebrais sintomticas [Int J Radiat Oncol Biol Phys 77:1134, 2010]. Em nosso servio, em pacientes com doena sistmica HER-2 positiva ou triplo-negativa controlada fora do SNC, temos favorecido seguimento do crebro com RNM a cada 6 meses, mesmo nas assintomticas.

trAtAMENto dE PriMEirA LiNHA Fatores que influenciam a seleo do tratamento

Os principais fatores so a expresso de HER-2 e de receptor hormonal (RH), os locais de metstases (predominantemente visceral versus ssea), o estado de menopausa, o tipo de quimioterapia (QT) administrada anteriormente e o intervalo livre de doena. Para efeitos prticos, quatro parmetros iniciais so usados na seleo do tratamento:
Metstases viscerais predominantes e/ou doena agressiva sintomtica HER-2 positivo, RH negativo HER-2 positivo, RH positivo HER-2 negativo, RH positivo HER-2 negativo, RH negativo QT + trastuzumabe QT + trastuzumabe. Quando alcanada mxima resposta (ou toxicidade), suspender QT e continuar tratamento com trastuzumabe associado a hormonioterapia QT at mxima resposta seguida de hormonioterapia QT agressiva + bevacizumabe*

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Cncer de Mama Metstases sseas predominantes, partes moles e/ou doena indolente

HER-2 positivo, RH negativo HER-2 positivo, RH positivo HER-2 negativo, RH positivo HER-2 negativo, RH negativo

QT + trastuzumabe ou trastuzumabe como agente isolado em casos altamente selecionados Hormonioterapia + trastuzumabe ou lapatinibe e, quando PD, suspender hormonioterapia e iniciar QT com trastuzumabe ou QT + trastuzumabe at mxima resposta, seguida de trastuzumabe + hormonioterapia Hormonioterapia inicialmente. Ao esgotar opes de hormonioterapia, iniciar QT individualizada QT individualizada

Abreviaes: QT, quimioterapia; PD, progresso de doena; RH, receptor hormonal (receptor de estrgeno positivo e/ou progesterona positivo). *Bevacizumabe permanece aprovado pelo European Medicines Agency (EMA) na primeira linha em combinao com paclitaxel (no mais com docetaxel) e tambm com capecitabina para pacientes nas quais o uso de taxanos ou antracclicos no apropriado. O Food and Drug Administration (FDA) retirou em 18/11/11 a indicao da bula seguindo a recomendao do Oncologic Drugs Advisory Committee (ODAC), que votou 6 x 0 a favor da retirada da bula em 29/06/11. O FDA no anunciou a data que far a sua comunicao final sobre o assunto. A ANVISA, agncia regulatria do Brasil, manteve a aprovao do bevacizumabe com paclitaxel na primeira linha metasttica para pacientes HER-2 negativas.

discordncia imuno-histoqumica entre tumor primrio e metstase

Discordncia imuno-histoqumica entre tumor primrio e metstase tem sido reportada por vrios grupos e varia de 5 a 30%, ndices revisados recentemente [The Oncologist 15:1164, 2010]. Todas as sries so retrospectivas. Embora muitos autores acreditem que esse tipo de converso possa representar uma evoluo biolgica de fato, em parte modificada por presso de seleo dos tratamentos administrados, a converso pode representar tambm um fenmeno metodolgico, ligado ao teste de determinao do status de HER-2 utilizado, condio do tecido no bloco de parafina e at mesmo a um problema de amostragem, visto que o tumor sabidamente heterogneo. A necessidade de interpretao cautelosa pode ser ilustrada por uma srie recente do Instituto Karolinska apresentada em San Antonio 2010 [Cancer Res (Suppl 24):abstr S3-5, 2010]. Essa srie, que avaliou a taxa de converso de receptores hormonais (RH) e HER-2,

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sugere que a evoluo das pacientes ditada pelo novo fentipo e no pelas caractersticas do tumor primrio. Isto , pacientes com tumor RH positivo que depois se tornou negativo ou aquelas com tumor RH negativo que depois se tornou positivo se comportaram de acordo com o achado da imuno-histoqumica da metstase e no do tumor original. Entretanto, conforme enfatizado por Pusztai et al., deve-se ter muito cuidado com essa interpretao [The Oncologist 15:1164, 2010]. Por exemplo, se o teste estiver errado ou por amostragem ou por um problema metodolgico, as pacientes que aparentemente mudaram de receptor positivo para negativo ficariam privadas de uma nova linha de hormonioterapia e por isso evoluiriam pior. Para reduzir o risco de um problema metodolgico, os autores recomendam que, quando da realizao da imuno-histoqumica da nova bipsia, deve-se realizar, quando possvel, a imuno-histoqumica do tumor primrio ao mesmo tempo [The Oncologist 15:1164, 2010].

Pacientes com metstases predominantemente viscerais e/ou doena agressiva sintomtica

HER-2 positivo, RH negativo recomendao. Para pacientes sem exposio prvia a trastuzumabe na adjuvncia ou com exposio encerrada h mais de 6 meses, recomendamos como primeira opo trastuzumabe, dose de ataque de 4 mg/kg EV, durante 30 minutos, seguido de 2 mg/kg/semana EV, durante 30 minutos, associado a paclitaxel, 80 mg/m EV, durante 1 h, nos D1, D8 e D15, a cada 4 semanas, ou vinorelbina, 30 mg/m EV, nos D1 e D8, a cada 3 semanas, combinada com trastuzumabe, 8 mg/kg EV, no primeiro ciclo, e depois 6 mg/kg EV, a cada 3 semanas. Em pacientes que precisam de resposta rpida (com crise visceral ou muito sintomticas), favorecemos a adio da carboplatina ao esquema com paclitaxel semanal, na dose de AUC 2 EV, nos D1, D8 e D15, a cada 4 semanas. Como opes secundrias, recomendamos trastuzumabe, dose de ataque de 8 mg/kg EV, durante 90 minutos, seguido de 6 mg/kg EV, durante 30 minutos, associado a paclitaxel, 175 mg/m EV, durante 3 h, ou a docetaxel, 75 mg/m EV, em combinao com carboplatina na dose de AUC 6 EV, todos a cada 21 dias, ou a docetaxel como agente nico na dose de 100 mg/m EV, a cada 21 dias. Tratar at mxima resposta ou toxicidade limite. Nesse ponto, favorecemos suspender a QT, mantendo trastuzumabe como agente isolado. Na fase de manuteno,

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a dose de trastuzumabe pode ser alterada (caso tenha sido inicialmente empregado o esquema semanal) para 6 mg/kg EV, durante 30 minutos, a cada 3 semanas. Recomendamos que as pacientes que receberam trastuzumabe na adjuvncia, encerrada at 6 meses do aparecimento de metstase (tempo de corte arbitrrio), sejam tratadas como se fossem refratrias combinao dessa droga com QT (ver Tratamento de segunda ou terceira linha). Nota. A aprovao do trastuzumabe na primeira linha em combinao com QT baseou-se em um nico estudo de fase III, que comparou trastuzumabe combinado QT (paclitaxel para pacientes que haviam recebido antracclicos na adjuvncia, e antracclicos com ciclofosfamida para quem no recebeu antraciclina previamente) versus QT somente e mostrou aumento da taxa de resposta, de sobrevida livre de progresso e de sobrevida global (SG) [N Engl J Med 344:783, 2001]. Entre as pacientes que receberam trastuzumabe e paclitaxel, a resposta global (RG) foi de 38%, em comparao com 16% naquelas tratadas com paclitaxel somente. O aumento da sobrevida mediana foi de 45% para as pacientes com expresso de HER-2 3+ (de 20 para 29 meses). Esses resultados foram corroborados por estudo randomizado de fase II (n=186), que comparou docetaxel, 100 mg/m EV, a cada 3 semanas, isoladamente, versus docetaxel (mesma dose) com trastuzumabe (dose usual). O estudo demonstrou tambm aumento de RG para o brao do trastuzumabe (61 versus 34%, p=0,0002), tempo livre de progresso (11,7 versus 6,1 meses, p=0,0001), durao de resposta (11,7 versus 5,7 meses, p=0,009) e SG (31,2 versus 22,7 meses, p=0,0325) [J Clin Oncol 23:4265, 2005]. Quanto utilizao de trastuzumabe na recidiva de doena aps 6 meses do trmino do trastuzumabe adjuvante, um estudo de fase II (n=43) avaliou a combinao de trastuzumabe com taxanos na terapia de primeira linha. A taxa de resposta foi de 61%, com tempo livre de progresso de 8 meses, sugerindo que o corte de 6 meses razovel [J Clin Oncol 29:abstr 575, 2011]. importante enfatizar que somente pacientes com tumores positivos para HER-2 por hibridizao in situ por fluorescncia (FISH) se beneficiam do tratamento com trastuzumabe na doena metasttica [Oncology 61:14, 2001; Anticancer Drugs 12:S11, 2001; Oncology 63:39, 2002]. Apenas 24% dos tumores positivos para HER-2 2+ so positivos por FISH, enquanto para tumores positivos para HER-2 3+ esse ndice de 89% [Breast Cancer Res Treat 93:3, 2005]. Portanto, pacientes com tumores HER-2 3+ podem receber tratamento com trastuzumabe sem confirmao por FISH, ao passo que aquelas com tumores HER-2 2+ precisam obrigatoriamente de FISH para confirmao. O papel da adio de um agente platinante a um taxano, em combinao com trastuzumabe, foi avaliado em dois estudos

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randomizados, um contendo paclitaxel e outro, docetaxel. O primeiro (n=188) comparou trastuzumabe e paclitaxel versus trastuzumabe, paclitaxel (175 mg/m) e carboplatina (AUC 6), e mostrou que a adio de carboplatina aumentou a taxa de RG (52 versus 36%, p=0,04) e levou a um acrscimo significativo do tempo livre de progresso (10,7 versus 7,1 meses, p=0,03). Em pacientes com HER-2 3+, as taxas de RG com e sem carboplatina foram de 57 versus 36% (p=0,03), e o tempo livre de progresso foi de 13,8 versus 7,6 meses (p=0,005). Nesse subgrupo, houve tambm aumento da SG de mais de 10 meses (41,5 versus 30,6 meses), porm estatisticamente no significativo [J Clin Oncol 24:2786, 2006]. Embora a incidncia de neutropenia e trombocitopenia tenha sido maior no grupo tratado com carboplatina, a ocorrncia de neutropenia febril foi a mesma nos dois grupos. Em contrapartida, o segundo estudo, que comparou docetaxel, 100 mg/m, associado trastuzumabe versus docetaxel, 75 mg/m, em combinao com carboplatina, AUC 6, no mostrou diferena entre os braos em termos de resposta, tempo livre de progresso e SG [J Clin Oncol 29:149, 2011]. Entretanto, as doses de docetaxel foram diferentes nos dois braos. Quanto ao modo de administrao dos taxanos, um pequeno estudo randomizado (n=91) de fase II conduzido pelo North Central Cancer Treatment Group (NCCTG) sugeriu que a combinao de trastuzumabe com paclitaxel e carboplatina administrados semanalmente mais ativa e mais bem tolerada que a mesma combinao administrada a cada 3 semanas, com RG de 81 versus 65%, mediana do tempo livre de progresso de 13,8 versus 9,9 meses e SG de 3,2 versus 2,3 anos, respectivamente [Clin Breast Cancer 6:425, 2005]. Ademais, dois estudos randomizados (nos quais trastuzumabe no foi utilizado) demonstraram que paclitaxel semanal mais ativo que paclitaxel administrado a cada 3 semanas [J Clin Oncol 25:LBA 1005, 2007; J Clin Oncol 26:1642, 2008] e, portanto, o modo de administrao semanal fortemente favorecido. Vale ressaltar que isso no se aplica ao docetaxel, que mostrou eficcia um pouco maior quando usado a cada 3 semanas em vez de semanalmente [Cancer 112:1455, 2008]. A justificativa para o uso de vinorelbina em combinao com trastuzumabe na primeira linha se baseia em estudo de fase III chamado HERNATA, que randomizou 284 pacientes para trastuzumabe em combinao com docetaxel ou vinorelbina. No houve diferena na taxa de resposta, no tempo livre de progresso ou na SG entre os braos [J Clin Oncol 29:264, 2011]. Confirmando os resultados de outro pequeno estudo [Cancer 110:965, 2007], este demonstra que a combinao de trastuzumabe com vinorelbina representa uma slida opo na primeira linha, a qual associada menor toxicidade do que com docetaxel. O estudo de fase III CLEOPATRA avaliou o bloqueio duplo do HER-2 com a associao de pertuzumabe ao trastuzumabe. Foram randomizadas 808 pacientes para receber terapia de primeira linha com pertuzumabe em combinao com trastuzumabe e docetaxel versus

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placebo com trastuzumabe e docetaxel (grupo controle). O tempo livre de progresso foi de 18,5 meses para o grupo que recebeu pertuzumabe versus 12,4 meses para o grupo controle (HR=0,62; IC de 95%: 0,51-0,75; p<0,001) [N Engl J Med 366:109, 2012]. Anlise interina da SG desfecho secundrio mostrou forte tendncia de aumento em favor do brao do pertuzumabe (HR=0,64; IC de 95%: 0,47-0,88; p=0,005), mas no estatisticamente significativo, pois no atingiu o de OBrien-Fleming stopping boundary. Acreditamos que essa droga deve ser aprovada para o tratamento do cncer de mama metasttico HER-2 positivo em futuro prximo e, quando aprovada, ser incorporada na primeira linha em combinao com trastuzumabe e taxanos. dica. A insuficincia cardaca induzida pelo trastuzumabe , em geral, reversvel. Na experincia do MD Anderson Cancer Center (MDACC), dentre 25 pacientes que tiveram insuficincia cardaca induzida por trastuzumabe e foram retratadas com o anticorpo, somente 3 (12%) tiveram recorrncia, demonstrando assim que a maioria delas pode ser retratada com risco baixo [J Clin Oncol 23:7820, 2005]. Dados recentes do Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) mostram que trastuzumabe na dose de at 6 mg/kg pode ser administrado em 30 minutos com segurana [Cancer Res 69 (Suppl. 2):abstr 3150, 2009]. Aps 16 semanas de administrao semanal, pode ser aplicado a cada 3 semanas, pois os nveis sricos so mantidos na faixa teraputica [J Clin Oncol 21:3965, 2003]. HER-2 positivo, RH positivo recomendao. trastuzumabe com QT, conforme descrito anteriormente. Aps mxima resposta ou toxicidade inaceitvel, continuar trastuzumabe, 6 mg/kg EV, a cada 3 semanas, e iniciar hormonioterapia de acordo com o estado de menopausa. Nota. No est claro se pacientes com HER-2 positivo so mais responsivas aos inibidores de aromatase em comparao ao tamoxifeno. A literatura mostra resultados conflitantes. Por exemplo, dois estudos com poucas pacientes demonstraram que as portadoras de tumores positivos para HER-2 tiveram melhor resposta aos inibidores de aromatase [J Clin Oncol 19:3808, 2001; J Clin Oncol 23:5108, 2005]. Em contrapartida, estudo com 305 pacientes (HER-2 positivo em 9,2% delas) no mostrou diferena de resposta a letrozol neoadjuvante entre tumores HER-2 positivos e negativos (71% para ambos os grupos) [J Clin Oncol 24:3019, 2006]. importante ressaltar que o bloqueio do HER-2 crtico para maior eficcia da hormonioterapia (conforme discutido, a seguir, em Pacientes com metstases predominantemente sseas, partes moles e/ou doena indolente, HER-2 positivo, RH positivo).

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dica. A definio exata de menopausa varia na literatura. Recomendamos uma opo mais conservadora, como aquelas usadas pelo IBCSG: > 52 anos, com pelo menos 1 ano de amenorreia, ou 52 anos, com pelo menos 3 anos de amenorreia, ou 56 anos com histerectomia (obviamente, sem ooforectomia) ou, em caso de dvida, evidncia hormonal de insuficincia ovariana (estradiol < 20 pg/mL e FSH > 20 mIU/mL) [J Natl Cancer Inst 95:1833, 2003]. Essa definio mais conservadora importante, pois os inibidores de aromatase s atuam quando os nveis estrognicos forem mnimos. Na dvida, portanto, se a paciente est ou no em menopausa, checar nvel de estradiol e FSH (ver captulo 1, Mama. Tratamento adjuvante). HER-2 negativo, RH negativo recomendao. A seleo do esquema de QT a ser empregado depende do tratamento quimioterpico previamente utilizado. Para pacientes sem QT anterior ou que receberam esquema contendo antracclico e/ou taxano na adjuvncia h mais de 12 meses, recomendamos tratamento com paclitaxel, 90 mg/m EV, nos D1, D8 e D15, em combinao com bevacizumabe, 10 mg/kg EV, nos D1 e D15, a cada 4 semanas. Para aquelas que receberam antracclicos na adjuvncia, alm da combinao de paclitaxel e bevacizumabe, considerar o uso de poliquimioterapia com um dos seguintes regimes: docetaxel, 75 mg/m EV, no D1, e capecitabina, 2.000 mg/m/dia, dividida em duas tomadas VO, do D1 ao D14, a cada 3 semanas, ou gencitabina, 1.250 mg/m EV, nos D1 e D8, e paclitaxel, 175 mg/m EV, no D1, a cada 3 semanas, ou gencitabina, 1.000 mg/m EV, nos D1 e D8, e docetaxel, 75 mg/m EV, no D1, a cada 3 semanas. Para pacientes que receberam antracclicos e taxanos na adjuvncia e tm recorrncia decorridos menos de 12 meses do trmino da adjuvncia, recomendamos esquema com capecitabina, 2.000 mg/m/dia VO, em duas tomadas, do D1 ao D14, a cada 3 semanas, isoladamente, ou, se houver necessidade de maior taxa de resposta objetiva, em combinao com vinorelbina ou gencitabina (ver esquemas adiante em Tratamento de segunda ou terceira linha). Nota. No h, at o momento, estudo randomizado que tenha comparado, na primeira linha, a associao de dois quimioterpicos (por exemplo, taxano + gencitabina ou capecitabina) versus a associao de bevacizumabe e um agente quimioterpico. Portanto, para as situaes que necessitem de resposta, ambas as estratgias so aceitveis. O papel do bevacizumabe no tratamento de primeira

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linha do cncer de mama metasttico foi avaliado em trs estudos de fase III: ECOG 2100, AVADO e o RIBBON-1. No primeiro, 722 pacientes com cncer de mama metasttico e sem tratamento anterior para doena metasttica foram randomizadas para paclitaxel isolado, 90 mg/m EV, nos D1, D8 e D15, a cada 4 semanas, ou paclitaxel (mesmo esquema) em combinao com bevacizumabe, 10 mg/kg EV, a cada 2 semanas. A adio do bevacizumabe resultou em aumento da taxa de resposta (48,9 versus 22,2%, p=0,0001) e em aumento significativo do tempo livre de progresso (11,4 versus 5,8 meses; HR=0,42; IC de 95%: 0,34-0,52; p<0,001), mas no em aumento da SG [N Engl J Med 357:2666, 2007]. Vale ressaltar que os dados reportados pelo ECOG 2100 foram confirmados por um comit de reviso independente, dando ainda mais valor aos resultados desse estudo [J Clin Oncol 27:4966, 2009]. Esses dados levaram aprovao do bevacizumabe tanto na comunidade europeia como nos Estados Unidos. Entretanto, em 12/2010 o FDA removeu a indicao de bevacizumabe para cncer de mama metasttico e o EMA removeu a indicao de bevacizumabe com docetaxel, mas manteve a indicao de bevacizumabe com paclitaxel semanal e acrescentou, recentemente, capecitabina em combinao com bevacizumabe (vide estudo RIBBON-1 a seguir). A ANVISA mantm a aprovao do bevacizumabe em combinao com paclitaxel para a primeira linha em cncer de mama. Em 29/06/2011 o Oncologic Drugs Advisory Committee (ODAC) recomendou ao FDA manter sua posio de retirar a indicao de bevacizumabe para cncer de mama metasttico nos EUA. A deciso final do diretor do FDA ocorrer em futuro prximo. O estudo AVADO, com 736 pacientes, comparou docetaxel, 100 mg/m EV, a cada 3 semanas (em combinao com placebo), versus docetaxel na mesma dose em combinao com bevacizumabe, 7,5 mg/kg ou 15 mg/kg EV, a cada 3 semanas. Com um seguimento mediano de 25 meses, observou-se aumento significativo da taxa de resposta (46,4% para docetaxel e placebo, 55,2% para docetaxel e bevacizumabe, 7,5 mg/kg, e 64,1% para docetaxel e bevacizumabe, 15 mg/kg) e do tempo livre de progresso (8,1 meses para docetaxel e placebo, 9 meses para docetaxel e bevacizumabe, 7,5 mg/kg [HR ajustado=0,80; IC de 95%: 0,65-1,00; p=0,0450], e 10 meses para docetaxel e bevacizumabe, 15 mg/kg [HR ajustado=0,67; IC de 95%: 0,54-0,83; p=0,0002]) [J Clin Oncol 28:3239, 2010]. No houve diferena na SG entre os braos do estudo. J o RIBBON-1 randomizou 1.237 pacientes sem QT prvia para doena metasttica para vrios tipos de QT com ou sem bevacizumabe, 15 mg/kg EV, a cada 3 semanas [J Clin Oncol 29:1252, 2011]. O esquema quimioterpico era escolhido pelo mdico atendente dentre uma de trs opes: capecitabina como agente nico, um taxano (docetaxel ou nab-paclitaxel) ou regime contendo antracclico (AC, EC, FAC ou FEC). Quando comparado com capecitabina isolada, a adio de bevacizumabe capecitabina

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mostrou aumento na taxa de resposta (23,6 versus 35,4%, p=0,0097) e no tempo livre de progresso (5,7 versus 8,6 meses, HR=0,69; IC de 95%: 0,56-0,84; p<0,001). Resultados semelhantes foram observados com a adio de bevacizumabe s pacientes tratadas com taxanos e regime contendo antracclico, com aumento tanto na taxa de resposta (37,9 versus 51,3%, p=0,0054) como no tempo livre de progresso (8,0 versus 9,2 meses; HR=0,64; IC de 95%: 0,52-0,80; p<0,001). Em suma, os trs estudos demonstram que a adio de bevacizumabe a taxanos aumenta significativamente a taxa de resposta assim como o tempo livre de progresso, e o estudo RIBBON-1 demonstrou que a adio de bevacizumabe a outros agentes, como capecitabina, e regime contendo antracclicos tambm benfica. Assim, os trs estudos preencheram o desfecho primrio, que era tempo livre de progresso. A despeito da menor magnitude do benefcio observado com a adio de bevacizumabe QT nos estudos AVADO e RIBBON-1, no se podem desconsiderar os robustos resultados do estudo E2100, em termos tanto de resposta quanto de tempo livre de progresso. luz desses dados, os autores esto de acordo com a deciso do EMA e da ANVISA e discordam da deciso do FDA. A metanlise de 2005 que avaliou monoquimioterapia versus poliquimioterapia mostrou que esta resulta em importante aumento na taxa de resposta objetiva e no tempo livre de progresso, mas resulta em apenas discreto aumento na SG [Cochrane Database Syst Rev:CD003372, 2005]. Em metanlise mais recente, combinaes baseadas em taxanos mostraram-se superiores a combinaes baseadas em antracclicos em termos de resposta e tempo livre de progresso, mas no de SG [J Clin Oncol 26:1980, 2008]. Vale ressaltar que o aumento da SG observado na metanlise de 2005 se deve em grande parte no disponibilidade do agente experimental para o brao controle. Esse ponto corroborado pela ausncia de aumento na SG em quatro estudos randomizados em que os braos de tratamento tinham acesso a todas as drogas [J Clin Oncol 21:588, 2003; J Clin Oncol 22:2587, 2004; Cancer 101:704, 2004; J Clin Oncol 24:abstr 570, 2006]. Independentemente do impacto na SG, pacientes com doena visceral agressiva e risco iminente de morte, a chamada crise visceral (p. ex., metstases hepticas extensas ou linfangite carcinomatosa), necessitam de regimes iniciais com alta taxa de resposta para paliao rpida e sada da situao crtica. Portanto, nesse grupo de pacientes, favorecemos fortemente tratamento poliquimioterpico. Em contrapartida, quelas pouco sintomticas e com doena mais indolente, recomendamos o uso de monoterapia administrada de modo sequencial, levando-se em conta a toxicidade e a qualidade de vida. Em relao a pacientes previamente tratadas com antracclicos (adjuvncia ou doena metasttica), estudos randomizados de fase III nesse contexto mostraram que a combinao de capecitabina com docetaxel superior a docetaxel isolado [J Clin Oncol 20:2812, 2002],

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a combinao de paclitaxel com gencitabina superior a paclitaxel isolado [J Clin Oncol 26:3950, 2008], a combinao de docetaxel com gencitabina superior a docetaxel isolado [J Clin Oncol 27:abstr 1015, 2009] e a combinao de gencitabina e docetaxel tem atividade semelhante (mas menos txica) da combinao de capecitabina e docetaxel [J Clin Oncol 27:1753, 2009; Ann Oncol 22:1094, 2011]. Com taxa de resposta da ordem de 40%, esses regimes representam slidas opes para pacientes previamente tratadas com antracclicos e que precisam de resposta objetiva rpida. dica. Pacientes em uso de bevacizumabe devem ser monitorizadas frequentemente para o aparecimento de hipertenso (que geralmente responde bem a medicaes convencionais) e proteinria. Dados preliminares de pequeno estudo de fase II mostraram que cisplatina como agente nico muito ativa em portadoras de mutao do BRCA1 com tumores triplo-negativos [Breast Cancer Res Treat 115:359, 2009]. olaparibe, um inibidor da poli (ADP-ribose) polimerase-1 (PARP-1) tambm se mostrou ativo em tumores de portadores de mutao do BRCA1 ou 2 (incluindo mama, ovrio e prstata) [N Engl J Med 361:123, 2009]. Em contrapartida, os dados de um estudo de fase III que avaliou a combinao de QT com ou sem iniparibe em pacientes com tumores triplo-negativos foram desapontadores [J Clin Oncol 29:abstr 1007, 2011]. HER-2 negativo, RH positivo recomendao. Iniciar com QT, selecionando o regime de acordo com a extenso e a agressividade da doena. Quando a paciente atingir mxima resposta ou toxicidade limitante, iniciar hormonioterapia de acordo com o estado de menopausa, conforme descrito a seguir. Nota. Uma metanlise que avaliou a durao da QT de primeira linha no tratamento do cncer de mama metasttico mostrou que tratamentos realizados por mais tempo apresentam benefcio significativo em sobrevida livre de progresso, alm de tendncia em benefcio na SG das pacientes. Dessa forma, recomenda-se manter a terapia at controle mximo da doena ou toxicidade limitante [J Clin Oncol 29: 2144, 2011]. Em casos selecionados de pacientes com pouca doena visceral, pode-se iniciar tratamento somente com hormonioterapia. O uso simultneo de QT e hormonioterapia no oferece vantagem em termos de sobrevida e parece diminuir a eficcia do tratamento, quando comparado ao uso sequencial dessas modalidades [J Clin Oncol 16:3439, 1998] (ver captulo1, Mama. Tratamento adjuvante).

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Pacientes com metstases predominantemente sseas, partes moles e/ou doena indolente
HER-2 negativo, RH positivo recomendao. Hormonioterapia. Pacientes em pr-menopausa: sem tratamento prvio, recomendamos ablao ovariana (ooforectomia ou gosserrelina, 3,6 mg SC, mensalmente, ou 10,8 mg SC, a cada 3 meses) em combinao com tamoxifeno, 20 mg VO/dia (primeira opo), ou com um inibidor/inativador de aromatase (segunda opo). Naquelas previamente tratadas com tamoxifeno na adjuvncia, recomendamos ablao ovariana (ooforectomia ou gosserrelina) em combinao com inibidor/inativador de aromatase. Pacientes em ps-menopausa: sem tratamento prvio ou que tm recorrncia mais de 12 meses aps suspenso de inibidor/inativador da aromatase, recomendamos um inibidor/inativador de aromatase (anastrozol, 1 mg VO/dia, letrozol, 2,5 mg VO/dia, ou exemestano, 25 mg VO/dia). Naquelas previamente expostas a tamoxifeno na adjuvncia, recomendamos inibidor/inativador de aromatase ou fulvestranto, 500 mg (1 ampola de 250 mg em cada ndega) IM, nos D1, D15 e D29, e depois mensalmente (regime aprovado pelo FDA). Em pacientes previamente tratadas com inibidor de aromatase no esteroidal (anastrozol ou letrozol) na adjuvncia ou como primeira linha para doena metasttica, recomendamos tamoxifeno, exemestano ou fulvestranto. Naquelas que receberam exemestano como tratamento de primeira linha, recomendamos inibidor de aromatase no esteroidal (letrozol ou anastrozol), fulvestranto ou tamoxifeno. Para pacientes em pr ou ps-menopausa que malogram vrias linhas de hormonioterapia, considerar acetato de megestrol, 160 mg VO, 1x/dia, e estradiol, 2 mg VO, 3x/dia. Naquelas em pr-menopausa, deve-se manter a ablao ovariana quando usar estradiol. Nota. Pacientes com tumores positivos para receptor de estrgeno e de progesterona tm taxa de resposta maior ao tamoxifeno do que aquelas cujo tumor tem somente um dos receptores positivos (aproximadamente 77 versus 30 a 40%) [Breast 14:458, 2005]. Nas pacientes pr-menopausa, um estudo clssico que avaliou a combinao de ablao ovariana (com anlogo de LHRH) com tamoxifeno versus tamoxifeno isolado demonstrou um aumento significativo de SG com

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a combinao de anlogo de LHRH e tamoxifeno [J Natl Cancer Inst 92:903, 2000]. Uma metanlise de quatro estudos randomizados que comparou anlogo de LHRH mais tamoxifeno versus LHRH isolado em pacientes em pr-menopausa mostrou aumento na taxa de resposta, no tempo livre de progresso e na SG [J Clin Oncol 19:343, 2001]. Em uma pequena srie com 19 pacientes na pr-menopausa que haviam progredido com anlogo do LHRH e tamoxifeno, observou-se benefcio clnico em 75% delas mantendo o anlogo de LHRH e iniciando anastrozol [Br J Cancer 90:590, 2004]. Em pacientes ps-menopausa, inibidores/inativadores seletivos de aromatase, como anastrozol, letrozol e exemestano, mostram eficcia um pouco superior do tamoxifeno no tratamento hormonal de primeira linha, em termos de RG e sobrevida livre de progresso [J Clin Oncol 18:3748, 2000; J Clin Oncol 18:3758, 2000; J Clin Oncol 19:2596, 2001; Am J Clin Oncol 26:317, 2003; J Clin Oncol 26:4883, 2008]. Aps progresso com inibidores de aromatase em primeira linha (anastrozol), o tamoxifeno na segunda linha produz RG de 10,1% (12 dentre 119 pacientes tratadas) e estabilizao de doena em aproximadamente 50% dos casos [Eur J Cancer 39:2310, 2003]. Como segunda linha, em pacientes em ps-menopausa que malogram tamoxifeno na primeira linha, os inibidores de aromatase demonstraram eficcia semelhante (RG variando de 10 a 24%) ao acetato de megestrol, mas com menor toxicidade [N Engl J Med 348:2431, 2003]. Fulvestranto um supressor do receptor de estrgeno, aprovado para tratamento hormonal de segunda linha (aps progresso com tamoxifeno), com base em dois estudos randomizados de fase III que o compararam ao anastrozol, mostrando eficcia similar entre os dois braos [J Clin Oncol 20:3386, 2002; J Clin Oncol 20:3396, 2002]. Estudos de fase II com fulvestranto em terceira ou quarta linha de hormonioterapia mostraram resposta objetiva de 5 a 14% [Eur J Cancer 41:2655, 2005; J Clin Oncol 24:1052, 2006; Ann Oncol 18:64, 2007]. Estudo de fase II que avaliou a eficcia do exemestano (inibidor esteroidal irreversvel) na segunda ou terceira linha em pacientes que progrediram com anastrozol ou letrozol (inibidores no esteroidais reversveis) observou RG de 6,6% e estabilizao de doena em cerca de 18% dos casos [J Clin Oncol 18:2234, 2000]. O contrrio tambm foi reportado [Oncology 69:471, 2005]. Como tanto exemestano como fulvestranto resultavam em benefcio clnico naquelas que malogravam inibidores no esteroidais, foi conduzido um estudo de fase III (EFECT) com 693 pacientes que comparou exemestano versus fulvestranto. Esse estudo no mostrou diferena de atividade entre as drogas em termos de RG (7,4 versus 6,7%), benefcio clnico (23,3 versus 18,5%), tempo livre de progresso (3,7 meses em ambos os braos) ou SG [J Clin Oncol 26:1664, 2008]. Assim, tanto exemestano como fulvestranto representam opes apropriadas de hormonioterapia aps falha aos inibidores de aromatase no esteroidais usados na primeira linha. Quanto dose ideal de fulvestranto, o estudo de fase III

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CONFIRM, com 736 pacientes que malograram um inibidor de aromatase ou um antiestrognio, randomizou-as para dose-padro de 250 mg IM, mensalmente (F250), versus 500 mg (F500, 2 injees de 250 mg) IM, nos D1, D15 e D29, e depois mensalmente. O brao F500 resultou em aumento no tempo livre de progresso de 5,5 para 6,5 meses (HR=0,80; IC de 95%: 0,68-0,94; p=0,006), o desfecho primrio do estudo [J Clin Oncol 28:4594, 2010]. No houve diferena na taxa de resposta (9,1 versus 10,2%) ou na SG. No congresso de San Antonio 2010, foram atualizados os dados do FIRST, um estudo randomizado de fase II com 205 pacientes que avaliou na primeira linha a atividade de fulvestranto, 500 mg (F500) administrado de modo igual ao CONFIRM, versus anastrozol, 1 mg/dia, em portadoras de cncer de mama metasttico. Com seguimento mediano de 16,5 meses, observou-se aumento significativo no tempo livre de progresso em favor do fulvestranto (23,4 versus 13,1 meses; HR=0,66; p=0,01) [Cancer Res (Suppl 24):abstr S1-3, 2010]. Em conjunto, os estudos CONFIRM (na segunda linha) e FIRST (na primeira linha) demonstram que a dose de 500 mg de fulvestranto mais eficaz que a inicialmente recomendada pela bula, levando recentemente a sua aprovao pelo FDA. Entre as estratgias para reverso de resistncia a hormonioterapia est o uso de um inibidor da mTOR. No congresso de San Antonio 2010 foi apresentado o estudo randomizado de fase II TAMRAD, que avaliou o uso de tamoxifeno versus tamoxifeno em combinao com everolimo (10 mg/dia) em pacientes com cncer de mama metasttico refratrias a inibidor de aromatase. O desfecho primrio foi taxa de benefcio clnico que aumentou de 42,1 para 61,1% (p=0,045). Observou-se tambm aumento significativo no tempo livre de progresso (HR=0,53; p=0,0026) e na SG (HR=0,32; p=0,0019) [Cancer Res (Suppl 24) 70:abstr S1-6, 2010]. Anlise exploratria sugere que pacientes com resistncia hormonal secundria so as que mais se beneficiam da adio de everolimo. Recentemente, o estudo randomizado de fase III BOLERO-2, que avaliou exemestano versus exemestano em combinao com everolimo (10 mg/dia) em 724 pacientes com cncer de mama metasttico refratrias a inibidor de aromatase no esteroidal, foi interrompido aps uma anlise interina ter mostrado que o objetivo primrio de sobrevida livre de progresso foi alcanado de maneira significativa: 6,9 versus 2,8 meses (anlise local, HR=0,43; IC de 95%: 0,35-0,54; p<0,0001). Uma vantagem em SG foi favorvel combinao (no estatisticamente significativa), e as taxas de benefcio clnico e resposta (12 versus 1,3%, p<0,0001) foram muito superiores no grupo que recebeu a combinao. Apesar da maior toxicidade observada com a adio de everolimo (estomatite, cansao, pneumonite e hiperglicemia), no se observou detrimento na qualidade de vida em relao ao grupo que recebeu somente exemestano [N Engl J Med, 2011, Epub ahead of print]. Acreditamos que everolimo seja aprovado para esta indicao em futuro prximo e, por agora, pode

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ser considerado em casos selecionados. Os estrgenos em dose alta, como dEs e estradiol, empregados no tratamento do cncer de mama h mais de 30 anos, so tambm uma opo a considerar. Recentemente, ressurgiu o interesse nesse tipo de hormonioterapia. No Congresso de San Antonio 2008, foram apresentados dois trabalhos sobre o uso de estrgenos em dose alta como tratamento de resgate. O primeiro foi um estudo randomizado de fase II que avaliou duas doses de estradiol: 6 e 30 mg/dia [JAMA 302:774, 2009]. Pacientes eram elegveis se tivessem recebido um inibidor de aromatase por pelo menos 6 meses sem progresso ou se apresentassem recorrncia aps pelo menos 2 anos de tratamento com inibidor de aromatase na adjuvncia. A taxa de benefcio clnico foi de 25% nas 32 tratadas na dose de 30 mg/dia e de 29% nas 34 tratadas na dose de 6 mg/dia. O segundo estudo, retrospectivo, avaliou a eficcia de dEs, 15 mg/dia, ou estradiol (em geral na dose de 30 mg/dia). Dentre 25 pacientes avaliveis, os autores reportaram resposta objetiva em 6 (24%), incluindo uma resposta completa no fgado de 22 meses de durao [Cancer Res 69 (Suppl. 2):abstr 6129, 2009]. A taxa de benefcio clnico foi de 40% com durao mediana de 9 meses. Os efeitos colaterais mais comuns com estrgenos em dose alta incluem sangramento vaginal, nusea, reteno hdrica e eventos trombticos. No havendo contraindicao, considerar emprego de profilaxia de trombose utilizando heparina de baixo peso molecular ou anticoagulante oral para pacientes tratadas com estradiol. dica. A piora de sintomas, como dor ssea e hipercalcemia nas primeiras 3 semanas aps incio do uso de tamoxifeno, ou estrgenos em dose alta pode significar somente um rebote (flair), no sendo indicao para suspender o tratamento hormonal [JAMA 240:2644, 1978]. Todas as pacientes com metstases sseas devem receber denosumabe (se disponvel), 120 mg SC mensalmente, ou zoledronato, 4 mg EV, durante 15 minutos, mensalmente, para diminuir a incidncia de complicaes sseas. denosumabe um anticorpo monoclonal humanizado que se liga ao RANKL (receptor activator of nuclear factor-B ligand), um mediador importante na atividade osteoclstica aprovado em novembro de 2010 pelo FDA para pacientes com metstases sseas. A superioridade do denosumabe foi demonstrada em estudo de fase III incluindo 2.046 pacientes com metstases sseas de cncer de mama, no qual se observou significativa reduo de eventos relacionados ao esqueleto quando comparado com zoledronato (HR=0,82; IC de 95%: 0,71-0,95; p=0,01) [J Clin Oncol 28:5132, 2010]. Tanto o zoledronato quanto o denosumabe esto associados osteonecrose de mandbula e maxila, principalmente aps manipulao dentria [Lancet Oncol 7:508, 2006]. No estudo randomizado de denosumabe versus zoledronato a taxa de osteonecrose foi semelhante entre os braos (2,0 versus 1,4%, p=0,39). O tratamento dessa complicao inclui cirurgia, antibioticoterapia e

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cmera hiperbrica, mas, em geral, no muito eficaz [Cancer 104:83, 2005]. Pequeno estudo retrospectivo em pacientes com mieloma mltiplo sugeriu que, aps 1 ano, a mudana na administrao de zoledronato para cada 3 meses reduz a incidncia de osteonecrose [Leukemia 21:1545, 2007]. Assim, aps 1 ano, sugerimos mudar a frequncia de administrao para cada 3 meses. Estudo randomizado para avaliao dessa estratgia de administrao est em andamento. HER-2 positivo, RH negativo recomendao. Como primeira opo, recomendamos tratar como pacientes portadoras de metstases viscerais. Como segunda opo, recomendamos iniciar com trastuzumabe como agente nico adicionando QT quando da progresso de doena. Nota. A princpio, o impacto na sobrevida com o uso de trastuzumabe em combinao com QT justifica uma abordagem agressiva nessas pacientes, a despeito da ausncia de metstases viscerais. Alguns autores, entretanto, com base em dados preliminares e experincia pessoal, recomendam para pacientes com doena ssea e assintomtica o uso de trastuzumabe isolado com adio de QT quando da progresso com essa droga [J Clin Oncol 23:4247, 2005]. H, contudo, poucos e conflitantes dados na literatura. Na ASCO 2008, foram apresentados dados de um pequeno estudo randomizado de fase II chamado HERTAX. O estudo incluiu 101 pacientes randomizadas para trastuzumabe em combinao com docetaxel, 100 mg/m EV, a cada 3 semanas, ou trastuzumabe isolado at progresso e depois docetaxel isolado (sem trastuzumabe). Considerando todas as fases do tratamento, as taxas de resposta, tempo livre de progresso e SG foram de 73 versus 50% (p=0,02), 9,4 versus 10,8 meses (p=0,42) e 30,5 versus 20,2 meses (p=0,15) para o brao de trastuzumabe mais docetaxel versus trastuzumabe seguido de docetaxel, respectivamente [J Clin Oncol 26:abstr 1014, 2008]. Estudo japons de fase III, no entanto, desafiou esses achados [Breast Cancer Res Treat 119:127, 2010]. Diferentemente do HERTAX, ele comparou docetaxel em combinao com trastuzumabe como terapia inicial versus trastuzumabe como agente nico seguido de docetaxel em combinao com trastuzumabe quando da progresso com trastuzumabe isolado. Vale ressaltar que o estudo foi suspenso pelo comit de monitoramento aps a incluso de somente 105 pacientes (devido ao maior nmero de mortes por doena no brao com trastuzumabe isolado). Como esperado, a taxa de resposta objetiva foi de 71 versus 15% e o tempo livre de progresso foi de 445 versus 137 dias em favor da combinao usada inicialmente. No obstante, quando se analisou a taxa de resposta com adio de

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docetaxel ao brao inicialmente tratado com trastuzumabe isolado, no houve diferena significativa entre os braos, embora tenha havido uma tendncia em favor da combinao usada inicialmente (67,9 versus 47,2%). A despeito de a sobrevida mediana no ter sido atingida, j se observou aumento na SG em favor do brao da combinao de trastuzumabe e docetaxel usada inicialmente (HR=2,72; IC de 95%: 1,03-7,18; p=0,0352), o que levou interrupo do estudo pelo comit de monitoramento. Assim, at que a questo de tratamento sequencial versus concomitante seja mais bem esclarecida, temos dado preferncia combinao de trastuzumabe com QT como tratamento inicial mesmo em pacientes sem doena visceral importante. O uso de trastuzumabe isolado seria, portanto, uma opo secundria. Em estudos de fase II, a taxa de resposta ao trastuzumabe como agente nico em pacientes com HER-2 3+ por Herceptest de 35 e 15% naquelas sem e com QT prvia, respectivamente [J Clin Oncol 20:719, 2002; J Clin Oncol 17:2639, 1999]. HER-2 positivo, RH positivo recomendao. Duas opes podem ser consideradas: a) tratar inicialmente com hormonioterapia associada ao bloqueio do HER-2 com trastuzumabe ou lapatinibe e, quando houver PD, tratar com QT e manter o bloqueio do HER-2 com trastuzumabe at mxima resposta. Nesse ponto, suspender QT e manter o bloqueio do HER-2 at PD; ou b) tratar com QT em combinao com trastuzumabe at mxima resposta e depois suspender a QT e iniciar hormonioterapia mantendo o bloqueio do HER-2 at PD. Nota. Dois estudos randomizados de fase III avaliaram o impacto do bloqueio do HER-2 em combinao com um inibidor de aromatase em pacientes na ps-menopausa. O estudo EGF 30008 comparou hormonioterapia isolada com letrozol associada ou no a lapatinibe tanto para aquelas com HER-2 positivo quanto HER-2 negativo. Nas 219 com HER-2 positivo, a adio de lapatinibe a letrozol aumentou a sobrevida livre de progresso de 3 para 8,2 meses (HR=0,71; IC de 95%: 0,53-0,96; p=0,019), a taxa de resposta de 15 para 28% (p=0,021) e o benefcio clnico de 29 para 48% (p=0,003) [J Clin Oncol 27:5538, 2009]. No houve aumento de SG nesse estudo; entretanto, at o momento da anlise, menos de 50% dos eventos necessrios para uma anlise definitiva haviam ocorrido. Estudo chamado TAnDEM comparou anastrozol com trastuzumabe versus anastrozol isolado em pacientes com cncer de mama metasttico e HER-2 positivo. Em anlise baseada na inteno de tratamento com 208 pacientes, a adio de trastuzumabe a anastrozol aumentou a sobrevida livre de progresso de 2,4 para 4,8 meses (HR=0,63;

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IC de 95%: 0,47-0,84; p=0,016); restringindo-se a anlise ao grupo daquelas com confirmao em laboratrio central do receptor de estrognio (150 pacientes), esse aumento foi de 3,8 para 5,6 meses (p=0,006) [J Clin Oncol 27:5529, 2009]. Houve tambm aumento no benefcio clnico com a adio de trastuzumabe a anastrozol (27,9 para 42,7%, p=0,026). Vale ressaltar, entretanto, que no est totalmente claro se o uso inicial de trastuzumabe com hormonioterapia e adio de QT quando da progresso com a hormonioterapia teria o mesmo impacto na SG que o uso inicial de trastuzumabe com QT seguido de hormonioterapia (aps mxima resposta com a QT). No h nenhum estudo que oriente qual deve ser a estratgia aps a progresso nesse grupo de pacientes; a adio de QT a opo mais razovel. Devido a todas essas incertezas, a opo de iniciar com QT + trastuzumabe at mxima resposta e, a este ponto, suspender a QT e iniciar a hormonioterapia mantendo o bloqueio do HER-2 mantm-se como slida mesmo naquelas com doena predominantemente ssea. HER-2 negativo, RH negativo recomendao. Para pacientes com mais de 12 meses desde a QT anterior ou sem QT prvia, recomendamos agentes quimioterpicos isolados ou em combinao, escolhidos de modo individualizado. Para aquelas com tempo inferior a 12 meses desde a QT anterior, favorecemos regime diferente do usado na terapia adjuvante. A escolha do regime deve levar em considerao a magnitude da sintomatologia e a extenso da doena. Pode-se considerar (se disponvel) o uso de bevacizumabe em combinao com paclitaxel semanal conforme descrito na sesso Pacientes com metstases predominantemente viscerais e/ou doena agressiva sintomtica, HER-2 negativo, RH negativo. Nota. A escolha do regime quimioterpico de primeira linha tem pouco ou nenhum impacto na sobrevida de portadoras de cncer de mama metasttico. Portanto, o esquema escolhido deve ser individualizado. Por exemplo, estudo randomizado de fase III com 325 mulheres mostrou que capecitabina tem taxa de resposta similar de CMF como primeira linha (21 versus 18%), mas resultou em discreto aumento da SG, sendo uma boa opo em pacientes com doena pouco agressiva [J Clin Oncol 25:abstr 1031, 2007]. Outra droga interessante a doxorrubicina lipossomal peguilada. Essa recomendao se baseia em estudo randomizado com 509 pacientes que comparou doxorrubicina lipossomal peguilada com doxorrubicina convencional e mostrou semelhana no tempo livre de progresso e na SG. Houve menor toxicidade cardaca e mnima alopecia com a doxorrubicina lipossomal peguilada; no entanto, observou-se

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aumento da sndrome mo-p, mucosite e hiperpigmentao [Ann Oncol 15:440, 2004]. Estudo de fase II multicntrico mostrou resposta objetiva de 38% e tempo livre de progresso de 12,2 meses com a combinao de doxorrubicina lipossomal peguilada (35 mg/m) com ciclofosfamida (600 mg/m) EV, a cada 3 semanas, em pacientes pr-tratadas h mais de 12 meses com doxorrubicina (e/ou taxano) na adjuvncia [J Clin Oncol 27:5906, 2009]. Na nossa experincia, a doxorrubicina lipossomal peguilada representa uma opo interessante em pacientes nas quais a alopecia no aceitvel ou nas mais idosas e com maior risco de cardiotoxicidade. Conforme discutido no item Pacientes com metstases predominantemente viscerais e/ou doena agressiva sintomtica, HER-2 negativo, RH negativo, favorecemos a adio de bevacizumabe ao paclitaxel, pois isso aumenta a taxa de resposta e o tempo de livre de progresso de modo significativo.

trAtAMENto dE sEGUNdA oU tErCEirA LiNHA tumores HEr-2 positivos

recomendao. Considerar uma das seguintes opes: 1) suspender trastuzumabe e iniciar lapatinibe, 1.250 mg/dia VO, em dose nica, em jejum (5 comprimidos de 250 mg), em combinao com capecitabina, 2.000 mg/m VO, do D1 ao D14, a cada 3 semanas, ou 2) continuar com trastuzumabe e adicionar capecitabina, 2.000 mg/m, do D1 ao D14, em duas tomadas VO, a cada 3 semanas. A despeito da ausncia de estudos randomizados, nas pacientes que progridem aps a segunda linha com um agente anti-HER-2, temos favorecido manter o bloqueio do HER-2 com trastuzumabe e combinar com outros agentes citotxicos no usados anteriormente, como vinorelbina, 25 mg/m EV, semanalmente; gencitabina, 1.200 mg/m EV, durante 30 minutos, nos D1 e D8, a cada 3 semanas; gencitabina, 750 mg/m EV, durante 30 minutos; e cisplatina, 30 mg/m EV, nos D1 e D8, a cada 3 semanas. Outra opo a considerar o bloqueio duplo do HER-2 mantendo trastuzumabe em dose plena e adicionando lapatinibe, 1.000 mg/dia VO, em dose nica, em jejum. Nota. A justificativa para a manuteno do bloqueio do receptor HER-2 na segunda linha aps progresso com esquema contendo trastuzumabe se baseia em dois estudos randomizados de fase III. Um deles avaliou a eficcia do lapatinibe, uma molcula que inibe o HER-1 (EGFR) e o HER-2, em pacientes refratrias tanto a trastuzumabe quanto QT, incluindo antracclicos e taxanos. Elas foram randomizadas

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para capecitabina com ou sem lapatinibe. O brao da combinao mostrou aumento significativo do tempo livre de progresso (8,4 versus 4,4 meses; HR=0,49; IC de 95%: 0,34-0,71; p<0,001), objetivo primrio do estudo [N Engl J Med 355:2733, 2006]. Esse estudo levou aprovao de lapatinibe em combinao com capecitabina aps progresso com trastuzumabe e QT. Entretanto, apresentou uma falha importante: a ausncia de um terceiro brao que inclusse capecitabina e mantivesse o bloqueio do HER-2 com trastuzumabe. Diarreia, rash e sndrome mo-p foram os efeitos colaterais mais importantes da combinao. O outro estudo (GBG 26), conduzido por um grupo alemo, avaliou a manuteno de trastuzumabe em combinao com capecitabina versus capecitabina isolada em pacientes com HER-2 positivo aps progresso na primeira linha com esquema contendo trastuzumabe [J Clin Oncol 27:1999, 2009]. Das 156 avaliadas, a maioria teve progresso com trastuzumabe e taxanos na primeira linha. Com seguimento mediano de 15,6 meses, observou-se aumento tanto na taxa de resposta com capecitabina e trastuzumabe (48 versus 27%) quanto no tempo livre de progresso (8,2 versus 5,6 meses; HR=0,69; p=0,0338), mas no houve diferena estatstica na SG (25,5 versus 20,4 meses; HR=0,76; p=0,26). Em conjunto, esses dois estudos de fase III do suporte manuteno do bloqueio do HER-2 com lapatinibe ou trastuzumabe na segunda linha de tratamento em pacientes que tiveram progresso de doena na primeira linha com esquemas contendo trastuzumabe. O lapatinibe como agente nico mostrou modesta atividade antitumoral no SNC naquelas previamente irradiadas e tratadas com trastuzumabe. Em dois estudos de fase II, a taxa de resposta objetiva foi de 6% em 241 pacientes [Clin Cancer Res 15:1452, 2009] e de 2,6% em 39 [J Clin Oncol 26:1993, 2008], respectivamente. Num protocolo de extenso, as pacientes que progrediram com lapatinibe como agente isolado receberam a adio de capecitabina. Das 40 tratadas, 20% apresentaram resposta em metstases cerebrais [Clin Cancer Res 15:1452, 2009]. Portanto, essa combinao representa uma opo a ser considerada para portadoras de metstases cerebrais que progrediram com RT de crebro total e trastuzumabe e no so candidatas RT estereotxica (veja Dica. a seguir sobre interao de anticonvulsivantes e esteroides com lapatinibe). O estudo de fase II LANDSCAPE, apresentado na ASCO 2011, avaliou a combinao de lapatinibe com capecitabina em pacientes com cncer de mama metasttico para o SNC que no foram submetidas a RT prvia. A taxa de resposta no SNC (usando o critrio volumtrico) foi de 67%, o que mostra ser esta uma estratgia vivel RT de crnio total [J Clin Oncol 29:abstr 509, 2011]. Embora no haja dados de estudos randomizados sobre se ou no benfico manter o bloqueio do HER-2 aps a segunda linha, temos favorecido, nesse contexto, a sua manuteno com trastuzumabe [Clin Breast Cancer 9 (Suppl 2):S50, 2009]. Em estudos de fase II, o trastuzumabe mostrou-se ativo quando

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combinado com vrios agentes na segunda ou terceira linha. Por exemplo, em dois estudos de fase II conduzidos em pacientes extensamente pr-tratadas com esquemas contendo trastuzumabe, a combinao de gencitabina e trastuzumabe demonstrou resposta parcial (RP) em 19 e 32% delas [Clin Breast Cancer 5:142, 2004; Cancer Chemother Pharmacol 62:903, 2008], enquanto a combinao de cisplatina, 30 mg/m, gencitabina, 750 mg/m, ambas EV, nos D1 e D8, a cada 3 semanas, e trastuzumabe mostrou resposta de 40% em 20 tratadas [Clin Oncol (R Coll Radiol) 17:630, 2005]. Outra estratgia avaliada naquelas que tiveram progresso com antracclicos, taxanos e trastuzumabe foi o bloqueio duplo do HER-2 com a combinao de lapatinibe com trastuzumabe. Um estudo de fase III com 296 pacientes comparou lapatinibe como agente nico versus lapatinibe em combinao com trastuzumabe em pacientes extensamente pr-tratadas com esquemas contendo QT com trastuzumabe. Embora a taxa de resposta tenha sido semelhante entre os braos (6,9 para lapatinibe versus 10,3% para a combinao), observou-se aumento significativo na taxa de benefcio clnico (RC+RP+DS > 6 meses) de 12,4 para 24,7% (p=0,01), no tempo livre de progresso (HR=0,73; IC de 95%: 0,57-0,93; p=0,008) [J Clin Oncol 28:1124, 2010] e na SG (9,5 para 14 meses [HR=0,76; IC de 95%: 0,57-0,97; p=0,026]) em favor da combinao [Cancer Res 69 (Suppl. 24):abstr 61, 2009]. Apesar de a combinao de lapatinibe com trastuzumabe representar mais uma opo a considerar em pacientes refratrias a vrias linhas de tratamento baseado em trastuzumabe, a ausncia de um brao que mantivesse terapia com essa droga em combinao com outros agentes citotxicos enfraquece, em parte, o valor do estudo. Na ASCO 2010, foram apresentados dados preliminares de um estudo de fase II que avaliou o papel do everolimo em reverter a resistncia combinao de paclitaxel com trastuzumabe. Pacientes foram tratadas com a combinao de paclitaxel, 80 mg/m EV, nos D1, D8 e D15, a cada 4 semanas, trastuzumabe nas doses habituais, e everolimo, 10 mg VO/dia. Das 25 pacientes avaliveis para eficcia, uma RP foi observada em 5 (20%), com 14 delas (56%) com doena estvel e toxicidade manejvel [J Clin Oncol 28:abstr 1013, 2010]. Outro estudo avaliou a combinao de everolimo com trastuzumabe em 47 pacientes previamente tratadas com trastuzumabe e mostrou taxas de resposta e de benefcio clnico de 15 e 34%, respectivamente [J Clin Oncol 29:3126, 2011]. Essa estratgia pode ser considerada quando as opes habituais forem esgotadas. Entre as drogas experimentais anti-HER-2 mais promissoras, atualmente em fases finais de avaliao clnica, incluem-se pertuzumabe e trastuzumabe-dM-1 (tdM-1). dica. A absoro do lapatinibe afetada pelo tipo de alimento ingerido. A orientao atual que a medicao seja sempre ingerida em jejum. Ao contrrio do trastuzumabe, o lapatinibe extensamente

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metabolizado pelo sistema P450 (especificamente as enzimas CYP3A4 e CYP3A5). Assim, deve-se ter grande cuidado com a administrao de drogas que inibem ou induzem essas enzimas, tentando evit-las, se possvel. Ademais, o suco de toranja (grapefruit) pode aumentar o nvel de lapatinibe e tambm deve ser evitado. Em pacientes usando fortes inibidores, como cetoconazol, itraconazol, claritromicina, atazanavir, indinavir, nefazodona, nelfinavir, tionavir, saquinavir, telitromicina e voriconazol, recomendvel a reduo da dose de lapatinibe para 500 mg/dia (orientao de bula, j que no h estudos clnicos). Se o inibidor for suspenso, deve-se esperar 1 semana como perodo de washout antes de aumentar o lapatinibe para dose plena. Naquelas usando fortes indutores, como dexametasona, fenitona, carbamazepina, oxcarbazepina, rifampicina, rifabutina, fenobarbital e erva de so Joo (St. Johns wort), a dose de lapatinibe deve ser aumentada de acordo com a tolerncia at 4.500 mg/dia (orientao de bula, j que no h estudos clnicos). semelhana do trastuzumabe, o lapatinibe deve ser suspenso em caso de reduo da frao de ejeo, podendo ser reiniciado se a funo cardaca for normalizada e a paciente estiver assintomtica. A diarreia induzida pelo lapatinibe deve ser tratada agressiva e precocemente.

tumores HEr-2 negativos

Refratrios a antracclicos recomendao. Nas pacientes que no precisam de resposta, paclitaxel, 80 mg/m EV, nos D1, D8 e D15, a cada 4 semanas, ou docetaxel, 75 a 100 mg/m EV, a cada 3 semanas, representa slidas opes. Entretanto, outros agentes podem ser usados nesse contexto, e a deciso deve ser individualizada. Por exemplo, capecitabina representa uma boa opo naquelas que no aceitam alopecia e no tm necessidade de resposta objetiva. J nas que precisam de resposta, recomendamos combinao de QT com um dos seguintes esquemas: docetaxel, 75 mg/m EV, no D1, e capecitabina, 2.000 mg/m/dia, dividida em duas tomadas VO, do D1 ao D14, a cada 3 semanas, ou gencitabina, 1.250 mg/m EV, nos D1 e D8, e paclitaxel, 175 mg/m EV, no D1, a cada 3 semanas, ou gencitabina, 1.000 mg/m EV, nos D1 e D8, e docetaxel, 75 mg/m EV, no D1, a cada 3 semanas. Nota. Quanto seleo das drogas que devem ser usadas na segunda linha, no h regras estabelecidas. Nos estudos clnicos, as mais habitualmente usadas aps falha aos antracclicos so os taxanos.

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Cncer de Mama

A dose e o modo de administrao (schedule) influem na atividade deles. Por exemplo, em estudo de fase III com 527 pacientes que comparou docetaxel, 100 mg/m, versus 75 mg/m versus 60 mg/m EV, a cada 3 semanas, como QT de segunda linha, a taxa de RG foi de 36 versus 23,3 versus 22,1%, e a sobrevida livre de progresso foi de 18,6 versus 13,9 versus 13,7 meses, respectivamente [J Clin Oncol 24:4963, 2006]. Estudo randomizado conduzido pelo MDACC com 118 pacientes refratrias a antracclicos na doena metasttica comparou docetaxel, 75 mg/m EV, a cada 3 semanas, versus docetaxel, 35 mg/m EV, nos D1, D8 e D15, a cada 4 semanas, e mostrou que a taxa de resposta com docetaxel a cada 3 semanas foi superior (35,6 versus 20,3%), embora no tenha havido diferena no tempo livre de progresso ou na SG [Cancer 112:1455, 2008]. Quando se avaliam os dados tanto na doena metasttica como na adjuvncia, observa-se que paclitaxel mais ativo quando administrado semanalmente, enquanto docetaxel mais ativo quando administrado a cada 3 semanas. Como j enfatizado, a combinao de QT resulta em maior taxa de resposta do que agentes nicos. Em relao a pacientes previamente tratadas com antracclicos (adjuvncia ou doena metasttica), estudos randomizados de fase III nesse contexto mostraram que a combinao de capecitabina com docetaxel superior a docetaxel isolado [J Clin Oncol 20:2812, 2002], a combinao de paclitaxel com gencitabina superior a paclitaxel isolado [J Clin Oncol 26:3950, 2008], a combinao de docetaxel com gencitabina superior a docetaxel isolado [J Clin Oncol 27:abstr 1015, 2009] e a combinao de gencitabina e docetaxel tem atividade semelhante da combinao de capecitabina e docetaxel [J Clin Oncol 27:1753, 2009]. Outros esquemas mostraram atividade em estudos de fase II nesse contexto clnico. Por exemplo, a combinao de paclitaxel infusional, 120 mg/m, durante 96 h, iniciado no D1, com vinorelbina, 30 mg/m EV, nos D8 e D15, a cada 3 semanas, com suporte de G-CsF, demonstrou RG de 50% em 32 pacientes tratadas [J Clin Oncol 17:1407, 1999]. Srie com 30 pacientes mostrou RG de 30% com carboplatina, AUC 5, no D1, e gencitabina, 1.000 mg/m EV, nos D1 e D8, a cada 3 semanas [Clin Breast Cancer 5:117, 2004]. Refratrios a antracclicos e taxanos recomendao. Para pacientes que no precisam de resposta, capecitabina, 2.000 mg/m/dia VO, em duas tomadas, do D1 ao D14, a cada 3 semanas, a droga-padro. Outros agentes em monoterapia com atividade nesse contexto incluem: vinorelbina, 25 mg/m EV, semanalmente, gencitabina, 1.000 mg/m EV, nos D1, D8 e D15, a cada 4 semanas, agentes platinantes, irinotecano, 100 mg/m EV, nos D1 e D8, a cada

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3 semanas (esquema modificado da Mayo Clinic), ixabepilona, 40 mg/m EV, a cada 3 semanas, e eribulina, 1,4 mg/m EVP, nos D1 e D8, a cada 3 semanas. Para pacientes que precisam de resposta, favorecemos (se disponvel) a combinao de ixabepilona, 40 mg/m EV, no D1, com capecitabina, 2.000 mg/m/dia VO, em duas tomadas, do D1 ao D14, a cada 21 dias, ou (como segunda opo) a combinao de vinorelbina, 30 mg/m EV, e gencitabina, 1.200 mg/m EV (aps vinorelbina), ambas nos D1 e D8, a cada 3 semanas (ambas as combinaes so baseadas em estudos de fase III). Outras combinaes com atividade (baseadas somente em estudos de fase II) incluem capecitabina, 2.000 mg/m/dia VO, em duas tomadas, do D1 ao D14, com vinorelbina, 25 mg/m EV, nos D1 e D8, a cada 3 semanas, ou capecitabina, 1.500 mg/m/dia VO, em duas tomadas, do D1 ao D14, com gencitabina, 800 mg/m EV, nos D1 e D8, a cada 3 semanas, ou cisplatina, 30 mg/m EV, e gencitabina, 750 mg/m EV, durante 30 minutos, nos D1 e D8, a cada 3 semanas, ou gencitabina, 1.500 mg/m EV, durante 30 minutos, seguida de carboplatina, AUC 2,5, a cada 2 semanas, ou GEMoX gencitabina, 1.000 mg/m EV, no D1, durante 30 minutos, e oxaliplatina, 100 mg/m EV, durante 2 horas, no D2, a cada 2 semanas, ou oxaliplatina, 130 mg/m EV, durante 2 horas, no D1, e 5-FU, 1.000 mg/m EV IC, do D1 ao D4. Nota. A capecitabina foi aprovada com base em estudo multicntrico de fase II com 162 pacientes que mostrou RG de 20% e durao de resposta de 8,1 meses. Entre as 42 pacientes que falharam com antracclicos e paclitaxel, a RG foi de 29% [J Clin Oncol 17:485, 1999]. Vrios agentes nicos que mostraram atividade em pacientes extensamente pr-tratadas incluem vinorelbina (RG em segunda ou terceira linha varia entre 12 e 47% [Oncologist 4:17, 1999; Acta Oncol 47:735, 2008; Breast 17:180, 2008]), gencitabina (RG de 19% em 26 pacientes [J Clin Oncol 13:2731, 1995]), docetaxel (RG de 18% em 46 pacientes [J Clin Oncol 16:3362, 1998]) e irinotecano (RG de 23% em 52 tratadas com esquema semanal e de 14% em 51 tratadas com esquema a cada 3 semanas [J Clin Oncol 22:2849, 2004]). A ixabepilona, um estabilizador do microtbulo e a primeira epotilona a entrar no mercado, mostrou, como agente nico, RG da ordem de 10% em pacientes resistentes a taxano [J Clin Oncol 25:3399, 2007], antracclico e capecitabina [J Clin Oncol 25:3407, 2007]. Ela foi aprovada pelo FDA como agente nico em pacientes refratrias a antracclicos, taxanos e capecitabina. Foi aprovada tambm em combinao com capecitabina, com base em dois estudos de fase III que compararam ixabepilona e capecitabina versus capecitabina isolada. Os estudos BMS 048 e BMS 046 [J Clin Oncol

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Cncer de Mama

25:5210, 2007] incluram 1.221 e 752 pacientes refratrias a antracclicos e taxanos na doena metasttica, respectivamente. Seus resultados foram atualizados no Breast Cancer Symposium de 2008 [Breast Cancer Symposium:abstr 186, 2008]. Tanto a taxa de resposta objetiva (BMS 048, 43 versus 29%; BMS 046, 42 versus 23%) como o tempo livre de progresso (BMS 048, 6,2 versus 4,4 meses; BMS 046, 5,3 versus 3,8 meses) foram significativamente superiores no brao da combinao em ambos os estudos. Houve tambm uma tendncia a aumento na SG. Os mais importantes efeitos colaterais da ixabepilona so a neutropenia e a neuropatia, clinicamente semelhantes s observadas com os taxanos, mas com rpida resoluo (em menos de 9 semanas) aps suspenso da droga [Cancer Res 69 (Suppl. 2):abstr 6140, 2009]. Outra combinao que se baseia em estudo de fase III para pacientes resistentes a antracclicos e taxanos vinorelbina com gencitabina. Em estudos de fase II incluindo pacientes refratrias a regimes contendo antracclicos e taxanos (na maioria delas), as taxas de resposta reportadas foram da ordem de 50% [J Clin Oncol 20:37, 2002; Breast Cancer Res Treat 78:29, 2003]. Mais recentemente, o Grupo Espaol de Investigacin en Cncer de Mama (GEICAM) reportou os resultados de um estudo de fase III que comparou vinorelbina, 30 mg/m EV, e gencitabina, 1.200 mg/m EV, ambas nos D1 e D8, a cada 3 semanas, versus vinorelbina isolada em 252 pacientes pr-tratadas com antracclicos e taxanos. O brao da combinao mostrou aumento significativo no tempo livre de progresso (6 versus 4 meses, p=0,0028) e uma tendncia a maior taxa de resposta (36 versus 26%, p=0,093), mas sem impacto na SG [Lancet Oncol 8:219, 2007]. Essa combinao representa uma opo a considerar quando se necessita de resposta e a ixabepilona no est disponvel. Todas as outras combinaes de drogas em pacientes pr-tratadas com antracclicos e taxanos se baseiam somente em estudos de fase II. A combinao de capecitabina com vinorelbina produziu resposta da ordem de 50% em pequenos estudos de fase II [J Korean Med Sci 19:547, 2004; Ann Oncol 16:64, 2005; Clin Breast Cancer 8:149, 2008]. Resultados semelhantes foram observados com a combinao de vinorelbina com 5-FU protrado (em lugar da capecitabina) [J Clin Oncol 18:3370, 2000; Clin Oncol (R Coll Radiol) 20:152, 2008]. A combinao de capecitabina com gencitabina mostrou respostas que variam de 10 a 48,7% [Clin Breast Cancer 6:158, 2005; Oncology 72:308, 2007]. A combinao de um agente platinante com gencitabina foi tambm avaliada no tratamento do cncer de mama extensamente pr-tratado. Por exemplo, a combinao de cisplatina e gencitabina mostrou, em varias sries, taxas de respostas de 26 a 50% (a maioria das pacientes havia malogrado pelo menos dois regimes) [J Clin Oncol 18:2245, 2000; Cancer Chemother Pharmacol 57:640, 2006; J Clin Oncol 25:abstr 1084, 2007; Invest New Drugs 26:363, 2008; Chemotherapy 55:155, 2009; J Clin Oncol 27:2163, 2009]. A combinao de carboplatina com gencitabina

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produziu RG da ordem de 30% em dois estudos de fase II e mais bem tolerada que a combinao de cisplatina e gencitabina [Oncology 73:407, 2007; Clin Breast Cancer 8:178, 2008]. O esquema GEMoX mostrou RG que varia de 7,5 a 35% em pacientes anteriormente tratadas com antracclicos e taxanos [Breast Cancer Res Treat 88:abstr 5062, 2004; Am J Clin Oncol 29:490, 2006; Oncology 70:273, 2006; Breast J 13:165, 2007]. Em estudo de fase II com 60 pacientes refratrias a antracclicos e taxanos, a combinao de oxaliplatina com 5-FU mostrou taxa de resposta de 27%, com tempo mediano de progresso de 4,8 meses [J Clin Oncol 20:2551, 2002]. Resultados semelhantes foram observados por outros grupos com essa combinao [Ann Oncol 14:537, 2003; Anticancer Drugs 14:549, 2003]. O estudo de fase III EMBRACE comparou eribulina (um no taxano que inibe o microtbulo) versus esquema escolhido pelo oncologista em 762 pacientes que malograram pelo menos um antracclico e um taxano. Houve um aumento significativo na SG (13,1 versus 10,6 meses; HR=0,81; IC de 95%: 0,66-0,99; p=0,04), o desfecho primrio do estudo, assim como na taxa de resposta objetiva (12,2 versus 4,7%, p=0,002) em favor da eribulina [Lancet 377:914, 2011]. Os efeitos colaterais mais importantes foram neutropenia e neuropatia. Com base nesse estudo, o FDA aprovou em novembro de 2010 a eribulina para o tratamento do cncer de mama metasttico aps falha de duas linhas de QT prvia. A trabectedina foi recentemente avaliada em estudo de fase II com 122 pacientes com cncer de mama metasttico triplo-negativo, HER-2 positivo ou com mutao do BRCA. Todas as pacientes foram previamente tratadas com antraciclinas, taxanos, outros agentes e terapias anti-HER-2 (no grupo HER-2 positivo). Na dose de 1,3 mg/m a cada 3 semanas, em monoterapia, a trabectedina mostrou taxas de resposta de 11 a 13,8% [J Clin Oncol 29:abstr 1125, 2011].

ii

Cncer de Pulmo

4. Pulmo. Clulas No Pequenas, 80 5. Pulmo. Clulas Pequenas, 101

4.

Pulmo. Clulas No Pequenas

William N. William Jr., Carlos Gil Ferreira, Marcelo Rocha Cruz e Antonio C. Buzaid
C34

EstAdiAMENto (AJCC, 2010)

tX: tumor primrio no avalivel; t0: sem evidncias de tumor primrio; tis: tumor in situ; t1: tumor 3 cm circundado por pulmo ou pleura visceral e sem evidncia broncoscpica de invaso mais proximal que o brnquio lobar; t1a: tumor 2 cm; t1b: tumor > 2 cm e 3 cm; t2: tumor > 3 cm e 7 cm e/ou envolvimento do brnquio principal 2 cm ou mais distal carina, e/ou invaso da pleura visceral, e/ou associao com atelectasia ou pneumonite obstrutiva que se estende regio hilar, mas no envolve todo o pulmo; t2a: tumor > 3 cm e 5 cm; t2b: tumor > 5 cm e 7 cm; t3: tumor > 7 cm ou tumor de qualquer tamanho que diretamente invade a parede torcica (incluindo tumor de sulco superior), diafragma, nervo frnico, pleura mediastinal, pericrdio parietal, ou tumor no brnquio principal a menos de 2 cm da carina, mas sem o seu envolvimento, ou presena de atelectasia ou pneumonite obstrutiva de todo o pulmo, ou ndulos tumorais separados no mesmo lobo; t4: tumor de qualquer tamanho que invade mediastino, corao, grandes vasos, traqueia, nervo larngeo recorrente, esfago, carina, corpo vertebral (chamado T4 invasivo) ou ndulos tumorais separados em diferentes lobos ipsilaterais. NX: linfonodos no podem ser avaliados; N0: sem metstase em linfonodos regionais; N1: metstases em linfonodos peribrnquicos e/ou hilares ipsilaterais e linfonodos intrapulmonares; N2: metstases em mediastino ipsilateral e/ou linfonodos subcarinais; N3: metstases em mediastino contralateral, hilo contralateral, escaleno ipsilateral ou contralateral ou linfonodos supraclaviculares. M0: ausncia de metstases distncia; M1: metstase distncia; M1a: ndulos tumorais separados em lobos contralaterais, ndulos pleurais, ou derrame pleural ou pericrdico maligno; M1b: metstase distncia.

Agrupamento tNM simplificado

Carcinoma oculto: T0N0M0; 0: TisN0M0; iA: T1N0M0; iB: T2aN0M0; iiA: T2bN0M0, T2aN1M0; iiB: T2bN1M0, T3N0M0; iiiA: T3N1M0, T1-3N2M0, T4N0-1M0; iiiB: qqTN3M0, T4N2M0; iV: qqTqqNM1.

Pulmo. Clulas No Pequenas

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Nota. Os novos estadiamento e classificao TNM de cncer de pulmo foram adotados em janeiro de 2010 e se baseiam em um banco de dados internacional com mais de 68.000 pacientes [J Thorac Oncol 2:706, 2007]. Deve-se notar, entretanto, que a grande maioria dos estudos discutidos neste captulo se baseou no estadiamento antigo (AJCC 2002).

CoMo EstAdiAr
recomendao. Hemograma com plaquetas, desidrogenase lctica (DHL), fosfatase alcalina, enzimas hepticas, bilirrubinas totais e fraes, creatinina e clcio srico, tomografia computadorizada (TC) de trax e abdome superior, ressonncia nuclear magntica (RNM) de crebro (principalmente nos adenocarcinomas) e cintilografia ssea. Considerar tomografia computadorizada por emisso de psitrons (PET-TC), se disponvel, principalmente nos estdios clnicos II e III (se o exame por PET-TC for realizado no h necessidade de TC e cintilografia ssea). A realizao do exame por PET-TC no elimina a necessidade de realizao da RNM de crebro. Em pacientes com adenopatia mediastinal suspeita por TC de trax ou PET-TC, h necessidade de obter comprovao histolgica da presena ou ausncia do comprometimento linfonodal atravs de ultrassonografia (US) endoscpica (brnquica ou esofgica) com bipsia e/ou mediastinoscopia. Nota. Pacientes assintomticos e candidatos cirurgia curativa tm uma probabilidade de identificao de metstase de 5% para o crebro, 3% para os ossos, 2% para o fgado e 8% para as suprarrenais [Am J Respir Crit Care Med 152:225, 1995; Thorax 49:14, 1994]. Nos estdios clnicos I e II, a possibilidade de metstase cerebral varia de acordo com a histologia, sendo 2% para o carcinoma epidermoide e 8% para o adenocarcinoma [Thorax 47:106, 1992]. A incidncia de massa em suprarrenal encontrada na TC de abdome superior em pacientes sem suspeita de cncer de 0,6%, e 70 a 95% dessas massas so adenomas benignos e no funcionais [Surgery 110:1014, 1991; Endocr Rev 16:460, 1995]. A incidncia de metstase em suprarrenal em pacientes com cncer de pulmo candidatos cirurgia menor do que 10% quando o tamanho da leso < 2 cm, mas a positividade aumenta para 60% quando o ndulo > 2 cm e < 4 cm [J Clin Oncol 9:1462, 1991; J Thorac Cardiovasc Surg 107:584, 1994]. Portanto, pacientes com leses > 2 cm devem prosseguir com bipsia por agulha fina guiada pela TC ou US. Pequenos ndulos pulmonares, alm do tumor primrio, so encontrados em 10 a 20% de pacientes potencialmente operveis, e 60 a 80% desses ndulos so benignos [Cancer 70:1876, 1992; Clin Radiol 48:94, 1993].

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Cncer de Pulmo

Portanto, a cirurgia nunca deve ser contraindicada em pacientes com um segundo ndulo pulmonar sem que seja realizada avaliao histolgica dos ndulos pulmonares. A TC de trax apresenta sensibilidade de 86% e especificidade de 67% para o diagnstico de metstases em linfonodos mediastinais, enquanto o exame por PET-TC apresenta sensibilidade de 94% e especificidade de 59%. O uso dos dois mtodos em paralelo capaz de excluir metstases linfonodais com relativa segurana se os dois exames forem negativos; entretanto, se qualquer um dos mtodos demonstrar suspeita de envolvimento linfonodal, recomenda-se comprovao histolgica [J Clin Oncol 23:8348, 2005]. Exames por PET-TC falsos-positivos podem ocorrer em quaisquer doenas inflamatrias, principalmente nas granulomatosas, tanto em linfonodos quanto no parnquima pulmonar [Semin Nucl Med 32:240, 2002; Semin Nucl Med 32:293, 2002]. Estudo randomizado com 337 pacientes demonstrou superioridade do exame por PET-TC associado imagem cerebral em relao imagem convencional (TC de trax e abdome, cintilografia ssea e imagem cerebral) na avaliao inicial de pacientes em, supostamente, estdios I-IIIA. O exame por PET-TC identificou corretamente estdio superior, evitando cirurgia desnecessria em 14% dos casos versus 7% com imagem convencional (p=0,046) e erroneamente subestadiou 15% dos casos versus 30% com imagem convencional (p=0,00003) [Ann Intern Med 151:221, 2009]. Na mesma linha, um estudo dinamarqus com 189 pacientes inicialmente candidatos cirurgia demonstrou que a adio de PET-TC ao mtodo de estadiamento convencional diminui o nmero de toracotomias fteis e o total de toracotomias [N Engl J Med 361:32, 2009]. Em estudo com 113 pacientes, a US endoscpica foi um pouco superior ao exame por PET-TC na avaliao de adenopatia mediastinal (acurcia de 93 versus 83%) [Am J Respir Crit Care Med 175:345, 2007], e seu uso crescente. O estudo ASTER demonstrou que em pacientes potencialmente cirrgicos, com PET-TC sugestivo de linfadenopatia hilar ou mediastinal no volumosa e/ou tumor central, o uso de US endoscpica (brnquica e esofgica) seguida de mediastinoscopia teve sensibilidade superior mediastinoscopia isolada na deteco de doena N2/N3 (sensibilidade de 94 versus 79%, p=0,02) e reduziu o nmero de toracotomias fteis (7 versus 18%, p=0,02) [JAMA 304:2245,2010]. dica. Em pacientes com foco nico de captao extrapulmonar, identificado por PET-TC, recomenda-se a obteno de comprovao histolgica, j que em 46% das vezes o diagnstico da leso no est correlacionado ao tumor pulmonar primrio (81% so leses benignas e 19% so segundas neoplasias primrias) [J Clin Oncol 23:6846, 2005]. Em pacientes com carcinoma bronquolo-alveolar, esse exame tem menor sensibilidade no estadiamento devido sua baixa captao de FDG; dessa forma, deve-se ter grande cautela na sua interpretao nesses pacientes [Am J Med Sci 334:311, 2007].

Pulmo. Clulas No Pequenas

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trAtAMENto AdJUVANtE Estdio patolgico iA

recomendao. Quimioterapia (QT) adjuvante no est indicada para pacientes operados em estdio patolgico IA. Nota. Como no h nenhum estudo que incluiu especificamente este grupo de pacientes sabidamente detentores de um bom prognstico , no recomendamos nenhuma forma de tratamento adjuvante.

Estdios patolgicos iB e ii (sem comprometimento linfonodal)

recomendao. Considerar QT adjuvante em pacientes com tumor > 4 cm, mesmo que no haja comprometimento linfonodal [ver esquemas em Estdios patolgicos II (N1+) a IIIA]. Nota. Nem a metanlise Lung Adjuvant Cisplatin Evaluation (LACE) [J Clin Oncol 26:3552, 2008], nem os estudos clnicos randomizados de fase III International Adjuvant Lung Cancer Trial (IALT), JBR.10, Adjuvant Navelbine International Trialist Association (ANITA) ou Adjuvant Lung Project Italy 33 (ALPI) mostraram benefcio clnico significativo na sobrevida deste grupo de pacientes com tratamento adjuvante baseado em cisplatina. O estudo CALGB 9633, com 344 pacientes, todos em antigo estdio IB (antigo T2N0), randomizados para carboplatina e paclitaxel versus observao, no confirmou o aumento de sobrevida global (SG) inicialmente relatado na ASCO 2003 [J Clin Oncol 26:5043, 2008]. Na ltima atualizao, esse estudo no demonstrou nem aumento na sobrevida livre de doena (89 versus 56 meses; HR=0,80; IC de 90%: 0,62-1,02; p=0,065), nem na SG (95 versus 78 meses; HR=0,83; IC de 90%: 0,64-1,08; p=0,125). Embora esse estudo seja estatisticamente negativo, o nmero reduzido de pacientes (n=384) no permite a demonstrao de pequenos ganhos. Em anlise de subgrupo no previamente planejada, houve benefcio estatisticamente significativo da QT adjuvante na SG de pacientes com tumores 4 cm (HR=0,69; IC de 90%: 0,48-0,99; p=0,043). Da mesma forma, anlise de subgrupo, tambm no previamente planejada, dos pacientes em antigo estdio IB 4 cm no estudo JBR.10 demonstrou benefcio de QT adjuvante, embora estatisticamente no significativo (HR=0,66; IC de 95%: 0,39-1,14; p=0,13) [J Clin Oncol 28:29, 2010]. Portanto, consideramos a utilizao de QT adjuvante baseada em cisplatina para essa subpopulao, conforme discutido para os estdios patolgicos II a IIIA.

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Cncer de Pulmo

Estdios patolgicos ii (N1+) a iiiA

recomendao. QT adjuvante por 4 ciclos, baseada em cisplatina e vinorelbina (cisplatina, 50 mg/m EV, nos D1 e D8, a cada 4 semanas, e vinorelbina, 25 mg/m EV, semanalmente). No h evidncias diretas baseadas em estudos randomizados de que outros regimes sejam eficazes. Entretanto, em analogia equivalncia dos vrios esquemas na doena metasttica, poderiam ser considerados por extrapolao os seguintes regimes: cisplatina, 75 mg/m EV, no D1, e gencitabina, 1.000 mg/m EV, durante 30 minutos, nos D1 e D8, a cada 3 semanas; cisplatina, 75 mg/m EV, e docetaxel, 75 mg/m EV, a cada 3 semanas; cisplatina, 75 mg/m EV, e pemetrexede, 500 mg/m EV, a cada 3 semanas (esse esquema somente para histologia no escamosa). Favorecemos radioterapia (RT) adjuvante aps o trmino da QT em pacientes com margens positivas ou exguas, mltiplos linfonodos mediastinais comprometidos, extravasamento extracapsular ou disseco mediastinal linfonodal inadequada. Nota. A recomendao de QT adjuvante segue as diretrizes publicadas pela ASCO [J Clin Oncol 25:5506, 2007] e fundamenta-se na metanlise LACE [J Clin Oncol 26:3552, 2008] e em trs estudos prospectivos e randomizados: IALT, JBR.10 e ANITA. O estudo IALT randomizou 1.867 pacientes nos antigos estdios I a IIIA [N Engl J Med 350:351, 2004] para receber QT baseada em cisplatina, 80 mg/m, a cada 3 semanas, por 4 ciclos, ou 100 mg/m, a cada 4 semanas, por 3 a 4 ciclos, ou 120 mg/m, a cada 4 semanas, por 3 ciclos, associada a etoposdeo ou a um alcaloide da vinca (vimblastina, vinorelbina ou vindesina) ou apenas para observao aps a cirurgia. A QT foi iniciada no prazo de 2 meses aps a cirurgia. A maioria dos pacientes (56%) recebeu cisplatina combinada com etoposdeo; 27% receberam cisplatina combinada com vinorelbina. A distribuio por estdios (classificao antiga AJCC, 2002) era de 37% para IB, 24% para II e 39% para IIIA. Aproximadamente 74% deles receberam uma dose de cisplatina cumulativa superior a 240 mg/m. O intervalo livre de doena e a SG foram superiores no grupo da QT, com reduo de risco relativo de recorrncia de 17% (HR=0,83; IC de 95%: 0,74-0,94; p<0,003) e reduo do risco relativo de morte de 14% (HR=0,86; IC de 95%: 0,76-0,98; p<0,03). Em termos absolutos, a SG em 5 anos foi de 44,5 e 40,4% para o grupo da QT versus observao, respectivamente. Os resultados de longo prazo (7,5 anos de seguimento) do estudo IALT foram publicados em 2009. A reduo de risco relativo de morte foi de 9% (HR=0,91; IC de 95%: 0,81-1,02; p=0,10), com perda do benefcio de sobrevida aps 5 anos. A sobrevida livre de doena no longo

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prazo permanece estatisticamente superior no brao de QT (HR=0,88; IC de 95%: 0,78-0,98; p=0,02). Houve aumento no nmero de mortes no relacionadas ao cncer no grupo que recebeu QT, especialmente aps 5 anos [J Clin Oncol 28:35, 2009]. Apesar de desapontadores, esses resultados no modificam a indicao de QT adjuvante, uma vez que a sobrevida livre de doena permanece favorvel nesse grupo, assim como outros estudos com tempo longo de seguimento (ANITA 7 anos, discutido a seguir, e JBR.10 anlise aps 9,3 anos de seguimento [J Clin Oncol 28:29, 2010]) no mostram perda do benefcio de SG. O estudo randomizado JBR.10, envolvendo 482 pacientes em antigos estdios IB e II (classificao AJCC 2002), randomizou os pacientes para receber cisplatina e vinorelbina versus observao. O tratamento adjuvante quimioterpico mostrou uma reduo significativa (p=0,04) de 30% do risco relativo de morte e aumento absoluto da SG de 15% em 5 anos (69 versus 54%) [N Engl J Med 352:2589, 2005]. O estudo ANITA tambm avaliou o papel da cisplatina e vinorelbina na adjuvncia. Aps acompanhamento de 840 pacientes pelo tempo mediano de 76 meses, a sobrevida foi de 65,7 meses no grupo tratado com QT e de 43,7 meses no grupo randomizado para observao. Houve um ganho absoluto de sobrevida de 8,6% aos 5 anos, mantido aps 7 anos (8,4%) [Lancet Oncol 7:719, 2006]. Esses dados representam uma reduo relativa de 20% no risco de morte (HR=0,80; IC de 95%: 0,66-0,96; p=0,017). O melhor esquema a ser utilizado na adjuvncia no est claro. Entretanto, favorecemos os regimes baseados em cisplatina e vinorelbina, se o paciente puder tolerar a toxicidade, considerando-se que os estudos positivos utilizaram essa combinao. A ausncia de aumento de sobrevida com o esquema de carboplatina e paclitaxel no estudo CALGB 9633 desfavorece a sua indicao, salvo nas situaes com contraindicaes para o uso da cisplatina. O uso de QT adjuvante baseada em cisplatina em pacientes idosos (> 65 a 70 anos) corroborado por anlises de subgrupo do estudo JBR.10 [J Clin Oncol 25:1553, 2007] e da metanlise LACE [J Clin Oncol 26:3573, 2008]. Em relao QT neoadjuvante, os estudos clnicos disponveis foram realizados com nmero reduzido de pacientes, mas demonstraram, em geral, um aumento na sobrevida [N Engl J Med 330:153, 1994 (resultados atualizados aps 7 anos em Lung Cancer 26:7, 1999); J Natl Cancer Inst 86:673, 1994 (resultados atualizados em Lung Cancer 21:1, 1998); J Clin Oncol 20:247, 2002 (resultados atualizados em J Clin Oncol 28:abstr 7003, 2010)]. Metanlise de QT neoadjuvante indica um aumento absoluto de sobrevida global de 5% em 5 anos [J Thorac Oncol 6(6 suppl 2):abstr O23.01, 2011]. Esses resultados so da mesma ordem de magnitude dos observados com QT adjuvante. O papel da RT adjuvante para pacientes completamente ressecados ainda controverso. Estudo antigo (de 1986) randomizado com 230 pacientes demonstrou uma reduo significativa das taxas de recorrncia local somente no subgrupo daqueles com doena N2 que receberam RT ps-operatria versus observao, sem aumento de

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SG [N Engl J Med 315:1377, 1986]. Metanlise recentemente atualizada, com 2.232 pacientes, demonstrou um efeito deletrio da RT ps-operatria na SG daqueles com doena N0 ou N1. Entretanto, pacientes com doena N2 ou estdio III obtiveram um benefcio no significativo com a RT adjuvante [Lancet 352:257, 1998; Lung Cancer 47:81, 2005]. Esses dados foram corroborados por uma anlise retrospectiva do banco de dados do Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) americano, incluindo 7.465 pacientes. Os que possuam doena N0 ou N1 e receberam RT externa adjuvante apresentaram aumento da mortalidade em 5 anos (sobrevida em 5 anos para N0: 31 versus 41% e para N1: 30 versus 34%). Para estdio patolgico N2, entretanto, houve um aumento estatisticamente significativo da sobrevida em 5 anos para o grupo que recebeu RT em relao ao grupo que no recebeu essa modalidade de tratamento (27 versus 20%) [J Clin Oncol 24:2998, 2006]. Portanto, no recomendamos RT externa adjuvante de rotina para todos os pacientes, especialmente porque os dados de literatura disponveis foram obtidos antes que a QT adjuvante tivesse se tornado tratamento-padro. Entretanto, a RT externa sequencial QT pode ser considerada para os indivduos que apresentam caractersticas de risco alto aps a resseco cirrgica, tais como margens positivas ou exguas, mltiplos linfonodos mediastinais comprometidos, extravasamento extracapsular ou disseco mediastinal linfonodal inadequada.

trAtAMENto dEFiNitiVo Estdios clnicos N2 volumoso, N3 e t4 invasivo

recomendao. Para pacientes com bom ndice de desempenho e relativamente jovens indica-se QT concomitante com RT. No nosso servio, adotamos o esquema do SWOG S9504, que consiste em cisplatina, 50 mg/m EV, nos D1, D8, D29 e D36, e etoposdeo, 50 mg/m EV, do D1 ao D5 e do D29 ao D33 (concomitante RT de 61 Gy). Outro regime aceitvel consiste em carboplatina, AUC 2 EV, e paclitaxel, 40-50 mg/m EV semanalmente, concomitante com RT, seguidos de 2 ciclos de consolidao com carboplatina, AUC 6 EV, no D1, e paclitaxel, 200 mg/m EV, no D1, a cada 21 dias. Para pacientes com baixo ndice de desempenho ou idosos, recomenda-se QT de induo, seguida de RT de consolidao ou RT isolada. Nota. Pacientes em estdios clnicos N2 volumoso, N3 e T4 invasivo podem desfrutar de sobrevidas longas com o tratamento de RT e QT concomitantes. Entretanto, a toxicidade relacionada concomitncia considervel, e o benefcio clnico est intimamente

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relacionado ao ndice de desempenho, idade e perda de peso. Portanto, justifica-se a diviso desse tratamento em dois subgrupos: (1) ndice de desempenho adequado e (2) baixo ndice de desempenho e/ou idosos. Alm disso, esses pacientes devem ser extensamente estadiados com exames de imagem para descartar a presena de doena metasttica (e, consequentemente, contraindicao para o tratamento concomitante). Por exemplo, metstase distncia foi detectada em 24% dos pacientes em estdio III, candidatos RT, com a utilizao do exame por PET-TC [Int J Radiat Oncol Biol Phys 50:287, 2001]. Pelo menos trs estudos randomizados, comparando QT de induo seguida de RT (esquema sequencial) versus QT concomitante com RT, mostraram um pequeno aumento na sobrevida e no controle local para o tratamento concomitante [J Clin Oncol 17:2692, 1999; Lung Cancer 46:87, 2004; J Clin Oncol 23:5910, 2005]. A anlise da sobrevida em 4 anos do estudo RTOG 9410, comparando os tratamentos sequencial e concomitante, confirma o aumento de sobrevida para o concomitante em detrimento do sequencial (21 versus 12%) [Proc ASCO 22:abstr 2499, 2003]. Estudo francs envolvendo 205 pacientes mostrou sobrevida mediana de 14,5 meses para o sequencial versus 16,3 meses para o concomitante. A sobrevida em 2, 3 e 4 anos foi superior para o grupo concomitante (39, 25 e 21 versus 26, 19 e 14%, respectivamente), embora no tenha havido significncia estatstica (p=0,24). Uma possvel explicao foi o excesso de bitos precoces no grupo concomitante (25 versus 17), particularmente morte por toxicidade (10 versus 3). Como esperado, houve tambm um excesso de esofagite no grupo concomitante (32 versus 3%) [J Clin Oncol 23:5910, 2005]. Recente atualizao da metanlise originalmente publicada em 1995 confirma um benefcio de sobrevida pequeno, porm real, de QT e RT concomitantes. Houve reduo absoluta do risco de morte de 4,5% em 5 anos em favor do tratamento concomitante quando comparado estratgia sequencial (p=0,004) [J Clin Oncol 28:2181, 2010]. At recentemente, o uso de docetaxel na consolidao, aps o trmino de QT e RT concomitantes, era bastante popular devido a estudos de fase II realizados pelo SWOG [J Clin Oncol 21:2004, 2003, atualizado em Clin Lung Cancer 8:116, 2006]. Entretanto, o Hoosier Oncology Group (HOG) reportou os resultados de um estudo de fase III randomizado com 147 pacientes, demonstrando ausncia de benefcio de docetaxel como consolidao, quando a QT utilizada concomitante RT baseada em cisplatina e etoposdeo [J Clin Oncol 26:5755, 2008]. A adio de QT de induo antes do tratamento de radioquimioterapia concomitante foi avaliada em dois estudos randomizados e, tampouco, demonstrou benefcio em relao radioquimioterapia isolada, no devendo ser, portanto, rotineiramente empregada [J Clin Oncol 25:1698, 2007; J Clin Oncol 23:5883, 2005]. importante enfatizar que a carboplatina concomitante RT no foi superior RT isolada em um estudo randomizado [J Clin Oncol 17:4, 1999], e que os estudos com superioridade do tratamento quimioterpico

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empregaram a cisplatina. Favorecemos, portanto, o uso do esquema extensamente empregado nos estudos do SWOG, que inclui cisplatina e etoposdeo [J Clin Oncol 21:2004, 2003]. Recentemente, um estudo multicntrico japons demonstrou que carboplatina e paclitaxel concomitantes RT foram bem tolerados e apresentaram sobrevida similar em 5 anos em comparao ao esquema de segunda gerao MVP (sobrevida em 5 anos de 19,8 versus 17,5%, respectivamente), considerado at ento padro no Japo devido aos resultados de estudo anterior de fase III [J Clin Oncol 28:3739, 2010]. Apesar de o estudo no ter atingido o objetivo primrio de no inferioridade, os resultados sugerem que a combinao de carboplatina e paclitaxel uma opo aceitvel. Deve-se notar, porm, que todos os estudos empregando carboplatina e paclitaxel concomitantes RT utilizaram 2 ciclos de consolidao com doses plenas de QT aps a RT, e recomendamos essa estratgia quando se utiliza QT baseada em carboplatina e paclitaxel. O papel da resseco cirrgica aps a induo com RT concomitante QT em pacientes em estdio IIIA N2 versus tratamento exclusivo com RT concomitante com QT foi avaliado no estudo INT 0139 [Lancet 374:379, 2009]. Nos indivduos submetidos resseco cirrgica, houve aumento do perodo livre de progresso (12,8 versus 10,5 meses) e da porcentagem de pacientes livres de progresso aos 5 anos (22 versus 11%), sem aumento de sobrevida. Entretanto, a mortalidade no grupo cirrgico foi maior quando comparada ao grupo tratado sem cirurgia (8 versus 2%). Portanto, no favorecemos o uso de QT concomitante RT para os candidatos ao tratamento neoadjuvante, seguido de cirurgia. dica. Os esquemas de QT concomitante RT so altamente txicos e demandam suporte nutricional adequado durante o tratamento, bem como cuidadosa avaliao prvia da funo pulmonar e da integrao multidisciplinar. Em pacientes que se queixam de dispneia ou cansao 2 a 3 meses aps findar o tratamento combinado, deve-se pensar sempre em pneumonite como primeira hiptese diagnstica.

trAtAMENto dE PriMEirA LiNHA Estdio iiiB incurvel ou estdio iV

Pacientes com bom ndice de desempenho (ECOG 0 a 2) e idade < 70 anos recomendao. Sempre que possvel, importante obter de incio pesquisa do rearranjo do gene ALK (pelo teste break apart FISH) e mutao do EGFR nos pacientes com tipo histolgico no escamoso. Para indivduos com ALK positivo, recomendamos

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tratamento de primeira linha com crizotinibe, 250 mg VO, 2x/dia. Para portadores de mutao do EGFR, recomendamos o emprego de um inibidor de tirosina quinase: erlotinibe, 150 mg VO, 1x/dia, ou gefitinibe, 250 mg VO, 1x/dia. Para os pacientes nos quais ALK negativo e a mutao do EGFR est ausente, ou o status do ALK e EGFR desconhecido, recomendamos tratamento de primeira linha com QT. Para aqueles com tipo histolgico no escamoso e sem hemoptise, recomendamos QT associada com bevacizumabe, 15 mg/kg ou 7,5 mg/kg EV, a cada 3 semanas. Sugerimos 4 a 6 ciclos de um dos seguintes regimes de QT em combinao com bevacizumabe: cisplatina, 75 mg/m EV, em 3 horas, no D1, e gencitabina, 1.000 mg/m EV, em 30 minutos, nos D1 e D8, a cada 3 semanas; ou carboplatina, AUC 6 EV, no D1, e paclitaxel, 200 mg/m EV, em 3 horas, no D1, a cada 3 semanas; ou carboplatina, AUC 6 EV, no D1, e docetaxel, 75 mg/m EV, no D1, a cada 3 semanas; ou pemetrexede, 500 mg/m EV, em 10 minutos, associado a carboplatina, AUC 6, ou a cisplatina, 75 mg/m EV, em 3 horas, administrados no D1, a cada 3 semanas. Aps 4 a 6 ciclos, continuar bevacizumabe, 15 mg/kg ou 7,5 mg/kg EV, a cada 3 semanas, de manuteno at progresso. Para os pacientes inelegveis para bevacizumabe (o que inclui tipo histolgico escamoso), considerar QT associada com cetuximabe, 400 mg/m EV (dose de ataque), seguido de 250 mg/m/semana. Sugerimos 4 a 6 ciclos de um dos seguintes esquemas de QT em combinao com cetuximabe: cisplatina, 75 mg/m EV, em 3 horas, no D1, e vinorelbina, 25 mg/m EV, nos D1 e D8, a cada 3 semanas; ou carboplatina, AUC 6 EV, no D1, e paclitaxel, 200 mg/m EV, em 3 horas, no D1, a cada 3 semanas; ou cisplatina, 75 mg/m EV, em 3 horas, no D1, e gencitabina, 1.000 mg/m EV, em 30 minutos, nos D1 e D8, a cada 3 semanas. Aps 4 a 6 ciclos, continuar cetuximabe, 250 mg/m/semana, de manuteno at progresso. Nos pacientes para os quais bevacizumabe e cetuximabe no esto indicados e/ou disponveis, recomendamos 3 a 4 ciclos de cisplatina, 75 mg/m EV, em 3 horas, e docetaxel, 75 mg/m EV, no D1, a cada 3 semanas; carboplatina, AUC 6 EV, no D1, e paclitaxel, 200 mg/m EV, em 3 horas, no D1, a cada 3 semanas; carboplatina, AUC 6 EV, no D1, e docetaxel, 75 mg/m EV, no D1, a cada 3 semanas; carboplatina, AUC 6 EV, no D1, e nab-paclitaxel, 100 mg/m EV, nos D1, D8 e D15, a cada 3 semanas; ou pemetrexede, 500 mg/m EV, em 10 minutos, associado a carboplatina, AUC 6, ou a cisplatina, 75 mg/m EV, em 3 horas, administrados no D1, a cada 3 semanas (este ltimo regime dever ser empregado apenas nos portadores de tumores no epidermoides).

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Em pacientes com tipo histolgico no escamoso, damos preferncia a esquemas contendo pemetrexede em funo de sua eficcia e perfil de toxicidade. Nota. Rearranjo do gene ALK ocorre em aproximadamente 2-7% dos pacientes com cncer de pulmo no pequenas clulas. A frequncia maior em pacientes jovens, no fumantes e ocorre quase exclusivamente em adenocarcinomas. Estudo de fase I/II avaliando o papel do crizotinibe em 119 pacientes ALK positivos demonstrou taxa de resposta de 61%, com durao mediana de tratamento de 8 meses [N Eng J Med 363:1693, 2010]. No estudo de fase II PROFILE 1005, ainda no publicado, a taxa de resposta a crizotinibe em 136 pacientes ALK positivos foi de 50%, com durao mediana de tratamento de 5,5 meses. Apesar de a maioria dos pacientes nesses estudos ter recebido tratamento sistmico prvio, o FDA aprovou crizotinibe em qualquer linha de tratamento para pacientes ALK positivos, uma vez que os resultados parecem ser superiores aos obtidos com QT-padro nesta populao. Um estudo de fase III de crizotinibe em segunda linha versus pemetrexede ou docetaxel est em andamento. Recomendamos a utilizao do teste break apart FISH (laboratrio Abbott Molecular) para a identificao de pacientes ALK positivos, j que este o nico teste aprovado pelo FDA atualmente. Quanto importncia da mutao do EGFR, o estudo IPASS randomizou 1.217 pacientes asiticos, no fumantes ou ex-fumantes leves, para receber tratamento de primeira linha com gefitinibe, 250 mg/dia, ou carboplatina e paclitaxel. A sobrevida livre de progresso foi estatisticamente superior no grupo que recebeu gefitinibe (HR=0,74; IC de 95%: 0,65-0,85; p<0,001). Anlise de subgrupo demonstrou que o benefcio na sobrevida livre de progresso ocorreu devido ao efeito do inibidor de tirosina quinase nos portadores de mutao do EGFR (sobrevida livre de progresso mediana de 9,6 versus 6,3 meses para gefitinibe versus carboplatina e paclitaxel, respectivamente, p<0,001). Em contrapartida, pacientes sem mutao do EGFR tiveram uma sobrevida livre de progresso mediana de somente 1,5 ms com gefitinibe versus 5,5 meses com QT (p<0,001). A SG foi semelhante nos grupos que receberam gefitinibe ou QT, tanto para os pacientes com mutao do EGFR como para aqueles sem essa mutao [N Engl J Med 361:947, 2009; J Clin Oncol 29:2866, 2011]. Nesse estudo, ficou claro que a pesquisa dessa mutao constitui a nica forma adequada de selecionarmos pacientes que podero receber um inibidor de tirosina quinase em primeira linha. Trs outros estudos asiticos com gefitinibe versus QT [N Engl J Med 362:2380, 2010; 13th World Conference on Lung Cancer: PRS.4, 2009; Lancet Oncol 11:121, 2010] corroboram a superioridade, na primeira linha, de inibidores de tirosina quinase em pacientes com mutao do EGFR, no que se refere sobrevida livre de

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progresso. Similarmente, os estudos de fase III OPTIMAL (chins) e EURTAC (europeu) tambm demonstraram superioridade, em sobrevida livre de progresso, de erlotinibe versus QT de primeira linha em pacientes com mutao do EGFR [Lancet Oncol 12:735, 2011; J Clin Oncol 29:abstr 7503, 2011]. Outro estudo ocidental (espanhol) avaliando erlotinibe em portadores de mutao do EGFR (primeira ou segunda linha) demonstrou altas taxas de resposta (71%), sobrevida mediana livre de progresso (14 meses) e SG mediana (27 meses) sem diferenas entre os indivduos que receberam o inibidor de tirosina quinase como primeira ou segunda linha [N Engl J Med 361:958, 2009]. Em contrapartida, o estudo TORCH (97% de no asiticos) resultou em uma pior sobrevida mediana de pacientes no selecionados randomizados para erlotinibe de primeira linha versus cisplatina e gencitabina (7,7 versus 10,8 meses, p=0,002), demonstrando que o uso de inibidores de tirosina quinase na primeira linha est contraindicado em ocidentais sem mutao do EGFR ou com status de mutao desconhecido [J Clin Oncol 28:abstr 7508, 2010]. Estudo recente sugere que a pesquisa da mutao do EGFR deve ser considerada em todos os indivduos com adenocarcinoma e que no se devem excluir pacientes fumantes e/ou homens [J Clin Oncol 29: 2066, 2011]. Dois estudos clnicos randomizados de fase III avaliaram a eficcia da associao de bevacizumabe QT de primeira linha [N Engl J Med 355:2542, 2006; J Clin Oncol 27:1227, 2009]. O estudo do ECOG (E4599) comparou a combinao de carboplatina, paclitaxel e bevacizumabe mesma combinao sem a terceira droga. O grupo que recebeu os trs medicamentos apresentou aumento da taxa de resposta global (RG) (15 versus 35%, p<0,001) e da sobrevida mediana (10,3 versus 12,3 meses; HR=0,79; IC de 95%: 0,67-0,92; p=0,003) em relao ao grupo tratado somente com carboplatina e paclitaxel [N Engl J Med 355:2542, 2006]. Pacientes com tipo histolgico escamoso no foram elegveis para o estudo devido ao aumento do risco de hemoptise fatal previamente observado com bevacizumabe nesse grupo [J Clin Oncol 22:2184, 2004]. O estudo AVAIL comparou a combinao de cisplatina, gencitabina e bevacizumabe EV nas doses de 15 mg/kg e 7,5 mg/kg a cada 3 semanas (dois grupos) mesma combinao sem a terceira droga. Ambos os grupos tratados com bevacizumabe tiveram aumento da taxa de RG [20 versus 34% para 7,5 mg/kg (p<0,001) e 30% para 15 mg/kg (p=0,0023)] e do perodo livre de progresso [6,1 versus 6,7 meses para 7,5 mg/kg (p=0,003) e 6,5 meses para 15 mg/kg (p=0,03)] [J Clin Oncol 27:1227, 2009]. A SG mediana superou 1 ano, mas no foi diferente entre os trs grupos. Esse estudo demonstrou que o brao com bevacizumabe foi superior ao sem bevacizumabe independentemente da dose empregada; entretanto, o desenho do estudo no permite que seja realizada comparao entre as duas doses desse agente. O uso de bevacizumabe em combinao com carboplatina e docetaxel [Cancer 116:2401, 2010] ou com carboplatina

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e pemetrexede seguro e apresenta resultados promissores em estudos de fase II [J Clin Oncol 27:3284, 2009]. Dados recentes dos estudos PASSPORT e ATLAS demonstram que bevacizumabe pode ser usado seguramente em pacientes com metstases cerebrais, desde que tratadas (com RT de crebro total, radiocirurgia ou neurocirurgia), e que no apresentem evidncia de progresso clnica ou por exames de imagem por pelo menos 4 semanas aps o tratamento das metstases [J Clin Oncol 26:abstr 8043, 2008; J Clin Oncol 27:5255, 2009]. Uma anlise retrospectiva que inclui vrios estudos de indivduos com diferentes tipos de cncer tratados com esquemas baseados em bevacizumabe e que tinham envolvimento do sistema nervoso central (SNC) sem tratamento prvio no mostrou um risco aumentado de sangramento no SNC quando comparado com pacientes sem envolvimento do SNC [Clin Cancer Res 16:269, 2010]. Com base nesses dados, a European Medicines Agency (EMA) retirou da bula que envolvimento do SNC, mesmo sem tratamento, seja uma contraindicao para tratamento com bevacizumabe. O papel do cetuximabe no cncer de pulmo de clulas no pequenas foi avaliado pelo estudo FLEX, que randomizou 1.125 pacientes para QT com cisplatina e vinorelbina versus QT em combinao com cetuximabe. Houve aumento significativo na sobrevida mediana (11,3 versus 10,1 meses; HR=0,87; IC de 95%: 0,760,99; p=0,044) e na taxa de RG com a adio de cetuximabe (36 versus 29%, p=0,010), mas no da sobrevida livre de progresso (4,8 meses em ambos os braos) [Lancet 373:1525, 2009]. Apesar de pequeno, o aumento de SG real e, portanto, cetuximabe pode ser considerado na primeira linha em combinao com QT, especialmente em pacientes inelegveis para bevacizumabe. A associao de cetuximabe a outros esquemas quimioterpicos foi analisada em outros estudos randomizados usando carboplatina e paclitaxel/docetaxel, ou cisplatina/carboplatina e gencitabina, que demonstraram pequeno aumento da sobrevida livre de progresso com o uso do anticorpo [J Clin Oncol 25:5777, 2007; J Clin Oncol 28:911, 2010]. Metanlise envolvendo quatro estudos (n=2.018 pacientes) confirma o pequeno aumento de SG com a associao de cetuximabe a QT de primeira linha baseada em platina (HR=0,87; IC de 95%: 0,79-0,96; p=0,004) [Lung Cancer 70:57, 2010]. Nos pacientes em que anticorpos no sero utilizados, normalmente no possvel determinar superioridade entre as diversas combinaes de QT disponveis. Entretanto, a eficcia dos regimes de QT pode sofrer influncia do tipo histolgico do tumor. Por exemplo, um estudo de fase III comparou a eficcia da associao de cisplatina com gencitabina da cisplatina com pemetrexede e no demonstrou diferena estatisticamente significativa entre cisplatina e pemetrexede em comparao com cisplatina e gencitabina na SG (10,3 versus 10,3 meses), no perodo livre de progresso (4,8 versus 5,1 meses) e na resposta objetiva (31 versus 28%), respectivamente, quando os indivduos

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foram analisados em conjunto [J Clin Oncol 26:3543, 2008]. Entretanto, uma anlise de subgrupo pr-planejada avaliou a eficcia dos esquemas em funo dos tipos histolgicos e mostrou superioridade da SG para a combinao de cisplatina e pemetrexede versus cisplatina e gencitabina para o adenocarcinoma [n=847; 12,6 versus 10,9 meses (HR=0,84; IC de 95%: 0,71-0,99; p=0,03)] e clulas grandes [n=153; 10,4 versus 6,7 meses (HR=0,67; IC de 95%: 0,48-0,96; p=0,03)]; e uma tendncia superioridade (p=0,05) em favor da combinao com gencitabina para o tipo epidermoide [n=473; 9,4 versus 10,8 meses (HR=1,23; IC de 95%: 1-1,51; p=0,05)]. Houve benefcio com o uso de pemetrexede em relao toxicidade hematolgica e necessidade de transfuso, de eritropoietina e de G-CsF. Favorecemos o emprego dessa combinao pela sua menor toxicidade e por sua superior eficcia em adenocarcinomas e carcinomas de grandes clulas. Outros quatro grandes estudos randomizados de fase III foram publicados e no mostraram clara superioridade entre os esquemas de carboplatina/paclitaxel,cispla tina/docetaxel, carboplatina/docetaxel, cisplatina/gencitabina e cisplatina/vinorelbina [J Clin Oncol 19:3210, 2001; J Clin Oncol 20:4285, 2002; N Engl J Med 346:92, 2002; J Clin Oncol 21:3016, 2003]. A taxa de resposta esperada nesse contexto varia entre 25 e 30% para estdio IV e 50% para estdio IIIB. Recente estudo de fase III comparando carboplatina/paclitaxel versus carboplatina/nab-paclitaxel demonstrou maior taxa de resposta no brao de nab-paclitaxel (especialmente em histologia escamosa), mas que no se traduziu em aumento de sobrevida livre de progresso ou SG [J Thorac Oncol 6(6 suppl 2): abstr O32.06, 2011]. No h clara vantagem em termos de resposta e sobrevida com dose de cisplatina superior a 75 mg/m, havendo apenas um aumento na toxicidade. A substituio da cisplatina por carboplatina certamente reduz a toxicidade; entretanto, parece haver comprometimento da sobrevida em pacientes com bom ndice de desempenho clnico. Uma metanlise de oito estudos clnicos (cinco deles contendo um agente platinante com um quimioterpico de terceira gerao) mostrou aumento na resposta com a cisplatina em relao carboplatina, mas sem aumento da sobrevida (p=0,515) [J Clin Oncol 22:3852, 2004]. No entanto, a anlise do subgrupo das combinaes envolvendo um agente de terceira gerao mostrou uma SG 11% maior para a cisplatina versus carboplatina, ambas combinadas ao mesmo agente de terceira gerao (p=0,039). Nesses esquemas, de toxicidade elevada, recomendamos somente a realizao de 3 a 4 ciclos de tratamento. Essa recomendao se baseia em trs estudos randomizados de fase III. Um estudo com 308 pacientes comparou 3 versus 6 ciclos de mitomicina C, vimblastina e cisplatina e no mostrou aumento de sobrevida em 6 ciclos [J Clin Oncol 19:1336, 2001]. Outro estudo de fase III com 230 pacientes comparou 4 ciclos de carboplatina e paclitaxel versus QT at progresso e tampouco mostrou aumento de sobrevida [J Clin Oncol 20:1335, 2002]. Houve, entretanto, aumento de

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Cncer de Pulmo

toxicidade (p. ex., a taxa de neuropatia grau 2 a 4 aumentou de 20 para 43% nos pacientes que receberam 4 versus 8 ciclos). Em um terceiro estudo randomizado empregando carboplatina e vinorelbina, 3 ciclos tambm no foram superiores a 6 ciclos de QT no que se refere a qualidade de vida, sobrevida livre de progresso e SG [Br J Cancer 95:966, 2006]. dica. Uso de anticoagulao, presena de metstases no SNC (previamente tratadas, ou mesmo sem tratamento prvio, mas pequenas, assintomticas e sem sinais de sangramento ativo) e presena de leso central no constituem contraindicao para o uso de bevacizumabe. No recomendamos o uso de bevacizumabe em pacientes com hemoptise ativa, presena de tumor com invaso de grandes vasos, tumor cavitado ou disfuno cardaca significativa. Pacientes com baixo ndice de desempenho, idade superior a 70 anos ou contraindicao para o uso de anlogos da platina recomendao. Sempre que possvel, obter anlise de mutao do EGFR e do rearranjo do gene ALK (pelo teste break apart FISH) antes de estabelecer a conduta definitiva. Para pacientes ALK positivos, recomendamos tratamento de primeira linha com crizotinibe, 250 mg VO, 2x/dia. Para indivduos portadores da mutao do EGFR, recomendamos tratamento de primeira linha com erlotinibe, 150 mg VO, 1x/dia, ou gefitinibe, 250 mg VO, 1x/dia. Para pacientes ALK negativos ou EGFR sem mutao, ou aqueles com status de ALK e EGFR desconhecidos, recomendamos tratamento de primeira linha com QT. Para idosos com bom ndice de desempenho, favorecemos carboplatina, AUC 6 EV, no D1, e paclitaxel, 90 mg/m EV, nos D1, D8 e D15, a cada 4 semanas. Outras opes menos favorecidas incluem agente isolado ou combinaes sem cisplatina. Os agentes e os esquemas mais frequentemente utilizados neste caso so: docetaxel, 60 mg/m EV, a cada 3 semanas; gencitabina, 1.000 a 1.250 mg/m EV, nos D1, D8 e D15, a cada 28 dias; vinorelbina, 25 a 30 mg/m/semana EV; vinorelbina, 25 a 30 mg/m EV, seguida de gencitabina, 1.000 a 1.200 mg/m EV, nos D1 e D8, a cada 21 dias, ou vinorelbina, 20 mg/m EV, seguida de gencitabina, 800 mg/m EV, nos D1, D8 e D15, a cada 4 semanas. A adio de bevacizumabe nessa populao deve ser individualizada devido ao aumento de toxicidade e aparente menor benefcio clnico. Para pacientes do sexo feminino no candidatas QT, considerar erlotinibe, 150 mg VO, 1x/dia, ou gefitinibe, 250 mg VO, 1x/dia, mesmo que sem mutao do EGFR.

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Nota. O papel do gefitinibe de primeira linha em pacientes idosos e/ou com baixo ndice de desempenho (incluindo ECOG 3 e 4) portadores de mutao do EGFR foi avaliado em estudo de fase II japons com 30 indivduos. A taxa de resposta e a SG mediana foram de 66% e 17,8 meses, respectivamente. Houve uma melhora do ndice de desempenho de ECOG 3 para 1 em 68% dos casos [J Clin Oncol 27:1394, 2009]. O estudo TOPICAL avaliou erlotinibe versus placebo em 670 pacientes no candidatos a QT de primeira linha (84% com ndice de desempenho 2 ou 3). No houve diferena na SG na populao geral. Entretanto, em anlise de subgrupo pr-planejada, houve aumento de SG nos indivduos de sexo feminino (sobrevida mediana de 4,3 meses para placebo versus 5,3 meses para erlotinibe, p=0,025), com benefcio clnico aparentemente mantido nas mulheres sem mutao de EGFR (93% delas, em anlise preliminar) [J Clin Oncol 28:abstr 7504, 2010]. O primeiro estudo randomizado de fase III, especificamente restrito a pacientes idosos (com mais de 70 anos), foi conduzido pelo Elderly Lung Cancer Vinorelbine Study Group (ELVIS). Esse estudo comparou vinorelbina versus terapia de suporte e mostrou um aumento de sobrevida e melhor qualidade de vida para o brao da vinorelbina [J Natl Cancer Inst 91:66, 1999]. Gridelli et al. reportaram o resultado do estudo Multicenter Italian Lung Cancer in the Elderly Study (MILES), que comparou vinorelbina versus gencitabina versus vinorelbina combinada gencitabina. Nesse estudo, com 698 pacientes, tambm especificamente desenhado para idosos, a combinao de vinorelbina/gencitabina no se mostrou superior aos agentes isolados [J Natl Cancer Inst 95:362, 2003]. Outro pequeno estudo italiano randomizado, entretanto, mostrou superioridade da combinao de gencitabina e vinorelbina sobre vinorelbina isolada [J Clin Oncol 18:2529, 2000]. Um estudo francs comparou QT com dois agentes (carboplatina e paclitaxel) versus agente nico (vinorelbina ou gencitabina), envolvendo 451 pacientes com idade de 70-89 anos e ndice de desempenho 0-2. Houve um aumento na sobrevida mediana no brao que recebeu carboplatina e paclitaxel (10,4 versus 6,2 meses, p=0,0001), com perfil de toxicidade tolervel, tornando esse esquema o novo padro para idosos [Lancet 378:1079, 2011]. Estudo japons randomizou 182 indivduos com idade mediana de 76 anos para docetaxel, 60 mg/m, a cada 3 semanas, ou vinorelbina, 25 mg/m, nos D1 e D8, a cada 3 semanas. A taxa de resposta objetiva foi de 22,7% com docetaxel versus 9,9% com vinorelbina (p=0,019), e houve aumento estatisticamente no significativo de SG nessa populao (14,3 versus 9,9 meses, p=0,138) [J Clin Oncol 24:3657, 2006]. Anlise retrospectiva de vrios estudos randomizados de fase III mostrou que a QT em idosos (acima de 70 anos) com bom desempenho fsico tem o mesmo benefcio clnico que em pacientes jovens com bom ndice de desempenho [J Natl Cancer Inst 95:341, 2003], porm com risco maior de toxicidade, especialmente com uso de cisplatina. Damos preferncia ao

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Cncer de Pulmo

uso da combinao para idosos com bom ndice de desempenho e de agentes isolados para os demais pacientes. Deve-se notar que, apesar de regimes baseados em agentes platinantes serem popularmente empregados na primeira linha em indivduos com cncer de pulmo metasttico, uma metanlise demonstrou que no existe diferena na sobrevida em 1 ano quando se comparam combinaes baseadas em platina com combinaes baseadas em agentes no platinantes de terceira gerao, sendo o perfil de toxicidade mais favorvel quando se utiliza esta ltima estratgia de tratamento [J Clin Oncol 23:2926, 2005]. Em uma anlise retrospectiva e no planejada realizada no estudo ECOG 4599, que avaliou o papel da adio do bevacizumabe QT com carboplatina e paclitaxel, verificou-se aumento de toxicidade no acompanhado de aumento de sobrevida nos pacientes com idade superior a 70 anos [J Clin Oncol 26:60, 2008]. Assim, recomendamos que a adio do bevacizumabe nessa populao seja individualizada. Se bevacizumabe for considerado neste grupo, favorecemos utiliz-lo em combinao com carboplatina e paclitaxel administrados semanalmente em razo de sua menor toxicidade medular.

trAtAMENto dE MANUtENo
recomendao. O tratamento de manuteno de rotina no recomendado para todos os pacientes. Entretanto, essa estratgia merece ser exposta e discutida individualmente com todos eles. Pacientes que obtiveram doena estvel ou resposta parcial/ completa a 4 a 6 ciclos de QT de primeira linha, que apresentem bom ndice de desempenho e ausncia de toxicidade severa so candidatos potenciais ao emprego dessa estratgia. As opes de tratamento de manuteno incluem: pemetrexede, 500 mg/m EV, em 10 minutos, a cada 3 semanas (somente naqueles com tipo histolgico no escamoso), erlotinibe, 150 mg VO, 1x/dia, como agente nico, ou erlotinibe, 150 mg VO, 1x/dia, associado a bevacizumabe, 7,5 ou 15 mg/kg EV, a cada 21 dias (se bevacizumabe foi utilizado no esquema de primeira linha). Continuar o tratamento at progresso ou toxicidade excessiva. Nota. A recomendao do uso de pemetrexede de manuteno baseia-se em dois estudos randomizados de fase III: JMEN e PARAMOUNT. No estudo JMEN, com 663 pacientes, demonstrou-se aumento tanto de sobrevida livre de progresso (4 versus 2 meses, p<0,00001) como de SG (13,4 versus 10,6 meses, p=0,012) nos pacientes tratados com pemetrexede de manuteno aps 4 ciclos de QT baseada em cisplatina (associada a gencitabina ou taxano) versus observao. O benefcio ocorreu quase que exclusivamente em histologia no

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escamosa. A SG em histologia no escamosa foi de 15,5 meses para pemetrexede versus 10,3 meses para observao (HR=0,70; p=0,002). Entretanto, apenas 67% dos indivduos no brao randomizado para observao receberam QT de segunda linha aps progresso e somente 18% com pemetrexede [Lancet 374:1432, 2009]. No estudo PARAMOUNT, 462 pacientes com tumores de histologia no escamosa que receberam 4 ciclos de QT de primeira linha com cisplatina e pemetrexede foram randomizados para placebo versus continuao com pemetrexede de manuteno at progresso da doena. A sobrevida livre de progresso foi maior naqueles que receberam pemetrexede de manuteno (3,9 versus 2,6 meses, p=0,0002). Os dados de SG ainda so imaturos [J Clin Oncol 29:abstr CRA7510, 2011]. O estudo de fase III SATURN avaliou o uso de erlotinibe de manuteno ou placebo em pacientes sem progresso aps 4 ciclos de QT de primeira linha baseada em platina. Houve aumento da sobrevida livre de progresso (HR=0,71; IC de 95%: 0,62-0,82; p<0,0001) e da SG (HR=0,81; p=0,0088) para os pacientes randomizados para erlotinibe [Lancet Oncol 11:521, 2010]. semelhana do estudo JMEN, com pemetrexede, somente 72% dos indivduos no grupo placebo receberam tratamento de segunda linha (21% com inibidores de EGFR). O benefcio em sobrevida global foi maior naqueles com doena estvel aps QT de primeira linha [Ann Oncol Epub ahead of print, 2011], o que levou a agncia regulatria europeia (European Medicines Agency EMA) a restringir o uso de erlotinibe de manuteno somente a essa populao de pacientes. A combinao de erlotinibe e bevacizumabe como tratamento de manuteno foi avaliada no estudo ATLAS, de fase III, que comparou o uso de erlotinibe e bevacizumabe versus placebo e bevacizumabe em indivduos que no progrediram com a QT de primeira linha com esquema baseado em platina e bevacizumabe. Similarmente ao SATURN, houve aumento da sobrevida livre de progresso nos pacientes randomizados para erlotinibe (HR=0,722; IC de 95%: 0,592-0,881; p=0,0012) [J Clin Oncol 27:abstr LBA8002, 2009]. Na anlise final, houve uma tendncia a aumento de SG estatisticamente no significativa (HR=0,9; IC de 95%: 0,74-1,09; p=0,2686) [J Clin Oncol 28:abstr 7526, 2010]. Somente 55,5% dos indivduos no grupo placebo receberam tratamento de segunda linha (39,7% com inibidores de EGFR). Apesar de promissores, os dados dos estudos JMEN, PARAMOUNT, SATURN e ATLAS no permitem uma forte recomendao de terapia de manuteno como rotina, uma vez que a maioria dos pacientes randomizados para placebo no teve acesso ao mesmo tratamento experimental na segunda linha aps progresso inicial. Especula-se que os benefcios da sobrevida livre de progresso e da SG seriam minimizados caso o crossover no grupo placebo tivesse sido maior. Esse fato confirmado por um pequeno estudo randomizado avaliando tratamento de segunda linha com docetaxel imediato (ou seja, logo aps o trmino da primeira linha)

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Cncer de Pulmo

versus docetaxel tardio (somente no momento da progresso). Houve um pequeno aumento de SG estatisticamente no significativo para o grupo de docetaxel imediato (12,3 versus 9,7 meses; p=0,853); entretanto, essa diferena foi dissipada quando a anlise incluiu apenas os pacientes do grupo docetaxel tardio que realmente receberam a droga no momento da progresso (12,3 versus 12,5 meses) [J Clin Oncol 27:591, 2009]. Em conjunto, esses estudos demonstram a importncia de oferecer tratamento de segunda linha, seja imediatamente depois da QT de primeira linha ou aps a documentao de progresso. Dessa forma, pacientes que no receberem tratamento de manuteno imediato devem ser acompanhados de perto, para que no se perca a oportunidade de oferecer tratamento de segunda linha no momento da progresso.

trAtAMENto dE sEGUNdA oU tErCEirA LiNHA

recomendao. Pemetrexede, 500 mg/m EV, em 10 minutos, a cada 3 semanas (recomendado somente para pacientes com tipo histolgico no escamoso), ou docetaxel semanal, 30 a 35 mg/m EV, nos D1, D8 e D15, a cada 28 dias (favorecido para pacientes com tipo histolgico escamoso), ou erlotinibe, 150 mg VO, 1x/dia, ou gefitinibe, 250 mg VO, 1x/dia. Se o pemetrexede for utilizado, deve-se iniciar cido flico, 0,4 a 1 mg VO, 1x/dia, e vitamina B12, 1.000 mg IM, a cada 9 semanas, por pelo menos 7 dias antes de iniciar a QT. Para prevenir rash cutneo, usar dexametasona, 4 mg VO 12/12 h, um dia antes, no dia do pemetrexede e um dia depois. Para indivduos que falharam ao tratamento quimioterpico de segunda linha, indica-se o uso do erlotinibe, 150 mg VO, 1x/dia, ou gefitinibe, 250 mg VO, 1x/dia. Para pacientes ALK positivos (pelo teste break apart FISH), recomendamos o uso de crizotinibe, 250 mg VO, 2x/dia, em qualquer linha de tratamento. Ainda no existem opes especficas para pacientes ALK positivo ou EGFR mutado, tratados, respectivamente, com crizotinibe ou erlotinibe/gefitinibe na primeira linha. Para tais casos, recomendamos o uso de QT-padro de primeira linha (veja Tratamento de primeira linha). Nota. Dois estudos randomizados demonstraram que o uso de docetaxel como segunda linha de QT para pacientes com ndice de desempenho adequado pode levar maior paliao dos sintomas, produzindo um pequeno aumento na sobrevida, quando comparado apenas a cuidados clnicos otimizados ou regime de ifosfamida com vinorelbina [J Clin Oncol 18:2095, 2000; J Clin Oncol 18:2354, 2000]. Embora

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a taxa de resposta objetiva nesses estudos tenha sido baixa (em torno de 10%), houve benefcio clnico traduzido por aumento de sobrevida e melhora da qualidade de vida em um estudo [J Clin Oncol 18:2095, 2000] e aumento no perodo livre de progresso e sobrevida em 1 ano no outro [J Clin Oncol 18:2354, 2000]. Um importante estudo randomizado de fase III comparou docetaxel a pemetrexede como segunda linha de tratamento. A taxa de resposta (8,8 versus 9,1%), o tempo livre de progresso (2,9 versus 2,9 meses) e a SG (7,9 versus 8,3 meses) foram semelhantes nos dois braos, respectivamente [J Clin Oncol 22:1589, 2004]. O perfil de toxicidade do pemetrexede, entretanto, foi significativamente melhor: neutropenia febril (2 versus 13%, p<0,0001), neuropatia grau 2 (3 versus 8%, p=0,014) e menor taxa de hospitalizao por neutropenia febril (2 versus 16%, p<0,0001). Ademais, pemetrexede no produz alopecia. Confirmando os dados de primeira linha, anlise de subgrupo do estudo de segunda linha demonstrou que pemetrexede foi inferior a docetaxel nos pacientes com carcinoma escamoso (SG mediana de 6,2 versus 7,4 meses, respectivamente, p=0,018), ao passo que pemetrexede foi superior a docetaxel no subgrupo de histologia no escamosa (SG mediana de 9,3 versus 8 meses, respectivamente, p=0,048) [Oncologist 14:253, 2009]. Dessa forma, pemetrexede no deve ser utilizado em pacientes com tipo histolgico escamoso. Considerando a toxicidade hematolgica (principalmente neutropenia febril e suas consequncias, como internao hospitalar) como a principal toxicidade do docetaxel na segunda linha, um estudo alemo planejado estatisticamente para mostrar equivalncia entre docetaxel, 75 mg/m, a cada 3 semanas, e docetaxel semanal, 30 a 35 mg/m EV, nos D1, D8 e D15, a cada 28 dias, confirmou igual eficcia e melhor tolerabilidade para o brao semanal [J Clin Oncol 23:8389, 2005]. Portanto, consideramos esse esquema uma das opes na segunda linha. Esses resultados foram recentemente corroborados por uma metanlise comparando cinco estudos de docetaxel semanal versus a cada 3 semanas [J Clin Oncol 25:1377, 2007]. Inibidores de tirosina quinase esto indicados na segunda e terceira linhas. Dignos de nota, inibidores de tirosina quinase so os nicos medicamentos avaliados na terceira linha em estudos randomizados. Em estudo multicntrico randomizado (BR.21) conduzido pelo National Cancer Institute (NCI) do Canad com 731 pacientes anteriormente tratados com um ou dois esquemas de QT, o erlotinibe foi comparado ao placebo, demonstrando melhora na qualidade de vida e aumento significativo da SG desses pacientes (6,7 meses para erlotinibe versus 4,7 meses para o placebo; SG em 1 ano de 31 versus 22%, respectivamente). O aumento de SG ocorreu em quase todos os pacientes (incluindo, por exemplo, homens de etnia no asitica) [N Engl J Med 353:123, 2005]. O estudo randomizado de fase III Iressa Survival Evaluation in Lung Cancer ISEL, que comparou gefitinibe versus placebo em pacientes refratrios QT, no mostrou aumento de sobrevida [Lancet 366:1527, 2005]. Isso levou retirada do

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Cncer de Pulmo

gefitinibe dos mercados europeu e americano. Entretanto, gefitinibe mostrou aumento de sobrevida em dois subgrupos de pacientes: orientais (9,5 versus 5,5 meses, reduo de risco de 34%, p=0,01) e nunca fumantes (8,9 versus 6,1 meses, reduo de risco de 33%, p=0,012). Mais recentemente, foi reportado o maior estudo de segunda/terceira linha j realizado em cncer de pulmo de clulas no pequenas (INTEREST). Foram randomizados 1.466 pacientes para docetaxel versus gefitinibe. Com um seguimento mediano de 7,6 meses, observou-se uma sobrevida mediana de 8 meses para docetaxel e de 7,6 meses para gefitinibe (HR=1,02; IC de 96%: 0,905-1,15), atingindo significncia estatstica para no inferioridade. Dessa forma, pela primeira vez demonstrou-se eficcia semelhante entre QT e um inibidor de tirosina quinase no tratamento de resgate, com uma melhora da qualidade de vida em favor de gefitinibe. Esses dados corroboram o uso de gefitinibe como uma opo QT citotxica para pacientes que falharam primeira linha de tratamento [Lancet 372:1809, 2008]. Estudo de fase III grego tambm demonstrou eficcia comparvel de erlotinibe em relao a pemetrexede na segunda ou terceira linha [J Clin Oncol 28:abstr 7519, 2010]. A mutao do EGFR e/ou a amplificao do EGFR com o FISH tambm tm sido relacionadas ao aumento de resposta e sobrevida livre de progresso de erlotinibe e de gefitinibe, sem serem indicativos de benefcio em SG at o momento [N Engl J Med 353:133, 2005; J Clin Oncol 28:744, 2010]. Sexo feminino, histologia de adenocarcinoma, etnia oriental e ausncia de exposio ao tabaco tambm so caractersticas associadas a maiores taxas de resposta nos indivduos tratados com gefitinibe ou erlotinibe [Lancet 366:1527, 2005;N Engl J Med 353:133, 2005]. Os resultados dos estudos INTEREST e IPASS levaram reaprovao, em 2009, de gefitinibe no mercado europeu para pacientes portadores da mutao do EGFR, em qualquer linha de tratamento. Entretanto, enfatizamos que, com base nos estudos BR.21 e INTEREST, erlotinibe e gefitinibe permanecem opes aceitveis para tratamento de segunda ou terceira linha, mesmo em pacientes cujo tumor no apresente mutao do EGFR. A eficcia de gefitinibe e erlotinibe parece ser semelhante em estudo de fase II randomizado [Lung Cancer, 2011, Epub ahead of print] e em estudo retrospectivo [Cancer 116:3025, 2010]. Dois estudos de fase I/II corroboram o uso de crizotinibe para pacientes ALK positivos em qualquer linha de tratamento (discutidos na sesso Tratamento de primeira linha). dica. A adio de cido flico e vitamina B12 ao pemetrexede confere reduo da toxicidade gastrintestinal e neutropenia. Recomendamos a suspenso do uso dos anti-inflamatrios no hormonais pelo menos 5 dias antes e at 2 dias aps o uso do pemetrexede, pois essas medicaes reduzem o seu clearance e aumentam a toxicidade.

5.

Pulmo. Clulas Pequenas

William N. William Jr., Carlos Gil Ferreira, Marcelo Rocha Cruz e Antonio C. Buzaid
C34

EstAdiAMENto (VALCsG*) doena limitada

Tumor confinado a um hemitrax e linfonodos regionais que podem ser envolvidos em um s campo de radioterapia (RT). Linfonodos mediastinais contralaterais e linfonodos supraclaviculares ipsilaterais so geralmente classificados como doena limitada. Um tero dos casos apresenta-se com doena limitada, e a sobrevida mediana varia de 12 a 20 meses, com at 20% dos pacientes podendo alcanar sobrevida livre de progresso longa quando submetidos a tratamento combinado de quimioterapia (QT) e RT [J Thorac Oncol 1:270, 2006].

doena extensa
Doena que no seja limitada. Inclui tambm derrame pleural maligno. Linfonodos hilares contralaterais e linfonodos supraclaviculares contralaterais so geralmente classificados como doena extensa. Dois teros dos casos apresentam-se com doena extensa, e a sobrevida mediana varia de 7 a 11 meses. dica. O estadiamento AJCC usado para cncer de pulmo de clulas no pequenas no , em geral, usado em casos de clulas pequenas, pois a maioria dos pacientes no se apresenta com doena potencialmente ressecvel. Entretanto, em pacientes cuja doena foi ressecada, o estadiamento AJCC (baseado na mesma classificao TNM para cncer de pulmo de clulas no pequenas) pode diferenciar subgrupos com prognsticos distintos [J Thorac Oncol 4:1049, 2009]. *Veterans Administration Lung Cancer Study Group

CoMo EstAdiAr
recomendao. Hemograma, funo heptica, desidrogenase lctica (DHL), creatinina, sdio, tomografia computadorizada

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Cncer de Pulmo

(TC) do trax, do abdome e da pelve, mapeamento sseo e ressonncia nuclear magntica (RNM) do crebro. Se esses exames forem negativos, considerar realizao de bipsia de medula ssea. Se a tomografia computadorizada por emisso de psitrons (PET-TC) estiver disponvel, realiz-la com RNM do crebro para estadiamento. Nota. A determinao da extenso da doena importante, pois pacientes com doena limitada so tratados com intuito curativo e de modo agressivo, enquanto pacientes com doena extensa so tratados com intuito paliativo. A presena de comprometimento isolado da medula ssea baixa (5%), e este deve ser, portanto, o ltimo exame a ser realizado, pois na maioria dos pacientes a doena metasttica ser identificada nos outros exames [Oncology 12:647, 1998]. Vrios estudos que compararam PET-TC com o estadiamento convencional (TC, cintilografia ssea e bipsia de medula ssea) indicam que, alm de simplificar potencialmente o estadiamento, esse exame pode aumentar sua acurcia [J Clin Oncol 22:3248, 2004; Ann Oncol 18:338, 2007; Clin Lung Cancer 9:30, 2008]. Em conjunto, sugerem que o estadiamento poderia ser realizado com um exame por PET-TC e complementado por RNM de crebro. A avaliao de resposta com PET-TC aps QT de induo em pacientes portadores de doena limitada parece ter importncia prognstica. Por exemplo, em um estudo, a sobrevida mediana aps QT dos pacientes com exame por PET-TC negativo e positivo foi de, respectivamente, 29 e 10,3 meses [Clin Med Res 6:72, 2008].

trAtAMENto doena limitada

recomendao. Cisplatina, 60 mg/m EV, no D1, e etoposdeo, 120 mg/m EV, do D1 ao D3, a cada 3 semanas, por 4 ciclos, com RT concomitante hiperfracionada acelerada (1,5 Gy 2x/dia em 30 tratamentos num perodo de 3 semanas, dose total de 45 Gy), durante o primeiro ciclo de QT. Pr-medicar com granisetrona, 3 mg, e dexametasona, 20 mg EV, do D1 ao D3. Em caso de disfuno renal, neuropatia ou contraindicao hidratao, a cisplatina pode ser substituda por carboplatina, AUC 5 a 6 EV, no D1, e etoposdeo, 100 mg/m EV, do D1 ao D3, a cada 3 semanas. Pacientes que obtm resposta parcial ou completa devem realizar RT profiltica de crnio (PCI) aps a QT. Em pacientes debilitados e idosos (> 70 anos), sugerimos carboplatina (em vez de cisplatina), AUC 5 EV, no D1, e etoposdeo, 100 mg/m EV, do D1 ao D3, em combinao com RT.

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Nota. Vrios estudos randomizados e metanlises procuraram avaliar o papel da RT torcica no tratamento do carcinoma de pequenas clulas com doena limitada. Trs metanlises, publicadas no incio da dcada de 90, mostraram que a RT contribui para o aumento da sobrevida desses pacientes [N Engl J Med 327:1618, 1992; J Clin Oncol 10:890, 1992; Anticancer Res 14:333, 1994]. Em seguida, outras quatro metanlises foram realizadas (uma delas j publicada duas vezes), procurando definir o melhor momento da introduo da RT na estratgia de tratamento desses pacientes [Cancer Treat Rev 33:461, 2007; J Clin Oncol 24:1057, 2006; Ann Oncol 17:543, 2006; J Clin Oncol 22:4837, 2004; Oncologist 9:665, 2004]. Ficou claro que a introduo precoce da RT (preferencialmente iniciada dentro dos primeiros 30 dias do incio da QT) contribui sobremaneira para alcanarmos melhores resultados e aumento de sobrevida. Anlise de subgrupo conduzida em uma das metanlises sugeriu que o maior benefcio do tratamento combinado parecia ocorrer entre pacientes com idade inferior a 55 anos (HR=0,72), em relao aos pacientes com idade superior a 70 anos (HR=1,07) [N Engl J Med 327:1618, 1992]. Entretanto, dois outros estudos sugeriram que o benefcio proporcionado pelo tratamento combinado ocorre independentemente da idade do paciente [J Clin Oncol 14:821, 1996; Cancer 89:1953, 2000]. A RT hiperfracionada mostrou-se superior RT convencional em estudo randomizado de fase III. Esse estudo, que comparou a QT com EP e RT convencional versus a mesma QT com a RT hiperfracionada em 417 pacientes, mostrou aumento de sobrevida global (SG) (19 versus 23 meses, p=0,04) [N Engl J Med 340:265, 1999]. Entretanto, a RT hiperfracionada est associada a um aumento de efeitos colaterais, sendo esofagite a toxicidade limitante. Embora os resultados de estudos randomizados mostrem uma consistente reduo da incidncia de metstases cerebrais nos pacientes que receberam PCI, o impacto em termos de sobrevida modesto. Metanlise mostrou aumento absoluto da sobrevida de 5,4% em 3 anos com uma reduo da incidncia de metstases cerebrais de 58,6% no grupo controle versus 33,3% no grupo da RT [N Engl J Med 341:476, 1999]. Com relao melhor QT a ser utilizada em combinao com a RT, consideramos EP o esquema-padro. A administrao concomitante de doses plenas dessas duas drogas e RT proporciona sobrevida mediana superior a 20 meses, sobrevida aos 2 anos superior a 40% e sobrevida aos 5 anos de 20% [J Clin Oncol 20:3054, 2002]. A importncia dessas duas drogas no tratamento dessa neoplasia foi tambm documentada numa metanlise publicada pelo European Lung Cancer Working Party [Lung Cancer 30:23, 2000]. Ademais, em pacientes com doena limitada, EP foi superior combinao de ciclofosfamida, epirrubicina e vincristina em estudo noruegus randomizado de fase III, bem como em anlise retrospectiva do National Cancer Institute envolvendo outros esquemas baseados em ciclofosfamida [J Clin Oncol 20:4665, 2002; Mayo Clin Proc 72:901, 1997]. A modificao do esquema quimioterpico com aumento da intensidade de dose ou com a adio de um terceiro agente

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Cncer de Pulmo

compromete a habilidade de administrarmos o tratamento concomitante de maneira apropriada, em funo de nos depararmos com elevada toxicidade hematolgica, pulmonar e/ou esofgica. Por exemplo, estudo recente do Radiation Therapy Oncology Group, avaliando a associao de paclitaxel a EP, concomitantemente RT, administrada 2x/dia (45 Gy em 3 semanas), mostrou resultados semelhantes em termos de sobrevida, mas ocasionou toxicidade esofgica significativa (36% graus 3/4) e 6% de mortes relacionadas ao tratamento [J Clin Oncol 23:4991, 2005]. Deve-se notar que a impossibilidade de administrarmos a QT em doses plenas concomitantemente RT impacta negativamente na sobrevida alcanada [J Clin Oncol 24:3823, 2006]. O uso de fatores de crescimento durante a radioquimioterapia envolvendo o mediastino est contraindicado devido a um aumento do risco de plaquetopenia prolongada e mortalidade por toxicidade (principalmente pulmonar) observado em estudo randomizado de EP +/- GM-CsF [J Clin Oncol 13:1632, 1995]. Outra questo relevante diz respeito ao tratamento de pacientes portadores de doena limitada acompanhada de derrame pleural ipsilateral. Um grupo japons reportou anlise retrospectiva do tratamento de pacientes nessa situao, na qual os autores sugerem que pacientes nos quais ocorra resoluo do derrame pleural aps QT de induo podem no apenas ter sobrevida mediana mais longa se tratados em seguida com esquema concomitante de QT e RT, como podem at mesmo alcanar sobrevida prolongada (10% em 3 anos) [J Thorac Oncol 3:723, 2008]. dica. No raro paciente que se apresenta com ndulo perifrico e cuja bipsia por agulha mostrou cncer de pulmo de clulas pequenas, recomendamos a realizao de mediastinoscopia. Se negativa, recomendamos resseco cirrgica, pois em muitos desses casos pode haver tumor misto ou a patologia pode estar errada (confuso com tumor carcinoide). Caso seja confirmado carcinoma de clulas pequenas, esses pacientes devem receber, aps a cirurgia, 4 ciclos de EP adjuvante. O prognstico dos pacientes que no tm envolvimento linfonodal mediastinal bom, com sobrevida da ordem de 50% em 5 anos [J Clin Oncol 6:832, 1988; J Thorac Oncol 3:1267, 2008]. Em pacientes que so levados cirurgia sem diagnstico, nos quais se constata presena de carcinoma de pequenas clulas com envolvimento linfonodal, devemos, aps a cirurgia, realizar tratamento adjuvante com QT e RT mediastinal.

doena extensa
recomendao. Somente QT. Sugerimos uma das seguintes alternativas como tratamento de primeira linha: cisplatina, 60 mg/m EV, no D1, e etoposdeo, 120 mg/m EV, do D1 ao D3, repetidos a cada 3 semanas, por 4 ciclos, ou cisplatina,

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60 mg/m EV, no D1, e irinotecano, 60 mg/m EV, nos D1, D8 e D15, a cada 4 semanas, por 4 ciclos, ou cisplatina, 30 mg/m EV, e irinotecano, 65 mg/m EV, ambos nos D1 e D8, a cada 3 semanas, por 4 ciclos. Outras opes incluem carboplatina, AUC 4, e irinotecano, 175 mg/m, a cada 21 dias, por 4 ciclos, carboplatina, AUC 5 a 6, e etoposdeo, 100 mg/m EV, do D1 ao D3, a cada 3 semanas, e carboplatina, AUC 6, e paclitaxel, 200 mg/m EV, em 3 h, a cada 3 semanas, por 4 ciclos. Em pacientes que obtiveram resposta parcial ou completa QT e no desenvolveram doena em sistema nervoso central, deve-se prosseguir com PCI (iniciar, no mximo, 5 semanas aps o trmino da QT). Nota. EP considerado o tratamento-padro em pacientes no asiticos com doena extensa. Recente estudo britnico de fase III (n=280, doena limitada ou extensa) comparando EP versus ACE (doxorrubicina, ciclofosfamida e etoposdeo) demonstrou SG mediana semelhante nos dois braos de tratamento (10,6 versus 9,7 meses, respectivamente, p=0,45). Entretanto, ACE foi associado a maiores taxas de infeco e hospitalizao. Ademais, em pacientes com doena limitada, ACE teve tendncia a sobrevida mediana inferior (10,9 meses) em relao a EP (12,6 meses, p=0,51) [Br J Cancer 99:442, 2008]. Dois estudos randomizados de fase III no demonstraram aumento de sobrevida com o esquema EP versus CAV (ciclofosfamida, doxorrubicina e vincristina) ou CAV alternado com EP em doena extensa [J Clin Oncol 10:282, 1992; J Natl Cancer Inst 83:855, 1991]. Entretanto, metanlise publicada no ano 2000 sugeriu pequeno benefcio dos esquemas baseados em cisplatina em relao a regimes que no continham platinantes [Br J Cancer 83:8, 2000]. A metanlise COCIS, que comparou esquemas baseados em cisplatina versus carboplatina na primeira linha para tratamento de doena extensa (663 pacientes), no mostrou diferenas nas taxas de resposta, sobrevida livre de progresso ou sobrevida global [J Clin Oncol 29:abstr 7022, 2011]. Estudo de fase III com 219 pacientes comparou 4 ciclos de carboplatina e paclitaxel versus 4 ciclos de CAV e mostrou taxa de resposta semelhante (61 versus 59%), mas aumento na sobrevida em 1 ano (6 versus 13%, p=0,014), com menor incidncia de infeco grau 3 ou 4 em favor do esquema carboplatina e paclitaxel (35 versus 56%) [J Clin Oncol 24:abstr 7059, 2006]. Diversos estudos clnicos procuraram melhorar os resultados alcanados pelos esquemas citados acima. A adio de ifosfamida ao esquema EP resultou num pequeno ganho em termos de sobrevida. Entretanto, em funo da maior toxicidade, esse regime no foi rotineiramente incorporado prtica clnica [J Clin Oncol 13:2594, 1995]. A adio de paclitaxel ao esquema EP resultou em maior toxicidade sem ganho de sobrevida, sendo, portanto, contraindicada [J Clin Oncol 23:3752, 2005]. Metanlise avaliando o papel da intensidade de

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Cncer de Pulmo

dose bem como outros estudos randomizados de intensificao de dose foram consistentemente negativos [J Clin Oncol 9:499, 1991; Br J Cancer 85:1444, 2001]. Assim, conclui-se que, atualmente, a intensificao de dose dos regimes de QT e a adio de uma terceira droga quimioterpica aos esquemas consagrados no encontram respaldo cientfico para adoo na prtica clnica diria. Um estudo japons randomizado com 154 pacientes comparou EP versus cisplatina e irinotecano e reportou aumento significativo tanto da resposta global (RG) (89 versus 67%, p=0,013) quanto da SG (12,8 versus 9,4 meses, p=0,002) em favor de cisplatina e irinotecano [N Engl J Med 346:85, 2002]. Em contrapartida, dois estudos multicntricos norte-americanos com 221 e 671 pacientes que compararam cisplatina e irinotecano versus cisplatina e etoposdeo no mostraram diferena na sobrevida mediana entre os dois braos de tratamento [J Clin Oncol 24:2038, 2006; J Clin Oncol 27:2530, 2009]. Os autores concluram que, para a populao norte-americana, a combinao de etoposdeo e cisplatina continua sendo o esquema de referncia no tratamento dos portadores de carcinoma de pulmo de pequenas clulas com doena extensa. Recentemente, estudo escandinavo de fase III mostrou que a combinao de carboplatina, AUC 4, e irinotecano, 175 mg/m a cada 21 dias, superior combinao de carboplatina, AUC 4, e etoposdeo oral, 120 mg/m/dia, do D1 ao D5, a cada 21 dias, proporcionando sobrevida mediana significativamente mais longa (8,5 versus 7,1 meses). O estudo destaca-se por ter sido conduzido em uma proporo significativa de pacientes idosos (35% com mais de 70 anos) e com baixo ndice de desempenho (45% dos pacientes com ndice de desempenho 2 a 4) e representa uma opo interessante para essa populao [J Clin Oncol 26:4261, 2008]. Estudo recente conduzido pelo European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) avaliou o papel da PCI em pacientes com doena extensa. Pacientes que alcanaram qualquer resposta QT de induo foram randomizados para receber ou no PCI. Aqueles que receberam PCI apresentaram reduo significativa do risco de desenvolvimento de metstases cerebrais sintomticas (15 versus 40% em 1 ano, HR=0,27; IC de 95%: 0,16-0,44; p<0,001) e aumento de sobrevida em 1 ano (27 versus 13%). Vale ressaltar que mais de 90% dos pacientes tinham o ndice de desempenho inicial de 0 ou 1. Consequentemente, no sabemos se essa estratgia traz benefcio para pacientes com baixo ndice de desempenho e que apresentam resposta modesta QT de induo [N Engl J Med 357:664, 2007]. Resultados de curto prazo (de at 3 meses de seguimento) mostram detrimento significativo em alguns aspectos da qualidade de vida naqueles que receberam PCI, especialmente no que se refere a fadiga e alopecia [J Clin Oncol 27:78, 2009]. Pacientes com doena extensa e resposta completa a 3 ciclos de QT nos stios de metstase extratorcicos podem se beneficiar de radioquimioterapia concomitante de consolidao para o trax (sobrevida de 5 anos de 9,1%) [J Clin Oncol 17:2092, 1999].

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dica. Vrios estudos mostram que, em pacientes com metstases cerebrais sincrnicas e sem tratamento prvio com QT, a taxa de resposta das metstases cerebrais QT semelhante taxa de resposta sistmica QT [Eur J Cancer Clin Oncol 24:545, 1988; J Clin Oncol 7:916, 1989; Med Oncol Tumor Pharmacother 6:207, 1989; Br J Cancer 61:147, 1990; Ann Oncol 4:579, 1993]. Em contrapartida, uma srie que incluiu 22 pacientes assintomticos e com metstases cerebrais sincrnicas mostrou uma taxa de resposta no crebro de somente 27%, comparada a uma taxa de resposta sistmica de 73% [J Clin Oncol 24:2079, 2006]. No nosso servio, favorecemos em pacientes com metstases cerebrais sincrnicas o uso inicial de QT isolada com seguimento de perto. Se no houver resposta no sistema nervoso central, iniciamos RT para o crebro total.

rEGiMEs dE sALVAMENto Consideraes gerais

Apesar de utilizada h muitos anos, a QT de segunda linha teve seu valor demonstrado somente em recente estudo europeu de fase III. Nele, pacientes com doena extensa previamente tratados e considerados inelegveis para QT endovenosa foram randomizados para receber topotecano oral, 2,3 mg/m/dia, do D1 ao D5, a cada 21 dias, ou o melhor tratamento de suporte. A SG, objetivo primrio do estudo, foi de 13,9 semanas para os pacientes tratados sem QT e de 25,9 semanas para os pacientes tratados com topotecano oral, uma diferena altamente significativa. Ademais, a qualidade de vida daqueles tratados com QT foi significativamente melhor [J Clin Oncol 24:5441, 2006]. O tratamento quimioterpico pode ser utilizado at mesmo em terceira linha, permitindo alcanar, mesmo nesse contexto, repostas em 25% dos pacientes [Lung Cancer 52:339, 2006]. O regime com QT de segunda ou terceira linha a ser utilizado deve ser individualizado de acordo com a agressividade da doena e com a condio clnica do paciente. Apenas em pacientes com bom ndice de desempenho ou que precisem de resposta rpida, recomendamos empregar combinaes de quimioterpicos para os outros, sugerimos utilizar agentes isolados. Pacientes que no respondem QT ou tm recorrncia dentro de 3 meses aps o incio desse tratamento so chamados refratrios, enquanto aqueles que respondem inicialmente e tm recorrncia depois de 3 meses so chamados de sensveis QT. As alternativas incluem os agentes nicos e as combinaes quimioterpicas que se seguem.

Agentes isolados
topotecano, 1,5 mg/m EV, do D1 ao D5, a cada 3 semanas, ou topotecano, 4 mg/m EV semanalmente. No primeiro estudo

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Cncer de Pulmo

randomizado de fase III na segunda linha (211 pacientes que apresentaram recorrncia aps, no mnimo, 60 dias do trmino da QT inicial), 107 pacientes foram randomizados para receber topotecano, 1,5 mg/m/dia EV, por 5 dias, a cada 3 semanas, e 104 para receber CAV. As taxas de RG (24,3 versus 18,3%) e sobrevida mediana (25 versus 24,7 semanas) no foram diferentes entre os dois grupos, mas houve maior proporo de pacientes com melhora sintomtica no brao de topotecano [J Clin Oncol 17:658, 1999]. O uso do topotecano na dose de 4 mg/m EV em 30 minutos, semanalmente, mostrou taxa de resposta de 13% entre os 47 pacientes sensveis e de 3% entre os 34 refratrios, mas com menor toxicidade hematolgica do que o esquema de 5 dias consecutivos [J Clin Oncol 24:abstr 7083, 2006]. Uma alternativa a topotecano EV o uso de topotecano oral, 2,3 mg/m/dia, do D1 ao D5, a cada 21 dias [J Clin Oncol 24:5441, 2006]. Anrubicina, 40 mg/m EV, do D1 ao D3, a cada 3 semanas. Em estudo de fase III comparando anrubicina versus topotecano EV, no houve diferena na sobrevida mediana global para a populao geral (7,5 meses versus 7,8 meses, p=0,701), ou para pacientes com doena sensvel (9,2 versus 9,9 meses p=0,6164). Entretanto, naqueles com doena refratria, houve pequeno aumento da sobrevida mediana global em favor da anrubicina (6,2 versus 5,7 meses, p=0,0469). A RG foi de 31,1 versus 16,9% para anrubicina e topotecano, respectivamente, na populao geral. Anrubicina levou tambm a melhor controle de sintomas [J Clin Oncol 29:abstr 7000, 2011]. Esse medicamento est comercialmente disponvel no Japo. Gencitabina, 1.000 mg/m EV, nos D1, D8 e D15, a cada 4 semanas (RG de 13%, n=38, refratrios) [Ann Oncol 12:557, 2001]. Paclitaxel, 175 mg/m EV, em 3 horas, a cada 3 semanas (RG de 29%, n=24, refratrios) [Br J Cancer 77:347, 1998]. O paclitaxel semanalmente (80 mg/m) mostrou trs respostas parciais em 11 pacientes com doena sensvel e duas respostas parciais em 10 pacientes com doena refratria [Anticancer Res 26:777, 2006]. Etoposdeo, 50 mg/m/dia VO, por 21 dias, a cada 28 dias (RG de 45,5%, n=22) [J Clin Oncol 8:1613, 1990].

Combinaes quimioterpicas
Cisplatina, 30 mg/m EV, e irinotecano, 60 mg/m EV, ambos nos D1, D8 e D15, a cada 4 semanas (RG de 80%, n=25, refratrios ou sensveis) [Lung Cancer 44:121, 2004].

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Carboplatina, AUC 5, no D1, e irinotecano, 50 mg/m, nos D1 e D8, a cada 3 semanas (RG de 68,2%, n=22, refratrios ou sensveis; em pacientes com doena sensvel, resposta de 92,3%) [Lung Cancer 40:333, 2003], ou carboplatina, AUC 5 EV, no D1, e irinotecano 150 mg/m EV, no D1, a cada 3 semanas (RG de 50%, n=40, sensveis) [J Clin Oncol 27:1401, 2009]. Gencitabina, 1.000 mg/m EV, nos D1 e D8, paclitaxel, 80 mg/m EV, nos D1, D8 e D15, a cada 3 semanas (RG de 20%, n=10, refratrios; RG de 29%, n=21, sensveis) [Cancer Chemother Pharmacol 58:203, 2006]. Paclitaxel, 200 mg/m EV, no D1, e carboplatina, AUC 6 EV, no D2, a cada 4 semanas (RG de 25%, n=32, refratrios) [Ann Oncol 12:193, 2001], ou paclitaxel, 175 mg/m EV, e carboplatina, AUC 7, a cada 3 semanas, por 5 ciclos (RG de 73%, n=35, refratrios) [J Clin Oncol 17:927, 1999]. Etoposdeo, 80 mg/m EV, do D1 ao D3, e irinotecano, 70 mg/m EV, nos D1, D8 e D15, a cada 28 dias, com G-CsF, do D4 ao D21, exceto nos dias do irinotecano (RG de 71%, n=24 total, a maioria sensvel) [J Clin Oncol 16:3329, 1998]. irinotecano, 80 mg/m EV, nos D1, D8 e D15, e ifosfamida, 1,5 g/m EV, do D1 ao D3, a cada 28 dias (RG de 52,9%, n=34, refratrios e sensveis) [Chemotherapy 49:200, 2003]. irinotecano, 100 mg/m EV, no D1, e gencitabina, 1.000 mg/m EV, nos D1 e D8, a cada 3 semanas (RG de 21%, n=35, refratrios e sensveis) [Clin Lung Cancer 7:133, 2005].

iii

Cncer Gastrintestinal

6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14.

Esfago, 112 Estmago, 126 Intestino Delgado, 140 Reto, 145 Clon, 155 Pncreas Excrino, 181 nus, 192 Hepatocarcinoma, 200 Vias Biliares, 214

6.

Esfago
Gabriel Prolla e Caio M. Rocha Lima
C15

EstAdiAMENto (AJCC, 2010)

tX: tumor primrio no avalivel; t0: sem evidncia de leso primria; tis: displasia de alto grau; t1a: tumor invade a lmina prpria ou muscular da mucosa; t1b: tumor invade a submucosa; t2: tumor invade a muscular prpria; t3: tumor invade a adventcia; t4a: tumor ressecvel que invade estruturas adjacentes, como pleura, pericrdio ou diafragma; t4b: tumor irressecvel que invade outras estruturas adjacentes, como aorta, corpo vertebral, traqueia etc. NX: linfonodos regionais no avaliveis; N0: sem metstases em linfonodos regionais; N1: com metstases em um a dois linfonodos regionais; N2: com metstases em trs a seis linfonodos regionais; N3: com metstases em sete ou mais linfonodos regionais. M0: sem metstase distncia; M1: com metstase distncia. Estdio (sobrevida em 5 anos): Carcinoma Epidermoide 0: TisN0M0Gr1qqL (70%); iA: T1N0M0Gr1qqL (70%); iB: T1N0M0Gr2-3qqL, T23N0M0Gr1distal (60%); iiA: T2-3N0M0Gr1superior/mdio, T2-3N0M0Gr23distal; (53%); iiB: T2-3N0M0Gr2-3superior/mdio, T1-2N1M0qqGrqqL (40%); iiiA: T1-2N2M0qqGrqqL, T3N1M0qqGrqqL, T4aN0M0qqGrqqL (25%); iiiB: T3N2M0qqGrqqL (18%); iiiC: T4aN1-2M0qqGrqqL, T4bqqNM0qqGrqqL, qqTN3M0qqGrqqL (14%); iV: qqTqqNM1 (0%). Adenocarcinoma 0: TisN0M0Gr1 (82%); iA: T1N0M0Gr1-2 (77%); iB: T1N0M0Gr3, T2N0M0Gr1-2 (64%); iiA: T2N0M0Gr3 (50%); iiB: T3N0M0qqGr, T1-2N1M0qqGr (40%); iiiA: T1-2N2M0qqGr, T3N1M0qqGr, T4aN0M0qqGr (25%); iiiB: T3N2M0qqGr (18%); iiiC: T4aN1-2M0qqGr, T4bqqNM0qqGr, qqTN3M0qqGr (15%); iV: qqTqqNM1qqGr (0%). Nota. Para o agrupamento em estdios, o TNM de 2010 identificou como importante o tipo histolgico, o grau histolgico e a localizao (nos estdios I e II). A diferena em sobrevida entre adenocarcinoma e carcinoma epidermoide foi manejada com agrupamentos em estdios distintos. Nos estdios de carcinoma epidermoide utiliza-se (L) localizao (esfago superior, mdio e distal), (Gr) grau histolgico (graus 1 a 3) junto com o TNM. Nos casos de adenocarcinoma, acrescenta-se Gr apenas. Os linfonodos regionais foram redefinidos e incluem linfonodos periesofgicos, desde linfonodos cervicais at linfonodos celacos. Quanto maior o nmero de linfonodos ressecados e avaliados pela

Esfago

113

patologia, melhor a sobrevida [Ann Surg 248:549, 2008]. A relao entre o nmero de linfonodos ressecados e a sobrevida mais acentuada quanto maior o estdio T, excetos os situados nos extremos (pTisN0M0, tumores bem diferenciados pN0M0 e 7 linfonodos positivos). Esse estudo sugere que a extenso da linfadenectomia depende da classificao do T: o recomendado 10 linfonodos para T1, 20 linfonodos para T2 e 30 linfonodos para T3/T4 [Ann Surg 251:46, 2010]. Os dados de sobrevida por estdio apresentados anteriormente foram extrapolados das curvas de sobrevida de 4.627 pacientes tratados com resseco apenas e analisados para elaborao do TNM [Cancer 116:3763, 2010; Ann Surg Oncol 17:1721, 2010]. Os dados para estdio IV foram mantidos da edio AJCC anterior. No estadiamento pelo AJCC de 2010, o esfago dividido em trs pores: o esfago superior, da frcula esternal borda inferior da veia zigos; o esfago mdio, da borda inferior da veia zigos at as veias pulmonares inferiores; e o esfago distal, das veias pulmonares inferiores at o estmago. Anatomicamente, o esfago cervical vai da hipofaringe at a frcula esternal. As duas histologias mais frequentes so carcinoma epidermoide (esfago superior e mdio) e adenocarcinoma (distal). Os adenocarcinomas tendem a se originar em pacientes obesos e com refluxo gastroesofgico, enquanto os carcinomas epidermoides esto associados ao tabagismo e ao etilismo. Os adenocarcinomas esto localizados abaixo da bifurcao da carina em 94% dos pacientes, enquanto os carcinomas epidermoides tm contato com a rvore traqueobrnquica em 75% dos casos [Semin Radiat Oncol 17:38, 2007]. Uma srie alem com 1.059 pacientes demonstrou maior sobrevida naqueles com adenocarcinoma quando comparado ao carcinoma epidermoide [Ann Surg 234:360, 2001]. dica. Endoscopicamente, as trs pores do esfago apresentam a seguinte distncia aproximada da arcada dentria: o esfago superior est entre 20 e 25 cm; o esfago mdio entre 25 e 30 cm; e o esfago distal entre 30 e 45 cm. Os tumores localizados na juno gastroesofgica (JGE) so divididos em trs tipos: AEGI, tumores do esfago distal que invadem a juno gastroesofgica; AEGII, tumores verdadeiramente da crdia gstrica; e AEGIII, tumores gstricos subcrdicos. O TNM de 2010 agrupa os adenocarcinomas de esfago e os trs tipos de AEG, incluindo os adenocarcinomas de crdia, dentro dos primeiros 5 cm de estmago que se estendem juno gastroesofgica.

CoMo EstAdiAr
recomendao. Aps diagnstico endoscpico, a avaliao mnima consiste em exame fsico completo, tomografia computadorizada (TC) de trax, abdome e avaliao laboratorial.

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Cncer Gastrintestinal

O esofagograma e a ultrassonografia endoscpica (USE) so teis na avaliao, no estadiamento e no acompanhamento. A USE tem grande valor nos candidatos a tratamento conservador. Ocasionalmente, se a agulha do endoscpio no tiver que atravessar o tumor primrio, o que pode levar a sua contaminao, a USE pode ser utilizada para puno aspirativa por agulha fina (PAAF) de linfonodos suspeitos. Nos tumores localizados no esfago mdio, acima da carina, a broncoscopia obrigatria para excluso de envolvimento brnquico. Se disponvel, a tomografia computadorizada por emisso de psitrons (PET-TC) recomendada, sendo muito til tanto no estadiamento como no planejamento teraputico e na avaliao de resposta. O exame por PET-TC e a USE no tm valor no estadiamento dos pacientes que j foram diagnosticados com doena metasttica por outros mtodos. Em indivduos no estadiados com PET-TC e com adenocarcinoma da juno gastroesofgica, pode-se considerar completar a avaliao com laparoscopia. Nota. A USE apresenta alta sensibilidade e especificidade para os estadiamentos T e N, principalmente quando associada PAAF de linfonodos suspeitos [World J Gastroenterol 14:1479, 2008]. Uma reviso demonstrou que o estadiamento com USE capaz de mudar o manejo teraputico em cerca de 25% dos pacientes [Int J Technol Assess Health Care 24:25, 2008]. O exame por PET-TC mais sensvel que a TC para a avaliao da doena metasttica, no revelada por outros mtodos, em uma proporo considervel de indivduos, com mudana na conduta em at 20% dos casos em algumas sries [J Clin Oncol 18:3202, 2000; J Nucl Med 49:480, 2008; Oncol Rep 20:857, 2008; Eur J Nucl Med Mol Imaging 36:354, 2009; Clin Radiol 64:699, 2009]. Para a doena nodal esse exame tem acurcia baixa, pois muitas vezes os linfonodos so eclipsados pela alta captao no tumor primrio [Br J Cancer 98:547, 2008]. A captao elevada de fluorodeoxiglicose (FDG) est correlacionada a pior prognstico [Cancer 94:921, 2002; Nucl Med Commun 29:628, 2008]. Nos pacientes candidatos quimioterapia (QT) e radioterapia (RT), o exame por PET-TC demonstra benefcio na mudana do campo da RT em 56 a 61% dos casos [Int J Radiat Oncol Biol Phys 63:340, 2005; Radiother Oncol 93:447, 2009; Dis Esophagus 23:493, 2010]. Ele tambm um potencial marcador de resposta ao tratamento com QT e RT, tanto pela reduo do standardized uptake value (SUV), quanto pela reduo do volume da leso captante [Ann Oncol 13:361, 2002; J Thorac Cardiovasc Surg 136:205, 2008; Ann Thorac Surg 86:1131, 2008]. Todavia, no h ainda definio-padro de resposta metablica aps terapia de induo. Adicionalmente, esse exame no deve ser utilizado como preditor de

Esfago

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resposta patolgica, pois apresenta especificidade baixa (44%) e valor preditivo negativo baixo (35%) [J Am Coll Surg 206:879, 2008]. O estudo MUNICON indica a possibilidade de o exame por PET-TC predizer um grupo de melhor prognstico aps um ciclo de QT (com reduo de 35% no SUV entre os D1 e D14) nos indivduos com adenocarcinoma da juno gastroesofgica submetidos QT neoadjuvante [Lancet Oncol 8:797, 2007]. dica. O esofagograma bastante til para avaliao da extenso da leso esofgica e da resposta objetiva durante o tratamento no cirrgico. Nveis elevados de protena C reativa indicam maior risco de morbidade cirrgica e pior prognstico [Br J Cancer 94:1568, 2006; World J Gastroenterol 12:3746, 2006].

trAtAMENto Estdios 0 e i (tis e t1a)

recomendao. A mucosectomia endoscpica definitiva, com margens livres, ou outras tcnicas ablativas (p. ex., terapia fotodinmica) so as opes preferenciais de tratamento primrio para este grupo de pacientes. O tratamento deve ser realizado em servios especializados e por profissionais com experincia nesse tipo de procedimento. No h necessidade de tratamento neoadjuvante ou adjuvante. Nota. A mucosectomia endoscpica ou o uso de braquiterapia exclusiva ou em combinao com RT externa so opes teraputicas com resultados excelentes em indivduos com tumores T1N0 [World J Surg 25:424, 2001; Surg Endosc 21:820, 2007; Gastroenterology 118:670, 2000; Endoscopy 39:779, 2007; Int J Radiat Oncol Biol Phys 45:623, 1999; Int J Radiat Oncol Biol Phys 43:525, 1999; Gastrointest Endosc Clin N Am 10:595, 2000; Surg Endosc 25:543, 2011]. Estudo retrospectivo com 742 pacientes com cncer de esfago em estdio precoce (0 ou I) do banco de dados do Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER), demonstrou sobrevida cncer-especfica semelhante entre pacientes submetidos ao tratamento endoscpico (n=99) ou resseco cirrgica (n=643) [Am J Gastroenterol 103:1340, 2008]. A ocorrncia de displasia de grau alto no esfago de Barrett est associada a risco elevado de adenocarcinoma de esfago. Terapia endoscpica de ablao por radiofrequncia resultou em erradicao completa da metaplasia intestinal em 77,4% dos casos em estudo randomizado com reduo significativa na incidncia de cncer (1,2 versus 9,3%, p=0,045) [N Engl J Med 360:2277, 2009].

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Estdio i (>t1a)
Esfago superior (ou cervical) recomendao. Tratamento definitivo com RT e QT, consistindo em 5.040 cGy em 25 fraes por 5 semanas, em associao com paclitaxel, 50 mg/m EV, em 1 h, seguido de carboplatina, AUC 2 EV, semanalmente, durante a RT. Outras opes de QT incluem cisplatina, 75 mg/m EV, em 3 h, no D1 das semanas 1 e 5, e 5-FU, 1.000 mg/m/dia EV em infuso contnua (IC), do D1 ao D4, durante as semanas 1 e 5, ou cisplatina, 30 mg/m EV, seguida de irinotecano, 65 mg/m EV, ambos nos D1, D8, D22 e D29, combinados RT, ou 3 ciclos de FoLFoX4 (oxaliplatina, 85 mg/m2 EV, no D1, dL-leucovorin, 400 mg/m2 [ou L-leucovorin, 200 mg/m2]* EV, nos D1 e D2, 5-FU, 400 mg/m2 EV bolus, nos D1 e D2 [logo aps leucovorin], seguido de 5-FU, 600 mg/m2 EV, em infuso contnua, por 22 h, nos D1 e D2, a cada 2 semanas), concomitantes RT, seguidos de 3 ciclos aps a RT. *As doses nominais de leucovorin no MOC so dadas para a forma DL (destrolevgira). Como as doses nominais da forma DL so duas vezes maiores que as da forma L (levgira), deve-se usar doses desta ltima que correspondam metade das doses para a forma DL. Ambas as formas so igualmente eficazes quando empregadas em doses equipotentes [Clin Colorectal Cancer 9:E5, 2010]. Nota. Os tumores localizados no tero superior do esfago esto associados maior mortalidade cirrgica [Br J Surg 92:1029, 2005], e os pacientes com carcinoma invasivo inicial, que no so candidatos resseco cirrgica, apresentam resultados semelhantes quando tratados de forma combinada ou com cirurgia [Int J Radiat Oncol Biol Phys 42:269, 1998; J Clin Oncol 25:1160, 2007]. A opo de paclitaxel, 50 mg/m EV, em 1 h, seguido de carboplatina, AUC 2 EV, semanalmente, durante as 5 semanas de RT, baseia-se nos resultados desse esquema em estudo de fase III, na neoadjuvncia, em que houve aumento da sobrevida global (SG) e ndice baixo de toxicidade graus 3 e 4 [J Clin Oncol 28:abstr 4004, 2010]. O regime com cisplatina e irinotecano, no estudado no mbito de fase III, representa outra opo devido a sua toxicidade baixa quando comparado a 5-FU e cisplatina e com bons ndices de resposta completa (RC) e sobrevida mediana (SM) [Oncology 18:22, 2004; Br J Cancer 95:705, 2006]. A opo de QT com FoLFoX4, 3 ciclos concomitantes RT seguido de 3 ciclos aps a RT, baseia-se em estudo de fase II randomizado, no qual essa combinao foi comparada ao esquema de cisplatina e 5-FU do RTOG 85-01. Nesse estudo, a taxa de RC endoscpica e a SG mediana foram, respectivamente, de 45% e 22,7 meses no brao do FoLFoX4 comparadas a 29% e 15,1 meses no brao controle [Br J Cancer 103:1349, 2010]. Em indivduos idosos e com

Esfago

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desempenho baixo, uma possibilidade 5-FU, 750-1.000 mg/m/dia EV IC, por 4 dias, nas semanas 1 e 5, combinado mitomicina C, 7-10 mg/m EV, nos D1 e D29, e RT [Br J Cancer 96:1823, 2007]. A taxa de SG em 2 anos atingida com esse regime em idosos em estdios II e III foi de 64%. O uso de RT exclusiva tambm pode ser considerado nos pacientes com T1N0 restrito mucosa e com menos de 5 cm de extenso (devidamente estadiados com USE). Neles, a SG e a sobrevida livre de recorrncia local foram de 82 e 86%, respectivamente [J Clin Gastroenterol 39:495, 2005]. Esfago mdio recomendao. A resseco cirrgica a modalidade curativa-padro para pacientes com tumor ressecvel de esfago mdio. Naqueles que declinam ou no so candidatos esofagectomia, recomendamos tratamento combinado definitivo de RT e QT (ver Esfago superior). Nota. Cirurgia o tratamento de escolha nos pacientes com tumores T1N0. A mucosectomia endoscpica e a terapia fotodinmica so opes a considerar em casos altamente selecionados [ver Estdios 0 e I (Tis e T1a)]. A presena de disseminao linfonodal por leses T1 limitadas mucosa bastante infrequente. Entretanto, em tumores que atingem a submucosa, a incidncia de 36% para carcinoma epidermoide e 20% para adenocarcinomas. A sobrevida aos 5 anos para leses T1 tambm diferente, sendo, respectivamente, 62 e 83% [Ann Surg 242:566, 2005]. Outro estudo demonstrou que a probabilidade de comprometimento linfonodal nos indivduos sem invaso de submucosa baixa em comparao queles com invaso de submucosa (1 versus 38%, respectivamente) [World J Surg 25:424, 2001]. Uma srie recente do Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) demonstrou que uma maior extenso da linfadenectomia est associada sobrevida melhor em todos os pacientes, excetos os situados nos extremos (pTisN0M0, tumores bem diferenciados pN0M0 e 7 linfonodos positivos). Esse estudo sugere que extenso da linfadenectomia depende da classificao do T: o recomendado 10 linfonodos para T1, 20 linfonodos para T2 e 30 linfonodos para T3/T4 [Ann Surg 251:46, 2010]. Esfago distal recomendao. A resseco cirrgica a modalidade curativa-padro para pacientes com tumor ressecvel de esfago distal utilizando-se a tcnica de resseco trans-hiatal ou resseco de Lewis; anastomose por puxamento do estmago no segmento torcico ou cervical; interposio de ala jejunal ou colnica no segmento torcico ou cervical.

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Nota. Nas ltimas duas dcadas, observou-se aumento da incidncia do adenocarcinoma de esfago [Br J Cancer 101:855, 2009; Cancer 83:2049, 1998]. Cirurgia o tratamento de escolha para pacientes que apresentam tumores T1N0 ou com displasia de Barrett de grau alto com focos de carcinoma invasivo, com sobrevida superior a 5 anos em mais de 80%. Fatores associados maior morbidade cirrgica so: idade de 75 versus 55 anos, volume expiratrio forado em 1 s (VEF1) < 60%, insuficincia cardaca congestiva, doena arterial coronariana, doena vascular perifrica, hipertenso, diabetes mellitus dependente de insulina, risco anestsico pela American Society of Anesthesiology, tabagismo e uso de corticoides. A mortalidade perioperatria em centros de volume baixo de esofagectomias de cerca de 10%, mas em centros especializados de 2,7% [J Thorac Cardiovasc Surg 137:587, 2009]. A resseco por via torcica ou trans-hiatal parece conferir resultados semelhantes no longo prazo [Ann Thorac Surg 85:424, 2008; J Gastrointest Surg 12:1907, 2008]. A mucosectomia endoscpica e a terapia fotodinmica so opes a considerar em casos selecionados [ver Estdios 0 e I (Tis e T1a)].

Estdios t1b-4a e N0/N+ (i a iiiC)

Esfago superior (ou cervical) recomendao. Tratamento definitivo com RT e QT, consistindo em 5.040 cGy em 25 fraes por 5 semanas, em associao com paclitaxel, 50 mg/m EV, em 1 h, seguido de carboplatina, AUC 2 EV, semanalmente, durante a RT. Outras opes de QT incluem cisplatina, 75 mg/m EV, em 3 h, no D1 das semanas 1 e 5, e 5-FU, 1.000 mg/m/dia EV IC, do D1 ao D4, durante as semanas 1 e 5, ou cisplatina, 30 mg/m EV, seguida de irinotecano, 65 mg/m EV, ambos nos D1, D8, D22 e D29, combinados RT, ou 3 ciclos de FoLFoX4 (oxaliplatina, 85 mg/m2 EV, no D1, dL-leucovorin, 400 mg/m2 [ou L-leucovorin, 200 mg/m2]* EV, nos D1 e D2, 5-FU, 400 mg/m2 EV bolus, nos D1 e D2 [logo aps leucovorin], seguido de 5-FU, 600 mg/m2 EV, em infuso contnua, por 22 h, nos D1 e D2, a cada 2 semanas), concomitantes RT, seguidos de 3 ciclos aps a RT. *As doses nominais de leucovorin no MOC so dadas para a forma DL (destrolevgira). Como as doses nominais da forma DL so duas vezes maiores que as da forma L (levgira), deve-se usar doses desta ltima que correspondam metade das doses para a forma DL. Ambas as formas so igualmente eficazes quando empregadas em doses equipotentes [Clin Colorectal Cancer 9:E5, 2010]. Nota. Ver Estdio I, Esfago superior (ou cervical).

Esfago

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Esfagos mdio e distal recomendao. Tratamento combinado com QT e RT, seguido por cirurgia (trimodalidade), particularmente nos pacientes com tumores epidermoides. Esse tratamento consiste em 5.040 cGy em 25 fraes por 5 semanas, em associao com paclitaxel, 50 mg/m EV, em 1 h, seguido de carboplatina, AUC 2 EV, semanalmente, durante a RT. Outras opes de QT incluem cisplatina, 75 mg/m EV, em 3 h, no D1 das semanas 1 e 5, e 5-FU, 1.000 mg/m/dia EV IC, do D1 ao D4, durante as semanas 1 e 5, ou cisplatina, 30 mg/m EV, seguida de irinotecano, 65 mg/m EV, ambos nos D1, D8, D22 e D29, combinados RT, ou 3 ciclos de FoLFoX4 (oxaliplatina, 85 mg/m2 EV, no D1, dL-leucovorin, 400 mg/m2 [ou L-leucovorin, 200 mg/m2]* EV, nos D1 e D2, 5-FU, 400 mg/m2 EV bolus, nos D1 e D2 [logo aps leucovorin], seguido de 5-FU, 600 mg/m2 EV, em infuso contnua, por 22 h, nos D1 e D2, a cada 2 semanas), concomitantes RT, seguidos de 3 ciclos aps a RT. Em pacientes com adenocarcinoma, particularmente do esfago distal e da juno gastroesofgica, pode-se considerar a trimodalidade ou a QT perioperatria nos moldes do adenocarcinoma gstrico (ECF por 3 ciclos, seguido de cirurgia, seguida de ECF por 3 ciclos) (ver captulo 7, Estmago). No nosso servio, favorecemos a QT perioperatria. *As doses nominais de leucovorin no MOC so dadas para a forma DL (destrolevgira). Como as doses nominais da forma DL so duas vezes maiores que as da forma L (levgira), deve-se usar doses desta ltima que correspondam metade das doses para a forma DL. Ambas as formas so igualmente eficazes quando empregadas em doses equipotentes [Clin Colorectal Cancer 9:E5, 2010]. Nota. A justificativa para o uso de QT + RT em vez de RT isolada no tratamento de cncer de esfago baseia-se no estudo RTOG 85-01, conduzido pelo Radiation Therapy Oncology Group, que comparou, em pacientes com tumores T1-3N0-1, tratamento combinado de QT (cisplatina e 5-FU) com RT versus RT exclusiva, demonstrando aumento significativo de sobrevida em 5 anos (26 versus 0%) em favor do tratamento combinado [JAMA 281:1623, 1999; N Engl J Med 326:1593, 1992]. A opo de QT com FoLFoX4 por 3 ciclos concomitante com RT, seguidos de 3 ciclos aps RT, baseia-se em estudo de fase II randomizado, no qual essa combinao foi comparada ao esquema de cisplatina e 5-FU do RTOG 85-01. Nesse estudo, a taxa de RC endoscpica e a SG mediana foram, respectivamente, de 45% e 22,7 meses no brao do FoLFoX4 comparadas a 29% e 15,1 meses no brao controle [Br J Cancer 103:1349, 2010]. Com base em trs estudos randomizados recomendamos, em

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indivduos selecionados e com bom desempenho, as trs modalidades de tratamento combinadas: QT + RT seguidas por cirurgia. Realizado pelo Cancer and Leukemia Group B, o estudo CALGB 9781, limitado pelo baixo recrutamento, randomizou 56 pacientes para tratamento neoadjuvante com QT combinada RT seguida de cirurgia versus cirurgia somente. Observou-se aumento significativo de SG em 5 anos a favor do tratamento multimodal (39 versus 16%, p=0,002) [J Clin Oncol 26:1086, 2008]. Um estudo randomizado irlands demonstrou aumento significativo de SG em 3 anos em indivduos com adenocarcinoma predominantemente do esfago distal (32 versus 6%, p=0,01), favorecendo o grupo tratado com QT e RT neoadjuvante, seguido de cirurgia versus cirurgia exclusiva [N Engl J Med 335:462, 1996]. O estudo CROSS randomizou 363 pacientes ressecveis com ambas as histologias (74% com adenocarcinoma) para QT combinada RT seguida por cirurgia versus cirurgia. A QT consistia em paclitaxel, 50 mg/m EV, em 1 h, e carboplatina, AUC 2 EV, nos D1, D8, D15, D22 e D29 durante a RT (41,4 Gy em 23 fraes de 1,8 Gy). Houve vantagem para o brao da trimodalidade em resseces completas R0 (92,3 versus 67%, p<0,002), na SG mediana (49 versus 26 meses (HR=0,67; IC de 95%: 0,49-0,91) e na SG aos 3 anos (59 versus 48%). No houve diferena na morbimortalidade entre ambos os braos e houve uma incidncia baixa de toxicidades graus 3 e 4 no brao da QT combinada RT [J Clin Oncol 28:abstr 4004, 2010]. No caso de se optar por tratamento neoadjuvante combinado, a resseco cirrgica deve ser efetuada entre 4 e 6 semanas aps o trmino do tratamento combinado para minimizar a morbimortalidade cirrgica [J Thorac Cardiovasc Surg 124:270, 2002; Chest 122:1302, 2002; Int J Radiat Oncol Biol Phys 56:328, 2003]. No existe esquema-padro de QT combinada RT neoadjuvante. Embora o regime de cisplatina e 5-FU utilizado classicamente pelo RTOG seja ainda muito empregado, com base nos resultados do estudo CROSS damos preferncia ao esquema de carboplatina e paclitaxel semanais durante a RT. Pacientes com carcinoma epidermoide podem ter mais morbidade ao tratamento de QT + RT seguido de cirurgia. Fatores como resposta patolgica completa ao tratamento combinado indicam maior chance de resseces R0, menos recorrncias e melhor sobrevida em 5 anos [Ann Surg 241:810, 2005]. O papel da QT neoadjuvante exclusiva uma opo, pelo menos para pacientes com adenocarcinomas. Estudo conduzido pelo grupo ingls Medical Research Council (MRC), com 802 pacientes randomizados para receber 2 ciclos pr-operatrios de cisplatina e 5-FU ou apenas a resseco cirrgica, demonstrou reduo de 21% na mortalidade com o uso da QT [Lancet 359:1727, 2002]. Todavia, no estudo multi-institucional americano do CALGB, com 467 pacientes, no houve benefcio com 3 ciclos pr-operatrios de cisplatina e 5-FU ou apenas com a resseco cirrgica. O estudo MAGIC, que randomizou 503 pacientes com adenocarcinoma opervel do estmago ou esfago distal (25% dos indivduos) para ECF por 3 ciclos pr-operatrios, seguidos

Esfago

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de 3 ciclos ps-operatrios, demonstrou reduo no risco de morte de 25% em favor do brao com QT [N Engl J Med 355:11, 2006]. O papel da QT pr-operatria nos casos de carcinoma epidermoide est menos definido. Um estudo cooperativo japons (JCOG 9204) randomizou 330 pacientes para QT neoadjuvante versus adjuvante e observou ganho de SG em favor do tratamento neoadjuvante (HR=0,64; IC de 95%: 0,45-0,91; p=0,014) [J Clin Oncol 26:abstr 4510, 2008]. No h estudo definitivo que tenha comparado QT + RT neoadjuvante versus QT neoadjuvante sem RT. Um estudo de fase III alemo, com apenas 126 pacientes com adenocarcinoma de transio esfago-gstrica (TEG), randomizou-os para QT neoadjuvante versus QT + RT neoadjuvante, ambos os braos seguidos de esofagectomia. Esse estudo demonstrou maior taxa de RC no brao de QT + RT (2 versus 15,6%; p=0,03), mas sem diferena nos ndices de ressecabilidade ou toxicidade entre os braos. Observou-se um aumento de SG em favor da QT + RT (33,1 versus 21,1 meses), mas sem diferena estatstica (HR=0,67; IC de 95%: 0,41-1,07; p=0,1) possivelmente devido ao pequeno nmero de pacientes [J Clin Oncol 27:851, 2009]. No h consenso sobre a curabilidade dos indivduos com tumor do esfago distal com linfonodos celacos comprometidos. Embora muitos centros os tratem como estdio IV, o estadiamento TNM de 2010 define esses pacientes como N1, e no mais como M1a, como no estadiamento TNM de 2002. Apesar do mau prognstico, vrios centros consideram essas leses ressecveis aps tratamento neoadjuvante [J Thorac Cardiovasc Surg 115:660, 1998]. Em uma srie, a sobrevida de 2 anos nesses indivduos foi de apenas 10% [Ann Thorac Surg 72:212, 2001]. Recentemente, foi publicada experincia de instituio nica sugerindo que os pacientes com histologia epidermoide de esfago e estdio IVA, pelo TNM 2002 (sem metstases viscerais, mas com linfonodo no regional), submetidos a tratamento com inteno curativa (QT + RT +/ cirurgia), podem atingir taxas de SG semelhantes daqueles em estdio III (SG em 2 anos de 23,9 e 33%, respectivamente) [J Clin Oncol 27:abstr e15659, 2009]. Apesar de favorecermos a QT/RT neoadjuvante no carcinoma epidermoide ou somente QT neoadjuvante nos adenocarcinomas, existe uma srie de estudos que contraindicam essas opes [N Engl J Med 337:161, 1997; J Clin Oncol 19:305, 2001; Lancet Oncol 6:659, 2005; J Clin Oncol 25:3719, 2007; J Clin Oncol 28:abstr 4005, 2010]. Portanto, importante selecionar os pacientes (bom ndice de desempenho e sem comorbidades excessivas) e conhecer a mortalidade cirrgica do meio antes de eleger tratamentos combinados. dica. A colocao de enterostomia por puno durante a esofagectomia proporciona introduo imediata de nutrio enteral aps a resseco [J Surg Oncol 91:276, 2005]. Considerar passagem de sonda de Dobbhoff ou gastrostomia nos pacientes em que se espera ou que apresentem esofagite limitante durante o tratamento, pois se deve manter cuidadosamente o estado nutricional daqueles submetidos a tratamento combinado [Chest Surg Clin N Am 7:551, 1997].

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Cncer Gastrintestinal

Estdio iV
recomendao. QT sistmica com cisplatina, 75 mg/m EV, no D1, e 5-FU, 1.000 mg/m/dia EV IC, do D1 ao D5, a cada 28 dias, ou oxaliplatina, 130 mg/m EV, em 2 h, no D1, e capecitabina, 1.700 mg/m VO, em 2 tomadas, por 14 dias, a cada 3 semanas, ou cisplatina, 30 mg/m EV, e irinotecano, 65 mg/m EV, em 90 minutos, nos D1 e D8, a cada 3 semanas. Considerar paclitaxel semanalmente, 80 mg/m EV, em pacientes com ndice de desempenho ruim. Indivduos com adenocarcinoma de juno gastroesofgica devem ser tratados como neoplasia gstrica (ver captulo 7, Estmago, estdio IV). Nota. Os adenocarcinomas so tratados em analogia aos tumores de estmago (ver Estmago). J para os carcinomas epidermoides, pode-se utilizar a combinao de cisplatina e irinotecano devido sua boa tolerabilidade e alto ndice de resposta (resposta global [RG] de 57%, RC de 6%) [J Clin Oncol 17:3270, 1999]. A administrao nos D1 e D8, a cada 3 semanas, mais tolervel que a administrao nos D1, D8, D15 e D22, a cada 6 semanas [Oncology (Williston Park) 18:22, 2004]. O uso de oxaliplatina, 130 mg/m EV, em 2 h, e capecitabina, 1.700 mg/m VO, em 2 tomadas, por 14 dias, a cada 3 semanas, demonstrou, em estudo de fase II, uma taxa de resposta objetiva em 35% de 43 pacientes tratados em primeira linha [Ann Oncol 17:29, 2006]. Esquema semelhante ao FoLFoX (5-fluorouracil, oxaliplatina e leucovorin) tambm uma opo [Ann Oncol 16:1320, 2005]. Em indivduos com m condio clnica, sugerimos paclitaxel semanal (RG da ordem de 15%) [Ann Oncol 18:898, 2007]. O uso de terapias moleculares tem apresentado resultados promissores, mas ainda so consideradas experimentais. Estudo de fase II randomizado comparou a adio de cetuximabe a trs esquemas de QT: ECF, FoLFoX ou Ci (cisplatina e irinotecano). O regime eleito para seguir adiante em estudo de fase III foi a combinao de cetuximabe e FoLFoX, com taxa de resposta de 53,6%, SM de 12,4 meses e melhor perfil de toxicidade [J Clin Oncol 28:abstr 4006, 2010]. Estudo de fase II com 47 pacientes avaliou a combinao de irinotecano, 65 mg/m, nos D1 e D2, cisplatina, 30 mg/m, nos D1 e D8, e bevacizumabe, 15 mg/kg, no D1, a cada 21 dias. Tumores gstricos e da juno gastroesofgica foram recrutados. Resultados promissores, incluindo taxa de resposta de 65% e SM de 12,3 meses, foram observados [J Clin Oncol 24:5201, 2006]. No entanto, o estudo de fase III AVAGAST, que avaliou a incorporao de bevacizumabe QT com cisplatina e capecitabina, incluindo 13% de indivduos com adenocarcinoma da juno gastroesofgica, foi negativo para seu objetivo primrio, que era SG [J Clin Oncol 29:3968, 2011]. O estudo ToGA, que avaliou a incorporao de trastuzumabe QT, foi

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positivo em todos os seus objetivos (taxa de resposta, sobrevida livre de progresso e SG) e incluiu 18% de pacientes com adenocarcinoma da juno esofagogstrica. O paciente deve ter imuno-histoqumica positiva 3+ para Her-2 ou FISH +, que mais frequente no adenocarcinoma tipo intestinal [Lancet 376:687, 2010].

sitUAEs EsPECiAis Paliao de disfagia

recomendao. A QT sistmica a primeira opo para tratamento de disfagia nos pacientes que apresentam doena metasttica e sem QT anterior (ver Estdio IV). Para indivduos com disfagia e doena localmente avanada, damos preferncia ao uso de QT combinada RT ou QT sistmica em adenocarcinoma do esfago distal e da JGE [ver Estdios T1b-4a e N0/N+ (I a IIIC)]. Outras opes de tratamento devem ser individualizadas e incluem stent, laser, terapia fotodinmica e braquiterapia. Para melhores resultados, principalmente em pacientes com bom estado geral, consolidar com RT. Nota. Em termos de melhora da disfagia, a QT sistmica tem alto ndice de resposta, com eficincia de cerca de 90% [J Clin Oncol 17:3270, 1999]. Os stents, que oferecem resultado imediato com baixa morbidade, so ideais para leses do tero mdio do esfago ou aquelas associadas fstula brnquica. Eles so menos tolerados em leses do esfago cervical e, no esfago distal, podem migrar para o estmago. Cinco pequenos estudos randomizados, que compararam stents plsticos e metlicos, favoreceram estes ltimos, em virtude de menor permanncia no hospital, com tendncia melhor qualidade de vida e menor mortalidade [N Engl J Med 329:1302, 1993; Gastrointest Endosc 43:478, 1996; Br J Surg 89:985, 2002]. H evidncia acumulada sugerindo que os stents podem ser considerados a primeira opo de tratamento em pacientes com tumores avanados de esfago irressecveis, com expectativa de vida inferior a 3 meses, sobretudo pela rpida paliao da disfagia com baixos ndices de complicao e custo-efetividade [Lancet Oncol 10:240, 2009]. A principal complicao do stent metlico o crescimento do tumor para seu interior. O laser e a terapia fotodinmica podem ser considerados nas leses dos esfagos cervical e distal que no sejam passveis de tratamento combinado ou colocao de stent. Quando disponvel, a braquiterapia tambm produz bons resultados em pacientes com leses nos teros mdio e inferior [Int J Radiat Oncol Biol Phys 53:127, 2002]. A esofagectomia paliativa no indicada, pois est associada a altos ndices de morbidade e de mortalidade.

124

Cncer Gastrintestinal

Margem de resseco positiva

recomendao. Considerar RT combinada QT, se no realizada no pr-operatrio (ver Esfago mdio). Nota. Apesar do argumento relacionado aos benefcios da RT combinada QT em pacientes com doena visvel, a recomendao desse tratamento, aps a cirurgia, para indivduo com margem positiva, deve ser analisada em relao a outros fatores de risco, como ndice de desempenho, complicaes ps-operatrias etc. Estudos retrospectivos sugerem que a maioria desses pacientes tem recorrncia sistmica, o que limita o papel da RT adjuvante [Am J Surg 139:711, 1980; Ann Thorac Surg 83:1993, 2007]. A QT adjuvante isolada e/ou observao so alternativas aceitveis na ausncia de melhores dados de literatura.

Fstula traqueoesofgica
recomendao. Colocao de stent esofgico, seguido de tratamento quimioterpico sistmico exclusivo (ver Estdio IV) ou tratamento combinado [ver Estdios T1b-4a e N0/N+ (I a IIIC)]. Nota. condio de prognstico reservado. Embora o tratamento combinado tenha sido considerado contraindicado no passado, o seu uso parece no agravar essa condio [Cancer 72:1513, 1993].

recidiva local
recomendao. Tratamento combinado com QT e RT [ver Estdios T1b-4a e N0/N+ (I a IIIC)]. A QT sistmica exclusiva recomendada aos pacientes tratados anteriormente com RT (ver Estdio IV). Nota. Os pacientes que desenvolvem recorrncia local tm mau prognstico, mas o tratamento agressivo local justificado para paliao e controle regional. A esofagectomia de salvamento um procedimento de alta morbidade e mortalidade quando efetuado nos indivduos tratados anteriormente com QT combinada RT. Em um estudo foi sugerido que esse procedimento deve ser reservado apenas queles com tumor inicialmente de bom prognstico (T1-2N0M0), com longo perodo livre de progresso e nos quais a resseco completa poder ser efetuada [J Thorac Cardiovasc Surg 123:175, 2002]. Porm, estudo mais recente demonstrou que, aps QT + RT definitiva (50,4 Gy), a sobrevida

Esfago

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em 5 anos da esofagectomia de resgate depois de falha de tratamento (persistncia de doena) ou recidiva local, apesar de associada maior morbimortalidade cirrgica imediata, foi comparvel de pacientes com cirurgia planejada aps neoadjuvncia [GI ASCO:abstr 7, 2009].

ACoMPANHAMENto
recomendao. Apesar de no haver comprovao de benefcio para deteco precoce de recorrncia, em nosso servio recomendamos exame fsico e exames laboratoriais a cada 3 meses, por 2 anos, e, em seguida, semestralmente, por mais 3 anos. Exames de imagem e esofagograma ou endoscopia so opcionais, mas podem ser feitos em visitas alternadas. Se disponvel, o exame por PET-TC deve ser utilizado quando houver suspeita de recorrncia por exames de laboratrio ou de imagem convencional. Nota. No h consenso na literatura. As recomendaes baseiam-se na experincia dos autores. dica. O estado nutricional desses pacientes merece ateno constante e interveno especializada.

7.

Estmago
Gabriel Prolla, Antonio C. Buzaid e Caio M. Rocha Lima
C16

EstAdiAMENto (AJCC, 2010)

ptis: carcinoma in situ; pt1a: tumor invade a lmina prpria ou muscular da mucosa; pt1b: tumor invade a submucosa; pt2: tumor invade a muscular prpria; pt3: tumor penetra o tecido conjuntivo subseroso, mas no invade peritnio visceral ou estruturas adjacentes; pt4a: tumor invade serosa (peritnio visceral); pt4b: tumor invade estruturas adjacentes; pN0: sem metstases linfonodais; pN1: metstases em um a dois linfonodos regionais; pN2: metstases em trs a seis linfonodos regionais; pN3a: metstases em sete a 15 linfonodos regionais; pN3b: metstases em 16 ou mais linfonodos regionais. M0: sem metstases distncia; M1: metstases distncia.

Agrupamento (tNM)
0: pTispN0M0 (76%); iA: pT1pN0M0 (71%); iB: pT2N0M0 (60%); iiA: pT1pN2M0, pT2pN1M0, pT3N0M0 (46%); iiB: pT1pN3M0, pT2pN2M0, pT3pN1M0, pT4apN0M0 (31%); iiiA: pT2pN3M0, pT3pN2M0, pT4apN1M0 (19%); iiiB: pT3pN3M0, pT4apN2M0, pT4bpN1M0, pT4bpN0M0 (14%); iiiC: pT4apN3M0, pT4bpN3M0, pT4bpN2M0 (8%); iV: qqpTqqNM1 (2%). Sobrevida em 5 anos de acordo com dados do SEER Database em 7.233 pacientes submetidos gastrectomia entre 1998 e 2006. No entanto, a maioria dos indivduos nessa srie tinha menos de 16 linfonodos examinados [J Clin Oncol 28:abstr 4023, 2010]. Isso pode explicar uma taxa de sobrevida pior quando comparado com outras sries. Por exemplo, a sobrevida em 5 anos em pacientes com pT2pN0 em outras trs grandes sries foi de 68% [Eur J Surg Oncol 37:779, 2011], 75% [World J Surg, 2011, Epub ahead of print] e 93% [J Surg Oncol, 2011, Epub ahead of print]. Nota. Embora o estadiamento TNM seja bastante reproduzvel e represente o fator prognstico mais importante em cncer gstrico, pelo menos 15 linfonodos avaliveis so necessrios para uma previso correta. Obtm-se ainda melhor estratificao prognstica de sobrevida quando a anlise baseada em pelo menos 30 linfonodos [Br J Surg 89:1405, 2002; World J Surg 27:330, 2003; Am J Surg 186:23, 2003]. A presena de clulas tumorais isoladas em linfonodo por imuno-histoqumica no parece influenciar no prognstico dos pacientes submetidos

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resseco D2 [Ann Surg Oncol 16:609, 2009; Am J Surg Pathol 29:1135, 2005]. A citologia positiva para clulas cancerosas em lavado peritoneal classificada como doena M1.

CoMo EstAdiAr
recomendao. Estadiamento pr-operatrio com endoscopia, tomografia computadorizada (TC) de trax, abdome e pelve. CEA, CA 19-9 e CA 125 so de valor questionvel. Em paciente sem evidncia de metstase distncia, recomendamos ultrassonografia (US) endoscpica. Favorecemos laparoscopia perioperatria com coleta de lavado peritoneal nos indivduos candidatos cirurgia (exceto naqueles com tumores T1-2N0 diagnosticado pela US endoscpica). Nota. O estadiamento cauteloso fundamental para a determinao do tratamento definitivo, podendo-se separar os pacientes potencialmente ressecveis em dois grupos: risco baixo (estdio clnico T1-2N0) e risco alto (estdio clnico T3-4 ou N+) [J Clin Oncol 11:2380, 1993]. A US endoscpica tem acurcia (entre 76 e 85%) superior TC convencional para determinar o estdio T. A TC e a US endoscpica tm acurcia entre 60 e 79% na deteco de metstases linfonodais. Os dois exames so complementares para estadiamento de doena localizada [Surg Endosc 14:951, 2000; World J Gastroenterol 9:254, 2003; World J Gastroenterol 14:4011, 2008]. Comparao entre US endoscpica e TC multislice sugere acurcia semelhante para determinar os estdios T (74,7 e 76,9%, respectivamente) e N (66 e 62,8%, respectivamente) [J Gastroenterol Hepatol 25:512, 2010]. A laparoscopia pr ou perioperatria altera o plano de tratamento em 40% dos casos e detecta metstases distncia em cerca de 23% dos indivduos com doena considerada localizada, evitando-se assim uma cirurgia desnecessria [Ann Surg 225:262, 1997; Am J Surg 191:134, 2006]. O ganho da laparoscopia perioperatria com coleta de lavado peritoneal, entretanto, restringe-se aos pacientes com tumores pelo menos T3-4 diagnosticados pela US endoscpica (taxa de deteco de doena peritoneal de 25 versus 4% para T1/T2) [J Am Coll Surg 208:173, 2009]. A presena de lavado peritoneal positivo para clulas neoplsicas indicao de doena metasttica e de mau prognstico [Ann Surg Oncol 5:411, 1998; Ann Surg Oncol 12:347, 2005]. A tomografia computadorizada por emisso de psitrons (PET-TC) tem baixa deteco nos tumores do tipo difuso e acurcia inferior TC no diagnstico de envolvimento linfonodal e carcinomatose peritoneal, no sendo recomendvel na rotina [Gastric Cancer 9:192, 2006; Korean J Radiol 7:249, 2006; Cancer 103:2383, 2005]. Ademais, o exame por PET-TC no mostra captao

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Cncer Gastrintestinal

em aproximadamente 30% dos tumores gstricos, e a sensibilidade ainda menor em tumores do tipo anel de sinete [Eur J Nucl Med Mol Imaging 29:525, 2002; Eur J Nucl Med Mol Imaging 30:288, 2003]. Existe, entretanto, um potencial papel desse exame na avaliao precoce de resposta durante a neoadjuvncia [Clin Cancer Res 14:2012, 2008]. A elevao pr-operatria do CA 125 um forte preditor de disseminao peritoneal [Cancer 83:2488, 1998; Endoscopy 34:569, 2002]. dica. Em pacientes com pouca distensibilidade gstrica durante exame endoscpico e que apresentam bipsias superficiais negativas para malignidade, deve-se levantar a hiptese de linite plstica. Nesses casos, o exame contrastado do estmago pode ser bem caracterstico (estmago em forma de cantil de couro) e a bipsia endoscpica profunda obrigatria, podendo ser auxiliada pela US endoscpica.

trAtAMENto Estdio patolgico tisN0M0

recomendao. Resseco cirrgica exclusiva ou mucosectomia. Nota. Os resultados obtidos com resseco cirrgica curativa (resseco completa da leso) conferem ndices de curabilidade superiores a 90%, com baixa morbidade. Os japoneses publicaram resultados excelentes com resseco endoscpica em pacientes selecionados [Gut 48:225, 2001; Surgery 129:714, 2001; Gastrointest Endosc 56:708, 2002]. No entanto, as resseces endoscpicas exigem grande experincia e cuidadosa seleo de casos, devendo ficar restritas a centros especializados.

Estdio clnico ou patolgico t1N0M0

recomendao. Resseco cirrgica exclusiva. Nota. A resseco cirrgica exclusiva confere ndices de cura de mais de 80% para o estdio I, com baixa morbidade. Resseces subtotais com margens negativas promovem menor morbidade perioperatria, e seus resultados geralmente so equivalentes aos de gastrectomias totais, sendo preferveis na maioria dos casos. Mesmo microscpica, a margem positiva confere pior prognstico [Ann Surg Oncol 16:2738, 2009]. A cirurgia laparoscpica tem resultados semelhantes aos da cirurgia aberta em termos de morbidade e mortalidade [Ann Surg 251:417, 2010]. No

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entanto, para que a cirurgia laparoscpica se torne rotina, devem-se aguardar resultados no longo prazo. Embora o nvel de resseco-padro no esteja definido, a resseco completa dos linfonodos perigstricos (D1) o mnimo aceitvel. O estadiamento torna-se mais acurado com resseco dos linfonodos do segundo escalo (D2), operao rotineira no Japo, onde so registrados melhores resultados [J Clin Oncol 14:2289, 1996; J Clin Oncol 22:2767, 2004]. Entretanto, dois grandes estudos randomizados ocidentais no demonstraram aumento significativo de sobrevida global (SG) com a resseco D2 quando comparada resseco D1; nesses estudos, observou-se maior morbidade cirrgica, especialmente em pacientes com mais de 70 anos ou submetidos esplenectomia e/ou pancreatectomia distal [Lancet Oncol 11:439, 2010; N Engl J Med 340:908, 1999; Br J Cancer 79:1522, 1999; J Clin Oncol 22:2069, 2004]. Todavia, a atualizao de um desses estudos (estudo holands) aps 15 anos de seguimento mostrou que a morte relacionada ao cncer gstrico recorrente foi maior nos pacientes submetidos cirurgia D1 (48%) em comparao D2 (37%), mas essa diferena no foi suficiente para levar a melhora na SG (D1 de 21% e D2 de 29%, p=0,34) [Lancet Oncol 11:439, 2010]. Comparada resseco D2 clssica, a resseco D2 acompanhada de resseco dos linfonodos para-articos no melhorou os ndices de SG [N Engl J Med 359:453, 2008].

Estdio clnico ct2-4 ou cN+M0

recomendao. Tratamento quimioterpico neoadjuvante por 3 ciclos, seguido de resseco cirrgica e quimioterapia (QT) adjuvante por 3 ciclos adicionais. Recomendamos o uso de ECF 5-FU, 200 mg/m/dia EV IC, durante 3 semanas, cisplatina, 60 mg/m EV, no D1, epirrubicina, 50 mg/m EV, no D1, a cada 3 semanas. No entanto, consideramos altamente aceitveis variaes do ECF, como EoX epirrubicina, 50 mg/m EV, no D1, oxaliplatina, 130 mg/m EV, no D1, e capecitabina, 1.250 mg/m/dia VO, em duas tomadas, por uso continuado a cada 3 semanas. Opes secundrias incluem os regimes baseados em 5-FU e platinas, taxanos ou irinotecano. Nota. A justificativa para o uso da QT neoadjuvante em cncer gstrico se baseia no estudo MAGIC. Esse estudo randomizou 503 pacientes com adenocarcinoma opervel do estmago (74%), esfago distal (15%) e juno gastroesofgica (11%) para ECF por 3 ciclos pr-operatrios, seguido de cirurgia, seguida de 3 ciclos ps-operatrios (90,7% receberam toda QT pr-operatria, mas apenas 41,6% dos indivduos receberam a QT ps-operatria planejada) versus cirurgia apenas (brao controle). No se observou diferena na morbidade

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Cncer Gastrintestinal

cirrgica entre os dois braos (45,7 versus 45,3%), mas houve maior incidncia de cirurgia considerada curativa (79,3 versus 70,3%, p=0,003) e de tumores T1 e T2 (51,7 versus 36,8%, p=0,002) nos pacientes tratados com QT. Com um seguimento mediano de 4 anos, observou-se aumento da sobrevida livre de progresso (HR=0,66; IC de 95%: 0,53-0,81; p<0,001) e da SG (HR=0,75; IC de 95%: 0,6-0,93; p=0,009) a favor do brao com QT [N Engl J Med 355:11, 2006].

Estdio patolgico pt3-4N0 ou qqtpN+M0

recomendao. Nos pacientes tratados inicialmente com resseco cirrgica curativa, recomendamos tratamento adjuvante com QT e radioterapia (RT), nos moldes do estudo INT-0116, com incio entre a terceira e a sexta semanas aps a cirurgia. O tratamento consiste de 1 ciclo de dL-leucovorin, 20 mg/m (ou L-leucovorin, 10 mg/m)* EV, em bolus, seguido de 5-FU, 425 mg/m EV, em bolus, ambos do D1 ao D5; a partir do D28, RT com 4.500 cGy por 5 semanas, combinada a dL-leucovorin, 20 mg/m (ou L-leucovorin, 10 mg/m)* EV, em bolus, seguido de 5-FU, 400 mg/m EV, em bolus, ambos por 4 dias na semana 1 de RT e por 3 dias na semana 5 de RT; 1 ms aps o fim da RT, foram administrados 2 ciclos adicionais de dL-leucovorin, 20 mg/m (ou L-leucovorin, 10 mg/m)* EV, em bolus, seguido de 5-FU, 425 mg/m EV, em bolus, ambos do D1 ao D5, a cada 4 semanas. A comparao do regime quimioterpico do INT-0116 com ECF no demonstrou vantagem em sobrevida livre de doena ou SG com o regime ECF e, portanto, o regime do INT-0116 segue sendo o padro. Em situaes em que a RT no possvel, considerar tratamento adjuvante com QT exclusiva com XELoX (capecitabina, 2.000 mg/m/dia, divididos em 2 tomadas a cada 12 horas, por 14 dias, e oxaliplatina, 130 mg/m EV, no D1, repetidas a cada 3 semanas por 8 ciclos). Embora estudado como adjuvncia apenas no Japo, o uso de s-1 oral, 30 mg/m, 2x/dia, do D1 ao D21, a cada 4 semanas, por 1 ano, uma opo aceitvel. *As doses nominais de leucovorin no MOC so dadas para a forma DL (destrolevgira). Como as doses nominais da forma DL so duas vezes maiores que as da forma L (levgira), deve-se usar doses desta ltima que correspondam metade das doses para a forma DL. Ambas as formas so igualmente eficazes quando empregadas em doses equipotentes [Clin Colorectal Cancer 9:E5, 2010].

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Nota. No estadiamento apresentado na 7a edio do AJCC, T2 (invaso at a muscular prpria) e T3 (invaso at subserosa) correspondem respectivamente classificao T2a e T2b da 6a edio do AJCC. Vrias sries tm demonstrado a importncia prognstica da classificao atual de T2 e T3 (SG em 5 anos: 67,3-92,5% versus 52,3-63,4%) [Eur J Surg Oncol 37:779, 2011; World J Surg, 2011, Epub ahead of print; J Surg Oncol, 2011, Epub ahead of print]. Para pacientes submetidos resseco curativa com disseco D2 e com pT2N0, no recomendamos tratamento adjuvante. Para pacientes com pT2N0 com disseco D0 ou D1 (principalmente com menos de 16 linfonodos ressecados), deve-se considerar tratamento adjuvante. O papel do tratamento adjuvante com QT e RT foi abordado pelo estudo randomizado intergrupo INT-0116. Com 556 pacientes portadores de adenocarcinoma gstrico (80%) ou da juno gastroesofgica (20%) ressecados, esse estudo demonstrou aumento mediano de sobrevida (36 versus 27 meses, p=0,005) nos casos tratados com o esquema combinado de 5-FU e RT, em comparao aos submetidos observao somente [N Engl J Med 345:725, 2001]. Sua atualizao com 10 anos de seguimento mediano confirmou manuteno do benefcio da radioquimioterapia em termos de SG (HR=1,32; p=0,004) e sobrevida livre de doena (HR=1,51; p<0,001). Esse benefcio se estendeu a todos os grupos de pacientes independentemente de estdio T ou N, disseco D1 ou D2, exceto histologia difusa, predominante em mulheres (anlise de subgrupo) [J Clin Oncol 27:abstr 4515, 2009]. O regime quimioterpico do INT-0116 hoje considerado ultrapassado, e por isso o estudo CRITICS est comparando a radioquimioterapia adjuvante com cisplatina e capecitabina (cisplatina, 20 mg/m IV semanalmente, e capecitabina, 1.150 mg/m/dia) [Ann Oncol 21:530, 2010], seguida de QT adjuvante com uma variante do esquema ECF contendo cisplatina, epirrubicina e capecitabina. No entanto, estudo do CALGB comparando 5-FU e leucovorin, como reportado no esquema INT-0116, com ECF (1 ciclo antes da RT e 2 aps) foi negativo, sem diferenas em sobrevida livre de doena ou SG [J Clin Oncol 29:abstr 4003, 2011]. Portanto, nesse momento no possvel recomendar a troca de 5-FU e leucovorin por esquemas considerados mais eficazes na doena metasttica. Em situaes em que a neoadjuvncia no foi feita e a RT no possvel, considerar tratamento adjuvante com QT exclusiva com XELoX. Esta recomendao se baseia no estudo CLASSIC com 520 pacientes que avaliou XELoX adjuvante versus observao aps resseco tipo D2 e demonstrou vantagem em sobrevida livre de doena em 3 anos (74 versus 60%; HR=0,56; p<0,0001) e forte tendncia a melhora em SG (HR=0,74; p=0,0775) [J Clin Oncol 29: LBA4002, 2011]. Outras opes de QT adjuvante incluem FoLFoX, ECF ou uma das suas variantes, como EoX. O papel da radioquimioterapia nos pacientes submetidos resseco D2 foco de grande discusso e no est bem definido na literatura [Br J Cancer 91:11, 2004; Ann Oncol 15:356, 2004].

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Cncer Gastrintestinal

O estudo ARTIST est avaliando especificamente o papel da QT e da RT adjuvantes ps-operatrias em pacientes submetidos resseco D2 [J Clin Oncol 27:abstr 4537, 2009]. importante salientar que em outros dois estudos randomizados anteriores (estudo ingls com 436 pacientes e o estudo da European Organisation for Research and Treatment of Cancer [EORTC] com 115 pacientes) no se observou benefcio de sobrevida com a incluso de RT adjuvante [Lancet 343:1309, 1994; Eur J Surg Oncol 15:535, 1989]. Com relao QT adjuvante exclusiva, um estudo randomizado japons incluindo 529 pacientes aps gastrectomia tipo D2 comparou observao versus s-1 adjuvante por 1 ano e reportou um aumento de sobrevida em 3 anos (81 versus 71%, p=0,002) [N Engl J Med 357:1810, 2007]. Ressaltamos que a dose utilizada no Ocidente menor do que a dose tolerada pelos japoneses [Cancer Chemother Pharmacol 59:285, 2007]. Portanto, em locais onde a combinao de RT e QT no seja factvel ou quando o indivduo foi submetido a uma resseco D2, julgamos apropriado discutir apenas o uso de QT adjuvante com XELoX ou monoterapia por 1 ano. No caso de se optar por monoterapia, deve-se utilizar preferencialmente o s-1 [Clin Cancer Res 9:134, 2003] ou, na sua ausncia, UFt e leucovorin ou capecitabina, j que ambos tambm so fluoropirimidinas orais [Br J Surg 94:1468, 2007; Int J Clin Oncol 14:85, 2009]. Quanto ao impacto da QT adjuvante aps a cirurgia, existem vrias metanlises que do suporte ao seu uso. Uma metanlise incluindo 23 estudos de QT adjuvante com 4.919 pacientes demonstrou uma reduo do risco de morte para o brao QT (diferentes esquemas) versus observao de 15% (HR=0,85; IC de 95%: 0,8-0,9), alm de benefcio em outros desfechos, como sobrevida livre de doena e risco de recorrncia [Eur J Surg Oncol 34:1208, 2008]. Outra metanlise, que incluiu 17 estudos com 3.838 pacientes e obteve dados individuais dos pacientes, demonstrou uma reduo do risco de morte de 18% (HR=0,82; IC de 95%: 0,76-0,90; p<0,001) em favor do brao da QT adjuvante (baseada em fluoropirimidinas) [JAMA 303:1729, 2010]. Para pacientes debilitados, que no se recuperaram bem da cirurgia, achamos apropriado oferecer apenas observao. dica. Nos pacientes para os quais se definiu inicialmente a cirurgia, a colocao de clipes metlicos no intraoperatrio pode auxiliar na definio do campo de irradiao. Devido alta toxicidade, o planejamento cuidadoso do campo de irradiao e da dosimetria fundamental. A combinao de RT e QT exige cuidados para que no se causem mais malefcios do que benefcios, e somente deve ser feita por mdicos com bastante experincia nesse tipo de tratamento. importante iniciar o tratamento somente quando o paciente estiver ingerindo pelo menos 1.500 quilocalorias/dia e fazer a introduo precoce de antiemticos, suplementos alimentares e fracionamento da dieta para manter um bom estado geral do indivduo durante o tratamento. Caso isso no funcione, considere a colocao de sonda para alimentao enteral.

Estmago

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Estdio clnico ct4 ou cN3M0 (aparentemente irressecvel)

recomendao. QT como tratamento inicial. Favorecemos a adio de trastuzumabe nos pacientes com hiperexpresso de HER-2 (ver Estdio clnico M1). Considerar a possibilidade de cirurgia em indivduos com doena localmente avanada que se tornam operveis aps QT, com ou sem RT. Nota. O tratamento pr-operatrio pode tornar ressecveis at 40 a 50% dos pacientes com doena localmente avanada, inicialmente considerada irressecvel [Ann Surg Oncol 7:45, 2000; World J Surg 26:1155, 2002], e o resgate cirrgico desses indivduos parece resultar em aumento da sobrevida [Am J Clin Oncol 23:53, 2000; Cancer 91:918, 2001]. Entretanto, deve-se ter grande cautela com essa estratgia, pois o uso de QT pr-operatria pode estar associado mortalidade induzida por tratamento, dependendo da agressividade do regime utilizado. No h um regime quimioterpico-padro, mas vrias opes so aceitveis, incluindo, entre outros, dCF, FLot, ECF, EoX e 5-FU com uma das platinas ou irinotecano (ver Estdio patolgico pT3-4N0 ou qqTpN+M0). O uso de QT seguida por QT/RT neoadjuvante pode ser considerado, mas seu benefcio real ainda incerto [Int J Radiat Oncol Biol Phys 75:1430, 2009]. O papel do trastuzumabe em pacientes com HER-2 positivos discutido em estdio clnico M1, a seguir.

Estdio clnico M1
Tratamento de primeira linha recomendao. I niciar tratamento sistmico, independentemente de o paciente apresentar ou no sintomas da doena, pois essa ao resulta em prolongamento significativo da sobrevida. Checar o status do HER-2 (IHQ ou FISH). Nos pacientes com hiperexpresso de HER-2 (3+ pela IHQ ou FISH positivo), administrar trastuzumabe, 8 mg/kg (dose ataque), seguido por 6 mg/kg, a cada 21 dias, em combinao com regimes de QT baseados em platina e fluoropirimidinas. Sugerimos como primeira opo um dos seguintes esquemas de QT sistmica no contendo antracclico: XELoX (capecitabina, 2.000 mg/m/dia, divididos em 2 tomadas a cada 12 horas, por 14 dias, e oxaliplatina, 130 mg/m EV, no D1, repetidas a cada 3 semanas), CF (cisplatina, 75 mg/m, no D1, e 5-FU, 1.000 mg/m/dia EV IC, do D1 ao D4, a cada 28 dias), XP(capecitabina, 2.000 mg/m/dia, divididos em 2 tomadas, a

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Cncer Gastrintestinal

cada 12 horas, por 14 dias, e cisplatina, 80 mg/m EV, no D1, repetidas a cada 3 semanas), FoLFoX (oxaliplatina, 85 mg/m EV, durante 2 horas, no D1, combinada a dL-leucovorin, 400 mg/m [ou L-leucovorin, 200 mg/m]* EV, durante 2 horas, seguido por 5-FU, 400 mg/m EV em bolus, e 5-FU, 2.400 mg/m EV IC, de 46 h, a cada 2 semanas), dCF (docetaxel, 75 mg/m EV, cisplatina, 75 mg/m EV, ambos no D1, e 5-FU, 750 mg/m EV IC, do D1 ao D5, a cada 3 semanas) ou FLot (oxaliplatina, 85 mg/m EV, docetaxel, 50 mg/m, dL-leucovorin, 200 mg/m [ou L-leucovorin, 100 mg/m]* EV, seguido de 5-FU, 2.600 mg/m EV, em 24 horas, a cada 2 semanas). *As doses nominais de leucovorin no MOC so dadas para a forma DL (destrolevgira). Como as doses nominais da forma DL so duas vezes maiores que as da forma L (levgira), deve-se usar doses desta ltima que correspondam metade das doses para a forma DL. Ambas as formas so igualmente eficazes quando empregadas em doses equipotentes [Clin Colorectal Cancer 9:E5, 2010]. Nota. Em relao ao impacto da QT versus melhor suporte clnico na doena metasttica, uma metanlise recente demonstrou aumento na SG em pacientes submetidos QT (HR=0,37; IC de 95%: 0,24-0,55) assim como uma superioridade de esquemas de poliquimioterapia sobre 5-FU monoterapia, embora custa de maior toxicidade [Cochrane Database Syst Rev 3:CD004064, 2010]. Quando foram comparados esquemas contendo cisplatina/5-FU com ou sem antracclicos (HR=0,82; IC de 95%: 0,62-0,95) e regimes contendo 5-FU/antracclicos com ou sem cisplatina (HR=0,82; IC de 95%: 0,73-0,2), houve benefcio de SG para esquemas incluindo 5-FU, antracclicos e cisplatina. Tanto a comparao entre regimes contendo irinotecano com esquemas sem irinotecano quanto a comparao entre esquemas com e sem docetaxel demonstraram benefcio no significativo a favor daqueles com docetaxel ou irinotecano [Cochrane Database Syst Rev 3:CD004064, 2010]. H vrios estudos randomizados avaliando diferentes combinaes para o tratamento de doena metasttica. O regime CF (cisplatina e 5-FU) continua popular na Europa continental e ainda usado como brao controle em diversos estudos. O estudo REAL-2 randomizou 1.002 pacientes para quatro regimes, substituindo a cisplatina pela oxaliplatina e o 5-FU pela capecitabina: ECF (epirrubicina, cisplatina e 5-FU), ECX (epirrubicina, cisplatina e capecitabina), EoF (epirrubicina, oxaliplatina e 5-FU) e EoX (epirrubicina, oxaliplatina e capecitabina). As taxas de resposta foram semelhantes nos quatro braos, mas o EoX mostrou maior taxa de sobrevida em 1 ano (46,8 versus 37,7%, p=0,02) e SG superior (11,2 versus 9,9 meses, p=0,02) quando comparado ao ECF [N Engl J Med 358:36, 2008]. Ademais, anlise exploratria dos dados de pacientes

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do REAL-2 sugeriu menor incidncia de eventos tromboemblicos nos esquemas que continham oxaliplatina em comparao queles com cisplatina (EoF/EoX versus ECF/ECX 7,6 versus 15,1%; p=0,0003), sendo a cisplatina identificada como fator de risco para tromboembolismo na anlise multivariada (HR=0,51; IC de 95%: 0,34-0,76; p=0,001) [J Clin Oncol 27:3786, 2009]. Regimes contendo irinotecano ou docetaxel tambm foram testados em estudos randomizados em pacientes com doena avanada. Em estudo de fase III, a combinao do irinotecano, leucovorin e 5-FU infusional (iLF) mostrou atividade semelhante da combinao de 5-FU e cisplatina (CF) tanto em termos de resposta objetiva (CF 25,8 versus ILF 31,8%) quanto de SG (CF 8,7 versus iLF 9 meses) [Ann Oncol 19:1450, 2008]. Em estudo randomizado de fase II, a adio de cisplatina ao esquema de irinotecano, 5-FU e leucovorin no conferiu benefcio adicional ao iLF [Ann Oncol 19:729, 2008]. Um estudo de fase III com 457 pacientes demonstrou a superioridade do regime dCF (docetaxel, cisplatina, 5-FU) em relao ao CF quanto a resposta objetiva (37 versus 25%), tempo livre de progresso (5,6 versus 3,7 meses) e SG (9,2 versus 8,6 meses) [J Clin Oncol 24:4991, 2006]. Entretanto, dCF um esquema que envolve alta toxicidade, demanda o uso de G-CsF para reduzir taxa de neutropenia febril e deve ser utilizado somente em pacientes relativamente jovens e com timo ndice de desempenho. Vrias modificaes do dCF tm sido avaliadas. Por exemplo, um estudo de fase II randomizado com 87 pacientes comparou mdCF (docetaxel, 40 mg/m EV, no D1, cisplatina, 40 mg/m EV, no D1, leucovorin, 400 mg/m EV, no D1, e 5-FU, 2.000 mg/m EV IC, em 48 h, a cada 14 dias) ao dCF com G-CsF. A taxa de resposta (52 versus 32%), o tempo para falha do tratamento (8,6 versus 5,9 meses) e a SG (15,1 versus 12,6 meses) foram todos favorveis ao mdCF, apesar de no serem estatisticamente diferentes. Ademais, as toxicidades hematolgica e no hematolgica foram menores no brao do mdCF [J Clin Oncol 28:abstr 4014, 2010]. O esquema FLot (oxaliplatina, 85 mg/m EV, docetaxel, 50 mg/m, ambos EV no D1, leucovorin, 200 mg/m EVB, seguido de 5-FU, 2.600 mg/m EV, em 24 horas, a cada 2 semanas), tambm uma variante do dCF, foi avaliado em 59 indivduos com cncer gstrico metasttico e mostrou taxa de RG de 58% e boa tolerncia [Ann Oncol 19:1882, 2008]. Tanto o mdCF quanto o FLot representam boas opes para substituir o dCF. O regime FoLFoX demonstrou resposta objetiva de 43% no tratamento de primeira linha, consistente com outros esquemas de primeira linha [Am J Clin Oncol 29:371, 2006]. Em comparao direta ao regime iroX (irinotecano e oxaliplatina), o FoLFoX demonstrou superioridade em termos de tempo livre de progresso e SG [J Clin Oncol 27:abstr 4536, 2009]. Quando comparado ao FLP (cisplatina bissemanal com 5-FU e leucovorin semanais), oxaliplatina combinada a 5-FU e leucovorin resultou em menor toxicidade (exceto neuropatia) sem diferena em SG. Em pacientes com idade > 65 anos, o regime com oxaliplatina

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Cncer Gastrintestinal

resultou em maior resposta objetiva (41,3 versus 16,7%), sobrevida livre de progresso (6 versus 3,1 meses) e SG (13,9 versus 7,2 meses) quando comparado ao FLP [J Clin Oncol 26:1435, 2008]. A no inferioridade do esquema XP (cisplatina + capecitabina) em relao a CF foi corroborada em um estudo de fase III [Ann Oncol 20:666, 2009]. Estudo de fase III randomizado comparando cisplatina e s-1 com cisplatina e 5-FU no demonstrou vantagem em sobrevida com cisplatina e s-1, mas confirmou menor toxicidade com essa combinao [J Clin Oncol 28:1547, 2010]. Aproximadamente 5-20% dos tumores gstricos apresentam hiperexpresso de HER-2, que muito mais frequente no cncer gstrico tipo intestinal do que no tipo difuso ou misto [Cell Oncol 32:57, 2010; Lancet 376:687, 2010]. Estudo brasileiro que analisou 221 casos de cncer gstrico demonstrou hiperexpresso de HER-2 em 12% dos casos por IHQ (9% com escore de 2+ e 3% com 3+) e 8% por FISH [J Clin Oncol 29:3030, 2011]. Estudo de fase III randomizado, chamado ToGA, avaliou o papel da adio de trastuzumabe QT em primeira linha no cncer gstrico. Nesse estudo, 594 pacientes de 3.807 avaliados com cncer gstrico avanado tiveram positividade de 3+ em IHC ou positividade por FISH para HER-2 e foram randomizados para QT baseada em cisplatina combinada a uma fluoropirimidina (5-FU ou capecitabina) ou mesma QT mais trastuzumabe. Com um seguimento mediano de aproximadamente 18 meses, observou-se aumento na taxa de resposta objetiva (47,3 versus 34,5%, p=0,0017), assim como na SG em favor do brao com trastuzumabe (13,8 versus 11,1 meses; HR=0,74; IC de 95%: 0,6-0,91; p=0,0048). O beneficio na sobrevida no brao trastuzumabe foi ainda maior em pacientes com IHC 3+ ou IHC 2+ FISH+ (16 versus 11,8 meses; HR=0,65; IC de 95%: 0,51-0,83) [Lancet 376:687, 2010]. Esse estudo estabelece o uso de trastuzumabe em combinao com uma platina e uma fluoropirimidina como um novo padro em pacientes com tumor HER-2 positivo. O estudo de fase III denominado AVAGAST avaliou o papel da adio de bevacizumabe ao esquema de cisplatina e capecitabina. Os resultados no demonstraram benefcio em SG, que era o objetivo primrio, com um aumento no significativo da mediana de SG de 10,1 para 12,1 meses (p=0,1) no brao com bevacizumabe. No obstante, os objetivos secundrios foram alcanados, com um aumento da taxa de resposta (37 versus 46%, p=0,0315) e sobrevida livre de progresso (5,3 versus 6,7 meses, p=0,0037) favorecendo o brao com bevacizumabe [J Clin Oncol 29:3968, 2011]. dica. Considerando a natureza paliativa do tratamento, deve-se dar preferncia a regimes de toxicidade baixa e razovel taxa de resposta global, com o qual o oncologista esteja familiarizado. Essa opo deve ser considerada principalmente nos casos que envolvem pacientes com ndice de desempenho baixo.

tratamento de segunda linha

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recomendao. Em pacientes com bom ndice de desempenho, considerar o uso de irinotecano, 150-180 mg/m EV (isolado ou combinado com fluoropirimidina), a cada 2 semanas, ou docetaxel, 60 mg/m EV, a cada 21 dias. Pode-se tambm optar por paclitaxel, 80 mg/m EV, nos D1, D8 e D15, a cada 4 semanas. Na escolha dos medicamentos, deve-se dar preferncia s drogas ativas que no foram usadas na primeira linha, com exceo de fluoropirimidinas (que podem ser reutilizadas). Nota. A justificativa para uso de QT de segunda linha em cncer gstrico baseia-se em dois estudos randomizados de fase III. Um estudo incluiu 202 pacientes e comparou QT de segunda linha (docetaxel ou irinotecano) versus melhor tratamento de suporte, em pacientes que haviam falhado a cisplatina e 5-fluorouracil. A mediana de SG favoreceu o brao de QT (5,1 meses versus 3,8 meses; HR=0,63; p=0,004) [J Clin Oncol 29:abstr 4004, 2011]. O benefcio em SG foi independente de idade, sexo, ndice de desempenho, nmero de stios metastticos, nmero de tratamentos prvios, resposta prvia QT e hemoglobina. O benefcio em SG de QT de segunda linha tambm foi demonstrado em outro pequeno estudo que foi fechado precocemente devido ao baixo recrutamento de pacientes. Nele foram randomizados somente 40 indivduos para irinotecano monoterapia ou suporte clnico exclusivo. A sobrevida mediana favoreceu o irinotecano: 123 dias comparado com 72,5 dias para o tratamento suporte (HR=2,85; IC de 95%: 1,41-5,79; p=0,0027). Tambm houve melhora dos sintomas associados ao tumor em 44% dos pacientes tratados com irinotecano comparado a 4% deles em suporte clnico exclusivo [Eur J Cancer 47:2306,2011]. Estudos de fase II com esquemas semelhantes a FoLFiri na segunda linha demonstraram taxas de resposta entre 17 e 21%, sobrevida livre de progresso de 2,5 a 3,2 meses e sobrevida mediana de 7,6 a 9,1 meses [Br J Cancer 92:1850, 2005; Jpn J Clin Oncol 38:589, 2008]. Atividade na segunda ou na terceira linha tambm foi demonstrada com taxanos e oxaliplatina [Anticancer Res 23:4219, 2003; Cancer Chemother Pharmacol 63:433, 2009; Gastric Cancer 12:206, 2009; Cancer Res Treat 42:24, 2010]. FoLFoX-4 foi avaliado em estudo de fase II com 42 pacientes com bom ndice de desempenho, sendo utilizado em segunda, terceira ou quarta linha. A taxa de resposta foi de 21%, com mediana de sobrevida livre de progresso e sobrevida mediana de 3 e 6,2 meses, respectivamente [Cancer Res Treat 42:24, 2010]. Dois estudos de fase II avaliaram o uso de paclitaxel semanal e relataram taxas de resposta entre 16 e 24%, sobrevida livre de progresso de 2,6 a 4,2 meses e sobrevida mediana de 7,8 a 8 meses [Anticancer Res 27:2667, 2007; Anticancer Res 29:2863, 2009]. A deciso sobre tratar indivduos que progridem durante ou aps tratamento de primeira linha deve se basear

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Cncer Gastrintestinal

na seleo cuidadosa dos casos, levando em considerao ndice de desempenho, resposta primeira linha, histrico de drogas utilizadas e volume de doena metasttica. Pacientes com doena pouco responsiva primeira linha, baixo desempenho clnico e maior volume de doena metasttica tm baixa chance de obter benefcio e podem apresentar toxicidade cumulativa dos tratamentos [Lancet Oncol 10:903, 2009].

sitUAEs EsPECiAis doena residual ou irressecvel ps-gastrectomia

recomendao. Considerar RT combinada QT (ver Estdio patolgico pT3-4N0 ou qqTpN+M0) ou QT sistmica paliativa (ver Estdio clnico M1). Nota. O uso de RT combinada QT (geralmente com fluoropirimidinas) pode controlar a doena localmente e melhorar a sobrevida de pacientes selecionados [Semin Oncol 23:390, 1996; Int J Radiat Oncol Biol Phys 46:109, 2000]. Embora apresente resultados promissores em indivduos operados com o intuito curativo, o papel da RT intraoperatria na doena residual ou irressecvel ainda mal definido. dica. A colocao de clipes metlicos no intraoperatrio pode auxiliar na definio do campo de irradiao.

recidiva
recomendao. QT sistmica paliativa, como descrito anteriormente. Considerar RT (isolada ou combinada QT) apenas nos pacientes com recidiva local exclusiva (ver Estdio patolgico pT3-4N0 ou qqTpN+M0). Nota. O diagnstico da recidiva confere um prognstico bastante reservado aos pacientes, independentemente da presena de sintomas [Hepatogastroenterology 47:1489, 2000]. Pacientes com fatores prognsticos inicialmente adversos, como doena localmente avanada, linfonodos positivos e invaso vascular e/ou linftica, tm risco maior de recidiva precoce (< 2 anos) [Cancer 89:255, 2000]. O tratamento local da recidiva parece no ter impacto significativo na sobrevida dos indivduos, exceto em raros casos de recidiva local exclusiva, que podem se beneficiar da RT [Int J Radiat Oncol Biol Phys 46:109, 2000].

Carcinomatose peritoneal

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recomendao. QT sistmica paliativa (ver Estdio clnico M1). Em pacientes altamente selecionados, considerar cirurgia de citorreduo com QT intraperitoneal hipertrmica. Nota. Alguns grupos tm reportado uma sobrevida prolongada com cirurgia citorredutora agressiva seguida de QT intraperitoneal hipertrmica em pacientes com carcinomatose peritoneal por cncer gstrico, particularmente naqueles em que se consegue uma cirurgia citorredutora completa (taxa de cura da ordem de 20%) [J Clin Oncol 21:799, 2003; Cancer Radiother 12:653, 2008; Eur J Surg Oncol 34:1246, 2008; Ann Surg Oncol 17:2370, 2010; J Surg Oncol 101:457, 2010; J Surg Oncol 102:361, 2010]. Considerando a alta morbidade (da ordem de 30%) e a mortalidade (da ordem 5%) com peritonectomia e QT intraperitoneal hipertrmica, temos favorecido esse tipo de abordagem somente em indivduos relativamente jovens e sem comorbidades. Vale ressaltar que no h estudos randomizados para confirmar esses resultados e auxiliar na seleo dos pacientes.

tumor de Krukenberg
recomendao. Resseco da leso metasttica por pan-histerectomia, seguida de QT sistmica paliativa (ver Estdio clnico M1). Nota. Nas sries de tumores metastticos para os ovrios de origem no ginecolgica, o estmago o primrio mais frequente, com quase 50% dos casos [Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 149:97, 2010]. Caracterizado por leso metasttica ovariana de tumor composto de clulas em anel de sinete, o tumor de Krukenberg representa cerca de 30% das leses metastticas ovarianas de tumores de origem no ginecolgica. A resseco cirrgica completa parece conferir aumento de sobrevida [Gynecol Oncol 89:314, 2003]. Como a disseminao peritoneal parece ser a evoluo final nessas pacientes [Int J Clin Oncol 8:67, 2003], recomendamos tratamento quimioterpico paliativo aps a resseco cirrgica. Existe racional para QT intraperitoneal nos moldes da doena de ovrio ou para citorreduo com peritonectomia e QT intraperitoneal hipertrmica. Contudo, so necessrios estudos para melhor definir o papel dessa abordagem.

8.

intestino delgado
Ricardo Carvalho, Antonio C. Buzaid e Caio M. Rocha Lima
C17

EstAdiAMENto (AJCC, 2010)

tX: tumor primrio no pode ser avaliado; t0: sem evidncia de tumor primrio; tis: carcinoma in situ; t1a: tumor invade a lmina prpria; t1b: tumor invade a submucosa; t2: tumor invade a muscular prpria; t3: tumor invade a subserosa ou o tecido perimuscular no peritonizado (mesentrio ou retroperitnio) com at 2 cm de extenso; t4: tumor perfura o peritnio visceral ou invade outras estruturas ou rgos (incluindo outras alas de intestino delgado e parede abdominal), ou invade mais de 2 cm do mesentrio ou retroperitnio. NX: linfonodos regionais no podem ser avaliados; N0: ausncia de metstases em linfonodos regionais; N1: metstase em um a trs linfonodos regionais; N2: metstase em quatro ou mais linfonodos regionais. MX: metstases distncia no podem ser avaliadas; M0: ausncia de metstases distncia; M1: presena de metstases distncia.

Agrupamento (tNM)
Estdio 0: TisN0M0; Estdio i: T1N0M0 ou T2N0M0; Estdio iiA: T3N0M0; Estdio iiB: T4N0M0; Estdio iiiA: qqTN1M0; Estdio iiiB: qqTN2M0; Estdio iV: qqTqqNM1.

CoMo EstAdiAr
recomendao. Tomografia computadorizada (TC) de abdome, trnsito intestinal, preferencialmente com tcnica de duplo contraste, alm de endoscopia digestiva alta (leses duodenais) e colonoscopia (leses de leo terminal). Leses em reas de difcil acesso ou localizao incerta podem ser avaliadas por endoscopia com cpsula de vdeo, quando disponvel. Nota. Tumores do intestino delgado so raros e mais frequentemente metastticos. Os sintomas mais comuns so: dor abdominal, obstruo intestinal, sangue oculto positivo, ictercia ou perda de peso. Devido apresentao clnica inespecfica, a maioria dos pacientes diagnosticada com doena localmente avanada ou metasttica [Cancer 86:2693,

Intestino Delgado

141

1999]. Historicamente, o adenocarcinoma (discutido neste captulo) representava a maior parte dos tumores malignos primrios de intestino delgado [J Natl Cancer Inst 78:653, 1987], porm dados mais atualizados mostram uma mudana desse cenrio. Dos tumores malignos primrios de intestino delgado, cerca de 44% so tumores neuroendcrinos, 33% so adenocarcinomas, 15% so linfomas e 7% so tumores estromais gastrintestinais (GIST) [Am J Gastroenterol 89:699, 1994; Int J Oncol 33:1121, 2008; Gastrointest Cancer Res 3:90, 2009; Ann Surg 249:63, 2009]. Os adenocarcinomas duodenais podem ser divididos histologicamente em pancreatobiliar e intestinal, sendo o primeiro subtipo mais comum e de pior prognstico [Jpn J Cancer Res 85:161, 1994; Am J Surg Pathol 28:875, 2004; Am J Surg Pathol 29:359, 2005; BMC Cancer 8:170, 2008]. O subtipo intestinal tem maior expresso de CDX2 (86 versus 21,3%) e MUC2 (74,4 versus 23,4%), ao passo que os tumores pancreatobiliares expressam mais o MUC1 (82,9 versus 53,5%) [Hepatogastroenterology 54:1641, 2007; J Gastrointest Surg 14:719, 2010]. Devido amplitude dos possveis diagnsticos, a confirmao patolgica das leses imprescindvel. Nos tumores duodenais, a endoscopia digestiva alta fundamental para a obteno de tecido tumoral, podendo ser um procedimento curativo em leses benignas [Am J Surg 151:654, 1986]. As neoplasias primrias do intestino delgado so preferencialmente localizadas no duodeno (56%), seguidas pelo jejuno (16%) e leo (13%), no sendo identificadas em 15% dos casos [Gastrointest Cancer Res 3:90, 2009; Ann Surg 249:63, 2009]. Em geral, a colonoscopia possibilita realizar bipsia de leses localizadas no leo terminal [Gastrointest Endosc 33:390, 1987]. A TC importante no estadiamento, j que, em geral, os adenocarcinomas apresentam-se clinicamente como doena avanada (carcinomatose, metstase heptica e/ou envolvimento linfonodal regional). O estudo do intestino delgado com duplo contraste parece ser mais sensvel que o estudo contrastado convencional para a deteco de tumores do intestino delgado [AJR 153:741, 1989]. A endoscopia por cpsula de vdeo apresenta resultados bastante superiores ao estudo contrastado, particularmente em casos de sangramento oculto [Endoscopy 37:960, 2005], e tem sido utilizada com sucesso na deteco de tumores pequenos do intestino delgado [Dig Dis Sci 52:1026, 2007]. A tomografia computadorizada por emisso de psitrons (PET-TC) muito utilizada na avaliao de linfomas e tumores de estroma (GIST) dessa regio, mas ainda no parte rotineira da avaliao de adenocarcinomas do intestino delgado [Ann Surg Oncol 9:799, 2002]. dica. Pacientes com diagnstico de doena de Crohn, doena celaca (enteropatia induzida por glten), polipose adenomatosa familiar e HNPCC (sndrome de Lynch) apresentam maior risco de desenvolver neoplasia primria de intestino delgado associada a plipos adenomatosos ou displasia [J Gastroenterol 35:856, 2000].

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Cncer Gastrintestinal

trAtAMENto Estdios i e ii
recomendao. Resseco cirrgica exclusiva. Duodenopancreatectomia para tumores na primeira e segunda pores do duodeno. Duodenectomia parcial para leses na terceira e na quarta pores do duodeno; e resseco parcial nas leses intestinais. Nota. A resseco cirrgica curativa em pacientes em estdios I e II confere ndices de sobrevida superiores a 75% [Ann Surg Oncol 1:290, 1994; Am J Gastroenterol 89:699, 1994]. A duodenopancreatectomia radical (com gastrectomia distal) parece no causar impacto negativo na qualidade de vida dos pacientes, quando comparada pancreatoduodenectomia-padro [J Gastrointest Surg 7:1, 2003].

Estdio iii
recomendao. Resseco cirrgica. A utilizao de tratamento adjuvante em pacientes com linfonodos positivos no est definida. Embora no haja literatura que d embasamento ao uso de QT sistmica adjuvante nos tumores de intestino delgado, esta frequentemente utilizada em estdio III. Nesse caso, recomendamos para os tumores de intestino delgado os mesmos regimes usados na adjuvncia em clon: mFoLFoX6 ou XELoX (ver captulo10, Clon). Nota. A presena de metstase linfonodal, estdio avanado (tumor T3 a T4) e margem positiva de resseco so fatores de pior prognstico, que apontam para uma eventual utilizao de tratamento adjuvante. Estudos retrospectivos demonstram sobrevida global (SG) em 5 anos de apenas 22 a 35% nos pacientes com acometimento linfonodal [Cancer 86:2693, 1999; Gastrointest Cancer Res 3:90, 2009]. Acredita-se, no entanto, que existe na verdade um subestadiamento e consequente subtratamento desses tumores [Cancer, 116:5374, 2010]. Estudo retrospectivo do Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) incluindo 1.444 pacientes demonstrou que o nmero de linfonodos ressecados um fator prognstico, com maior SG em 5 anos nos indivduos com 10 linfonodos avaliados [Ann Surg Oncol 17:2728, 2010]. A raridade desses tumores, no entanto, torna invivel a realizao de estudos prospectivos e, portanto, no existem nem se esperam estudos de fase III que embasem tal recomendao [Arch Surg 135:635, 2000; Cochrane Database Syst Rev:CD005202, 2007]. Apesar da ausncia de evidncia, o uso de quimioterapia (QT) adjuvante nestes casos cresceu nas

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143

ltimas dcadas, de 8,1% em 1985 para 23,8% em 2005 [Ann Surg 249:63, 2009]. Mas os dados so conflitantes. Anlise retrospectiva incluindo 54 pacientes tratados no MD Anderson Cancer Center (MDACC) demonstrou ganho de sobrevida livre de doena em favor do uso de tratamento adjuvante (QT sistmica, na maioria dos casos associada a radioterapia [RT], com HR=0,27; IC de 95%: 0,07-0,98; p=0,05) na populao como um todo, com aparente ganho de sobrevida global (SG) no subgrupo de pacientes com risco alto de recidiva (definido por taxa de acometimento linfonodal 10%) [Acta Oncol 49:474, 2010]. Em contraste, estudo retrospectivo da Mayo Clinic com 491 pacientes com tumores de duodeno no apresentou impacto na sobrevida com o uso de QT adjuvante [Am J Surg 199:797, 2010].

tumor irressecvel ou estdio iV

recomendao. No h um regime considerado padro na primeira-linha. Dar preferncia aos esquemas que incluam um agente platinante. Recomendamos o regime XELoX (capecitabina, 750 mg/m, 2x/dia, do D1 ao D14, e oxaliplatina, 130 mg/m, no D1, a cada 21 dias) ou mFoLFoX6 (oxaliplatina, 85 mg/m EV, durante 2 h, no D1, dL-leucovorin, 400 mg/m [ou L-leucovorin, 200 mg/m]* EV, no D1 [conjuntamente com oxaliplatina], e 5-FU, 400 mg/m EV bolus [logo aps leucovorin], seguido de 5-FU, 2.400 mg/m EV, em infuso contnua, por 46 h). Considerar cirurgia paliativa com derivao digestiva em pacientes com sintomas obstrutivos. *As doses nominais de leucovorin no MOC so dadas para a forma DL (destrolevgira). Como as doses nominais da forma DL so duas vezes maiores que as da forma L (levgira), deve-se usar doses desta ltima que correspondam metade das doses para a forma DL. Ambas as formas so igualmente eficazes quando empregadas em doses equipotentes [Clin Colorectal Cancer 9:E5, 2010]. Nota. O desenvolvimento de sintomas obstrutivos nos pacientes com neoplasia proximal irressecvel uma das complicaes mais temidas, sendo tratada com derivao cirrgica ou, em centros com experincia, com a colocao de stent [Endoscopy 39:784, 2007]. As neoplasias avanadas de duodeno e jejuno proximal parecem se comportar como as de estmago, enquanto as neoplasias mais distais tendem a se comportar como as de clon [Asian J Surg 13:204, 1990]. No passado, tratamentos sistmicos semelhantes aos descritos para neoplasias de estmago eram utilizados nos casos de neoplasias mais proximais; e tratamento semelhante ao de neoplasia de clon nos casos mais distais. Todavia, o uso de uma das platinas combinadas com 5-FU parece conferir vantagem de sobrevida para esses pacientes com cncer de intestino delgado [Oncology 69:290, 2005]. Em anlise retrospectiva com 80 pacientes, aqueles tratados com esquemas baseados em cisplatina e 5-FU apresentaram maior ndice de

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resposta e sobrevida livre de progresso (SLP), sem diferenas, no entanto, na SG [Cancer 113:2038, 2008]. Estudo de fase II, conduzido pelo MDACC, avaliando a combinao de capecitabina e oxaliplatina (XELoX) em indivduos com adenocarcinoma periampolar (12) e de intestino delgado (18), demonstrou taxa de resposta objetiva de 50%, com tempo para progresso de 11,3 meses e sobrevida mediana de 20,4 meses [J Clin Oncol 27:2598, 2009]. Por essa razo, combinaes incluindo oxaliplatina e 5-FU ou capecitabina so preferidas. Estudo retrospectivo francs multicntrico avaliou a eficcia de vrios esquemas incluindo FoLFoX (48 pacientes), 5-FU infusional (10), FoLFiri (19) e 5-FU infusional com cisplatina (16). A SLP foi de 7,7, 6,9, 6 e 4,8 meses, enquanto a sobrevida mediana foi de 13,5, 17,8, 10,6 e 9,3 meses, respectivamente. Nessa srie, o regime FoLFoX se destaca com as maiores medianas de SG e taxa de resposta [Ann Oncol 21:1786, 2010]. Estudo de fase II do Cancer and Leukemia Group B que avaliou o esquema FAM em primeira linha (5-FU, 600 mg/m, nos D1, D8, D29 e D36; doxorrubicina, 30 mg/m, nos D1 e D29, e mitomicina C, 10 mg/m, no D1) demonstrou taxa de resposta de 18,4%, com 2 completas e 5 parciais, alm de uma mediana de sobrevida de 8 meses, similar s taxas de resposta observadas em pequenas sries de pacientes tratados com regimes diversos, utilizados em cncer de estmago e clon [Oncologist 10:132, 2005]. Estudo retrospectivo francs avaliou a eficcia do esquema FoLFiri como segunda linha em 28 pacientes que apresentaram progresso ou toxicidade limitante ao FoLFoX ou 5-FU, demonstrando taxa de resposta objetiva de 20%, mediana de SLP de 3,2 meses e mediana de SG de 10,5 meses [Cancer 117:1422, 2011]. Dessa forma, na segunda linha consideramos razovel a utilizao de regimes comumente utilizados no tratamento de tumores de estmago e clon. O uso de gencitabina como monoterapia em segunda linha limitado, tendo demonstrado atividade em 1 de 2 pacientes tratados [Cancer 113:2038, 2008]. Recentemente foi mostrado que naqueles com adenocarcinoma de intestino delgado a expresso de VEGF-A e EGFR alta (96 e 71%, respectivamente), mas o papel de drogas contra esses alvos moleculares ainda no foi estudado nesse cenrio [Br J Cancer 102:144, 2010]. Relato de caso com bevacizumabe em conjunto com gencitabina e oxaliplatina em paciente com doena avanada sugere que bevacizumabe deve ser estudado no tratamento do adenocarcinoma de intestino delgado [Gut 57:1631, 2008]. Um estudo de fase II ser iniciado brevemente com bevacizumabe, capecitabina e oxaliplatina em adenocarcinoma de intestino delgado e ampola de Vater ([Link]). A frequncia de mutao do KRAS pode ser similar do cncer colorretal [Dig Dis Sci 41:115, 1996]. Uma pequena casustica com 6 pacientes demonstrou que 5 apresentaram mutao no cdon 12 [Dig Dis Sci 41:115, 1996]. Dois estudos em andamento investigam a efetividade e a viabilidade de agentes inibidores do EGFR: estudo de fase II avaliando a combinao de panitumumabe, capecitabina e oxaliplatina em tumores KRAS selvagens e estudo de fase I avaliando a associao de gencitabina, oxaliplatina e erlotinibe ([Link]).

9.

reto
Anelisa K. Coutinho, Caio M. Rocha Lima e Antonio C. Buzaid
C20

EstAdiAMENto
Ver captulo 10, Clon. Nota. Anatomicamente, o reto a poro do intestino grosso delimitada inferiormente pela linha pectnea. Estende-se superiormente por cerca de 15 cm, quando a tnia desaparece, compondo a musculatura longitudinal do reto. dividido em reto baixo (at 5 cm da borda anal), reto mdio (entre 5 e 10 cm da borda anal) e reto alto (entre 10 e 15 cm da borda anal). Apenas o reto alto peritonizado em sua poro anterior e lateral. Embora a definio anatmica e cirrgica da extenso do reto possa variar de acordo com o cirurgio, um painel de especialistas props, como delimitao entre o reto e o clon, a distncia de 12 cm a partir da borda anal (por proctoscopia rgida) [J Natl Cancer Inst 93:583, 2001]. importante determinar a distncia entre o limite inferior do tumor e a borda anal. Nas leses localizadas no reto baixo, a determinao dessa distncia decisiva na indicao de amputao do reto e colostomia definitiva.

CoMo EstAdiAr
recomendao. A mesma apresentada no captulo 10, Clon, com adio de ultrassonografia (US) endoscpica ou ressonncia nuclear magntica (RNM) do reto. Nota. O estadiamento define grupos de risco para recidiva local, conforme o grau de penetrao do tumor e a existncia de linfonodos regionais comprometidos. Tanto a US endorretal [Cancer Invest 16:572, 1998] quanto a RNM com tcnica de duplo contraste [Ann Surg Oncol 7:732, 2000] so eficazes no estadiamento, com acurcia em torno de 80% para determinar o estdio T e 60% para o estdio N. O uso de bobina endorretal no foi superior a tcnicas menos invasivas de RNM [Am J Surg 185:328, 2003; Int J Colorectal Dis 18:385, 2003]. Metanlise que avaliou a sensibilidade e a especificidade entre os mtodos de US endorretal, tomografia computadorizada (TC) e RNM no estadiamento concluiu que a estimativa de envolvimento linfonodal e de rgos adjacentes

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comparvel entre os mtodos. Quanto ao grau de invaso local do tumor, a US endorretal o mtodo mais sensvel (90%) [Radiology 232:773, 2004]. As baixas sensibilidade e especificidade na avaliao dos linfonodos so explicadas pela presena de metstase mesmo em linfonodos de 2 mm. Em mulheres, a adio da US transvaginal pode ser til no estadiamento, especialmente quando h dificuldades de avaliao com US endorretal, como nos tumores estenosantes, de localizao muito alta ou muito baixa [AJR Am J Roentgenol 187:90, 2006; AJR Am J Roentgenol 190:1495, 2008]. Tanto a US endorretal quanto a RNM e a TC so insatisfatrias para reestadiar pacientes submetidos a tratamento neoadjuvante e pouco se correlacionam com o achado operatrio [Dis Colon Rectum 48:722, 2005; J Am Coll Surg 207:7, 2008]. Entretanto, o estudo coorte prospectivo chamado MERCURY, com 111 pacientes com doena localmente avanada, submetidos a tratamento neoadjuvante combinado, demonstrou correlao entre resposta radiolgica por RNM e ypT. Alm disso a resposta radiolgica foi preditora de sobrevida livre de doena (SLD) e sobrevida global (SG) [J Clin Oncol, 2011, Epub ahead of print]. A tomografia computadorizada por emisso de psitrons (PET-TC) tambm pode ser til para avaliar a resposta patolgica ao tratamento pr-operatrio combinado [J Nucl Med 47:1241, 2006; AJR Am J Roentgenol 187:W202, 2006; Ann Oncol 22:650, 2011; Am J Clin Oncol, 2011, Epub ahead of print]. dica. Aps tratamento neoadjuvante com quimioterapia (QT) e radioterapia (RT), o TNM do estadiamento cirrgico deve ser precedido pela letra y. Por exemplo, paciente que tinha um tumor de reto em estdio clnico T3N0 (cT3N0) e que tem resposta patolgica completa (RCp) aps o tratamento neoadjuvante descrito como ypCR.

trAtAMENto iNiCiAL Consideraes gerais

A introduo da resseco total do mesorreto claramente influenciou os resultados observados no cncer do reto, tornando o cirurgio um fator prognstico de alta relevncia [Br J Surg 89:1142, 2002; Ann Surg 235:449, 2002; Eur J Cancer 44:1710, 2008]. Anlise de 3.791 pacientes submetidos a estudos clnicos multicntricos americanos segregou-os em quatro grupos de risco, de acordo com a porcentagem de sobrevida em 5 anos: baixo (T1-T2N0), 90%; intermedirio (T1-T2N1 e T3N0), 65 a 73%; moderadamente alto (T1-2N2, T3N1e T4N0), 48 a 58%; e alto (T3N2, T4N+), 30 a 36% [J Clin Oncol 22:1785, 2004]. Recentemente, o SEER Database, em reviso de 35.829 pacientes com cncer do reto, validou a anlise anterior, embora com taxas de 7-10% menores em sobrevida para a maioria das categorias TN, e ressaltou a importncia da relao entre nmero de linfonodos positivos e prognstico [J Clin

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Oncol 28:256, 2010]. Com base em um pool de cinco estudos europeus incluindo 2.795 pacientes, foi elaborado um nomograma que permite definir com razovel acurcia a taxa de recorrncia local, metstase distncia e SG [J Clin Oncol 29:3163, 2011].

tumores de risco baixo (t1-2N0)

Estdios clnicos 0 e i. Leso bem ou moderadamente diferenciada, SEM invaso vascular, linftica ou perineural, SEM componente mucinoso e ausncia de budding. recomendao. reto baixo resseco local transanal. O uso de tratamento adjuvante nestes casos deve ser individualizado. Alguns grupos favorecem aplicao adjuvante de RT, combinada ou no com QT. reto mdio e alto resseco anterior baixa com resseco total do mesorreto, buscando margem proximal de 5 cm e distal de 2 cm. Neste caso, no h necessidade de tratamento adjuvante. Nota. Em pacientes com adenocarcinomas bem ou moderadamente diferenciados, sem invaso vascular, linftica ou perineural e sem componente mucinoso, pode-se realizar a resseco local transanal com segurana, desde que seja atingida margem negativa aps a resseco local [Cancer 73:2716, 1994; World J Gastroenterol 9:871, 2003]. O seguimento importante, j que a incidncia de recidiva local, neste subgrupo, de cerca de 15% [Dis Colon Rectum 42:881, 1999]. Um grande estudo retrospectivo utilizando o National Cancer Database avaliou 2.124 pacientes com tumores pT1-pT2, tratados exclusivamente com cirurgia convencional ou resseco local. Com seguimento mediano de 8 anos, a recorrncia local foi de 14,3% para resseco local e de 8,5% para resseco convencional, mas a morbidade cirrgica foi menor para resseco local (5,6 versus 14,6%, p<0,001) [Ann Surg 245:726, 2007]. Estudo retrospectivo do SEER Database com mais de 2.000 pacientes demonstrou que a SG e o controle local dos pacientes submetidos a amputao ou resseco transanal + RT foram semelhantes para indivduos tanto com leso T1 como T2N0. Aqueles com leso T1N0 apresentam bom prognstico e podem ser tratados com resseco exclusiva; j os T2N0 parecem se beneficiar de RT adjuvante [J Clin Oncol 27:abstr 4032, 2009]. O tratamento combinado de RT e QT baseada em capecitabina e oxaliplatina neoadjuvante resseco local em pacientes com estdio ultrassonogrfico T2N0, embora com resultados preliminares promissores com RCp de 44%, apresentou toxicidade excessiva, requerendo modificao do protocolo com reduo de doses da QT. Esta estratgia ainda deve ser considerada investigacional [Ann Surg Oncol, 2011, Epub ahead of print]. A experincia do Memorial

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Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) demonstrou que a RT exclusiva neoadjuvante em pacientes com tumor T2 baixo pode aumentar a ressecabilidade, com preservao de esfncter. Os ndices de resposta completa foram de 15%, e os de preservao esfincteriana, de 78% [J Clin Oncol 23:4905, 2005]. O uso de US endorretal pode auxiliar na deteco de at um tero dos casos de recidivas assintomticas no diagnosticadas por toque retal ou exames proctolgicos [Dis Colon Rectum 47:818, 2004]. Estdios clnicos 0 e i. Leso pouco diferenciada ou indiferenciada, ou COM invaso vascular, linftica ou perineural, ou COM componente mucinoso ou presena de budding. recomendao. reto baixo considerar resseco local transanal seguida de tratamento adjuvante [ver Estdios II e III (T3N0 ou T1-4N1-2)]. A princpio, evitar ao mximo a amputao do reto. reto mdio e alto resseco anterior baixa com resseco total do mesorreto, buscando margem proximal de 5 cm e distal de 2 cm. Neste caso, no h necessidade de tratamento adjuvante. Nota. Tcnicas mais antigas de resseco conferem pior prognstico devido ao maior ndice de margem positiva e perfurao do tumor [J Clin Oncol 23:9257, 2005]. Com exceo da amputao do reto, opes cirrgicas exclusivas, como a resseco local transanal, a fulgurao e a abraso com laser, tm resultados inferiores quanto ao controle local. A presena de budding, definido como pequeno aglomerado de clulas indiferenciadas na fronteira invasiva do tumor, confere pior prognstico [Dis Colon Rectum 36:627, 1993; Dis Colon Rectum 45:628, 2002; Hepatogastroenterology 50:388, 2003; Anticancer Res 25:1269, 2005]. Reviso japonesa com 244 pacientes em estdio T2 identificou tumores pouco diferenciados e invaso linfovascular como fatores de risco independentes para envolvimento linfonodal [Dis Colon Rectum 53:1393, 2010].

Estdios ii e iii (t3N0 ou t1-4N1-2)

recomendao. Tratamento neoadjuvante seguido, aps 6 a 8 semanas, de resseco anterior baixa com resseco total do mesorreto. A margem de resseco distal ideal dever ser de pelo menos 2 cm, sendo 1 cm o mnimo aceitvel. Deve-se almejar a preservao do esfncter anal, sempre que possvel. O tratamento neoadjuvante consiste em RT (4.500 cGy + boost de

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540 cGy) combinada QT. Favorecemos capecitabina, 1.650 mg/m/dia VO, em duas tomadas, 5 dias por semana, em todos os dias de RT, ou UFt, 300 mg/m/dia VO, e leucovorin, 90 mg/dia VO, ambos em trs tomadas, durante 5 dias por semana, ou 5-FU, 225 mg/m/dia, EV, em infuso contnua concomitantemente a todas as doses de RT. Uma opo dL-leucovorin, 20 mg/m (ou L-leucovorin, 10 mg/m)* EV, seguido de 5-FU, 350 mg/m/dia EV em bolus, por 5 dias, nas semanas 1 e 5 de RT. Considerar o curso curto de RT de alta frao para os pacientes nos quais o tratamento combinado no factvel ou de logstica difcil. O tratamento quimioterpico adjuvante (sugerimos 4 meses para aqueles que receberem tratamento pr-operatrio combinado e 6 meses para os que receberem tratamento pr-operatrio com RT de alta frao sem a QT) deve ser considerado aps a cirurgia definitiva. Como existe forte correlao entre o estdio patolgico TNM aps tratamento neoadjuvante e o prognstico, quanto QT adjuvante temos adotado em nosso servio uma abordagem baseada no risco de recorrncia (extrapolao do cncer de clon). Nos pacientes com linfonodo positivo no espcime cirrgico (ypN+), recomendamos o uso de QT adjuvante com mFoLFoX6 ou XELoX. Naqueles com ypCR, ypT1N0 e ypT2N0, recomendamos somente o uso de uma fluoropirimidina isolada. Nos pacientes com ypT3N0, a conduta deve ser individualizada. Sugerimos o uso de fluoropirimidina isolada em indivduos nos quais o anatomopatolgico da pea cirrgica mostre um efeito antitumoral significativo da QT + RT e um esquema baseado em oxaliplatina naqueles cujo anatomopatolgico mostre um efeito antitumoral pouco expressivo. *As doses nominais de leucovorin no MOC so dadas para a forma DL (destrolevgira). Como as doses nominais da forma DL so duas vezes maiores que as da forma L (levgira), deve-se usar doses desta ltima que correspondam metade das doses para a forma DL. Ambas as formas so igualmente eficazes quando empregadas em doses equipotentes [Clin Colorectal Cancer 9:E5, 2010]. Nota. A partir do consenso do National Institutes of Health (NIH), de 1990, o tratamento combinado passou a ser indicado a todos os pacientes em estdios II e III [JAMA 264:1444, 1990]. O melhor momento para o tratamento combinado em cncer de reto foi estabelecido por dois estudos randomizados: um alemo e o estudo NSABP R-03. O estudo alemo incluiu 823 pacientes em estdio clnico T3-4 ou N+ e comparou tratamento combinado de RT (50,4 Gy) e QT com 5-FU aplicado no pr-operatrio versus no ps-operatrio. O tratamento pr-operatrio

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resultou em reduo da recidiva local (6 versus 13%, p=0,006), menor taxa de toxicidade aguda graus 3 e 4 (27 versus 40%, p=0,001) e tardia (14 versus 24%, p=0,01) e aumento das chances de preservao do esfncter anal (39 versus 19%, p=0,004). No houve diferena de sobrevida entre os grupos [N Engl J Med 351:1731, 2004]. Apesar das vantagens documentadas no estudo alemo, no existe consenso quanto necessidade de tratamento neoadjuvante para pacientes T3N0 na era da resseco do mesorreto. A desvantagem que uma parcela de indivduos que no necessitam de tratamento acaba recebendo QT e RT neoadjuvantes. Por exemplo, no estudo alemo j citado, 18% dos pacientes estadiados clinicamente como T3, T4 ou N+ no pr-operatrio e randomizados para cirurgia imediata (seguida de QT e RT adjuvantes) tiveram estdio patolgico pT1 ou pT2. Em contrapartida, uma srie retrospectiva com 188 pacientes em estdio T3N0 previamente determinado por US endorretal e RNM revelou que 22% deles apresentaram linfonodos positivos na pea cirrgica aps tratamento combinado. Alm do mais, a incidncia de linfonodo positivo na pea cirrgica foi to mais alta quanto mais alto foi o estdio patolgico T. Pacientes em estdio pT3-4 tiveram taxa de envolvimento linfonodal de 36% [J Clin Oncol 26:368, 2008]. Portanto, favorecemos tratamento pr-operatrio para todos os pacientes T3N0 uma vez que no h como selecionar aqueles potencialmente subtratados. O estudo NSABP R-03 tambm avaliou a questo de tratamento combinado neoadjuvante versus adjuvante, randomizando 267 pacientes. Apesar do recrutamento menor que o planejado, houve benefcio em SLD (64,7 versus 53,4%, p=0,011) e tendncia a maior SG em 5 anos (74,5 versus 65,6%, p=0,065), em favor dos pacientes submetidos neoadjuvncia. A taxa de RCp foi de 15% [J Clin Oncol 27:5124, 2009]. A RCp aps tratamento neoadjuvante o fator prognstico mais importante para SLD em 5 anos, que nestes casos excede o ndice de 90% [J Clin Oncol 23:8688, 2005; Ann Surg 241:829, 2005; Ann Surg Oncol 13:1047, 2006; Int J Radiat Oncol Biol Phys 61:665, 2005; Int J Radiat Oncol Biol Phys 72:99, 2008]. importante ressaltar que a recomendao atual ainda a cirurgia, mesmo para pacientes com resposta clnica completa aps tratamento neoadjuvante [Dis Colon Rectum 51:10, 2008]. Com relao ao tipo de tratamento neoadjuvante, a combinao de RT e QT superior RT ou QT exclusivas para controle local, assim como na sobrevida causa-especfica [J Clin Oncol 26:3687, 2008; Colorectal Dis, 2011, Epub ahead of print]. No obstante, dois estudos randomizados de fase III, um polons e um australiano, com resultados semelhantes, demonstraram que o tratamento neoadjuvante com apenas 5 fraes de dose alta de RT (5 x 5 Gray) tem eficcia semelhante ao tratamento de RT (4.500 cGy + boost de 540 cGy) combinada QT [Radiother Oncol 72:15, 2004; Br J Surg 93:1215, 2006; J Clin Oncol 28:abstr 3509, 2010]. A cirurgia foi realizada 5 dias aps o trmino da RT de curso curto e aps 4 a 8 semanas do trmino

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da RT tradicional + QT. No houve diferena estatstica na taxa de recidiva local ou na taxa de sobrevida em nenhum dos dois estudos, apesar de maior taxa de RCp no brao de RT + QT no estudo polons (15 versus 1%, p<0,001), assim como tambm maior taxa de resposta parcial. O estudo australiano ainda no reportou a resposta patolgica. A toxicidade aguda foi maior no brao de RT+ QT em ambos os estudos. Com base nesses resultados, sugere-se preferencialmente RT + QT, principalmente em pacientes que precisam de resposta para possibilitar resseco, como nos estdios T4. Todavia, naqueles com alguma impossibilidade para esta modalidade, a opo de RT 5x5 Gy pode ser uma boa alternativa. Nos indivduos submetidos RT de curso curto que precisam de downstage para ressecabilidade ou preservao do esfncter recomendado realizar a cirurgia em 4 a 8 semanas aps o trmino do tratamento, e no nos habituais 5 dias ps-trmino. No estudo Stockholm 3, com 303 pacientes randomizados em trs grupos (5x5 Gy, seguido de cirurgia imediata, ou 5x5 Gy, seguido de cirurgia 4 a 8 semanas aps o tratamento, ou 25x2 Gy, seguido de cirurgia 4 a 8 semanas aps o tratamento), os resultados preliminares revelaram taxas de RCp de 0,8 versus 12,5 versus 5%, respectivamente (o valor de p no foi documentado) [Br J Surg 97:580, 2010]. Quanto substituio do 5-FU pela capecitabina, estudo randomizado alemo incluindo 401 pacientes (392 avaliveis) comparou capecitabina versus 5-FU, associado RT neoadjuvante, seguido de capecitabina ou 5-FU adjuvantes aps a cirurgia por aproximadamente 4 meses. A capecitabina demonstrou menor ndice de desenvolvimento de metstases (18,8 versus 27,7%, p=0,037), melhor sobrevida livre de progresso (75,2% versus 66,6%, p=0,034) e tendncia a melhor SG (p=0,053). Houve tambm melhor tolerabilidade com a capecitabina, exceto para sndrome mo-p, fadiga e diarreia. Em suma, a capecitabina pode substituir o 5-FU com vantagens no tratamento perioperatrio da doena localmente avanada [J Clin Oncol 29:abstr 3504, 2011]. O estudo NSABP R-04 randomizou 1.608 pacientes em estdios II e III para quatro braos: 5-FU versus capecitabina associados RT, com ou sem adio da oxaliplatina. Os resultados preliminares apontam para equivalncia da capecitabina e 5-FU em taxa de downstaging, preservao de esfncter e ndice de ypRC. No foi observado benefcio na adio da oxaliplatina, apenas aumento de toxicidade [J Clin Oncol 29:abstr 3503, 2011]. Quanto ao benefcio da adio de oxaliplatina, dois estudos de fase III (ambos com mesmo desenho), o ACCORD [J Clin Oncol 28:1638, 2010] e STAR [J Clin Oncol 29:2773, 2011], com 1.345 pacientes randomizados no total, tambm demonstraram que o uso de regime baseado em oxaliplatina concomitante RT neoadjuvante no recomendvel. Embora na maioria dos estudos que avaliaram o papel do tratamento neoadjuvante com QT e RT os pacientes tenham recebido QT adjuvante aps a cirurgia definitiva, este permanece um tpico de intenso debate. O estudo

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europeu randomizado EORTC 22921, com quatro braos incluindo 1.011 pacientes com leses T3qqN ou T4N0, avaliou RT (45 Gy) pr-operatria combinada ou no a 5-FU, 350 mg/m/dia, e dL-leucovorin, 20 mg/m/dia (ou L-leucovorin, 10 mg/m) EV em bolus, por 5 dias, na semanas 1 e 5 de RT, seguido de uma segunda randomizao para o mesmo regime de QT por 4 ciclos no ps-operatrio ou observao [N Engl J Med 355:1114, 2006]. O tratamento combinado pr-operatrio apresentou maior ndice de reduo tumoral (p<0,001) e reduo do estadiamento (p<0,001) quando comparado RT exclusiva. Os ndices de ressecabilidade (95,4%) e de preservao do esfncter (52,8 versus 50,5%, p=0,47) foram semelhantes nos dois braos custa de maior toxicidade grau 3 no brao combinado (13,9 versus 7,4%, p<0,001). No houve diferena de SG nos quatro braos, independentemente da aplicao ou no de QT combinada ou adjuvante [N Engl J Med 355:1114, 2006]. Todavia, observou-se tendncia em favor da QT adjuvante na SLD em 5 anos (58 versus 52%, HR=0,87; IC de 95%: 0,72-1,04; p=0,13) e na SG (67 versus 63%, HR=0,85; IC de 95%: 0,68-1,04; p=0,12) em favor da adjuvncia. importante salientar que o estudo teve um nmero pequeno de pacientes por brao, diminuindo assim seu poder estatstico. Anlise de subgrupo posterior, no planejada, em 785 pacientes que tiveram resseco R0 e ausncia de doena metasttica aps a cirurgia mostrou melhora na SG nos pacientes que tiveram reduo do estdio aps tratamento para pT0-2, mas no para pT3-4 [J Clin Oncol 25:4379, 2007]. Esses dados sugerem que a resposta ao tratamento pr-operatrio seja preditiva ao benefcio do tratamento adjuvante. Alguns estudos retrospectivos sugerem que o uso de QT adjuvante aps tratamento combinado com QT + RT neoadjuvante tem benefcio na SG [Am J Clin Oncol 24:107, 2001; Int J Radiat Oncol Biol Phys 60:S297, 2004], particularmente nos indivduos com resposta pr-operatria ao tratamento combinado [Am J Clin Oncol 24:107, 2001; Ann Surg Oncol 17:1758, 2010]. Anlise retrospectiva do banco de dados SEER Medicare com 1.363 pacientes submetidos cirurgia aps tratamento combinado neoadjuvante apontou benefcio da QT adjuvante nos subgrupos pN+ e estdios II e III AJCC. Esse estudo sugere que a QT adjuvante pode ser evitada em indivduos selecionados de risco baixo [J Clin Oncol 29:abstr e14032, 2011]. Vale ressaltar que h uma escassez de estudos prospectivos e randomizados avaliando o papel da QT adjuvante aps tratamento neoadjuvante com QT e RT. No obstante, existe forte correlao entre o estdio patolgico aps QT e RT neoadjuvantes e o prognstico. Por exemplo, na maior srie da literatura oriunda do estudo alemo de QT e RT neoadjuvantes [N Engl J Med 351:1731, 2004], 385 pacientes foram detalhadamente analisados para o grau de regresso tumoral e estadiamento TNM ps-tratamento [J Clin Oncol 23:8688, 2005]. Nos pacientes com ypCR ou yp<T2N0, a SLD em 5 anos supera 85%, enquanto naqueles com ypqqTN+, a SLD em 5 anos foi de somente 46%. O

Reto

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prognstico do grupo ypT3N0 heterogneo. Embora a SLD em 5 anos para todo o grupo tenha sido de 82%, a SLD em 5 anos para indivduos com efeito antitumoral pouco expressivo aps tratamento combinado foi de 69%, quando comparada a uma SLD em 5 anos de 88% para aqueles com significativo efeito antitumoral [J Clin Oncol 23:8688, 2005]. luz desses dados, temos sugerido a QT adjuvante por 4 meses, totalizando 6 meses de tratamento, com base no estadiamento patolgico aps tratamento combinado, selecionando os esquemas por extrapolao dos estudos de adjuvncia de cncer de clon. dica. Quando se deseja preservar o esfncter anal, importante avaliar sua funo durante o planejamento teraputico, pois a aplicao de tratamento combinado pode levar a uma deteriorao significativa dessa funo [Arch Surg 138:257, 2003]. Aps resseco completa do mesorreto, a anlise minuciosa da pea cirrgica fundamental para avaliar a qualidade tcnica da resseco, tendo tambm importncia prognstica na deciso teraputica. Como opo aos pacientes com suspeita de deficincia de di-hidropirimidina desidrogenase (DPD), sugerimos RT de 4.500 cGy + 540 cGy e raltitrexede, 2,6 mg/m EV, durante 15 minutos, a cada 3 semanas, durante e aps a RT, por 6 meses [Ann Oncol 11:1023, 2000].

Estdio iV
recomendao. Em pacientes com metstases sincrnicas ressecveis ou potencialmente ressecveis, favorecemos inicialmente o tratamento sistmico (ver captulo 10, clon, Doena ressecvel) seguido de RT + QT para o reto [ver Estdios II e III (T3N0 ou T1-4N1-2)]. Habitualmente no se recomenda tratamento com esquemas de QT incluindo biolgicos, oxaliplatina ou irinotecano combinados a RT, uma vez que a intensidade do tratamento sistmico pode ser comprometida com essa associao. Uma alternativa seria o uso de RT de curta durao e dose alta (5x5 Gy) seguida de tratamento sistmico administrado. Quando possvel, considerar cirurgia para doena metasttica e para o reto. Nos pacientes incurveis, considerar tratamento visando controle plvico (radioterpico e/ou cirrgico) associado ao tratamento sistmico. Naqueles em que a cirurgia implica a amputao do reto, considerar tratamento exclusivo com RT combinada QT para aumentar o controle plvico. Em indivduos selecionados, tratamento sistmico como modalidade nica recomendado, principalmente quando o volume de doena metasttica importante.

154

Cncer Gastrintestinal

Nota. No h diretrizes-padro para os pacientes com cncer de reto que se apresentam com metstases distncia. Julgamos de grande importncia o controle da doena plvica no que concerne qualidade de vida dos indivduos sintomticos. Nossa recomendao se baseia em bom senso e experincia pessoal dos autores.

trAtAMENto dA rECidiVA LoCAL

recomendao. Resseco cirrgica agressiva combinada RT intraoperatria, quando possvel. Favorecemos o uso de QT neoadjuvante agressiva (usando os mesmos esquemas do cncer de clon metasttico e de acordo com o status do KRAS), seguido de cirurgia. A RT pode ser combinada neoadjuvncia em pacientes que no receberam dose mxima de RT plvica anteriormente [ver Estdios II e III (T3N0 ou T1-4N1-2)]. Nota. Cerca de 10% dos pacientes apresentam recidiva local do tumor de reto aps tratamento curativo inicial. Este quadro, se no controlado, em geral evolui para uma situao clnica de difcil manejo e associada grande morbidade (dor, secreo ftida e infeco recorrente). O diagnstico precoce importante. A bipsia guiada por US endorretal, o exame por PET-TC, a TC helicoidal e a RNM podem auxiliar no diagnstico dos casos suspeitos de recidiva local [Surgery 129:164, 2001; Radiology 182:549, 1992; Int J Oncol 20:691, 2002]. Em pacientes selecionados, o manejo cirrgico agressivo pode proporcionar, alm da melhora dos sintomas, potencial curativo [Dis Colon Rectum 40:150, 1997]. A recorrncia plvica isolada uma entidade potencialmente curvel com cirurgia somente; entretanto, essa curabilidade baixa, da ordem de apenas 20 a 36% em 5 anos [J Clin Oncol 21:3623, 2003; Ann Oncol 16:756, 2005]. A RT intraoperatria pode ajudar no controle local [Ann Surg 223:177, 1996]. J a RT como tratamento exclusivo da recidiva local proporciona controle local e de sintomas apenas por perodo limitado [Int J Radiat Oncol Biol Phys 40:427, 1998]. Como o risco de metstase distncia elevado, favorecemos QT neoadjuvante semelhante usada no estdio IV de clon (com ou sem RT) com o objetivo de melhor selecionar os pacientes a receber tratamento cirrgico agressivo.

sEGUiMENto
Ver captulo 10, clon, Acompanhamento sugerido, com a adio de proctoscopia nas visitas de rotina ao cirurgio.

10.

Clon
Anelisa K. Coutinho, Caio M. Rocha Lima e Antonio C. Buzaid
C18

EstAdiAMENto (AJCC, 2010)

tX: tumor no avalivel; t0: sem evidncia de tumor primrio; tis: carcinoma in situ: intraepitelial ou com invaso de lmina prpria; t1: tumor infiltra a submucosa; t2: tumor infiltra a muscular prpria; t3: tumor se infiltra atravs da muscular prpria at os tecidos pericolorretais; t4a: tumor penetra a superfcie do peritnio visceral; t4b: tumor invade diretamente ou est aderido a outros rgos ou estruturas. Obs.: classificaes V e L devem ser usadas para identificar presena ou ausncia de invaso vascular ou linftica, respectivamente, enquanto PN para invaso perineural stio-especfico. NX: linfonodos regionais no avaliveis; N0: sem metstases linfonodais; N1: metstases em um a trs linfonodos regionais; N1a: metstase em um linfonodo regional; N1b: metstase em dois a trs linfonodos regionais; N1c: depsito de tumor (DT) na subserosa, no mesentrio, ou nos tecidos periclicos no peritonizados ou perirretais, sem metstases linfonodais regionais. N2: metstases em quatro ou mais linfonodos regionais; N2a: metstases em quatro a seis linfonodos regionais; N2b: metstases em sete ou mais linfonodos regionais. M0: sem metstases distncia; M1: metstases distncia; M1a: metstase(s) confinada(s) a um rgo ou stio (ex: fgado, pulmo, ovrio, linfonodo no regional); M1b: metstase(s) em mais de 1 rgo ou stio ou no peritnio. Agrupamento (tNM) O estadiamento da neoplasia colnica cirrgico e define os grupos prognsticos (AJCC, 2010). A sobrevida (doena-especfica) estimada em 5 anos de acordo com o banco de dados do Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) est colocada entre parnteses [J Clin Oncol 28:264, 2010]. 0: TisN0M0; i: T1-2N0M0 (> 95%); iiA: T3N0M0 (85,5%); iiB: T4aN0M0 (79,6%); iiC: T4bN0M0 (58,4%); iiiA: T1-2 N1/N1cM0 (87,6%) ou T1N2aM0 (68,5%); iiiB: T3-T4aN1/N1cM0 ou T2-3N2aM0 ou T1-2N2bM0 (60 a 68,7%); iiiC: T4aN2aM0 ou T3-4aN2bM0 ou T4bN1-2M0 (19,7 a 34,9%); iVA: qqTqqNM1a; iVB: qqTqqNM1b (< 20%, dados no includos no banco de dados do SEER).

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dica. O estadiamento da neoplasia colnica inicial cirrgico, e o nmero de linfonodos analisados pelo patologista fator prognstico importante. A definio N0 requer no mnimo 12 linfonodos avaliados e negativos [J Clin Oncol 21:2912, 2003; Ann Surg Oncol 16:3080, 2009; J Clin Oncol 28:abstr 3608, 2010]. Tambm no estdio III o nmero de linfonodos negativos na amostra um fator prognstico importante [J Clin Oncol 24:3570, 2006].

CoMo EstAdiAr
recomendao. Toque retal, colonoscopia, radiografia de trax ou tomografia computadorizada (TC) do trax, de abdome total e pelve, funo heptica, desidrogenase lctica (DHL) e antgeno carcinoembrinico (CEA). Considerar uso de TC de trax e de tomografia computadorizada por emisso de psitrons (PET-TC) especialmente no estadiamento pr-operatrio em pacientes com metstases potencialmente ressecveis. Nota. Quando comparado a outros mtodos de imagem, o exame por PET-TC particularmente til na deteco de leses extra-hepticas em pacientes com metstases hepticas potencialmente ressecveis [J Clin Oncol 20:388, 2002; J Natl Compr Canc Netw 5 (Suppl 1):S1, 2007]. A ultrassonografia (US) intraoperatria aumenta a deteco de metstases hepticas no suspeitadas em pacientes com tumores localmente avanados [Arch Surg 129:431, 1994]. dica. Nos pacientes operados em carter de urgncia ou com leses suboclusivas, importante a realizao de colonoscopia completa no ps-operatrio, para que se comprove a ausncia de tumores ou plipos sincrnicos [J Clin Oncol 18:3586, 2000]. A ressonncia nuclear magntica pode ser usada em vez de TC em indivduos com contraindicao ao contraste iodado.

trAtAMENto
Estdios 0 e i recomendao. Resseco cirrgica oncolgica exclusiva. Nota. A probabilidade de cura desses pacientes alta e no h indicao de tratamento adjuvante.

Clon

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Estdio ii recomendao. Resseco cirrgica oncolgica, com retirada apropriada dos linfonodos, seguida de discusso quanto quimioterapia (QT) adjuvante, conforme a estratificao de risco. Pacientes sem fatores de risco e com instabilidade de microssatlites de alta frequncia (MSI-H) tm risco baixo de recorrncia e no recomendamos QT adjuvante. Pacientes com fatores de risco (como tumores primrios perfurados ou obstrudos, T4, com clulas em anel de sinete, aneuploides, pobremente diferenciados, com invaso linfovascular ou perineural, bem como casos com menos de 12 linfonodos regionais analisados no espcime cirrgico) devem ser considerados para QT adjuvante por 6 meses. Favorecemos o uso de fluoropirimidina oral: capecitabina na dose de 2.000 mg/m VO, em 2 tomadas, do D1 ao D14, a cada 3 semanas, por 8 ciclos, ou UFt, 300 mg/m/dia VO, dividido em 3 tomadas, + leucovorin, 90 mg/dia VO, do D1 ao D28, a cada 5 semanas, por 5 ciclos. O regime do Roswell Park dL-leucovorin, 500 mg/m2 (ou L-leucovorin, 250 mg/m2)* EV, durante 2 h, seguido de 5-FU, 500 mg/m EV, 1 h aps o incio do leucovorin, 1x/semana, por 6 semanas, a cada 8 semanas, por 3 ciclos, assim como LV5FU2 composto por dL-leucovorin, 200 mg/m (ou L-leucovorin, 100 mg/m)*, em 2 h de infuso, seguido por 5-FU, 400 mg/m bolus, e 600 mg/m, em 22 h de infuso contnua, por 2 dias, a cada 14 dias, por 12 ciclos, so opes para pacientes no candidatos terapia oral. Se a opo for monoterapia com fluoropirimidina, este tratamento somente deve ser indicado nos casos com estabilidade de microssatlites (MSS) ou instabilidade de microssatlite de baixa frequncia (MSI-L). Na presena de MSI-H e um ou mais fatores de risco alto, julgamos adequado avaliar uso de esquema baseado em oxaliplatina (ver Estdio III) uma vez que fluoropirimidina isolada no parece beneficiar este subgrupo. Ressaltamos, entretanto, que a incluso de oxaliplatina no tratamento adjuvante no rotineiramente recomendada nos pacientes em estdio II. *As doses nominais de leucovorin no MOC so dadas para a forma DL (destrolevgira). Como as doses nominais da forma DL so duas vezes maiores que as da forma L (levgira), deve-se usar doses desta ltima que correspondam metade das doses para a forma DL. Ambas as formas so igualmente eficazes quando empregadas em doses equipotentes [Clin Colorectal Cancer 9:E5, 2010].

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Nota. O benefcio da QT adjuvante no estdio II ainda controverso. Uma metanlise com 3.302 pacientes, sendo 1.440 em estdio II tratados com esquemas baseados em 5-FU, comparados com observao, demonstrou benefcio absoluto significativo em sobrevida livre de doena da ordem de 4% [J Clin Oncol 22:1797, 2004]. A atualizao de outra metanlise com 37 estudos, avaliando 20.317 pacientes, 4.187 em estdio II, mostrou reduo relativa do risco de morte de 14% com 5-FU/leucovorin sistmico no grupo de estdio II, mas sem significncia estatstica [J Clin Oncol 22:3395, 2004]. Os resultados do estudo QUASAR de QT adjuvante, baseada em 5-FU, envolvendo 2.963 pacientes em estdio II, favorecem o tratamento [Lancet 370:2020, 2007]. Aps um seguimento mediano de 5,5 anos, esse estudo mostrou uma reduo relativa do risco de recorrncia de 22% (p=0,001) e de 18% do risco de morte (p=0,008). Em termos absolutos, houve aumento da sobrevida de 3-6% no grupo que recebeu adjuvncia. Para pacientes em estdio II, deve-se verificar a presena ou no de instabilidade de microssatlite de alta frequncia (MSI-H). Portadores de MSI-H, observado em cerca de 10 a 15%, tem melhor prognstico [J Clin Oncol 23:609, 2005]. Os pacientes em estdio II, com MSI-H e sem outros fatores de risco parecem no se beneficiar de QT adjuvante [N Engl J Med 349:247, 2003; J Clin Oncol 28:3380, 2010]. Uma anlise de 457 pacientes demonstrou inclusive um detrimento em sobrevida para os indivduos em estdio II portadores de MSI-H tratados com 5-FU como droga isolada [J Clin Oncol 28:3219, 2010] e portanto no est indicada monoterapia com fluoropirimidinas neste subgrupo. Os critrios de risco alto para o estdio II so: tumores primrios perfurados ou obstrudos, T4, tumores com clulas em anel de sinete, aneuploides, pobremente diferenciados, com invaso linfovascular ou perineural [J Clin Oncol 27:5131, 2009; J Surg Oncol 104:45, 2011], e casos com menos de 12 linfonodos regionais analisados no espcime cirrgico [Ann Surg 235:458, 2002; J Clin Oncol 21:2912, 2003]. Algumas sries identificaram CEA pr-operatrio elevado como fator de risco alto [World J Surg 23:721, 1999; Dis Colon Rectum 51:503, 2008]. O escore de recorrncia 12-gene (oncotype DX colon) se correlaciona com o risco de recorrncia em estdio II na anlise da amostra do estudo QUASAR e foi validado quando aplicado tambm na amostra do estudo CALGB 9581 [J Clin Oncol 29:abstr 3518, 2011]. Alguns algoritmos de assinatura gentica esto sendo estudados para avaliao de prognstico e benefcio teraputico, embora ainda no estejam validados para uso clnico rotineiro [J Clin Oncol 28:3937, 2010; J Clin Oncol 28:abstr 3513, 2010; J Clin Oncol 28:abstr 3503, 2010]. Dentre os estudos que compararam uma fluoropirimidina oral versus endovenosa na adjuvncia, temos os resultados publicados do estudo X-ACT com 1.987 pacientes em estdio III (indivduos em estdio II no participaram do estudo) randomizados para capecitabina, 2.500 mg/m/dia VO, por 14 dias, a cada 3 semanas, ou 5-FU/leucovorin (regime da Mayo

Clon

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Clinic), ambos por 24 semanas. Com 3,8 anos de seguimento mediano, observou-se uma forte tendncia de melhor sobrevida livre de progresso e sobrevida global (SG) (p=0,052 e p=0,076, respectivamente) e menor taxa de recorrncia em favor da capecitabina (p=0,04) [N Engl J Med 352:2696, 2005]. O estudo NSABP C-06, do National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Protocol, com 1.608 pacientes em estdios II e III, randomizados para UFt, 300 mg/m/dia, divididos em 3 tomadas, + leucovorin, 90 mg/dia, versus 5-FU/leucovorin (regime do Roswell Park), demonstrou, aps 62,3 meses de seguimento mediano, benefcio semelhante para os dois esquemas em sobrevida livre de progresso e SG [J Clin Oncol 24:2059, 2006]. Considerando-se as vantagens de uma droga oral e sua reduo de recorrncia tumoral, preferimos a capecitabina ou o UFt + leucovorin no tratamento adjuvante dos pacientes em estdio II. Embora padro e mais benfico nos pacientes em estdio III [Cancer 109:1082, 2007; Curr Oncol 17:17, 2010], o uso de oxaliplatina em estdio II no confere benefcio de SG. O estudo MOSAIC (ver Estdio III, a seguir) demonstrou que a probabilidade de SG em 6 anos nos indivduos em estdio II tratados com FoLFoX4 ou 5-FU/leucovorin idntica (86,8%; HR=1,0; p=0,986) [J Clin Oncol 27:3109, 2009]. Mesmo na anlise exploratria do estudo MOSAIC com pacientes em estdio II de risco alto, a SG em 6 anos demonstrou reduo absoluta de apenas 1,7% no risco de morte (85 e 83,3%; HR=0,91; p=0,648). A atualizao do estudo NSABP C-07 demonstrou que no houve diferena significativa em sobrevida livre de progresso em 5 anos nos pacientes em estdio II tratados com FLoX ou 5-FU/leucovorin com HR=0,94, p=0,67, nem em SG com HR=1,04 e p=0,84 [J Clin Oncol 25:2198, 2007; J Clin Oncol29:3768, 2011]. Uma anlise exploratria retrospectiva avaliou 3.000 pacientes em estdio II, includos em 4 estudos do NSABP e tratados com regimes baseados em 5-FU ou 5-FU associado oxaliplatina. Essa anlise demonstrou que, independente do status de risco, no houve benefcio significativo da adio da oxaliplatina nesse estdio [J Clin Oncol 29:abstr 3507, 2011]. Tambm uma reviso no banco de dados do SEER Medicare em 24.847 pacientes em estdio II concluiu ausncia de benefcio do tratamento adjuvante nesse estdio, incluindo os pacientes de risco alto [J Clin Oncol 29:3381, 2011]. Ademais, nos pacientes em estdio II MSI-H, mas pertencentes ao subgrupo de risco alto pela presena de outros fatores, o tratamento com FoLFoX pode ser considerado uma vez que o uso de uma fluoropirimidina isoladamente no se mostrou benfico neste contexto clnico. dica. A capecitabina e o UFt podem provocar grandes aumentos de RNI em pacientes anticoagulados com varfarina, podendo causar srios sangramentos [J Clin Oncol 23:4719, 2005]. Nesses casos, favorecemos o uso de heparina de baixo peso molecular. Suspeite de deficincia de di-hidropirimidina desidrogenase (DPD) quando a

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toxicidade observada com o uso de 5-FU, UFt ou capecitabina for grave (alopecia, pneumonite, mucosite, neutropenia e diarreia). Devido ao risco alto de letalidade, esses pacientes NO podero ser retratados com 5-FU, UFt ou capecitabina, [Clin Cancer Res 7:1149, 2001]. No tratamento de diarreia de graus 3 e 4, usar loperamida, dose inicial de 4 mg VO, seguida de 2 mg a cada 2 h, at a resoluo [J Clin Oncol 22:2918, 2004]. Se a diarreia persistir, iniciar uma quinolona VO, seguida de octreotida, 100 mcg SC, 3x/dia, at a resoluo [J Clin Oncol 11:148, 1993; J Clin Oncol 22:2918, 2004]. Das drogas comumente empregadas no tratamento adjuvante de clon, somente a capecitabina predominantemente eliminada pelos rins. Reduo em 25% na dose sugerida para pacientes com funo glomerular entre 30 a 50 mL/min. Em pacientes com funo glomerular < 30 mL/min, o uso da capecitabina contraindicado (www. [Link]/gene/products/information/xeloda/pdf/[Link]).

Estdio iii
recomendao. Resseco cirrgica oncolgica seguida de QT adjuvante por 6 meses. Recomendamos mFoLFoX6, que consiste em oxaliplatina, 85 mg/m EV, durante 2 h, no D1, dL-leucovorin, 400 mg/m (ou L-leucovorin, 200 mg/m)* EV, no D1 (conjuntamente com oxaliplatina), e 5-FU, 400 mg/m EV bolus (logo aps leucovorin), seguido de 5-FU, 2.400 mg/m EV, em infuso c ontnua, por 46 h, no D1, a cada 2 semanas, por 12 ciclos. Outras opes aceitveis incluem FoLFoX4, FLoX (oxaliplatina, 85 mg/m, nas semanas 1, 3 e 5, a cada 8 semanas, combinada com 5-FU, 500 mg/m, e dL-leucovorin, 500 mg/m [ou L-leucovorin, 250 mg/m]* EV em bolus, semanalmente, por 6 semanas, a cada 8 semanas, por 3 ciclos) ou XELoX (capecitabina, 2.000 mg/m/dia, divididos em 2 tomadas, a cada 12 horas, por 14 dias, e oxaliplatina, 130 mg/m EV, no D1, repetidas a cada 3 semanas, por 8 ciclos). Regimes monoterpicos (ver Estdio II) podem ser considerados em situaes especiais, como em pacientes com comorbidades ou em idosos aps anlise individualizada. Tendo o paciente j se recuperado da cirurgia, a QT adjuvante deve ser iniciada o mais precocemente possvel, de preferncia no prazo de 4 semanas aps a cirurgia. *As doses nominais de leucovorin no MOC so dadas para a forma DL (destrolevgira). Como as doses nominais da forma DL so duas vezes maiores que as da forma L (levgira), deve-se usar doses desta ltima que correspondam metade das doses para a forma DL. Ambas as formas so igualmente eficazes quando empregadas em doses equipotentes [Clin Colorectal Cancer 9:E5, 2010].

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Nota. O tratamento adjuvante confere benefcio na reduo de recorrncia predominantemente nos 2 primeiros anos de acompanhamento, resultando no aumento de SG, principalmente no estdio III [J Clin Oncol 25:4569, 2007; J Clin Oncol 27:872, 2009]. O estudo MOSAIC, com 2.246 pacientes em estdios II e III, comparou FoLFoX4 com 5-FU/leucovorin (5-FU/leucovorin infusional por 48 horas) na adjuvncia [N Engl J Med 350:2343, 2004] e demonstrou que a probabilidade de SG em 6 anos, nos indivduos em estdio III tratados com FoLFoX4 ou 5-FU/leucovorin, foi de 72,9 e 68,7%, respectivamente [HR=0,80; IC de 95%: 0,65-0,97; p=0,023], representando um ganho absoluto na SG de 4,2% [J Clin Oncol 27:3109, 2009]. A neutropenia de graus 3 e 4 foi de 41%, levando os grupos cooperativos americanos a adotar o esquema mFoLFoX6, que evita o bolus de 5-FU e leucovorin no D2, como regime-padro nos seus estudos. Um segundo estudo, NSABP C-07, com 2.409 pacientes em estdios II (29%) e III (71%), teve resultados similares aos do MOSAIC. Nesse estudo, a dose de oxaliplatina correspondeu a 75% da dose total acumulada no MOSAIC, e usou-se um esquema com 5-FU em bolus (FLoX) [J Clin Oncol 25:2198, 2007]. Em sua mais recente atualizao, a probabilidade de sobrevida livre de progresso em 5 anos nos pacientes tratados com FLoX ou 5-FU/leucovorin foi de 69,4 e 64,2% (p=0,002) respectivamente, demonstrando uma reduo de risco absoluto de recorrncia de 5,2%, enquanto a SG foi de 80,2 e 78,4% favorecendo o FLoX (HR=0,88), mas no estatisticamente significante [J Clin Oncol 29:3768, 2011]. O ndice de mortalidade observado no esquema FLoX na adjuvncia foi de 1,2% (semelhante ao do 5-FU/leucovorin), e a toxicidade global de graus 3 e 4 foi de 50% (diarreia, principalmente). Em anlise de 3 anos, o estudo N016968 demonstrou que o regime XELoX apresenta benefcio na reduo de recorrncia (HR=0,80; p=0,0045), quando comparado com 5-FU/leucovorin, semelhante aos esquemas FoLFoX e FLoX [Eur J Cancer 7:LBA 5, 2009; J Clin Oncol 29:1465, 2011]. Em contraste aos estudos com oxaliplatina, aqueles avaliando o uso de irinotecano no tratamento adjuvante de pacientes com cncer de clon em estdio III foram todos negativos [J Clin Oncol 25:3456, 2007; J Clin Oncol 27:3117, 2009; Ann Oncol 20:674, 2009]. Embora haja sugesto de benefcio na sobrevida livre de recorrncia em pacientes com MSI-H tratados com irinotecano (HR=0,76; IC de 95%: 0,64-0,88; p=0,07), o consenso que o uso dessa droga est contraindicado no tratamento adjuvante [J Clin Oncol 27:1814, 2009]. O bevacizumabe tampouco recomendado no tratamento adjuvante de clon, uma vez que tanto o estudo NSABP C-08, que randomizou pacientes em estdios II e III para mFoLFoX6 ou mFoLFoX6 + bevacizumabe [J Clin Oncol 29:11, 2011; J Clin Oncol 29: abstr 3508, 2011], como o estudo AVANT, que randomizou pacientes em estdios II de risco alto e III para FoLFoX versus FoLFoX ou XELoX + bevacizumabe, no demonstraram qualquer benefcio, como

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apresentaram uma tendncia a piora da sobrevida livre de doena com a adio dessa droga [J Clin Oncol 29:abstr 3509, 2011]. A adio do cetuximabe ao mFoLFoX6 no tratamento adjuvante de indivduos com cncer de clon em estdio III, com KRAS selvagem, tambm foi negativo e, portanto, no recomendado [J Clin Oncol 28:abstr 3508, 2010]. Pacientes idosos derivam o mesmo benefcio relativo da QT adjuvante com fluoropirimidinas [N Engl J Med 345:1091, 2001], mas a durao do tratamento deve ser superior a 5 meses para se obter benefcio na reduo de mortalidade [J Clin Oncol 24:2368, 2006]. O impacto de esquemas contendo oxaliplatina na adjuvncia em pacientes com mais de 70 anos parece ser menor ou inexistente. O estudo ACCENT no demonstrou benefcio com regimes contendo oxaliplatina nesses pacientes [J Clin Oncol 27:abstr 4010, 2009]. Entretanto, a anlise no considerou variveis como toxicidade, reduo de doses, retardo no tratamento ou risco de morte por outras causas que no cncer de clon entre indivduos idosos ou mais jovens. O estudo MOSAIC tambm apresentou menor benefcio da adjuvncia com FoLFoX nos pacientes com mais de 70 anos [J Clin Oncol 28:abstr 3522, 2010]. Em contrapartida, o estudo N016968, que avaliou XELoX na adjuvncia, mostrou vantagem na SLD independentemente da idade [J Clin Oncol 28:abstr 3521, 2010]. Recentemente foram publicados os resultados do estudo NSABP C-07, que avaliou os subgrupos de pacientes com mais ou menos de 70 anos. Houve benefcio na SG em 5 anos naqueles com menos de 70 anos que receberam esquema FLoX (81,8 versus 78,8%; HR=0,80; p=0,013), mas no foi observado benefcio naqueles com mais de 70 anos (HR=1,18; p=0,30). Nesse estudo, a taxa de toxicidade graus 4 e 5 foi elevada, e a dose cumulativa da oxaliplatina foi reduzida por toxicidade nos idosos [J Clin Oncol 29:3768, 2011]. luz desses dados conflitantes, a deciso a respeito do esquema quimioterpico adjuvante no grupo de pacientes acima de 70 anos deve ser pautada no somente na idade cronolgica, mas tambm no ndice de desempenho e em comorbidades associadas. dica. O tempo de incio do tratamento adjuvante aps cirurgia parece ter papel importante na eficcia do tratamento [Clin Colorectal Cancer 9:144, 2010]. Estudos retrospectivos recentes sugerem maior benefcio em favor de um incio mais precoce. O incio do tratamento adjuvante com menos de 8 semanas aps a cirurgia foi superior ao incio com 8 semanas ou mais [Eur J Cancer 46:1049, 2010; Cancer 117:3833, 2011]. Uma metanlise com 15.410 pacientes demonstrou que a cada 4 semanas de atraso no incio do tratamento adjuvante h piora cumulativa na sobrevida. Aps 3 meses da cirurgia, o benefcio do tratamento adjuvante pode ser perdido [JAMA 305:2335, 2011]. Embora tenha sido inicialmente associada queda nas taxas de resposta em anlise preliminar, a infuso de gluconato de clcio e de sulfato de magnsio, pr e ps-infuso de oxaliplatina, promoveu reduo da

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neuropatia, sem alterar as taxas de resposta, progresso de doena ou SG aps a anlise final dos dados, voltando a ser recomendada [J Clin Oncol 26:abstr 4009, 2008; J Clin Oncol 26:abstr 4010, 2008; J Clin Oncol 26:1188, 2008; J Clin Oncol 27:abstr 4025, 2009]. Um estudo pequeno, duplo-cego, randomizou 48 pacientes para uso de venlafaxina ou placebo durante o tratamento com oxaliplatina. Foi observada melhora da neurotoxicidade aguda induzida pela oxaliplatina em 31,3 versus 5,3% (p=0,03), favorecendo a venlafaxina [Ann Oncol, 2011, Epub ahead of print]. Uma anlise retrospectiva com 1.587 pacientes mostrou que a probabilidade de desenvolver neuropatia sensorial perifrica relacionada dose cumulativa de oxaliplatina similar entre indivduos portadores ou no de diabetes, previamente assintomticos [Ann Oncol 21:754, 2010]. Naqueles tratados com o esquema FoLFoX e que recebem varfarina, deve-se monitorar o tempo de protrombina, pois em aproximadamente um tero dos casos h elevao de RNI [J Clin Oncol 21:736, 2003]. Estdio iV Consideraes gerais Vrios fatores influenciam o resultado do tratamento de pacientes em estdio IV. O benefcio da resseco cirrgica para remoo do tumor primrio em pacientes em estdio IV ainda uma questo controversa. Alguns estudos retrospectivos sugerem que, na doena sincrnica, o tratamento sistmico exclusivo, isto , sem resseco do tumor primrio, seguro quando no h sinais de obstruo ou sangramento [J Clin Oncol 27:3379, 2009; J Clin Oncol 28:abstr 3527, 2010]. Entretanto, outra anlise retrospectiva com 12.329 pacientes em estdio IV tratados com QT, estratificados em grupos submetidos ou no a resseco cirrgica do tumor primrio, apontou superioridade em SG de 17 versus 8 meses (p<0,0001) favorecendo o grupo submetido a cirurgia [J Clin Oncol 29:abstr 3564, 2011]. Certamente, nos indivduos em que se considera a resseco das leses metastticas, a resseco com intento curativo do tumor primrio imprescindvel [Ann Surg Oncol 16:361, 2009]. A ressecabilidade de metstases fator associado a ganhos significativos em sobrevida e deve ser considerada na escolha da estratgia teraputica em pacientes em estdio IV. Embora se observe um aumento real na sobrevida de pacientes selecionados submetidos resseco heptica (sobrevida em 5 anos da ordem de 60%), o ndice de recorrncia pode chegar a 80% dos casos [Ann Surg 240:644, 2004; J Clin Oncol 27:3677, 2009]. Outros fatores que devem influenciar a escolha do tratamento so: o ndice de desempenho, a presena de comorbidades e o estado do KRAS no tumor. Cerca de 40% dos indivduos apresentam tumores com mutaes de KRAS, o que leva resistncia a tratamentos direcionados via do EGFR,

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incluindo cetuximabe e panitumumabe. Portanto, somente aqueles com KRAS selvagem devem ser tratados com essas drogas [J Clin Oncol 26:374, 2008]. Logo, para planejamento teraputico mais preciso, recomenda-se a avaliao do status KRAS ao diagnstico da doena metasttica. Doena irressecvel: KRAS selvagem (sem possibilidade de cirurgia curativa) recomendao. Recomendamos o tratamento com bevacizumabe, cetuximabe ou panitumumabe em combinao com FoLFiri ou mFoLFoX6. Entretanto, na associao com anticorpos monoclonais, damos preferncia ao esquema FoLFiri, que consiste em irinotecano, 180 mg/m EV, durante 90 minutos, seguido de dL-leucovorin, 400 mg/m (ou L-leucovorin, 200 mg/m)* EV, durante 2 h, com irinotecano, seguido por 5-FU, 400 mg/m EV bolus, seguido por 5-FU, 2.400 mg/m EV, em infuso contnua, por 46 h, a cada 2 semanas. O regime mFoLFoX6 consiste em oxaliplatina, 85 mg/m EV, durante 2 h, no D1, dL-leucovorin, 400 mg/m (ou L-leucovorin, 200 mg/m)* EV, durante 2 h (junto com a oxaliplatina no D1), e 5-FU, 400 mg/m EV bolus, no D1 (logo aps leucovorin), seguido de 5-FU, 2.400 mg/m EV, em infuso contnua, por 46h, a cada 2 semanas. O cetuximabe deve ser administrado com uma dose de ataque de 400 mg/m EV, seguido por 250 mg/m EV semanais ou, alternativamente, na dose de 500 mg/m EV a cada 2 semanas. A dose de panitumumabe de 6 mg/kg EV e a dose de bevacizumabe de 5 mg/kg EV em 10 minutos, ambos administrados a cada 2 semanas. Caso a bomba de infuso no esteja disponvel, considerar o esquema XELoX (capecitabina, 2.000 mg/m/dia, divididos em 2 tomadas, a cada 12 h, por 14 dias, e oxaliplatina, 130 mg/m EV, no D1, repetidas a cada 3 semanas), mas deve-se evitar essa combinao com cetuximabe. Em indivduos nos quais o uso de bomba de infuso ou de capecitabina no possvel, considerar a aplicao de 5-FU em bolus combinado com oxaliplatina, Nordic FLoX (oxaliplatina, 85 mg/m EV, durante 2 h, no D1, 5-FU, 500 mg/m EV em bolus, + dL-leucovorin, 60 mg/m [ou L-leucovorin, 30 mg/m]* EV em bolus, nos D1 e D2, a cada 2 semanas). Os pacientes devem ser tratados at mxima resposta ou toxicidade. Nesse ponto, favorecemos a continuao da fluoropirimidina com o anticorpo monoclonal durante a suspenso temporria do outro agente quimioterpico. *As doses nominais de leucovorin no MOC so dadas para a forma DL (destrolevgira). Como as doses nominais da forma DL so duas vezes

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maiores que as da forma L (levgira), deve-se usar doses desta ltima que correspondam metade das doses para a forma DL. Ambas as formas so igualmente eficazes quando empregadas em doses equipotentes [Clin Colorectal Cancer 9:E5, 2010]. Nota. O estudo N9741, que avaliou trs combinaes quimioterpicas, FoLFoX4, iFL e iroX (oxaliplatina e irinotecano), demonstrou aumento de resposta para FoLFoX4 (45 versus 31 versus 35%, respectivamente) e do tempo livre de progresso, em comparao com iFL (8,7 versus 6,9 meses, p=0,0014). Quanto sobrevida, FoLFoX4 foi tambm significativamente superior o iFL (19,5 versus 15 meses, p=0,0001) [J Clin Oncol 22:23, 2004]. O esquema mFoLFoX6 mais conveniente ao paciente, pois no h necessidade de bolus de 5-FU no D2 [J Clin Oncol 26:3523, 2008]. O regime combinando capecitabina e oxaliplatina, que no exige o uso de bomba de infuso, apresenta resultados bastante similares aos obtidos com o uso de FoLFoX [J Clin Oncol 26:2006, 2008]. O esquema Nordic FLoX tambm uma opo para aplicao em bolus do 5-FU, quando no h possibilidade de uso de bomba de infuso [Acta Oncol 42:827, 2003; J Clin Oncol 22:31, 2004]. Dois estudos randomizados de fase II conduzidos pelo grupo GERCOR avaliaram a estratgia de suspenso temporria da QT. O OPTIMOX1, com 620 pacientes tratados com FoLFoX4 continuamente versus FoLFoX7 por 6 ciclos, seguido de 5-FU/leucovorin por 12 ciclos ou at progresso, demonstrou que a suspenso da oxaliplatina no impactou a SG [J Clin Oncol 24:394, 2006]. J o OPTIMOX2 demonstrou que a descontinuao completa da QT (oxaliplatina e 5-FU/leucovorin) foi associada a uma forte tendncia menor SG, quando comparada suspenso apenas da oxaliplatina, mantendo-se o 5-FU/leucovorin [J Clin Oncol 27:5727, 2009]. Por essa razo, no favorecemos a suspenso completa da QT rotineiramente. O estudo randomizado CONcePT, fatorial 2 X 2, avaliou o uso de FoLFoX mais bevacizumabe com oxaliplatina contnua versus intermitente (a cada 8 ciclos) at a progresso de doena ou toxicidade. A segunda randomizao testou a suplementao de clcio e magnsio na preveno da neurotoxicidade pela oxaliplatina. Esse estudo foi descontinuado precocemente devido recomendao do comit de monitoramento em virtude de observao preliminar de que a administrao de clcio e magnsio resultava em menor taxa de resposta ao FoLFoX + bevacizumabe [J Clin Oncol 25:4028, 2007]. Essa preocupao, entretanto, no foi confirmada quando o estudo foi mais bem analisado e os dados foram revisados por um painel externo [J Clin Oncol 29:421, 2011]. Apesar do pequeno nmero de pacientes, somente 139 analisados, o uso de oxaliplatina intermitente resultou em tempo livre de progresso superior ao uso da oxaliplatina contnua (25 versus 18 semanas, HR=0,58; IC de 95%: 0,41-0,83; p=0,0025) [J Clin Oncol 26:abstr 4010, 2008]. O estudo BICC-C, com 430 pacientes, mostrou que

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FoLFiri apresenta menor toxicidade do que iFL (modificado) e aumento no tempo livre de progresso (7,6 versus 5,9 meses, p=0,004) [J Clin Oncol 25:4779, 2007], desbancando o iFL como tratamento de primeira linha. Um estudo de fase III comparou FoLFiri versus FoLFoX6 como tratamento de primeira linha, seguido de crossover aps progresso. Os regimes mostraram eficcia semelhante em termos de resposta (56 versus 54%), sobrevida livre de progresso (8,5 versus 8 meses) e SG (21,5 versus 20,6 meses) [J Clin Oncol 22:229, 2004], confirmando que ambas as combinaes so igualmente ativas. A importncia das terapias de alvo molecular no tratamento do cncer de clon crescente. O primeiro estudo fase III, que avaliou a adio de bevacizumabe (anticorpo contra o fator de crescimento do endotlio vascular VEGF) ao regime iFL em pacientes sem tratamento anterior, demonstrou aumento da taxa de resposta (45 versus 35%, p=0,004), do tempo livre de progresso (10,6 versus 6,2 meses, p<0,001) e da SG (20,3 versus 15,6 meses, p<0,001), quando comparada ao iFL associado a placebo [N Engl J Med 350:2335, 2004]. Esse estudo resultou na aprovao do bevacizumabe pela agncia FDA no tratamento do estdio IV de clon. O terceiro brao desse estudo, 5-FU, leucovorin e bevacizumabe, foi interrompido logo aps a primeira anlise previamente planejada, e teve seus resultados reportados separadamente, demonstrando eficcia similar ao iFL e perfil de toxicidade aceitvel [J Clin Oncol 23:3502, 2005]. Mais recentemente, apesar de incluir apenas 117 pacientes randomizados no perodo 2 do estudo BICC, a combinao de FoLFiri com bevacizumabe apresentou melhor SG quando comparada com iFL mais bevacizumabe (28 versus 19,2 meses; HR=1,79; IC de 95%: 1,12-2,88; p=0,037) [J Clin Oncol 26:689, 2008]. A associao de bevacizumabe a regimes contendo oxaliplatina menos encorajadora. Um estudo de fase III randomizado, com 1.401 pacientes, mostrou que o tempo livre de progresso aumenta quando o bevacizumabe combinado com XELoX/FoLFoX (8 versus 9,4 meses; HR=0,83; IC de 97,5%: 0,72-0,95; p=0,0023), mas sem impacto significativo na taxa de resposta (38%) ou na SG (19,9 versus 21,3 meses, p=0,076) [J Clin Oncol 26:2013, 2008]. Um fator que pode ter influenciado negativamente o resultado desse estudo foi a descontinuao precoce da QT e do bevacizumabe. Embora esta seja uma anlise de subgrupo, quando apenas os pacientes que continuaram em tratamento aps 6 meses foram avaliados, a diferena no tempo de progresso se tornou bem mais significativa (7,9 versus 10,4 meses; HR=0,63; p<0,0001), sugerindo que a continuao do tratamento, at a progresso, pode aumentar o benefcio desse esquema. O estudo MACRO, que incluiu 480 pacientes e comparou XELoX mais bevacizumabe at progresso versus XELoX mais bevacizumabe por 6 ciclos, seguidos de bevacizumabe isolado na manuteno, no conseguiu provar a superioridade do bevacizumabe isolado [J Clin Oncol 28:abstr 3501, 2010]. Portanto, nesse momento, no recomendamos manuteno do bevacizumabe

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isoladamente. Todavia, favorecemos a manuteno do bevacizumabe combinado com uma fluoropirimidina at progresso [J Clin Oncol 26:abstr 4010, 2008; J Clin Oncol 28:3191, 2010]. Outros estudos, em andamento, respondero melhor a essa questo. A combinao de cetuximabe (anticorpo contra receptor de fator de crescimento epidrmico EGFR) com FoLFiri em indivduos sem tratamento anterior demonstrou, em estudo randomizado com 1.198 pacientes (CRYSTAL), no subgrupo de indivduos KRAS selvagem, aumento significativo na resposta objetiva (57,3 versus 39,7%, p<0,001), no tempo livre de progresso (9,9 versus 8,4 meses; HR=0,696; p=0,0012) e na SG (23,5 versus 20 meses; HR=0,796; p=0,0093) [N Engl J Med 360:1408, 2009; J Clin Oncol 29:2011, 2011]. A avaliao da tipagem KRAS nesse estudo foi realizada de maneira retrospectiva. O cetuximabe tambm foi avaliado em combinao com regimes baseados em oxaliplatina em primeira linha em trs estudos: o OPUS (fase II randomizado), o MRC COIN (fase III randomizado) e o NORDIC VII (fase III randomizado). No OPUS, com 337 pacientes, o grupo de tumores com KRAS selvagem apresentou aumento na resposta objetiva (61 versus 37%, p=0,011) e modesto aumento no tempo livre de progresso (7,7 versus 7,2 meses, p=0,0163), favorecendo o brao que recebeu o cetuximabe [J Clin Oncol 27:663, 2009]. O MRC COIN incluiu 1.630 pacientes que foram randomizados para cetuximabe combinado ou no ao esquema XELoX ou oxMdG (variao de oxaliplatina + 5-FU infusional/leucovorin) [Br J Cancer 100:251, 2009; Lancet 377:2103, 2011]. Embora se tenha observado aumento na taxa de resposta favorecendo a combinao com cetuximabe nos indivduos com KRAS selvagem (64 versus 57%, p=0,049), no foi observada diferena na sobrevida livre de progresso e na SG nesses casos. Entretanto, observou-se diferena de sobrevida livre de progresso nos pacientes tratados com XELoX ou oxMdG quanto combinao com o cetuximabe em favor da combinao oxMdG. A anlise de toxicidade demonstrou que a combinao de XELoX + cetuximabe resultou em aumento significativo de toxicidade graus 3/4, principalmente diarreia e nusea, necessitando de reduo significativa de dose em metade dos pacientes. Isso provavelmente explica o impacto negativo do cetuximabe combinado a XELoX e, portanto, no se recomenda essa combinao. O NORDIC VII randomizou 571 pacientes para tratamento com FLoX associado ou no a cetuximabe. Esse estudo tambm no demonstrou benefcio da adio do cetuximabe no subgrupo KRAS selvagem, em termos de taxa de resposta, sobrevida livre de progresso ou SG [J Clin Oncol 29:abstr 365, 2011]. O panitumumabe (anticorpo anti-EGFR totalmente humanizado) tambm foi avaliado em combinao com FoLFoX4 em primeira linha em estudo de fase III randomizado (PRIME), com 1.183 pacientes. semelhana dos dados com cetuximabe, tambm se observou, no grupo com tumores de KRAS selvagem, aumento na resposta objetiva (55 versus 48%) e no tempo livre de

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progresso (10 versus 8,6 meses, p=0,01), favorecendo os indivduos que receberam panitumumabe, alm de tendncia a aumento de sobrevida nesse grupo (23,9 versus 19,7 meses; HR=0,83; p= 0,17) [J Clin Oncol 28:4697, 2010; J Clin Oncol 29:abstr 3510, 2011]. Em razo de os resultados de estudos que avaliaram a combinao de um anticorpo monoclonal com regime baseado em oxaliplatina terem sido menos robustos que nos estudos com esquemas baseados em irinotecano, tendemos a favorecer o regime FoLFiri quando combinado a anticorpos monoclonais. Entretanto, ambas as combinaes de poliquimioterapia citadas so aceitas nesta situao. Dois estudos randomizados de fase III, PACCE [J Clin Oncol 27:672, 2009] e CAIRO2 [N Engl J Med 360:563, 2009], demonstraram que no h benefcio no uso de anticorpos combinados em primeira linha. Portanto, a combinao de anticorpos est contraindicada na primeira linha. dica. No tratamento baseado em oxaliplatina, orientar os pacientes a no beber lquidos gelados ou pegar em superfcies frias durante e aps 1 semana da infuso. Aps alguns ciclos de oxaliplatina, pode ocorrer reao de hipersensibilidade droga. Essa reao deve ser prontamente atendida, e em geral o uso de corticoides e anti-histamnicos efetivo. Avaliao criteriosa deve ser feita a respeito de nova exposio droga e, neste caso, considerar protocolos especficos de dessensibilizao [Eur J Cancer 41:2262, 2005; Oncologist 9:546, 2004; Ann Pharmacother 39:966, 2005] (para frmula de dessensibilizao, consulte o site do MOC, seo Frmulas Mdicas). A combinao de oxaliplatina e 5-FU deve ser considerada como primeira linha nos pacientes com ictercia e insuficincia heptica induzidas por neoplasia, j que o irinotecano deve ser evitado em indivduos com ictercia. A capecitabina tambm pode ser usada naqueles com insuficincia heptica moderada [Clin Cancer Res 5:1696, 1999]. A oxaliplatina pode ser utilizada, sem reduo de dose, em pacientes com insuficincia renal (clearance de creatinina > 20 mL/min) e heptica [J Clin Oncol 21:2664, 2003; Clin Cancer Res 13:3660, 2007]. Recomendamos o uso de pr-medicao com atropina, 0,5 mg EV ou SC, antes do irinotecano, para minimizar a incidncia de diarreia aguda durante sua infuso (devido ao efeito colinrgico) [Curr Med Chem 12:1343, 2005]. Uma elevao inicial do CEA, chamada CEA surge, pode alcanar o pico em at 56 dias aps o primeiro ciclo e ser observada em 15% dos pacientes tratados que, eventualmente, alcanam resposta objetiva [J Clin Oncol 21:4466, 2003]. Portanto, toda elevao inicial de CEA deve ser confirmada por exames de imagem para detectar progresso de doena. A colocao de Port nos pacientes usando bevacizumabe no apresenta complicaes significativas, exceto, talvez por maior incidncia de deiscncia naqueles casos em que essa colocao foi muito prxima dose do bevacizumabe. Em uma srie de 195 Ports colocados em pacientes que receberam bevacizumabe dentro de 10 dias, 3,1% apresentaram deiscncia, acarretando a sua remoo. Os indivduos

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que no tiveram esta intercorrncia tinham um intervalo mediano de 17 dias entre a interveno e a dose do anticorpo (p=0,015) [J Vasc Interv Radiol 20:624, 2009]. O bevacizumabe aumenta a incidncia de eventos tromboemblicos arteriais, hipertenso e, embora rara, perfurao gastrintestinal [Semin Oncol 33(5 Suppl 10):S26, 2006]. Uma anlise retrospectiva incluindo 6.055 pacientes no mostrou aumento de risco de tromboembolismo venoso com a associao de QT e bevacizumabe, quando comparado com QT isolada [J Clin Oncol 28:abstr 3604, 2010]. No caso de um evento tromboemblico venoso, a adio de anticoagulao plena concomitante ao uso de bevacizumabe no parece aumentar de modo significativo o risco de sangramento at mesmo no SNC [Neuro Oncol 10:355, 2008]. Recomenda-se no realizar uma grande cirurgia eletiva at 42 dias do ltimo tratamento com bevacizumabe e no reinici-lo at 28 dias aps o procedimento, devido ao aumento na incidncia de complicaes de cicatrizao ou sangramento [J Surg Oncol 91:173, 2005; J Clin Oncol 26:5254, 2008]. O cetuximabe pode resultar em reaes alrgicas graves, principalmente durante a primeira infuso; portanto, os pacientes devem ser sempre pr-medicados e monitorados de perto [J Clin Oncol 28:abstr 3561, 2010]. A incidncia de reaes alrgicas menor em ciclos subsequentes. Em contraste, a possibilidade de reao alrgica infusional nfima com panitumumabe, uma vez que esse anticorpo totalmente humanizado. Um estudo espanhol de fase I demonstrou que cetuximabe pode ser administrado a cada 2 semanas na dose de 500 mg/m [Oncologist 13:113, 2008]. Por convenincia, temos adotado esse esquema de administrao na nossa prtica. Doena irressecvel: KRAS mutado (sem possibilidade de cirurgia curativa) recomendao. QT sistmica com FoLFiri em combinao com bevacizumabe, na dose de 5 mg/kg EV, no D1, a cada 2 semanas. Alternativamente, recomendamos a combinao de mFoLFoX6 com bevacizumabe. Caso a bomba de infuso no esteja disponvel, considerar o regime XELoX com bevacizumabe (os esquemas esto descritos no item anterior). O paciente deve ser tratado at mxima resposta ou toxicidade. Nesse ponto, favorecemos a continuao da fluoropirimidina com o anticorpo monoclonal durante a suspenso temporria do outro agente quimioterpico. Nota. Pacientes que apresentam tumores com mutaes de KRAS no devem receber cetuximabe ou panitumumabe. Contudo, dados recentes advindos de anlises retrospectivas apontam para um possvel benefcio do tratamento com cetuximabe, associado ou no a QT, em

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indivduos portadores de mutao tipo G13D do KRAS [JAMA 304:1812, 2010; J Clin Oncol 29:abstr 3511, 2011]. No obstante, esses dados ainda requerem validao com estudos prospectivos. O bevacizumabe atua indiretamente nas clulas tumorais. Em pacientes com mutaes de KRAS, o bevacizumabe segue como o agente-alvo de escolha para casos tratados com FoLFiri. A adio de bevacizumabe a FoLFoX ou a XELoX no resultou em ganho de SG no tratamento de primeira linha em pacientes no selecionados de acordo com o KRAS [J Clin Oncol 26:2013, 2008]. Um fator que pode ter influenciado negativamente o resultado desse estudo foi a descontinuao da QT e do bevacizumabe antes da progresso da doena. A manuteno do bevacizumabe at a progresso, mesmo aps a suspenso do quimioterpico responsvel pela toxicidade, pode ser considerada. Doena ressecvel recomendao. Em doena ressecvel, um dos principais objetivos da neoadjuvncia testar a quimiossensibilidade, motivo pelo qual se recomenda QT por apenas 2 a 3 meses, sem adio de anticorpos monoclonais, seguida de resseco cirrgica, seguida de QT adjuvante por 3 a 4 meses (at completar 12 ciclos incluindo QT neo e adjuvante). Outra slida opo a considerar, principalmente quando as leses so muito pequenas ou se houve recidiva com leso nica aps alguns anos do tratamento do tumor primrio, simplesmente a resseco cirrgica seguida de QT adjuvante por 12 ciclos. Nota. A recomendao de QT perioperatria em pacientes com metstases hepticas baseia-se no estudo European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) 40983 (estudo EPOC). Esse estudo randomizou 364 pacientes com doena metasttica heptica ressecvel para cirurgia imediata versus 6 ciclos de FoLFoX4 seguidos de cirurgia, seguida de 6 ciclos de FoLFoX4. Os ndices de ressecabilidade foram de 83% nos dois braos. Quando se analisam os resultados, apenas para os pacientes elegveis, a sobrevida livre de progresso em 3 anos foi superior para o brao contendo QT (36,2 versus 28,1%, p=0,041) [Lancet 371:1007, 2008]. Esse estudo estabelece o valor do tratamento sistmico perioperatrio em indivduos com metstases hepticas ressecveis. Acreditamos que esses dados possam ser extrapolados a outros stios de doena (ex: pulmonar) [Ann Thorac Surg 70:380, 2000; Ann Thorac Surg 66:231, 1998; Ann Intern Med 129:27, 1998; Clin Colorectal Cancer 4:101, 2004]. O CEA normal um dos principais fatores de impacto prognstico na resseco de metstases pulmonares, alm de nmero pequeno de metstases ( 3), ausncia de linfonodos hilares ou mediastinais

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e metstases metacrnicas [Jpn J Clin Oncol 36:643, 2006; Ann Thorac Surg 84:324, 2007; Br J Surg 96:1058, 2009; Interact Cardiovasc Thorac Surg 9:640, 2009]. At o momento, 6 ciclos devem ser considerados o limite na neoadjuvncia para pacientes com doena ressecvel devido ao potencial risco de toxicidade heptica induzido pela QT [J Clin Oncol 24:4983, 2006; J Clin Oncol 24:2065, 2006; Surgery 145:362, 2009]. Indivduos com resposta ao tratamento devem ser encaminhados cirurgia aps 2-3 meses de neoadjuvncia, pois o desaparecimento das leses hepticas decorrente do tratamento sistmico no indica curabilidade, j que h persistncia de doena em 83% das vezes no stio da doena original [J Clin Oncol 24:3939, 2006]. Terapia de converso em doena inicialmente irressecvel recomendao. QT sistmica, combinada ou no a anticorpo monoclonal, at as leses se tornarem ressecveis, seguida de resseco com inteno curativa. Quando a pretenso instituir tratamento com anticorpo monoclonal combinado a QT, a seleo do tratamento depende do estado do KRAS. Naqueles com KRAS selvagem, e quando a taxa de resposta um item importante, favorecemos o uso de mFoLFoX6 ou FoLFiri, ambos com cetuximabe ou panitumumabe. Devido maior chance de esteato-hepatite com os esquemas contendo irinotecano, damos preferncia ao regime mFoLFoX6 com cetuximabe. Evitar o uso de XELoX com cetuximabe [vide resultados do MRC COIN em Doena irressecvel: KRAS selvagem (sem possibilidade de cirurgia curativa)]. Para pacientes com mutaes de KRAS, favorecemos o esquema FoLFoXiri, que consiste em irinotecano, 165 mg/m EV, durante 60 minutos, no D1, seguido logo aps por oxaliplatina, 85 mg/m EV, durante 2 h, no D1, dL-leucovorin, 400 mg/m (ou L-leucovorin, 200 mg/m)* EV, no D1, seguidos de 5-FU, 3.200 mg/m EV, durante 48 h, a cada 2 semanas, ou a combinao de mFoLFoX6 ou FoLFiri com bevacizumabe. Vale ressaltar que bevacizumabe deve ser suspenso pelo menos 6 semanas antes da cirurgia. Aps a cirurgia, favorecemos QT sistmica adjuvante com mFoLFoX6 at completar 12 ciclos de tratamento, incluindo o pr e o ps-cirrgico. *As doses nominais de leucovorin no MOC so dadas para a forma DL (destrolevgira). Como as doses nominais da forma DL so duas vezes maiores que as da forma L (levgira), deve-se usar doses desta ltima que correspondam metade das doses para a forma DL. Ambas as formas so igualmente eficazes quando empregadas em doses equipotentes [Clin Colorectal Cancer 9:E5, 2010]. Nota. A QT pr-operatria mostrou-se eficaz na converso

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da doena inicialmente irressecvel em ressecvel. Em avaliao retrospectiva do grupo francs (Hospital Paul Brousse) com 1.104 pacientes com metstases hepticas, 70% foram tratados com regimes incluindo oxaliplatina e 138 (12,5%) foram convertidos em ressecveis. A sobrevida em 5 anos desse grupo foi de 33% [Ann Surg 240:644, 2004]. Os indivduos curados tinham trs ou menos metstases hepticas, menores que 3 cm, e tiveram resposta QT de primeira linha [J Clin Oncol 27:1829, 2009]. importante salientar que os pacientes submetidos resseco cirrgica em progresso tumoral aps QT sistmica apresentam sobrevida significativamente inferior quando comparados queles com resposta [Ann Surg 240:1052, 2004]. Por essa razo favorecemos esquemas de tratamento com taxa de resposta objetiva alta, como o FoLFoXiri. A recomendao para o uso de FoLFoXiri em indivduos que precisam de resposta se baseia em estudo conduzido pelo grupo italiano GONO, com 244 pacientes, que comparou FoLFoXiri com FoLFiri e demonstrou aumento significativo da taxa de resposta (66 versus 41%, p=0,0002) e da SG (22,6 versus 16,7 meses, p=0,032). O FoLFoXiri tambm resultou em aumento do nmero de pacientes com metstases hepticas irressecveis que foram eventualmente operados (36 versus 12%, p=0,017) [J Clin Oncol 25:1670, 2007]. Estudo avaliando a combinao de FoLFoXiri mais bevacizumabe est em andamento e devemos aguardar os resultados. Nos pacientes no candidatos a FoLFoXiri, e na opo de QT isolada, FoLFoX pode ser a modalidade preferencial de tratamento, uma vez que a taxa de ressecabilidade de metstases parece maior com uso de regimes baseados em oxaliplatina [J Clin Oncol 22:229, 2004; J Clin Oncol 20:2651, 2002; J Clin Oncol 25:1670, 2007; Ann Oncol 20:1842, 2009]. Um pequeno estudo de fase II que incluiu somente 111 pacientes, chamado CELIM, avaliou a associao de cetuximabe com FoLFoX ou FoLFiri em indivduos com metstases hepticas irressecveis. A taxa de resposta confirmada em casos de tumor KRAS selvagem foi de 70%, com taxa de ressecabilidade R0 de 38 e 30% para os braos de FoLFoX e FoLFiri, respectivamente [Lancet Oncol 11:38, 2010]. Outro estudo muito pequeno de fase II chamado BOXER incluiu 46 pacientes com metstases hepticas de risco alto e improvvel possibilidade de resseco inicial, para tratamento com CAPoX mais bevacizumabe. Houve resposta objetiva em 78%, e 40% dos inicialmente considerados irressecveis foram posteriormente convertidos para cirurgia [Ann Oncol 22:2042, 2011]. No estudo observacional BEAT, bevacizumabe combinado com FoLFoX/XELoX ou FoLFiri tambm conferiu aumento da taxa de ressecabilidade heptica [Ann Oncol 20:1842, 2009]. Ademais, um estudo retrospectivo do MD Anderson Cancer Center (MDACC) que avaliou 219 pacientes com resseco de metstases hepticas aps tratamento neoadjuvante com FoLFoX com ou sem bevacizumabe mostrou que a adio de bevacizumabe aumentou a taxa de resposta patolgica.

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Entretanto, o aumento no nmero de ciclos de QT neoadjuvante (< 8 versus > 9 ciclos) no impactou favoravelmente na resposta patolgica [Ann Surg Oncol 17:2870, 2010]. A resseco de metstases pulmonares e hepticas pode conferir sobrevida longa em uma parcela selecionada de indivduos com doena relativamente limitada e com bom ndice de desempenho [Ann Surg Oncol 13:1538, 2006; J Am Coll Surg 203:408, 2006]. dica. A QT est associada ao desenvolvimento de toxicidade heptica, geralmente reversvel aps a suspenso do tratamento. A oxaliplatina est associada a uma sndrome similar veno-oclusiva e esplenomegalia, e o irinotecano esteato-hepatite especialmente em pacientes com IMC > 27 ou que desenvolvem hiperglicemia [J Clin Oncol 24:2065, 2006; Surgery 145:362, 2009]. A sndrome de obstruo sinusoidal relacionada oxaliplatina parece estar associada maior recorrncia e menor sobrevida, em relao aos pacientes que no a desenvolveram [Ann Surg Oncol 18:421, 2011]. Alguns estudos demonstraram reduo significativa da incidncia e severidade da sndrome de obstruo sinusoidal induzida por oxaliplatina, nos casos tratados com esquema associado a bevacizumabe, sugerindo efeito protetor desse anticorpo [Cancer 110:2761, 2007; Eur J Surg Oncol 35:515, 2009]. Um estudo retrospectivo do MDACC sugere que indivduos tratados com mais de 9 ciclos de FoLFoX com ou sem bevacizumabe tm maior risco de insuficincia heptica aps a cirurgia [Ann Surg Oncol 17:2870, 2010]. At agora, no existem dados concretos do ndice de toxicidade heptica do FoLFoXiri [J Clin Oncol 24:4983, 2006; J Clin Oncol 24:2065, 2006]. O uso de oxaliplatina est comumente associado trombocitopenia transitria por supresso de medula. No entanto, uma parcela substancial de indivduos apresenta esplenomegalia, com 24% apresentando aumento de mais de 50% no volume do bao, com trombocitopenia persistente. A esplenomegalia nesses casos foi correlacionada a um maior grau de dano sinusoidal heptico por oxaliplatina. A identificao desses pacientes importante, pois, ocasionalmente, a esplenectomia ou embolizao esplnica necessria para que o tratamento continue naqueles que ainda apresentam benefcio com o uso da medicao [J Clin Oncol 28:2549, 2010].

regimes quimioterpicos de resgate

recomendao. Como regra geral, pacientes com progresso aps tratamento de primeira linha devem receber um regime quimioterpico ainda no utilizado (baseado em oxaliplatina ou irinotecano). Para aqueles com tumores com KRAS selvagem no tratados na primeira ou segunda linha com agente anti-EGFR,

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recomendamos a introduo de cetuximabe, 400 mg/m EV, durante 120 minutos (dose de ataque na primeira semana), seguido por 250 mg/m EV, durante 60 minutos, semanalmente, ou, como alternativa, 500 mg/m EV a cada 2 semanas, ou panitumumabe, 6 mg/kg a cada 2 semanas, como agentes nicos ou associados QT com irinotecano, ou com FoLFiri em pacientes previamente tratados com FoLFoX e bevacizumabe na primeira linha. O bevacizumabe tambm pode ser usado na segunda linha, caso no tenha sido utilizado anteriormente. A manuteno dos mesmos anticorpos monoclonais empregados em primeira linha aps progresso no deve ser indicada de rotina na segunda linha. oxaliplatina e bevacizumabe no devem ser usados como agentes nicos em segunda linha. Nos indivduos resistentes ao tratamento sistmico e com metstases predominante ou exclusivamente hepticas, pode-se considerar QT intra-arterial ou, se disponvel, radioembolizao com trio-90, como tratamento de resgate (ver esquema a seguir). Nota. Pacientes que recebem oxaliplatina, irinotecano e 5-FU em algum momento de sua evoluo apresentam aumento significativo de SG (p=0,0008) [J Clin Oncol 22:1209, 2004], o que enfatiza a necessidade de exposio ao maior nmero possvel de terapias ativas como forma de maximizar o tempo de sobrevida. O uso de bevacizumabe na segunda linha baseia-se em estudo randomizado de fase III (E3200, com 829 pacientes anteriormente tratados com QT baseada em irinotecano e 5-FU, mas que no haviam recebido bevacizumabe na primeira linha) que comparou o esquema FoLFoX + bevacizumabe, 10 mg/kg, versus FoLFoX isolado versus bevacizumabe isolado como tratamentos de segunda linha. Esse estudo mostrou aumento significativo em favor da combinao na resposta objetiva (22,7 versus 8,6%, p<0,0001), no tempo livre de progresso (7,3 versus 4,7 meses; HR=0,61; p<0,0001) e na SG (12,9 versus 10,8 meses; HR=0,75; p=0,0011) [J Clin Oncol 25:1539, 2007]. Pacientes tratados com bevacizumabe como agente nico tiveram taxa de resposta de apenas 3,3% e no apresentaram benefcio no tempo livre de progresso. Embora dois estudos observacionais (ARIES e BRiTE) apontem para benefcio da manuteno do bevacizumabe aps progresso com regime contendo bevacizumabe na primeira linha, essa prtica no considerada padro [J Clin Oncol 26:5326, 2008; J Clin Oncol 28:abstr 3595, 2010]. O estudo ML18147 randomizou 820 pacientes para manuteno ou no do bevacizumabe aps progresso, associado a QT, e deve ter seus resultados divulgados em breve. Entretanto, o estudo SWOG S0600/iBET, que tambm avaliaria a questo do benefcio da manuteno do bevacizumabe ps-progresso, foi fechado precocemente. O estudo de fase III EPIC (a anlise de KRAS no foi realizada para selecionar os

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pacientes) demonstrou que a adio de cetuximabe a irinotecano em segunda linha, aps regime com oxaliplatina, resulta em aumento significativo na resposta objetiva (16,4 versus 4,2%, p<0,0001), na sobrevida livre de progresso (4 versus 2,6 meses, p<0,0001) e melhora na qualidade de vida, mas sem vantagem na SG [J Clin Oncol 26:2311, 2008]. O crossover foi permitido, e metade dos pacientes no inicialmente tratados com cetuximabe recebeu esse tratamento de terceira linha. Os mesmos resultados foram obtidos com panitumumabe combinado ao esquema FoLFiri comparado a FoLFiri apenas, em estudo de fase III, com aumento significativo na resposta objetiva (35 versus 10%, p=0,0001), na sobrevida livre de progresso (5,9 versus 3,9 meses, p=0,004), porm sem benefcio significativo em SG. Tambm nesse estudo houve crossover em 31% dos pacientes [J Clin Oncol 28:4706, 2010]. Recentemente, mais uma droga demonstrou benefcio em segunda linha, o aflibercept, outro anti-VEGF. No estudo VELOUR, 1.226 pacientes foram randomizados para receber FoLFiri associado ou no ao aflibercept, aps progresso com esquema baseado em oxaliplatina. Os resultados mostraram beneficio na SG (13,5 versus 12,06 meses), na sobrevida livre de progresso (6,9 versus 4,67 meses) e na taxa de resposta objetiva (19,8 versus 11%), sendo todos os parmetros favorveis adio do aflibercept e estatisticamente significantes [Ann Oncol 22:abstr O-0024, 2011]. O estudo BOND (a anlise de KRAS no foi realizada para selecionar os pacientes), que avaliou o uso de cetuximabe como agente nico ou em combinao com irinotecano em pacientes refratrios a esse medicamento, reportou taxa de resposta de 10,8 e 23%, respectivamente, com aumento significativo do tempo livre de progresso (HR=0,54; p<0,001), mas sem impacto na SG [N Engl J Med 351:337, 2004]. Esses dados sugerem que o cetuximabe tem capacidade de reverter a resistncia ao irinotecano em um grupo pequeno de indivduos tratados, independentemente da linha em que utilizado. O cetuximabe apresenta atividade prpria em cerca de 10% dos casos, podendo ser usado em pacientes que no toleram QT. O estudo NCI-C/AGITG, de fase III, demonstrou que o cetuximabe aumenta a sobrevida livre de progresso e a SG quando comparado ao suporte clnico [N Engl J Med 357:2040, 2007]. Nos casos com KRAS selvagem, o cetuximabe resultou em 9,5 meses de SG versus 4,8 meses no brao de suporte clnico (HR=0,55; IC de 95%: 0,41-0,74; p<0,0001) [N Engl J Med 359:1757, 2008]. interessante notar que, ao contrrio da QT convencional, o benefcio no uso do cetuximabe parece manter-se idntico, independente da linha de tratamento utilizada. O panitumumabe, anticorpo monoclonal totalmente humano contra EGFR, tem atividade semelhante ao cetuximabe, mas com menor incidncia de reao alrgica grave, podendo ser utilizado em indivduos que tiveram reao ao cetuximabe [Cancer Chemother Pharmacol 63:1017, 2009]. O panitumumabe tambm funciona apenas em pacientes com KRAS selvagem [Clin Colorectal Cancer 7:162, 2008; Clin Colorectal Cancer 7:184,

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2008] e no h evidncia de que sirva para resgatar aqueles cujos tumores tenham progredido com cetuximabe. Quando comparado ao melhor tratamento de suporte clnico em pacientes politratados refratrios, o panitumumabe isolado tambm demonstrou benefcio em sobrevida livre de progresso (HR=0,54; p<0,0001) e resposta objetiva de 10% (p<0,0001) [J Clin Oncol 25:1658, 2007]. No existem regimes claramente ativos aps o uso das terapias descritas acima. Entretanto, o grupo ingls reportou resposta objetiva de 15% e sobrevida mediana de 9 meses com o uso de mitomicina C, 7 mg/m, a cada 42 dias, com capecitabina, 1.250 mg/m, em duas tomadas, em ciclos de 14 dias, seguidos por 7 dias de descanso [Br J Cancer 93:510, 2005]. Por outro lado, em uma srie retrospectiva com 109 pacientes refratrios a pelo menos 2 linhas de tratamento, que foram tratados com mitomicina C associada ou no a capecitabina, o benefcio observado foi similar ao esperado com apenas melhor terapia de suporte, desestimulando o uso desse regime [J Clin Oncol 29:abstr 3577, 2011]. Estudo italiano de fase II com 50 pacientes com metstases hepticas irressecveis, politratados com pelo menos trs linhas de terapia sistmica, avaliou eficcia da radioembolizao heptica com microesferas de trio-90. A taxa de resposta foi de 24%, com uma sobrevida livre de progresso de 3,7 meses e uma SG de 12,6 meses [Br J Cancer 103:324, 2010]. Outro estudo de fase III, que comparou 5-FU infusional isolado versus 5-FU combinado radioembolizao com microesferas de trio-90 em 46 pacientes extensamente pr-tratados com doena metasttica heptica, demonstrou aumento no tempo para progresso heptica em favor da terapia combinada (5,5 versus 2,1 meses; HR=0,38; p=0,003) [J Clin Oncol 28:3687, 2010]. Apesar de o trio-90 ainda no estar disponvel no Brasil, esta pode ser uma modalidade teraputica interessante para um subgrupo restrito de pacientes politratados. dica. A toxicidade dermatolgica ocorre em cerca de 80% dos pacientes tratados com cetuximabe, e seu aparecimento se d entre as semanas 1 e 3 de tratamento. A presena de reao intensa na pele eleva significativamente os ndices de resposta objetiva do cetuximabe como agente nico, assim como a SG na ordem de 1,9 para 9,5 meses, quando comparada ausncia de reao [J Clin Oncol 22:1201, 2004; J Clin Oncol 24:4914, 2006]. Com base nessa observao, um estudo sugere que, nos indivduos com ausncia de reao cutnea ou naqueles que a desenvolveram em grau leve, o escalonamento das doses do cetuximabe at 500 mg/m semanalmente pode aumentar as taxas de resposta [J Clin Oncol 25:abstr 4037, 2007]. Pacientes que apresentam reao acneiforme severa ao cetuximabe devem interromper seu uso por 1 a 2 semanas, at a melhora do quadro. Caso o quadro se repita com a reintroduo da droga, considere a reduo de dose em 20% aps nova suspenso do tratamento. O uso tpico de gel de clindamicina 1%, 2x/dia, e vibramicina, 100 mg VO, 2x/dia (ou minociclina), em uso

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contnuo, parece ter benefcio no controle dos sintomas [J Clin Oncol 25:5390, 2007]. O uso do creme de vitamina K1, tpico, profiltico, reduziu a frequncia e a incidncia de toxicidade cutnea em indivduos tratados com cetuximabe [Ann Oncol 21:abstr PD-0016, 2010]. Naqueles recebendo cetuximabe, recomendamos monitorar o nvel srico de magnsio, pois, em aproximadamente 17% deles, pode haver hipomagnesemia severa [J Natl Cancer Inst 97:1221, 2005].

sitUAEs EsPECiAis deficincia de dPd

Pacientes que apresentam toxicidade inusitada com uso de 5-FU ou outras fluoropirimidinas podem ter deficincia de DPD, uma enzima essencial para a metabolizao do 5-FU. Em geral, a toxicidade observada inclui alopecia, pneumonite, mucosite, neutropenia e diarreia. Esses pacientes NO podero ser retratados com 5-FU, UFt ou capecitabina, devido ao risco de letalidade. A incidncia global na populao caucasiana de aproximadamente 1 a 2% [Clin Cancer Res 7:1149, 2001; Clin Cancer Res 9:4363, 2003]. Para esses indivduos, a melhor opo o uso de raltitrexede, um inibidor direto da timidilato sintetase, no metabolizado pela DPD. Sua toxicidade semelhante do 5-FU, porm menos frequente [J Clin Oncol 16:2943, 1998]. No deve ser utilizado em pacientes com depurao de creatinina inferior a 60 mL/min, devido aos riscos de toxicidade (at letalidade) [Eur J Cancer 38:1204, 2002]. O raltitrexede pode ser combinado com a oxaliplatina e o irinotecano.

Metstases hepticas e pulmonares

recomendao. Tratamento quimioterpico sistmico neoadjuvante, com resseco das metstases pulmonares e hepticas, em caso de doena relativamente localizada e boa resposta QT inicial. Considerar tratamento adjuvante aps resseco, completando 6 meses de QT (ver Regimes quimioterpicos de resgate). Nota. A resseco de metstases pulmonares e hepticas pode conferir sobrevida longa em uma parcela pequena e altamente selecionada de pacientes. Podem beneficiar-se de resseco agressiva indivduos com nveis normais de CEA pr-toracotomia, leses pulmonares metacrnicas e metstase pulmonar solitria combinada a pequena quantidade de leses hepticas [J Thorac Cardiovasc Surg 118:1090, 1999; Ann Thorac Surg 66:214, 1998; Ann Intern Med 129:27, 1998].

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recidiva locorregional
recomendao. Resseco cirrgica do local de recorrncia, seguida de radioterapia (RT) (em casos selecionados). Considerar tratamento quimioterpico sistmico neoadjuvante ou adjuvante, em analogia aos pacientes com metstases hepticas (ver Regimes quimioterpicos de resgate). Nota. A resseco de recidiva intra-abdominal, quando esse o nico local de doena, est associada a ndices de cura da ordem de 10 a 20%. Devido ao elevado risco de recorrncia sistmica, deve-se considerar tratamento quimioterpico sistmico neoadjuvante ou adjuvante, em analogia aos pacientes com metstases hepticas (ver Regimes quimioterpicos de resgate). O uso de RT aps a resseco recomendvel, especialmente em leses restritas pelve ou, em casos selecionados, onde esse tratamento possa ser aplicvel. Dados retrospectivos sugerem aumento no controle regional e no tempo livre de progresso [Ann Intern Med 129:27, 1998; J Clin Oncol 11:1112, 1993; Int J Radiat Oncol Biol Phys 38:1019, 1997]. Considerar RT intraoperatria, quando disponvel.

CEA em elevao, sem doena detectvel por mtodos convencionais

recomendao. Tentar identificar o local de metstase com TC de trax, abdome e pelve. O exame por PET-TC est indicado, se disponvel. Caso contrrio, repetir exames de imagem regularmente. No considerar incio de QT sistmica at que haja prova de recorrncia por confirmao patolgica ou exame de imagem. Nota. Estudos retrospectivos sugerem que o CEA seja o exame mais eficaz na deteco precoce de metstases [Ann Surg 228:59, 1998]. Nos pacientes com elevao consecutiva do CEA e sem evidncia de leso metasttica no exame fsico, na TC de trax, abdome e pelve e na colonoscopia, o uso do exame por PET-TC mostrou-se til na deteco de leses metastticas [Ann Surg Oncol 4:610, 1997; Arch Surg 134:503, 1999; Hepatogastroenterology 53:348, 2006]. Em indivduos com elevao de CEA e sem evidncia de metstase por imagem, recomenda-se que se avalie a presena de disfuno renal ou heptica, bem como a presena de outros tumores que possam ser a fonte do CEA, por exemplo, a presena de um carcinoma medular de tireoide. No h indicao para o incio de QT em pacientes com CEA elevado, mas sem prova de recorrncia do tumor.

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Carcinomatose peritoneal exclusiva

recomendao. Considerar tratamento sistmico (ver Estdio IV). Nos pacientes com bom ndice de desempenho, pequeno volume tumoral e que podem ser submetidos resseco completa dos implantes, considerar tratamento quimioterpico intraperitoneal com mitomicina C, 17,5 mg/m, seguida de 8,8 mg/m, a cada 30 minutos, em 2 doses (no ultrapassar dose total de mitomicina C de 70 mg), associada hipertermia, aps a resseco completa. A peritonectomia um procedimento com alta morbidade e significativa mortalidade, devendo ser feita apenas por cirurgies com grande experincia. Nota. O tratamento combinado para carcinomatose peritoneal est relativamente bem definido na literatura. Os pacientes devem ser muito bem selecionados e a doena peritoneal deve ser, potencialmente, ressecvel completamente [Semin Oncol 38:568, 2011]. Um estudo de fase III holands, com 105 pacientes apresentando envolvimento peritoneal, comparou QT sistmica versus QT sistmica em combinao com cirurgia de citorreduo e QT hipertrmica intraperitoneal com mitomicina C. Com acompanhamento mediano de 21,6 meses, o estudo demonstrou aumento de SG de 22,3 versus 12,6 meses (p=0,032), sendo o ganho mais expressivo em indivduos com citorreduo completa [J Clin Oncol 21:3737, 2003]. Neutropenia a toxicidade mais frequente nesse regime, ocorrendo em aproximadamente 39% dos casos [Ann Surg Oncol 16:2181, 2009]. Dois grandes estudos retrospectivos com cirurgia citorredutora e QT hipertrmica corroboram o potencial curativo dessa estratgia, que da ordem de 10 a 20%, primariamente em pacientes que conseguem cirurgia R0 [J Clin Oncol 22:3284, 2004; Ann Surg 251:896, 2010]. importante ressaltar que esse tipo de cirurgia realizada em poucos centros, deve ser feita por cirurgies com grande experincia nesse procedimento e tem uma alta morbidade e uma mortalidade da ordem de 4%.

ACoMPANHAMENto sUGErido*
1 ao 2 ano exame fsico e avaliao laboratorial incluindo CEA de 3 em 3 meses*, radiografia ou TC de trax de 6 em 6 meses e TC de abdome e pelve de 6 em 6 meses. Colonoscopia entre 1 e 2 anos. 3 ao 5 ano exame fsico e avaliao laboratorial incluindo CEA de 6 em 6 meses*, radiografia ou TC de trax e TC abdome e pelve anual. Colonoscopia de 3 em 3 anos. O seguimento mais intensivo est

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Cncer Gastrintestinal

associado ao melhor prognstico, principalmente nos pacientes em estdio II e com tumor retal [J Clin Oncol 24:386, 2006]. *A ASCO publicou diretrizes de seguimento [J Clin Oncol 23:8512, 2005] e recomenda avaliao clnica a cada 3 a 6 meses nos primeiros 3 anos e a cada 6 meses no 4 e 5 anos, CEA a cada 3 meses nos primeiros 3 anos, TC de trax, abdome e pelve anualmente nos primeiros 3 anos, colonoscopia 3 anos aps a cirurgia inicial e a cada 5 anos se normal, e retossigmoidoscopia flexvel a cada 6 meses para pacientes com cncer de reto no irradiados. Nota. Aproximadamente 85% das recorrncias acontecem nos primeiros 3 anos aps o diagnstico [J Clin Oncol 26:2336, 2008]. O papel de um seguimento intenso em pacientes com cncer colorretal permanece controverso [N Engl J Med 350:2375, 2004]. Metanlise com 1.342 pacientes, que avaliou o valor de um seguimento intenso com exames de imagem e CEA em comparao com grupo controle, mostrou uma reduo da mortalidade de 19% (p=0,007). Essa reduo foi ainda maior (27%) em indivduos que foram seguidos com TC e frequente checagem do CEA [BMJ 324:813, 2002]. Um segundo estudo prospectivo confirma a deteco de metstases assintomticas naqueles seguidos com TC e CEA, principalmente nos 2 primeiros anos, proporcionando ndices de at 23% de resseco curativa [J Clin Oncol 22:1420, 2004]. O benefcio de seguimento igual em pacientes em estdio precoce (I e IIA) ou avanado (IIB e III) [J Clin Oncol 27:3671, 2009]. luz desses dados, favorecemos um seguimento intenso em nossos pacientes. O exame por PET-TC no est estabelecido para o seguimento de rotina.

11.

Pncreas Excrino
Rodrigo Guedes, Anelisa K. Coutinho, Antonio C. Buzaid e Caio M. Rocha Lima
C25

EstAdiAMENto (AJCC, 2010)

tX: tumor primrio no avalivel; t0: sem evidncia de leso primria; tis: carcinoma in situ, inclusive PanIn III (pancreatic intraepithelial neoplasia); t1: tumor limitado ao pncreas e 2 cm; t2: tumor limitado ao pncreas e > 2 cm; t3: tumor estende-se alm do pncreas, mas no invade o tronco/plexo celaco ou a artria mesentrica superior; t4: tumor invade o tronco/plexo celaco ou a artria mesentrica superior (tumor primrio irressecvel). NX: linfonodos regionais no avaliveis; N0: sem metstases em linfonodos regionais; N1: metstases em linfonodo(s) regional(is). MX: metstase distncia no avalivel; M0: sem metstase distncia; M1: com metstase distncia.

Agrupamento por estdios, simplificado

0: TisN0M0; iA: T1N0M0; iB: T2N0M0; iiA: T3N0M0; iiB: T1-3N1M0; iii: T4qqNM0; iV: qqTqqNM1. Nota. Clinicamente o tumor de pncreas classificado em leso ressecvel e irressecvel, j que a ressecabilidade a condio de maior relevncia prognstica quanto sobrevida global (SG) at 20% em 5 anos versus < 1% em 5 anos, respectivamente. Nomograma desenvolvido pelo Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) prediz a sobrevida de pacientes com cncer de pncreas em 1, 2 e 3 anos ([Link]) [Ann Surg 240:293, 2004]. As leses encontram-se, na maioria dos casos, na cabea do pncreas. Leses no corpo ou na cauda apresentam-se, majoritariamente, em fases mais avanadas e so comumente irressecveis.

CoMo EstAdiAr
recomendao. A avaliao mnima consiste em exame fsico completo, radiografia de trax e tomografias computadorizadas (TCs) helicoidais, ou preferencialmente com mltiplos detectores, de abdome e de pelve. Alm disso, a avaliao laboratorial

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Cncer Gastrintestinal

(incluindo CA 19-9 e CEA) complementa a investigao. Nos pacientes com leso localizada, exames como ultrassonografia (US) endoscpica, ressonncia nuclear magntica (RNM) e tomografia computadorizada por emisso de psitrons (PET-TC) visam identificar indivduos no passveis de resseco potencialmente curativa. No pr-operatrio daqueles com doena ressecvel por estudos radiolgicos, a laparoscopia convencional, ou com US intraoperatrio, recomendada particularmente em pacientes com tumores do corpo ou cauda de pncreas. A citologia onctica do lavado peritoneal vem sendo realizada com menor frequncia como parte do estdio pr-operatrio. Nota. A TC de abdome com protocolo para pncreas (trifsica e com cortes finos) tem eficcia superior a 80% na demonstrao de ressecabilidade, definida como ausncia de leses extrapancreticas, patncia da confluncia entre a veia mesentrica superior e a veia porta e ausncia de extenso do tumor ao tronco celaco ou artria mesentrica superior [Am J Surg 167:104, 1994]. Uma srie sugere que o uso da TC helicoidal associado US endoscpica tem acurcia de 83% na previso de ressecabilidade e de 65% na previso de envolvimento linfonodal [Am J Gastroenterol 99:492, 2004] e que seria suficiente para o estadiamento da maioria dos pacientes [Best Pract Res Clin Gastroenterol 20:227, 2006]. Tambm a associao da TC helicoidal TC angiografia pode ser til, aumentando o valor preditivo negativo para ressecabilidade de 70% para 96% [Am J Roentgenol 168:971, 1997]. Um esquema de graduao escalonada correlaciona os achados na TC angiografia com probabilidade de irressecabilidade [HPB (Oxford) 12:115, 2010]. O papel do exame por PET-TC no algoritmo diagnstico do cncer de pncreas ainda no est definido. Um potencial benefcio do exame seria proporcionar identificao de leses metastticas de pequeno volume no visualizadas por TC ou quando os achados por TC forem questionveis. Apesar de dados conflitantes, consideramos PET-TC um exame complementar de estadiamento, sendo til quando h dvidas em relao a achados nos outros exames de imagem utilizados [Best Pract Res Clin Gastroenterol 20:227, 2006; Semin Nucl Med 36:248, 2006; World J Gastroenterol 14:64, 2008; HPB (Oxford) 11:4, 2009]. A confirmao histopatolgica de neoplasia fundamental no s para guiar o tratamento como para prever o prognstico, principalmente nos pacientes clinicamente irressecveis [Best Pract Res Clin Gastroenterol 20:227, 2006]. Embora cerca de 90% dos tumores de pncreas sejam adenocarcinomas (ductal ou variantes), existem indivduos com outros tipos histolgicos, como tumor de ilhota pancretica, tumores carcinoides (< 10% dos casos) [ver captulo 50, Tumores neuroendcrinos] ou, mais raramente, neoplasias papilferas mucinosas do pncreas, cujo

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prognstico significativamente melhor, com sobrevida, em 5 anos, de 43 a 77% [Ann Surg 239:788, 2004; Arch Surg 125:1502, 1990; Ann Surg 212:432, 1990]. Outras entidades incluem: pancreatite crnica, pseudotumor pancretico, pancreatite autoimune e linfoma. Sugerimos bipsia tipo core guiada por TC ou US (percutnea ou endoscpica). Nos pacientes com doena clinicamente ressecvel ou potencialmente ressecvel e que no sero submetidos a tratamento neoadjuvante, pode-se proceder diretamente cirurgia, sem confirmao patolgica pr-operatria. Naqueles que so potenciais candidatos a interveno cirrgica aps tratamento neoadjuvante, deve-se dar preferncia ao diagnstico histolgico pr-tratamento por bipsia realizada por US endoscpica [Am J Gastroenterol 95:2248, 2000]. A US com bipsia tem menor risco terico de contaminao peritoneal por clulas cancerosas [J Clin Oncol 15:1439, 1997] do que a bipsia por via percutnea [Am J Surg 161:26, 1991]. A laparoscopia convencional ou associada US intraoperatria permite a identificao de pacientes com doena irressecvel em aproximadamente 30% dos indivduos [J Am Coll Surg 208:87, 2009], particularmente os tumores de corpo e cauda de pncreas, em pacientes com perda de peso ou com achados suspeitos nos estudos radiolgicos, e pode ser usada seletivamente nessas situaes [J Gastrointest Surg 1:245, 1997; Hepatogastroenterology 40:430, 1993]. Nveis elevados de CA 19-9 (> 100 U/mL) e tumor de cabea do pncreas > 3 cm tambm podem ser considerados parmetros para indicao de laparoscopia em pacientes com doena radiologicamente ressecvel [Ann Surg Oncol 16:1727, 2009]. Os nveis de CA 19-9 encontram-se elevados em cerca de 90% dos indivduos com cncer de pncreas, mas no tm valor diagnstico [Cancer 57:779, 1986]. Vale ressaltar que pacientes negativos para o antgeno Lewis a ou b so incapazes de sintetizar CA 19-9 mesmo em estdio avanado da doena. O CA 19-9 pode ser til como biomarcador preditivo de resposta e de sobrevida nos pacientes com doena irressecvel em tratamento quimioterpico e para deteco precoce de recidiva de doena [Clin Cancer Res 16:986, 2010; J Clin Oncol 26:5918, 2008].

trAtAMENto doena clinicamente ressecvel (t1-3N0-1M0)

recomendao. Para tumores da cabea do pncreas, o procedimento cirrgico de escolha a duodenopancreatectomia (Whipple) e a pancreatectomia distal (na leso corpo-caudal). Manobras cirrgicas que garantam melhor drenagem das vias biliares e esvaziamento gstrico devem ser consideradas em casos selecionados. Nos pacientes submetidos resseco

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Cncer Gastrintestinal

completa, recomendamos quimioterapia (QT) sistmica adjuvante com gencitabina, 1.000 mg/m, durante 30 minutos, nos D1, D8 e D15, a cada 4 semanas, por 6 meses. Discutir, em casos selecionados de risco alto, adjuvncia com radioterapia (RT) ao trmino da QT adjuvante, 4.500 cGy + 540 cGy em boost, associada a 5-FU, 500 mg/m/dia EV, em bolus, por 3 dias consecutivos, no incio e no final da RT; ou RT, 4.500 cGy + 540 cGy em boost, com 5-FU, 375 mg/m/dia, por 5 dias consecutivos, nas semanas 1 e 5 de RT. Uma alternativa consiste em administrar QT adjuvante com gencitabina, 1.000 mg/m, durante 30 minutos, nos D1, D8 e D15, a cada 4 semanas, por 1 ciclo, seguido de radioquimioterapia com 5-FU, 250 mg/m/dia EV IC, durante toda a RT (50,4 Gy) adjuvante, seguido de 3 ciclos adicionais de gencitabina. Em nosso servio, favorecemos o uso da capecitabina, 1.600 mg/m/dia, em duas tomadas, de segunda a sexta-feira, durante a RT, no lugar do 5-FU. Nota. A resseco cirrgica ainda o nico tratamento curativo, mas com sobrevida em 3 e 5 anos de apenas 15 e 8%, respectivamente [Arch Surg 139:718, 2004; Eur J Cancer 40:549, 2004; Semin Oncol 34:311, 2007]. Em centros de referncia, a duodenopancreatectomia est associada a 4% de mortalidade e cerca de 45% de taxa de complicaes [Arch Surg 139:718, 2004]. Anlise retrospectiva do Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) com 1.915 pacientes demonstrou que a realizao de uma linfadenectomia com mais de 10 linfonodos examinados est associada maior sobrevida em indivduos com doena N0 [Pancreas 37:19, 2008]. No existe consenso sobre a melhor estratgia de tratamento adjuvante em pacientes com cncer de pncreas. O uso de RT adjuvante, combinada QT, baseia-se em antigo e pequeno estudo randomizado do Gastrointestinal Tumor Study Group (GITSG), com apenas 43 pacientes, que sugeriu que a RT combinada ao 5-FU leva a um aumento do controle local e da SG dos indivduos submetidos resseco completa, principalmente nos tumores T1N0 [Arch Surg 120:899, 1985; Cancer 59:2006, 1987]. Entretanto, estudo randomizado do European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC), com 114 pacientes, mostrou aumento no significativo de sobrevida (p=0,099) [Ann Surg 230:776, 1999], e a anlise do estudo ESPAC-1, do European Study Group for Pancreatic Cancer, com 289 pacientes, sugeriu reduo da sobrevida dos indivduos que receberam RT [N Engl J Med 350:1200, 2004]. Atualmente, muitos servios no aplicam RT de rotina, reservando-a para situaes de risco alto de recorrncia local, como comprometimento de linfonodos e margens comprometidas. Os regimes com gencitabina combinada RT so muito txicos e caram em desuso. O uso de RT com intensidade modulada de feixe (IMRT)

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combinada capecitabina, 1.600 mg/m/dia, de segunda a sexta-feira, durante a RT, parece ser efetivo e menos txico (7% de toxicidade G3/4) [Int J Radiat Oncol Biol Phys 59:454, 2004]. O papel da RT intraoperatria incerto. Anlise retrospectiva de 99 pacientes com cncer de pncreas no demonstrou benefcio em controle local nem sobrevida com essa modalidade [Ann Surg Oncol 16:2116, 2009]. Quanto ao papel da QT adjuvante, tanto o ESPAC-1 [N Engl J Med 350:1200, 2004] quanto o estudo alemo CONKO 001 demonstraram aumento de sobrevida para os indivduos com tumores de pncreas ressecados que se submeteram QT adjuvante com 5-FU/leucovorin ou gencitabina, respectivamente, em comparao observao. O estudo alemo evidenciou aumento do tempo livre de progresso da doena favorecendo a gencitabina (13,4 versus 6,9 meses; p<0,001) e tendncia a aumento da SG em favor do brao com gencitabina, mas no alcanou significncia estatstica (22,8 versus 20,2 meses; p=0,06). A sobrevida em 3 e 5 anos foi, respectivamente, de 36,5 e 21% com gencitabina versus 19,5 e 9% no brao controle [J Clin Oncol 26:abstr LBA4504, 2008]. Recentemente, foram publicados os dados do ESPAC-3 [JAMA 304:1073, 2010], estudo que randomizou 1.088 pacientes para 6 meses de gencitabina ou 5-FU/leucovorin (5-FU, 425 mg/m, e leucovorin, 20 mg/m EV, do D1 ao D5) adjuvante. A anlise dos resultados no demonstrou diferena estatisticamente significativa quanto SG (23 versus 23,6 meses para 5-FU/leucovorin e gencitabina, respectivamente, p=0,56). Embora ambos os regimes demonstrem mesma eficcia na adjuvncia, favorecemos o uso de gencitabina devido ao perfil de toxicidade mais favorvel, em comparao ao 5-FU. O Radiation Therapy Oncology Group conduziu o estudo de fase III RTOG-9704 no qual 451 pacientes foram randomizados para gencitabina ou 5-FU infusional, ambos por um perodo de 3 semanas (1 ciclo) pr e por 12 semanas (3 ciclos) ps-RT combinada a 5-FU administrado por infuso contnua. Nos indivduos com tumores de cabea, observou-se diferena na SG (20,5 versus 16,9 meses) e na sobrevida em 3 anos (31 versus 22%) em favor da gencitabina, porm estatisticamente no significativa (p=0,09) [JAMA 299:1019, 2008]. Dados coletados de 1.092 pacientes submetidos resseco cirrgica na Mayo Clinic e no Johns Hopkins Hospital e de 2.877 pacientes do Florida Cancer Registry apontam para benefcio significativo da QT + RT adjuvante quando comparadas com cirurgia isolada [Ann Surg Oncol 17:981, 2010; Arch Surg 145:49, 2010]. Uma opo adotada por alguns grupos o tratamento neoadjuvante (pr-operatrio) dos indivduos com doena clinicamente ressecvel, desde que haja confirmao anatomopatolgica e visualizao do tumor por TC [J Clin Oncol 26:3496, 2008]. Nesses casos, o esquema utilizado varivel, mas centrado no uso da gencitabina como agente nico ou combinada com outras drogas citotxicas. O uso de FoLFiriNoX (ver tratamento de pacientes em Estdio IV) na neoadjuvncia ainda no foi avaliado em estudos de fase III. Os dados

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superiores de eficcia do FoLFiriNoX em comparao gencitabina em pacientes com doena metasttica, incluindo a taxa superior de resposta (31 versus 9,4%), sugerem que esse regime pode ser benfico em pacientes selecionados. Na ASCO de 2011 foi apresentado pequeno estudo retrospectivo incluindo 12 pacientes com doena localmente avanada e irressecvel, que foram submetidos a tratamento neoadjuvante com FoLFiriNoX, demonstrando taxa de resseco cirrgica R0 em 33% deles, com toxicidade manejvel [J Clin Oncol 29:abstr 324, 2011]. Ainda no recomendamos esse esquema na neoadjuvncia em indivduos ressecveis devido ausncia de estudos. Em estudos prospectivos e retrospectivos, incluindo tratamento quimioterpico associado ou no radioterapia, a neoadjuvncia parece estar associada a pequeno ganho na ressecabilidade [Am Surg 64:686, 1998; Cancer 89:314, 2000; Int J Gastrointest Cancer 34:121, 2003; J Clin Oncol 29:abstr 239, 2011; J Clin Oncol 29:abstr 259, 2011]. O grupo do MD Anderson Cancer Center (MDACC) prope o uso de esquemas mais curtos de RT (3.000 cGy por 2 semanas) na neoadjuvncia, que parece ter menor toxicidade e igual eficcia [J Clin Oncol 15:928, 1997; Ann Surg Oncol 8:123, 2001; J Clin Oncol 26:3487, 2008; J Clin Oncol 26:3496, 2008]. Estudos randomizados comparando os tratamentos neoadjuvante e adjuvante esto em andamento. Nos pacientes tratados de forma neoadjuvante, a colocao de stents biliares por via endoscpica segura [J Clin Oncol 18:860, 2000]. dica. Aps a cirurgia, a suplementao com enzimas pancreticas pode auxiliar na reduo de sintomas gastrintestinais e na manuteno do estado nutricional do paciente. Deve-se iniciar creon na dose de 1 comprimido VO no caf, 2 no almoo e 2 no jantar, e aumentar a dose conforme a necessidade. A obstruo biliar pode aumentar o CA 19-9, cuja medida fidedigna deve ser feita aps a descompresso [Gut 35:707, 1994]. Nos centros onde o servio de RT no tem experincia no tratamento de neoplasia de pncreas, o tratamento combinado no deve ser indicado em virtude de seu potencial efeito deletrio.

doena clinicamente irressecvel (t3-4N0-1M0)

recomendao. Considerar tratamento sistmico exclusivo com gencitabina ou suas combinaes, ou, em pacientes relativamente jovens e sem comorbidades, o esquema FoLFiriNoX (ver Estdio IV). A RT combinada QT deve ser considerada como tratamento de consolidao aps QT sistmica exclusiva apenas naqueles com doena restrita ao pncreas e no candidatos cirurgia (doena localmente irressecvel).

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Nota. Um pequeno estudo randomizado conduzido pelo GITSG sugere que a RT combinada QT confere um aumento de sobrevida em pacientes com tumores irressecveis em comparao RT exclusiva [Cancer 48:1705, 1981]. Um estudo francs randomizado com 119 pacientes comparou gencitabina, como agente nico, com a combinao de 5-FU, cisplatina e RT. O estudo foi suspenso precocemente, pois se identificou uma diferena substancial na sobrevida mediana em favor do grupo tratado apenas com gencitabina (13 versus 8,6 meses; p=0,03) [Ann Oncol 19:1592, 2008]. O Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) recentemente reportou os resultados do estudo E4201, inicialmente desenhado para 316 pacientes, mas fechado precocemente por baixo recrutamento. Aps a incluso de 74 indivduos, o estudo demonstrou benefcio significativo de sobrevida mediana (11,1 versus 9,2 meses [p=0,017]), apesar da ausncia de impacto no tempo livre de progresso de doena (6,7 versus 6 meses) no grupo submetido combinao de RT com gencitabina em relao gencitabina isolada em tumores irressecveis [J Clin Oncol 29:4105, 2011]. Em contrapartida, um estudo de fase II randomizado demonstrou maior toxicidade e ausncia de benefcio da associao de gencitabina, cisplatina e RT comparada com 5-FU e RT [Br J Cancer 101:1853, 2009]. A entidade francesa Groupe dEtude et de Recherche Clinique en Oncologie et Radiothrapie (GERCOR) fez uma anlise retrospectiva de 181 pacientes includos em estudos prospectivos de fases II e III e concluiu que a estratgia de tratamento quimioterpico inicial, seguido de RT combinada QT de consolidao, pode aumentar a sobrevida de indivduos que no apresentaram progresso durante a QT [J Clin Oncol 25:326, 2007]. Em concluso, os dados da literatura so escassos e conflitantes, mas alguns estudos sugerem que, na doena localmente avanada, pode ser benfica a combinao de QT + RT, precedida ou no de gencitabina isolada [Br J Cancer 96:1183, 2007; Cancer 110:47, 2007; J Clin Oncol 27:2269, 2009].

Estdio iV
recomendao. O tratamento paliativo, sendo fundamental o controle da dor e de outros sintomas. Como tratamento de primeira linha, para pacientes relativamente jovens com funes heptica (incluindo bilirrubina < 1,5 vez o limite superior da normalidade), renal e hematolgica preservadas e excelente ndice de desempenho, recomendamos o esquema FoLFiriNoX (oxaliplatina, 85 mg/m, em 2 h, dL-leucovorin, 400 mg/m [ou L-leucovorin, 200 mg/m]*, em 2 h, irinotecano, 180 mg/m, em 90 minutos, 5-FU, 400 mg/m bolus, seguido de 2.400 mg/m em 46 h). Para pacientes em boa condio clnica e no candidatos ao FoLFiriNoX, recomendamos gencitabina, 1.000 mg/m EV, em 30 minutos, nos D1, D8 e D15, a cada 4 semanas,

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como agente nico ou em combinao com erlotinibe, 100 mg VO/dia, continuamente, ou em combinao com capecitabina, 1.660 mg/m/dia VO, em duas tomadas, por 21 dias, a cada 4 semanas (regime GemCap). Como tratamento de segunda linha, recomendamos (para indivduos previamente tratados com gencitabina com ou sem erlotinibe) o esquema mFoLFoX6 ou XELoX (ver captulo 10, Clon, para doses). Procedimentos cirrgicos e prteses endoscpicas podem paliar sintomas nos pacientes com ictercia obstrutiva ou obstruo gstrica pelo tumor. A resseco de metstases no confere benefcio ao paciente. O uso da RT combinada QT deve ser reservado a casos selecionados, que necessitem de melhor controle local [ver Doena clinicamente irressecvel (T3-4N0-1M0)]. *As doses nominais de leucovorin no MOC so dadas para a forma DL (destrolevgira). Como as doses nominais da forma DL so duas vezes maiores que as da forma L (levgira), deve-se usar doses desta ltima que correspondam metade das doses para a forma DL. Ambas as formas so igualmente eficazes quando empregadas em doses equipotentes [Clin Colorectal Cancer 9:E5, 2010]. Nota. O uso da gencitabina isolada est associado a uma resposta objetiva de apenas 5 e 9% e a uma taxa de benefcio clnico de 24%. Somente 18% dos pacientes esto vivos em 1 ano; esses resultados, embora desanimadores, foram superiores em termos de SG quando comparado aos obtidos com a utilizao de 5-FU em bolus em estudo de fase III [J Clin Oncol 15:2403, 1997]. A justificativa para o uso do esquema FoLFiriNoX no cncer de pncreas metasttico baseia-se no estudo de fase III PRODIGE 4, que incluiu 342 pacientes com doena metasttica randomizados para receber FoLFiriNoX ou gencitabina. Os resultados favoreceram significativamente o grupo FoLFiriNoX em termos de resposta parcial (31 versus 9,4%; p=0,0001), sobrevida global mediana (11,1 versus 6,8 meses; p<0,0001) e sobrevida livre de progresso (6,4 versus 3,3 meses; p<0,0001). Apesar de maior toxicidade no grupo FoLFiriNoX, com neutropenia graus 3 e 4 em mais de 45% e neutropenia febril em 5,4%, a toxicidade foi manejvel, e o esquema resultou em maior durao na manuteno da qualidade de vida quando comparado com a gencitabina (p=0,001) [N Engl J Med 364:1817, 2011]. Recomenda-se selecionar indivduos com ndice de desempenho ECOG 0-1, bilirrubinas < 1,5 LSN e incrementar a terapia de suporte incluindo uso de fatores estimuladores de colnias de granulcitos. O papel da adio da capecitabina gencitabina foi avaliado em estudo randomizado de fase III com 533 pacientes com doena avanada que comparou gencitabina isolada, 1.000 mg/m/semana, por 7 semanas consecutivas, a cada 8 semanas, ou combinada a capecitabina (GemCap,

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gencitabina, 1.000 mg/m, nos D1, D8 e D15, a cada 4 semanas, e capecitabina, 1.660 mg/m/dia VO, em duas tomadas, por 21 dias, a cada 4 semanas) [J Clin Oncol 27:5513, 2009]. Os indivduos do grupo combinado tiveram taxas significativamente maiores de resposta objetiva (19,1 versus 12,4%) e sobrevida livre de progresso (HR=0,78) com tendncia para aumento de SG (HR=0,86; p=0,08) e mnimo aumento da toxicidade grau 3 ou 4. O benefcio foi observado em todos os subgrupos analisados. Adicionalmente, em anlise de subgrupo de pacientes com bom ndice de desempenho (KPS 90 ou 100%), estudo suo com 319 pacientes demonstrou ganho significativo em sobrevida mediana para a combinao gencitabina, 1.000 mg/m, nos D1 e D8, e capecitabina, 1.300 mg/m/dia VO, em duas tomadas, por 14 dias a cada 3 semanas, comparada com gencitabina isolada [J Clin Oncol 25:2212, 2007]. Metanlises que avaliaram a combinao gencitabina e capecitabina versus gencitabina isolada tambm favorecem a associao [J Clin Oncol 25:2607, 2007; J Clin Oncol 27:5513, 2009]. Embora a combinao de gencitabina com oxaliplatina tenha apresentado bons resultados em estudos iniciais, esses resultados no se confirmaram com o estudo E6201, do ECOG, com 832 pacientes em trs braos [J Clin Oncol 27:3778, 2009]. O grupo controle recebeu gencitabina isolada (1.000 mg/m/semana, durante 30 minutos), e os braos experimentais receberam GEMoX (gencitabina, 1.000 mg/m, durante 100 minutos, no D1, e oxaliplatina, 100 mg/m, no D2, a cada 2 semanas) ou um esquema de infuso lenta de gencitabina (1.500 mg/m, durante 150 minutos, semanalmente), no havendo diferena significativa nos resultados. Um estudo italiano que randomizou 400 pacientes com carcinoma de pncreas avanado ou metasttico para receber gencitabina isolada ou combinao semanal de gencitabina com cisplatina tampouco demonstrou superioridade no grupo da associao (SG de 8,3 versus 7,2 meses em favor de gencitabina; HR=1,1, p=0,38) [J Clin Oncol 28:1645, 2010]. Recente metanlise avaliando o papel de esquemas combinando gencitabina a outras drogas revelou benefcio em sobrevida livre de progresso e resposta objetiva, porm com aumento da toxicidade [Br J Cancer 99:6, 2008]. Estudo de fase III apresentado na ASCO 2011 incluindo 834 pacientes exclusivamente asiticos comparou o uso de gencitabina versus s-1 versus gencitabina combinada a s-1, demonstrando igual eficcia entre gencitabina e s-1, porm maior sobrevida livre de progresso (4,1 versus 5,7 meses, p<0,0001) e melhor qualidade de vida da combinao em relao gencitabina isolada. No houve diferena na SG entre os braos [J Clin Oncol 29:abstr 4007, 2011]. A adio de agentes biolgicos gencitabina (axitinibe, bevacizumabe, cetuximabe, tipifarnibe, marimastate) no resultou em benefcio em SG em comparao com gencitabina somente [Lancet Oncol 12:256, 2011; J Clin Oncol 28:3617, 2010; J Clin Oncol 28:3605, 2010; J Clin Oncol 22:1430, 2004; Br J Cancer 87:161, 2002]. Exceo foi o estudo de fase III

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Cncer Gastrintestinal

apresentado pelo National Cancer Institute of Canada (NCIC), com 569 pacientes portadores de adenocarcinoma avanado de pncreas, que comparou gencitabina, 1.000 mg/m EV, semanalmente por 3 semanas, a cada 4 semanas, combinada com erlotinibe, 100 mg VO/dia, ou com placebo. O brao de gencitabina e erlotinibe demonstrou superioridade em termos de SG (mediana de 6,24 versus 5,91 meses; HR=0,82; p=0,038) e sobrevida livre de progresso (mediana de 3,75 versus 3,55 meses; HR=0,77; p=0,004) [J Clin Oncol 25:1960, 2007]. A taxa de resposta foi de 8,6% para os pacientes tratados com gencitabina e erlotinibe versus 8% para os tratados com gencitabina isolada. Com base nesses dados, o erlotinibe foi aprovado no tratamento do cncer de pncreas metasttico. Em relao ao esquema de segunda linha, o estudo CONKO-3 randomizou 168 pacientes refratrios gencitabina para tratamento com leucovorin e 5-FU (FF) ou oxaliplatina, leucovorin e 5-FU (oFF). A sobrevida mediana foi superior para oFF em relao a FF (4,8 e 2,3 meses, respectivamente, p=0,007; HR=0,45; IC de 95%: 0,24-0,83; p=0,008) [Eur J Cancer 47:1676, 2011]. Com base nesse estudo e em vrios estudos de fase II, consideramos razovel o tratamento de resgate baseado na combinao de oxaliplatina com leucovorin e 5-FU ou capecitabina (FoLFoX ou XELoX) [Ann Oncol 18:vi124, 2007; Br J Cancer 101:1658, 2009]. No h esquema-padro de segunda linha para indivduos refratrios ao FoLFiriNoX. Uma opo a ser considerada o uso da gencitabina. O grupo alemo apresentou os resultados do estudo AIO-PK 0104, que avaliou o tratamento sequencial de segunda linha. Os pacientes foram alocados para iniciar com gencitabina e erlotinibe seguidos de capecitabina em segunda linha, ou capecitabina e erlotinibe seguidos de gencitabina em segunda linha. No houve diferena significativa no tempo para recorrncia aps a segunda linha e , portanto, aceitvel o uso de capecitabina nessa indicao [J Clin Oncol 28:LBA4011, 2010]. dica. O tratamento de pacientes com doena em estdio IV essencialmente paliativo. Deve-se atentar para o controle da dor com o uso de opioides. A neurlise percutnea do plexo celaco tambm pode promover controle da dor por alguns meses [Cancer 78:605, 1996]. A neurlise por via endoscpica tambm muito eficaz e pode ser realizada durante o procedimento de bipsia para diagnstico citolgico da massa pancretica [J Clin Oncol 29:3541, 2011]. A ateno deve estar redobrada aos aspectos nutricionais e de sintomas que apontem um esvaziamento gstrico deficiente, presena de esteatorreia ou sangramento digestivo alto por infiltrao tumoral. Se a drenagem endoscpica das vias biliares for indicada, recomendamos dar preferncia aos stents metlicos em relao aos stents plsticos, pois so relacionados a menor ndice de complicaes, principalmente em pacientes submetidos a tratamentos quimioterpicos mais mielotxicos [J Clin Oncol 29:abstr e14665, 2011].

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O cncer de pncreas est associado alta incidncia de acidentes tromboemblicos, que varia de 17 a 57% dos casos [Lancet Oncol 5:655, 2004]. O estudo CONKO-004 (Charit Onkologie-004) randomizou 312 pacientes com cncer avanado de pncreas para QT com ou sem a adio de enoxaparina, 1 mg/kg SC/dia, nos primeiros 3 meses, seguida de 40 mg SC/dia [J Clin Oncol 28:abstr 4033, 2010]. A incidncia de evento tromboemblico foi significativamente menor no brao da enoxaparina, com reduo de 9,87 para 1,25% em 3 meses e de 15,3 para 5% em 12 meses. Apesar de o estudo ter alcanado seu objetivo principal, no recomendamos o uso profiltico rotineiro de heparina de baixo peso uma vez que no houve impacto no TLP e na SG, alm do elevado custo e da inconvenincia ao paciente. Pacientes anteriormente tratados com RT e que, subsequentemente, receberam QT com gencitabina podem apresentar inflamao tecidual do tipo radiation-recall, principalmente em rgos internos [Cancer 100:1793, 2004].

sEGUiMENto
recomendao. Exame fsico, exames laboratoriais (incluindo CA 19-9 nos pacientes com elevao do marcador) e radiografia de trax a cada 6 e 8 semanas. Nota. A queda dos nveis de CA 19-9 (> 20 ou > 50%) aps QT baseada em gencitabina se correlaciona ao aumento de sobrevida [Br J Cancer 82:1013, 2000; Int J Gastrointest Cancer 32:35, 2002; J Clin Oncol 20:1182, 2002; Clin Cancer Res 16:986, 2010; J Clin Oncol 27:abstr e15637, 2009; J Clin Oncol 29:abstr 4071, 2011]. Em anlise retrospectiva de 308 pacientes submetidos resseco potencialmente curativa, o surgimento de sintomas e/ou elevao do CA 19-9 precedeu ou foi concomitante recorrncia de doena em 85% dos casos [J Clin Oncol 28:abstr 4113, 2010]. dica. Em pacientes tratados com gencitabina e que apresentem dispneia de causa no definida, com ou sem febre, deve-se pensar sempre em pneumonite pelo frmaco. Uma TC de trax de cortes finos o melhor exame para o diagnstico. A dispneia tratada com suspenso temporria do frmaco e uso de corticosteroides sistmicos.

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Ricardo Carvalho, Fernando C. Maluf, Antonio C. Buzaid e Caio M. Rocha Lima
C21

dEsCrio
A maioria dos cnceres anais tem origem epidrmica (epidermoides, cloacognicos, basaloides, clulas transicionais), frequentemente so curveis e sensveis quimioterapia (QT) e radioterapia (RT) e esto associados infeco por human papilloma virus (HPV). Os fatores prognsticos mais importantes so o tamanho, o grau de diferenciao, o local (canal anal medial ou lateral, margem anal) e a presena de metstases inguinais sincrnicas. O adenocarcinoma do canal anal uma condio rara que deve ser tratada como adenocarcinoma de reto baixo (ver captulo 9, Reto). O carcinoma espinocelular da margem anal tem bom prognstico e deve ser tratado como tumor de pele.

EstAdiAMENto (AJCC, 2010)

tNM. tX: tumor primrio no pode ser avaliado; t0: sem evidncia de tumor primrio; tis: carcinoma in situ; t1: tumor 2 cm; t2: tumor > 2 cm e 5 cm; t3: tumor > 5 cm; t4: tumor de qualquer tamanho que invade rgo(s) adjacente(s), por exemplo, vagina, uretra, bexiga; (envolvimento isolado do msculo esfincteriano, parede do reto, tecido subcutneo ou pele adjacente no so considerados T4). NX: linfonodos regionais no podem ser avaliados; N0: ausncia de metstases em linfonodos; N1: metstase(s) em linfonodo(s) perirretal(is); N2: metstase(s) em linfonodo(s) unilateral(is) ilaco(s) interno(s) e/ou inguinal(is); N3: metstase(s) em linfonodo(s) perirretal(is) e inguinal(is) e/ou ilaco(s) interno(s) e/ou inguinal(is) bilateral(is). MX: metstases distncia no podem ser avaliadas; M0: ausncia de metstases distncia; M1: metstases distncia. Agrupamento (tNM) sobrevida em 5 anos. Estdio 0: TisN0M0 (~ 100%); Estdio i: T1N0M0 (~ 100%); Estdio ii: T2-3N0M0 (~ 90%); Estdio iiiA: T1-3N1M0 e T4N0M0 (~ 70%); Estdio iiiB: T4N1M0, qqTN2M0, qqTN3M0 (~ 50%); Estdio iV: qqTqqNM1 (~ 0%).

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CoMo EstAdiAr
recomendao. A avaliao inicial do cncer anal requer exame retal e inguinal cuidadoso. Nas mulheres tambm indicado o exame ginecolgico como rastreamento para cncer de colo de tero, tendo em vista a forte associao com o HPV. Se disponvel, realizar exame endoscpico e ultrassonografia (US) endorretal. Aps bipsia incisional diagnstica, sugerimos tomografia computadorizada (TC) ou ressonncia nuclear magntica (RNM) de abdome e de pelve e, se disponvel, tomografia computadorizada por emisso de psitrons (PET-TC) para avaliao de linfonodos (acometimento mais frequente se o tumor inicial for maior que 2 cm) e do fgado. Linfonodos inguinais suspeitos devem ser aspirados por agulha fina; se o resultado for inconclusivo, fazer bipsia limitada (no praticar disseco linfonodal). Metstases distncia so incomuns ao diagnstico inicial (< 15%); no entanto, sugerimos a realizao de TC de trax. Sugerimos como rotina a realizao da sorologia para HIV para pacientes com fatores de risco. Nota. Na avaliao da extenso do cncer do canal anal, o exame endoscpico e a US endorretal so de grande valia [Acta Radiol 29:337, 1988; Eur Radiol 21:776, 2011]. Duas sries incluindo 21 e 41 pacientes sugerem que a adio do exame por PET-TC ao estadiamento convencional permite a deteco de comprometimento nodal ou metasttico em 20 a 24% dos pacientes cujas TCs foram normais [Int J Radiat Oncol Biol Phys 65:720, 2006; Mol Imaging Biol 7:309, 2005]. Em uma srie britnica com 61 pacientes, a sensibilidade do exame por PET-TC para a deteco de doena nodal regional foi superior TC (89 versus 62%). Esse estudo reforou o papel do exame por PET-TC na avaliao inicial ao demonstrar uma alterao no estadiamento TNM em 23% dos casos (inclusive nos tumores T1, com alterao do status nodal em 14% dos casos) e resultar em modificao do plano de tratamento em 3% e do campo de RT em 13% dos indivduos [Br J Cancer 100:693, 2009]. Em outra srie, o exame por PET-TC modificou o planejamento teraputico em 12,5% dos casos [Colorectal Dis 13:532, 2011]. Em um estudo retrospectivo a resposta metablica no exame por PET-TC ps-tratamento foi um forte preditor para sobrevida livre de progresso (SLP) e sobrevida global (SG), com pior sobrevida para aqueles com resposta metablica incompleta [Br J Cancer 105:498, 2011]. Entretanto, estudos prospectivos so necessrios para confirmar esses dados e definir o melhor momento para a realizao desse exame antes de incorpor-lo definitivamente em nossos protocolos de estadiamento e planejamento teraputico.

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Cncer Gastrintestinal

trAtAMENto iNiCiAL Leso superficial (tis-1 N0)

recomendao. Resseco transanal com margem negativa ou RT isolada. Nota. A exciso local implica margem de segurana de 1 cm, sem necessidade de enxerto de pele. Entretanto, devido ao frequente envolvimento de toda a rea (field defect) por HPV, recorrncias locais so muito comuns aps tratamento cirrgico [Br J Surg 86:1063, 1999], tornando a RT, com sua alta taxa de controle local (89%), uma opo mais atraente. Se o tumor de margem anal ocupar mais da metade da circunferncia do nus, a preservao da funo esfincteriana no ser possvel, devendo-se optar por tratamento com RT isolada ou QT e RT combinadas [Am J Surg 149:95, 1985]. Vale ressaltar que recorrncias tardias no so raras nesses pacientes, que devem, portanto, ser seguidos por longos perodos [Int J Radiat Oncol Biol Phys 62:479, 2005].

Leso t2-4N0 ou N+
recomendao. RT externa com 45 a 54 Gy totais (T2) e 54 a 59,4 Gy (T3 e T4) durante 5 semanas, associada QT sistmica. Dentre os esquemas quimioterpicos mais utilizados, recomendamos o regime modificado de Nigro, com mitomicina C, 10 mg/m (no exceder mais de 20 mg por dose) EV, no D1, seguida de 5-FU, 1.000 mg/m/dia EV, em infuso contnua, do D1 ao D4, ambos nas semanas 1 e 5 da RT. Se o paciente desenvolver neutropenia grave aps o primeiro ciclo de mitomicina C, no administr-la na quinta semana. Podem-se aplicar redues de dose da mitomicina C na quinta semana conforme a toxicidade hematolgica da primeira dose: 7,5 mg/m se o nadir de leuccitos ficar entre 1.000 e 2.400/mm e o de plaquetas entre 50.000 e 85.000/mm; 5 mg/m se o nadir de leuccitos ficar abaixo de 1.000/mm e o de plaquetas, abaixo de 50.000/mm. Caso no haja acesso bomba de infuso de 5-FU, recomendamos substitu-lo por capecitabina, 825 mg/m, duas vezes ao dia (meia hora aps o caf e meia hora aps o jantar), somente nos dias de tratamento radioterpico. No regime com capecitabina, a dose da mitomicina C EV de 12 mg/m no D1 somente, e no se repete na quinta semana. Uma segunda opo seria cisplatina, 75 mg/m EV, no D1, seguida de 5-FU, 1.000 mg/m EV, em infuso contnua, do D1 ao D4,

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nas semanas 1 e 5 da RT. No necessria a resseco de leso residual mnima ps-tratamento inicial (ver Doena residual mnima aps tratamento inicial). Nota. Dois grandes estudos randomizados europeus compararam tratamento radioterpico associado a 5-FU e mitomicina C versus RT exclusiva, demonstrando uma maior taxa de resposta patolgica completa (80 versus 54%), alm de uma reduo significativa na taxa de recidiva local (36 versus 59%; HR=0,46; p<0,001) e na taxa de colostomia (HR=0,76; p=0,004) a favor do tratamento combinado, no entanto, sem impacto significativo na SG (HR=0,86; p=0,12) [J Clin Oncol 15:2040, 1997; Lancet 348:1049, 1996]. No estudo ACT-I, recentemente atualizado, observou-se uma maior toxicidade precoce no grupo do tratamento combinado (p=0,001), no entanto, no houve diferena na taxa de morbidade e mortalidade tardias entre os grupos. Aps 13 anos de follow-up, os benefcios inicialmente relatados ainda se mantinham [Br J Cancer 102:1123, 2010]. Em estudo randomizado do Radiation Therapy Oncology Group (RTOG 87-04), o tratamento radioterpico combinado de 5-FU com mitomicina C mostrou-se superior ao tratamento radioterpico combinado com apenas 5-FU, tanto para controle local quanto para reduo da necessidade de colostomia, embora no tenha demonstrado impacto na SG em 4 anos [J Clin Oncol 14:2527, 1996]. Em vrios estudos, a mdia de resposta completa (RC) observada foi de 84% (90% em T1/T2, 50% em T3/T4), controle local de 73% e sobrevida de 77% em 5 anos [J Clin Oncol 14:2527, 1996; Cancer J Sci Am 2:205, 1996; Ann Surg 215:150, 1992; Int J Radiat Oncol Biol Phys 21:1115, 1991]. Um estudo multicntrico de fase II com 31 pacientes avaliou a combinao de capecitabina e mitomicina C RT, com 77% dos indivduos atingindo RC aps 4 semanas do trmino do tratamento. Embora necessitem ser comprovados em estudos de fase III, esses resultados fazem desse esquema uma alternativa para os pacientes que no tm acesso ao 5-FU infusional [Int J Radiat Oncol Biol Phys 72:119, 2008]. A combinao de 5-FU e cisplatina foi avaliada em vrios estudos retrospectivos e de fase II, com resultados favorveis [J Clin Oncol 14:3121, 1996; Ann Oncol 8:575, 1997; Eur J Cancer 45:2782 2009; BMC Cancer 11:55, 2011; Int J Radiat Oncol Biol Phys 79:490, 2011]. O estudo randomizado ACT-II (fase III, n=940), que comparou o papel de cisplatina e 5-FU combinados RT versus tratamento combinado-padro de 5-FU e mitomicina C com RT, foi apresentado na ASCO 2009. Nele, no houve diferena estatstica quanto aos ndices de RC aos 6 meses objetivo primrio (95,4 versus 94,5%, p=0,53) com melhor perfil de toxicidade hematolgica G3/G4 no brao de cisplatina (13,4 versus 24,7%, p<0,001) e sem diferena estatstica para toxicidade no hematolgica G3/G4 (64,6 versus 60,2%, p=0,17). No mesmo estudo tambm foi avaliado o uso de cisplatina de manuteno por 2 meses aps uma segunda randomizao, sendo os dados de

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Cncer Gastrintestinal

sobrevida livre de recorrncia (HR=0,89; IC de 95%: 0,68-1,18; p=0,42) e SG (HR=0,79; IC de 95%: 0,56-1,12; p=0,19) negativos para manuteno. Esse estudo confirma o esquema Nigro como tratamento-padro e endossa a indicao de cisplatina no tratamento combinado em situaes nas quais a mitomicina C no pode ser administrada [J Clin Oncol 27:abstr LBA4009, 2009]. O uso de QT de induo com 2 ciclos de cisplatina e 5-FU, seguida de RT combinada a cisplatina e 5-FU, apresentou resultados promissores em pacientes com doena localmente avanada (T4 ou N+) em estudos de fase II [Ann Oncol 8:575, 1997]. Com base nesses estudos, o RTOG conduziu um estudo randomizado (RTOG 98-11) com 682 pacientes recrutados que comparou o regime-padro de RT combinada com mitomicina C e 5-FU versus QT de induo com 2 ciclos de cisplatina e 5-FU, seguidos de RT combinada a cisplatina e 5-FU. Na publicao inicial desse estudo, com follow-up de 2,5 anos, foi demonstrado que existia benefcio significativo a favor do brao-padro apenas em termos de sobrevida livre de colostomia aos 5 anos [JAMA 299:1914, 2008]. Na ASCO 2011, esse estudo foi atualizado, ento com seguimento mediano de 5,4 anos, sendo demonstrado benefcio estatisticamente significativo a favor do brao-padro em termos de SG aos 5 anos (78,2 versus 70,5%; p=0,021) e sobrevida livre de doena (SLD) aos 5 anos (67,7 versus 57,6%; p=0,004), com benefcio borderline em sobrevida livre de colostomia aos 5 anos (p=0,075) [J Clin Oncol 29: abstr 4005, 2011]. Vrios estudos tm demonstrado que o dimetro tumoral parece ser um fator preditivo independente pr-tratamento de tempo para a colostomia e taxa de colostomia em 5 anos [J Clin Oncol 27:1116, 2009; J Clin Oncol 29:3535, 2011]. Uma anlise conjunta dos estudos RTOG 87-04 e 98-11 demonstrou existir uma tendncia para a associao entre a durao total do tratamento e a falha para colostomia (HR=1,57; IC de 95%: 0,98-2,50; p=0,06) e uma associao estatisticamente significativa com a falha no controle local (HR=1,96; IC de 95%: 1,34-2,87; p=0,0006). No houve associao com a durao da RT ou a intensidade da RT [J Clin Oncol 28:5061, 2010]. Esse estudo desencoraja o uso da QT de induo, que ao prolongar o tempo de tratamento pode se associar a uma menor taxa de controle local. Portanto, o clssico esquema de Nigro permanece como o tratamento-padro no cncer do canal anal, mesmo em pacientes com risco alto. A incidncia de metstases inguinais sincrnicas varia de 10 a 25%, estando estas associadas a pior sobrevida e a maior taxa de recorrncia local [J Clin Oncol 15:2040, 1997; Cancer 92:77, 2001]. A porcentagem de falha local, aps a terapia inicial em pacientes N0, de 19 versus 36% para N1 a N3 [Cancer 79:2329, 1997], e a sobrevida em 5 anos de pacientes N0 e N1 a N3 de 81 e 57%, respectivamente [Int J Radiat Oncol Biol Phys 21:1115, 1991]. Dados preliminares sugerem que a toxicidade do tratamento reduzida pelo uso da RT de intensidade modulada (IMRT), que poder se tornar em breve o tratamento-padro no cncer de canal anal [J Clin Oncol 25:4581, 2007; J Clin Oncol 26:abstr 4608, 2008; J Clin Oncol 26:abstr 15593, 2008; Int J Radiat Oncol Biol Phys 78:1413, 2010; Cancer 117:3342, 2011].

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dica. Se o paciente j foi submetido a uma exciso local, por exemplo, cncer de canal anal descoberto incidentalmente durante hemorroidectomia, deve-se aplicar RT combinada QT; mas a dose entre 30 e 34 Gy suficiente [J Surg Oncol 70:71, 1999]. Idosos com mais de 75 anos podem se beneficiar de tratamento combinado com RT e QT com doses mais baixas (5-FU, 600 mg/m, do D1 ao D4 e do D29 ao D32, e mitomicina C, 9,5 mg/m EV, no D1 apenas) sem aparente prejuzo de eficcia sobrevida em 5 anos de 54% e controle local de 79% [Cancer 85:26, 1999]. Sugerimos sempre o teste de HIV em indivduos jovens e que estejam expostos ou que apresentem fatores de risco. Avaliando 167 pacientes retrospectivamente, o MD Anderson Cancer Center (MDACC) colocou o HIV (junto com estado linfonodal) como fator preditivo independente, em anlise multivariada, de baixa SG [Int J Radiat Oncol Biol Phys 68:794, 2007]. Em geral, indivduos HIV positivos e negativos devem ser tratados similarmente; no entanto, se faz necessrio um monitoramento de perto dos parmetros imunolgicos [Int J Radiat Oncol Biol Phys 76:1425, 2010]. Diversas pequenas sries, a maioria retrospectivas, demonstraram que a tolerncia terapia combinada menor em pacientes HIV positivos com CD4 < 200/mm, histria de infeces oportunistas, complicaes relacionadas imunodeficincia e que receberam doses maiores que 30 Gy de radiao; requerendo, por vezes, modificaes de doses de QT e RT [Int J Radiat Oncol Biol Phys 37:1101, 1997; Int J Radiat Oncol Biol Phys 44:127, 1999; Radiat Oncol 1:29, 2006; Ann Oncol, 2011, Epub ahead of print]. A eficcia e a tolerncia ao tratamento nos HIV positivos parece ser semelhante dos HIV negativos [J Clin Oncol 26:474, 2008; Dis Colon Rectum 51:73, 2008; Int J Radiat Oncol Biol Phys 75:143, 2009; Clin Transl Oncol 11:609, 2009; Clin Colorectal Cancer 9:238, 2010; Am J Clin Oncol 34:135, 2011]. Em contrapartida, um estudo comparando 40 pacientes HIV positivos e 81 HIV negativos observou que os HIV positivos apresentaram maior toxicidade cutnea grau 3-4 (25 versus 17%, p=0,04) e hematolgica (33 versus 12%, p=0,08), alm de menor taxa de controle local (38 versus 87%, p=0,008), com tendncia pior sobrevida cncer-especfica (diferena absoluta de 11% em 5 anos, 68 versus 79%, p=0,09), e menor taxa de preservao de esfncter em 5 anos (38 versus 74%, p=0,035), sem diferena, entretanto, na SG em 5 anos [J Clin Oncol 26:2550, 2008].

Metstase distncia (M1)

recomendao. QT paliativa. Nota. Em vista do nmero limitado de casos, poucos so os estudos a respeito do tratamento de doena metasttica. Fgado e pulmo so os rgos mais acometidos. No h tratamento-padro. Sugerimos o uso da

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Cncer Gastrintestinal

combinao de 5-FU com cisplatina [Am J Clin Oncol 16:536, 1993; Acta Oncol 32:33, 1993; Bull Cancer 86:861, 1999], mas agentes quimioterpicos nicos, tais como cisplatina [Cancer Treat Rep 69:891, 1985] e carboplatina [Clin Oncol (R Coll Radiol) 5:57, 1993], tambm podem ser empregados. H relatos de resposta a irinotecano [Tumori 87:58, 2001], cetuximabe isolado com correlao de resposta ao status de KRAS [Oncology 77:293, 2009] e cetuximabe com irinotecano [Dis Colon Rectum 50:395, 2007]. Mais recentemente, o Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) reportou os resultados de um estudo de fase II com mitomicina C, doxorrubicina e cisplatina (MAP). De 20 pacientes tratados, dos quais somente 4 tinham recebido QT prvia com mitomicina C, 14 (60%) tiveram resposta parcial [Invest New Drugs 24:447, 2006]. A Mayo Clinic realizou um pequeno estudo piloto com CCNU/bleomicina e reportou resposta objetiva em 3 de 7 indivduos tratados [Invest New Drugs 24:447, 2006]. O papel de terapias regionais em pacientes com doena metasttica limitada foi objeto de estudo que avaliou resseco heptica, ablao ou ambas. Em um subgrupo de 27 indivduos com carcinoma anal, a SLD e a SG foram de 9,6 e 22,3 meses, respectivamente; portanto, a terapia regional pode ser uma opo desde que haja uma indicao individual e criteriosa [Ann Surg Oncol 14:2807, 2007]. No h evidncias de benefcio que deem suporte para a resseco da doena metasttica.

doena residual mnima aps tratamento inicial

recomendao. Observao somente, sem bipsias de rotina, com seguimento de perto a cada 6 a 8 semanas, exame fsico, anuscopia e TC de abdome e pelve. Realizar resseco transanal apenas se houver sinais de progresso local. Nota. Ainda h muita controvrsia a respeito de quando e como avaliar a doena residual aps terapia primria no cirrgica. Um estudo demonstrou que tumores anais podem continuar regredindo por 3 a 12 meses depois de completado o tratamento inicial. Nesse estudo, no se instituiu terapia de resgate nos pacientes cujo tumor continuava a regredir, somente seguimento [Int J Radiat Oncol Biol Phys 21:1115, 1991].

trAtAMENto dA doENA rECorrENtE Canal anal

recomendao. Realizar bipsia e reestadiamento antes de recorrer cirurgia. Considerar o uso de PET-TC para excluir doena metasttica. Resseco abdominoperineal e linfadenectomia imediata ou tratamento de resgate com

nus

199

cisplatina, 100 mg/m EV, no D1, e 5-FU, 1.000 mg/m/dia EV, em infuso contnua, do D1 ao D4, com um boost de radiao (9 Gy). Se houver progresso (50% dos casos), seguir com resseco abdominoperineal associada linfadenectomia. Nota. Em estudo randomizado do RTOG, QT sistmica com cisplatina e 5-FU resgatou 50% dos pacientes com progresso local aps mitomicina C e 5-FU combinados com RT [J Clin Oncol 14:2527, 1996]. Como terapia de resgate de primeira linha, a resseco abdominoperineal resulta numa sobrevida em 5 anos da ordem de 40% (variando de 33 a 69,4%) e, em geral, tem uma taxa de complicao cirrgica relativamente alta [Ann Surg Oncol 1:105, 1994; Dis Colon Rectum 35:574, 1992; Dis Colon Rectum 41:1488, 1998; Cancer 86:405, 1999; J Gastrointest Surg 5:383, 2001; Br J Surg 89:1425, 2002; Dis Colon Rectum 47:1136, 2004; Dis Colon Rectum 48:16, 2005; Ann Surg Oncol 14:2780, 2007; J Gastrointest Surg 11:1744, 2007; Ann Surg Oncol 14:478, 2007; J Clin Oncol 27:abstr e15635, 2009]. De acordo com a experincia do Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) com 62 pacientes, a presena de margem positiva e/ou linfonodo positivo resultou em pior evoluo [Dis Colon Rectum 47:1136, 2004]. Em indivduos operados com intuito curativo, 79% das recorrncias aconteceram nos primeiros 2 anos e, em 74% dos casos, eram locorregionais.

Metstase inguinal metacrnica isolada

recomendao. Disseco dos linfonodos inguinais seguida de RT combinada QT de resgate (ver em Tratamento da doena recorrente, Canal anal). Nota. O aparecimento de metstase metacrnica um evento raro (~ 8% dos casos). A literatura , portanto, relativamente escassa. Na maior srie j publicada, dentre 19 pacientes com recorrncia inguinal metacrnica (que no tinham recebido RT anterior para a regio inguinal) e que foram tratados com cirurgia e radioquimioterapia, 41,4% apresentaram sobrevida em 5 anos [Cancer 92:77, 2001]. Em uma srie do MSKCC com 62 pacientes, 5 tiveram recorrncia inguinal e foram operados, e 3 permaneceram sem doena aos 21, 82 e 84 meses de seguimento [Dis Colon Rectum 47:1136, 2004].

seguimento
Avaliar inicialmente o indivduo de 6 a 8 semanas aps o trmino da radioquimioterapia; depois, a cada 6 semanas, com toque retal e anuscopia at remisso completa; depois, a cada 3 meses, por 2 anos; a cada 6 meses, nos 3 anos seguintes; e anualmente, aps 5 anos.

13.

Hepatocarcinoma
Carolina Kawamura, Anelisa K. Coutinho, Gilberto Lopes e Caio M. Rocha Lima
C22.0

EstAdiAMENto (AJCC, 2010)

tumor primrio (t). tX: tumor primrio no pode ser avaliado; t0: sem evidncia de tumor primrio; t1: tumor solitrio sem invaso vascular; t2: tumor solitrio com invaso vascular ou mltiplos tumores, nenhum > 5 cm; t3a: mltiplos tumores > 5 cm; t3b: Tumor solitrio ou mltiplos tumores de qualquer tamanho, envolvendo ramo principal da veia porta ou veia heptica; t4: invaso direta de rgos adjacentes (exceto vescula biliar) ou perfurao do peritnio visceral. Linfonodos regionais (N). NX: linfonodos regionais no podem ser avaliados; N0: ausncia de metstases em linfonodos regionais; N1: presena de metstases em linfonodos regionais. Metstases distantes (M). M0: ausncia de metstases distncia; M1: metstases distncia.

Agrupamento (tNM)
Estdio i: T1N0M0; Estdio ii: T2N0M0; Estdio iiiA: T3aN0M0; Estdio iiiB: T3bN0M0; Estdio iiiC: T4N0M0; Estdio iVA: qqTN1M0; Estdio iVb: qqTqqNM1.

CoMo EstAdiAr
recomendao. Hemograma, provas de funo heptica incluindo desidrogenase lctica (DHL) e albumina, coagulograma, alfafetoprotena (AFP), sorologia para hepatites B e C, endoscopia digestiva alta, tomografia computadorizada (TC) e ressonncia nuclear magntica (RNM) de abdome e/ou ultrassonografia (US) heptica com contraste (se disponvel) e TC de trax (para avaliao de metstases). A cintilografia ssea est indicada em pacientes com sintomas sseos e naqueles candidatos a transplante heptico. Nota. A RNM define melhor o volume tumoral caso o paciente necessite de planejamento cirrgico ou radioterpico, sendo, portanto, complementar TC helicoidal nesses casos. Nos indivduos com leses

Hepatocarcinoma

201

suspeitas de hepatocarcinoma (HCC), o uso de TC helicoidal multifsica aumenta a sensibilidade de deteco em at 98%, sendo bastante dependente da tcnica usada (fases arterial, portal e ps-contraste) [Radiology 226:543, 2003; Radiology 226:79, 2003; AJR 180:1593, 2003]. A presena de trombose da veia porta causada pelo HCC importante na deciso teraputica e pode ser diagnosticada por TC, RNM e US com Doppler [AJR 165:573, 1995; AJR 168:719, 1997]. A endoscopia digestiva alta define a presena de varizes de esfago, sendo importante na avaliao de hipertenso portal e do risco de hemorragia digestiva alta. Na ltima atualizao da American Association for Study of Liver Disease, a presena de AFP > 200 ng/mL no mais necessria para estabelecer o diagnstico de HCC. A presena de leso > 2 cm e de aspecto tpico na imagem, ou seja, com hipervascularizao arterial caracterizada por captao precoce de contraste na fase arterial e liberao tardia na fase venosa, suficiente para estabelecer o diagnstico. Embora a RNM se mostre superior para a caracterizao de leses de HCC, especialmente naquelas < 2 cm, no h recomendao especial em relao TC para este fim. Entretanto, diante de imagem atpica na TC ou na RNM, ou se leso tpica entre 1 e 2 cm, recomenda-se a realizao de um segundo exame de imagem (RNM ou TC) na tentativa de caracterizar a leso de modo adequado. Se no for possvel fechar o diagnstico aps a realizao da TC e da RNM, deve-se prosseguir com bipsia. Para leses < 1 cm, embora a maioria delas seja benigna, foi demonstrado que dois teros dos pacientes com cirrose moderada associada a vrus B ou C tm HCC. Portanto, nesses casos, recomenda-se seguimento em intervalos curtos (3 a 6 meses) com o melhor mtodo de imagem disponvel. Outros mtodos de imagem tm sido utilizados nesse contexto como o US contrastado e a RNM com duplo contraste , apesar de no estarem disponveis fora do mercado americano, sendo restritos a poucos centros [Int J Hepatol 2011:363151, 2011]. Em uma reviso sistemtica e em uma metanlise, o risco de implantao no trajeto da agulha foi de 2,7% [GUT 57:1592, 2008]. Os mtodos de imagem para avaliar leses pequenas (< 2 cm) conferem sensibilidade e especificidade da ordem de 20%. Isso se deve s caractersticas de hipovascularidade das leses, que so comuns a ndulos de regenerao, displsicos ou HCC bem diferenciado [Radiology 219:445, 2001]. Nesses casos, arteriografia e portografia, ambas por TC, apresentam sensibilidade bastante superior na caracterizao das leses [AJR 178:885, 2002]. A tomografia computadorizada por emisso de psitrons (PET-TC) tem valor limitado no diagnstico de HCC [Ann Nucl Med 14:121, 2000]. Embora o grau de captao de fluordesoxiglicose (FDG) seja muito varivel nos carcinomas hepatocelulares, o exame por PET-TC pode ser til no estadiamento para deteco de metstases extra-hepticas. No obstante, na maior srie da literatura, observou-se uma elevada taxa de falsos-positivos, o que contraindica a incluso desse exame na prtica clnica [Oncology 72:104, 2007]. A adio do traador

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Cncer Gastrintestinal

11C-acetato ao 18F-FDG aumenta a sensibilidade para deteco da leso primria com PET-TC [J Nucl Med 49:1912, 2008]. O uso de US com contraste de microbolhas pode auxiliar no diagnstico de leses focais em fgado cirrtico [Eur Radiol 17:F73, 2007]. dica. A definio da etiologia de ndulos pequenos (geralmente < 2 cm) em fgado cirrtico ainda bastante limitada por mtodos de imagem. Muitas vezes, a experincia de cada servio com mtodos de imagem e a evoluo do paciente so importantes na deciso teraputica de cada caso.

AVALiAo ProGNstiCA do PACiENtE

A avaliao prognstica dos pacientes com HCC fundamental na deciso teraputica. As classificaes prognsticas mais comumente utilizadas so o ndice de Child-Pugh (de A a C) [Br J Surg 60:646, 1973], a classificao de Okuda (de 1 a 3) [Cancer 56:918, 1985], o ndice do Cancer of the Liver Italian Program (CLIP) (de 1 a 6) [Hepatology 28:751, 1998; Hepatology 31:840, 2000], que incorpora as outras duas classificaes anteriores, o Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC, de A a D) [Semin Liver Dis 19:329, 1999] e o sistema de estratificao criado pela Mayo Clinic, chamado Mayo End-Stage Liver Disease (MELD) [Hepatology 33:464, 2001]. Anlise retrospectiva de pacientes com HCC avanado tratados no Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) no perodo de 5 anos mostrou que as classificaes CLIP, Chinese University Prognostic Index (CUPI) (nesse estudo a hepatite B foi o principal agente etiolgico) e Groupe dEtude et de Traitement du Carcinome Hepatocellulaire (GETCH) tiveram a maior capacidade em predizer prognstico [J Clin Oncol 28:2889, 2010]. Outra anlise recente incluindo 1.713 pacientes elegeu o CLIP como o melhor modelo prognstico em HCC [Cancer 116:3006, 2010]. O ndice de Child-Pugh que leva em considerao os nveis de bilirrubina, tempo de protrombina (TP), albumina, o grau de ascite e encefalopatia divide os pacientes em trs grupos distintos (A, B e C) de acordo com a gravidade da insuficincia heptica. A classificao do BCLC serve fundamentalmente para orientao teraputica; ela classifica o paciente em cinco estdios e integra as classificaes de Child-Pugh, Okuda, TNM e ndice de desempenho [Lancet 362:1907, 2003]. O consenso da American Hepato-Pancreato-Biliary Association (AHPBA) de 2010 apontou a classificao BCLC como apropriada para recomendao teraputica e a usaremos neste captulo para este fim [HPB (Oxford) 12:289, 2010]. O sistema MELD de avaliao prognstica, desenvolvido para candidatos a transplante heptico, foi criado pela Mayo Clinic aps a avaliao de seus pacientes em lista de transplante entre 1990 e 1999. Por meio desse sistema, eles so posicionados na lista conforme a gravidade de sua enfermidade [Hepatology 33:464, 2001].

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dica. A variante fibrolamelar rara, mas apresenta melhor prognstico, sendo associada a tumores bem circunscritos, com 50 a 75% de ressecabilidade, pouca elevao da AFP (5% dos casos) e pouca associao cirrose e hepatite B [Cancer 106:1331, 2006; Am J Gastroenterol 104:2617, 2009]. Em comparao, a variante mista ou combinada com o colangiocarcinoma tem pior prognstico [World J Surg 33:1916, 2009]. As classificaes prognsticas so clnicas e de fcil reproduo e utilizao. Este captulo se baseia fortemente nos seguintes critrios de seleo: CHILD-PUGH: Bilirrubina (mg/dL): 1-1,9: 1; 2-2,9: 2; > 2,9: 3 TP (RNI): < 1,7: 1; 1,7 a 2,3: 2; > 2,3: 3 Albumina (g/dL): > 3,5: 1; 2,8-3,5: 2; < 2,8: 3 Ascite: ausente: 1; pequena: 2; moderada: 3 Encefalopatia: ausente: 1; grau 1 ou 2: 2; grau 3 ou 4: 3 Soma dos pontos: 5 a 6: A; 7 a 9: B; 10 a 15: C Sobrevida em 1 ano: A: 67%; B: 37%; C: 18% OKUDA: Tamanho do tumor: 50% do fgado positivo; < 50% negativo Ascite: detectvel positivo; ausente negativo Albumina: 3 g/dL positivo; > 3 g/dL negativo Bilirrubina: 3 mg/dL positivo; < 3 mg/dL negativo Estdio: i: sem critrio positivo; ii: 1 ou 2 critrios positivos; iii: 3 ou 4 critrios positivos Sobrevida em 1 ano: i: 82%; ii: 36%; iii: 14% BCLC: Estdio 0: tumor nico < 2 cm; Child A, Okuda I Estdio A: assintomtico; tumor nico < 5 cm ou trs tumores < 3 cm; Okuda I; podendo apresentar hipertenso portal ou bilirrubina aumentada Estdio B: assintomtico; Child A-B; tumor multinodular, sem invaso vascular ou metstase, Okuda I-II Estdio C: sintomtico, Child A-B; tumor invasivo ou metstases linfonodais ou distncia presentes, Okuda I-II Estdio d: sintomas importantes ou Child C ou Okuda III sobrevida: A: 50 a 75% em 5 anos; B: 50% em 3 anos; C: 50% em 6 meses; d: 50% < 3 meses MELD: 9,57 loge (creatinina mg/dL) + 3,78 loge (bilirrubina mg/dL) + 11,20 loge (INR) + 6,43

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O escore vai de 6 a 40. O 6 indica o paciente menos doente e 40 representa o paciente mais comprometido.

trAtAMENto Consideraes gerais

O diagnstico de HCC geralmente est associado cirrose heptica (em cerca de 80% dos casos) induzida por diferentes causas e em diferentes fases de evoluo [Hepatology 7:122, 1987]. A determinao da funo heptica de pacientes cirrticos e sua evoluo o passo inicial fundamental que definir a agressividade do tratamento para o HCC. Atualmente, as nicas estratgias teraputicas curativas para o HCC so o transplante heptico e a resseco cirrgica. Nos raros casos de HCC em fgado no cirrtico, a resseco cirrgica a melhor opo curativa. Estratgias radioablativas podem ser consideradas curativas em indivduos selecionados e so superiores a tcnicas de injeo de etanol [Hepatology 49:453, 2009]. Naqueles com condies clnicas, a cirurgia favorecida na maioria dos centros [J Hepatobiliary Pancreat Surg 8:397, 2001]. Todavia, dois estudos randomizados sugerem que a ablao por radiofrequncia e a resseco cirrgica resultam em sobrevida global (SG) e sobrevida livre de recorrncia similares, embora a ablao por radiofrequncia tenha sido associada a menor morbidade [Ann Surg 243:321, 2006; Hepatology 47:82, 2008]. Uma estratgia em pacientes candidatos a resseco cirrgica faz-la inicialmente e reservar o transplante para regaste naqueles com recorrncia ou progresso para insuficincia heptica [Ann Surg Oncol 14:541, 2007]. Devem ser considerados para transplante heptico todos os pacientes com cirrose heptica e em condies clnicas compatveis com doena restrita ao fgado e sem sinais de invaso vascular macroscpica. Conforme o Critrio de Milo, indivduos com leso nica < 5 cm ou at trs leses de at 3 cm so os melhores candidatos [N Engl J Med 334:693, 1996] [ver Pacientes operveis, doena ressecvel (BCLC 0 e A)]. evidente que a seleo de pacientes quanto aos riscos de recorrncia e de morbidade/mortalidade com o procedimento fundamental para otimizar o uso dos poucos rgos disponveis, sendo a aplicao do sistema MELD importante nessa estratgia [Liver Transpl 10:36, 2004]. Recentemente foi incorporado no Brasil o sistema MELD para priorizao de pacientes na fila de espera para um rgo de doador morto. Como a fila longa, as estratgias para controle temporrio da doena heptica devem ser consideradas. Nessa situao, favorecemos ablao por radiofrequncia, alcoolizao ou quimioembolizao, conforme descrito a seguir. Em estudo retrospectivo, pacientes com doena inicial, MELD 8 e sem evidncia de hepatite , no apresentou diferena

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estatstica (p=0,21) em relao a resseco cirrgica versus transplante (sobrevida em 5 anos de 41 versus 69%, respectivamente) [J Gastrointest Surg 12:1699, 2008]. Pacientes cirrticos, elegveis para transplante heptico e que apresentam leses ressecveis, alm de critrios clnicos favorveis para resseco (presso da veia porta < 10 mmHg, ausncia de trombocitopenia e funo heptica preservada), tambm devem ser considerados inicialmente para resseco heptica curativa [Semin Liver Dis 25:181, 2005; Liver Transpl 11:1242, 2005; Ann Surg Oncol 16:1560, 2009]. A utilizao de fontes alternativas de rgos de doadores vivos permanece controversa, devendo ser considerada apenas nos melhores candidatos. Naqueles com prognstico mais reservado, a possibilidade de transplante domin pode ser considerada. A idade fator limitante para transplante heptico, que deve ser restrito a pacientes com boa condio fsica e idade inferior a 70 anos. O uso de terapia antiviral em indivduos com vrus da hepatite B e diagnstico recente de HCC aumenta a chance de cirurgia curativa e a sobrevida global [J Clin Oncol 28:abstr 4028, 2010].

terapia antiviral
Vrios estudos descreveram reativao do vrus de hepatite B em pacientes realizando tratamento quimioterpico. O risco de reativao de aproximadamente 20 a 50% em indivduos HBsAg positivos [Ann Oncol 15:1661, 2004; J Med Virol 62:299, 2000]. Um nmero crescente de estudos mostrou que o uso de lamivudina profiltica reduz a incidncia de reativao do vrus e sua severidade nesses pacientes. Em metanlise de 14 estudos envolvendo 275 pacientes recebendo quimioterapia (QT) e lamivudina, observou-se que o uso de lamivudina profiltica reduz o risco de reativao e hepatite relacionada a HBV em aproximadamente 80% [Ann Intern Med 148:519, 2008]. A durao ideal do tratamento profiltico com lamivudina no est clara. Sugerimos que seja mantido por pelo menos 6 meses aps o trmino da QT conforme guideline publicado pela American Association for the Study of Liver Diseases [Hepatology 45:507, 2007]. Novos antivirais esto sendo utilizados no lugar da lamivudina, como o entecavir, que se mostrou mais eficaz quanto melhora histolgica, virolgica e bioqumica [N Engl J Med 354:1001, 2006; Hepatology 49:72, 2009]. Estudo com 231 pacientes com hepatite B crnica, dentre os quais 71 com HCC, mostrou que o tratamento em primeira linha com entecavir efetivo para aqueles com e sem HCC, com rpida melhora da funo heptica [J Gastroenterol Hepatol 26:1380, 2011]. O uso do entecavir parece ter benefcio tambm nos indivduos com hepatite B crnica com resistncia lamivudina [Gastroenterology 130:2039, 2006].

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Pacientes operveis, doena ressecvel (BCLC 0 e A)

recomendao. Quando a lista de espera inferior a 6 meses, favorece-se transplante heptico como modalidade de tratamento inicial em pacientes elegveis, particularmente os cirrticos e os Child-Pugh B(8/9). Considerar procedimentos de ablao por radiofrequncia, alcoolizao ou quimioembolizao naqueles listados para transplante e que tm tempo de espera superior a 6 meses. Considerar hepatectomia parcial com margem negativa restrita aos pacientes Child-Pugh A e B(7) e sem hipertenso portal. Nota. Os melhores pacientes para transplante heptico so aqueles com cirrose heptica e tumor nico < 5 cm ou at trs tumores < 3 cm, sem sinais de invaso vascular ou doena extra-heptica (Critrios de Milo Mazzaferro). A SG desse grupo de transplantados foi de 85% em 4 anos [N Engl J Med 334:693, 1996]. Quando comparados aos indivduos com hepatectomia parcial, aqueles tratados com transplante heptico apresentaram SG similar em 5 anos (32 versus 31%), mas a sobrevida livre de recorrncia em 5 anos foi superior (60 versus 14 a 20%) [J Hepatol 26:1274, 1997; Hepatology 31:899, 2000]. Quando se avaliam o impacto do custo do tratamento proposto e sua eficcia, o transplante heptico benfico se realizado entre 6 e 12 meses de espera. J a resseco heptica positiva naqueles cujo transplante tem previso de espera de mais de 18 meses [N Engl J Med 339:380, 1998]. Recente anlise do International Registry of Hepatic Tumors in Transplant demonstrou que nos ltimos 20 anos houve aumento na taxa de cura, associada reduo da morbidade e da recorrncia [Liver Transpl 15:574, 2009]. Fatores como funo heptica, tumor nico ou mltiplo e hepatite viral parecem no interferir nos resultados observados com transplante heptico para o tratamento de HCC. J a presena de tumor > 5 cm, invaso vascular, tumores pouco diferenciados e metstase ganglionar so fatores preditivos negativos importantes que contraindicam transplante heptico convencional [Ann Surg 228:479, 1998; Cancer 86:1151, 1999]. A resseco cirrgica seguida de transplante heptico confere a melhor estratgia de resgate para os indivduos que sofrem recorrncia mantendo os Critrios de Milo [J Gastrointest Surg 12:1699, 2008; Ann Surg Oncol 15:1383, 2008; Transplantation 86:641, 2008; Ann Surg Oncol 16:1560, 2009]. Os melhores candidatos resseco cirrgica exclusiva so os pacientes Child-Pugh A, com valores normais de bilirrubina, ausncia de sinais clnicos de hipertenso portal (plaquetopenia, esplenomegalia e varizes de esfago), tumor nico, com dimetro < 5 cm (sem invaso vascular), assintomticos e MELD < 8 [Gastroenterology 111:1018, 1996; Hepatology 30:1434, 1999; J Gastrointest Surg 12:1699, 2008]. Hiperbilirrubinemia, hipertenso portal

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e deteriorao clnica devem ser consideradas critrios de inoperabilidade, apesar de o HCC ser ressecvel [World J Surg 29:124, 2005]. A extenso da resseco depende da funo heptica do paciente, avaliada pelos critrios prognsticos e/ou pelo teste da depurao de indocianina verde. Nos casos de ausncia de cirrose, at dois teros do fgado podem ser retirados cirurgicamente. A sobrevida em 5 anos com cirurgia de 37 a 41% [Am J Surg 169:28, 1995; J Clin Oncol 19:3037, 2001; Ann Surg Oncol 16:1832, 2009]. A embolizao de veia porta pode ser til na induo de hipertrofia heptica, quando o volume estimado de fgado remanescente insuficiente. O maior impacto desse procedimento se d na reduo da mortalidade perioperatria [Ann Surg 247:49, 2008; Surgery 145:399, 2009; HPB (Oxford) 12:289, 2010]. Os resultados com hepatectomia parcial em indivduos com cirrose por vrus da hepatite B (Child-Pugh A e B) ou sem cirrose so semelhantes [J Clin Oncol 18:1094, 2000]. A recorrncia tumoral naqueles submetidos hepatectomia parcial predominantemente heptica e em geral ocorre nos 3 primeiros anos de seguimento [Arch Surg 129:738, 1994]. O tratamento adjuvante ps-hepatectomia parcial continua sendo controverso [Cochrane Database Syst Rev:CD001199, 2009]. No entanto, h trs estratgias ocasionalmente utilizadas: a primeira a administrao ps-operatria de uma dose de 1.850 a 2.400 MBq (50 a 60 mCi) de lipiodol i-131 intra-arterial, com reduo da taxa de recorrncia e aumento da sobrevida livre de doena, mas com benefcio duvidoso na SG em comparao com a observao [Lancet 353:797, 1999; J Nucl Med 49:362, 2008; Ann Surg 247:43, 2008]. A segunda o uso de interferon, que parece reduzir a recorrncia e a mortalidade em 2 anos em pacientes com hepatite C ps-hepatectomia parcial [Hepatology 32:228, 2000; Hepatol Res 20:301, 2001; Intervirology 48:71, 2005; Br J Surg 96:975, 2009]. O uso de quimioembolizao intra-heptica ps-hepatectomia conferiu benefcio na sobrevida livre de progresso (p=0,004) e na SG (p=0,048) em estudo de fase III com 115 pacientes em estdio IIIA [J Cancer Res Clin Oncol 135:1437, 2009]. O resgate cirrgico uma modalidade eficaz e deve ser considerado para indivduos com carcinoma fibrolamelar recorrente [Cancer 106:1331, 2006] ou naqueles com HCC em fgado no cirrticos [J Gastroenterol 44:1190, 2009].

Pacientes inoperveis, doena localizada (BCLC A)

recomendao. Injeo percutnea de lcool (IPA) ou ablao por radiofrequncia (RFA). Nota. IPA ou RFA guiada por US ou TC indicada preferencialmente para pacientes com tumores < 3 cm, menos de trs tumores e na ausncia de ascite [Hepatology 16:353, 1992; Eur J Ultrasound 13:107, 2001; J Hepatol 42:535, 2005]. A sobrevida em 5 anos de cerca de 33% [World J Surg

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19:801, 1995]. Estudo que comparou 102 pacientes randomizados para RFA ou IPA (n=52 e n=50, respectivamente) demonstrou que a sobrevida em 2 anos foi similar em ambos os grupos (98 versus 88%, p=0,14), mas a sobrevida livre de doena em 2 anos foi melhor no grupo de RFA (64 versus 43%, p=0,012) [Radiology 228:235, 2003]. Esses resultados foram confirmados por trs outros estudos randomizados para RFA e IPA [Gastroenterology 129:122, 2005; Gut 54:1151, 2005; Scand J Gastroenterol 43:727, 2008] e, recentemente, por uma metanlise [BMC Gastroenterol 9:31, 2009]. Entretanto, a IPA prefervel RFA em leses adjacentes a ductos biliares (principalmente leses localizadas no segmento IV) ou alas intestinais devido ao risco de leses biliares ou intestinais [Eur J Ultrasound 13:159, 2001]. Embora exista pequeno estudo prospectivo que compare IPA versus resseco cirrgica apoiando seu uso em pacientes com uma ou duas leses de at 3 cm, no consideramos a IPA uma modalidade curativa. H inclusive risco de semear clulas tumorais e dificuldade na localizao de todos os ndulos existentes com IPA ou RFA [Ann Surg 242:36, 2005]. O uso de radioterapia (RT) externa, seja com ftons ou 3DCRT, parece ser uma estratgia promissora em indivduos altamente selecionados [J Clin Oncol 23:1839, 2005; Clin Cancer Res 11:3799, 2005; Int J Radiat Oncol Biol Phys 66:1152, 2006]. dica. O seguimento radiolgico aps a RFA difcil, devendo-se tomar cuidado para no confundir reao inflamatria perifrica com tumor residual [Eur J Ultrasound 13:73, 2001].

Pacientes operveis, doena irressecvel (BCLC B)

recomendao. Considerar tratamento neoadjuvante com quimioembolizao intra-arterial (QEAH) com lipiodol i-131 associado cisplatina, 50 mg, e/ou doxorrubicina, 25 a 50 mg intra-arterial, seguida de gelfoam seletivo ou, se disponvel, quimioembolizao neoadjuvante utilizando microesferas carregadas com doxorrubicina. Considerar a possibilidade de hepatectomia parcial ou transplante heptico nos pacientes com boa resposta clnica [ver Pacientes operveis, doena ressecvel (BCLC 0 e A)]. Nos indivduos com risco alto para QEAH ou que recusam o procedimento, pode-se considerar sorafenibe neoadjuvante [ver Pacientes inoperveis, doena irressecvel, trombose de veia porta ou doena metasttica (BCLC C)]. Nota. Nos pacientes com tumores que excedem os Critrios de Milo, o tratamento multimodal pode ser considerado. O uso de QEAH e embolizao intra-arterial (EAH) se baseia no suprimento bivascular do fgado, sendo que a artria heptica perfunde, preferencialmente, o

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HCC enquanto a veia porta perfunde, preferencialmente, o parnquima heptico. Os agentes quimioterpicos mais frequentemente usados na quimioembolizao so cisplatina, doxorrubicina e mitomicina C, sozinhos ou em combinao com lipiodol i-131, seguido de gelfoam. Dados recentes sugerem que o uso de nova partcula embolizante, que consiste de microesferas carregadas com doxorrubicina, parece conferir melhores resultados do que agentes embolizantes convencionais [J Clin Oncol 27:abstr 4524, 2009; J Clin Oncol 27:abstr 4523, 2009; J Surg Oncol 101:476, 2010]. Os indivduos com maior chance de benefcio so os que apresentam mdulos nicos, menores que 5 cm e sem invaso vascular [J Clin Oncol 25:abstr 4541, 2007]. Dois estudos randomizados demonstraram o beneficio da QEAH sobre o tratamento sintomtico. O primeiro incluiu pacientes com doena irressecvel e Child-Pugh A e B que foram randomizados a quimioembolizao com doxorrubicina versus embolizao versus tratamento conservador. Esse estudo foi suspenso aps incluso de 112 pacientes devido a superioridade de sobrevida da quimioembolizao em relao ao tratamento conservador (HR=0,45; p=0,02). A sobrevida em 1 e 2 anos foi de 82 e 63% para quimioembolizao, 75 e 50% para embolizao, e 63 e 27% para tratamento conservador (p=0,009), respectivamente [Lancet 359:1734, 2002]. Um segundo estudo mostrou resultados semelhantes com QEAH com cisplatina [Hepatology 35:1164, 2002]. No entanto, outros estudos randomizados reportados na dcada de 1990 no demonstraram melhora de sobrevida quando QEAH foi comparada a tratamento de suporte [J Hepatol 11:181, 1990; Gut 34:1598, 1993; N Engl J Med 332:1256, 1995]. Uma metanlise com 2.466 pacientes concluiu que QEAH eficaz na reduo da mortalidade em 2 anos quando comparada com tratamento de suporte (HR=0,54; p=0,015). Nessa mesma metanlise, QEAH no foi superior a EAH simples [Radiology 224:47, 2002]. Outra metanlise e uma reviso sistemtica no demonstram superioridade em sobrevida entre os diversos tratamentos locais para o fgado [Ann Oncol 8:117, 1997; Aliment Pharmacol Ther 12:111, 1998]. Estudo prospectivo randomizado em andamento comparando EAH versus QEAH (microesferas versus microesferas carregadas com doxorrubicina) vai definir o papel da QEAH sobre a EAH em indivduos com HCC no cirrgicos. O estudo PRECISION V avaliou 212 pacientes alocados para QEAH convencional, com doxorrubicina, 50-75 mg/m, ou QEAH com microesferas carregadas com doxorrubicina. Apesar de melhor resposta objetiva e maior tolerabilidade heptica e sistmica no grupo de QEAH com microesferas, no houve superioridade estatstica [Cardiovasc Intervent Radiol 33:41, 2010]. A embolizao utilizando materiais com radioistopos, tais como esferas cobertas com Ytrio90 ou lipiodol i-131, no considerada padro, mas representa uma opo razovel de tratamento em pacientes selecionados, baseando-se apenas em estudos de fase II [Gastroenterology 138:52, 2010; Eur Radiol 19:951, 2009; Q J Nucl Med Mol Imaging 53:348, 2009]. O uso sequencial do

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Cncer Gastrintestinal

sorafenibe aps uma a duas quimioembolizaes no mostrou aumento significativo do tempo para progresso, devendo ser considerado ainda investigacional nesse contexto [ASCO GI:LBA128, 2010]. Entretanto, alguns estudos avaliam a combinao concomitante de sorafenibe com QEAH (com doxorrubicina), que se mostra uma opo segura e promissora [J Clin Oncol 28:abstr TPS 178, 2010; J Clin Oncol 28:abstr 4026, 2010; ASCO GI:abstr 254, 2010; ASCO GI:abstr 216, 2010]. Os resultados dos estudos de fase II sugerem que o uso do sorafenibe deva ser contnuo com as quimioembolizaes ou seguido de intervalo curto de interrupo destas [J Clin Oncol 29:3949, 2011]. A QEAH, em casos selecionados, pode levar reduo do tumor a fim de torn-lo elegvel para transplante em cerca de 33% dos pacientes em estdio III, conferindo resultados semelhantes aos observados naqueles em estdio II [Ann Surg 248:617, 2008]. Nas diretrizes do consenso da American Hepato-Pancreato-Biliary Association (AHPBA) de 2010, a quimioembolizao figura entre as opes citorredutoras prvias ao transplante [HPB (Oxford) 12:302, 2010]. Controversa em relao ao aumento de sobrevida, a QEAH parece conferir melhora significativa da sobrevida livre de doena em indivduos submetidos a transplante heptico posteriormente, em especial naqueles que apresentam extensa necrose tumoral com o procedimento [Ann Surg 226:688, 1997; Am J Transplant 6:2644, 2006; Liver Transpl 13:272, 2007]. dica. A reduo de pelo menos 50% nos nveis basais de AFP aps tratamento com QEAH est associada a benefcio de sobrevida livre de progresso e SG [J Clin Oncol 27:5734, 2009]. A QEAH um procedimento de alta complexidade e deve ser realizada apenas em centros de referncia. Pacientes de risco para o procedimento so aqueles com manipulao anterior de vias biliares (abscesso heptico), diabetes, reduo de filtrao glomerular (insuficincia renal) e trombose parcial da veia porta (insuficincia heptica). Considerar sempre hidratao vigorosa com SF 0,9% (superior a 100 mL/h) por pelo menos 12 h antes do procedimento. Considerar profilaxia com quinolona ou cefalosporina de terceira gerao nos indivduos submetidos a grandes reas de embolizao ou com manipulao anterior das vias biliares. Favorecemos embolizao superseletiva, sempre que possvel. Considerar embolizao restrita a um lobo heptico por procedimento, com intervalos no inferiores a 30 dias.

Pacientes inoperveis, doena irressecvel, trombose de veia porta ou doena metasttica (BCLC C)
recomendao. sorafenibe, 400 mg VO 2x/dia (em jejum), at sinais evidentes de progresso. Nos pacientes para os quais o sorafenibe no est disponvel, considerar QT sistmica ou tratamento de suporte somente.

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Nota. Em estudo de fase II com 137 pacientes Child-Pugh A (72%) e B (28%), sorafenibe demonstrou resposta objetiva em 2,2%, resposta mnima em 5,8% e estabilizao de doena por 16 semanas em 33,6% [J Clin Oncol 24:4293, 2006]. O estudo de fase III SHARP com 602 pacientes Child-Pugh A confirmou benefcio significativo de aumento de SG (10,7 versus 7,9 meses, HR=0,69; p<0,001) e sobrevida livre de progresso (5,5 versus 2,8 meses, HR=0,58; p<0,001) quando o sorafenibe, 400 mg VO 2x/dia, foi comparado a placebo. Os ndices de resposta objetiva confirmaram os dados do estudo de fase II, com resposta parcial de 2,3% [N Engl J Med 359:378, 2008]. sorafenibe a nica opo de tratamento sistmico com ganho comprovado de sobrevida, mesmo quando aplicado em populao asitica [Lancet Oncol 10:25, 2009]. Estudo de fase II com 98 pacientes Child-Pugh A e 38 Child-Pugh B tratados com sorafenibe sugere perfil de toxicidade similar, entretanto com pior evoluo e maior deteriorao da cirrose no grupo Child-Pugh B [J Clin Oncol 26:abst 4518, 2008]. importante salientar que o benefcio dessa droga naqueles com cirrose avanada (Child-Pugh B 8/9) no est claro e, portanto, a extrapolao dos dados deve ser cuidadosa. A QT sistmica no parece oferecer vantagem de sobrevida versus terapia de suporte [J Hepatol 11:181, 1990]. No obstante, nos indivduos que no tenham acesso ao tratamento com sorafenibe ou que no possam toler-lo, pode-se considerar o uso de QT sistmica. doxorrubicina como agente nico ou em combinao foi a substncia mais estudada. Estudo de fase III com 170 pacientes comparou o esquema PiAF (cisplatina, interferon, doxorrubicina e 5-FU) com doxorrubicina isolada e no mostrou aumento significativo de resposta (20,9 versus 10,5%) ou SG (8,67 versus 6,83 meses) [J Natl Cancer Inst 97:1532, 2005]. O estudo EACH comparou FoLFoX4 com doxorrubicina e mostrou maior taxa de resposta (8 versus 3%), aumento significativo no tempo livre de progresso (TLP) e uma tendncia a melhor sobrevida para FoLFoX4, porm no estatisticamente significativo [J Clin Oncol 28:abstr 4008, 2010]. Na anlise final, apresentada na ASCO GI 2011, a sobrevida mediana global com FoLFoX4 (n=184) foi de 6,4 meses (IC de 95%: 5,30-7,03) e de 4,97 meses (IC de 95%: 4,23-6,03) com doxorrubicina [n=187; p=0,0695 usando log-rank estratificado (p=0,0425)], conduzida 7 meses aps o trmino do estudo [ASCO GI:abstr 160, 2011]. Outra opo aceitvel como agente nico capecitabina, com resposta de 11% em 37 pacientes tratados [Cancer 101:578, 2004]. Dentre as combinaes analisadas, estudo de fase II avaliando o esquema GEMoX (gencitabina e oxaliplatina) mostrou resposta da ordem de 20%, com boa tolerncia, podendo ser usado sem necessidade de reduo de dose em pacientes ictricos [Cancer 109:1384, 2007]. Combinaes de quimioterpicos parecem conferir maiores ndices de resposta objetiva quando comparadas a um nico frmaco, mas sem benefcio evidente na sobrevida. Portanto, a combinao de quimioterpicos deve ser

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Cncer Gastrintestinal

considerada apenas quando se faz necessria uma resposta rpida para controle de sintomas. Alm do sorafenibe, h atualmente um nmero considervel de terapias de alvo molecular em estudo, algumas com resultados preliminares promissores como droga nica ou em combinao com agentes quimioterpicos. Dentre as diversas drogas estudadas, bevacizumabe como agente nico apresentou resposta em 13% e estabilizao da doena em 6 meses de 65% em 46 pacientes tratados [J Clin Oncol 26:2992, 2008]. A combinao de GEMoX com bevacizumabe resultou em 20% de resposta objetiva em 33 pacientes testados [J Clin Oncol 24:1898, 2006]; e GEMoX com cetuximabe tambm alcanou 20% de resposta objetiva em 45 indivduos estudados [Cancer 112:2733, 2008]. A combinao de XELoX com bevacizumabe resultou em 11% de resposta objetiva em 30 pacientes [J Clin Oncol 25:abstr 4574, 2007], e a combinao de capecitabina e bevacizumabe demonstrou resposta objetiva de 9% em 45 indivduos analisados [Br J Cancer 102:981, 2010]. Em estudo de fase II, a combinao de erlotinibe e bevacizumabe resultou em taxa de resposta de 28% em 57 pacientes tratados [J Clin Oncol 27:843, 2009; J Clin Oncol 27:abstr 4522, 2009]. Estudo de fase II randomizou 96 pacientes Child-Pugh A para sorafenibe associado a doxorrubicina, na dose de 60 mg/m a cada 21 dias, ou placebo associado a doxorrubicina. Os resultados favoreceram a combinao sorafenibe e doxorrubicina em tempo para progresso (6,4 versus 2,8 meses), sobrevida livre de progresso (6,0 versus 2,7 meses) e sobrevida global mediana (13,7 versus 6,5 meses, p=0,0129) [JAMA 304:2154, 2010]. Em alguns indivduos com doena assintomtica e comportamento indolente, a opo por observao e suporte clnico pode ser justificada. Na ASCO 2011, foram reportados dados de pequeno estudo que avaliou o uso de lenalidomida na dose de 25 mg VO do D1 ao D21 a cada 28 dias, em 25 pacientes aps falha ao sorafenibe. Do grupo de pacientes com AFP > 200 ng/mL, 35% apresentaram > 50% de reduo do marcador. Dos 25 pacientes, 4 (16%) apresentaram resposta radiolgica parcial, e destes, 3 apresentaram resposta prolongada mantida aps 24, 21 e 10 meses, com bom perfil de tolerncia [J Clin Oncol 29:abstr 4048, 2011]. dica. Deve-se restringir o uso de bevacizumabe em pacientes com hipertenso portal e varizes esofagianas devido ao aumento de eventos de sangramento [J Clin Oncol 26:2992, 2008]. O uso de sorafenibe em indivduos com disfuno renal ou heptica est associado a baixa tolerabilidade da droga. Por essa razo, sugerimos iniciar a droga escalonando a dose nas 2 primeiras semanas de tratamento [J Clin Oncol 27:1800, 2009]. Indutores da CYP3A4, como fenitona, carbamazepina, rifampicina, erva de so Joo e dexametasona, entre outros, podem reduzir o nvel srico de sorafenibe e devem ser evitados.

Hepatocarcinoma

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Child-Pugh C (BCLC d)
recomendao. Suporte clnico. Nota. Embora tenha havido reduo da morbidade no transplante heptico e esta seja a nica modalidade curativa conhecida para os pacientes com HCC e descompensao heptica grave, sua utilizao em indivduos com funo heptica limtrofe deve ser considerada com muita cautela. Favorecemos suporte clnico somente para esses pacientes. Embora o sorafenibe no tenha problemas de biodisponibilidade naqueles com funo heptica limtrofe [Gastrointest Cancer Res 4:40, 2011], os dados de segurana e benefcio clnico no esto disponveis para esse grupo. Por essa razo, recomendamos muita cautela na extrapolao dos dados do estudo SHARP para aqueles com Child-Pugh C.

ACoMPANHAMENto dE PACiENtEs dE risCo

O HCC est associado a leses hepticas crnicas, como hepatites B e C, alcoolismo e exposio a toxinas como a aflatoxina, por exemplo. Em indivduos com hepatite viral ativa ou com leso heptica estabelecida (cirrose), a incidncia de HCC de 1 a 4% ao ano. Aqueles que apresentam fatores de risco devem ser acompanhados rotineiramente com mtodos de imagem e AFP, visando ao diagnstico precoce do HCC. Nomogramas foram desenvolvidos para predizer o risco de pacientes com hepatite crnica desenvolverem HCC e podem ser utilizados na prtica clnica [J Clin Oncol 28:1660, 2010; J Clin Oncol 28:2437, 2010].

14.

Vias Biliares
Carolina Kawamura e Caio M. Rocha Lima
C22.1

CoNsidErAEs GErAis
Os tumores da rvore biliar podem originar-se da vescula biliar, do ducto cstico (carcinoma de vescula biliar) ou do epitlio dos ductos biliares (colangiocarcinomas). Os colangiocarcinomas, por sua vez, podem ser intra ou extra-hepticos (hilares e distais). A resseco cirrgica a estratgia principal no tratamento dessas neoplasias, e, devido a diferenas nesse procedimento, os colangiocarcinomas extra-hepticos so divididos em hilares (ou tumor de Klatskin), envolvendo a juno dos ductos hepticos direito e esquerdo, e distais, localizados no ducto heptico comum ou ducto coldoco. A classificao de Bismuth-Corlette divide os tumores hilares em cinco tipos conforme sua disposio anatmica e auxilia na determinao de ressecabilidade [Ann Surg 215:31, 1992]. Os colangiocarcinomas intra-hepticos podem se originar dos pequenos ductos biliares (colangiocarcinomas perifricos) ou de ductos intra-hepticos maiores, proximais bifurcao (colangiocarcinomas intra-hepticos propriamente ditos). Embora no sejam exatamente tumores de vias biliares, os tumores da ampola de Vater tambm sero discutidos neste captulo.

EstAdiAMENto (AJCC, 2010) Carcinoma de vescula biliar

tX: tumor primrio no pode ser avaliado; t0: sem evidncia de tumor primrio; tis: tumor in situ; t1a: tumor invade a lmina prpria; t1b: tumor invade a camada muscular; t2: tumor invade o tecido conjuntivo perimuscular sem extenso alm da serosa; t3: tumor perfura a serosa ou invade o fgado e/ou um rgo ou estrutura adjacente; t4: tumor invade veia porta principal ou artria heptica ou invade mltiplos rgos ou estruturas extra-hepticas. NX: linfonodos regionais no podem ser avaliados; N0: ausncia de metstases em linfonodos; N1: presena de metstases em linfonodos da regio de ducto cstico, ducto biliar comum, artria heptica e/ou veia porta; N2: presena de metstases em linfonodos periarticos, pericavais, artria mesentrica superior e/ou tronco celaco. MX: metstases distncia no podem ser avaliadas; M0: ausncia de metstases distncia; M1: metstases

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distncia. Estdio 0: TisN0M0; Estdio i: T1N0M0; Estdio ii: T2N0M0; Estdio iiiA: T3N0M0; Estdio iiiB: T1-3N1M0; Estdio iVA: T4N0-1M0; Estdio iVB: qqTN2M0 ou qqTqqNM1.

Colangiocarcinoma intra-heptico
tX: tumor primrio no pode ser avaliado; t0: sem evidncia de tumor primrio; tis: tumor in situ (tumor intraductal); t1: tumor solitrio sem invaso vascular; t2a: tumor solitrio com invaso vascular; t2b: mltiplos tumores, com ou sem invaso vascular; t3: tumor com perfurao do peritnio visceral ou envolvendo as estruturas extra-hepticas locais por invaso direta; t4: tumor com invaso periductal. NX: linfonodos regionais no podem ser avaliados; N0: ausncia de metstases em linfonodos regionais; N1: presena de metstases em linfonodos regionais. MX: metstases distncia no podem ser avaliadas; M0: ausncia de metstases distncia; M1: metstases distncia. Estdio 0: TisN0M0; Estdio i: T1N0M0; Estdio ii: T2N0M0; Estdio iii: T3N0M0; Estdio iVA: T4N0M0 ou qqTN1M0; Estdio iVB: qqTqqNM1.

Colangiocarcinoma extra-heptico (peri-hilar)

tX: tumor primrio no pode ser avaliado; t0: sem evidncia de tumor primrio; tis: carcinoma in situ; t1: tumor histologicamente confinado ao ducto biliar com extenso at a camada muscular ou tecido fibroso; t2a: invaso alm da parede do ducto biliar at tecido adiposo ao redor; t2b: invaso de parnquima heptico adjacente; t3: invaso de ramo unilateral da veia porta ou artria heptica; t4: invaso da veia porta principal ou de seus ramos bilateralmente ou artria heptica comum ou ramificao biliar de segunda ordem bilateralmente ou ramificao biliar de segunda ordem unilateral com envolvimento da veia porta contralateral ou da artria heptica. NX: linfonodos regionais no podem ser avaliados; N0: ausncia de metstases em linfonodos regionais; N1: presena de metstases em linfonodos regionais (ao longo do ducto cstico, ducto biliar comum, artria heptica e veia porta); N2: presena de metstases em linfonodos periarticos, pericavais, artria mesentrica superior e/ou linfonodos do tronco celaco. MX: metstases distncia no podem ser avaliadas; M0: ausncia de metstases distncia; M1: metstases distncia. Estdio 0: TisN0M0; Estdio i: T1N0M0; Estdio ii: T2a-bN0M0; Estdio iiiA: T3N0M0; Estdio iiiB: T13N1M0; Estdio iVA: T4N0-1M0; Estdio iVB: qqTN2M0 ou qqTqqNM1.

Colangiocarcinoma extra-heptico (distal)

tX: tumor primrio no pode ser avaliado; t0: sem evidncia de tumor primrio; tis: carcinoma in situ; t1: tumor histologicamente

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Cncer Gastrintestinal

confinado ao ducto biliar; t2: invaso alm da parede do ducto biliar; t3: invaso de vescula biliar, pncreas, duodeno ou outros rgos adjacentes sem o envolvimento do plexo celaco ou da artria mesentrica superior; t4: invaso do plexo celaco ou da artria mesentrica superior. NX: linfonodos regionais no podem ser avaliados; N0: ausncia de metstases em linfonodos regionais; N1: presena de metstases em linfonodos regionais. MX: metstases distncia no podem ser avaliadas; M0: ausncia de metstases distncia; M1: metstases distncia. Estdio 0: TisN0M0; Estdio iA: T1N0M0; Estdio iB: T2N0M0; Estdio iiA: T3N0M0; Estdio iiB: T1-3N1M0; Estdio iii: T4qqNM0; Estdio iV: qqTqqNM1.

Ampola de Vater
tX: tumor primrio no pode ser avaliado; t0: sem evidncia de tumor primrio; tis: carcinoma in situ; t1: tumor limitado ampola de Vater ou esfncter de Oddi; t2: tumor invade a parede do duodeno; t3: tumor invade o pncreas; t4: tumor invade tecidos moles peripancreticos ou outros rgos/estruturas adjacentes. NX: linfonodos regionais no podem ser avaliados; N0: ausncia de metstases em linfonodos; N1: metstase em linfonodos regionais. MX: metstases distncia no podem ser avaliadas; M0: ausncia de metstases distncia; M1: metstases distncia. Estdio 0: TisN0M0; Estdio iA: T1N0M0; Estdio iB: T2N0M0; Estdio iiA: T3N0M0; Estdio iiB: T1-3N1M0; Estdio iii: T4qqNM0; Estdio iV: qqTqqNM1.

diAGNstiCo
recomendao. Bipsia guiada por ultrassonografia endoscpica (USE) o mtodo diagnstico preferido. A citologia pode ser diagnstica, mas tem baixa sensibilidade. Bipsias percutneas ou laparoscpicas devem ser evitadas uma vez que podem levar semeadura de clulas cancerosas em seu trajeto. Nota. O diagnstico patolgico do colangiocarcinoma desafiante. Os tumores so frequentemente hipocelulares, de difcil acesso e presentes em emaranhado de tecido fibrosado. A necessidade de diagnstico pr-cirrgico em pacientes com doena localizada e massa tumoral da vescula biliar detectada por mtodo de imagem questionvel. Em nossa instituio, indivduos nessas condies so levados diretamente cirurgia. Nos casos em que o diagnstico pr-operatrio necessrio, o estudo citolgico do suco biliar por colangiografia percutnea ou endoscpica o mtodo

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mais frequentemente utilizado, mas apresenta baixa sensibilidade. A bipsia guiada por USE deve ser o mtodo diagnstico preferido, quando disponvel, com sensibilidade de at 89% [Am J Gastroent 99:45, 2004; Cytopathology 17:42, 2006]. Os carcinomas de vescula biliar iniciais (T1-2N0M0) so, em geral, diagnosticados durante ou aps colecistectomia para leso benigna, sendo, portanto, estadiados cirurgicamente [Surgery 124:831, 1998]. Nas leses T1, a avaliao do comprometimento do ducto cstico importante. J nas leses T2, a avaliao do peritnio e dos linfonodos regionais necessria devido ao alto ndice de envolvimento dessas estruturas [Cancer 42:330, 1978; Cancer 64:98, 1989; Cancer 83:423, 1998]. A maioria dos tumores ampulares detectada por colangiopancreatografia retrgrada endoscpica. Todavia, a biopsia inicial, quando negativa (at 50% dos casos), insuficiente para excluir cncer [Gastrointest Endosc 36:588, 1990]. A realizao de estudos moleculares (mutao KRAS, PCR ou imuno-histoqumica para p53), bipsias mltiplas e bipsia 48 h ou mais aps a esfincterotomia pode aumentar a sensibilidade do mtodo. A utilizao de USE aumenta a sensibilidade diagnstica e auxilia no estadiamento [Cancer 105:289, 2005]. Em centros especializados, a USE intraductal demonstrou maior acurcia que a comum na avaliao de invaso ductal e no estdio T [Gastrointest Endosc 66:740, 2007].

CoMo EstAdiAr
recomendao. A ressonncia nuclear magntica (RNM) com colangiorressonncia (CRNM) o teste radiolgico preferido para o estadiamento dos tumores de vias biliares e deve ser realizada antes da drenagem biliar, pois a avaliao da patologia das vias biliares por CRNM comprometida se ocorre o colapso destas aps drenagem. Tomografia computadorizada (TC) de abdome uma alternativa em locais onde a CRNM no est disponvel. A USE pode ser til. Considerar o estadiamento laparoscpico nos pacientes com colangiocarcinoma extra-heptico passvel de resseco cirrgica. Incluir TC de trax, provas de funo heptica, CEA, CA 19-9 e, se disponvel, tomografia computadorizada por emisso de psitrons (PET-TC). Nota. A acurcia de mtodos de imagem em 3D por TC ou CRNM semelhante do exame de colangiografia contrastada direta [Surgery 142:666, 2007]. A CRNM o teste radiolgico preferido para tumores de vias biliares e pode auxiliar no diagnstico e no estadiamento [J Magn Reson Imaging 7:696, 1997; J Comput Assist Tomogr 26:405, 2002]. Em tumores peri-hilares, a CRNM e a colangiopancreatografia retrgrada

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Cncer Gastrintestinal

endoscpica (CPRE) foram comparadas e observou-se superioridade da CRNM na definio da extenso do tumor e da causa da ictercia [Am J Gastroenterol 95:432, 2000]. A CRNM deve ser realizada antes da drenagem biliar, pois a avaliao da patologia das vias biliares por esse mtodo comprometida se ocorre o colapso destas aps drenagem. A TC de abdome, preferencialmente com a metodologia de colangiografia por TC, uma alternativa em pacientes que no possam se submeter CRNM ou em centros no qual o exame no esteja disponvel. O exame por PET-TC deve ser considerado como parte do estadiamento em indivduos com doena localizada antes da considerao cirrgica, pois, em cerca de 30% dos casos estudados, houve mudana no plano teraputico devido deteco de metstases distncia [J Gastrointest Surg 8:90, 2004]. Entretanto, esse exame apresenta acurcia baixa na deteco de acometimento de linfonodos regionais ou de carcinomatose peritoneal [Nucl Med Commun 22:1277, 2001; Hepatology 33:1029, 2001; J Surg Oncol 84:74, 2003; J Surg Oncol 98:438, 2008]. O exame por PET-TC apresenta sensibilidade de 85% na deteco de colangiocarcinomas do tipo nodular, porm, no colangiocarcinoma do tipo infiltrativo, a sensibilidade de apenas 18%. Para tumores de vescula biliar, a sensibilidade est em aproximadamente 78% [J Gastrointest Surg 8:90 2004]. Nos pacientes com plipos na vescula biliar e suspeita de neoplasia inicial, a avaliao por USE pode ser de grande valor para o diagnstico a fim de melhor avaliar o grau de invaso tumoral [Am J Surg 181:65, 2001; Gastrointest Endosc 50:659, 1999]. Naqueles portadores de colangiocarcinoma extra-heptico passvel de resseco cirrgica, o estadiamento cirrgico laparoscpico pode detectar metstases hepticas, implantes peritoneais e presena de linfonodos N2, que contraindicam procedimento cirrgico [Ann Oncol 10 (Suppl 4):20, 1999]. Nos casos potencialmente ressecveis, o estudo de volumetria heptica, dos vasos hepticos e da necessidade de drenagem biliar pr-operatria deve ser cuidadosamente realizado. No existem padres definidos quanto aos critrios de irressecabilidade local para os colangiocarcinomas, j que alguns autores consideram linfonodos hilares e invaso portal como passveis de resseco curativa [J Hepatobiliary Pancreat Surg 15:41, 2008; Cancer 112:2417, 2008].

trAtAMENto dA doENA No MEtAsttiCA Carcinoma de vescula biliar

Leso T1NXM0 recomendao. Colecistectomia simples nos pacientes com suspeita clnica de neoplasia estdio T1a. Indivduos com ducto cstico comprometido devem ter o ducto coldoco removido,

Vias Biliares

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seguido de reconstruo da rvore biliar. Naqueles em estdio T1b, os dados so controversos. Favorecemos, nesses casos, a colecistectomia radical com disseco linfonodal extensa quando o diagnstico e o estdio forem realizados no pr-operatrio. No indicado tratamento adjuvante. Nota. O achado incidental de neoplasia em colecistectomias laparoscpicas de cerca de 1%. Pacientes com pT1a ou pT1b submetidos colecistectomia simples com margem negativa tm ndice de sobrevida em 10 anos prximo a 90%. No h, em geral, envolvimento linfonodal ou doena residual nesses casos durante reexplorao [Br J Surg 88:675, 2001]. Portanto, indivduos sem evidncia de invaso transmural no necessitam obrigatoriamente de complementao cirrgica adicional [Int Surg 88:175, 2003]. Todavia, se no pr-operatrio houver suspeita de tumor da vescula biliar por mtodo de imagem, avaliao adicional da profundidade de envolvimento do tumor primrio com USE favorecida. Em casos de T1a, colecistectomia aberta ou laparoscpica so os mtodos curativos recomendados. Tratando-se de T1b, colecistectomia com disseco hepatoduodenal recomendada [Ann Surg 247:835, 2008]. Em uma srie, o envolvimento linfonodal aps disseco linfonodal radical foi observado em 24% dos pacientes [J Gastrointest Surg 13:722, 2008]. Anlise retrospectiva do Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) sugere benefcio para a disseco linfonodal em tumores T1b e T2, com sobrevida global (SG) de 123 versus 22 meses, favorecendo a disseco linfonodal (p<0,0001) [Surgery 146:706, 2009]. Nessa mesma srie no houve benefcio para resseco do leito heptico. Em tumores incidentais T2, foi encontrada doena residual durante a reexplorao cirrgica em 25% dos casos, sendo esta associada a aumento na sobrevida em 5 anos em pacientes N0 (35 versus 55%, p=0,03) [Ann Surg 247:104, 2008; Arch Surg 144:441, 2009]. O uso de cirurgia laparoscpica em indivduos com suspeita de carcinoma de vescula biliar controverso e est associado recorrncia na rea do Port [Eur J Surg Oncol 26:95, 2000; Surg Endosc 14:712, 2000]. Leso T2-4N0-1M0 recomendao. Colecistectomia radical com disseco linfonodal extensa e resseco do leito vesical heptico, visando resseco completa sempre que possvel. Considerar tratamento adjuvante com 5-FU e radioterapia (RT) externa de 54 Gy para o leito tumoral e a regio linfonodal, como descrito em cncer de pncreas (ver captulo 11, Pncreas excrino),

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Cncer Gastrintestinal

particularmente nos pacientes submetidos resseco radical curativa com linfonodos positivos e invaso de parnquima heptico. Aps paciente findar tratamento com 5-FU e RT, favorecemos, a despeito da ausncia de dados, quimioterapia (QT) adjuvante com cisplatina/gencitabina ou capecitabina/gencitabina por 6 ciclos (ver esquemas no fim do captulo em Tratamento da doena metasttica ou irressecvel). Nota. Embora o prognstico para esses pacientes seja reservado (10 a 15% de sobrevida em 5 anos), cirurgias radicais parecem conferir aumento de sobrevida para alguns deles, mesmo havendo envolvimento linfonodal ou invaso do parnquima, fatores que conferem pior prognstico. No h, entretanto, consenso sobre o tipo de cirurgia ideal [Eur J Surg Oncol 26:160, 2000; J Gastrointest Surg 8:183, 2004; Hepatogastroenterology 51:215, 2004; World J Gastroenterol 11:748, 2005]. Invaso da rvore biliar com elevao de enzimas hepticas no impede a realizao de resseco radical do tumor [World J Surg 29:72, 2005]. Embora seja procedimento muito discutido, executar novamente a resseco radical com intuito de obter margens negativas parece conferir benefcio de sobrevida. Devido raridade da doena, no existem estudos randomizados de fase III que demonstrem benefcio com o tratamento adjuvante. Mesmo aps resseco completa, as taxas de recorrncia locorregional so altas, elevando o interesse no benefcio potencial da RT. Anlise retrospectiva do SEER Database com cerca de 3.000 pacientes sugere ganho de SG em favor daqueles submetidos RT adjuvante (8 versus 14 meses; p<0,001) [J Surg Oncol 96:8, 2007]. Todavia, o uso de RT exclusiva para tumor de vescula biliar, apesar da pouca morbidade, apresenta resultados inferiores em comparao resseco cirrgica radical [Can Med Assoc J 118:59, 1978; Am Surg 67:277, 2001]. Experincia da Mayo Clinic com 73 pacientes submetidos radioquimioterapia adjuvante (50,4 Gy) com 5-FU sugere benefcio em SG (HR=0,3; IC de 95%: 0,13-0,69; p=0,004) aps ajuste para variveis prognsticas [Int J Radiat Oncol Biol Phys 75:150, 2009]. H relato de experincia de instituio nica em pacientes com resseco completa e margens negativas, tratados com RT externa e QT com 5-FU aps a cirurgia com 64% de sobrevida em 5 anos [Int J Radiat Oncol Biol Phys 52:167, 2002]. Entretanto, importante salientar que os carcinomas de vescula biliar tendem a recorrer mais precocemente e distncia, quando comparados aos colangiocarcinomas [Cancer 98:1689, 2003]. Quanto QT adjuvante exclusiva, pequeno estudo randomizado incluindo somente 112 pacientes com carcinoma de vescula biliar demonstrou benefcio significativo para o uso de mitomicina C e 5-FU adjuvante,

Vias Biliares

221

em comparao a observao (p=0,04) [Cancer 95:1685, 2002]. Embora no existam estudos prospectivos avaliando o papel de QT adjuvante com gencitabina/cisplatina ou gencitabina/capecitabina, favorecemos seu uso em pacientes com risco alto de recorrncia, isto , indivduos com linfonodos positivos e/ou invaso de parnquima heptico, em analogia ao cncer de pncreas.

Colangiocarcinoma intra-heptico
Leso qqTN0-1M0 recomendao. Hepatectomia parcial com 2 cm de margem negativa. Considerar tratamento adjuvante com 5-FU e RT externa de 54 Gy para o leito tumoral e a regio linfonodal, como descrito em cncer de pncreas (ver captulo 11, Pncreas excrino). Aps paciente findar tratamento com 5-FU e RT, favorecemos, a despeito da ausncia de dados, QT adjuvante com cisplatina/gencitabina ou capecitabina/gencitabina por 6 ciclos (ver esquemas no fim do captulo em Tratamento da doena metasttica ou irressecvel). Nota. Embora seja a melhor opo teraputica quando factvel, a hepatectomia parcial realizada em menos de 20% dos pacientes. A presena de margens negativas, ausncia de linfonodos comprometidos e o baixo grau de diferenciao do tumor so fatores prognsticos importantes aps a resseco [Ann Surg 245:755, 2007]. Entretanto, a margem cirrgica como fator isolado parece ser menos importante como preditor de recorrncia quando a resseco completa factvel [Ann Surg Oncol 15:2787, 2008]. O uso de RT adjuvante parece conferir ganho de SG (11 versus 6 meses, p=0,0138) em anlise retrospectiva de 3.839 pacientes no SEER Database [Int J Radiat Oncol Biol Phys 72:1495, 2008]. Evidentemente, essa recomendao deve ser limitada a pacientes selecionados e centros de referncia. O uso de transplante heptico apresenta resultados variados, provavelmente relacionados seleo de indivduos [HPB (Oxford) 9:98, 2007]. Apesar da experincia positiva da Mayo Clinic [Surgery 140:331, 2006], o uso de transplante heptico no tratamento de colangiocarcinoma intra-heptico ainda apresenta ndices elevados de recorrncia [Transplantation 69:1633, 2000; Am J Gastroenterol 96:1164, 2001]. A sobrevida aps transplante ortotpico de 74 e 38% em 1 e 5 anos, respectivamente [J Gastrointest Surg 12:117, 2008]. No Brasil, o transplante em colangiocarcinoma no considerado padro e restrito a doadores vivos.

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Cncer Gastrintestinal

Colangiocarcinoma hilar
Leso qqTN0-1M0 recomendao. Resseco radical, incluindo retirada do ducto biliar extra-heptico, resseco heptica ampliada (segmentectomias ou lobectomia), disseco linfonodal e reconstruo biliar e vascular para atingir margem negativa. Considerar tratamento adjuvante, como usado em cncer de pncreas (ver captulo 11, Pncreas excrino). Aps paciente findar tratamento com 5-FU e RT, favorecemos, a despeito da ausncia de dados, QT adjuvante com cisplatina/gencitabina ou capecitabina/gencitabina por 6 ciclos (ver esquemas no fim do captulo em Tratamento da doena metasttica ou irressecvel). Nota. A resseco completa a nica modalidade curativa com impacto na sobrevida. Atualmente, resseces amplas so possveis em centros de referncia com mortalidade inferior a 10% [Arch Surg 128:871, 1993; Ann Surg 228:385, 1998; J Am Coll Surg 187:358, 1998; Hepatogastroenterology 48:994, 2001]. A definio intraoperatria da margem de resseco pode no corresponder anlise final da pea cirrgica [Ann Surg Oncol 15:2104, 2008]. Nos pacientes em que se planejam resseces hepticas volumosas, como hepatectomia direita, a embolizao do ramo portal direito possibilita hipertrofia do volume heptico remanescente em 3 a 4 semanas [Hepatology 21:434, 1995]. O uso de RT adjuvante combinada QT tem sido considerado em indivduos selecionados em analogia a outros tumores gastrintestinais e apresenta resultados promissores [HPB (Oxford) 7:278, 2005]. A RT externa exclusiva parece ter pouco benefcio no colangiocarcinoma hilar [J Hepatobiliary Pancreat Surg 7:115, 2000]. Estudo retrospectivo com 192 pacientes portadores de colangiocarcinoma sugeriu que a aplicao de tratamento adjuvante com QT combinada a RT melhora a sobrevida de indivduos com colangiocarcinoma distal (p=0,04) [Am Surg 67:839, 2001]. Um segundo estudo retrospectivo com 94 pacientes confirmou esses achados (p=0,05), e o benefcio foi independente do estadiamento [Am Surg 70:743, 2004]. O uso de 5-FU ou capecitabina combinado com RT bem tolerado em pacientes com colangiocarcinoma [Radiat Oncol 1:41, 2006]. Devido baixa resposta com QT sistmica, o uso exclusivo de QT adjuvante foi desapontador [J Clin Oncol 11:1286, 1993; Hepatogastroenterology 47:644, 2000], embora estudo retrospectivo recente, com 115 pacientes, sugira potencial benefcio do uso de QT adjuvante [Ann Surg Oncol 15:2113, 2008]. A despeito dos dados conflitantes, temos dado preferncia, em nosso servio, ao tratamento adjuvante combinando RT e QT, nos mesmos moldes descritos para os tumores de pncreas [ver captulo 11, Pncreas excrino, Doena clinicamente ressecvel (T1-3N0-1M0)].

Vias Biliares

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Colangiocarcinoma distal
Tumor ressecvel (qqTN0-1M0) recomendao. Duodenopancreatectomia para atingir margem negativa. Considerar tratamento adjuvante, como usado em cncer de pncreas (ver captulo 11, Pncreas excrino). Aps paciente findar tratamento com 5-FU e RT, favorecemos, a despeito da ausncia de dados, QT adjuvante com cisplatina/gencitabina ou capecitabina/gencitabina por 6 ciclos (ver esquemas no fim do captulo em Tratamento da doena metasttica ou irressecvel). Nota. A resseco completa a nica modalidade curativa com impacto na sobrevida [Arch Surg 128:871, 1993]. Os resultados obtidos com resseces hepticas expandidas (R0) conferem ndices de sobrevida em 5 anos de 26%, apresentando altos ndices de recidiva local. Considerao sobre o tratamento adjuvante se faz necessria [Arch Surg 139:514, 2004]. A sobrevida dos pacientes com essa tcnica superior daqueles com neoplasia de pncreas submetidos resseco completa e que apresentam linfonodos negativos [Br J Surg 83:1712, 1996]. O uso de radioquimioterapia perioperatria parece conferir benefcio em casos selecionados [Int J Radiat Oncol Biol Phys 73:148, 2009]. Tumor irressecvel recomendao. Considerar tratamento combinado de QT e RT nos pacientes com colangiocarcinomas extra-hepticos (distais). Considerar QT sistmica naqueles com carcinoma de vescula biliar (ver Tratamento da doena metasttica ou irressecvel). Reconsiderar cirurgia radical nos casos passveis de resseco aps tratamento inicial. O tratamento com quimioembolizao heptica (TACE) nos indivduos com colangiocarcinoma intra-heptico e hilar ainda considerado de investigao, mas pode ser uma opo em instituies com larga experincia. Nota. O efeito de TACE em pacientes com colangiocarcinomas intra-hepticos parece semelhante ao provocado naqueles com carcinoma hepatocelular [Cancer 113:1614, 2008; J Gastrointest Surg 12:129, 2008]. Estudos retrospectivos sugerem que o uso de RT combinada com QT para doena localmente avanada e irressecvel parece produzir respostas significativas, com a possibilidade de resseco com margens negativas em casos selecionados [Br J Surg 76:448, 1989;

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Cncer Gastrintestinal

Am J Surg 174:605, 1997]. Embora no existam dados definitivos que embasem tal prtica, recomendamos o uso de tratamento combinado de RT e QT nos mesmos moldes descritos para os tumores de pncreas [ver captulo 11, Pncreas excrino, Doena clinicamente ressecvel (T13N0-1M0)]. O uso de ablao por radiofrequncia pode ser justificado em indivduos altamente selecionados com doena irressecvel [World J Gastroenterol 14:4540, 2008].

Ampola de Vater
Tumor ressecvel (qqTN0-1M0) recomendao. A cirurgia de Whipple (com preservao do piloro) o tratamento de escolha. Considerar tratamento adjuvante, como usado em cncer de pncreas (ver captulo 11, Pncreas excrino), para tumores em estdio > T2 ou linfonodos comprometidos. Nota. Em pacientes estadiados como T1N0 por USE e com tumores < 6 mm, a ampulectomia pode ser considerada uma opo teraputica nos tumores bem diferenciados. Outras tcnicas, incluindo resseco endoscpica (endoscopic snare) [J Gastrointest Surg 8:932, 2004], ablao por laser [Endoscopy 31:745, 1999] e terapia fotodinmica [Gut 36:853, 1995], podem ser consideradas em pacientes de risco cirrgico alto; contudo, a cirurgia de Whipple ainda o tratamento de escolha. Os portadores de adenocarcinoma da ampola de Vater apresentam prognstico bem mais favorvel, com ndices de SG em 5 anos de 64% [Int J Radiat Oncol Biol Phys 70:735, 2008]. Pacientes submetidos cirurgia com intuito curativo devem ser considerados para tratamento adjuvante. Estudo retrospectivo com 137 pacientes mostrou aumento do controle local em 3 anos no grupo que recebeu radioquimioterapia adjuvante em relao ao grupo tratado apenas com cirurgia (88 versus 55%, p=0,001), com tendncia a aumento de SG (62 versus 46%, p=0,074) [J Clin Oncol 29:abstr 254, 2011].

trAtAMENto dA doENA MEtAsttiCA oU irrEssECVEL

recomendao. QT paliativa com a combinao de gencitabina, 1.000 mg/m EV, infundidos em 30 minutos, e cisplatina, 25 mg/m, ambas EV, nos D1 e D8, a cada 21 dias. Nos pacientes que no podem receber cisplatina, considerar o esquema GEMoX (gencitabina, 1.000 mg/m EV, infundidos em

Vias Biliares

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100 minutos, no D1, e oxaliplatina, 100 mg/m EV, no D2), a cada 2 semanas. Outras combinaes baseadas em gencitabina e/ou fluoropirimidinas so opes aceitveis: CAPoX (oxaliplatina, 130 mg/m EV, no D1, e capecitabina, 1.000 mg/m VO, 2x/dia, do D1 ao D14, a cada 3 semanas) ou GemCap (gencitabina, 1.000 mg/m EV, nos D1 e D8, e capecitabina, 650 mg/m VO, 2x/dia, do D1 ao D14, a cada 3 semanas). Nota. Recente metanlise de 104 estudos clnicos (1.368 pacientes) sugeriu diferenas no comportamento biolgico dos tumores do trato biliar, sendo os carcinomas de vescula biliar mais sensveis QT sistmica do que os colangiocarcinomas (resposta objetiva de 36 versus 18%), mas com tendncia menor sobrevida mediana (7,2 versus 9,3 meses). Ficou demonstrada tambm a superioridade de regimes contendo gencitabina, sobretudo em combinao com agentes platinantes [Br J Cancer 96:896, 2007]. Um grande estudo de fase III multicntrico randomizado, o ABC-02, com 410 pacientes com carcinoma metasttico de vesicular biliar, colangiocarcinoma e papila, confirmou a superioridade da combinao de gencitabina com cisplatina (GemCis) sobre gencitabina isolada. A sobrevida livre de progresso foi superior no brao da combinao (8 versus 5 meses; p<0,001), assim como a sobrevida mediana global (11,7 versus 8,1 meses; HR=0,64, IC de 95%: 0,52 a 0,80, p<0,001), resultando em reduo do risco de bito de 30%. No foram observadas diferenas significativas entre as taxas de resposta objetiva, e o benefcio do tratamento foi semelhante entre os diferentes tipos de tumores do trato biliar [N Engl J Med 362:1273, 2010]. A substituio da cisplatina pela oxaliplatina (GEMoX) em vrios estudos de fase II sugere atividade semelhante ao esquema GemCis com taxas de resposta de 30% e tempo mediano de progresso de 6 meses, alm de representar uma opo em pacientes que podem no tolerar a cisplatina [Ann Oncol 15:1339, 2004; Ann Oncol 17:vii68, 2006; Br J Cancer 95:848, 2006]. Tambm com base em estudo de fase II, outra opo a substituio da cisplatina pela carboplatina (AUC5 no D1) na associao com a gencitabina [HPB (Oxford) 12:418, 2010]. Esquemas baseados em fluoropirimidinas demonstraram o benefcio da QT sobre o tratamento de suporte exclusivo, com taxas de resposta de 10% e sobrevida mediana de cerca de 6 meses [Ann Oncol 7:593, 1996; Am J Clin Oncol 23:425, 2000; Oncologist 13:415, 2008]. semelhana do que ocorre com regimes baseados em gencitabina, a adio de agentes platinantes a esquemas com fluoropirimidinas parece aumentar a sobrevida e taxas de resposta. Dois estudos de fase II de capecitabina com cisplatina demonstraram taxas de resposta de 21 e 40% e SG de 9,1 e 12,4 meses, respectivamente [Ann Oncol 14:1115, 2003; Cancer Chemother Pharmacol 60:321, 2007]. Recente estudo de fase II reportou

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Cncer Gastrintestinal

taxa de resposta de 27% com CAPoX em pacientes com carcinoma de vescula biliar, colangiocarcinoma hilar e extra-heptico. Esse regime parece ser menos ativo nos colangiocarcinomas intra-hepticos [Br J Cancer 98:309, 2008]. A combinao de gencitabina e capecitabina (GemCap) tambm demonstrou ser ativa, com taxas de resposta em torno de 30% e SG de 12 meses em dois outros estudos de fase II [J Clin Oncol 23:2332, 2005; Ann Surg Oncol 14:3202, 2007; Cancer 110:1307, 2007]. O irinotecano demonstrou apenas atividade modesta em estudos de fase II, com taxas de resposta de cerca de 10% e tempo para progresso < 4 meses em combinaes com 5-FU e gencitabina [Oncology 17 (9 Suppl 8):23, 2003; Am J Clin Oncol 30:319, 2007]. Hiperexpresso do receptor do fator de crescimento epidrmico (EGFR) tem sido observada em tumores avanados do trato biliar, sugerindo que a combinao com cetuximabe pode aumentar eficcia da QT. Estudo de fase II com 30 pacientes, 18 com colangiocarcinoma intra-heptico, 9 com colangiocarcinoma extra-heptico e 3 com carcinoma da vescula biliar avaliando a atividade de GEMoX em combinao com cetuximabe (500 mg/m, a cada 2 semanas), mostrou taxa de resposta objetiva em 63% (19 indivduos, incluindo 3 respostas completas). Aps resposta ao tratamento com GEMoX e cetuximabe, 9 pacientes foram submetidos a procedimento cirrgico com intuito curativo. A SG foi de 15,2 meses (SG ainda no alcanada para aqueles submetidos resseco secundria) e de 11,6 meses nos pacientes no cirrgicos. A eficcia do tratamento foi independente da deteco de mutao do KRAS (12% KRAS mutado) [Lancet Oncol 11:1142, 2010]. Na ASCO 2009, foram reportados os resultados de toxicidade e de eficcia do estudo de fase II randomizado BINGO, com 101 pacientes randomizados para GEMoX com ou sem cetuximabe. O estudo demonstrou que a combinao tem toxicidade aceitvel. Os resultados de eficcia iniciais demonstraram progresso livre de doena em 4 meses (objetivo principal) de 61 e 44%, respectivamente. Ainda no foram divulgados os dados finais de eficcia desse estudo [J Clin Oncol 27:abstr 4520, 2009]. Na ASCO 2011, foi apresentado um estudo de fase III que comparou o uso de GEMoX com ou sem erlotinibe em 268 pacientes com adenocarcinoma de vias biliares, ampola de Vater e de vescula biliar metasttico. Embora o estudo no tenha atingido seu objetivo primrio, anlise do subgrupo demonstrou que pacientes com adenocarcinomas apenas de vias biliares tiveram benefcio estatisticamente significante no grupo tratado com a combinao de GEMoX com erlotinibe (sobrevida livre de progresso de 5,8 versus 3 meses, p=0,049) [J Clin Oncol 29:LBA 4032, 2011].

iV

Cncer Ginecolgico

15. Ovrio. Epitelial, 228 16. Ovrio. Tumores Germinativos, 243 17. Ovrio. Cordo Sexual, 250 18. Carcinomas Uterinos, 254 19. Sarcomas Uterinos, 266 20. Crvice, 277 21. Doena Trofoblstica Gestacional, 292 22. Vulva, 304

15.

ovrio. Epitelial
Aknar Calabrich, Fernando C. Maluf e Antonio C. Buzaid
C56

EstAdiAMENto (FiGo)/tNM (AJCC, 2010)

Estdio i: tumor limitado aos ovrios; iA/t1a: tumor limitado a um ovrio, com ausncia de clulas malignas no lavado peritoneal ou lquido asctico, ausncia de tumor em superfcie externa de ovrio e cpsula ovariana intacta; iB/t1b: igual a IA s que tumor limitado aos dois ovrios; iC/t1c: estdio IA ou IB com tumor na superfcie externa do ovrio, ruptura de cpsula ovariana, presena de clulas malignas no lavado peritoneal ou lquido asctico. Estdio ii/t2: tumor invadindo um ou dois ovrios, com extenso para cavidade plvica; iiA/t2a: invaso das tubas uterinas ou tero com ausncia de clulas malignas no lavado peritoneal ou lquido asctico; iiB/t2b: extenso para outros rgos plvicos com ausncia de clulas malignas no lavado peritoneal e lquido asctico; iiC/t2c: estdio IIA ou IIB, com clulas malignas no lavado peritoneal ou lquido asctico. Estdio iii: tumor invadindo um ou dois ovrios, com comprometimento peritoneal extraplvico ou comprometimento de linfonodo retroperitoneal ou inguinal; iiiA/t3a: invaso microscpica de peritnio da cavidade abdominal, ausncia de tumor em linfonodos; iiiB/t3b: implantes em peritnio da cavidade abdominal 2 cm, ausncia de tumor em linfonodos; iiiC: implantes em peritnio da cavidade abdominal > 2 cm (iiiC/t3c) ou comprometimento de linfonodo retroperitoneal ou inguinal (iiiC/N1). Estdio iV/M1: invaso distncia excluindo metstase peritoneal, invaso de parnquima heptico, invaso de pleura somente se for positivo para clulas malignas.

Agrupamento tNM (AJCC)

i: T1N0M0; iA: T1aN0M0; iB: T1bN0M0; iC: T1cN0M0; ii: T2N0M0; iiA: T2aN0M0; iiB: T2bN0M0; iiC: T2cN0M0; iii: T3N0M0; iiiA: T3aN0M0; iiiB: T3bN0M0; iiiC: T3cN0M0; T1-T3N1M0; iV: T1-3N0-1M1. dica. Em algumas circunstncias, a cpsula rompida pelo cirurgio. A anlise retrospectiva de estudos mais antigos no mostrou que a ruptura da cpsula durante a cirurgia afetava adversamente o prognstico [Int J Gynaecol Obstet 56:147, 1997; J Clin Oncol 14:2968, 1996]. Entretanto, estudos mais recentes sugerem que o prognstico

Ovrio. Epitelial

229

comprometido caso ocorra a ruptura [Oncology 65:29, 2003; Lancet 357:176, 2001; Obstet Gynecol 113:11, 2009; Gynecol Oncol 122:83, 2011]. Nesses casos, favorecemos tratamento adjuvante nas pacientes com tumores em estdio superior a IA grau 1. O valor absoluto do CA 125 em pacientes em estdio I parece se correlacionar com a sobrevida global (SG) em 5 anos ( 30 U/mL-95% versus > 30 U/mL-82%, p=0,028) e pode ser usado na deciso teraputica sobre tratamento adjuvante [J Clin Oncol 23:5938, 2005]. Alm disso, CA 125 >12 U/mL aps trmino da adjuvncia est associado a maior risco de recorrncia, com sobrevida livre de progresso (SLP) em 5 anos de apenas 37,5% [Gynecol Oncol 116:57, 2010].

CoMo EstAdiAr
recomendao. Obter radiografia de trax, tomografia computadorizada (TC) do abdome e da pelve e CA 125 para definir se a paciente candidata a citorreduo primria ou neoadjuvncia. Embora o estadiamento do tumor de ovrio deva ser patolgico, nem sempre possvel realizar a citorreduo primria. Nos casos em que se planeja tratamento neoadjuvante, bipsia guiada por imagem ou por laparoscopia deve ser obtida antes de iniciar o tratamento quimioterpico. Nota. O estadiamento cirrgico envolve a coleta do lquido asctico ou lavado peritoneal, inspeo de toda a cavidade peritoneal, histerectomia total, salpingo-oforectomia bilateral, omentectomia, amostragem linfonodal plvica bilateral e para-artica, remoo de reas suspeitas ou, se no houver, bipsias randmicas da superfcie peritoneal incluindo as goteiras parietoclicas e a rea diafragmtica. Apendicectomia deve ser realizada em caso de tumores mucinosos, pois um apndice macroscopicamente normal pode ser o stio de um tumor mucinoso primrio de apndice com metstase para ovrio. Embora todo linfonodo suspeito deva ser removido, o papel da linfadenectomia sistemtica permanece controverso. Anlise retrospectiva do banco de dados do Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) demonstrou que a retirada de 0, 1-9 ou 10 linfonodos est associada a 5 anos de sobrevida causa-especfica em 37, 62 e 71%, respectivamente (p<0,001) [BJOG 117:1451, 2010]. Entretanto, dois estudos prospectivos randomizados no demonstraram impacto na SG com esse procedimento nem na doena precoce estdios I e II [Br J Cancer 95:699, 2006], nem na doena avanada estdios III e IV [J Natl Cancer Inst 97:560, 2005]. Citorreduo tima definida quando todos os tumores residuais forem 1 cm, e citorreduo subtima definida quando existe qualquer tumor residual > 1 cm. A citorreduo tem implicao direta

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Cncer Ginecolgico

na SG. Ela tambm parece ser benfica a pacientes com doena em estdio IV, particularmente naquelas com derrame pleural [J Clin Oncol 26:83, 2008]. Apesar de no serem validados, alguns critrios podem ser sugestivos de irressecablidade, como CA125 500 U/mL, doena visceral ou estdio IV, ascite > 1.000 mL, implante em andar superior > 1-2 cm, doena diafragmtica e em raiz de mesentrio, carcinomatose peritoneal extensa e linfoadenomegalia suprarrenal [J Surg Oncol 101:13, 2010; Gynecol Oncol 108:271, 2008]. A laparoscopia permite a obteno da bipsia e a avaliao de ressecabilidade, mas deve-se ter o cuidado para evitar o desenvolvimento de implantes nos stios de acesso do laparoscpio [Am J Obstet Gynecol 199:642, 2008]. Em pacientes com doena em estdio I e idade frtil, seguro preservar o tero e o ovrio contralateral, mantendo-se os outros mesmos princpios da cirurgia citorredutora. No se recomenda biopsiar o ovrio contralateral macroscopicamente normal. Um dos maiores estudos, incluindo 211 pacientes, revelou taxa de recorrncia aps a cirurgia conservadora em somente 8,5% delas, e 96,8% ainda apresentavam menstruaes regulares independentemente da exposio quimioterapia (QT) adjuvante [J Clin Oncol 28:1727, 2010]. Estudos retrospectivos que compararam a evoluo de pacientes em estdio I tratadas com cirurgia conservadora no demonstraram efeito prejudicial em relao quelas em que o tero e o ovrio contralateral foram removidos [Int J Gynecol Cancer 19:1199, 2009; Cancer 115:4118, 2009].

trAtAMENto iNiCiAL Estdio patolgico i

recomendao. Administrar QT adjuvante em pacientes com doena em estdio IA grau 3, IB grau 2 ou 3, IC de qualquer grau e em todos os estdios com carcinomas de clulas claras. Favorecemos preferencialmente carboplatina, AUC 6 EV, no D1, com paclitaxel, 80 mg/m EV, nos D1, D8 e D15, repetidos a cada 3 semanas, ou carboplatina, AUC 6 EV, com paclitaxel, 175 mg/m2 EV, ambos no D1, repetidos a cada 3 semanas, por 6 ciclos. Em pacientes com comorbidades ou que no toleram o tratamento, a opo carboplatina como agente nico, AUC 6 EV, a cada 3 semanas. Nota. O papel da QT adjuvante baseada em platina em pacientes com cncer de ovrio em estdios iniciais de risco alto (IA grau 3, IB grau 2 ou 3, IC e IIA) e em todas aquelas com carcinoma de clulas claras est bem estabelecido e se fundamenta, principalmente, nos

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resultados de dois estudos de fase III de QT adjuvante versus observao, com 925 pacientes. Esses estudos foram conduzidos pelo International Collaborative Ovarian Neoplasm (ICON) e pela European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) atravs do estudo Adjuvant ChemoTherapy in Ovarian Neoplasm (ACTION). Em conjunto, mostraram aumento significativo tanto na sobrevida livre de recorrncia em 5 anos (HR=0,64; IC de 95%: 0,50-0,82; p=0,001), como na SG em 5 anos (HR=0,67; IC de 95%: 0,50-0,90; p=0,008) em favor do brao contendo regime baseado em platina [J Natl Cancer Inst 95:105, 2003]. Atualizao do estudo ICON 1, com seguimento mediano de 9 anos, que comparou QT baseada em platina imediatamente aps a cirurgia versus quando da recidiva em 477 pacientes com doena precoce, demonstrou benefcio absoluto em 10 anos de 8% de SG em favor da QT imediata (HR=0,74; IC de 95%: 0,53-1,02; p=0,066) e de 10% de sobrevida livre de recorrncia (HR=0,70; IC de 95%: 0,52-0,95; p=0,023) [J Clin Oncol 25:abstr 5509, 2007]. Recente metanlise incluindo 1.277 pacientes provenientes de cinco estudos randomizados reportou aumento da SLP (HR=0,67; IC de 95%: 0,53-0,84) e reduo do risco de morte (HR=0,71; IC de 95%: 0,53-0,93) em mulheres que receberam QT adjuvante. O benefcio, segundo essa metanlise, foi restrito s pacientes com estadiamento incompleto e quelas com caractersticas patolgicas de risco alto [Cochrane Database Syst Rev:CD004706, 2009]. A recomendao do uso do paclitaxel semanal baseia-se em estudo positivo na doena mais avanada (vide a seguir) [Lancet 374:1331, 2009] e deve ser considerado em pacientes com estdio precoce de risco alto. O nmero de ciclos de QT foi avaliado por estudo de fase III conduzido pelo Gynecologic Oncology Group (GOG), no qual 427 pacientes em estdios I de risco alto e II foram randomizadas para 3 versus 6 ciclos de carboplatina e paclitaxel. Com seguimento mediano de 6,8 anos, observou-se reduo relativa na taxa de recorrncia de 24% (p=0,18) com probabilidade de recorrncia estimada, em 5 anos, de 20,1 versus 25,4% para 6 versus 3 ciclos, respectivamente [Gynecol Oncol 102:432, 2006]. Em recente atualizao, a sobrevida livre de recorrncia em 5 anos nas mulheres com histologia seroso-papilfera foi superior no brao que recebeu 6 ciclos (83 versus 60%, p=0,007) [Gynecol Oncol 116:301, 2010]. Assim, favorecemos 6 ciclos de QT adjuvante para pacientes em estdio I de risco alto. Naquelas com ndice de desempenho baixo ou com comorbidades que imponham risco alto de toxicidade com poliquimioterapia, recomendamos carboplatina, AUC 6 EV, durante 30 minutos, como agente nico. Em estudo randomizado com 2.074 pacientes, a carboplatina foi similar, em termos de SG, aos esquemas de ciclofosfamida, doxorrubicina e cisplatina ou carboplatina e paclitaxel [Lancet 360:505, 2002].

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Cncer Ginecolgico

Estdios ii a iV
Pacientes que clinicamente tm baixo volume de doena definio. Pacientes que no tm ascite e tm pouco volume de doena por TC de abdome e pelve e nas quais, de acordo com ginecologista oncologista, provavelmente seria possvel uma citorreduo cirrgica tima com baixa morbidade. recomendao. Cirurgia realizada por ginecologista oncologista ou cirurgio oncolgico, com o intuito de atingir citorreduo tima, seguida de 6 ciclos de QT com carboplatina, AUC 6 EV, no D1, com paclitaxel, 80 mg/m EV, nos D1, D8 e D15, repetidos a cada 3 semanas. Em pacientes em estdio III com citorreduo tima (resduo < 1 cm), sem comorbidades relevantes e em centros com experincia, outra opo a QT IP e EV, que consiste em cisplatina, 75 mg/m (estudo original usou 100 mg/m), diluda em 2 litros de SF aquecido e infundido to rpido quanto possvel via IP no D1, e paclitaxel, 175 mg/m EV, durante 3 h, no D1, e 60 mg/m por via IP, no D8 (diludo em 2 litros de SF aquecido), por 6 ciclos. Em pacientes em estdio II a IV em m condio geral e que no podem receber taxanos, recomendamos carboplatina como agente nico, AUC 6 EV, durante 30 minutos, por 6 a 9 ciclos. Nota. Estudo randomizado japons de fase III com 637 pacientes em estdios II a IV comparou o esquema convencional de carboplatina, AUC 6 EV, com paclitaxel, 180 mg/m EV, ambos no D1, a cada 3 semanas, por 6 ciclos, versus carboplatina, AUC 6 EV, no D1, com paclitaxel, 80 mg/m EV, nos D1, D8 e D15, repetidos a cada 3 semanas, tambm por 6 ciclos. A taxa de SLP do brao de paclitaxel semanal foi superior (28 versus 17,2 meses, p=0,001), assim como a taxa de SG em 3 anos (72 versus 65%, p=0,03) [Lancet 374:1331, 2009]. A justificativa para a utilizao de QT IP em pacientes em estdio III que tiveram citorreduo tima se baseia principalmente em estudo conduzido pelo GOG [N Engl J Med 354:34, 2006]. Nele, 429 mulheres em estdio III e com tumor residual 1 cm foram randomizadas para paclitaxel, 135 mg/m EV, durante 24 h, no D1, e cisplatina, 75 mg/m EV, no D2, versus paclitaxel, 135 mg/m EV, durante 24 h, no D1, e cisplatina, 100 mg/m IP, no D2, seguida de paclitaxel, 60 mg/m IP, no D8, por 6 ciclos. Embora somente 42% das pacientes do brao da QT IP tenham recebido o tratamento designado, em geral por problemas de cateter, observou-se aumento do intervalo livre de progresso (18,3 versus 23,8 meses, HR=0,80; IC de 95%: 0,64-1,0; p=0,05) assim como da SG (49,7 versus

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65,6 meses, HR=0,75; IC de 95%: 0,58-0,97; p=0,03) em favor da QT IP. O brao da QT IP teve maior toxicidade em termos de dor, assim como toxicidade hematolgica, gastrintestinal, metablica e neurolgica, com consequente piora da qualidade de vida durante o tratamento. Diante do mais acentuado perfil de toxicidade desse tratamento, recomendamos somente o tratamento EV a mulheres com comorbidades relevantes ou quelas com aderncias intestinais severas [N Engl J Med 354:34, 2006]. Ademais, devido elevada toxicidade da cisplatina na dose de 100 mg/m, temos usado, como sugerido por Markman e Walker [J Clin Oncol 24:988, 2006], uma dose menor (75 mg/m) de cisplatina IP. A administrao do paclitaxel EV semanalmente combinado a carboplatina EV e o regime intraperitoneal/endovenoso foram os nicos esquemas a apresentarem significativo ganho em SLP e SG em relao ao tratamento convencional de carboplatina EV e paclitaxel EV, ambos no D1, a cada 3 semanas. Como no h comparao direta entre eles, a escolha do regime de tratamento depende de fatores como condio clnica e experincia do servio. Estudo de fase II com 26 portadoras de cncer de ovrio em estdios III e IV submetidas citorreduo mxima (< 2,5 mm de doena residual) avaliou o papel da QT intraperitoneal hipertrmica com cisplatina e doxorrubicina seguida de 6 ciclos de carboplatina e paclitaxel EV em regime convencional. A taxa de SLP foi de 30 meses e a SG em 5 anos foi de 60,7%; ocorreu apenas 1 bito no ps-operatrio. Apesar de promissora, essa tcnica ainda precisa ser validada em estudos prospectivos e randomizados e no deve ser usada de rotina [Gynecol Oncol 122:215, 2011]. O paclitaxel pode ser substitudo com segurana pelo docetaxel, de acordo com as comorbidades da paciente, como a neuropatia [J Natl Cancer Inst 96:1682, 2004]. Como citado no estdio I, em mulheres com ndice de desempenho baixo ou comorbidades que imponham risco alto de toxicidade com poliquimioterapia, recomendamos carboplatina como agente nico [Lancet 360:505, 2002]. O tratamento de manuteno com QT no cncer de ovrio no se mostrou benfico em termos de SG alm de maior toxicidade, em particular neuropatia perifrica [Gynecol Oncol 114:195, 2009; J Clin Oncol 27:4642, 2009]. Dois estudos randomizados avaliaram a adio de bevacizumabe em primeira linha, o GOG 218 e o ICON 7 [N Engl J Med 365:2473, 2011; N Engl J Med 365:2484, 2011]. Em ambos, houve aumento da SLP com a combinao de carboplatina e paclitaxel associados a bevacizumabe durante as fases de induo e manuteno, porm ainda sem ganho na SG. Esses dados, apesar de encorajadores, no colocam a adio de bevacizumabe QT como parte do tratamento-padro de primeira linha. Caso a histologia seja de carcinoma mucinoso, deve-se sempre avaliar o apndice e realizar estudo cuidadoso com padro de expresso de citoqueratina para auxiliar na diferenciao do local primrio (citoqueratina 20 + e CDX2 + sugerem stio primrio intestinal). Os carcinomas mucinosos tm uma evoluo

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pior e parecem menos responsivos QT baseada em platina com ou sem taxanos [Gynecol Oncol 117:491, 2010; Ann Oncol 21:2377, 2011]. Por exemplo, em srie incluindo 27 pacientes com carcinoma mucinoso e 54 pacientes com histologia seroso-papilfera e endometrioide, a taxa de resposta QT naquelas com carcinoma mucinoso foi de somente 26% comparada com 64,9% para as histologias usuais. Ademais, essas mulheres apresentaram piores taxas de SLP (5,7 versus 14,1 meses, p<0,001), assim como SG (12 versus 36,7 meses, p<0,001) [J Clin Oncol 22:1040, 2004]. No entanto, ainda no definido o esquema ideal de QT para esses tipos de tumor. O GOG est avaliando o esquema XELoX nesse grupo de pacientes. Responsvel por 4 a 12% dos tumores epiteliais de ovrio, o carcinoma de clulas claras tem tambm comportamento mais agressivo do que os outros subtipos mais comuns e parece menos responsivo combinao de carboplatina e taxano. Em vrias sries retrospectivas, a taxa de resposta varia de 22 a 56% para carcinoma de clulas claras versus 70% para outras histologias [Gynecol Oncol 121:407, 2011]. Pequeno estudo randomizado japons de fase II com 99 pacientes, que comparou carboplatina e paclitaxel versus cisplatina e irinotecano, demonstrou similares taxas de SLP [Int J Gynecol Cancer 20:240, 2010]. Entretanto, devido ausncia de estudos que identifiquem o melhor esquema, a combinao de carboplatina e paclitaxel ainda considerada o regime de escolha em histologia de clulas claras. A combinao de mitomicina C com irinotecano tambm se mostrou ativa nas pacientes com carcinoma de clulas claras e mucinoso [Ann Acad Med Singapore 27:650, 1998; Gynecol Oncol 97:893, 2005]. dica. A cisplatina administrada por via IP bem absorvida e, portanto, devem-se tomar os mesmos cuidados que na cisplatina EV, como hidratao e uso de antiemticos. Deve-se, durante 2 h, assegurar que a paciente, a cada 15 minutos, mude de posio (decbito lateral direito e esquerdo, posio supina e Trendelenburg) e que o soro administrado via peritoneal esteja entre 40 e 42 C de temperatura. Devido a maiores taxas de obstrues e infeces, os cateteres fenestrados e com cuffs Dracon devem ser evitados na administrao da QT intraperitoneal. Recomenda-se a instalao de Port implantvel de lmen nico com cateter de silicone de tamanho grande [J Clin Oncol 24:988, 2006]. Pacientes que clinicamente tm grande volume de doena definio. Pacientes que tm ascite identificada clinicamente ou envolvimento peritoneal identificado por TC de abdome e pelve e em quem, provavelmente, no seria possvel uma citorreduo cirrgica tima ou, se fosse realizada, estaria associada a alta morbidade cirrgica.

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recomendao. Em pacientes com doena de grande volume ou naquelas submetidas citorreduo inicial subtima (doena residual > 1 cm), favorecemos QT neoadjuvante com carboplatina, AUC 6 EV, durante 30 minutos, no D1, com paclitaxel, 80 mg/m EV, durante 1 h, nos D1, D8 e D15, a cada 3 semanas, por 3 ciclos, seguida de cirurgia de citorreduo (chamada de citorreduo de intervalo nas mulheres em que a abordagem inicial foi subtima). Recomendamos mais 3 ciclos de QT aps a cirurgia. Em casos selecionados, em que se obteve citorreduo tima com a cirurgia (incluindo a cirurgia de intervalo), considerar tratamento com QT IP, como descrito anteriormente. Nota. A recomendao da QT neoadjuvante por 3 ciclos seguida de citorreduo cirrgica baseia-se em um grande estudo de fase III, conduzido pela European Organisation for Research and Treatment of Cancer Gynecological Cancer Group (EORTC-GCG 55971) em associao com o National Cancer Institute of Canada (NCIC). Foram randomizadas 670 pacientes em estdios IIIC e IV para cirurgia de citorreduo inicial seguida de 6 ciclos de QT com um esquema base de platina (em geral carboplatina/paclitaxel) ou para 3 ciclos de QT neoadjuvante seguidos de cirurgia de intervalo seguida de 3 ciclos de QT aps a cirurgia. Com seguimento mediano de 4,7 anos, o estudo no mostrou, entre os braos, nenhuma diferena na SLP (ambos 12 meses) ou na SG (29 versus 30 meses). Entretanto, a taxa de complicao cirrgica foi muito menor nas mulheres que receberam QT neoadjuvante seguida de cirurgia de intervalo, incluindo menor mortalidade ps-operatria (0,7 versus 2,5%), infeco (1,7 versus 8,1%) e hemorragia de grau 3/4 (4,1 versus 7,4%) [N Engl J Med 363:943, 2010]. Esse estudo demonstra de modo definitivo que a QT neoadjuvante , portanto, a melhor abordagem em pacientes com grande volume de doena e no candidatas citorreduo tima e/ou potencialmente expostas a cirurgia de elevada morbidade. Quanto QT, favorecemos como esquema sistmico de primeira linha a combinao de carboplatina e paclitaxel semanal descrita anteriormente. Ademais, em pacientes relativamente jovens, motivadas e submetidas citorreduo tima (doena residual 1 cm), sugerimos discutir tratamento com QT IP. Essa extrapolao se baseia nos dados favorveis da QT IP e em dados de estudos de fase II que sugerem potencial benefcio dessa estratgia [Gynecol Oncol 112:444, 2009], apesar de estudos retrospectivos comparativos questionarem esse benefcio [Gynecol Oncol 121:451, 2011]. Estudos de fase III esto em andamento a fim de responder a essa importante questo.

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dica. importante confirmar histologia primria ovariana antes de iniciar o tratamento neoadjuvante no intuito de descartar tumores de origem no trato gastrintestinal, linfoma ou metstase de neoplasia mamria. Uma opo, alm da laparoscopia, a bipsia de peritnio guiada por TC ou por ultrassonografia (US), capaz de determinar o stio primrio em mais de 90% dos casos [BJOG 114:46, 2007]. Seguimento aps tratamento inicial para estdios I a IV O seguimento clnico deve ser realizado a cada 3 meses nos primeiros 2 anos, a cada 6 meses nos 3 anos adicionais, depois anualmente. A solicitao do CA 125 nas visitas mdicas deve ser a critrio do mdico e da paciente, pois o tratamento da recidiva no momento do aumento dos nveis de CA 125 somente no se mostrou benfico em termos de SG em comparao com o tratamento iniciado quando da progresso clnica [Lancet 376:1155, 2010]. Com base nesses dados, recomendamos tratamento na recorrncia quando da presena de sintomas e/ou progresso radiolgica. Exames de imagem incluindo TC ou ressonncia nuclear magntica (RNM) devem ser solicitados na suspeita clnica de recorrncia.

trAtAMENto dE rEsGAtE doena sensvel a platina (intervalo do ltimo tratamento base de platina > 6 meses)
recomendao. Iniciar tratamento na recidiva clnica (sintomas e/ou progresso radiolgica). Favorecemos o tratamento com carboplatina, AUC 5 EV, durante 30 minutos, com doxorrubicina lipossomal peguilada, 30 mg/m EV, em 3 h, a cada 4 semanas, por 6 ciclos. Uma opo a combinao de carboplatina, AUC 4 EV no D1, gencitabina, 1.000 mg/ m EV, nos D1 e D8, e bevacizumabe, 15 mg/kg EV, no D1, a cada 3 semanas por 6 ciclos, seguida de monoterapia com bevacizumabe at progresso ou toxicidade. Em pacientes com comorbidades significativas, considerar carboplatina como agente nico, AUC 5 a 6 EV, a cada 3 semanas, por 6 ciclos. Naquelas com contraindicao a platina, considerar trabectedina, 1,1 mg/m2, EV no D1, com doxorrubicina lipossomal peguilada, 30 mg/m2, EV no D1, ambas a cada 3 semanas. Considerar citorreduo de resgate, previamente ao incio do tratamento sistmico sugerido acima, em mulheres selecionadas (segundo caractersticas descritas a seguir) e cuja avaliao pr-cirrgica por imagem (incluindo

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tomografia computadorizada por emisso de psitrons [PET-TC], se disponvel) sugira que se possa atingir citorreduo completa. Reservar outros agentes quimioterpicos (ver no fim do captulo), caso haja progresso durante ou em menos de 6 meses do ltimo ciclo do tratamento base de platina. Nota. A justificativa para iniciar o tratamento quando da recidiva clnica e no conforme o nvel do CA 125 se baseia nos estudos de fase III MRC OV05 e EORTC 55955, nos quais se avaliou o momento ideal do tratamento sistmico na recorrncia. Das 1.442 pacientes com carcinoma epitelial de ovrio em remisso completa aps QT baseada em platina, que foram randomizadas para tratamento precoce (paciente e mdico informados sobre o resultado do CA 125) ou tratamento tardio quando clinicamente indicado (paciente e mdico NO informados sobre o resultado do CA 125), 529 apresentaram elevao de CA125 duas vezes acima do limite superior da normalidade. Como esperado, o tempo mediano para iniciar tratamento no brao da QT precoce e tardia foi de 0,8 e 5,6 meses, respectivamente (p<0,00001). Entretanto, a taxa de SG foi similar nos dois braos (p=0,98), sendo que as pacientes tratadas no momento da recidiva bioqumica experimentaram maior toxicidade e pior qualidade de vida (p=0,001) [Lancet 376:1155, 2010]. Com base nesse estudo, tanto para mulheres com doena resistente a platina quanto para aquelas com doena sensvel a platina, recomenda-se tratamento quando clinicamente indicado por sintomas ou imagem e no com base somente no CA 125. Apesar de o retratamento com carboplatina e paclitaxel ser uma opo vlida, estudo randomizado chamado CALYPSO conduzido pelo Gynecologic Cancer Intergroup introduziu a doxorrubicina lipossomal peguilada neste contexto. As 976 pacientes com carcinoma epitelial de ovrio recorrente aps 6 meses do ltimo tratamento com platina e previamente tratado com taxano (na primeira ou segunda recorrncia) foram randomizadas para 6 ciclos de carboplatina, AUC 5 EV, no D1, com paclitaxel, 175 mg/m EV, a cada 3 semanas, versus carboplatina, AUC 5 EV, no D1, com doxorrubicina lipossomal peguilada, 30 mg/m EV, a cada 4 semanas. A taxa de SLP (objetivo primrio) foi de 11,3 meses no brao contendo doxorrubicina lipossomal peguilada comparada com 9,4 meses no brao do paclitaxel (HR=0,82; IC de 95%: 0,72-0,94; p=0,005) [J Clin Oncol 28:3323, 2010]. Como esperado, o perfil de toxicidade foi bem distinto entre os braos. Houve mais mucosite e sndrome mo-p no brao contendo doxorrubicina lipossomal peguilada, enquanto o brao com paclitaxel teve mais neuropatia e alopecia, e a taxa de descontinuao por toxicidade foi maior naquele com paclitaxel (15 versus 6%, p<0,001). J o estudo OCEANS avaliou o papel do bevacizumabe na doena recorrente [J Clin Oncol 29:abstr LBA5007, 2011]. Foram randomizadas 484

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pacientes com cncer epitelial de ovrio recorrente sensvel a platina, tratadas com regime prvio, para 6 ciclos de carboplatina e gencitabina com bevacizumabe ou placebo, mantidos at progresso. A SLP foi 12,4 meses no brao do bevacizumabe comparado a 8,4 meses no brao placebo (HR=0,48; IC de 95%: 0,38-0,60; p<0,0001) e a taxa de resposta foi de 78,5 versus 57,4% (p<0,0001), respectivamente. Esses dados demonstram que essa combinao uma slida opo de tratamento para mulheres com cncer epitelial de ovrio recorrente sensvel a platina. Estudo de fase III incluindo 672 pacientes com doena sensvel ou resistente a platina demonstrou que a combinao de trabectedina, 1,1 mg/m2, EV no D1, com doxorrubicina lipossomal peguilada, 30 mg/m2, EV no D1, ambas a cada 3 semanas, foi superior no que tange s taxas de SLP (9,2 versus 7,5 meses, HR=0,73; IC de 95%: 0,56-0,95; p=0,017) e de resposta (35,3 versus 22,6%; p=0,0042) quando comparada monoterapia com doxorrubicina lipossomal peguilada, 50 mg/m2, EV no D1, a cada 4 semanas, em pacientes com cncer de ovrio recorrente sensvel a platina. Este ganho no foi demonstrado no subgrupo com doena resistente a platina [J Clin Oncol 28:3107, 2010]. O papel da QT intraperitoneal hipertrmica no tratamento do cncer de ovrio recorrente no est ainda bem estabelecido e requer estudos prospectivos e randomizados que demonstrem sua real eficcia [Eur J Gynaecol Oncol 31:256, 2010]. Para pacientes com importantes comorbidades ou contraindicao poliquimioterapia, carboplatina como agente nico permanece como uma opo a ser considerada em virtude da menor toxicidade em comparao combinao. Vrios estudos sugerem que quanto mais distante do tratamento inicial, isto , quanto maior o intervalo livre do agente platinante, maior a taxa de resposta com a reintroduo da carboplatina. Por exemplo, no estudo clssico de Markman et al., houve resposta de 27% entre as 26 pacientes com intervalo livre de 5 a 12 meses, 33% entre as 23 com intervalo livre de 13 a 24 meses e 59% entre as 33 com intervalo livre maior que 24 meses [J Clin Oncol 9:389, 1991]. O papel da citorreduo de resgate permanece controverso, mas favorecemos essa estratgia em mulheres com caractersticas favorveis para uma citorreduo completa. Em recente metanlise incluindo 2.019 pacientes, a citorreduo de resgate parece estar associada a vantagem na sobrevida, sendo esse benefcio quase restrito quelas que tm resseco completa do tumor recorrente [Gynecol Oncol 112:265, 2009]. O DESKTOP II foi um estudo prospectivo para validao de trs fatores preditores de ressecabilidade: resseco completa na primeira cirurgia, bom performance status e ausncia de ascite. A presena dos trs fatores foi associada resseco completa em 76% das 129 pacientes operadas [Int J Gynecol Cancer 21:289, 2011] O uso de QT ps-operatria base de platina est associado a taxas superiores de SG (p=0,01) [Ann Surg Oncol 13:1702, 2006] e, portanto, deve fazer parte do tratamento aps a cirurgia. Nas mulheres que

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apresentarem somente alguns dos critrios favorveis, pode-se proceder com laparoscopia de estadiamento para avaliar a possibilidade ou no de citorreduo, com o intuito de resseco completa macroscpica. No contexto da avaliao da ressecabilidade da cirurgia do resgate, o exame por PET-TC parece til no estadiamento das candidatas citorreduo de resgate. Por exemplo, em estudo prospectivo incluindo 90 pacientes com doena recorrente pelo CA 125, esse exame detectou novos stios de doena em 68% delas, a maioria abaixo do diafragma (em particular no peritnio e nos linfonodos), em comparao aos exames de imagem convencionais. Houve mudana no manejo em 60% dos casos [Gynecol Oncol 112:462, 2009]. O exame por PET-TC tambm capaz de detectar outros stios de doena em 69% dos casos de recidiva isolada pela US e em 42% dos casos vistos na TC [Int J Gynecol Cancer 19:600, 2009]. dica. Hipersensibilidade carboplatina relativamente comum em pacientes retratadas com essa droga (isto , aquelas que receberam mais de 6 ciclos de terapia), principalmente quando o retratamento ocorre por mais de 12 meses versus menos de 12 meses aps o tratamento anterior (incidncia de 56,5 versus 26%, respectivamente) [Gynecol Oncol 105:81, 2007]. H duas opes para tratar essas mulheres: substituir a carboplatina por outra platina, como cisplatina (e, de maneira menos estabelecida, oxaliplatina), ou dessensibilizar a paciente. Em pequenas sries, menos de 30% das pacientes que haviam demonstrado hipersensibilidade carboplatina e foram tratadas com cisplatina apresentaram reao [Gynecol Oncol 84:378, 2002; Anticancer Res 23:3465, 2003; Int J Gynecol Cancer 15:780, 2005]. Na maior srie da literatura, dentre 24 mulheres com histria prvia de hipersensibilidade a carboplatina e que foram subsequentemente tratadas com cisplatina, 16 (75%) no tiveram nenhuma reao de hipersensibilidade e 6 tiveram reao considerada no sria [Am J Obstet Gynecol 197:199, 2007]. Em conjunto, essas sries, apesar de pequenas, demonstram que a cisplatina pode ser usada na maioria das pacientes que tiveram reao de hipersensibilidade a carboplatina. No obstante, deve-se ter grande cautela e usar todas as medidas necessrias para diminuir o risco de hipersensibilidade (esteroide, bloqueio anti-H1 e H2), pois reaes severas, incluindo mortes, j foram descritas. Em relato de caso de 2 pacientes com histria de hipersensibilidade severa a carboplatina tratadas com oxaliplatina, no se observou nenhuma reao alrgica [J Clin Oncol 20:353, 2002]. Outra abordagem dessensibilizar a paciente carboplatina. Em srie igual, observou-se reao de hipersensibilidade, a maioria de grau moderado a grave, em 23 de 57 (40%) pacientes retratadas com carboplatina [Cancer 104:640, 2005]. Os autores conseguiram retratar com sucesso 20 das 23 pacientes (87%) com um esquema de dessensibilizao administrado em 6 h de durao. Uma srie do Dana-Farber Cancer Institute que usou

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Cncer Ginecolgico

um protocolo de dessensibilizao de 12 passos obteve taxa de sucesso semelhante, confirmando o valor dessa tcnica [Gynecol Oncol 99:393, 2005]. Uma ordem-modelo do protocolo de dessensibilizao utilizado em nosso servio est disponvel no site do MOC, seo FRMULAS MDICAS.

doena refratria ou resistente a platina (intervalo do ltimo tratamento a base de platina 6 meses)
recomendao. Iniciar tratamento na recidiva clnica. As opes incluem doxorrubicina lipossomal peguilada, 30 a 40 mg/m EV, a cada 4 semanas; gencitabina, 1.000 mg/m EV, em 30 minutos, nos D1, D8 e D15, a cada 4 semanas; topotecano, 1,25 mg/m EV, do D1 ao D5, a cada 3 semanas, ou 4 mg/m EV, nos D1, D8 e D15, a cada 4 semanas; paclitaxel semanal, 80 mg/m EV, nos D1, D8 e D15, a cada 4 semanas; etoposdeo oral, 30 a 50 mg/m/dia, do D1 ao D21, a cada 4 semanas; vinorelbina, 25 mg/m EV, semanalmente; ifosfamida, 1,5 g/m EV, do D1 ao D3 (com mesna, 750 mg/m VO, pr e 4 h aps ifosfamida), a cada 3 semanas; pemetrexede, 500 mg/m EV, no D1, a cada 3 semanas, e bevacizumabe, 10 mg/kg EV, a cada 2 semanas, com ou sem ciclofosfamida oral, 50 mg/dia, continuamente. Em pacientes pouco sintomticas, considerar hormonioterapia com tamoxifeno, 20 a 40 mg/dia, inibidor da aromatase ou fulvestranto, 250 mg IM, mensalmente. A escolha da droga deve ser individualizada. Nota. Nessas pacientes, as taxas de resposta com cisplatina ou carboplatina so muito pequenas. Portanto, outros agentes quimioterpicos esto indicados. A doxorrubicina lipossomal peguilada foi avaliada em estudo de fase III com 474 pacientes, que foram randomizadas para esse medicamento na dose de 50 mg/m EV, a cada 4 semanas, ou topotecano, 1,5 mg/m EV, do D1 ao D5, a cada 21 dias. Nesse estudo, observou-se reduo de 18% no risco de morte com a doxorrubicina lipossomal peguilada [Gynecol Oncol 95:1, 2004]. Vale ressaltar que a dose de 50 mg/m dessa droga usada no estudo de fase III e em estudos de fase II associada alta incidncia de sndrome mo-p. Como no estabelecida uma clara relao de dose-resposta de doxorrubicina lipossomal peguilada, em geral, so recomendadas doses menores, isto , 30 a 40 mg/m, a cada 4 semanas. Medidas profilticas primrias para reduzir a incidncia da sndrome mo-p incluem uso de calados confortveis, evitar contato com gua quente e uso tpico profiltico de hidratantes nas mos e nos ps. Quando h presena de sinais da sndrome no dia da vspera do ciclo seguinte,

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recomenda-se no administrar a doxorrubicina lipossomal peguilada at a resoluo completa do quadro clnico, aumentando-se os intervalos entre os ciclos e/ou reduzindo as doses. Como esse medicamento associado a reaes alrgicas graves em 7% das pacientes, recomenda-se pr-medicao com dexametasona, 20 mg EV, cimetidina, 300 mg EV, e difenidramina, 50 mg EV. Outra caracterstica desse agente o tempo mais prolongado para se observar resposta clnica, comparado a outros agentes citotxicos. Portanto, deve-se esperar pelos menos 3 ciclos para avaliao de resposta. Dois estudos randomizados que compararam, na segunda linha, doxorrubicina lipossomal peguilada versus gencitabina demonstraram similares taxas de SLP e SG [J Clin Oncol 26:890, 2008; J Clin Oncol 25:2811, 2007]. Estudos de fase II sugerem que etoposdeo administrado via oral seja mais eficaz do que por via venosa [J Cancer Res Clin Oncol 119:55, 1992]. A administrao de etoposdeo VO , entretanto, contraindicada em pacientes com comprometimento significativo de trato gastrintestinal, devido absoro errtica nesses casos. A dose de topotecano recomendada pelo estudo de fase II foi associada alta incidncia de leucopenia, anemia e plaquetopenia. Como no foi estabelecida uma relao de dose-resposta, recomenda-se 1,25 mg/m EV, do D1 ao D5, ou 1,5 mg/m EV, do D1 ao D4, a cada 3 semanas. Uma opo menos txica e de eficcia discretamente inferior em relao posologia convencional o uso do topotecano administrado semanalmente na dose de 4 mg/m EV, nos D1, D8 e D15, a cada 4 semanas [J Clin Oncol 29:242, 2011]. Devido possibilidade da existncia de diferentes mecanismos de ao (antiangiognese), a administrao semanal de paclitaxel pode ser uma alternativa para mulheres que progrediram com paclitaxel ou docetaxel a cada 3 semanas [Semin Oncol 24:S15, 1997]. Em srie com 24 pacientes resistentes a platina, observou-se RG de 21% com vinorelbina semanal como agente nico [J Clin Oncol 14:2546, 1996]. Em estudo de fase II com 51 pacientes resistentes/refratrias a platina, observou-se RG de 21% e SLP 2,9 meses com pemetrexede [J Clin Oncol 27:2686, 2009]. Estudo de fase II no demonstrou diferena entre as doses de pemetrexede de 500 mg/m2 ou 900 mg/m2, porm esta ltima foi associada maior toxicidade [Eur J Cancer 45:1415, 2009]. Trs estudos de fase II, incluindo 176 pacientes com doena resistente ou sensvel a platina, tratadas com bevacizumabe, 10 mg/kg EV, a cada 2 semanas, ou 15 mg/kg EV, a cada 3 semanas (dois estudos como agente nico e um em combinao com ciclofosfamida, 50 mg VO/dia), reportaram RP em 16 a 24% dos casos [J Clin Oncol 25:5165, 2007; J Clin Oncol 25:5180, 2007; J Clin Oncol 26:76, 2008]. Pacientes com mais de dois tratamentos sistmicos prvios esto em maior risco de perfurao ou fstula gastrintestinal, podendo chegar at 23,8%. Por outro lado, as taxas de perfurao ou fstula gastrintestinal ficaram muito baixas naquelas que receberam at dois tratamentos prvios [J Clin Oncol 25:5180, 2007]. Outro fator que

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Cncer Ginecolgico

parece ser associado a maior risco de complicaes gastrintestinais a presena de massas infiltrando alas intestinais com algum grau de ocluso. Em vista disso, temos favorecido a realizao de TC de abdome previamente ao uso de bevacizumabe a fim de melhor avaliar o risco de possveis complicaes [Gynecol Oncol 107:118, 2007]. Assim, caso se pretenda administrar bevacizumabe em mulheres com cncer de ovrio resistente platina, deve-se considerar seu uso mais precocemente. Uma opo para pacientes com recorrncia a hormonioterapia. Em estudo randomizado que incluiu 241 pacientes com doena refratria ou resistente a platina, observou-se RG de 7% com tamoxifeno, 24% com paclitaxel semanal e 15% com doxorrubicina lipossomal peguilada. Embora o tempo livre de progresso tenha sido maior nos braos de QT (62 versus 84 e 99 dias, respectivamente), no houve diferena significativa na SG entre os braos [J Clin Oncol 26:abstr 5508, 2008]. Em estudo de fase II que avaliou fulvestranto em 31 pacientes na dose de 500 mg IM, no D1, seguido de 250 mg IM, nos D15 e D29, e depois mensalmente, foram observadas RG e doena estvel em 8 e 35% dos casos, respectivamente [Gynecol Oncol 113:205, 2009]. Os inibidores da aromatase tambm mostram atividade como agente nico. Em estudo de fase II que avaliou letrozol em 42 pacientes, foram observadas RP e doena estvel em 17 e 26% dos casos, respectivamente [Clin Cancer Res 13:3617, 2007]. Outro estudo de fase II, incluindo 31 mulheres com doena resistente a platina e taxano tratadas com letrozol, reportou RP e doena estvel em 3 e 33% dos casos, respectivamente [Gynecol Oncol 110:56, 2008]. Estudo que avaliou exemestano em 24 pacientes mostrou doena estvel em 36% delas por mais de 14 semanas [J Clin Oncol 24:abstr 5026, 2006]. Naquelas com recorrncia plvica predominante, a RT pode ser til [Gynecol Oncol 69:36, 1998; Gynecol Oncol 80:213, 2001].

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ovrio. tumores Germinativos

Fernando C. Maluf e Antonio C. Buzaid
C56

EstAdiAMENto (FiGo)
O estadiamento o mesmo empregado para os tumores de ovrio de linhagem epitelial. Estdio i: tumor limitado aos ovrios; iA: tumor limitado a um ovrio, com ausncia de clulas malignas no lavado peritoneal ou lquido asctico, ausncia de tumor em superfcie externa do ovrio e cpsula ovariana intacta; iB: tumor limitado aos dois ovrios, com ausncia de clulas malignas no lavado peritoneal ou lquido asctico, ausncia de tumor em superfcie externa do ovrio e cpsula ovariana intacta; iC: estdio IA ou IB com tumor na superfcie externa do ovrio ou ruptura de cpsula ovariana ou presena de clulas malignas no lavado peritoneal ou lquido asctico. Estdio ii: tumor invadindo um ou dois ovrios com extenso para cavidade plvica; iiA: invaso de tubas uterinas ou tero com ausncia de clulas malignas no lavado peritoneal ou lquido asctico; iiB: extenso para outros rgos plvicos com ausncia de clulas malignas no lavado peritoneal ou lquido asctico; iiC: estdio IIA ou IIB com presena de clulas malignas no lavado peritoneal ou lquido asctico. Estdio iii: tumor invadindo um ou dois ovrios com comprometimento peritoneal extraplvico ou comprometimento de linfonodo retroperitoneal ou linfonodo inguinal ou metstase em superfcie heptica; iiiA: invaso microscpica do peritnio da cavidade abdominal, ausncia de tumor em linfonodos; iiiB: implantes em peritnio da cavidade abdominal 2 cm, ausncia de tumor em linfonodos; iiiC: implantes em peritnio da cavidade abdominal > 2 cm, ou comprometimento de linfonodo retroperitoneal ou inguinal. Estdio iV: invaso distncia, invaso de parnquima heptico, invaso da pleura, somente se positivo para clulas malignas.

CoMo EstAdiAr
recomendao. O estadiamento do tumor de ovrio deve ser patolgico, isto , por laparotomia, pois esta permite estadiamento acurado e tratamento citorredutor. Antes da cirurgia, obter tomografia computadorizada (TC) de trax, abdome e pelve. Marcadores tumorais, incluindo alfafetoprotena (AFP), a subunidade beta da gonadotrofina corinica humana

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Cncer Ginecolgico

(beta-HCG) e desidrogenase lctica (DHL), devem ser solicitados caso haja suspeita diagnstica. A cirurgia recomendada consiste em salpingo-oforectomia unilateral nas pacientes em estdio I e que desejam preservar a fertilidade por no terem prole constituda. A opo de salpingo-oforectomia bilateral e histerectomia abdominal total deve ser considerada naquelas com doena mais avanada ao diagnstico. Tambm so recomendados, em quaisquer estdios, a bipsia de peritnio plvico unilateral nas reas dos ligamentos infundbulo-plvico e redondo, de fundo de saco de Douglas e adjacente bexiga, omentectomia infraclica, lavado peritoneal para citologia e amostra de linfonodos plvicos e para-articos. A realizao da linfadenectomia unilateral plvica e retroperitoneal deve ser individualizada. Nota. O prognstico das pacientes depende da histologia, do estdio, da qualidade da citorreduo e da elevao dos marcadores tumorais. O disgerminoma o equivalente ao seminoma no sexo masculino. Estudo com 37 pacientes observadas aps a cirurgia demonstrou taxas de recorrncia de 22% para disgerminoma e de 36% para outros tipos histolgicos. Observou-se, ainda, que todas as recorrncias aconteceram dentro de 13 meses e que mais de 90% puderam ser ainda curadas com quimioterapia (QT) baseada em platina [Int J Gynecol Cancer 18:43, 2008]. Dois estudos retrospectivos, com 93 e 114 pacientes, sugerem que pacientes com disgerminoma ou teratoma imaturo apresentam maiores taxas de sobrevida global (SG) em comparao com as que apresentam outros tipos histolgicos, incluindo seio endodrmico, tumores germinativos mistos, coriocarcinoma primrio de ovrio (no gestacional) ou carcinoma embrionrio (p<0,0001) [Gynecol Oncol 96:784, 2005; J Clin Oncol 26:abstr 16105, 2008]. Nveis elevados de ambos os marcadores tumorais (beta-HCG e AFP) parecem conferir pior prognstico s pacientes. Em estudo retrospectivo com 113 pacientes observou-se SG em 1 ano de 50,4% quando os dois marcadores esto elevados. Nesse estudo, a SG das pacientes em 5 anos, de acordo com os estdios, foi a seguinte: IC de 100%; II de 85%; III de 79%; e IV de 71% [J Clin Oncol 24:4862, 2006]. A presena de ascite em mulheres com tumores do saco vitelnico representa fator de pior prognstico [Eur J Cancer 47:175, 2010]. Em relao ao tratamento, a citorreduo tima definida, como nos tumores epiteliais de ovrio, quando todos os tumores residuais forem 1 cm. A citorreduo parece ter implicao direta na taxa de sobrevida livre de recorrncia, mas o benefcio parece ser menor do que o observado nos tumores epiteliais de ovrio, pois os tumores germinativos so altamente sensveis QT. O subtipo histolgico que parece mais se beneficiar da citorreduo agressiva o teratoma imaturo, devido ao risco de desenvolvimento de teratoma maduro, conhecido pela sua insensibilidade QT [Obstet Gynecol

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84:598, 1994]. Comprometimento linfonodal um preditor independente de pior prognstico, com incremento do risco de morte em 2,9 vezes quando presente. A taxa global de prevalncia desse achado tem relao direta com o tipo histolgico; sendo 28% para os disgerminomas, 16% para os tumores mistos e 8% para os teratomas imaturos [Gynecol Oncol 110:125, 2008]. Apesar disso, o papel da linfadenectomia sistemtica nos tumores germinativos, por serem extremamente quimiossensveis, ainda incerto [Eur J Gynaecol Oncol 21:605, 2000].

Estdios PAtoLGiCos i A iV tratamento adjuvante sistmico

recomendao. Administrar QT adjuvante em pacientes com disgerminoma em estdio IB-III, teratoma imaturo em estdio IAG2-IV e tumor de seio endodrmico, carcinoma embrionrio e coriocarcinoma em estdios I a IV. Recomendamos bleomicina, 30 U EV, em bolus, nos D1, D8 e D15, cisplatina, 20 mg/m EV, durante 30 minutos, do D1 ao D5, e etoposdeo, 100 mg/m EV, do D1 ao D5 (BEP), repetido a cada 3 semanas, em um total de 3 ciclos, caso haja citorreduo tima, ou 4 ciclos, caso haja citorreduo subtima. Para pacientes com disgerminoma em estdio IB-III ou eventualmente tumores no seminomatosos com alguma contraindicao a cisplatina e/ou bleomicina, uma opo o uso de carboplatina, 400 mg/m, no D1, e etoposdeo, 120 mg/m, do D1 ao D3 EV, a cada 4 semanas, por 3 ciclos. Nota. As nicas situaes em que o tratamento adjuvante no parece ser necessrio devido s baixas taxas de recorrncia incluem: disgerminomas em estdio IA (taxa de recorrncia de 15 a 25%) e teratoma imaturo em estdio IAG1 (taxa de recorrncia 10%) [Semin Oncol 25:407, 1998; J Clin Oncol 9:1950, 1991]. Pacientes com teratoma imaturo em estdios IAG2 e IAG3 apresentam chances de recidiva da ordem de 25 e 42,9%, respectivamente. Apesar de esses nmeros serem relativamente elevados, todas as mulheres que tiveram recorrncia em um estudo com 24 pacientes se apresentaram, aps o tratamento de primeira-linha ou de resgate, em remisso completa [Gynecol Oncol 119:48, 2010]. No obstante, em nosso servio favorecemos QT adjuvante para essas pacientes. O nmero de ciclos de QT adjuvante recomendado varia de acordo com a extenso da citorreduo. Embora arbitrria, essa recomendao se baseia, em parte, na experincia do Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) e do MD Anderson Cancer Center (MDACC). Para as pacientes com ausncia de doena residual aps a citorreduo, so recomendados 3 ciclos e para aquelas com citorreduo subtima, 4 ciclos [J Clin Oncol

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Cncer Ginecolgico

17:2670, 1999; Cancer Treat Rev 34:427, 2008]. O uso de BEP baseia-se no estudo GOG-78, que apresenta resultados de alta eficcia com 89 das 93 pacientes tratadas livres da doena com longo tempo de seguimento. Duas pacientes apresentaram pequenos focos de teratoma imaturo constatados na cirurgia de second-look, permanecendo sem doena aps a cirurgia, o que resulta em uma taxa livre de doena de 97,8% (91 de 93 pacientes). Duas pacientes apresentaram uma segunda neoplasia maligna, atribuda ao uso do etoposdeo (leucemia mielomonoctica aguda e linfoma, 22 e 69 meses aps o tratamento, respectivamente) [J Clin Oncol 12:701, 1994]. Em outro estudo, com 20 pacientes com tumores do seio endodrmico que utilizaram BEP modificado adjuvante, a taxa de sobrevida foi de 90%, com seguimento mediano de 70 meses [Gynecol Oncol 111:106, 2008]. Carboplatina e etoposdeo so uma alternativa para mulheres com disgerminoma em estdio IB-III com alguma contraindicao a cisplatina e/ou bleomicina. Estudo conduzido pelo grupo do Indiana University Cancer Center (n=42) mostrou que o uso de carboplatina e etoposdeo por 3 ciclos foi bem tolerado e bastante eficaz, sem nenhuma recorrncia documentada aps 7,8 anos de seguimento. Trata-se de esquema a ser considerado quando se deseja minimizar a toxicidade no longo prazo (neurotoxicidade e toxicidade pulmonar da bleomicina) ou encurtar o tempo do tratamento quimioterpico [Gynecol Oncol 95:496, 2004]. Em pacientes em estdios III de alto volume e IV, pode-se iniciar QT neoadjuvante seguida de cirurgia (aps documentao apropriada histolgica), a fim de aumentar a eficcia da citorreduo e minimizar a morbidade cirrgica [J Obstet Gynaecol 30:53, 2010]. Em relao aos efeitos colaterais secundrios QT na funo ovariana, estudo com 132 mulheres submetidas salpingo-oforectomia unilateral com citorreduo seguida de QT adjuvante baseada em platina demonstrou que 87,3% delas permaneceram com ciclos menstruais regulares no longo prazo [J Clin Oncol 25:2792, 2007]. Em outro estudo, todas as 15 pacientes tratadas com cirurgia com preservao da fertilidade seguida de QT adjuvante apresentaram ciclos menstruais regulares aps o trmino do tratamento, sendo que 2 delas engravidaram e chegaram ao fim da gravidez com sucesso [Gynecol Oncol 111:106, 2008]. O uso de QT no parece estar associado maior incidncia de abortos ou malformaes fetais [J Clin Oncol 19:1015, 2001]. O uso de marcadores tumorais til no diagnstico, no monitoramento da resposta QT e no seguimento das pacientes em remisso [J Clin Oncol 25:2938, 2007; Eur J Pediatr Surg 19:96, 2009].

Laparatomia second-look
recomendao. A cirurgia de second-look est somente indicada em pacientes selecionadas com tumores germinativos que contenham componente de teratoma e que se submeteram citorreduo subtima.

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Nota. No rotineiramente recomendada em mulheres sem evidncia de doena clnica, radiogrfica ou laboratorial, e naquelas nas quais o tumor primrio no contenha um componente de teratoma [Semin Oncol 25:407, 1998]. A cirurgia parece beneficiar aproximadamente um tero das pacientes que se submeteram citorreduo subtima seguida de QT e cujo tumor apresentava componente de teratoma. Nelas houve a possibilidade de resseco de teratoma imaturo ou maduro residual [Gynecol Oncol 52:287, 1994; J Postgrad Med 52:262, 2006].

seguimento
recomendao. Exame fsico e marcadores tumorais (AFP, beta-HCG e DHL), a cada 4 a 6 semanas, e radiografia de trax, a cada 3 meses, no primeiro ano. Exame fsico e marcadores tumorais so recomendados a cada 2 e 3 meses no segundo ano, a cada 3 e 4 meses no terceiro ano, a cada 6 meses no quarto e quinto anos e anualmente nos anos adicionais. Recomenda-se TC de abdome e pelve a cada 3 e 4 meses, nos dois primeiros anos, e a cada 6 meses do terceiro ao quinto anos caso o seguimento atravs dos marcadores tumorais no seja confivel. Nota. No h diretrizes-padro. Caso a paciente apresente nveis normais de marcadores tumorais pr-tratamento ou caso estes no forem avaliados antes da cirurgia e se revelem dentro dos nveis da normalidade no ps-operatrio, recomenda-se seguimento por TC de abdome e pelve.

doENA PErsistENtE oU rECorrENtE Consideraes gerais

O tratamento sistmico com QT de resgate. Com base nos dados de pacientes com tumores germinativos de testculo, o esquema quimioterpico a ser recomendado depende diretamente do grau de resposta prvia cisplatina.

doena sensvel a platina

definio. Recorrncia 8 semanas aps o trmino da QT baseada em cisplatina. recomendao. tiP: paclitaxel, 250 mg/m EV, durante 24 h, no D1, ifosfamida, 1,2 g/m EV, durante 4 h, do D2 ao D6, com mesna, 400 mg/m, antes da infuso de ifosfamida e a cada 4 h (total de 3 doses dirias), do D2 ao D6, e cisplatina, 20 mg/m

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Cncer Ginecolgico

EV, durante 30 minutos, do D2 ao D6, a cada 3 semanas, num total de 4 ciclos. G-CsF, na dose de 5 mcg/kg, administrado do D7 ao D18, ou VeiP: vimblastina, 0,1 mg/kg EV, nos D1 e D2, ifosfamida, 1,2 g/m EV, durante 4 h, do D1 ao D5, com mesna, 400 mg/m, antes da infuso de ifosfamida e 4 e 8 h aps a ifosfamida, do D1 ao D5, e cisplatina, 20 mg/m EV, durante 30 minutos, do D1 ao D5, a cada 3 semanas, num total de 4 ciclos, ou ViP: etoposdeo, 75 mg/m EV, do D1 ao D5, ifosfamida, 1,2 g/m EV, durante 4 h, do D1 ao D5, com mesna, 400 mg/m, antes da infuso de ifosfamida e 4 e 8 horas aps a ifosfamida, do D1 ao D5, e cisplatina, 20 mg/m EV, durante 30 minutos, do D1 ao D5, a cada 3 semanas, num total de 4 ciclos. G-CsF, na dose de 5 mcg/kg, administrado do D6 ao D15. Nota. Os esquemas escolhidos so baseados na literatura de tumor de testculo. tiP associado taxa de resposta completa (RC) de 77% em pacientes com tumores germinativos de testculo, previamente tratados com esquemas baseados em cisplatina. A sobrevida em 2 anos de 30 pacientes tratados com tiP foi de 85% [J Clin Oncol 18:2413, 2000]. VeiP associado taxa de resposta completa de 36% em pacientes com tumores germinativos de testculo anteriormente tratados com esquemas baseados em cisplatina. Alm disso, 23% dos pacientes no apresentaram evidncia de recorrncia em seguimento mediano de 52 meses [J Clin Oncol 15:2559, 1997]. Pacientes que foram submetidas apenas a procedimento cirrgico sem necessidade de QT adjuvante (disgerminoma estdio IA ou teratoma imaturo estdio IAG1) e que progridem podem ser tratadas com esquemas baseados em platina, preferencialmente BEP, com elevadas taxas de cura [Eur J Gynaecol Oncol 29:635, 2008].

doena resistente a platina

definio. Recorrncia em menos de 8 semanas aps o trmino da QT baseada em cisplatina. recomendao. QT em doses altas com resgate de clulas-tronco hematopoiticas perifricas. Para pacientes refratrias a essa estratgia, considerar QT com uma das seguintes combinaes: oxaliplatina, 130 mg/m EV, no D1, e paclitaxel, 175 mg/m EV, no D1, a cada 3 semanas; gencitabina, 1.000 mg/m, e paclitaxel, 100 mg/m EV, em 1 h, ambos nos D1, D8 e D15, a cada 4 semanas; gencitabina, 1.000 mg/m EV, nos D1 e D8, e oxaliplatina, 130 mg/m EV, no D1, a cada 3 semanas.

Ovrio. Tumores Germinativos

249

Nota. No h abordagem-padro nessa situao. O manejo tambm baseado na literatura dos tumores germinativos de testculo. Uma srie que incluiu paclitaxel e ifosfamida, seguidos de doses altas de carboplatina e etoposdeo com resgate de clulas-tronco hematopoiticas perifricas num total de 3 ciclos, reportou taxa de RC de 57% e remisso duradoura em 41% dos pacientes em seguimento mediano de 30 meses (indivduos com tumores germinativos de testculo e ovrio) [J Clin Oncol 18:1173, 2000]. Para pacientes que tenham falhado a mais de um esquema baseado em platina (at mesmo a QT de dose alta com resgate de clulas-tronco), as opes incluem combinaes contendo oxaliplatina, gencitabina e paclitaxel. A combinao de oxaliplatina, 130 mg/m, associada a paclitaxel, 175 mg/m, ambos no D1, administrados a cada 21 dias (regime oP), foi avaliada em estudo de fase II com 27 pacientes com tumores germinativos (25 homens e 2 mulheres, sendo 16 pacientes refratrios a platina) que mostrou resposta parcial por marcador em somente 1 paciente [Ann Oncol 19:1465, 2008]. O grupo de Indiana avaliou a eficcia da combinao de gencitabina, 1.000 mg/m EV, nos D1, D8 e D15, e paclitaxel, 100 mg/m EV, em 1 h no D1, a cada 4 semanas, em estudo de fase II com 32 pacientes, dos quais em 78% esse regime foi de terceira linha e em 19% de quarta linha. A taxa de resposta foi de 31% (10 pacientes), incluindo 4 respostas parciais (com durao de 2 a 6 meses) e 6 RCs (4 pacientes sem evidncia de doena aps 20, 40, 44 e 57 meses, respectivamente). A sobrevida mediana observada foi de 8 meses [J Clin Oncol 25:513, 2007]. A associao de gencitabina, 1.000 mg/m EV, nos D1 e D8, e oxaliplatina, 130 mg/m, repetida a cada 3 a 4 semanas, foi avaliada em estudo de fase II incluindo 35 pacientes com tumores germinativos refratrios (89% haviam recebido QT de doses altas previamente). Nesse estudo, observou-se taxa de resposta de 46%, sendo que 3 pacientes (8,5%) atingiram remisso completa [J Clin Oncol 22:108, 2004].

Cirurgia de salvamento
O valor no estabelecido devido baixa incidncia desses tumores e alta curabilidade obtida com a citorreduo seguida de QT com base em cisplatina. Sries retrospectivas com pequeno nmero de pacientes sugerem que a citorreduo tima em mulheres com teratoma imaturo ou disgerminoma pode ser benfica em termos de sobrevida [Gynecol Oncol 55:217, 1994; Gynecol Oncol 105:769, 2007]. Aps a realizao de cirurgia de salvamento, sugerimos a realizao de QT de resgate. Nesse cenrio, sugerimos esquemas diferentes dos utilizados inicialmente, como tiP ou VeiP, caso as pacientes tenham recebido BEP ou EP na primeira linha.

17.

ovrio. Cordo sexual

Fernando C. Maluf e Antonio C. Buzaid
C56

EstAdiAMENto (FiGo)
Ver captulo 16, Ovrio. Tumores germinativos.

CoMo EstAdiAr
recomendao. O estadiamento eminentemente cirrgico, podendo variar desde salpingo-oforectomia unilateral, nas pacientes com tumores em estdio IA e com desejo de preservar fertilidade, at salpingo-oforectomia bilateral e histerectomia abdominal total, naquelas com doena mais avanada ao diagnstico ou com prole j constituda. Bipsia de peritnio plvico ipsilateral leso nas reas dos ligamentos infundbulo-plvico e redondo, fundo de saco de Douglas e adjacente bexiga, omentectomia infraclica e lavado peritoneal para citologia so preconizados em todos os estdios. A linfadenectomia unilateral plvica e retroperitoneal opcional, uma vez que a incidncia de comprometimento tumoral linfonodal baixa. Nota. Os tumores de ovrio de cordo sexual representam 5 a 8% de todas as neoplasias de ovrio e, diferentemente do que ocorre com os tumores invasivos de linhagem epitelial, na maior parte das vezes, o diagnstico se d em estdios iniciais da doena. O correto estadiamento cirrgico o principal fator determinante do prognstico e da necessidade de tratamentos complementares ps-operatrios [Cancer 79:1951, 1997]. Em pacientes que desejam preservar a fertilidade, a bipsia do ovrio contralateral no recomendvel caso este no esteja clinicamente comprometido por tumor. O risco de doena contralateral pequeno (3%) versus o risco de infertilidade secundrio ao trauma cirrgico [Gynecol Oncol 56:338, 1995; Obstet Gynecol 55:231, 1980]. Citorreduo tima definida, como nos tumores epiteliais de ovrio, quando todos os tumores residuais forem 1 cm, e citorreduo subtima, quando existe qualquer tumor residual > 1 cm. O risco de metstase linfonodal baixo de acordo com dados de estudo retrospectivo com 262 pacientes, em que 58 foram submetidas

Ovrio. Cordo Sexual

251

linfadenectomia e em nenhuma se detectou metstase linfonodal [Gynecol Oncol 113:86, 2009; Gynecol Oncol 103:31, 2006]. Corroborando esses dados, estudo retrospectivo incluindo 87 pacientes, das quais 47 se submeteram disseco linfonodal, reportou que em nenhuma delas se detectou envolvimento linfonodal [Gynecol Oncol 122:242, 2011]. Portanto, pode-se prescindir da disseco linfonodal.

Estdios PAtoLGiCos iA (risCo ALto) A iV tratamento adjuvante sistmico

recomendao. Administrar quimioterapia (QT) adjuvante em pacientes em estdios II a IV. Recomendamos bleomicina, 20 U/m (mximo de 30 U) EVP, no D1 somente, cisplatina, 20 mg/m EV, durante 1 hora, do D1 ao D5, e etoposdeo, 100 mg/m EV, do D1 ao D5 (BEP modificado), repetido a cada 3 semanas num total de 3 ciclos, caso haja resseco completa, ou 4 ciclos, caso haja citorreduo subtima. Considerar QT adjuvante em pacientes em estdio I de risco alto caracterizado por presena de atipia nuclear, presena de aneuploidia, ndice mittico maior que 4 a 10 mitoses por campo, ausncia de corpos de Call-Exner para tumores de granulosa, tumor maior que 10 a 15 cm, ruptura de cpsula tumoral e idade superior a 50 anos. Nota. O valor da QT em estdio I controverso, mas ela pode ser considerada em pacientes de risco alto [J Clin Oncol 25:2944, 2007]. Define-se como risco alto: presena de atipia nuclear [Eur J Gynaecol Oncol 14:118, 1993; Tumori 84:60, 1998], ndice mittico maior que 4 a 10 mitoses por campo [Gynecol Oncol 52:50, 1994; Acta Obstet Gynecol Scand 80:1069, 2001; Anticancer Res 24:1223, 2004], ausncia de corpos de Call-Exner [Cancer 79:1951, 1997], tumor maior que 10 a 15 cm [Cancer 35:231, 1975; Gynecol Oncol 11:261, 1981; Obstet Gynecol 55:231, 1980] ou ruptura de cpsula tumoral [Gynecol Oncol 11:261, 1981]. Quanto ao tamanho do tumor, estudo retrospectivo incluindo 87 pacientes demonstrou aumento do risco relativo de recorrncia da ordem de 20% para cada aumento de 1 cm do tumor [Gynecol Oncol 122:242, 2011]. Outro estudo retrospectivo, incluindo 48 pacientes, reportou que a presena de aneuploidia se associa negativamente sobrevida global (SG) [Int J Gynecol Pathol 26:154, 2007]. A idade tambm fator adverso conforme demonstrado em anlise multivariada em estudo retrospectivo com 83 pacientes [Gynecol Oncol 96:204, 2005]. No se recomenda tratamento adjuvante nos tumores em estdio I de risco baixo, pois a taxa de recorrncia pequena (<10%), alm do fato de que

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Cncer Ginecolgico

esses tumores possivelmente apresentam maior grau de resistncia QT do que o observado nos tumores epiteliais de ovrio [Gynecol Oncol 56:338, 1995]. A taxa de resposta patolgica completa obtida com BEP em pacientes em estdios II a IV de 37% (14 de 38 mulheres que foram submetidas a second-look) [Gynecol Oncol 72:131, 1999]. O papel da radioterapia (RT) adjuvante no est bem estabelecido [Gynecol Oncol 56:338, 1995]. Da mesma forma, a cirurgia de second-look no rotina na prtica clnica.

seguimento
recomendao. Exame fsico, marcadores tumorais (inibina B) e tomografia computadorizada (TC) abdominal e plvica a cada 3 meses nos primeiros 2 anos, a cada 4 a 6 meses do terceiro ao quinto ano e depois anualmente. Nota. No h diretrizes-padro em relao ao seguimento destas pacientes. A inibina pode ser um teste til no monitoramento de recorrncia [N Engl J Med 329:1539, 1993]. Estudo recente sugere que a inibina B apresenta especificidade superior inibina A e deve ser preferida como marcador de seguimento [Gynecol Oncol 105:365, 2007]. dica. Os tumores de cordo sexual tm comportamento biolgico indolente, e comumente as recorrncias so tardias, ultrapassando 5 anos [Obstet Gynecol 55:231, 1980].

doENA PErsistENtE oU rECorrENtE

recomendao. O tratamento sistmico, com QT ou hormonioterapia, dependendo da extenso da doena. A seleo do tratamento baseia-se na exposio ou no platina. Em pacientes sem exposio prvia a esse quimioterpico, sugerimos BEP por 4 ciclos. Naquelas anteriormente tratadas com cisplatina, sugerimos taxanos com ou sem cisplatina, alquilantes ou hormonioterapia com anlogo de LHRH ou acetato de megestrol, e bevacizumabe. Nota. A taxa de resposta obtida com BEP ou PVB (cisplatina, vimblastina e bleomicina) em sries com menos de 15 pacientes excede 50% em casos de doena recorrente e no tratada anteriormente com cisplatina [J Clin Oncol 25:2944, 2007]. Na maior srie conduzida pelo Gynecologic Oncology Group (GOG), com 75 pacientes tratadas com esquema BEP, dentre 25 mulheres com doena mensurvel,

Ovrio. Cordo Sexual

253

6 obtiveram resposta completa (2,7+; 10,9; 22,9; 35,9; 39,1+; 58,6+ meses) e 4 obtiveram resposta parcial para uma taxa de resposta global de 40% [Gynecol Oncol 72:131, 1999]. Ademais, de 38 pacientes submetidas a second-look, 14 (27%) obtiveram resposta patolgica completa [Gynecol Oncol 72:131, 1999]. Estudo retrospectivo incluindo 55 pacientes com doena mensurvel avanada e/ou recorrente avaliou os resultados dos tratamentos baseados em taxanos (em geral associados platina) versus BEP. As taxas de SG e sobrevida livre de progresso tanto no tratamento inicial quanto na recorrncia foram similares em ambos os braos. As pacientes que receberam taxano apresentaram menor toxicidade hematolgica e pulmonar [Gynecol Oncol 97:489, 2005]. Outros agentes com atividade incluem dactinomicina, 5-fluorouracil e ciclofosfamida [Semin Surg Oncol 10:290, 1994]. Dentre as opes hormonais, o acetato de leuproldeo mostrou resposta parcial em 2 de 5 pacientes tratadas (durao de 3 e 11 meses) e, devido baixa toxicidade, pode ser considerado em mulheres com tolerncia baixa QT ou naquelas assintomticas [J Reprod Med 41:393, 1996]. Outras opes incluem o acetato de megestrol [Ann Oncol 8:811, 1997] e os inibidores da aromatase [Int J Gynecol Cancer 19:830, 2009]. Considerar RT em tumores recorrentes ou persistentes de cordo sexual confinados a determinada rea. Estudo retrospectivo incluindo 14 pacientes com doena mensurvel mostrou taxas de resposta de 43% com essa estratgia. Trs pacientes atingiram remisses de 10 anos ou mais. Entretanto, a RT no isenta de complicaes, e 14% delas desenvolveram obstruo intestinal [Gynecol Oncol 73:35, 1999]. Devido aos resultados modestos obtidos com RT isolada, alguns investigadores sugerem a combinao, em casos selecionados, de QT com platina, taxano e RT [Gynecol Oncol 73:35, 1999]. Drogas de alvo molecular vm sendo estudadas no cenrio dos tumores de cordo sexual persistentes ou recorrentes. Anlise retrospectiva de 8 pacientes com tumor de granulosa evidenciou uma resposta completa, duas parciais e doena estvel em 5 pacientes com uso de bevacizumabe isolado ou em associao a esquemas diversos de QT [Gynecol Oncol 114:431, 2009].

18.

Carcinomas Uterinos
Aknar Calabrich, Fernando C. Maluf, Elias Abdo Filho e Antonio C. Buzaid
C54

EstAdiAMENto (FiGo)/tNM (AJCC, 2010)

iA/t1a: tumor limitado ao endomtrio ou a metade do miomtrio; iB/t1b: invaso tumoral > metade do miomtrio ou tumor que se estende at as glndulas cervicais exclusivamente. ii/t2: tumor envolve o estroma cervical, mas no se estende alm do tero. iii: tumor estende-se alm do tero, mas est confinado pelve verdadeira; iiiA/t3a: invaso da serosa e/ou anexos; iiiB/t3b: metstases vaginais ou envolvimento de paramtrios; iiiC: metstases para linfonodos plvicos (iiiC1/N1) e/ou para-articos (iiiC2/N2). iVA/t4: invaso da bexiga e/ou mucosa intestinal; iVB/M1: doena distncia. Nota. A citologia peritoneal positiva de acordo com a nova classificao da FIGO deve ser reportada em separado sem alterao no estdio final [Int J Gynaecol Obstet 105:103, 2009]. Os carcinomas uterinos de endomtrio dividem-se em G1: 5% de padro de crescimento slido no escamoso ou no morular; G2: 6 a 50% de padro de crescimento slido no escamoso ou no morular; G3: > 50% de padro de crescimento slido no escamoso ou no morular. Histologia serosa, clulas claras ou tumor mesodrmico misto so considerados grau 3.

Agrupamento tNM (AJCC, 2010)

iA: T1aN0M0; iB: T1bN0M0; ii: T2N0M0; iiiA: T3aN0M0; iiiB: T3bN0M0; iiiC1: T1-3N1M0; iiiC2: T1-3N2M0; iVA: T4N1-2M0; iVB: T1-4N1-2M1.

CoMo EstAdiAr
recomendao. Exame plvico (ginecolgico e retal) realizado por ginecologista especializado em oncologia, CA 125 e radiografia de trax. Em casos selecionados, em que haja suspeita de doena avanada, ou nos quais o risco cirrgico seja alto, recomenda-se tomografia computadorizada (TC) ou ressonncia nuclear magntica (RNM) de abdome e pelve. Cistoscopia e retossigmoidoscopia se houver suspeita de extenso vesical ou colorretal.

Carcinomas Uterinos

255

Nota. Embora o estadiamento seja cirrgico, a utilizao de mtodos de imagem para avaliao das cavidades abdominal e plvica recomendvel para as pacientes com suspeita clnica de doena avanada, ou naquelas com comorbidades significativas associadas a risco cirrgico elevado [J BUON 15:382, 2010]. A utilizao do CA 125 pode ser til como marcador de doena extrauterina no perodo pr-operatrio [Obstet Gynecol 90:441, 1997; J Gynecol Oncol 20:181, 2009], marcador prognstico no pr e ps-operatrio [J Clin Oncol 29:abstr e15573, 2011] e na deteco de recorrncia aps tratamento locorregional [Obstet Gynecol 84:12, 1994].

trAtAMENto Classificao de risco das pacientes com carcinoma de endomtrio estdio i

Risco Baixo Intermedirio Alto IA restrito ao endomtrio Todas IA por invaso miometrial Grau 1, sem ILV Grau 2 ou 3, sem ILV ILV presente IB Grau 1, sem ILV Grau 2 ou 3 ou ILV presente

Abreviatura: ILV: invaso linfovascular.

Estdio patolgico i de riscos baixo e intermedirio (no seroso-papilfero e no clulas claras)

definio. As pacientes de risco baixo so aquelas com doena estdio IA grau 1 e sem invaso linfovascular. As de risco intermedirio envolvem as pacientes em estdio IA grau 2 ou 3, e as em estdio IB grau 1. A presena de invaso linfovascular classifica a paciente em risco alto. recomendao. Histerectomia total e salpingo-oforectomia bilateral. Considerar linfadenectomia plvica e para-artica e braquiterapia ps-operatria nas pacientes de risco intermedirio. Nota. A cirurgia convencional consiste em histerectomia total e salpingo-oforectomia bilateral. A cirurgia laparoscpica est associada a menor tempo de internao, menos dor e perda sangunea, apesar de maior tempo cirrgico se comparada laparotomia em estdios iniciais. Os resultados oncolgicos so semelhantes entre as duas estratgias [Lancet Oncol 11:772, 2010; Gynecol Oncol 112:415, 2009; Int

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Cncer Ginecolgico

J Gynecol Cancer 19:400, 2009]. Do mesmo modo, a cirurgia robtica se equipara cirurgia laparoscpica, porm, segundo uma anlise de oito estudos, associa-se a menor perda sangunea [Obstet Gynecol 116:1422, 2010]. O papel da linfadenectomia plvica/para-artica, como discutido na seco a seguir, controverso. Em pacientes de risco baixo no se recomenda a linfadenectomia plvica e para-artica pela baixa incidncia de metstases linfonodais. Como exemplo, estudo retrospectivo incluindo 110 pacientes em estdio precoce reportou que no houve casos de envolvimento linfonodal naquelas com tumores bem diferenciados, invaso miometrial superficial ou ausente de acordo com a RNM e baixos nveis de CA 125 [Int J Gynecol Cancer 20:1350, 2010]. Apesar de dois estudos randomizados no demonstrarem benefcio em termos de sobrevida global (SG) para as pacientes submetidas linfadenectomia plvica e para-artica [Lancet 373:125, 2009; J Natl Cancer Inst 100:1707, 2008], estudos retrospectivos restritos s pacientes de riscos intermedirio e alto sugerem ganho na SG (HR=0,53; IC de 95%: 0,38-0,76; p=0,0005) [Lancet 375:1165, 2010]. O manejo conservador vem sendo avaliado tanto para mulheres com doena precoce e desejosas de gravidezes futuras quanto para aquelas que temem, com a remoo dos ovrios, adentrar precocemente na menopausa [J Clin Oncol 29:abstr 5106, 2011]. Estudo retrospectivo com 3.269 pacientes em estdio I (402 que no se submeteram ooforectomia) avaliou a segurana em preservar o ovrio em mulheres na pr-menopausa. Os resultados de sobrevida causa-especfica e SG foram semelhantes a despeito da remoo ou no dos ovrios em pacientes jovens e com tumores de baixo grau [J Clin Oncol 27:1214, 2009]. Uma conduta ainda mais conservadora adotada por alguns grupos em pacientes jovens com desejo de engravidar e que apresentam tumores endometrioides de grau I e sem invaso miometrial o tratamento inicial com progestgenos seguido de cirurgia aps a gravidez. Alguns estudos demonstram taxas de resposta completa (RC) entre 60-70% com possibilidade de gravidez bem-sucedida ao redor de 30%. Sugere-se realizao de histerectomia ps-parto para evitar recorrncia [J Clin Oncol 25:2798, 2007; BJOG 116:114, 2009; J Clin Oncol 28:abstr 5091, 2010; Gynecol Oncol 120:43, 2011]. No h indicao de tratamento adjuvante radioterpico na populao de pacientes de risco baixo, pois menos de 5% delas apresentaro recorrncia [Int J Gynecol Cancer 19:873, 2009]. Do mesmo modo, no h indicao de linfadenectomia plvica nesse grupo [Int J Gynecol Cancer 19:657, 2009]. J aquelas de risco intermedirio apresentam chance de recidiva local maior do que 10% se no tratadas [Gynecol Oncol 92:744, 2004]. Para evitar os efeitos deletrios da RT externa no longo prazo [J Clin Oncol 29:1692, 2011], pode-se considerar a braquiterapia endovaginal adjuvante. Essa recomendao se baseia em estudo randomizado incluindo 427 pacientes com tumores em estdios I a IIA, que comparou braquiterapia com RT externa e demonstrou taxas de

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recidiva locorregional (vaginal e plvica) em 5 anos da ordem de 5,1 versus 2,1% (p=0,17), respectivamente. As taxas de sobrevida livre de doena e de SG foram similares entre os braos. Mulheres submetidas braquiterapia endovaginal ps-operatria apresentaram melhores ndices de qualidade de vida em relao a diarreia e bem-estar geral [Lancet 375:816, 2010; J Clin Oncol 27:3547, 2009; Gynecol Oncol 121:169, 2011]. Naquelas no candidatas cirurgia, a braquiterapia intracavitria uma opo teraputica, de acordo com estudo retrospectivo incluindo 44 pacientes em estdio I que reportou sobrevida causa-especfica em 5 e 10 anos de 87,7 e 79,7%, respectivamente [Brachytherapy 8:278, 2009]. dica. Estudo prospectivo incluindo 1.236 pacientes em estdios I e II, tratadas com cirurgia, demonstrou que a reposio hormonal segura no que se refere recidiva locorregional e sistmica, devendo, portanto, ser discutida com todas as pacientes [J Clin Oncol 24:587, 2006].

Estdio patolgico i de risco alto e estdio patolgico ii (no seroso-papilfero e no clulas claras)
definio. As pacientes em estdio I de risco alto so aquelas com estdio IA grau 2 ou 3 com invaso linfovascular e as com estdio IB grau 2 ou 3 independente da invaso linfovascular. recomendao. Histerectomia total associada salpingooforectomia bilateral e estudo do lavado peritoneal com linfadenectomia plvica/para-artica opcional seguida de braquiterapia endovaginal ou radioterapia (RT) externa. Em pacientes jovens e sem comorbidades relevantes oferecer quimioterapia (QT) baseada em platina antes da RT. Entre os esquemas mais utilizados se incluem cisplatina, 50 mg/m EV, no D1, e doxorrubicina, 60 mg/m EV, no D1, a cada 3 semanas, por 4 ciclos, ou carboplatina, AUC 5 EV, no D1, e paclitaxel, 175 mg/m EV, durante 3 h, no D1, a cada 3 semanas, por 4 ciclos. Alternativamente, para as pacientes com comorbidades relevantes e com doena em estdio IB, favorecemos somente braquiterapia endovaginal, e para aquelas com o mesmo perfil e com doena em estdio II favorecemos RT externa isolada. Nota. O tratamento inicial do carcinoma de endomtrio de risco alto inclui a histerectomia total associada salpingo-oforectomia bilateral. O papel da linfadenectomia plvica/para-artica altamente questionvel. Dois estudos randomizados mais recentes avaliaram essa questo: o estudo ASTEC, que incluiu 1.408 pacientes [Lancet 373:125, 2009], e o estudo italiano, com 514 pacientes [J Natl Cancer Inst 100:1707,

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Cncer Ginecolgico

2008]. Em ambos, a sobrevida livre de doena e a SG foram similares, independentemente da realizao ou no da linfadenectomia plvica. A ausncia de benefcio da linfadenectomia no carcinoma de endomtrio em estdios iniciais, alm do aumento da morbidade, foi confirmada por metanlise recente [Cochrane Database Syst Rev 20:CD007585, 2010]. A ressalva desses estudos que a maior parte das mulheres no apresentava doena precoce de risco alto, o que pode, eventualmente, diluir o impacto da linfadenectomia plvica/para-artica. Corroborando essa hiptese, vrios estudos retrospectivos [Cancer 107:1823, 2006; Ann Surg Oncol 17:2951, 2010] e em especial um deles, incluindo 671 pacientes, que comparou a linfadenectomia plvica somente (n=325) linfadenectomia plvica e para-artica, demonstraram que a linfadenectomia estendida foi associada vantagem na SG (HR=0,53; IC de 95%: 0,38-0,76; p=0,0005), sendo esse benefcio restrito s pacientes de riscos intermedirio e alto (p=0,0009) [Lancet 375:1165, 2010]. Com base nisso, consideramos que a linfadenectomia plvica para-artica deve ser considerada em pacientes de risco alto. A despeito da cirurgia, as taxas de recidiva podem chegar at 30%. Quanto ao papel da RT plvica, metanlise incluindo 1.770 pacientes demonstrou diminuio dos riscos relativo e absoluto de recidiva locorregional de 72% (HR=0,28; IC de 95%: 0,17-0,44; p<0,00001) e de 6%, respectivamente. Infelizmente, o tratamento adjuvante com RT plvica externa no ofereceu vantagem em termos de SG [Ann Oncol 18:1595, 2007]. Com o objetivo de aumentar as taxas de sobrevida, dois estudos randomizados recentes avaliaram o papel da poliquimioterapia baseada em platina seguida de RT externa versus RT externa isolada. O estudo europeu NSGO-EC-9501/EORTC 55991, com 383 pacientes em estdios I-IIIC (a maioria no estdio I), avaliou no brao multimodal o impacto de 4 ciclos de QT adjuvante baseada em platina (cisplatina com antracclico ou carboplatina, paclitaxel com ou sem antracclico) [J Clin Oncol 25:abstr 5503, 2007; Eur J Cancer 46:2422, 2010]. De modo semelhante, o estudo ManGO ILIADE-III, com 157 pacientes em estdios IIB-IIIC, avaliou no brao multimodal o impacto de 3 ciclos de QT adjuvante com cisplatina e doxorrubicina [Eur J Cancer 46:2422, 2010]. A anlise desses dois estudos em conjunto demonstra ganho significativo na sobrevida causa-especfica (HR=0,55; IC de 95%: 0,35-0,88; p=0,01), na sobrevida livre de doena (HR=0,63; IC de 95%: 0,44-0,89; p=0,009) e tendncia para aumento da SG (HR=0,69; IC de 95%: 0,46-1,03; p=0,07) em favor do brao da QT seguida de RT [Eur J Cancer 46:2422, 2010]. Devido a idade avanada e/ou comorbidades, nem todas as pacientes so candidatas ao tratamento com QT e RT. Nesse grupo, para melhor controle local, favorecemos o tratamento radioterpico adjuvante isolado com braquiterapia endovaginal, pois, de acordo com estudo randomizado, foi igualmente eficaz RT externa e menos txica do que ela [Lancet 375:816, 2010].

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Estdios patolgicos i e ii (exceto iA restrito ao endomtrio sem doena residual na pea de histerectomia) seroso-papilferos ou clulas claras
recomendao. Histerectomia total associada salpingo-oforectomia bilateral com linfadenectomia plvica/para-artica, omentectomia, bipsias do peritnio e lavado peritoneal, seguida de QT baseada em platina seguida de braquiterapia endovaginal (IA restrita ao endomtrio) ou RT externa ou ambos. Dentre os esquemas favorecemos carboplatina, AUC 5 EV, no D1, e paclitaxel, 175 mg/m EV, durante 3 h, no D1, a cada 3 semanas, por 4 ciclos. Alternativamente, para as pacientes com comorbidades relevantes e doena em estdio IB, favorecemos somente braquiterapia endovaginal, e para aquelas com o mesmo perfil e com doena em estdio II favorecemos RT externa isolada. Nota. A histologia seroso-papilfera e as clulas claras so responsveis por 3 a 10% e 1 a 3% dos tumores de endomtrio, respectivamente, e representam fator prognstico adverso com altas taxas de recorrncias, mesmo em estdios patolgicos precoces, como o IA. Os padres de recorrncia assemelham-se aos do cncer epitelial de ovrio e por isso devem ser submetidos a cirurgia mais agressiva incluindo a remoo do omento e avaliao peritoneal [Gynecol Oncol 77:55, 2000; Gynecol Oncol 121:581, 2011]. Segundo duas grandes sries, as taxas de sobrevida livre de recorrncia em 5 anos para as pacientes em estdio patolgico I de histologia seroso-papilfera variam de 65 a 70%, valores claramente inferiores sobrevida daquelas com histologias mais comuns, como o carcinoma endometrioide [Gynecol Oncol 91:463, 2003; Gynecol Oncol 91:470, 2003]. O papel da QT adjuvante em mulheres com histologia seroso-papilfera e clulas claras baseia-se somente em estudos retrospectivos. Por exemplo, em estudo retrospectivo incluindo 74 pacientes com histologia seroso-papilfera em estdio patolgico I, aquelas que apresentavam estdio IA restrito ao endomtrio e ausncia de tumor residual na pea da histerectomia no tiveram recorrncia, independentemente do tratamento adjuvante (n=12). Em contrapartida, pacientes com doena em estdio IA e doena residual na pea de histerectomia apresentaram taxas de recorrncia de 43% (6 de 14 mulheres) e 0% (0 de 7), quando manejadas com observao exclusiva versus QT baseada em platina e braquiterapia endovaginal, respectivamente [Gynecol Oncol 98:353, 2005]. semelhana de pacientes com tumor restrito ao endomtrio e com doena residual na pea cirrgica, aquelas com invaso miometrial < 50% apresentaram taxas de recorrncia de 77% (10 de 13 mulheres) e 0% (0 de 15), quando

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Cncer Ginecolgico

manejadas com observao exclusiva versus QT baseada em platina com ou sem RT, respectivamente. Nesse estudo no houve recidiva (0/48) em manguito vaginal das pacientes submetidas braquiterapia endovaginal em comparao com 19% (6/31) daquelas que no foram tratadas de modo adjuvante com braquiterapia endovaginal. Os mesmos achados ocorreram com as pacientes em estdio IB [Gynecol Oncol 98:353, 2005]. Outro estudo retrospectivo incluindo 97 pacientes com histologia seroso-papilfera em estdios I-IV submetidas a cirurgia tambm sugere que a combinao QT e RT adjuvante seja superior RT isolada adjuvante em termos de SG (HR=3,6; IC de 95%: 1,3-9,8; p=0,01) [Int J Gynecol Cancer 16(Suppl 1):278, 2006]. A anlise do banco de dados do SEER com 1.333 portadoras de carcinoma de clulas claras ou seroso-papilfero de endomtrio estdios I-IIB demonstrou aumento na SG com a RT adjuvante comparada a cirurgia apenas (151 versus 106 meses, respectivamente, p=0,006) [Int J Radiat Oncol Biol Phys 81:e639, 2011]. Com base nesses dados e no fato de esses tipos histolgicos incomuns (seroso-papilfero e clulas claras) apresentarem padro de recidiva plvica e distncia, sugerimos o tratamento multimodal ps-operatrio, preferencialmente QT baseada em platina seguida de RT externa ( braquiterapia endovaginal) em pacientes em estdios I a IVA (exceto naquelas com tumor restrito ao endomtrio e sem doena residual na pea da histerectomia). Como esses subtipos histolgicos tm comportamento clnico semelhante aos tumores de ovrio, sugerimos para QT adjuvante a combinao de carboplatina e paclitaxel [Gynecol Oncol 115:142, 2009]. A escolha dessa combinao se baseia em pequenos estudos de fase II e anlises retrospectivas [Gynecol Oncol 108:201, 2008; Int J Gynecol Cancer 19:662, 2009].

Estdio patolgico iii

recomendao. Cisplatina, 50 mg/m EV, no D1, e doxorrubicina, 60 mg/m EV, no D1, a cada 3 semanas, por 8 ciclos (o ltimo ciclo s com cisplatina), ou carboplatina, AUC 5 EV, no D1, e paclitaxel, 175 mg/m EV, durante 3 h, no D1, a cada 3 semanas, por 6 a 8 ciclos. Aps trmino da QT, favorecemos, em pacientes jovens e sem comorbidades relevantes, RT externa adjuvante (inclusive no campo dos linfonodos para-articos em estdio IIIC2). Nota. O benefcio do esquema de cisplatina e doxorrubicina foi demonstrado em estudo randomizado do Gynecologic Oncology Group (GOG) que incluiu 396 pacientes avaliveis em estdios III e IV (tendo o mximo de 2 cm de doena residual). Elas foram randomizadas para QT versus RT de abdome total na dose 30 Gy com boost para regio de

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pelve na dose de 15 Gy, com ou sem boost para-artico. Com seguimento mediano de 74 meses, observou-se reduo no risco de progresso (HR ajustada para estdio=0,71; IC de 95%: 0,55-0,91; p<0,01) e no risco de morte (HR ajustada para estdio=0,68; IC de 95%: 0,52-0,89; p<0,01) [J Clin Oncol 24:36, 2006]. Em termos absolutos, aos 5 anos, 50% das pacientes tratadas com QT estavam vivas e livres de doena, em comparao com 38% para o brao tratado com RT. Nesse estudo, no entanto, as recidivas locorregionais foram altas no brao da QT adjuvante (18%), reforando a importncia da RT adjuvante. Esses dados foram em parte corroborados por estudo japons randomizado no qual a QT baseada em platina foi superior RT em termos de SG em 5 anos no subgrupo de pacientes de risco alto (89,7 versus 73,6%, HR=0,24; IC de 95%: 0,09-0,69; p=0,006) [Gynecol Oncol 108:226, 2008]. A recomendao da combinao de carboplatina/paclitaxel baseada em pequenos estudos que sugerem similar eficcia e melhor perfil de toxicidade dessa combinao comparada a cisplatina e doxorrubicina [Gynecol Oncol 103:451, 2006; J Obstet Gynaecol Res 32:330, 2006; Gynecol Oncol 114:94, 2009; J Obstet Gynaecol Res 36:598, 2010]. Portanto, em pacientes em estdios patolgicos III a IV favorecemos QT adjuvante com cisplatina e doxorrubicina ou com carboplatina e paclitaxel, por 6 a 8 ciclos, com considerao, em pacientes jovens, motivadas e sem comorbidades relevantes, de RT externa (RT plvica para-artica) braquiterapia endovaginal aps trmino do tratamento sistmico (embora esse brao no esteja contemplado no estudo do GOG). Em pacientes idosas, com importantes comorbidades ou ndice de desempenho limitado, recomendamos somente RT adjuvante, que inclui RT externa envolvendo a pelve com ou sem regio para-artica e braquiterapia endovaginal. Essa estratgia resultou em sobrevida em 5 anos de aproximadamente 60% em duas sries retrospectivas [Int J Radiat Oncol Biol Phys 17:371, 1989; Int J Radiat Oncol Biol Phys 21:1019, 1991]. O uso de hormonioterapia adjuvante no demonstrou melhora de SG [Curr Oncol 15:126, 2008].

Estdios clnicos iii e iVA

recomendao. RT externa paliativa e braquiterapia endovaginal ou RT neoadjuvante, seguida de cirurgia para pacientes com boa resposta clnica. Em pacientes relativamente jovens e sem comorbidades, sugerimos QT neoadjuvante com cisplatina, 50 mg/m EV, no D1, doxorrubicina, 45 mg/m EV, no D1, e paclitaxel, 160 mg/m EV, durante 3 h, no D2, com G-CsF, 5 mcg/kg SC, do D3 ao D12, repetido a cada 3 semanas, por 6 ciclos, ou, alternativamente, se contraindicao ao regime com trs drogas, o esquema de paclitaxel, 175 mg/m EV, durante 3 h, no D1, e carboplatina, AUC 5 EV, no D1, a cada 3 semanas.

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Cncer Ginecolgico

Nota. Devido escassez de pacientes com essa apresentao clnica, contamos somente com pequenas sries retrospectivas que avaliaram o papel da RT nesse estdio. Um desses estudos, incluindo 26 mulheres tratadas com RT externa e braquiterapia endovaginal, revelou SG em 5 anos de 26% [AJR Am J Roentgenol 126:148, 1976]. Anlise retrospectiva sugere que a RT seguida de cirurgia para as pacientes com boa resposta pode ser benfica naquelas em estdio clnico III [Int J Radiat Oncol Biol Phys 17:35, 1989]. A adio de QT RT como estratgia neoadjuvante apresenta bons resultados em outros tumores ginecolgicos [N Engl J Med 340:1137, 1999], assim como em tumores de endomtrio em estdio patolgico III [J Clin Oncol 19:4048, 2001], mas seu valor no cncer avanado de endomtrio no definido [Gynecol Oncol 81:53, 2001]. No obstante, julgamos que essa estratgia deva ser considerada em pacientes jovens que sejam potenciais candidatas cirurgia. A combinao de trs drogas justificada por 2 estudos randomizados. Um deles demonstrou que esse regime aumenta a taxa de resposta de 34 para 57% (p<0,01) quando comparado a cisplatina e doxorrubicina [J Clin Oncol 22:2159, 2004]. O outro estudo envolveu 659 pacientes operadas e irradiadas para carcinoma do endomtrio avanado. A adio de paclitaxel a cisplatina e doxorrubicina foi capaz de reduzir em 50% o risco de recorrncia ou morte em mulheres com doena residual macroscpica (HR=0,50; IC de 95%: 0,26-0,92) [Gynecol Oncol 112:543, 2009].

Estdio clnico iVB

Pacientes com grau histolgico I ou II e oligossintomticas e/ou doena indolente com receptores de progesterona presentes recomendao. Hormonioterapia inicialmente. Preferimos tratamento com acetato de megestrol, 160 mg VO/dia, ou o uso alternado de acetato de megestrol, 160 mg VO/dia, durante 3 semanas, seguido de tamoxifeno, 40 mg VO/dia, durante 3 semanas. Nota. A resposta obtida com progestgenos, considerando todos os graus histolgicos, varia de 15 a 25% (RC de 9 a 17%). O tempo livre de progresso curto, em geral inferior a 4 meses, em parte explicado pela downregulation dos receptores de progesterona durante o tratamento [J Clin Oncol 17:1736, 1999]. As taxas de resposta com progestgenos correlacionam-se com o grau do tumor: 37% em tumores de grau 1 versus 23% em tumores de grau 2 versus apenas 8% nos de grau 3 [J Clin Oncol 17:1736, 1999]. A taxa de resposta tambm varia de acordo com o estado do receptor de progesterona. Em pacientes com tumores positivos para receptores de progesterona, essa taxa foi de 37% em comparao a

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somente 8% quando no havia expresso destes [J Clin Oncol 17:1736, 1999]. A taxa de resposta com tamoxifeno semelhante quela obtida com progestgenos e no est claro qual tipo de hormonioterapia mais eficaz [Cancer Treat Rep 64:805, 1980; Cancer Treat Rep 68:809, 1984; Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 17:285, 1984; J Clin Oncol 19:364, 2001; Gynecol Oncol 106:325, 2007]. A combinao de tamoxifeno e progestgenos estratgia interessante, fundamentada na observao de que essa droga se liga predominantemente ao receptor de estrgeno, provocando regulao positiva dos receptores de progesterona, o que levar a uma maior sensibilidade aos progestgenos [Gynecol Oncol 72:331, 1999]. Com base nessa hiptese, o GOG conduziu estudo de fase II com tamoxifeno alternado com acetato de megestrol em 61 pacientes (sem tratamento sistmico anterior) e observou taxa de resposta global de 27% (38% para pacientes com tumor de grau 1, 24% para tumor de grau 2 e 22% para tumor de grau 3), metade delas com resposta mantida por mais de 20 meses [Gynecol Oncol 92:10, 2004]. Em aproximadamente 5 a 10% das mulheres pr-tratadas com progestgenos e/ou tamoxifeno, os inibidores da aromatase resultam em respostas objetivas e devem ser considerados naquelas com doena indolente [Gynecol Oncol 78:212, 2000; Int J Gynecol Cancer 14:650, 2004; Gynecol Oncol 94:832, 2004; J Clin Oncol 24:abstr 5042, 2006]. Em estudo de fase II, fulvestranto, 250 mg IM, a cada 4 semanas, revelou taxas de resposta de 0 e 16% em pacientes com carcinoma de endomtrio avanado com receptores de estrgeno negativo e positivo, respectivamente [Gynecol Oncol 120:185, 2011]. Pacientes com grau histolgico 3, com sintomas importantes, doena de comportamento agressivo, com receptores de progesterona ausentes, e/ou progresso primeira ou segunda linha hormonal recomendao. Cisplatina, 50 mg/m EV, no D1, doxorrubicina, 45 mg/m EV, no D1, e paclitaxel, 160 mg/m EV, durante 3 h, no D2, com G-CsF, 5 mcg/kg SC, do D3 ao D12, repetido a cada 3 semanas ou, alternativamente, a combinao de paclitaxel, 175 mg/m EV, durante 3 h, no D1, e carboplatina, AUC 5 EV, no D1, a cada 3 semanas. Em pacientes que malogram esses agentes, considerar QT de segunda linha com ifosfamida ou topotecano naquelas previamente tratadas com taxanos, e o uso de paclitaxel naquelas previamente tratadas com platina e antracclico. Nota. O estudo randomizado GOG 177, incluindo 273 pacientes com cncer de endomtrio avanado ou recorrente, comparou cisplatina associada doxorrubicina com ou sem paclitaxel (com suporte hematopoitico). Aquelas que receberam os trs agentes apresentaram benefcio nas taxas de sobrevida livre de progresso (8,3 versus 5,3 meses,

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Cncer Ginecolgico

HR=0,60; IC de 95%: 0,46-0,78; p<0,001) e de SG (15,3 versus 12,3 meses, HR=0,75; IC de 95%: 0,57-0,98; p=0,037) [J Clin Oncol 22:2159, 2004]. Uma opo, particularmente nas pacientes com contraindicao cisplatina e/ou doxorrubicina, a combinao de paclitaxel e carboplatina. Estudos demonstram taxa de resposta entre 40-62% e SG entre 13-29 meses [Int J Gynecol Cancer 17:197, 2007; Int J Gynecol Cancer 18:803, 2008; Gynecol Oncol 109:250, 2008]. Altas taxas de resposta (30% de RC e 40% de resposta parcial) tambm foram demonstradas em recente estudo de fase II com 40 portadoras de carcinoma endometrial avanado ou recorrente tratadas com carboplatina, AUC 5, e paclitaxel, 135 mg/m, a cada 3 semanas; a SG em dois anos foi de 71,8% [J Clin Oncol 29:abstr e15580, 2011]. O uso de paclitaxel, 175 mg/m, aps progresso com doxorrubicina e cisplatina, produziu resposta global em torno de 30% [Ann Oncol 7:861, 1996]. Considerar o uso de ifosfamida em pacientes que malograram QT com base em platinas, taxanos e antracclicos. Estudo prospectivo incluindo 37 pacientes com tumores avanados ou recorrentes revelou taxas de resposta global de 24% com o uso de ifosfamida, 1,2 g/m/dia, por 5 dias [Gynecol Oncol 63:25, 1996]. De acordo com estudo de fase II incluindo 42 pacientes, o topotecano representa uma opo que pode ser utilizada no tratamento paliativo com taxa de resposta de 20% [J Clin Oncol 21:2110, 2003]. Estudo retrospectivo incluindo 46 pacientes tratadas com gencitabina, 800 mg/m semanal, reportou taxa de resposta parcial de 10,9% [J Clin Oncol 29:abstr 5098, 2011]. O bevacizumabe, 15 mg/kg, a cada 3 semanas, apresentou 13,5% de taxa de resposta e 40,4% de sobrevida livre de progresso em 6 meses em estudo de fase II com 46 pacientes [J Clin Oncol 29:2259, 2011]. Outra opo para as no candidatas doxorrubicina a doxorrubicina lipossomal peguilada, com taxas de resposta de 11%, segundo estudo de fase II com 53 pacientes [Gynecol Oncol 98:294, 2005]. Doena recorrente local exclusiva recomendao. Em casos selecionados, RT de salvamento em pacientes no expostas a esse tipo de tratamento. Naquelas relativamente jovens e com bom ndice de desempenho, considerar a administrao de QT (damos preferncia combinao de carboplatina, AUC 2, e paclitaxel, 45 mg/m EV, durante 1 hora, ambos semanais), concomitantemente RT. Recomendamos cirurgia de resgate em recidivas vaginais isoladas em rea irradiada e sem envolvimento de parede plvica e retroperitnio. Nota. A RT no tratamento da doena recorrente local aps cirurgia resulta em taxas de SG em 5 anos da ordem de 25 a 43% [Int J Radiat Oncol Biol Phys 48:405, 2000; Int J Radiat Oncol Biol Phys 56:1366, 2003].

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A adio de QT RT parece estar associada a aumento do controle locorregional quando comparada RT isolada, tanto em pacientes com carcinomas serosos, quanto com carcinomas no seroso-papilferos [Curr Oncol Rep 1:47, 1999; J Clin Oncol 19:4048, 2001]. Apesar de as sries serem pequenas, temos dado preferncia combinao de carboplatina, AUC 2, e paclitaxel, 45 mg/m EV, durante 1 h, ambos semanais, com base na atividade dos dois agentes nos tumores de endomtrio e na boa tolerncia observada em esquemas que incluem as duas drogas acopladas RT concomitante em outras neoplasias [Cancer 89:534, 2000; Int J Radiat Oncol Biol Phys 47:49, 2000]. A cirurgia tambm parece benfica em mulheres selecionadas. Estudo retrospectivo incluindo 35 pacientes com recidiva local isolada submetidas resseco completa no resgate reportou sobrevida mediana de 39 meses ante 13 meses daquelas submetidas cirurgia no completa ou das submetidas ao tratamento no cirrgico (n=26) (p=0,0005). Em seguimento de 40 meses, 54% das mulheres submetidas cirurgia de salvamento completa permaneciam sem evidncia de doena [Gynecol Oncol 103:281, 2006].

sEGUiMENto
recomendao. Nas pacientes em estdios I e II, recomendamos exame ginecolgico a cada 6 meses, nos 3 primeiros anos, seguido de exames anuais e Papanicolaou a cada 6 e 12 meses. Adicionar CA 125 no monitoramento caso este esteja elevado antes do tratamento. Nas pacientes em estdios III e IV, recomendamos exame ginecolgico e CA 125 a cada 3 meses, nos primeiros 2 anos, a cada 6 meses, nos 3 anos adicionais, e depois anualmente. Caso o CA 125 no esteja elevado antes do tratamento, considerar os exames de imagem, como TC ou RNM de abdome e pelve, parmetros de controle e monitorao. Nota. No h diretriz-padro. Essas recomendaes se baseiam em nossa experincia pessoal.

19.

sarcomas Uterinos
Rafael Schmerling, Fernando C. Maluf e Antonio C. Buzaid
C54

EstAdiAMENto, 2010 [Int J Gynaecol Obstet 104:177, 2009] Carcinossarcomas (tambm chamados tumores mllerianos mistos malignos)
So estadiados como carcinomas de endomtrio (ver captulo 18, Carcinomas uterinos).

Leiomiossarcomas
Estdio i: tumor limitado ao tero; iA: tumor menor que 5 cm; iB: tumor maior que 5 cm. Estdio ii: tumor com extenso plvica; iiA: envolvimento anexial; iiB: extenso ao tecido plvico extrauterino. Estdio iii: tumor invade tecidos abdominais (no somente se projetando); iiiA: um stio nico de acometimento; iiiB: acometimento de mais de um stio; iiiC: metstases para linfonodos plvicos e/ou para-articos. Estdio iVA: invaso da bexiga e/ou reto; iVB: metstases distncia.

sarcomas estromais endometriais e adenossarcomas

Estdio i: tumor limitado ao tero; iA: tumor limitado ao endomtrio/endocrvice sem invaso miometrial; iB: invaso tumoral menor ou igual metade do miomtrio; iC: invaso tumoral maior que a metade do miomtrio. Estdio ii: tumor com extenso plvica; iiA: envolvimento anexial; iiB: extenso ao tecido plvico extrauterino. Estdio iii: tumor invade tecidos abdominais (no somente se projetando); iiiA: um nico stio de acometimento; iiiB: acometimento de mais de um stio; iiiC: metstases para linfonodos plvicos e/ou para-articos. Estdio iVA: invaso da bexiga e/ou reto; iVB: metstases distncia.

CoNsidErAEs GErAis
Os sarcomas uterinos representam 2 a 3% de todas as neoplasias malignas uterinas [Eur J Cancer 27:1095, 1991]. Os quatro subtipos de sarcomas mais comuns, em ordem de frequncia, com respectiva mdia de idade, so: carcinossarcoma (65 a 67 anos), leiomiossarcoma (53 a 56 anos), sarcoma estromal endometrial (41 a 48 anos) e adenossarcoma

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(57 a 58 anos) [Am J Cancer 3:13, 2004; Curr Opin Oncol 16:324, 2004; Obstet Gynecol Clin North Am 23:457, 1996]. Os sarcomas estromais endometriais foram recentemente reclassificados. A classificao que separava sarcomas estromais entre baixo e alto graus foi substituda, de forma que atualmente so conhecidos como sarcomas estromais endometriais os tumores antigamente denominados sarcomas estromais de baixo grau. Os anteriormente denominados sarcomas estromais de alto grau so agora chamados sarcomas uterinos indiferenciados. Carcinossarcomas vm sendo abordados como tumores epiteliais em virtude de seu comportamento distinto quanto resposta teraputica e a aspectos moleculares [Gynecol Oncol 98:274, 2005; J Natl Compr Canc Netw 7:550, 2009]. O padro de disseminao preferencial dos sarcomas, com exceo do leiomiossarcoma, inicialmente linfonodal (pelve e retroperitnio). Exposio prvia radioterapia (RT) plvica [Cancer 58:2003, 1986], assim como a tamoxifeno [N Engl J Med 346:1832, 2002], est associada ao desenvolvimento de sarcomas uterinos, este ltimo preferencialmente relacionado aos sarcomas estromais e aos carcinossarcomas [J Clin Oncol 20:2758, 2002; Lancet 356:881, 2000]. Alm da caracterizao histolgica, essencial a definio do grau histolgico, j que este pode predizer comportamentos distintos entre os diferentes tumores. Anlise retrospectiva de 249 sarcomas uterinos definiu como fatores independentes de prognstico a contagem mittica, o tipo histolgico e o estadiamento [Eur J Gynaecol Oncol 23:295, 2002; Histopathology 54:355, 2009]. Portanto, reforamos a necessidade de diagnstico preciso e favorecemos sempre a reviso de lmina realizada por patologista especializado.

CoMo EstAdiAr
recomendao. Exame plvico (ginecolgico e retal) realizado por ginecologista especializado em oncologia. Em casos selecionados de doena de alto grau em que haja suspeita de doena localmente avanada e metasttica ou nas pacientes de elevado risco cirrgico, recomenda-se tomografia computadorizada (TC) ou ressonncia nuclear magntica (RNM) de abdome e pelve associadas TC de trax. Cistoscopia e retossigmoideoscopia, caso ocorra suspeita de extenso vesical e/ou colorretal. Recomenda-se tambm anlise das funes hematopoitica, renal e heptica. Nota. No h diretrizes-padro para o estadiamento pr-operatrio. Favorecemos estadiamento das pacientes com doena de grande volume e/ou leses de alto grau e daquelas com risco cirrgico elevado (por comorbidades ou idade avanada), visando eventuais alteraes no

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Cncer Ginecolgico

planejamento cirrgico [Am J Cancer 3:13, 2004]. importante ressaltar que, assim como nos tumores epiteliais, o estadiamento dos sarcomas uterinos em estdios clnicos I e II primariamente cirrgico.

trAtAMENto dA doENA PrECoCE sarcomas de baixo grau

definio. Adenossarcoma, sarcoma estromal endometrial e leiomiossarcoma de caractersticas favorveis (leses circunscritas, baixa contagem mittica e ocorrncia em mulheres jovens). Estdio patolgico I recomendao. Histerectomia total, salpingo-oforectomia bilateral, linfadenectomia plvica (com ou sem para-artica) e citologia onctica. A linfadenectomia e a salpingo-oforectomia bilateral no parecem ser necessrias nas pacientes com leiomiossarcomas (caso os ovrios estejam macroscopicamente ntegros, em particular nas mulheres em pr-menopausa). Para aquelas que desejam preservar a fertilidade e caso o tumor seja de pequeno volume, pode-se considerar somente a resseco do ndulo. Considerar RT plvica ps-operatria (com ou sem braquiterapia) nas pacientes com tumores em estdio I. Nota. Recomenda-se realizar a histerectomia em todas as pacientes com doena localmente avanada e/ou naquelas que no desejam preservar a fertilidade. A realizao da linfadenectomia e da salpingo-oforectomia deve ser particularizada de acordo com o subtipo histolgico. A incidncia de metstases linfonodais nas pacientes com leiomiossarcoma baixa, variando de 3,5 a 11% [Gynecol Oncol 89:460, 2003; Cancer 71:1702, 1993; Cancer 112:820, 2008], e aparentemente no h impacto na sobrevida livre de progresso caso a linfadenectomia plvica seja realizada [Gynecol Oncol 89:460, 2003; Cancer 112:820, 2008]. Em contrapartida, nos carcinossarcomas a incidncia de comprometimento linfonodal varia de 13 a 31% [Int J Gynecol Pathol 9:1, 1990; Cancer 88:2782, 2000; Cancer 91:1437, 2001]. Do mesmo modo, os sarcomas estromais e indiferenciados tm envolvimento linfonodal relativamente frequente [Gynecol Oncol 96:402, 2005; Obstet Gynecol 112:1102, 2008; Gynecol Oncol 121:319, 2011]. Nos sarcomas estromais, a salpingo-oforectomia bilateral parece ter impacto positivo na reduo de recidivas locais, ainda que o benefcio de incremento de sobrevida global (SG) no seja claro [Gynecol Oncol 36:60, 1990; Br J Cancer 97:1194, 2007; Gynecol Oncol 108:306, 2008].

Sarcomas Uterinos

269

Vrias sries reportam baixa incidncia de envolvimento ovariano (3,7%) nas pacientes com leiomiossarcoma [Gynecol Oncol 91:209, 2003] e no sugerem vantagem na realizao da ooforectomia [Gynecol Oncol 89:460, 2003; Cancer 112:820, 2008]. No existem dados suficientes na literatura sobre os adenossarcomas para recomendao quanto realizao da linfadenectomia e da ooforectomia bilateral; devendo-se lembrar, porm, que o nico componente maligno desse subtipo de sarcoma o mesenquimal, diferentemente do observado nos carcinossarcomas, cujo comportamento maligno ditado pelo componente epitelial [J Clin Pathol 55:321, 2002; J Pathol 189:338, 1999]. Os sarcomas estromais endometriais e os adenossarcomas so considerados, em sua vasta maioria, como leses de baixo grau [Gynecol Oncol 36:113, 1990; Hum Pathol 21:363, 1990]. Por outro lado, a minoria dos leiomiossarcomas so leses de baixo grau (definidas como leses circunscritas e de contagem mittica baixa) [Gynecol Oncol 74:196, 1999; Cancer 88:1425, 2000]. Uma conduta de exceo para as mulheres que desejam preservar a fertilidade e que apresentam doena em estdio precoce e de baixo grau somente a resseco do ndulo tumoral. Anlise retrospectiva de 14 pacientes com leiomiomas (mitoticamente ativos), submetidas miomectomia, revelou que 13 delas no apresentaram recorrncia em seguimento que variou de 23 meses a 15 anos. Uma paciente apresentou recidiva aps 8 anos da miomectomia, o que sugere a necessidade do seguimento prolongado [Hum Pathol 21:223, 1990]. A literatura, entretanto, no uniforme. Pequena srie retrospectiva recente sugere que pacientes submetidas a histerectomia como primeiro procedimento tiveram sobrevida e tempo at recorrncia mais longos quando comparadas com aquelas que se submeteram inicialmente a procedimentos mais conservadores [Int J Gynecol Cancer 19:257, 2009]. importante ressaltar que essa conduta conservadora deve ser acompanhada de seguimento rigoroso com TC ou RNM de tero, histeroscopia e exame plvico. Deve-se considerar histerectomia aps a constituio da prole. O papel da RT adjuvante nas pacientes em estdio I controverso, e o procedimento deve ser individualizado. Segundo sries retrospectivas, RT ps-operatria pode incrementar o controle plvico nas pacientes com sarcomas estromais e leiomiossarcomas [Cancer 66:35, 1990; Gynecol Oncol 36:60, 1990; Gynecol Oncol 89:460, 2003; Int J Radiat Oncol Biol Phys 76:728, 2010; Ann Oncol 21:2102, 2010]. Estudo randomizado com pacientes em estdios I e II mostrou reduo no risco de recidiva (p=0,004), porm sem impacto na SG ou na sobrevida livre de doena [Eur J Cancer 44:808, 2008]. Estdios patolgicos II a IV recomendao. Histerectomia total, salpingo-oforectomia bilateral, linfadenectomia plvica (com ou sem para-artica) e

270

Cncer Ginecolgico

citologia onctica. A linfadenectomia e a salpingo-oforectomia bilateral no parecem ser necessrias nas pacientes com leiomiossarcomas (caso os ovrios estejam macroscopicamente ntegros, em particular nas mulheres em pr-menopausa). Considerar RT plvica ps-operatria. Com relao aos sarcomas estromais, discutimos, em nosso servio, alm da RT externa para pelve (com ou sem braquiterapia), hormonioterapia com acetato de megestrol na dose de 160 mg/dia por um perodo arbitrrio de 5 anos. Nota. Estudo randomizado citado anteriormente demonstrou diminuio das taxas de recorrncia com RT plvica ps-operatria nas pacientes em estdios I e II (14 versus 24%, p=0,004) [Eur J Cancer 44:808, 2008]. O papel da RT adjuvante nas mulheres com doena extrauterina bem menos estabelecido, mas parece, particularmente nos sarcomas estromais, estar associado reduo das taxas de recorrncia locorregional [Obstet Gynecol 64:173, 1984; Am J Surg Pathol 14:415, 1990; Int J Radiat Oncol Biol Phys 76:728, 2010]. Apesar de no haver estudos randomizados avaliando o papel do tratamento com progestgenos na adjuvncia, discutimos seu uso nas pacientes com sarcomas estromais caso no haja contraindicaes. Essa recomendao se baseia em sua eficcia na doena metasttica (taxas de resposta e de doena estvel de 46%), durabilidade das respostas e custo baixo [Gynecol Oncol 36:60, 1990]. Anlise retrospectiva francesa sugeriu que pacientes tratadas com RT ou hormonioterapia tiveram menor risco de recidiva (p=0,005), ainda que esta no tivesse resultado em reduo de mortalidade pelo baixo nmero de mortes nesta srie [Ann Oncol 21:2102, 2010]. O uso de inibidores da aromatase vem de descries de resposta em relatos de caso [Gynecol Oncol 82:384, 2001; Med Oncol 20:87, 2003; Gynecol Oncol 95:769, 2004; Rev Mal Respir 24:69, 2007]. Com base nesses dados, pode-se extrapolar que tal benefcio possa tambm ser observado na doena irressecvel ou at mesmo na adjuvncia.

sarcomas de alto grau

definio. Sarcoma indiferenciado e a maioria dos leiomiossarcomas. Estdios patolgicos I a IV recomendao. Cirurgia igual das pacientes com tumor de baixo grau em estdios II a IV (ver tpico anterior, Estdios patolgicos II a IV). Nas pacientes com excelente ndice de desempenho, relativamente jovens e, em particular nos

Sarcomas Uterinos

271

estdios II a IV, considerar quimioterapia (QT) adjuvante de acordo com o tipo histolgico. Para aquelas com leiomiossarcomas, favorecemos a combinao de docetaxel e gencitabina, a cada 3 semanas, por 3 a 4 ciclos; para mulheres com carcinossarcoma, a combinao de carboplatina e paclitaxel a cada 3 semanas, por 3 a 4 ciclos, ou cisplatina e ifosfamida por 3 ciclos; e para pacientes com sarcomas indiferenciados, favorecemos a combinao de ifosfamida e epirrubicina a cada 3 semanas, por 4 ciclos (ver esquemas de QT no item a seguir, Tratamento da doena metasttica e recorrente). Considerar RT plvica adjuvante (com ou sem braquiterapia) aps o tratamento quimioterpico dos estdios patolgicos I e II. Em caso de doena irressecvel, considerar RT plvica com ou sem QT. Nota. No h dados slidos para a utilizao de QT adjuvante nas pacientes com sarcomas uterinos. A literatura escassa e, exceto por raros estudos de fase III que so limitados em termos de nmero de pacientes, a justificativa para seu uso uma extrapolao da doena metasttica. Assim, os esquemas de tratamentos por ns favorecidos so os mais ativos na doena metasttica em seus respectivos tipos histolgicos. Estudo de fase III antigo, que incluiu 156 pacientes com leiomiossarcoma ou carcinossarcoma em estdios I e II, no demonstrou vantagem no brao do tratamento adjuvante com doxorrubicina aps cirurgia em comparao com cirurgia isolada [J Clin Oncol 3:1240, 1985]. Esse estudo, entretanto, caracterizou-se por um nmero pequeno de pacientes, populao heterognea e QT subtima para os padres atuais. Mais recentemente, o Gynecologic Oncology Group (GOG) reportou estudo de fase III incluindo 206 pacientes avaliveis com carcinossarcoma em estdios I a IV e doena residual de at 1 cm (citorreduo tima), que comparou RT de abdome na dose de 3.000 cGy com boost plvico at a dose de 4.980 cGy versus QT com cisplatina, 20 mg/m EV, do D1 ao D4, associada ifosfamida, 1.500 mg/m EV, do D1 ao D4 (com mesna), ambas administradas a cada 3 semanas, por 3 ciclos. Com seguimento mediano de 5 anos e 3 meses, observou-se tendncia de reduo da taxa de recidiva de 21% (HR=0,789; IC de 95%: 0,53-1,176; p=0,245; bicaudal) e de mortalidade de 29% (HR=0,712, IC de 95%: 0,484-1,048; p=0,085; bicaudal) em favor do brao da QT adjuvante [Gynecol Oncol 107:177, 2007]. Recente srie retrospectiva incluindo 146 pacientes com carcinossarcoma uterino sugeriu que QT adjuvante resulta em aumento da SG, dando suporte sua utilizao [J Clin Oncol 27:abstr 5516, 2009]. Nas mulheres com leiomiossarcomas uterinos, o grupo do Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) reportou os resultados de estudo piloto em que 25 pacientes em estdios I a IV receberam QT adjuvante com gencitabina e docetaxel por 4 ciclos. Com seguimento mediano

272

Cncer Ginecolgico

de 49 meses, os autores observaram sobrevida livre de progresso favorvel quando comparado com controle histrico [Gynecol Oncol 112:563, 2009]. A literatura sobre QT adjuvante nas pacientes com sarcomas indiferenciados ainda mais escassa, sugerindo, no entanto, que a combinao de ifosfamida e antracclicos pode resultar em benefcio em termos de SG [Gynecol Oncol 108:306, 2008]. O papel da RT adjuvante foi avaliado em estudo prospectivo randomizado conduzido pela European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC). Nesse estudo, 224 pacientes com sarcomas uterinos de baixo e alto graus em estdios patolgicos I e II (103 leiomiossarcomas, 91 carcinossarcomas, 28 sarcomas estromais) foram randomizadas para cirurgia, seguida de RT ps-operatria (51 Gy) versus observao. Apesar de no haver diferena de SG entre os braos, a RT plvica ps-operatria proporcionou diminuio das taxas de recorrncia locorregional (14 versus 24%, p=0,004), sendo esse benefcio maior nas mulheres com carcinossarcomas [Eur J Cancer 44:808, 2008]. A RT ps-operatria, segundo sries retrospectivas, pode tambm incrementar o controle plvico nas pacientes com sarcomas estromais e leiomiossarcomas [Cancer 66:35, 1990; Gynecol Oncol 36:60, 1990; Gynecol Oncol 89:460, 2003; Int J Radiat Oncol Biol Phys 76:728, 2010]. Em contrapartida, o papel da RT em estdios mais avanados menos claro, talvez pelo fato de que infrequentemente as recidivas so exclusivamente locais [Gynecol Oncol 94:191, 2004]. Nas pacientes com doena localmente avanada e irressecvel, favorece-se RT externa (com ou sem braquiterapia) como tratamento de escolha. A escolha da associao com QT, bem como a sequncia entre as duas modalidades, deve ser individualizada.

trAtAMENto dA doENA MEtAsttiCA oU rECorrENtE Leiomiossarcoma

recomendao. Gencitabina, 900 mg/m EV, nos D1 e D8, e docetaxel, 75 a 100 mg/m EV, no D8, a cada 3 semanas, associados a G-CsF, 300 mcg SC, do D9 ao D15. Em caso de RT anterior, gencitabina, 675 mg/m EV, nos D1 e D8, e docetaxel, 75 mg/m EV, no D8, a cada 3 semanas, associados a G-CsF, 300 mcg SC, do D9 ao D15. Como tratamento de segunda linha, favorecemos ifosfamida, 1.800 mg/m EV, do D1 ao D5 (com mesna, 360 mg/m EV pr, 4 h e 8 h aps ifosfamida), com epirrubicina, 60 mg/m EV, nos D1 e D2, a cada 3 semanas (reduo de doses entre 25 e 50% em caso de RT anterior). Favorecemos o uso de G-CsF com esse esquema. Opes de terceira linha incluem topotecano, etoposdeo, temozolomida e trabectedina.

Sarcomas Uterinos

273

Nota. O MSKCC reportou originalmente os resultados da combinao de docetaxel com gencitabina em 34 pacientes com leiomiossarcoma metasttico, das quais 29 tinham leiomiossarcoma uterino [J Clin Oncol 20:2824, 2002]. A resposta global (RG) foi de 53% e a resposta em 16 pacientes anteriormente tratadas com doxorrubicina, com ou sem ifosfamida, foi de 50%. Em atualizao dessa srie, com 52 mulheres tratadas (42 com leiomiossarcoma uterino), 40% tiveram RG [J Clin Oncol 22:abstr 9010, 2004]. Em estudo de fase II conduzido pelo GOG, incluindo 42 pacientes com leiomiossarcoma uterino que receberam a combinao de gencitabina e docetaxel como tratamento de primeira linha, observaram-se taxas de resposta completa (RC) e de RG de 4,8 e 35,8% com sobrevida livre de progresso mediana de 4,4 meses. [Gynecol Oncol 109:329, 2008]. As taxas de resposta com gencitabina [Gynecol Oncol 92:644, 2004] ou taxanos [Gynecol Oncol 89:48, 2003], ambos isolados, parecem ser menores que as observadas com a combinao. Estudo de fase II incluindo 34 pacientes reportou RG de 30% com a combinao de ifosfamida e doxorrubicina [Gynecol Oncol 62:226, 1996]. doxorrubicina lipossomal peguilada na dose 50 mg/m EV, no D1, a cada 4 semanas, produziu taxas de RC e RG de 3 e 13%, respectivamente, em 31 pacientes com leiomiossarcoma avanado sem tratamento sistmico anterior. As toxicidades de pele e gastrintestinal foram elevadas, sendo recomendvel o uso desse agente em doses de 35 a 40 mg/m EV, no D1, a cada 4 semanas [Gynecol Oncol 96:749, 2005]. topotecano na dose de 1,25 mg/m EV, do D1 ao D5, a cada 3 semanas [Am J Clin Oncol 23:355, 2000], e etoposdeo na dose de 50 mg/m (30 a 40 mg/m em caso de RT anterior) VO, do D1 ao D21, a cada 4 semanas [Gynecol Oncol 70:267, 1998], produziram respostas em aproximadamente 10% das mulheres de acordo com estudos de fase II. Estudo retrospectivo incluindo 25 pacientes com diagnstico de leiomiossarcoma (expostas a doxorrubicina) demonstrou taxas de resposta objetiva e RC de 32 e 8%, respectivamente, com temozolomida, 75 a 100 mg/m/dia VO, por 6 semanas, a cada 9 semanas [J Clin Oncol 23:abstr 9030, 2005]. Em outra srie com 24 pacientes, observou-se resposta parcial em 10% das tratadas com temozolomida e talidomida [Sarcoma 2008:412503, 2008]. H vrios relatos de caso com descrio de respostas duradouras com o uso de trabectedina em pacientes com leiomiossarcoma uterino previamente tratadas [Gynecol Oncol 102:421, 2006; Int J Gynecol Cancer 19:245, 2009; Gynecol Oncol 121:416, 2011].

Carcinossarcoma
recomendao. Carboplatina, AUC 6 EV, no D1, e paclitaxel, 175 mg/m EV em 3 h, no D1, a cada 3 semanas (primeira opo), ou ifosfamida, 1,6 g/m EV, do D1 ao D3 (com mesna, 320 mg/m

274

Cncer Ginecolgico

EV pr, 4 h e 8 h aps ifosfamida), e paclitaxel, 135 mg/m EV, em 3 h, no D1, a cada 3 semanas (segunda opo). No claro o papel da combinao de trs drogas. Nas pacientes tratadas com carboplatina e paclitaxel na primeira linha, favorecemos como tratamento de segunda linha ifosfamida, 1.500 mg/m EV, do D1 ao D5, a cada 3 semanas (com mesna, 300 mg/m EV pr, 4 h e 8 h aps ifosfamida). Nota. Embora a combinao de carboplatina com paclitaxel no tenha sido avaliada em estudo de fase III, um estudo de fase II conduzido pelo GOG mostrou RG de 54% (RC 13%) em avaliao de 46 pacientes com carcinossarcoma com tempo livre de progresso de 7,6 meses e SG de 14,7 meses [J Clin Oncol 28:2727, 2010]. Considerando o perfil de toxicidade, favorecemos esse esquema como primeira opo. A recomendao de ifosfamida com paclitaxel baseia-se em estudo de fase III conduzido pelo GOG com 179 pacientes que comparou ifosfamida versus ifosfamida com paclitaxel e mostrou aumento da taxa de resposta (29 versus 45%), do tempo livre de progresso (3,6 versus 5,8 meses) e da SG (8,4 versus 13,5 meses), o que corresponde a uma reduo relativa do risco de morte de 31% (HR=0,69; IC de 95%: 0,49-0,97; p=0,03) [J Clin Oncol 25:526, 2007]. Outro estudo de fase III, incluindo 224 pacientes (194 avaliveis), comparou ifosfamida com ou sem cisplatina administradas a cada 3 semanas, por 8 ciclos, e demonstrou que o tratamento com ifosfamida e cisplatina foi associado a aumento da taxa de resposta (36 versus 54%, p=0,03), melhor sobrevida livre de progresso (HR=0,73; p=0,02) e tendncia de incremento da SG (HR=0,8; p=0,071) [Gynecol Oncol 79:147, 2000]. Dois estudos de fase II avaliaram o papel da combinao de trs drogas. Um avaliou a combinao de carboplatina, AUC 5, paclitaxel, 175 mg/m, e doxorrubicina lipossomal peguilada, 25 mg/m EV, a cada 3 semanas, e, das 29 pacientes tratadas, 62% obtiveram resposta objetiva (38% de RC) com sobrevida mediana livre de progresso de 8,2 meses [Gynecol Oncol 110:299, 2008]. O outro estudo incluiu 32 pacientes tratadas com paclitaxel, 175 mg/m, no D1, ifosfamida, 2 g/m com mesna, nos D1 e D2, e carboplatina, AUC 5, no D2, e suporte com G-CsF por 5 dias, a cada ciclo, e mostrou RC em 28% e RP em 40% com tempo mediano at progresso de 13 meses e SG mediana de 18 meses (4 a 48 meses) [Br J Cancer 105:897, 2011]. Embora esses estudos com trs drogas mostrem resultados encorajadores, necessrio esperar os resultados de estudos de fase III.

sarcoma estromal endometrial

[Link]-menopausa, recomendamos acetato de megestrol, 160 mg VO/dia. Nas

Sarcomas Uterinos

275

pacientes na ps-menopausa, pode-se usar acetato de megestrol ou um inibidor da aromatase. Considerar RT externa associada ao tratamento hormonal em mulheres com recidiva plvica isolada irressecvel e, eventualmente, cirurgia precedendo a estratgia multimodal se a recidiva plvica for ressecvel. Considerar citorreduo ou metastasectomia seguida de hormonioterapia em casos selecionados. Nota. Os sarcomas estromais endometriais apresentam, em sua quase totalidade, receptores de progesterona e frequentemente de estrgeno [Br J Cancer 82:1030, 2000]. As sries com tratamento hormonal so caracterizadas por nmero limitado de pacientes, mas demonstram que a hormonioterapia o tratamento mais eficaz para esse tipo de sarcoma uterino, com possibilidade de respostas duradouras [Obstet Gynecol 64:173, 1984; J Clin Oncol 27:abstr e16576, 2009; Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 144:80, 2009]. Embora os progestgenos sejam a classe de hormonioterapia mais avaliada na literatura, vrios relatos de casos do suporte ao uso de um inibidor da aromatase com resultados bastante comparveis e com menor toxicidade [Gynecol Oncol 82:384, 2001; Med Oncol 20:87, 2003; Gynecol Oncol 95:769, 2004; Rev Mal Respir 24:69, 2007]. A resseco de metstases ou a citorreduo parece ser benfica em casos selecionados de sarcomas estromais de baixo grau, em particular nas pacientes com longo intervalo entre o diagnstico do tumor primrio e o surgimento da recidiva [Gynecol Oncol 75:495, 1999; Gynecol Oncol 36:60, 1990; Gynecol Oncol 36:113, 1990; Cancer 50:1888, 1982; Gynecol Oncol 35:275, 1989]. Apesar de no existirem dados na literatura, pode-se considerar tratamento adjuvante com inibidor da aromatase ou progestgenos em mulheres sem evidncia de doena aps resseco. dica. Favorecemos a ooforectomia bilateral nas pacientes com recidiva, caso a cirurgia inicial tenha se resumido somente a histerectomia simples, pois a ablao hormonal pode resultar em respostas objetivas [Obstet Gynecol 40:487, 1972]. Caso a paciente no deseje se submeter ooforectomia bilateral, recomendamos o uso de anlogo de LHRH [Gynecol Oncol 71:458, 1998].

sarcomas indiferenciados e sarcoma estromal endometrial refratrio a hormnio

recomendao. QT com ifosfamida, 1.800 mg/m EV, do D1 ao D5 (com mesna, 360 mg/m EV pr, 4 h e 8 h aps ifosfamida), com epirrubicina, 60 mg/m EV, nos D1 e D2, a cada 3 semanas (reduo de doses de 25 a 30% em caso de RT anterior).

276

Cncer Ginecolgico

Favorecemos fortemente o uso de G-CsF com esse esquema. Nas pacientes com importantes comorbidades e/ou limitado ndice de desempenho, considerar monoquimioterapia com doxorrubicina, 50 mg/m EV, no D1, a cada 3 semanas, ou ifosfamida, 1.500 mg/m EV, do D1 ao D5 com mesna, a cada 3 semanas. Como tratamento de segunda linha, favorecemos gencitabina, 900 mg/m EV, nos D1 e D8, e docetaxel, 75 a 100 mg/m EV, no D8, a cada 3 semanas, associados a G-CsF, 300 mcg SC, do D9 ao D15. Em caso de RT anterior, gencitabina, 675 mg/m EV, nos D1 e D8, e docetaxel, 75 mg/m EV, no D8, a cada 3 semanas, associados a G-CsF, 300 mcg SC, do D9 ao D15. Nota. A literatura sobre QT no sarcoma estromal endometrial bastante escassa. Pequenas sries indicam que doxorrubicina uma droga ativa em sarcoma estromal endometrial [Obstet Gynecol 64:173, 1984; Gynecol Oncol 36:60, 1990; Gynecol Oncol 97:624, 2005]. Estudo prospectivo com 21 pacientes diagnosticadas com sarcomas estromais endometriais tratadas com ifosfamida reportou taxas de RG e RC de 33 e 14%, respectivamente, mas a durao de resposta foi de somente 3,7 meses [Obstet Gynecol 87:747, 1996]. A atividade da combinao de antracclicos com ifosfamida nas mulheres com sarcomas estromais resume-se somente a relatos de caso [Gynecol Oncol 75:495, 1999; Gynecol Oncol 64:265, 1997]. Favorecemos poliquimioterapia em pacientes nas quais a maior taxa de resposta possa se traduzir em superior paliao dos sintomas. A combinao de docetaxel e gencitabina no foi formalmente avaliada naquelas com sarcomas estromais, e a recomendao para seu uso aps falha ao tratamento quimioterpico inicial se baseia na extrapolao dos dados reportados com esse esquema nas pacientes com diagnstico de leiomiossarcoma uterino [J Clin Oncol 20:2824, 2002]. Dois relatos de caso recentes mostraram resposta objetiva ao imatinibe em 1 paciente com sarcoma estromal de alto grau e em 1 com tumor de baixo grau, ambas com positividade imuno-histoqumica para o KIT [Gynecol Oncol 101:545, 2006; Cancer Chemother Pharmacol 63:555, 2009].

20.

Crvice
Juliana Martins Pimenta, Aknar Calabrich, Elias Abdo Filho e Fernando C. Maluf
C53

EstAdiAMENto (FiGo)/tNM (AJCC, 2010)

0: carcinoma in situ ou neoplasia intraepitelial grau III. iA/t1a: carcinoma invasivo diagnosticado somente pela microscopia; a invaso do estroma cervical deve ser 5 mm e a extenso 7 mm; iA1/t1a1: invaso do estroma 3 mm e extenso 7 mm; iA2/t1a2: invaso do estroma > 3 mm e 5 mm e extenso 7 mm; iB/t1b: leso clnica confinada ao colo uterino ou leso microscpica maior que a do estdio iA; iB1/t1b1: leso clnica 4 cm; iB2/t1b2: leso > 4 cm. ii/t2: tumor invade alm do tero, mas no a parede plvica ou o tero inferior da vagina; iiA/t2a: sem invaso de paramtrios; iiA1/t2a1: leso clnica 4 cm; iiA2/t2a2: leso clnica > 4 cm; iiB/t2b: com invaso bvia de paramtrios. iii/t3: o tumor estende-se at a parede plvica e/ou envolve o tero inferior da vagina e/ou causa hidronefrose ou rim no funcionante; iiiA/t3a: envolvimento do tero inferior da vagina, sem extenso para a parede plvica; iiiB/t3b: extenso at a parede plvica e/ou hidronefrose ou rim no funcionante; iiiB/N1: metstases para linfonodos regionais. iV: extenso para alm da pelve verdadeira ou invaso (confirmada por bipsia) da mucosa da bexiga ou reto. Edema bolhoso vesical apenas no permite que um caso seja alocado no estdio iV; iVA/t4: invaso de rgos adjacentes; iVB/M1: doena distncia.

Agrupamento tNM (AJCC)

i: T1N0M0; iA: T1aN0M0; iA1: T1a1N0M0; iA2: T1a2N0M0; iB: T1bN0M0; iB1: T1b1N0M0; iB2: T1b2N0M0; ii: T2N0M0; iiA: T2aN0M0; iiA1: T2a1N0M0; iiA2: T2a2N0M0; iiB: T2bN0M0; iii: T3N0M0; iiiA: T3aN0M0; iiiB: T3bN0-1M0, T1-3N1M0; iVA: T4N0-1M0; iVB: T1-3N0-1M1. Nota. O estadiamento FIGO foi modificado em maio de 2009 [Int J Gynaecol Obstet 105:103, 2009].

CoMo EstAdiAr
recomendao. Exame plvico (ginecolgico e retal) sob anestesia a ser realizado por ginecologista especializado em oncologia; radiografia de trax, hemograma, fosfatase alcalina,

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Cncer Ginecolgico

desidrogenase lctica (DHL), ureia e creatinina para todos os estdios. Recomendamos a avaliao com ressonncia nuclear magntica (RNM) ou tomografia computadorizada (TC) de abdome e pelve com contraste para avaliar ureteres, linfonodos plvicos e retroperitoneais a partir do estdio IB. Nas pacientes que apresentem sinais sugestivos de invaso de bexiga ou reto pelos exames de imagem, devem-se realizar cistoscopia e retossigmoidoscopia, respectivamente. Nota. O estadiamento do cncer de colo de tero preconizado pela FIGO tem sido tradicionalmente realizado com exames de baixo custo, considerando-se as condies sociais dos locais de maior incidncia. Entretanto, a discrepncia entre o estadiamento plvico clnico versus patolgico pode chegar a 47% nos estdios IB-IIB [Aust N Z J Obstet Gynaecol 49:542, 2009]. A deteco de linfonodos para-articos com o uso de TC tem sensibilidade em torno de 35% e especificidade de aproximadamente 90% [JAMA 278:1096, 1997]; a sensibilidade para detectar linfonodos plvicos est em torno de 25% [Gynecol Oncol 30:209, 1988]. A RNM oferece mais detalhes do que a TC em termos de definio de estadiamento, tamanho da leso primria e linfonodomegalia [Br J Radiol 71:819, 1998; J Clin Oncol 24:5687, 2006; Radiology 245:491, 2007; Gynecol Oncol 112:95, 2009]. Reviso sistemtica com 57 estudos comparou RNM com TC e determinou maior sensibilidade para deteco de metstase linfonodal (60 versus 43%), assim como para deteco de invaso de paramtrios, bexiga e reto com a RNM, mas com especificidade igual, de 92% [Gynecol Oncol 91:59, 2003]. A tomografia computadorizada por emisso de psitrons (PET-TC) parece ser mtodo diagnstico e prognstico promissor em pacientes com cncer de crvice uterino, particularmente para metstases linfonodais paraarticas [Radiol 66:297, 2011; Gynecol Oncol 120:270, 2011]. Contudo, seu impacto para recomendao de rotina no estadiamento ainda incerto e merece mais estudos [J Nucl Med 51:360, 2010; Int J Radiat Oncol Biol Phys 76:477, 2010]. A cistoscopia e a retossigmoidoscopia so importantes no estadiamento, mas somente em pacientes que apresentem sinais sugestivos de invaso de bexiga ou reto nos exames de imagem [Int J Gynecol Cancer 20:368, 2010]. dica. As recomendaes feitas referem-se tanto aos carcinomas de crvice do tipo epidermoide quanto aos no epidermoides, incluindo particularmente os carcinomas adenoescamosos e os adenocarcinomas, visto que vrios estudos retrospectivos e prospectivos que avaliaram o papel da cirurgia, da radioterapia (RT) e da quimioterapia (QT) abrangeram os trs subtipos histolgicos. Embora algumas sries tenham sugerido prognsticos semelhantes entre os carcinomas epidermoides e os adenocarcinomas de crvice [Int J Gynecol Cancer 9:18, 1999; Cancer 53:2649, 1984; J Clin Oncol 18:1606, 2000], outros

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estudos demonstraram evoluo mais desfavorvel nas pacientes com adenocarcinomas ou carcinomas adenoescamosos [Obstet Gynecol 77:912, 1991; Gynecol Oncol 107:458, 2007; J Clin Oncol 27:abstr 5585, 2009; Gynecol Oncol 120:439, 2011].

CLAssiFiCAo PAtoLGiCA do risCo

definio. As pacientes submetidas cirurgia devem ser classificadas em risco baixo, intermedirio ou alto a depender dos achados anatomopatolgicos. Essa classificao importante na seleo da terapia complementar. risco baixo: pacientes que no apresentam critrios de risco intermedirio ou alto. risco intermedirio: pacientes que no tm critrios de risco alto e apresentam as seguintes caractersticas:
Invaso linftica ou vascular + + + Invaso estromal >1/3 >2/3 >1/3 e <2/3 <1/3 Tamanho do tumor 4,0 cm Independente 2,0 cm 5,0 cm

risco alto: pacientes com comprometimento de linfonodos plvicos e/ou margens cirrgicas comprometidas e/ou comprometimento microscpico de paramtrio.

trAtAMENto Estdio clnico iA1

recomendao. Histerectomia total, histerectomia radical ou traquelectomia via vaginal ou conizao, estes dois ltimos em particular para pacientes que desejam preservar a fertilidade. Para mulheres sem condies cirrgicas recomenda-se braquiterapia isolada. Favorecemos realizar a pesquisa do linfonodo sentinela (LNS) nos casos com invaso vascular. Nota. A curabilidade com cirurgia em estdio I est em torno de 95%. Histerectomia total o tratamento recomendado para pacientes que apresentam tumor com invaso de at 3 mm, sem invaso linftica e vascular e sem disseco linfonodal, pois o risco de metstases linfonodais

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Cncer Ginecolgico

< 1% [Gynecol Oncol 33:265, 1989; Cancer 70:2121, 1992]. Para tumores com invaso acima de 3 mm ou com invaso linftica e vascular, o tratamento deve ser a histerectomia radical associada tcnica do LNS (vide nota a seguir) ou linfadenectomia plvica bilateral, pois o risco de metstases linfonodais de aproximadamente 5% [Gynecol Oncol 35:314, 1989]. A conizao pode ser uma opo para pacientes que desejam manter a fertilidade, mas que apresentam tumores com invaso menor que 3 mm, sem invaso linftica e vascular, e margens livres [Cancer 67:1037, 1991; Gynecol Oncol 51:193, 1993; Int J Gynaecol Obstet 113:72, 2011]. Em estudo retrospectivo que incluiu 1.409 portadoras de carcinoma de colo de tero em estdio IA1, a sobrevida global (SG) em 5 anos foi similar naquelas que se submeteram a conizao (n=568, 98%) em comparao com a histerectomia (n=841, 99%) [Obstet Gynecol 115:585, 2010]. Uma opo para esse grupo de pacientes com doena precoce em estdios IA1, IA2 e IB1 (tumores < 2 cm) e sem invaso vascular a traquelectomia via vaginal, associada com taxa de recorrncia de 5% e mortalidade de 3% [Nat Clin Pract Oncol 4:353, 2007]. Todas as mulheres que forem submetidas a esse procedimento devem realizar RNM de pelve para planejamento cirrgico [Int J Gynecol Cancer 17:629, 2007]. Estudos comparando traquelectomia com histerectomia radical no demonstraram diferena em relao s complicaes cirrgicas, ao risco de recorrncia ou SG [Gynecol Oncol 106:132, 2007; Gynecol Oncol 110:168, 2008; Gynecol Oncol 121:565, 2011]. A traquelectomia tambm parece ser uma opo segura para as pacientes com adenocarcinoma de colo de tero em estdios precoces [Gynecol Oncol 123:95, 2011]. Em duas sries, 70 a 79% das mulheres conseguiram engravidar [Gynecol Oncol 99:S152, 2005; Gynecol Oncol 108:214, 2008]. Em outro estudo, incluindo 125 pacientes submetidas a traquelectomia, 58 engravidaram, com um total de 106 gestaes. Nesse estudo o principal fator associado a maior risco de recorrncia foi tumores maiores de 2 cm [Gynecol Oncol 121:290, 2011]. Reviso da literatura com 200 mulheres que engravidaram aps traquelectomia demonstrou 64% de nascidos vivos e taxa de prematuridade de 25% [Nat Clin Pract Oncol 4:353, 2007]. A braquiterapia pode ser uma opo para pacientes sem condies cirrgicas [Int J Radiat Oncol Biol Phys 21:375, 1991].

Estdios clnicos iA2 e iB1

recomendao. Histerectomia total com pesquisa do LNS e, caso a tcnica no esteja disponvel, realizar linfadenectomia plvica bilateral ou tratamento definitivo com RT externa seguido de braquiterapia. Para as pacientes em estdios IA2 e IB1 (tumores < 2 cm e sem invaso vascular) e que desejam manter a fertilidade, considerar traquelectomia com pesquisa do LNS ou linfadenectomia plvica.

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Nota. A curabilidade para as pacientes nesses estdios est em torno de 85 a 90%, e parece que os resultados obtidos com cirurgia ou RT so sobreponveis. Um nico estudo prospectivo e randomizado comparou cirurgia versus RT [Lancet 350:535, 1997]. O perodo livre de doena em 5 anos para tumores com at 4 cm foi de 82 e 80%, e para tumores acima de 4 cm, de 63 e 57%, respectivamente. digno de nota que, no grupo tratado com cirurgia, 54% dos tumores com at 4 cm e 84% dos tumores acima de 4 cm foram submetidos RT adjuvante ps-operatria em funo de envolvimento do paramtrio, margens cirrgicas positivas, linfonodos plvicos positivos ou invaso estromal profunda [Lancet 350:535, 1997]. No entanto, metanlise recente incluindo 12 estudos retrospectivos e um prospectivo e randomizado sugere que cirurgia seja superior a RT isolada em portadoras de adenocarcinoma de colo de tero em estdios precoces [Cochrane Database Syst Rev:CD006248, 2010]. Assim, em nosso servio temos favorecido a cirurgia como tratamento de escolha para os adenocarcinomas e os carcinomas adenoescamosos. Estudos recentes tm demonstrado que a tcnica do LNS em cncer cervical parece til em pacientes em estdios precoces [J Clin Oncol 29:1686, 2011; Gynecol Oncol 117:266, 2010; Gynecol Oncol 120:347, 2011]. Em estudo prospectivo e multicntrico com 139 portadores de carcinoma espinocelular (CEC) ou adenocarcinoma de colo de tero em estdios IA1 (com invaso vascular) a IB1 submetidas tcnica do LNS, observaram-se sensibilidade de 92% e valor preditivo negativo de 98,2%. Em 20% das pacientes, o LNS foi detectado em regio inesperada (fora da regio leo-obturatria). A presena de embolizao vascular foi o fator que conferiu maior risco de envolvimento linfonodal (HR=8,1; IC de 95%: 2,2-30,6; p=0,002) [J Clin Oncol 29:1686, 2011]. Em outra srie, entretanto, a sensibilidade da tcnica do LNS foi de apenas 77,4% quando empregada em 590 portadoras de cncer de crvice em todos os estdios [J Clin Oncol 26:2943, 2008]. dica. Em casos selecionados de pacientes grvidas que apresentam tumores < 2 cm e ausncia de comprometimento clnico linfonodal, e cujo perodo de gestao j esteja no final do segundo trimestre ou no terceiro trimestre, pode-se atrasar o tratamento definitivo. Elas devem ser acompanhadas rigorosamente e, aps o parto, iniciar o tratamento indicado. A gravidez aparentemente no est associada ao prognstico desfavorvel [Ann Oncol 16:397, 2005].

Estdios clnicos iB2 e iiA

recomendao. Histerectomia total com linfadenectomia plvica bilateral e tratamento adjuvante a depender da presena de critrios de risco intermedirio ou alto (ver estdio patolgico); uma opo de tratamento inicial e definitivo a RT externa concomitante

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Cncer Ginecolgico

QT com cisplatina, 40 mg/m/semana EV, durante 6 semanas (iniciando no primeiro dia de RT), seguida de braquiterapia. Nota. A cirurgia isoladamente oferece chances de cura superiores a 70% com sobrevida livre de progresso (SLP) em 5 anos de aproximadamente 80% [Gynecol Oncol 80:3, 2001]. importante salientar que a extenso do comprometimento linfonodal plvico se correlaciona com as taxas de sobrevida livre de doena [Int J Gynecol Cancer 15:498, 2005]. Estudo retrospectivo proveniente do banco de dados do Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER), incluindo 4.559 pacientes com carcinoma de crvice submetidas cirurgia, demonstrou que, entre outros fatores, o nmero de linfonodos ressecados apresentou associao com a SG (p=0,001) [Am J Clin Oncol 32:411, 2009]. Esses dados sugerem fortemente o benefcio de uma disseco linfonodal agressiva em mulheres sem doena linfonodal clnica extensa e com doena localizada de risco alto. Uma alternativa ao tratamento cirrgico tambm considerada padro a estratgia que utiliza radioquimioterapia como tratamento de primeira linha [N Engl J Med 340:1137, 1999; N Engl J Med 340:1154, 1999]. Diversos estudos que avaliaram o papel da radioquimioterapia como tratamento primrio incluram pacientes em estdios I e II. Metanlise com mais de 3.000 pacientes demonstrou que a adio de QT RT conferiu reduo no risco de morte de 30%; o maior ganho foi encontrado nos estudos que envolveram mais pacientes em estdios I e II [Lancet 358:781, 2001].

Estdios patolgicos iA2 e iB de risco baixo

recomendao. Observao. Nota. A curabilidade para as pacientes nestes estdios est em torno de 90% e no h indicao de tratamento ps-operatrio [Cancer 97:1904, 2003].

Estdio patolgico iB de risco intermedirio

recomendao. Tratamento adjuvante com RT externa braquiterapia. Para pacientes com tumores > IB1 de histologia adenocarcinoma ou carcinoma adenoescamoso (em particular com invaso linftica e/ou vascular), considerar tratamento com radioquimioterapia seguido de QT, como recomendado para aquelas de risco alto (ver esquemas de Estdio patolgico IB de risco alto e IIB). Nota. Alguns estudos tm demonstrado benefcio da RT adjuvante em portadoras de carcinoma de colo de tero em estdios precoces e com critrios de risco intermedirio [Gynecol Oncol 73:177, 1999; Gynecol

Crvice

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Oncol 123:225, 2011]. Estudo prospectivo incluindo 277 pacientes com carcinoma de crvice em estdio IB, de risco intermedirio (vide tabela anterior), submetidas histerectomia total e linfadenectomia plvica, avaliou o papel da RT externa adjuvante versus observao. As taxas de recorrncia locorregional foram significativamente menores nas submetidas RT adjuvante (15 versus 28%; HR=0,53; p=0,008) [Gynecol Oncol 73:177, 1999]. A atualizao desse estudo demonstrou reduo do risco relativo de progresso ou morte da ordem de 42% (HR=0,58; IC de 95%: 0,40-0,85; p=0,009). O benefcio da RT ps-operatria foi mais evidente nos casos de adenocarcinoma e carcinoma adenoescamoso, cujo controle locorregional foi de 56 versus 92% nas mulheres observadas e irradiadas, respectivamente [Int J Radiat Oncol Biol Phys 65:169, 2006]. No h estudos randomizados prospectivos que comparem RT isolada radioquimioterapia adjuvante em pacientes de risco intermedirio, mas estudos retrospectivos sugerem maior benefcio do tratamento adjuvante com radioquimioterapia em relao ao radioterpico isolado [Cochrane Database Syst Rev:CD002225, 2005; Gynecol Oncol 96:721, 2005; Eur J Cancer Care 17:174, 2008; Eur J Surg Oncol 35:192, 2009]. Neste contexto, o maior estudo retrospectivo, incluindo 172 pacientes de risco intermedirio, avaliou o papel de observao, RT isolada e radioquimioterapia ps-operatria. As taxas de sobrevida livre de recorrncia em 3 anos foram de 67,5, 90,5 e 97,5%, respectivamente (p<0,05), favorecendo o tratamento multimodal. As taxas de toxicidade hematolgica e gastrintestinal graus 3 e 4 do tratamento com radioquimioterapia no foram maiores em relao RT isolada (13,4 versus 6,1%) [Int J Radiat Oncol Biol Phys 79:794, 2011].

Estdios patolgicos iB de risco alto e iiB

recomendao. Tratamento adjuvante com RT externa braquiterapia concomitantemente QT baseada em platina. Os esquemas aceitveis incluem cisplatina, 70 mg/m EV, no D1, e 5-FU, 1.000 mg/m/dia EV, em infuso contnua, do D1 ao D4, a cada 3 semanas, por 4 ciclos (2 ciclos durante a RT e 2 ciclos aps), ou cisplatina, 40 mg/m/semana, durante 6 semanas (iniciando no primeiro dia da RT externa). Uma opo em pacientes que no apresentem condio clnica do tratam