PROJETO DE NORMA

TÉCNICA COLOMBIANA

Conteúdo

Conteúdo
Prefácioo ........................................................................................................................................................3
Introdução .................................................................................................................................................4
1 Alcance .................................................................................................................................................5
2 Referências normativas
3 Termos, definições e símbolos......................................................¡Erro! Marcador não definido.
4 Símbolos..............................................................................................¡Erro! Marcador não definido.
5 Design de um projeto de certificação...............................................¡Erro! Marcador não definido.
5.1 Generalidades..............................................................................¡Erro! Marcador não definido.
5.2 Definição do projeto.................................................................¡Erro! Marcador não definido.
5.3 Aspectos do transporte
5.4 Recolha do material inicial....................................................¡Erro! Marcador não definido.
5,5 Estudo de viabilidade....................................................................¡Erro! Marcador não definido.
5.6 Vida útil e prazo de validade requeridos.................................¡Erro! Marcador não definido.
5.7 Preparação da amostra...........................................................¡Erro! Marcador não definido.
5.8 Estudo de homogeneidade ...........................................................¡Erro! Marcador não definido.
5.9 Estudo de estabilidade..................................................................¡Erro! Marcador não definido.
5.10 Escolha dos métodos de medição .........................................¡Erro! Marcador não definido.
¡Erro! Marcador não definido.
5.12 Resumo do design do projeto
6 Avaliação da incerteza da medição .................................................................................16
6.1 Base para avaliar a incerteza do valor de uma propriedade de um MR(C) .........................16
6.2 Modelo básico para a caracterização de um lotee ......................................................................17
6.3 Fontes de incerteza ...........................................................................................................19
6.4 Aspectos das funções de distribuição .................................................................................19
6,5 Uso das relações..................................................................................................................20
6.6 Escolha do fator de cobertura .................................................................................................20
6.7 Recertificação
7 Estudo de homogeneidade .................................................................................................................21
7.1 Preâmbuloo ...................................................................................................................................21
7.2 Materiais....................................................................................................................................21
7.3 Conceito de homogeneidade.......................................................................................................22
7.4 Prática .......................................................................................................................................22
7,5 Medições ..................................................................................................................................23
7.6 Esquemas de amostragem estatisticamente válidos e análise de tendência..............................23
7.7 Avaliação de um estudo de homogeneidade .............................................................................24
7.8 Estudo de homogeneidade entre embalagems ..................................................................................24
7,9 Repetibilidade insuficiente do método de medição ....................................................................26
7.10 Homogeneidade dentro do recipiente..............................................................................................26
8 Estudo de estabilidade ........................................................................................................................27
8.1 Tipos de (in) estabilidade
8.2 Desenho de experimentos .............................................................................................................28
8.3 Avaliação dos resultadoss ......................................................................................................29
8.4 Monitoramento da estabilidaded .........................................................................................................33
8,5 Determinação do prazo de validade em relação à estabilidade a longo prazo ................35
9 Determinação dos valores das propriedades ..................................................................................35
9.1 Generalidades.............................................................................................................................35
9.2 Estabelecimento e demonstração da rastreabilidade ....................................................................36
9.3 Métodos Práticos.......................................................................................................................38
9.4 Design de medição.................................................................................................................39
9.5 Considerações relacionadas com a propriedade .......................................................................43

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10 Dados e avaliação da incerteza .........................................................................................47
10.1 Modelos.......................................................................................................................................47
10.2 Formatos de datos ......................................................................................................................47
10.3 Distribuições
10.4 Exploração dos dados.............................................................................................................51
10.5 Avaliação dos dadoss ..............................................................................................................51
10.6 Avaliação da incerteza...................................................................................................53
10.7 Avaliação baseada na incerteza......................................................................................54
10.8 Aspectos específicos
11 Certificação ....................................................................................................................................57
ANEXOA ...................................................................................................................................................58
ANEXOB ...................................................................................................................................................63
BIBLIOGRAFIAA ..........................................................................................................................................72

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Prefácio

A ISO (Organização Internacional de Normalização) é uma federação mundial de organismos

nacionais de normalização (organismos membros da ISO). O trabalho de preparar Normas
Internacionais é normalmente realizado através dos Comitês técnicos da ISO. Cada
membro interessado em um tema para o qual foi estabelecido um comitê técnico tem o direito de
ser representado nesse comitê. As organizações internacionais, governamentais e não
governamentais, em conexão com a ISO, também participam do trabalho. A ISO colabora
estreitamente com a Comissão Eletrotécnica Internacional (IEC, da sigla em inglês) em todos os
temas da normalização eletrotécnica.

As Normas Internacionais são redigidas de acordo com as regras estabelecidas nas Diretrizes
ISO/IEC, parte 2.

Os projetos de diretrizes aprovados pelo Comitê ou Grupo responsável são enviados aos órgãos
membros para sua votação. A publicação como um guia requer a aprovação de pelo menos 75%
dos organismos membros com direito a voto.

Chama a atenção para a possibilidade de que alguns dos elementos deste documento possam ser
objeto de direitos de patente. A ISO não se responsabiliza pela identificação de nenhum direito
de patente.

A Guia ISO 35 foi preparada pelo Comitê de Materiais de Referência ISO (REMCO).

Esta terceira edição anula e substitui a segunda edição (ISO Guia 35:1989), da qual todas as
As cláusulas de referência para a estimativa da incerteza de medição foram revisadas minuciosamente. Esta
a revisão também fornece uma descrição atualizada dos problemas técnicos relacionados com
a produção e certificação de materiais de referência.

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Introdução

A produção, caracterização e certificação de materiais de referência (MR) são atividades-chave.

no aprimoramento e manutenção de um sistema de medições coerente a nível mundial. Como se
detalha na Norma ISO 32 e na Norma ISO 33, os materiais de referência certificados (MRC) são utilizados
para fins de calibração, controle de qualidade e validação de métodos, assim como para a atribuição de
valores a outros materiais, que por sua vez também podem ser MRC. Além disso, os MRC são usados para
manter ou estabelecer a rastreabilidade das escalas convencionais, por exemplo, o número de octano,
as escalas de dureza e pH. Por último, mas não menos importante, substâncias puras selecionadas são
também usadas para manter a escala de temperatura internacional.

Para os produtores de MRC, existem três diretrizes ISO que facilitam a implementação do seu sistema
de produção e certificação de MR, e para garantir que a qualidade dos MRC produzidos satisfaça
os requisitos dos usuários finais. O Guia ISO 34 resume os requisitos que deve cumprir um
produtor de MRC para demonstrar a competência, enquanto este Guia fornece assistência sobre a
maneira de satisfazer esses requisitos. Em um nível bastante genérico, este Guia fornece modelos
para os testes de homogeneidade, testes de estabilidade e a caracterização dos candidatos a
MRC. O Guia ISO 31 descreve o formato e o conteúdo dos certificados dos MRC.

De alguma forma, este Guia pode ser considerado como uma aplicação do Guia para a Expressão
da Incerteza na Medição (GUM, suas siglas em inglês) em relação às particularidades
da produção de MRC. Onde for possível, este Guia faz referência à GUM, uma vez que esta última
descrever em detalhes como avaliar a incerteza da medida de um valor obtido da medição.
Este guia complementa a GUM no sentido de que fornece uma orientação adicional a respeito
à inclusão das incertezas devido à falta de homogeneidade dos lotes (restante) e
inestabilidade do MRC na incerteza dos valores da propriedade e a determinação dos
contribuições dessas incertezas.

Embora este guia tenha sido desenvolvido para dar apoio às melhores práticas na produção e
caracterização dos MR, usá-la sem considerar cuidadosamente se algumas partes específicas são
aplicáveis ao MRC particular, pode causar que os valores de suas propriedades (e suas incertezas)
se estabeleçam sobre uma base inadequada ou incorreta. O usuário desse tipo de documentação
deve considerar que esta não pode ser substituída por “pensamento crítico, honestidade intelectual e
destreza profissional” (GUM:1993, 3.4.8). A qualidade do MRC “produto” depende tanto destes
aspectos como do uso de procedimentos e métodos adequados.

É necessário o conhecimento profundo do material e suas propriedades, os métodos de medição

utilizados durante o ensaio de homogeneidade, o ensaio de estabilidade e a caracterização do
material, junto com um conhecimento minucioso dos métodos estatísticos, para processar e interpretar
corretamente os dados experimentais em um projeto típico de certificação. É a combinação de
essas habilidades exigidas é o que torna a produção e a certificação do MR tão complexas. O
o maior desafio nesses projetos é combinar essas habilidades para permitir uma implementação
fluída do plano do projeto.

A maior parte do conteúdo deste Guia pode ser aplicada à produção dos MR. Requisitos tais
como a rastreabilidade dos valores da propriedade, a necessidade de uma avaliação completa de
incerteza da medição, entre outros, se aplicam à maioria das categorias dos MR que
servem, por exemplo, como calibradores ou como meios para verificar o desempenho de um método, ou para
atribuir um valor a outro material.

Os padrões e substâncias farmacológicas são estabelecidos e distribuídos pelas autoridades

farmacológicas seguindo os princípios gerais deste Guia. Existe um guia específico para a
produção desses tipos de MR. Cabe ressaltar, no entanto, que uma abordagem diferente é usada por
as autoridades farmacológicas para fornecer ao usuário as informações contidas nos certificados de
análise e a data de validade. Além disso, a incerteza de seus valores atribuídos não é declarada
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dado que isso não é permitido pelo uso prescrito desses MR nos compêndios pertinentes.

Materiais de Referência —Princípios gerais e estatísticos para a

certificação

1 Alcance

Esta Guia fornece princípios estatísticos que facilitam a compreensão e o desenvolvimento de métodos
válidos para atribuir valores às propriedades de um material de referência, incluindo a avaliação
de sua incerteza associada, e para estabelecer sua rastreabilidade metrológica. Os materiais de
referência (MR) que se submete a todos os passos deste Guia é geralmente acompanhada de
um certificado e são denominados materiais de referência certificados (MRC). Esta Guia será útil para
estabelecer o potencial total dos MRC como ajuda para garantir a comparabilidade, exatidão e
compatibilidade dos resultados da medição em escala nacional ou internacional.

Para que as medições sejam comparáveis através das fronteiras e com o passar do tempo, é
é necessário que sejam rastreáveis às referências adequadas e estabelecidas. Os MRC desempenham um papel
importante na implementação do conceito de rastreabilidade dos resultados da medição em
química, biologia e física entre outras ciências que lidam com materiais e/ou amostras. Os laboratórios
utilizam esses MRC como padrões de medição de acesso fácil para estabelecer a rastreabilidade dos
resultados de suas medições até os padrões internacionais. Os valores da propriedade
Portados por um MRC podem ser rastreados para unidades do SI, ou outras unidades.
internacionalmente acordadas durante a produção. Este guia explica a maneira como podem ser
desenvolver métodos que levarão a valores de propriedade bem estabelecidos, que são feitos
trazáveis às referências estabelecidas adequadamente. Cobre uma ampla gama de materiais
(matrizes) que vão desde misturas de gases até materiais biológicos, e uma ampla gama de
propriedades, que vão desde a composição química até propriedades físicas e de imunoensaios.

Os métodos descritos neste Guia não têm a intenção de ser exaustivos em todos os aspectos do
produção e o estabelecimento dos valores da propriedade de um MR, incluindo as
incertezas associadas. Os métodos deste Guia podem ser considerados como abordagens
convencionais para a produção e atribuição de valor de grandes grupos de MR, mas em cada caso
particularmente as modificações podem ser necessárias. Os métodos estatísticos descritos são um
exemplo dos métodos indicados e assumem, por exemplo, dados com distribuição normal. Em particular,
quando definitivamente os dados não se distribuem normalmente, podem ser preferidos outros métodos
estatísticos para obter valores válidos para a propriedade e as incertezas associadas. Este guia
descrever em termos gerais o design de projetos para produzir MRC.

2 Referências normativas

Os seguintes documentos de referência são indispensáveis para a aplicação deste Guia. Para
referências com data, aplica-se apenas a edição citada. Para referências sem data, aplica-se a edição
mais recente do documento de referência (incluindo todas as emendas).

ISO 3534-1
gerais

Guia ISO 30, Termos e definições usados em relação aos materiais de referência
Guia para a expressão da incerteza de medição. BIPM, IEC, IFCC, ISO, IUPAC, IUPAP, OIML,
19931

1Esta edição foi corrigida e reimpressa em 1995.

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Vocabulário Internacional de termos básicos e gerais em Metrologia. BIPM, IEC, IFCC, ISO, IUPAP,
IUPAP, OIML, 1993

NOTA. A "Guia para a expressão da incerteza da medição" será chamada doravante de "GUM",
enquanto o "Vocabulário internacional de termos básicos e gerais em metrologia" será chamado
VIM

3 Términos, definições e símbolos

Para os fins deste documento, aplicam-se os termos e as definições fornecidos na ISO 3534-
1, Guia ISO 30 e VIM, junto com os seguintes. Os símbolos que serão usados estão indicados na seção 4.

5.1.
Material de Referência
Sr.
Material, suficientemente homogêneo e estável com relação a uma ou mais propriedades especificadas, o
qual foi estabelecido como adequado para seu uso previsto em um processo de medição.

NOTA 1. MR é um termo genérico.

NOTA 2. As propriedades podem ser quantitativas ou qualitativas (por exemplo, a identidade de

substâncias ou espécie).

NOTA 3. Os usos podem incluir a calibração de um sistema de medição, a avaliação de um processo

de medição, a atribuição de valores a outros materiais e o controle de qualidade.

NOTA 4. Um MR só pode ser utilizado para um único propósito em uma medição determinada.

5.2.
Material de referência certificado
MRC
Material de referência, caracterizado por um procedimento metrologicamente válido para um ou mais
propriedades especificadas, acompanhadas de um certificado que fornece o valor da propriedade
especificada, sua incerteza associada e uma declaração da rastreabilidade metrológica.

NOTA 1. O conceito de valor inclui atributos qualitativos como a identidade ou a sequência. As

Incertezas para tais atributos podem ser expressas como probabilidades

NOTA 2. Os procedimentos metrológicamente válidos para a produção e certificação de materiais

de referência são fornecidos, entre outros, na Guia ISO 34 e nesta Guia.

NOTA 3. A Guia ISO 31 fornece diretrizes sobre o conteúdo dos certificados.

5.3.
Valor da propriedade
valor atribuído a uma quantidade que representa uma propriedade física,
química ou biológica de um material de referência (certificado).

5.4.
Caracterização
(De um material de referência) processo para determinar os valores da propriedade de um material de
referência, como parte de um processo de certificação.

NOTA 1. O processo de caracterização fornece os valores para as propriedades que serão

quantificar.
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NOTA 2. Em certificações de lotes, a caracterização refere-se aos valores da propriedade do

lote.

5.5.
Homogeneidade entre embalagem
Variação de uma propriedade do material de referência de uma embalagem para outra.

NOTA. Entende-se que o termo “homogeneidade entre embalagens” se aplica a outros tipos de embalagem.
(por exemplo, frascos) e outras formas físicas e peças de teste.

5.6.
Homogeneidade dentro da embalagem
Variação de uma propriedade do material de referência dentro de uma embalagem.

5.7.
Combinação
Mistura de dois ou mais materiais de matriz para obter um material com propriedades específicas.

5.8.
Material matriz
Material tal como se toma a amostra da natureza, produção industrial ou qualquer outra parte.

EXEMPLOS: solo, água potável, ar.

5.9.
Adição
Adicionar uma quantidade conhecida de um composto ou elemento a um material matriz.

5.10.
Estabilidade a curto prazo
Estabilidade de uma propriedade de um material de referência durante o transporte sob condições de
transporte específicas.

5.11.
Estabilidade a longo prazo
Estabilidade de uma propriedade de um material de referência sob condições de armazenamento
específicas no local do produtor do MRC.

5.12.
Vida útil
intervalo de tempo durante o qual um material pode ser utilizado
referência.

5.13.
Tempo de validade
(De um MR/MRC) intervalo de tempo durante o qual o produtor do MRC garante sua estabilidade.

NOTA. O tempo de validade é equivalente ao período de validade do certificado conforme descrito

na Guia ISO 31.

5 Símbolos

Aeu término de sesgo (ANOVA)

a número de grupos (ANOVA)
Beu término de sesgo (ANOVA)

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b número de subgrupos (ANOVA)

termo para erro (ANOVA)2
k fator de cobertura
MS média quadrática (ANOVA)
n número de observações
n0 número (efetivo) de membros do (sub) grupo (ANOVA)
p número de laboratórios em um estudo colaborativo
sbb desvio padrão da (in)homogeneidade entre embalagens
slor desvio padrão devido à falta de repetibilidade
slts desvio padrão da (in)estabilidade a longo prazo
sr desvio padrão da repetibilidade
sesfaquear desvio padrão devido à (in)estabilidade
ssts desvio padrão da (in)estabilidade de curto prazo
swb desvio padrão dentro da embalagem
SS soma dos quadrados (ANOVA)
ubb incerteza padrão devido à (in)homogeneidade entre embalagens
ucaractereincerteza padrão devido à caracterização
uMRCincerteza padrão do valor de uma propriedade
ults incerteza padrão devido à (in)estabilidade a longo prazo
usts incerteza padrão devido à (in)estabilidade a curto prazo
VocêMRCincerteza expandida do valor de uma propriedade
xcarátervalor da propriedade obtido a partir da caracterização
xMRCvalor da propriedade de um MRC
xbb término de erro que sinaliza a (in)homogeneidade entre embalagens
xlts término de erro que sinaliza a (in)estabilidade a longo prazo
xststérmino de erro que sinaliza a (in)estabilidade a curto prazo
xij resultado de uma única medição no experimento (ANOVA)
média da população (expectativa)

NOTA 1. Em algumas ocasiões, são usados os símbolos para ilustrar os métodos típicos para resolver
problemas estatísticos nos projetos de certificação. Estes são explicados no texto.

NOTA 2. Os símbolos MSySS foram adotados da literatura e não cumprem as regras da ISO.
quanto ao uso dos símbolos. No entanto, por razões de clareza, considera-se que deveria
prevalecer a convenção na literatura científica.

5 Design de um projeto de certificação

5.1. Generalidades

A produção de um MRC requer uma grande quantidade de planejamento antes de iniciar qualquer
atividade real no projeto. Uma parte significativa do planejamento está relacionada à quantidade de
material necessário, assim como com o design dos estudos de homogeneidade, estabilidade e
caracterização. O design também inclui a escolha de métodos de medição adequados para estes
estudos. A quantidade de amostras que serão produzidas é uma variável muito importante no processo
de planejamento. O número de amostras e a quantidade de matéria-prima dependem de todos esses
fatores. Nas seções sobre o teste de homogeneidade (seção 7), teste de estabilidade
(seção 8) e caracterização (seções 9 e 10) serão fornecidas diretrizes sobre a maneira de
planificar e implementar esses processos como parte do projeto de certificação. Um estudo de
A viabilidade também pode fazer parte do plano do projeto.

5.2. Definição do projeto

2Em toda esta Guia, o termo erro é usado em sentido estatístico estrito, ou seja, a
diferença entre um valor observado e sua expectativa matemática
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O planejamento de um projeto começa com a definição do que MRC que será produzido. Um
Um exemplo típico de tal definição é o seguinte:

preparação de um MRC de solo que contenha uma série de elementos traço em níveis de conteúdo
relevantes para a química analítica ambiental, com uma incerteza associada aos valores
certificados igual o inferior ax%

Esta definição compreende muito bem o projeto. O que é relevante para a química ambiental pode
diferir de um caso para outro, mas estreita suficientemente o intervalo de material. Da mesma forma, 'solo'
também restringe o número de opções para a matriz. Em todos os casos, é importante especificar o
que se vai a produzir. Durante a etapa de design do projeto, a definição pode ser especificada com
mais detalhes. Finalmente, o objetivo da incerteza especificada é garantir que o material será
adequado para o uso previsto. Por exemplo, as incertezas associadas a valores de padrões de
a calibração deve ser consideravelmente inferior às incertezas associadas aos valores de
os materiais para a validação de métodos analíticos de traços ambientais.

A escolha correta das "referências estabelecidas" até as quais a rastreabilidade será estabelecida
dos valores da propriedade constitui um aspecto importante do design; estes dependem
significativamente das referências que estão disponíveis, que são necessárias para que o MRC sirva a
os laboratórios que realizam essas medições de forma rotineira e do que é tecnicamente viável.
Dado que os MRC são usados principalmente para dar rastreabilidade às medições posteriores, a
a escolha das referências adequadas é crucial para o valor do MRC produzido, tanto metrológico
como comercialmente.

O propósito para o qual será usado o MRC também deve ser determinado. Na maioria dos
casos, o objetivo do uso está implícito na definição do projeto, mas algumas vezes é necessário
uma maior elaboração. Esse objetivo de um uso não exclui necessariamente outros usos, mas se
deveria lembrar que tais usos não (necessariamente) estão cobertos pelo certificado ou a
documentação fornecida. O objetivo para o qual o MR será utilizado pode se basear em
legislação ou em tratados internacionais.

5.3. Aspectos do transporte

Antes de começar o trabalho real, é importante considerar se o MRC, uma vez pronto, pode ser
enviar de conformidade com os regulamentos existentes. Muitos MRC implicam um risco para a saúde ou
a segurança quando as pessoas estão expostas diretamente ao material. A embalagem adequada e o
rotulado correto são requisitos principais para cumprir com os regulamentos para o transporte de
mercadorias (potencialmente) perigosas. Às vezes, a legislação ou os regulamentos proíbem a
transporte de materiais que têm determinadas propriedades (por exemplo, vírus, doenças), que
podem indicar que o MRC não pode ser vendido. Recomenda-se revisar todos os aspectos do
transporte e a embalagem antes de começar o projeto de certificação real.

5.4. Recolha do material inicial

A primeira tarefa em um projeto de certificação é obter uma quantidade suficiente de material(is)

inicial(es) com as propriedades desejadas. Para os materiais matriz, é conveniente anotar que eles podem
existem restrições relacionadas às propriedades dos materiais. Algumas combinações entre o
material e propriedade são raros, ou podem ser raros em combinação com outras propriedades. Muitas vezes,
devem ser estabelecidos acordos. Em alguns casos, as técnicas de recombinação e/ou adição podem
resolver este problema.

A quantidade de material necessário é regulada pelos seguintes elementos:

− o número necessário das amostras do MR(C);

− a necessidade de um estudo de viabilidade;

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− o número de amostras necessárias para o estudo de homogeneidade;

− o número de amostras necessárias para o estudo de estabilidade;

− o número de amostras necessárias para a caracterização do MRC candidato;

− a quantidade de material necessário para uma medição.

O número necessário de amostras de um candidato a MRC é um problema comercial e se

deveria planejar cuidadosamente com antecedência. Uma variável importante é o número de amostras
que provavelmente serão distribuídos durante a vida útil de um MRC. Dado que a vida útil é uma
função da estabilidade intrínseca, essa variável também afeta a quantidade de matéria-prima
necessária. Por exemplo, muitos materiais biológicos têm estabilidade intrínseca limitada e, por conseguinte,
espera-se que sua vida útil seja mais curta do que, por exemplo, a de um sedimento seco certificado para
elementos traza. Para una misma cantidad de muestras que se van a despachar por el año, el número
de amostras necessárias para o material microbiológico é menor do que para o sedimento seco. Por outra
parte, no caso dos MRC microbiológicos, podem ser necessárias muitas mais amostras para o
ensaio de estabilidade nos primeiros anos, ou durante toda a vida útil do material.

5.5. Estudo de viabilidade

Quando existem preocupações sobre a viabilidade de produzir e caracterizar um MRC

suficientemente homogêneo e estável, pode-se considerar um estudo de viabilidade (veja
a referência [11]). As perguntas a respeito de, por exemplo, a melhor maneira de preparar a
mostra, a estabilidade do material, ou a adequação para o propósito, podem justificar a inclusão de um
estudo de viabilidade no projeto (veja as referências [11], [12]). Às vezes, organiza-se um
estudo de viabilidade para habilitar os laboratórios que provavelmente se envolvem na
caracterização para que ajustem seus equipamentos e procedimentos. Para um estudo de viabilidade
encaminhado à caracterização, recomenda-se ter um lote de material ligeiramente diferente do
material utilizado para o candidato MRC.

5.6. Vida útil e prazo de validade requeridos

A vida útil prevista de um material de referência é uma variável importante no planejamento do

projeto de certificação. Outro parâmetro relevante em relação à estabilidade é o tempo de
caducidade do MRC. Dependendo da natureza dos mecanismos que afetam a estabilidade do
material podem-se tomar várias ações para melhorar a vida útil/o tempo de validade. O ajuste
da atividade da água é uma das primeiras opções a considerar, já que uma secagem excessiva ou um
conteúdo muito alto de água pode desestabilizar o material. Em muitos casos, a umidade desempenha um
papel chave nos mecanismos que originam a instabilidade da matriz e/ou os parâmetros. Em outras
ocasiones, a esterilização ou a pasteurização do material podem ser consideradas com o fim de deter
a atividade bacteriana. No entanto, essas medidas também podem ter um efeito negativo sobre a
estabilidade. As informações pertinentes sobre a estabilidade e as condições de
armazenamento podem ser encontrados na literatura ou podem ser obtidos dos usuários de tipos de
materiais semelhantes (indústria, entre outros). Quando se preparam soluções, os aditivos podem
incrementar a vida útil e/ou um tempo de validade. O tempo de validade de um material está em
função das condições de armazenamento assim como uma função da qualidade do estudo de
estabilidade. Este último determina o grau até o qual os resultados podem ser extrapolados (veja
8.5).

5.7. Preparação da amostra

5.7.1. Preâmbulo

É difícil fornecer um guia geral sobre a preparação dos materiais de referência. Esta seção
10
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pretende brindar diretrizes sobre alguns aspectos específicos sem a intenção de ser exaustivo.
Esta é apenas uma compilação de aspectos que necessitam de consideração cuidadosa, os quais com
frequência são altamente pertinentes para o sucesso de um projeto de certificação.

5.7.2. Materiais sintéticos

Os materiais de referência sintéticos, por exemplo, substâncias puras, soluções e misturas de gases,
se preparam de uma maneira totalmente diferente da maioria dos materiais de matriz. Para a
preparação de substâncias puras, podem ser necessárias técnicas de purificação para reduzir a
quantidade total de impureza. A escolha dessas técnicas depende do componente principal de interesse
e podem incluir técnicas de destilação e/ou recristalização. Após um processo de subdivisão
(quando se prepara um lote de MRC), o lote deve ser tratado conforme descrito em 5.7 a 5.9.

Muitas soluções e misturas de gás são preparadas por meio de gravimetria, para as quais se pode
obter um orçamento de incerteza bem estabelecido. A pureza (ou composição) dos materiais
se introduz em um modelo para o cálculo da composição do candidato a MRC, bem como sua
incerteza. Para a preparação de lotes de materiais, também são amplamente utilizadas as técnicas
volumétricas. Usualmente, os métodos volumétricos são um pouco mais fáceis de manusear, mas
geralmente também estão associadas a uma incerteza maior do que naquele caso em que são preparadas
gravimetricamente.

5.7.3. Combinação de materiais

A combinação de duas ou mais matrizes pode ser pensada se o valor de uma propriedade particular se
considera demasiado alto ou demasiado baixo. O processo é realizado melhor com matrizes de classe similar,
embora o que se considera "classe semelhante" possa variar amplamente. Para uma combinação adequada,
o material deve estar em um estado tal que a aglomeração de partículas seja suprimida.
Usualmente, o conteúdo de umidade dos materiais envolvidos é o fator dominante. Se o
material é “seco ao ar” geralmente (mas certamente não sempre) os aglomerados desaparecem
durante um bom processo de mistura. O mesmo é verdadeiro para materiais que se comportam como
suspensões. Existe um problema potencial quando os aglomerados não desaparecem durante a
mistura. Algum grau de aglutinação das partículas pode ser inevitável. Por exemplo, o pó de
soja ainda com menos de 2% de água é pegajosa.

Outro requisito para a combinação correta das diferentes matrizes é que as densidades e as
distribuições do tamanho de partícula dos materiais que se combinam sejam suficientemente
similares e, para a distribuição, suficientemente estreita. Isso reduzirá significativamente os riscos
de segregação. Com tecnologia apropriada e implementação correta das técnicas de redução do
tamanho de partículas e de combinação, geralmente é possível obter um lote de material que tenha
boas propriedades em relação à homogeneidade e à estabilidade.

Em caso de dúvida, o material combinado pode ser submetido a um ensaio rápido de homogeneidade, no
que várias porções do material combinado são investigadas para determinar a homogeneidade das
propriedades que serão certificadas. Tal estudo pode ser executado em um pequeno número de porções,
mas que seja suficientemente grande para obter alguma ideia sobre a homogeneidade.
Usualmente, se deveria considerar que 10 porções geram resultados significativos para tomar uma
decisão sobre se o material combinado é adequado para o processamento posterior.

5.7.4. Adição

Existem casos em que a adição pode ser recomendada como um método adequado para a produção
de um material de referência. Esses casos incluem os extratos preparados a partir de materiais no
estado sólido. Outro exemplo é uma série de três MRC de PCB na gordura de porco, onde o MRC a
temperaturas elevadas é um líquido. Outros exemplos em que a adição é um bom método para
obter os MRC com propriedades desejadas inclui líquidos, metais e ligas, óleos e

11
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atmósferas nos locais de trabalho.

Um problema principal com a adição é alcançar a suficiente homogeneidade e estabilidade no material.

de referência candidato. O uso de um método correto de adição pode produzir um material que
satisfa os requisitos em relação à homogeneidade e estabilidade, mesmo para materiais em estado
sólido. Um método de adição adequado para sólidos é, por exemplo, uma técnica de "umectação".
incipiente”, onde o componente que será adicionado se dissolve em uma quantidade adequada de
solvente que é suficiente para umedecer completamente a superfície do sólido. O solvente se
deveria escolher de maneira que sua velocidade de evaporação possa ser controlada. Se a velocidade de
a evaporação é demasiado alta, o material adicionado pode voltar a sair pelos poros e aglomerar-se.
Neste caso, o material adicionado não estará suficientemente unido à superfície, o que pode ter
um impacto na estabilidade do material. Além disso, se as velocidades de evaporação forem demasiado
bajas ocasionarão a migração de outros componentes presentes na matriz, ou mesmo sua perda.

No entanto, para alguns grupos de matriz MRC, a adição claramente é um método inadequado
para obter um material com os valores desejados para as propriedades que serão certificadas, dado
que isso pode levar a MRC que se comportem completamente diferente das amostras normais
de rotina. Como regra, grandes diferenças podem ser esperadas na combinação de analitos naturais e
adicionados, que ocasionam diferenças, por exemplo, no comportamento da extração. A
a equivalência entre material adicionado e material natural (contaminado) deve ser verificada então
para que o material seja representativo das amostras reais.

5.7.5. Homogeneização e subdivisão

O material amostrado geralmente passa por várias etapas de preparação antes de se tornar em
material de referência. Os passos necessários neste processo incluem secagem, redução do tamanho de
as partículas, tamização, estabilização e subdivisão/embalagem. Na fase de design do projeto, se
deveria estabelecer até que ponto a preparação da amostra se prolongará. Por exemplo, é possível
preparar um material amostrado de maneira que possa ser medido diretamente como um extrato. Sem
embargo, em muitos casos, é preferível que a preparação da amostra deve deixar o material
muestreado em seu estado original, embora comumente a heterogeneidade deva diminuir e a
a estabilidade deve aumentar como resultado do processo de preparação da amostra.

A incerteza requerida para os valores da propriedade do MR e a vida útil requerida estabelecem

requisitos com relação à escolha das técnicas de preparação da amostra. Deve-se lembrar
que a forma como o material de referência candidato é preparado influencia o possível uso do
material. Por exemplo, a distribuição de um extrato torna possível verificar a exatidão da passagem de
extração no laboratório do cliente. Portanto, recomenda-se ter em mente os objetivos da
preparação de um MRC quando se decide a maneira como a matéria-prima será preparada para
torná-la idônea para ser certificada de acordo com o objetivo do uso do MRC.

5.8. Estudo de homogeneidade

O estudo de homogeneidade é necessário nos projetos de certificação de lote para demonstrar que
um lote de embalagens (unidades) é suficientemente homogêneo. Os aspectos da garantia do
qualidade são tão importantes quanto a determinação da variação entre embalagens do lote restante, o
qual é um componente da incerteza que deve ser incluído na estimativa da incerteza do
valor da propriedade do MRC. Mesmo quando se espera que o material seja homogêneo, como em
Caso das soluções, é necessária uma avaliação da falta de homogeneidade entre as embalagens.
Quando se trata de materiais de referência sólidos, incluindo leitos e lodos, deve-se prever um
estudo de homogeneidade dentro da embalagem para determinar a coleta da amostra mínima. Em
principio, este estudo de homogeneidade não adiciona nada à incerteza do valor da propriedade em
questão. O número de amostras adicionais necessárias depende principalmente do estudo de
homogeneidade entre embalagens. O número mínimo de garrafas selecionadas aleatoriamente está entre
10 e 30, mas, em geral, não deve ser inferior a 10.

12
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O número ótimo de amostras para um estudo de homogeneidade pode ser determinado com técnicas de
design estatisticamente suportadas. Tais métodos geralmente consideram a incapacidade de detectar
qualquer falta de homogeneidade devido, por exemplo, à incerteza das medições. Além disso, o
número de envases depende do tamanho do lote, de maneira que a quantidade de amostras tomadas do
lote podem ser considerados "representativos" de todo o lote. Este requisito deve ser equilibrado com
a incerteza das medições, que é (sob condições de repetibilidade) uma função de
desvio padrão da repetibilidade da medição e do número de replicadas. As técnicas
As estatísticas mencionadas acima podem ser úteis para equilibrar o número de embalagens e o número de
replicadas, de modo que se escolha o melhor método.

5.9. Estudo de estabilidade

O ensaio de estabilidade tem como objetivo determinar o grau remanescente de instabilidade do

candidato a MR após a preparação, ou confirmar a estabilidade do material. Mesmo materiais
"estables" podem apresentar instabilidade para um ou mais valores da propriedade. Faz-se uma
diferença entre a estabilidade especificadas abaixo:

− condições de armazenamento (estabilidade a longo prazo), e

− condições de transporte.

Assim como para o estudo de homogeneidade, os aspectos da garantia da qualidade são tão
importantes como determinar a estimativa da incerteza devido aos efeitos da instabilidade.
A estabilidade a longo prazo refere-se à instabilidade remanescente dos valores da propriedade do
MRC sob condições específicas de armazenamento. Portanto, é importante especificar essas
condições de maneira consequente e estudar a estabilidade do material sob as mesmas condições.
Uma temperatura de referência deve ser selecionada de maneira que seja praticamente verídica que
o material se encontra estável a essa temperatura. Muitos materiais de referência biológicos e
ambientais mostram algum grau de instabilidade, apesar do esforço para definir/determinar os
condições ótimas de armazenamento. Idealmente, deveriam ser selecionadas condições de
transporte para que a instabilidade do material durante este não exceda a do material que se
encontre nas prateleiras do produtor. Consequentemente, a estabilidade a curto prazo é apenas
relevante como um componente da incerteza quando a estabilidade do MRC é afetada por
as condições específicas de transporte (por exemplo, do produtor para o usuário) que
excedem as condições de armazenamento.

O estudo da estabilidade a curto prazo geralmente é realizado a temperaturas diferentes, para

estudar o efeito das diferentes temperaturas sobre as propriedades do material. As temperaturas
as amostras podem variar durante o transporte entre -50 °C até +70 °C, dependendo de
tipo de embalagem e modalidade de transporte. Com base nos efeitos observados, podem ser definidos os
condições de transporte e redigir as instruções de embalagem para eliminar eficazmente tudo
efeito colateral indesejável. Um estudo de estabilidade de curto prazo geralmente dura de 1 a 2 meses,
mas pode ser estendido quando se forem determinar simultaneamente as condições ótimas de
armazenamento.

O estudo de estabilidade requer um número considerável de embalagens (unidades). Para cada ponto do
tempo, idealmente deveria haver mais de um recipiente. Uma vez que a maioria dos estudos de
estabilidade a longo prazo duram entre 24 e 36 meses, comumente com 5 ou 6 pontos no tempo, se
necessitam de pelo menos 10 a 12 recipientes para cada temperatura. Quando o design prevê várias
temperaturas, a quantidade de embalagens deveria ser multiplicada de acordo com essas. Para um estudo de estabilidade
a curto prazo, geralmente são utilizados de 3 a 5 pontos no tempo, durante duas semanas. Seguindo o
mesmo raciocínio que para o estudo de estabilidade a longo prazo, a quantidade de embalagens deveria
estar entre 6 e 10 para um estudo de estabilidade a curto prazo para cada temperatura. A falta de
a homogeneidade do material também influencia a quantidade de unidades necessárias para o ensaio de
estabilidade. Se o material não é homogêneo, é útil para fazer determinações individuais em vários

13
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embalagens em vez de determinações replicadas em alguns poucos embalagens.

O método de preferência para realizar um estudo de estabilidade em uma certificação de lote é trabalhar
em condições de repetibilidade. De outra forma, a incerteza estimada devido à instabilidade se
aumenta desnecessariamente devido aos efeitos da reprodutibilidade nos resultados durante o
ensaio de estabilidade. É possível trabalhar sob condições de repetibilidade utilizando o desenho isócrono
(veja a referência [13]). Todas as amostras são mantidas na temperatura de referência na qual se
assuma que não há instabilidade (não necessariamente é a temperatura de armazenamento
prevista). As amostras são submetidas à temperatura de ensaio no estudo de estabilidade e se
mantêm essa temperatura até que todas as amostras tenham sido medidas. Os pontos no tempo
se definem pelo tempo decorrido entre o momento em que se encontram à temperatura de
ensaio e o momento em que são medidos.

Para a distribuição clássica (veja 8.2), deve-se selecionar um método de medição com boas
propriedades de reprodutibilidade. Uma vez que manter a boa reprodutibilidade de um método de
a medição é consideravelmente mais difícil do que manter uma boa repetibilidade durante um único
experimento, o design isócrono tem vantagens em relação ao design clássico. Além deste aspecto,
a incerteza na avaliação usando o design clássico é de qualquer forma, superior à do design
isócrono, o que significa que o tempo de validade que pode ser derivado de um estudo de estabilidade
isócrono (para um nível determinado de incerteza) será maior do que para um estudo de estabilidade
utilizando o design clássico. Essas vantagens compensam bem a desvantagem de não ter dados durante o
estudo de estabilidade, em particular para métodos com repetibilidade e reprodutibilidade (relativamente)
deficientes. Quando se requerem dados imediatos, tais medições deveriam ser tomadas
independentemente do estudo de estabilidade isócrona. Quando se certifica um único artefato, não há
outra escolha que a do design clássico.

O desenho experimental para um estudo de estabilidade, que inclui a determinação do número ótimo
de pontos no tempo e da quantidade de amostras incluídas, pode se basear em um design estatístico,
considerando, por exemplo, a incapacidade do método de medição para detectar alguma instabilidade.
Além disso, utiliza-se um modelo empírico como na maioria dos estudos de estabilidade, de modo que
o número de pontos no tempo deve ser suficientemente grande para que uma avaliação da validade
do modelo que se pode levar a cabo. Para um modelo linear, por exemplo, que tem dois parâmetros
(intercepto e inclinação), são necessários de 3 a 4 pontos no mínimo, mas frequentemente mais para
realizar uma avaliação mais precisa. Para modelos com mais parâmetros, o número de pontos (em o
o tempo) no estudo de estabilidade deve ser aumentado consequentemente.

5.10. Escolha dos métodos de medição

O método de medição utilizado para o estudo de homogeneidade deve ter muito boa
repetibilidade e seletividade. Para um estudo de estabilidade em que as amostras são medidas em dias
diferentes, a seletividade e a reprodutibilidade das medições têm importância crucial. Em
consequência, os métodos para os estudos de homogeneidade e estabilidade não são necessariamente os
mesmos. Isso não constitui um problema desde que a rastreabilidade dos resultados seja estabelecida.
os estudos de homogeneidade e estabilidade e da caracterização até uma referência comum. Tal
referência pode ser um material que seja adequado para avaliar as diversas calibrações ou os
diferentes resultados provenientes de diferentes métodos de medição. Garantir a rastreabilidade de todas
as medições em um projeto de certificação são um requisito importante (veja, por exemplo, o Guia
ISO 34 e a referência [14]).

Para a caracterização do candidato a material de referência, particularmente no caso dos

materiais de referência matriz, muitas vezes é altamente conveniente utilizar vários métodos e, com
frequência, também vários laboratórios. Tanto os métodos quanto o desempenho dos laboratórios
deveriam representar "o estado da arte" e deveriam ter a capacidade de fazer suas medições
podem ser traçadas até as referências especificadas no design do projeto.

A caracterização de um candidato a material de referência pode ocorrer de diferentes maneiras.

14
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Existem dois enfoques principais:

a) caracterização por um único método, e

b) caracterização por meio de vários métodos e/ou vários laboratórios.

A abordagem b) inclui configurações experimentais conhecidas como estudo colaborativo ou teste

colaborativa. Ambos nomes apoiam o esforço conjunto do coordenador e dos participantes para
caracterizar o material de referência. Em todos os casos, os procedimentos de medição usados na
A caracterização deve ser rastreável a "referências estabelecidas", preferencialmente até unidades SI.
O aspecto da rastreabilidade dos resultados da medição vai além das medições reais; isso
também inclui a transformação da amostra. A transformação de uma amostra implica em levar o
material (o artefato) de um estado (físico ou químico) para outro. Exemplos de tais transformações de um
as amostras incluem a destruição da amostra e a extração das espécies que serão medidas.

Finalmente, as medições do estudo de homogeneidade, o estudo de estabilidade e a caracterização

do material deveriam ser combinados para obter a estimativa correta para o valor da propriedade
e sua incerteza padrão. Um requisito para os dados é que se referem à mesma "escala"; é
dizer que todas as medições são realizadas com equipamento calibrado corretamente e que os resultados de
essas calibrações podem ser comparadas entre si. Particularmente, quando estão envolvidos mais
laboratórios, o uso de algum tipo de substância, mistura ou solução padrão pode ser usado para
verificar o grau de concordância entre as calibrações. Este aspecto é parcialmente um tema de
definição das referências adequadas e, portanto, do estabelecimento da
traçabilidade metrológica, em parte de ser capaz de demonstrar a validade e a comparabilidade dos
resultados obtidos nas diversas etapas do projeto.

5.11. Certificação

A certificação de um MRC está descrita na seção 11.

Resumo do design do projeto

Em resumo, a preparação do material de referência envolve os seguintes passos:

a) definição do material de referência, ou seja, a matriz, as propriedades que serão certificadas e

seus níveis adequados e o nível de incerteza desejado;

b) design de um procedimento de amostragem;

c) design de um procedimento para a preparação da amostra;

d) seleção dos métodos de medição adequados para os ensaios de homogeneidade e

estabilidade;

e) design da caracterização do material de referência;

f) amostragem;

g) preparação da amostra;

h) escolha dos métodos adequados para a caracterização;

i) ensaios de homogeneidade;

j) ensaios de estabilidade;

15
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k) caracterização do material de referência;

l) combinação dos resultados provenientes do ensaio de homogeneidade, o ensaio de

estabilidade e a caracterização, incluindo uma avaliação total da incerteza do
medição;

m) design de um certificado e, se apropriado, um relatório de certificação.

6 Avaliação da incerteza da medição

6.1 Base para avaliar a incerteza do valor de uma propriedade de um MR(C)

A base para avaliar a incerteza da medição é o GUM. A maioria dos projetos que
conduzem a um MRC podem ser avaliados através da abordagem indicada na seção 8 de
GUM:2008. Para um MRC, este procedimento pode ser resumido assim:

a) Expressar a relação entre o valor da propriedade que será certificado e todas as quantidades de
entrada das quais depende matematicamente o valor da propriedade. A relação deveria
incluir todas as magnitudes que poderiam contribuir significativamente para a incerteza do valor de
a propriedade, e é denominado o modelo de medição.

b) Determinar os valores para todas as quantidades de entrada com base na análise estatística de
uma série de dados ou por outros meios.

c) Avaliar a incerteza padrão para todas as quantidades de entrada usando uma avaliação
de tipo A para as quantidades obtidas a partir da análise estatística dos dados, ou utilizando
uma avaliação do tipo B para todas as outras quantidades.

d) Avaliar as covariâncias entre as magnitudes de entrada.

e) Calcular o valor da propriedade (x), ou seja, o valor da característica que se vai certificar.

f) Determinar a incerteza padrão combinada associada ao valor da propriedade a partir de

as incertezas padrão e as covarianças associadas às quantidades de entrada, usando
uma fórmula de propagação como a que é indicada na seção 5 do GUM:2008.

g) Determinar um fator de cobertura k para obter uma incerteza expandida U, para a qual se
pode-se supor que o intervalo [x–U, x + U] contém uma grande fração da distribuição dos
valores que razoavelmente se poderiam atribuir às características que estão sendo certificadas. A
A escolha de um fator de cobertura deve se basear no nível de confiança requerido (frequentemente
de 95 %), a função da densidade de probabilidade dey, e (se aplicável) o número de graus de
liberdade.

h) O valor da propriedade deve ser relatado juntamente com a incerteza expandida e o fator de
cobertura k, seguindo as recomendações do guia ISO 31.

Na grande maioria dos casos, é possível seguir o método conforme descrito. No entanto, existem
algumas situações em que se podem escolher outros métodos, conforme discutido na GUM. Tal
dezesseis
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situações incluem:

- casos em que não existe uma forma matemática próxima ao modelo que descreve a relação entre
o valor da propriedade e as quantias de entrada, e

- casos em que a aproximação linear, obtida aplicando a fórmula para combinar e propagar
as incertezas, claramente não é válida.

Podem ser utilizadas outras técnicas estatísticas, como os métodos de Monte Carlo ou de reamostragem.
(bootstrap) para determinar a incerteza associada a um valor da propriedade de um MRC nestes
casos. Para os fins deste guia, assume-se que o método pode ser cumprido conforme descrito.
Outros casos devem ser tratados em conformidade com a GUM.

Os detalhes sobre como avaliar componentes individuais da incerteza são tratados no GUM. Em
muitos casos, podem ser definidos os componentes agregados da incerteza para tirar vantagem de
os dados existentes, por exemplo os resultados dos estudos de validação descritos no capítulo 7
da referência [15].

Os componentes da incerteza que precisam de diretrizes para sua avaliação incluem a

incerteza devido à falta de homogeneidade do lote e aos aspectos de estabilidade a longo e curto prazo
prazo. A avaliação desses componentes da incerteza é tratada neste Guia nas seções
7 (ensaio de homogeneidade) e 8 (ensaio de estabilidade). Nas sessões 9 e 10 são fornecidos
diretrizes adicionais para a avaliação da incerteza da medição para a determinação do
valor da propriedade para o lote.

A incerteza dos valores da propriedade a partir do MRC de um único artefato que são
certificados com base em uma única calibração podem ser obtidos utilizando os procedimentos normais
implicados na GUM. No entanto, cabe anotar que a estimativa da incerteza deste tipo de
MRC também deveria ser incluído nos efeitos da estabilidade a longo prazo.

6.2 Modelo básico para a caracterização de um lote

A modelagem de um processo de caracterização para a avaliação da incerteza não é uma tarefa

rutinária nem estritamente matemática. O estabelecimento de um modelo adequado para o valor de
uma propriedade de um material específico candidato a MRC é uma tarefa complexa que deveria
realizar com grande cuidado para levar em conta todos os detalhes relevantes dos procedimentos que
são executados para produzir e certificar o material. Um dos requisitos básicos do modelo é que se
incluam todos os fatores que possam contribuir significativamente para a incerteza associada com os
valores da propriedade do MRC. Portanto, para que seja completa, a incerteza padrão
combinada de um material de referência deveria reconhecer que a homogeneidade e a estabilidade a
longo e curto prazo também desempenham um papel importante adicional para a caracterização do lote. Em
consequência, a incerteza de um material de referência pode ser expressa assim:

a) incerteza do valor certificado obtido para o lote (caracterização);

b) transferida a um só pacote (homogeneidade);

c) tal como se despacha para o cliente (estabilidade a curto prazo);

d) na escala de tempo (estabilidade a longo prazo).

Esta definição da incerteza associada ao valor de uma propriedade de um MRC leva em

considerando os seguintes fatores:

e) a caracterização (minuciosa) do material vem acompanhada de uma incerteza;

dezessete
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f) o usuário (como regra) utilizará somente uma amostra por vez;

g) o material será armazenado por um período de tempo mais longo pelo produtor/vendedor;

h) o material deve ser transportado até o usuário.

Todos esses fatores podem contribuir significativamente para a incerteza associada ao valor
designado ao mensurando (ou seja, o valor que será certificado) para um MRC. A consideração de
esses fatores influentes não vão além das operações regulares. A avaliação do
incertidão não pretende, e não deve ser utilizada para justificar acidentes, erros, uso inadequado, nem
transporte inadequado do MRC, entre outros. Esta abordagem está de acordo com a GUM:2008.

O modelo pode ser expresso da seguinte maneira:

xMRC= xcaráter+ xbb+ xlts+ xsts (1)

Onde:

xMRCindica o valor da propriedade;

xcaráterindica o valor da propriedade obtido a partir da caracterização do lote, ou, no caso da

caracterização de um só artefato, o valor da propriedade obtida para tal artefato;

xbb indica um termo de erro devido à variação entre embalagens;

xltsy xstssão os termos de erro devido à instabilidade a longo e curto prazo.

Comumente, os estudos de homogeneidade e estabilidade são projetados de forma que os valores de

esses termos de erro sejam zero, mas suas incertezas não são.

Assumindo a independência das variáveis, a incerteza associada ao valor de uma propriedade

de um MRC pode ser expresso assim:
2
uMRC= (ucaractere2+ ubb+ ults+ u2sts) 21/2
(2)

Utilizando a fórmula de propagação do erro que está no guia GUM:1993 E.8, os componentes de
a incertezabb(incerteza padrão entre embalagens),ultsincerteza padrão da estabilidade
a longo prazo) yusts(incerteza padrão da estabilidade a curto prazo) correspondem aos termos
de erro no modelo. A incerteza padrão combinada associada ao valor da propriedade de
um MRC pode estar relacionado com o tempo de validade do material (veja a seção 8).

Às vezes, o termo estabilidade a longo prazo depende do tempo, por exemplo para
materiais de referência certificados para isótopos radioativos. O modelo usado para avaliar a
a incerteza associada ao valor da propriedade deste tipo de MRC deveria justificar em
consequência da dependência em relação ao tempo do valor certificado.

Na guia GUM, podem ser encontradas recomendações gerais sobre a modelagem das
medições, assim como em vários documentos complementares, por exemplo, a referência [15]. Em as
as seções 7 a 10 fornecem algumas diretrizes específicas em relação à modelagem e à
avaliação dos dados em relação às etapas-chave da modelagem na certificação de materiais
referência.

Em algumas circunstâncias, é possível desviar-se do modelo básico conforme estabelecido. Tal

circunstâncias incluem situações em que o transporte de amostras não ocorre, ou onde se
estabelece de forma explícita que a incerteza no certificado não inclui o transporte dos
18
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amostras. Diretrizes específicas sobre a estimativa desses componentes da incerteza se

resumen en las secciones 7 (ensayo de homogeneidad), 8 (ensayo de estabilidad), 9 y 10
(Determinação do valor da propriedade).

Sim, por exemplo, uma amostra que é sensível a altas temperaturas viaja durante seis semanas.
desde o produtor até um cliente, quando o produtor prevê apenas uma semana no máximo,
as propriedades do MRC podem ter sofrido mudanças graves. Sempre que o produtor o
especifique em seu certificado ou, se considerar mais apropriado, na documentação adicional, o
o produtor está autorizado a limitar consequentemente o estudo da estabilidade a curto prazo.

6.3 Fontes de incerteza

Além das fontes de incerteza já mencionadas, as fontes de incerteza que se

encontram-se comumente nos procedimentos de medição que deveriam ser incluídos no modelo. Tanto a
GUM como a referência [15] lista as fontes de incerteza. Ao construir um modelo, recomenda-se
seguir esta lista genérica para reduzir o esforço na obtenção de todos os componentes pertinentes
da incerteza. Frequentemente, os métodos de medição já foram avaliados em termos de
incerteza da medição, e os modelos disponíveis para esses métodos também podem ser aplicados
para a avaliação da incerteza do valor de uma propriedade de um MRC. Vale ressaltar que
qualquer mudança em um procedimento de medição particular deve ser acompanhada por uma revisão do
modelo de incerteza.

Com frequência, os modelos de incerteza dos métodos de medição contêm componentes

agregados, ou seja, componentes da incerteza que dependem de outros vários. Estes
componentes agregados podem conduzir a covariâncias (veja 6.1), mesmo que não sejam aparentes
quando se usa o método de medição para uma medição rotineira. A avaliação das covariâncias e
as correlações são cruciais para obter uma estimativa correta da incerteza padrão
combinada associada com um valor da propriedade de um MRC. Para facilitar o processo de detecção de
as covariâncias, recomenda-se documentar quais são os componentes da incerteza que
incluem nos componentes da incerteza agregada. Esta documentação permite identificar
relativamente rápido as possíveis fontes de covariâncias e correlações. Na GUM:1993, apêndice F,
estão algumas diretrizes adicionais sobre como avaliar as covariâncias resultantes.

6.4 Problemas com as funções de distribuição

A maioria das técnicas estatísticas exige pressupostos implícitos ou explícitos em relação à

função de densidade de probabilidade da variável que está sendo estudada. A abordagem da GUM não é uma
exceção porque em algum ponto do processo de avaliação será determinado ou assumido a função da
densidade de probabilidade. Os modelos em uso para a certificação dos materiais de referência
tampouco são a exceção a este princípio dado que se constroem sobre a base da teoria
estatística. Frequentemente, as suposições são feitas implicitamente (por exemplo, usando uma
estimação estatística particular/técnica de avaliação tipo B) mais do que explicitamente. Muitos métodos
estudiosos assumem, por exemplo, a distribuição normal dos dados. Esta suposição também subjaz
na maioria da estatística neste guia. Para a maioria dos dados oriundos de medições
de composição, esta aproximação é justa, embora para outras medições, por exemplo a contagem de
quantidades pequenas, pode que esta presunção não seja válida.

As análises de regressão e a análise de variância baseiam-se na suposição de dados distribuídos

normalmente. No obstante, estas ferramentas estatísticas funcionam bem com dados que têm uma
função de distribuição unimodal, sempre que sejam usadas para estimar as variâncias (veja, por exemplo,
as seções 7 e 8 da referência [21].

Um problema notável surge quando a distribuição experimental dos dados da caracterização

mostra vários máximos. No pior dos casos, isso significa que o material não pode ser certificado

19
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devido à falta de concordância entre os resultados dos laboratórios e/ou os métodos de medição.
A atribuição de um único valor da propriedade é apenas útil quando há concordância entre os
métodos e/ou os laboratórios. As discrepâncias menores podem ser resolvidas introduzindo um
componente de incerteza adicional, que leve em consideração este efeito. Se houver concordância
entre os laboratórios utilizando um método particular então, pode-se considerar a
certificação dependente do método, que conduz a valores da propriedade dependentes do método.
Se não houver concordância entre os laboratórios, e a agrupação por métodos não resolver o problema,
então os dados da caracterização não são adequados para estabelecer os valores da propriedade.

6.5 Uso de relações

Existe um problema potencial com o uso de relações, por exemplo nos estudos de estabilidade.[16].
Cabe anotar que a relação de duas variáveis distribuídas normalmente não necessariamente está
distribuída de maneira normal[17]. A distribuição real da relação de duas variáveis depende tanto de
as distribuições das duas variáveis envolvidas como dos valores reais dos parâmetros de
essas funções de distribuição. Em particular, quando o valor de uma propriedade pode ser zero, como
é o caso de algumas medições de cor, o uso das relações pode ocasionar problemas uma vez que
estas seguirán a distribuição de Cauchy[17]Esta distribuição não tem momentos, o que significa que,
por exemplo, a variância não está definida. Como consequência, não é possível avaliar a incerteza da
medição com base na distribuição de probabilidade atribuída.

A minimização do efeito dos componentes do erro aleatório devido à medição também se

pode ser alcançado através da aplicação correta da lei de propagação da incerteza; ou seja, a
inclusão de termos de covariância necessários entre as duas variáveis que formam a relação. Esta
A "redução da incerteza" muitas vezes é o efeito que se deseja alcançar utilizando as
relações[16]o uso da lei de propagação da incerteza nos dados observados tem a
vantagem de que é seguro em relação aos artefatos na função de distribuição da relação e,
simultaneamente, leva ao efeito desejado de “suprimir os componentes do erro aleatório”[18].

6.6 Escolha do fator de cobertura

O fator de cobertura usado no passo g) do método descrito em 6.1 é determinado com base na
função de distribuição assumida para o valor da propriedade (frequentemente a distribuição normal) e o nível
de confiança (com frequência 95%). Em consequência, sobre esta base com frequência se atribui um
fator de cobertura k = 2 (distribuição normal, nível de confiança de 95%). Quando o número (eficaz) de
os graus de liberdade são considerados baixos, pode-se utilizar a distribuição de Student em vez de atribuir
um fator de cobertura.

Quando a distribuição atribuída do valor da propriedade é considerada assimétrica, por exemplo, em

caso de um recenseamento imediatamente após uma distribuição de Poisson, deve-se um intervalo
de confiança em vez da incerteza expandida e do fator de cobertura.

6.7 Recertificação

Com o passar do tempo, o valor real da propriedade de um MRC pode apresentar uma deriva com
a respeito do valor certificado. Quando o valor real da propriedade de um MRC está fora da faixa que
se indica no certificado, há duas formas básicas de tratar o problema:

• retirar o MR/MRC, ou

• recertificar o material.

A escolha entre as duas opções baseia-se em fatores tanto econômicos quanto técnicos. Os fatores
técnicos para a retirada podem incluir, por exemplo, o deterioro da matriz ou de um ou mais de seus
constituintes, que podem resultar como conclusão do ensaio de estabilidade ou do monitoramento da
20
PROJETO DE NORMA
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estabilidade (veja 8.4). Retirar um material do mercado pode ser adequado quando o lote de
elementos restantes é demasiado pequeno para uma recertificação.

Uma recertificação implica que (as partes relevantes do) ensaio de homogeneidade, o ensaio de
estabilidade e/ou a caracterização de um material de referência sejam executadas novamente. A melhoria na
a capacidade de medição em um campo particular também pode constituir uma razão para a
recertificação (quando é economicamente viável). O material tal como é produzido pode ainda ser
suficientemente bom, no entanto, o estabelecimento dos valores da propriedade deveria
melhorar para reduzir sua incerteza com o objetivo de ser útil novamente para os usuários do MRC.

Outro tipo de recertificação que se observa na prática deve-se à mudança na propriedade do material.
Um exemplo desse tipo é o valor calorífico do carvão, que muda com o passar do tempo mesmo
quando o carvão for armazenado nas melhores condições possíveis.

7 Estudo de homogeneidade

7.1 Preâmbulo

A maioria das MR é preparada como lotes de elementos (por exemplo, embalagens, frascos e outras peças de
ensaio). O passo final na preparação de muitos MR é a subdivisão em unidades utilizáveis. Um
subconjunto do lote de elementos, tipicamente de 10 a 30, é selecionado por meio de um esquema de
amostragem para ser submetida ao estudo de homogeneidade. Existem vários métodos para selecionar o
subconjunto a partir do lote (por exemplo, a amostragem aleatória, a amostragem aleatória estratificada ou o
amostragem sistemática). Os esquemas de amostragem aleatória ou de amostragem aleatória estratificada são
os que mais são utilizados na prática e geralmente fornecem um subconjunto que pode ser considerado
representativo de todo o lote. Se é verdade que a falta de homogeneidade não será detectada no lote,
também se podem utilizar os esquemas de amostragem sistemática.

Os resultados do estudo de homogeneidade entre embalagens3prevê a avaliação de um dos

componentes da incerteza no modelo de certificação (veja a seção 6). A magnitude de
este componente da incerteza pode variar amplamente, dependendo principalmente da
natureza do MR. Este tipo de ensaio de homogeneidade é aplicável apenas quando se emite um
certificado válido para um lote de elementos.

Um segundo tipo de falta de homogeneidade importante é a homogeneidade dentro da embalagem, cuja

o impacto pode ser reduzido consideravelmente fornecendo as instruções adequadas para o uso.
Estas instruções podem incluir a remixagem da amostra e, para materiais granulares, a coleta de
uma amostra mínima. Esta é a porção de teste mais pequena que, quando é extraída
corretamente, pode-se considerar representativa do MR dentro da incerteza certificada.

7.2 Materiais

Espera-se que os MR preparados como soluções ou compostos puros (se certificados para pureza e
não para impurezas) tenham um alto grau de homogeneidade em termos físicos (termodinâmicos). Sem
embargo, estes materiais podem apresentar algum grau de heterogeneidade, por exemplo devido a um
gradiente de densidade ou a metais que contêm gases ocluídos. O objetivo do ensaio da
a homogeneidade desses materiais é principalmente detectar impurezas, interferências ou
irregularidades que podem dever-se a problemas não detectados durante a preparação. Em estes
casos, espera-se uma contribuição muito pequena ou insignificante da incerteza do estudo de
homogeneidade entre embalagens. Inclusive nesses casos, em que se pode assumir uma
homogeneidade perfeita, tal presunção deveria ser verificada experimentalmente por meio de um estudo de
homogeneidade.

3 Quando se faz referência à "homogeneidade entre embalagens", entende-se que a mesma se aplica a outras
formas físicas de um MR tais como vials ou peças de ensaio.
21
PROJETO DE NORMA
TÉCNICA COLOMBIANA

Materiais como misturas de pós, minerais, ligas, etc. são por natureza heterogêneos.
em sua composição. Portanto, os MR preparados a partir de tais materiais devem ser testados para
avaliar o grau de homogeneidade. A magnitude do componente da incerteza devido à falta
de homogeneidade entre envases pode continuar a ser pequena ou mesmo insignificante se comparada
com incerteza associada, por exemplo, ao teste de estabilidade ou à caracterização, mas em
Em alguns casos, é inevitável que tenha a mesma magnitude do componente da incerteza.
proveniente da determinação do valor da propriedade (caracterização). Muito depende da
opções disponíveis durante a preparação para reduzir a falta de homogeneidade do lote.

7.3 Conceito de homogeneidade

Em teoria, um material é perfeitamente homogêneo em relação a uma característica dada se não

existe diferença entre o valor desta característica de uma parte (elemento) para outra. No entanto, em
na prática, um material é aceito como homogêneo em relação a uma característica dada, se a
a diferença entre o valor desta característica proveniente de uma parte (ou elemento) e outra é
insignificante quando comparado com o componente da incerteza proveniente, por exemplo, de
a caracterização.

Existe um limite experimental para a detecção da falta de homogeneidade do lote (ubb). Deve-se ter
a precaução de não subestimar este componente da incerteza devido às limitações que se
originam, por exemplo, do método de medição. Em particular, quando apenas se dispõe de métodos com
repetibilidade deficiente, existe o risco de subestimação. Além disso, sempre que possível, as
as subamostras que são coletadas para a medição devem ser suficientemente grandes, de forma que
este tipo de submuestreo não contribui significativamente para a incerteza devido à repetibilidade
da medição (veja também 7.10).

Estas subseções tratam principalmente da não homogeneidade volumétrica, dado que para a maioria
desses materiais de referência, esse tipo de não homogeneidade é o mais relevante. No entanto,
existem exceções importantes. Por exemplo, na análise de superfícies, os materiais de referência
podem ser placas ou lâminas. A falta de homogeneidade relevante é, por supuesto, aquela através
da superfície e não na direção perpendicular à superfície. A maior parte das
considerações nesta seção podem ser válidas também para outros tipos de não homogeneidades,
mas as diretrizes que são oferecidas deveriam ser comparadas com literatura mais especializada, como por
exemplo as normas internacionais que descrevem os métodos de medição pertinentes.

7,4 Prática

Idealmente, um MR deve ser caracterizado em relação ao grau de não homogeneidade para cada
característica de interesse. Para os MR com um número relativamente grande de propriedades a
certificar, a avaliação do grau de não homogeneidade para todas as características pode ser
complicada, tanto física como economicamente e em alguns casos não é viável. No entanto,
convém reconhecer que a qualidade dos MR produzidos depende (entre outras coisas) da correta
avaliação da falta de homogeneidade do lote.

Na prática, o grau de homogeneidade de tais MR (sob determinadas condições) pode ser

avaliar apenas para as características selecionadas quando a abordagem desejada não é viável. É
é essencial que essas características sejam adequadamente selecionadas com base em relações
químicas e físicas estabelecidas; por exemplo, uma concomitância entre elementos nas fases
minerais de um MR tornam razoável assumir que o MR também tem um grau similar de
homogeneidade para os elementos não selecionados. Outros exemplos em que uma redução das
características incluídas no estudo de homogeneidade é possível, incluem carvão e lignito, onde
22
PROJETO DE NORMA
TÉCNICA COLOMBIANA

a não homogeneidade se reflete adequadamente pelo conteúdo de cinzas e/ou enxofre. Para outros
características, a homogeneidade do lote geralmente é melhor do que para essas características.

Em todos os casos, deve-se obter evidência adicional sobre a homogeneidade dos

características não cobertas experimentalmente pelo estudo de homogeneidade. Tal evidência se
pode obter, por exemplo, na literatura, através do estudo de estabilidade ou da caracterização
do material. A evidência assim obtida deveria permitir a transferência quantitativa da magnitude da
não homogeneidade observada de uma característica a outra, com evidência suficiente que não seja subestimada
o grau de não homogeneidade.

7.5 Medições

As medições em um estudo de homogeneidade devem ser realizadas em condições de repetibilidade

(Ver ISO 5725-1 [1]para uma definição das condições de repetibilidade). Além disso, a desvio
o padrão de repetibilidade do método de medição deve ser pequeno. Se possível, deve estar
em uma situação em que a incerteza associada à determinação de um único recipiente (sr/ não
consideravelmente menor do que a incerteza padrão combinada (esperada) da determinação do
valor da propriedade. Em alguns casos, isso não é viável, o que pode exigir uma aproximação
alterna à que se indica em 7.9[19]que, geralmente, conduz a uma estimativa superior da
incerteza.

As medições devem ser realizadas de modo que se possa separar uma tendência (desvio) na
medições de uma tendência no lote de amostras. Isso pode ser alcançado medindo os replicados de
as amostras utilizadas no estudo de homogeneidade em uma ordem aleatória. Como alternativa, a ordem
de medição das amostras também pode ser revertido entre os replicados, como ilustrado no
próximo exemplo:

EXEMPLO. Assume-se que são utilizadas 10 amostras para um estudo de homogeneidade, com três réplicas.
Um esquema adequado para realizar as leituras das medições é o seguinte:

Replicado nº 1: 1–3–5–7–9–2–4–6–8–10

Replicado No. 2: 10–9–8–7–6–5–4–3–2–1

Replicado No. 2: 2–4–6–8–10–1–3–5–7–9

Uma tendência devido à desvio nas medições pode ser detectada executando uma análise de
tendência nos resultados, na ordem exata de medição. Uma tendência devido à preparação de
a amostra pode ser detectada analisando as médias das embalagens em função de seu número de
secuencia. Portanto, é importante que o número de sequência de um lote de amostra esteja
relacionado de maneira lógica com o processo de preparação da amostra e, particularmente, com o
processo de subdivisão.

7.6 Esquemas de amostragem estatisticamente válidos e análise de tendência

O esquema de amostragem, utilizado para escolher os recipientes (elementos) para o estudo de

A homogeneidade pode ser aleatória, aleatória estratificada ou, em alguns casos, sistemática. O esquema
A amostragem deve considerar as potenciais fraquezas no método de preparação das amostras,
permitindo assim um exame crítico do lote preparado. A estratificação é recomendada em muitas
situações, uma vez que isso garante que os recipientes selecionados para o estudo de
A homogeneidade está distribuída equitativamente em todo o lote. Os esquemas sistemáticos se
podem aplicar quando praticamente não existe risco de ignorar efeitos sistemáticos ou
tendências no lote.

As medições devem ser realizadas de tal maneira que qualquer tendência que possa estar

23
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________________________________________________________________________________
presente nas amostras não interfira com as tendências que possam existir nas próprias medições.
Em um esquema de medição, isso pode ser alcançado, por exemplo, com a ordem aleatória dos embalagens.
em combinação com a mudança na ordem em que as amostras são medidas.

Antes de determinar a magnitude da incerteza padrão da homogeneidade entre embalagens, os

Os dados experimentais obtidos devem ser inspecionados para determinar as tendências. Em 8.3.1, se
indica uma fórmula básica para a análise das tendências no contexto dos estudos de
estabilidade, uma metodologia que também pode ser aplicada aos dados de um estudo de homogeneidade
em função do número de embalagens. Se houver uma tendência significativa nas embalagens,
então comumente o lote produzido não é adequado para sua certificação. Uma tendência em
resultados da medição é algo a corrigir, independentemente de ser estatisticamente
significativo ou não. Um método para a análise de tendências e, se necessário, para desenvolver uma
correção para a desvio do instrumento, é a inclusão de uma amostra de controle de qualidade que
pode ser introduzido diretamente no instrumento. Quando se observa uma tendência no lote, pode
ser necessário um redesenho do procedimento de subdivisão para eliminar eficazmente tal tendência.

7.7 Avaliação de um estudo de homogeneidade

Um modelo básico para um estudo de homogeneidade que inclua i = 1 … aenvases e j = 1 … neu

as medições podem ser expressas da seguinte maneira (veja-se, por exemplo, as referências [20] a [22]):

xij= + Aeu+ ij (3)

Onde xijé o resultado de uma única medição no estudo de homogeneidade; é a expectativa

(matemática) dexij,qual é o valor que a grande média (média das médias) toma quando o número de
medições repetidas tendem ao infinito. Se as medições não estão enviesadas, então é igual a
valor verdadeiro. Os termosAeuy ijsão os termos do erro para a homogeneidade entre embalagens e
o erro de medição aleatório. As variâncias desses termos são a variância entre embalagens e a
variância da repetibilidade, respectivamente. Comumente, pode-se assumir que A euy ijfilho
mutuamente independentes, ou seja, que a não homogeneidade entre envases não influencia na
repetibilidade da medição ou vice-versa. Além disso, muitas vezes pode-se assumir que a variávelA euse
distribui normalmente, com média zero e variância A. Da 2
mesma forma, muitas vezes se pode assumir que
os erros de medição aleatórios ijsão variáveis normalmente distribuídas com média zero e variância
2[21]
.

Podem ser desenvolvidos vários desenhos experimentais para um estudo de homogeneidade entre embalagens.
Em B.2 é descrito um caso usando o método de análise de variância de uma via totalmente aninhada.

7.8 Estudo de homogeneidade entre embalagens

Um estudo de homogeneidade entre embalagens tem como finalidade determinar a variação entre embalagens. Os
"grupos", descritos na seção anterior, representam embalagens (unidades). Dois desenhos experimentais
típicos para um estudo de homogeneidade entre embalagens são ilustrados nas Figuras 1 e 2.

Na Figura 1. Ilustra-se um caso ideal no qual o subamostragem dos elementos é possível e foi
realizado. Neste design, devido a que foram tomadas várias porções de ensaio de cada amostra
do lote e foram transformados individualmente, a variância "entre envases" inclui apenas a
heterogeneidade entre embalagens, enquanto a variância "dentro das embalagens" inclui a
incerteza devido à medição, à transformação e ao subamostragem. Sob uma perspectiva de
obtenção de uma estimativa não tendenciosa da heterogeneidade do material, esta é a situação ideal.

24
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Figura 1. Design de um estudo de homogeneidade entre embalagens

(Tomado da referência [22])

Figura 2. Design alternativo de um estudo de homogeneidade entre embalagens

(Tomado da referência [22])

Na Figura 2, é ilustrado um design para o caso em que o subamostragem dos elementos é impossível ou
não foi realizado, por exemplo, por razões econômicas. Neste design, o efeito da homogeneidade
entre envases está incluído na variância "entre grupos", assim como são os efeitos que se originam em
a transformação da amostra. A variância "dentro dos grupos" inclui apenas a repetibilidade
da medição. Com peças de ensaio, ou amostras de "uma única tentativa", muitas vezes só é possível
um ensaio, de modo que neste caso, n, o número de replicados, é igual a 1. Nestes casos, não
existem efeitos da homogeneidade "dentro das embalagens" que devem ser levados em conta. Em todo
caso, quando a amostra permite medições múltiplas após a transformação,
geralmente será maior. Nos casos em que > 1, os dados podem ser tratados com a análise de
variância (veja A.1 e B.2).

Se utilizar o método de análise de variância de uma via, então sbbpode-se calcular em

ambos os casos mediante:

sbb=2 sA= MSentre–MSdentro

2

n0 (4)

Nestes casos, a variância entre embalagens sbb2é idêntica a ubb. 2

25
PROJETO DE NORMA
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7.9 Repetibilidade insuficiente do método de medição

Nem sempre é viável realizar um estudo de homogeneidade com um método de medição que é
suficientemente repetível. Nesses casos, pode ser necessário um método alternativo que tente
estimar o efeito máximo. Siubbé o componente de incerteza devido à não homogeneidade do
lote, que será incluído no modelo para a certificação, deve-se indicar que:

MSentre–MSdentro≤ ubb≤ sbb+2sr2/n0 2

(5)
n

A variância da repetibilidade pode ser derivada independentemente ou estabelecida em MSdentro. O lado

o direito desta expressão representa a incerteza padrão ao quadrado associada ao resultado
de um recipiente. O lado esquerdo representa o efeito "puro" devido à não homogeneidade entre
embalagens, estimado a partir da análise de variância.

Na referência [19] é descrita uma discussão sobre vários métodos para obter uma estimativa de.
incerteza que representa a insuficiente repetibilidade do método de medição, diferente do
resultado da equação (4). A influência do desvio padrão da repetibilidade ensbbpode
explicar para o uso:

ubb= MSdentro4 2 (6)

n vMSdentro

DondeMSdentroé igual à variância da repetibilidade das medições usadas no estudo de

homogeneidade entre envases.

Esta expressão baseia-se na consideração de que é possível desenvolver um intervalo de confiança para
sbb, e que a metade do intervalo de confiança de 95%, convertida em uma incerteza padrão, se
pode ser considerado como uma medida do impacto da repetibilidade do método na estimativa desbb. A
A expressão é um exemplo de como se pode explicar a incapacidade de estimar a não homogeneidade. Se
podem desenvolver alternativas, mas estas devem satisfazer os critérios da equação (5).

7.10 Homogeneidade dentro da embalagem

A homogeneidade dentro da embalagem é um ponto que só se origina quando as embalagens (unidades)

do candidato a MR podem ser subamostrados. Em muitos casos, não é possível obter uma estimativa.
exata da variância devido à heterogeneidade dentro dos recipientes. A repetibilidade do método de
ensaio sempre estará incluída, em algum grau, na estimativa da homogeneidade dentro dos
embalagens. Isso faz com que a estimativa pareçabbsempre seja "segura", ou seja, maior que a
incerteza real. A Figura 3 mostra o design de um estudo de homogeneidade dentro dos
embalagens.

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Figura 3. Desenho de um estudo de homogeneidade dentro dos embalagens

(Tomado da referência [22])

Extraem-se de uma amostra várias porções de ensaio, que geralmente só podem ser
transformar uma vez (Figura 3). Existem notáveis exceções (por exemplo, o uso de fluorescência de
raios X) na qual podem ser feitas medições múltiplas na mesma porção de ensaio. Nesses
casos pode-se considerar um método ANOVA de uma via, assim como no caso da homogeneidade
entre envases (veja A.1). O desvio padrão pertinente no desvio padrão entre grupos,
onde um grupo representa uma subamostra.

A tomada mínima de amostra é determinada realizando um estudo de homogeneidade dentro da embalagem.

para diferentes porções de ensaio. Uma vez que o desvio padrão da homogeneidade dentro do
o envase depende do número de partículas que têm uma propriedade determinada, é possível
determinar o número mínimo de partículas (ou a porção de ensaio mínima). Este mínimo é a amostra de
amostra menor para a qual o desvio padrão da proporção de teste é igual a
desvio padrão da repetibilidade do método de medição.

A tomada mínima de amostra pode ser determinada experimentalmente ou através de extrapolação. A

extrapolação das desvios padrão dentro da embalagem, que são obtidos a partir de diferentes
tamanhos de subsampras podem ser usados para definir o tamanho menor da subamostra, que
não afeta a repetibilidade da medição para este parâmetro em particular. Devido ao fato de que a
desvio padrão da homogeneidade dentro da embalagem, geralmente é uma superestimação, a
a toma mínima de amostra, geralmente, também será uma superestimação.

Outra abordagem para o problema é demonstrar para uma amostra particular, que a
A desvio padrão sobre as porções de ensaio é igual ao desvio padrão da repetibilidade
do método de medição. Essa avaliação pode ser feita comparando as variâncias com um ensaioX2
(veja o guia ISO 33 para mais detalhes). A coleta da amostra utilizada em tal experimento pode ser
estabelecer como a coleta mínima de amostra.

8 Estudo de estabilidade

8.1 Tipos de (in) estabilidade

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Existem dois tipos de (in)estabilidade considerados na certificação de materiais de referência:

• a estabilidade do material a longo prazo (por exemplo, o tempo de validade), e

• a estabilidade a curto prazo (por exemplo, a estabilidade do material sob "condições de

transporte

A estabilidade a longo prazo de um material de referência está associada ao comportamento do MR

no local de armazenamento do produtor. A estabilidade a curto prazo está associada a qualquer
efeito adicional devido ao transporte das amostras. Em alguns casos, não é possível manter as
condições apropriadas em relação à estabilidade do material de referência durante o transporte e,
neste caso, recomenda-se ter isso em mente para uma incerteza adicional nos valores da
propriedade.

Para a validade da incerteza declarada no certificado de um MRC, uma estimativa correta de

os efeitos devido tanto à estabilidade a longo prazo quanto à estabilidade a curto prazo, é tão
importante como a avaliação correta da não homogeneidade do lote (veja a seção 7). Durante a
vida útil do MRC, a validade da incerteza no certificado deve ser demonstrável, de tal maneira
que o MRC possa satisfazer os requisitos com relação à estabilidade.

Com frequência, é igualmente importante saber o que poderia acontecer com a amostra se não for preservada.
as condições apropriadas para o transporte. Em muitos casos, uma simples verificação do MRC
antes do primeiro curso pode ser suficiente para reconfirmar a validade do certificado, enquanto que em
em outros casos, é evidente que o MRC se tornou inútil. Esse conhecimento permite ao produtor
oferecer uma melhor assessoria e, da perspectiva do usuário, um melhor produto. Os estudos de
A estabilidade é realizada não apenas para avaliar a incerteza da medição associada com a
estabilidade do material, mas também para poder especificar as condições apropriadas do
armazenamento e transporte (veja também 5.9).

8.2 Desenho de experimentos

Existem dois desenhos experimentais básicos para os estudos de estabilidade[13][23] :

• o estudo clássico de estabilidade, e

• o estudo isócrono de estabilidade.

No estudo clássico de estabilidade, as amostras individuais preparadas ao mesmo tempo (por

exemplo, como um lote), em condições idênticas, são avaliados à medida que o tempo passa. Em
neste caso, o trabalho é realizado no laboratório sob condições de reprodutibilidade, o que leva a
uma incerteza relativamente alta, uma vez que também está incluída a instabilidade do sistema de
medição.

O estudo isócrono de estabilidade foi introduzido para permitir que todas as medições do
estudo de estabilidade ocorra sob condições de repetibilidade[13], isso é, em uma corrida com uma
calibração. A palavra "isócrono" destaca o fato de que todas as medições ocorrem ao mesmo
tempo, e não são distribuídas durante o período de tempo do estudo de estabilidade, como é o caso
do estudo clássico.

O estudo isócrono reduz a dispersão dos pontos no tempo, portanto melhora a "resolução".
do estudo de estabilidade. Como consequência disso, o estudo de estabilidade isócrono geralmente
conduzirá a uma incerteza menor do que a do estudo clássico, em função da diferença entre a
repetibilidade e a reprodutibilidade das medições (no laboratório). Um pré-requisito para isso
distribuição, é que as condições possam ser definidas de acordo com que não acontece degradação, ou
que pelo menos ocorre a uma taxa diferente das condições selecionadas para o
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armazenamento. O esquema isócrono é projetado especificamente para certificações de lotes, já
que não pode ser usado em casos onde se certifica um único artefato.

Ambos desenhos experimentais são adequados para estudos de estabilidade a longo e a curto prazo.
Para um estudo de estabilidade a curto prazo, estuda-se o comportamento do material e seus valores de
a propriedade sob (mínimo) as condições recomendadas (especificadas) para a embalagem e o
transporte. Quanto mais restritivas forem as condições para o transporte, menor será o tempo no
que se pode manter o estudo de estabilidade a curto prazo. Recomenda-se aplicar condições para
o transporte em que a instabilidade do material não seja maior que no estudo de estabilidade a
longo prazo, de modo que não seja necessário incluir nas certificações nenhuma contribuição para a
incerteza para a estabilidade a curto prazo. Para vários tipos de materiais de referência (por
exemplo, materiais de referência clínicos, biológicos e ambientais), nem sempre é óbvio que as
as condições de transporte podem ser mantidas, o que permite ignorar o efeito do transporte sobre os
materiais. Quando não se tem experiência prévia relacionada a uma combinação particular de
matriz/propriedade, poderia ser realizado um estudo de estabilidade a curto prazo a diferentes temperaturas
para obter informações sobre as condições adequadas de armazenamento e a necessidade
de tomar precauções durante o transporte.

Tal estudo leva aproximadamente 2 meses, mas pode se estender de 6 a 12 meses para obter
informações adicionais sobre a estabilidade a longo prazo. A faixa de temperatura, quando se
estende o tempo de estudo, pode ser reduzido adequadamente, dado que o estudo após 2
meses se relaciona exclusivamente com as condições de armazenamento. Qualquer envio de um MRC
pode e deve ser organizado de tal forma que o tempo necessário para o transporte seja o mais
corto possível. A experiência demonstrou que duas semanas são viáveis, mas podem existir
exceções. Em qualquer caso, a estabilidade a curto prazo deve incluir temperaturas que podem ser
ocorrer durante o transporte (por exemplo, abaixo de -50 °C e acima de 70 °C) por um período
de tempo que o mínimo seja igual ao do transporte do MRC. Se tal período for restringido, por exemplo, a 3
semanas, será suficiente de 3 a 4 semanas para o estudo de estabilidade a curto prazo.

8.3 Avaliação dos resultados

8.3.1 Análise de tendências

O primeiro passo na avaliação dos dados de um estudo de estabilidade é verificar se pode

observar alguma tendência nos dados. Para pequenos problemas de instabilidade, onde se
desconhece o mecanismo cinético subjacente, é adequado um modelo de aproximação linear. Em
casos onde um mecanismo bem definido é a razão para a instabilidade, tal modelo é preferido em
mudança do modelo linear (empírico). A matemática é um pouco mais complexa para modelos
diferentes do da linha reta, mas a avaliação é executada da mesma maneira, utilizando um teste
para comprovar a significância da tendência.

Na ausência de um mecanismo cinético bem definido, o modelo básico para um estudo de estabilidade
pode-se expressar[24]como:

Y=b0+b1X+e (7)

Onde 0y 1são os coeficientes de regressão, e indica o componente de erro aleatório.

EXEMPLO. Um MR que contém um isótopo radioativo é um exemplo de um parâmetro com um

mecanismo cinético bem definido, neste caso um decaimento radioativo.

O componente de erro aleatório, , pode estar constituído apenas pelo erro aleatório, mas também
pode conter um ou mais fatores sistemáticos. No caso dos estudos de estabilidade, X indica o
tempo e o valor da propriedade do candidato a MRC. Para um material de referência estável, se

29
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espera que 1zero. O desenvolvimento de expressões para estimar os parâmetros 0y 1,assim como ele
cálculo da variância de diversos tipos, seguem as mesmas rotas que o desenvolvimento de expressões para
a análise de variância, como ilustrado na referência [20].

Dado um conjunto de pares de observações de Y vs X, pode-se desenvolver a seguinte expressão para

cadaYeu:

Y=b
eu 0
+b1X eu+eeu (8)

A menudo, mais de um valor de Yeuestá disponível para cadaXeu, devido à repetição dos
medições, ao uso de mais de um recipiente por ponto no tempo, etc. Estes aspectos deveriam
incluir no modelo para um estudo de estabilidade particular. No entanto, para a análise de
tendênciaeu. Com base nisso
seção e na referência [20], tais extensões podem ser desenvolvidas diretamente.

Os parâmetros de regressão podem ser calculados a partir das seguintes expressões. Para o
estimador da inclinação, pode-se usar a seguinte expressão:

å ( X-X Y) (-Y eu eu )
b1= i=1
n
(9)
å ( X-X )
2

eu
i=1

A estimativa da interseção pode ser calculada a partir de:

b0= Y- b 1 X (10)

Partindo da análise do erro, podem ser calculadas as expressões para os desvios padrão em
b1yb0A desviación padrão estimada deb1está dada por:

s
( )
s b1=
n
(11)
å ( X-X )
2

eu
i=1

Onde:

å (Y-b-b X)
eu 0
2
um eu
s 2= i=1 (12)
n-2

A variância estimada deve0está dada por:

é ù n
ê 2 ú åeu2
s 2X
2 ê1 X
( )
V b=V
0
Y -b 1X =s ( +
ên n ) ú=
2ú n
i=1
(13)
( ) ( )
2
ê å X-X
eu
ú n å X-X eu
ë i=1 û i=1

Onde deve-se ter em consideração que1e não estão correlacionados[24].

Com base no desvio padrão deb1, pode-se fazer um julgamento. Usando a equação (11) e um
factortadecuado (número pertinente de graus de liberdade é igual a n–2), b 1se pode testar para
30
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determinar sua significância. Embora este método seja bastante fácil, requer o cálculo de(b1), um
parâmetro que muitas vezes não é calculado com um software. No entanto, a maioria dos softwares calcula
uma tabelaF, que também pode ser utilizada para avaliar a significância da regressão (Ver Tabela 1).

Tabela 1. Análise da tabela de variância para a regressão linear

Soma de Mídia
Graus de
Fonte de variação quadrados de quadrados F
liberdade
SS MS

n
MSregistro
(Ŷ-Y )
2
Devida à regressão 1 å eu
MSreg F=
s2
i=1

n
SS
(Y-Y ˆ )
2
Acerca da regressão (residual) n–2
å eu eu s 2=
n-2
i=1

( )
2
Total, corrigido para a média n–1 å Y-Y
eu
1

A média dos quadrados devido à regressão é frequentemente indicada como ,y se lee como
soma de quadrados parab1depois que foi feita a parábola0A média dos quadrados ao redor
da regressão (s2) é uma estimativa para a propriedade indicada por e denominada variância
ao redor da regressão.

A razãoMSreg:s2pode-se testar para determinar significância usando as tabelas F. A Tabela 1

fornece as informações necessárias sobre os graus de liberdade. A vantagem de usar as
tablasFen lugar do método usando o ensaio, é duplo:

• a tabelaFes gerada pela maioria dos sistemas de programas por padrão, e

• a tabela pode ser facilmente estendida a outros modelos de regressão, o que a torna amplamente
aplicável.

Independentemente do tipo de ensaio que seja utilizado, é importante notar que o resultado só é significativo se
a desviacão padrão da repetibilidade da medição, possivelmente junto com a homogeneidade
entre envases, é suficientemente pequena. Pode-se demonstrar que se o desvio padrão da
repetibilidade é comparável à do estudo de homogeneidade e à caracterização do material (por
exemplo, a determinação do valor da propriedade), significa que este requisito é satisfeito com
respeito à repetibilidade dos sistemas de medição. O efeito da não homogeneidade entre embalagens
pode ser reduzida, tomando múltiplas embalagens em cada ponto no tempo. Tal abordagem pode ser
necessário quandobbé igual ou maior que a repetibilidade da medição. Se uma tendência é observada,
geralmente significa que o material não pode ser certificado. Um critério para tal decisão deveria
basear-se na incerteza associada (esperada) com o valor da propriedade do material de referência,
a vida útil (desejada) e a tendência neste período de tempo. Se a tendência for significativa neste
período de vida útil (desejado), com relação à incerteza associada ao valor da propriedade
do MR, então, ou o material não pode ser certificado devido à falta de estabilidade ou ao tempo de vida
útil se deveria reduzir.

8.3.2 Avaliação da incerteza na ausência de tendência

Um estudo de estabilidade inclui os seguintes componentes de incerteza:

• repetibilidade da medição;

31
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• inestabilidade do material;

• inestabilidade do sistema de medição (no design clássico);

• aspectos de reprodutibilidade (por exemplo, operador, equipamento), incluindo a calibração (em o

design clássico);

• homogeneidade entre embalagens (em certificações de lote).

A partir desta lista, pode-se observar que, sempre que possível, deve-se preferir o design
isócrono sobre o clássico, uma vez que reduz o número de componentes a serem considerados. Em um
estudo típico de estabilidade isócrona, apenas se deixam três componentes de incerteza, os
quais podem ser separados por uma análise de variância de dois caminhos totalmente aninhada[20][23]. A
A incerteza para uma única medição em tal experimento pode ser expressa como:

( )
u 2y=sijk2+ s 2+esfaquear
s2 bb r
(14)

De ondeesfaquearé o desvio padrão devido à instabilidade,2indica o desvio

bb padrão entre
envases ysré o desvio padrão da repetibilidade. O subíndice se refere aos pontos no
tempo, para os recipientes, sobre as medições repetidas.

Como no caso dos estudos de homogeneidade, a qualidade dos estimadoresesfaqueardepende dasbb(y de

sr). Então, a homogeneidade entre embalagens afeta a qualidade do estimador para a instabilidade.
Isso é inevitável, pois esta é uma propriedade da análise de variância[20][30]O processamento
Os resultados podem ser realizados por meio de uma ANOVA de dois fatores, semelhante ao caso descrito em A.2.
Cabe anotar que (pelo menos em princípio) é possível estimarbba partir do estudo de estabilidade[23].
Quando existem múltiplas temperaturas no estudo de estabilidade, a estimativa desbbobtida para
a temperatura de referência com frequência será a melhor, dado que se assume que a esta temperatura
o material é estável. A temperaturas em que o material é claramente instável, as mudanças no
material podem afetar a estimativa obtida desbb.

Assume-se que a homogeneidade e a estabilidade do material são independentes. Muitas vezes este
é o caso, mas pode haver exceções. Quando existe heterogeneidade considerável entre embalagens,
também se pode esperar que a estabilidade do material difira de uma embalagem para outra, dado que a
a estabilidade do material depende (entre outros) da composição do material. A presença de algum
componente desestabilizador, completamente heterogêneo em todo o lote, também pode ser uma
razão para tal correlação.

No design clássico, a expressão para a incerteza de uma repetição é:

( )
u 2y=sijk2+ s 2+esfaquear
s 2+ s 2lor bb r
(15)

Onde, foi adicionado um termo, a variância devida à falta de repetibilidade4, . Este termo
representa a estabilidade do sistema de medição.

As medições em um estudo de estabilidade clássico ocorrem sob condições de reprodutibilidade

(dentro do laboratório), o que leva à complicação de que a estabilidade do sistema de medição
não pode ser separada da do candidato a material de referência. Como resultado, a incerteza
para a inestabilidade sempre será maior para o design clássico do que para o obtido no caso
isócrono.

4"Falta
de repetibilidade" significa que existe um efeito de reprodutibilidade entre os pontos no tempo, além
da repetibilidade da medição.
32
PROJETO DE NORMA
TÉCNICA COLOMBIANA
________________________________________________________________________________
Outra opção é estimar a incerteza da estabilidade através da incerteza associada com a
linha de regressão com uma inclinação de zero[16]Este abordaje fornece uma estimativa
"segura" da possível degradação do material.

Os diversos estimados (sesfaquear, sbb, sr) podem ser determinados a partir de seus respectivos quadrados
médios (M). No anexo A.2 discute-se o ANOVA de dois fatores. Para mais detalhes sobre o uso dos
desenhos ANOVA totalmente aninhados, veja por exemplo, as referências [20] e [21].

8.4 Monitoramento da estabilidade

8.4.1 Experimental

É recomendável prever o monitoramento durante a vida útil do MRC. Um problema fundamental de

estudos de estabilidade é que teoricamente só explicam o passado, não o presente nem o futuro.
Algumas classes de degradação ou outros problemas de instabilidade ocorrem muito devagar e
gradualmente, mas em muitos casos, apresentam-se mudanças abruptas nas propriedades em algum
momento, dando praticamente por terminada a vida útil do MRC. Como esses mecanismos são
altamente imprevisíveis, é necessário monitorar a estabilidade.

O monitoramento, geralmente, é realizado utilizando o design clássico. Isso se deve ao fato de que o design
isócrono somente fornece dados ao final do estudo de estabilidade, enquanto para o
monitoramento, é essencial que as informações estejam disponíveis durante a vida útil do MRC. Isso não tem
consequências adicionais para a incerteza associada ao valor da propriedade do MRC, em
contraste os outros dois estudos de estabilidade, uma vez que o monitoramento envolve apenas a
demonstração de que a incerteza no certificado continua válida. Obviamente, isso se deve
realizar com precaução, de maneira que não se adicione demasiada incerteza durante a verificação
do MRC, mas não há necessidade de levar em conta esses resultados na incerteza padrão
combinada associada com o valor da propriedade do MRC.

Uma alternativa importante para o monitoramento clássico é o uso do design experimental isócrono, para
realizar um tipo de estudo de estabilidade semi-contínuo. Um exemplo deste tipo de monitoramento de
a estabilidade é ilustrada na Figura 4.

Na fase de logística, as amostras são armazenadas a temperaturas pertinentes. Depois desta fase,
todas as amostras devem ser medidas sob condições de repetibilidade (idealmente). Às vezes
as medições levam mais de um dia, o que significa que não é possível trabalhar em condições
estritas de repetibilidade. A vida útil é determinada a partir dos dados (veja o numeral 8.5). É
é importante ressaltar que as medições em um estudo posterior devem ocorrer antes que o
tempo de vida útil finalize. Usando este design, há pouca necessidade de combinar os resultados de
diferentes estudos de estabilidade, uma vez que os estimadores melhorarão ligeiramente.

A razão pela qual esse tipo de teste de estabilidade não pode ser contínuo é devido ao fato de que as
medições isócronas, são realizadas em uma única corrida após o período de ensaio da
estabilidade, e é necessário fazer um "corte" neste ensaio. Depois desse corte, também deve-se
revisar a incerteza associada ao valor da propriedade do MRC, uma vez que esses novos dados de
estabilidade pode ser utilizada como uma estimativa renovada da incerteza devida a
instabilidade. Em essência, o "corte" se deve ao fato de que cada estudo de estabilidade isócrona está
feito com uma única calibração. Tal calibração é necessária para cada novo estudo, enquanto em
o design clássico geralmente exige que cada ponto de dado, geralmente requer uma nova calibração, dando
lugar a uma "falta de repetibilidade".

33
PROJETO DE NORMA
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Figura 4. Ensayo de estabilidade semi-contínuo

(Tomado da Referência [23])

Chave

X Tempo, meses
Y Estudo
1 Logística
2 Medición
3 Vida útil

8.4.2 Avaliação da incerteza

A avaliação da incerteza do monitoramento da estabilidade é muito diferente dos estudos de

estabilidade a longo e curto prazo. Em primeiro lugar, deve-se anotar que o monitoramento da estabilidade não
afeta à incerteza do material de referência declarada no certificado, uMRCIsto é
logisticamente impossível e desnecessário, como será demonstrado. Idealmente, a incerteza associada
com a medição (umed) é substancialmente menor queMRC, mas esta situação nem sempre é
factível. Além disso, as medições devem ser executadas de forma que sua validade não seja demonstrada
utilizando do MRC. Não se pode verificar duas coisas ao mesmo tempo com um experimento. A validade
do MRC deve ser reconfirmado, o que só pode ser válido se for demonstrado que a medição é confiável.

Se a condição for cumprida:

XMRC-Xmed£k uM2 RC+ u m2 ed (16)

DondexMRCindica o valor da propriedade do MRC,xmedo valor observado durante a medição, eikes

o fator de cobertura apropriado para um nível de confiança de 95%, então, pode-se considerar o
material como suficientemente estável, e se demonstra a estabilidade (condicionada a que o método de
medição não é tendenciosa).

Se essas condições experimentais forem atendidas, tanto o valor da propriedade quanto seu
incerteza expandida. Sob essas condições, não é necessário aumentar.MRC, uma vez que a
A incerteza da medição é algo que deve ser considerado independently. Isso é válido tanto
para o monitoramento como para o uso normal do MRC. No entanto, cabe anotar que para garantir a
validade da medição do monitoramento,umeddeve ser o menor possível e certamente não
deve superar a laumedde um usuário típico de MRC, que usará uma abordagem semelhante para verificar
suas medições.

34
PROJETO DE NORMA
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Sem o monitoramento ou ensaios de estabilidade isocrônica contínuos indicam que o valor da propriedade já
não é válido dentro de sua incerteza, existem duas opções legítimas (veja também 6.7):

• retirar o material de referência (certificado), ou

• recertificação.

8.5 Determinação da vida útil em relação à estabilidade a longo prazo

A vida útil pode ser relacionada com a incerteza padrão devido à estabilidade a longo prazo, de
da seguinte maneira. A base é a ausência de uma tendência significativa nos dados de estabilidade.
Dado

( )
Y b0 ,b',X=Y1+b'X
0 ( ) (17)

Onde se assume que o valor da propriedade Y diminui linearmente a partir do valor inicial Y0com uma
taxa relativa constante de degradação constante em função do tempo X. A incerteza associada
com o valor da propriedade do MRC, pode-se estimar propagando as incertezasu(Y 0) u(X)y
u(b’) da variável dependente Y às variáveis independentes Y0, Xyb’.

2 2 2
æ¶Y ö 2 æ¶Y ö 2 æ¶Y ö 2
2
u(Y)= çç ÷ ·u Y+ 0
÷
è ¶Y0ø
( ) ( )
ç ÷ ·u X+
è¶X ø
( )
ç ÷ ·u b'
è¶b' ø
(18)

Tal como se ilustra na referência [25], o último termo pode ser tomado como base para relacionar a
incerteza padrão devido à estabilidade a longo prazo com vida útil. Cabe anotar que a derivada
parcial igual aX, o tempo decorrido desde a certificação. Usando uma aproximação de primeiro
ordem, no momentoX

ults= Y 0 Xub (19)

Esta expressão serve de base para levar em conta a incerteza devido à instabilidade a longo prazo.
prazo das amostras, na ausência de uma degradação significativa para uma vida útil X dada.

9 Determinação dos valores de propriedades

9.1 Generalidades

Existem vários enfoques tecnicamente válidos para atribuir valores à propriedade. Estes
incluem medições com um ou mais métodos que envolvam um ou mais laboratórios. Pode-se
selecionar uma abordagem adequada dependendo do tipo de material de referência, requisitos finais de
uso, capacidade técnica dos laboratórios envolvidos, qualidade do método ou métodos, e capacidade
para estimar a incerteza associada às características reais.

Esta e a seção 10 limitam-se ao caso em que são determinados os valores de propriedade individuais. Em
várias áreas, as propriedades de um MRC de interesse podem assumir outra forma, como espectros.
Em princípio, o conteúdo das seções 9 e 10 também se aplicam a esses casos, mas as
matemáticas são mais complexas do que para os valores da propriedade. É necessário um bom
conhecimento das técnicas estatísticas de modelagem para aplicar os conceitos que são apresentados em
este guia. Os aspectos de homogeneidade entre garrafas, estabilidade a longo prazo e, se aplicável, a
a estabilidade a curto prazo também se aplica aos casos em que as propriedades como espectros ou
curvas estão envolvidas
35
PROJETO DE NORMA
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9.2 Estabelecimento e demonstração da rastreabilidade

Em seu papel como padrão de medição, é necessário que os valores da propriedade de um MRC sejam
podem traçar até unidades e/ou referências apropriadas. Existem várias possibilidades de alcançar isso; a
a seleção correta deve ser baseada no uso previsto do MRC. Existem os seguintes modelos:

a) sim, é possível, os valores da propriedade devem ser rastreáveis até unidades do SI, e se
expressem nas unidades correspondentes;

b) muitos MRC são uma realização (exata) de uma unidade definida por um método
padrão; esses materiais devem ser rastreáveis a um resultado obtido por monitoramento rigoroso
de este método padrão e/ou um procedimento operacional normalizado desenvolvido com base
no método padrão;

c) pode-se fazer com que os MRC sejam rastreáveis a outros padrões ou artefatos de medição.
incluindo os MRC e os MR.

Existem também as escalas convencionais que se mantêm pelo menos parcialmente por
materiais de referência incluindo, por exemplo, a escala para pH e o número de octano do
gasolina. A medição do pH é realizada através de uma célula de Harned[26]acordada
internacionalmente. Com frequência, mas nem sempre, mantêm-se as escalas convencionais.
seguindo um procedimento fixo para preparar MR com o objetivo de estabelecer uma escala. Tal que quando
está disponível, recomenda-se seguir estritamente o procedimento.

Para muitos materiais de referência de matriz, a situação é mais complexa. Embora a

a determinação do seu próprio valor da propriedade pode ser rastreada através das unidades
apropriadas, por exemplo a calibração do equipamento de medição utilizado, não pode ser em etapas como a
transformação da amostra de um estado físico (químico) para outro. Essas transformações só
podem ser comparadas com uma referência (quando disponível) ou entre elas mesmas. Para algumas
transformações, foram definidos métodos de referência que podem ser usados em projetos de
certificação para avaliar a incerteza associada a esta transformação. Em outros casos, só é
possível uma comparação entre diferentes laboratórios que utilizam o mesmo método. Neste caso, a
a certificação é baseada na concordância entre os resultados dos sistemas de medição
independentes (veja a seção 10).

A rastreabilidade dos resultados das medições, geralmente é garantida por meio da calibração.
frente a padrões de referência apropriados. Para muitos sistemas de medição adequados para seu uso
em projetos de certificação, isso pode ser alcançado calibrando os instrumentos usando padrões de
medição. Esses padrões de medição podem incluir outros MRC ou MR, nos quais é importante anotar que
devido ao fato de que a rastreabilidade dos MRC é estabelecida explicitamente, seu uso é preferido em relação a outros
SR. A adequação das medidas tomadas para garantir a correta calibração do equipamento e a
a rastreabilidade dos resultados pode ser verificada, por exemplo, por meio de amostras de controle
especialmente projetadas e preparadas (por exemplo, qualquer amostra utilizada para calibração). Para
este propósito específico, dichas muestras se suministran sin valor (y sin incertidumbre), permitiendo
assim avaliar o procedimento de calibração. Os MRC também podem ser usados para demonstrar a
validez do resultado obtido em uma série de medições.

A transformação de uma amostra a partir de um estado físico (ou químico, ou biológico) é com frequência
uma parte importante do método de medição. Em alguns casos, não há opção para verificar esses
passos na cadeia de medição. Na Figura 5, são resumidas algumas opções comuns para
estabelecer e/ou verificar a rastreabilidade de um resultado da medição[27][28]
.

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Técnica Colombiana
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Mostra
Matriz de MRC/
Material de CC

Sub-amostra Branco
de material

Mostra com
Digestão adição
Extração
Derivatização
Separação Branco
de extrato

Medida Calibração
com materiais
de referência

Correções
Cálculos
de resultados
(+ incerteza)
Valores
de brancos

Informe
de resultados
(+ incerteza)

Figura 5. Parte de uma cadeia de medição

Os MRC de matriz, os MR de matriz e os materiais de controle de qualidade (CC) podem ser utilizados para
demonstrar a validade do resultado da medição quando medidos junto com a amostra desconhecida
que se vai a caracterizar. A utilização destes materiais pode dar suporte à rastreabilidade dos
resultados, mas não podem ser considerados como uma demonstração direta da rastreabilidade. Estes
materiais demonstram, até certo grau (veja, por exemplo, o guia ISO 33[9]para mais detalhes),
controle sobre as medições, o que é um pré-requisito para alcançar a rastreabilidade dos resultados
usados para a certificação do material candidato a material de referência.

Os materiais de matriz brancos, os extratos brancos, etc., podem ser usados para demonstrar que o
método de medição fornece um resultado que não é significativamente diferente de zero quando a
característica de interesse não está presente (como é frequente nas medições da composição), ou
para estabelecer uma correção ou um fator de correção (+ a incerteza).

A calibração deve ser feita em relação a padrões de medição que sejam rastreáveis a referéncias
adequadas. Os MRC podem ser usados para esse fim, desde que sejam adequados para isso. A
a calibração deve ser a correta para medições precisas, para não introduzir nenhuma incerteza
adicional desnecessária. A referência selecionada pode ser uma unidade do SI (por exemplo, para as

37
PROJETO DE NORMA
TÉCNICA COLOMBIANA
________________________________________________________________________________
medições da composição e muitas quantidades físicas), ou uma escala convencional (por exemplo
para características definidas por métodos).

Os materiais fortificados com analito, os brancos fortificados com analito, etc., podem ser utilizados para
validar parte da cadeia de medição, ou para facilitar o processo de atribuir valores a um material. O
o grau em que esse passo estabelece ou demonstra a rastreabilidade depende da maneira como se
preparem as amostras com adição e de como seus valores foram atribuídos.

Outros aspectos que são necessários ter sob controle, para estabelecer e/ou demonstrar a rastreabilidade de
os resultados da medição incluem:

• pesada da amostra,

• pureza de reagentes

• estado de calibração do equipamento comum e do material de vidro,

• interferências no sinal de medição

• técnicas estatísticas/matemáticas adequadas e validadas para realizar os cálculos (por exemplo,

curvas de calibração, interpolações), e

• contaminações, perdas e erros nos processos de medição.

Todos esses são aspectos que podem ser submetidos ao controle validando o método. Qualquer método
que seja utilizado em um projeto de certificação deve ser validado corretamente e deve demonstrar que
todo resultado obtido com o método de medição satisfaz as especificações estabelecidas durante
a validação do método. Uma comparação de laboratório pode ser parte da validação do método.
No caso dos métodos convencionais (ou seja, as propriedades que dependem do método), é
essencial uma validação interlaboratorial do método; para outros métodos, é altamente recomendável
realizar uma validação interlaboratorial.

9.3 Aproximações práticas.

Quando for tecnicamente possível, os materiais candidatos a MRC são geralmente caracterizados com
base na exatidão. Portanto, um valor certificado geralmente representa a melhor estimativa
atual do valor "verdadeiro". Em alguns casos, a medição não pode ser entendida em termos de um
valor verdadeiro, de tal maneira que se adota um valor de propriedade para seu uso com um método
especificado. En este caso, la certificación del MR no requiere una serie de mediciones, sino
simples uma declaração do valor atribuído e da técnica de medição pertinente para a qual o
MR é um padrão de calibração.

Espera-se que os valores certificados não se afastem do valor "verdadeiro", em mais da incerteza
declarada para a medição. Na incerteza declarada do valor de uma propriedade devem ser consideradas
em consideração a todos os efeitos sistemáticos e aleatórios inerentes ao processo de medição, assim
como qualquer variabilidade do material entre as amostras (homogeneidade) e o tempo (estabilidade).

A guia ISO 34[10]distingue entre quatro abordagens básicas para a caracterização. Se

implementam de diferentes maneiras pelos produtores e pelos organismos certificadores de RM, assim:

a) medição por um único método (primário) em um único laboratório;

b) medição por dois ou mais métodos de referência independentes em um laboratório;

c) medição por uma rede de laboratórios que utilizam um ou mais métodos com exatidão demonstrável;
38
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d) um enfoque de método-específico que forneça apenas valores das propriedades

avaliadas para o método-específico, usando uma rede de laboratórios.

O aspecto mais importante a considerar ao escolher uma abordagem para a certificação é até
que grau contribuirão os diferentes componentes da incerteza à incerteza associada com
o valor da propriedade. Além disso, é importante que o valor da propriedade atribuído e seu
incerteza sejam demonstráveis. A aproximação (a) para a certificação muitas vezes é limitada a
casos onde a calibração de um artefato ocorre. Para certificar composições químicas, o
numeral 9.5.2, fornece um exemplo onde a aproximação (a) se mostrou válida. Para a
maioria de MRC em matriz, a aproximação (a) está associada ao risco de perder os efeitos da matriz e/ou
interferências. Para esses MRC, é recomendado ter pelo menos dois resultados independentes
tomados de métodos (primários) independentes, realizados por diferentes grupos, a fim de minimizar tal
risco. A escolha da melhor abordagem para a caracterização do MR depende, portanto,
tanto dos métodos disponíveis quanto da matriz do MR.

9.4 Desenho da medição

9.4.1 Medições por meio de um ou mais métodos (de referência) em um laboratório

Um importante grupo de métodos de medição que podem ser utilizados, em particular, para a
aproximação (a) mas sem dúvida também para a aproximação (b), é formado por métodos
primários de medição. No campo da medição química, tal método é definido[29]pelo CCQM de
da seguinte maneira:

Um método de medição primário é um método que possui as propriedades metrológicas mais altas,
cuja operação pode ser descrita e entendida completamente, e para a qual pode ser redigida
uma declaração de incerteza completa em termos de unidades do SI.

Um método primário direto mede o valor de um elemento desconhecido sem referência a um padrão.
da mesma quantidade.

Um método de medição primário mede o valor da relação entre um elemento desconhecido e um

padrão da mesma quantidade; sua operação deve ser completamente descrita por meio de uma
equação de medição.

A partir dessa definição, conclui-se que uma das estratégias para atribuir um valor a um MR é
utilizar um método de medição primário[30]. No obstante, nem sempre é possível usar um método de
medição primária, dado que estes não existem para todas as quantidades. Para muitos MR, a medição
da quantidade de interesse é tão complexa que não pode ser descrita na medida necessária para
estabelecer uma declaração completa da incerteza em termos de unidades do SI.

O CCQM identificou vários métodos com o potencial de constituir um método de medição primário:

• diluição isotópica com espectrometria de massas (DIEM);

• coulombimetria;

• gravimetria

• titulação

• determinação da diminuição do ponto de congelamento.

NOTA. Espera-se que esta lista seja ampliada posteriormente.

39
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A gravimetria é amplamente utilizada como técnica de preparação para misturas de gases[32] y

soluções. A diminuição do ponto de congelamento pode ser usada como um método direto para
determinar a pureza (como a fração da quantidade de substância) de um material[33]. A DIEM é usada
amplamente como um método para atribuir valores aos materiais e para medições de alta qualidade
para outros propósitos.

9.4.2 Estratégias que envolvem múltiplos laboratórios

9.4.2.1 Conceitos

O conceito de determinação dos valores de propriedade de um MR baseia-se no acordo entre os

métodos e/ou laboratórios, e se baseia em pelo menos duas suposições:

a) existe uma população de métodos/laboratórios que são igualmente capazes de determinar as

características do MR para fornecer resultados com precisão aceitável;

c) (por implicação) as diferenças entre resultados individuais, tanto inter como intra-métodos/
laboratórios, têm natureza estatística, independentemente das causas (por exemplo, em
a variação nos procedimentos de medição, pessoal, equipamentos, etc.).

A média de cada método/laboratório é considerada a priori uma estimativa não tendenciosa de

característica do material. Em geral, assume-se que a média das médias do
método/laboratorio é a melhor estimativa da característica. Além disso, cada um dos resultados
que se obtêm no estudo colaborativo deve satisfazer totalmente os requisitos relacionados com
a rastreabilidade conforme indicado em 9.2. No caso de serem obtidas distribuições muito irregulares
dos resultados em uma série de medições, como os que podem ser encontrados, por exemplo, em
análise de traços de elementos, o uso de um estatístico mais robusto, como a mediana ou uma
a média ajustada pode ser apropriada para estimar o valor da propriedade.

Na prática, o tamanho da população dos métodos/laboratórios que está disponível para

tal programa é limitado. Em muitos casos, portanto, um modelo de design aleatório não pode ser
implementar totalmente. Além disso, é importante notar que a suposição de que todos os resultados de vários
métodos/ laboratórios pertencem à mesma população devem ser tratados com cuidado. Mesmo a nível
do "estado da arte", podem existir diferenças nas características de desempenho dos métodos,
bem como as diferenças na incerteza dos laboratórios, que podem invalidar a
suposição de uma única população.

Adicionalmente, para que este tipo de enfoque seja válido, deve-se assumir que todos os resultados de
todos os métodos e/ou laboratórios envolvidos são rastreáveis ( veja numeral 9.2) a referências
apropriadas estabelecidas. Em geral, essas referências são selecionadas cuidadosamente quando se
desenhe o estudo colaborativo para obter o valor da propriedade.

Frequentemente, a participação de vários laboratórios é necessária neste estudo colaborativo, com o objetivo
aleatorizar os erros associados a certas etapas necessárias da cadeia de operações para
obter um valor. Esses passos incluem a transformação das amostras de teste (por exemplo, a
extracção, a destruição da amostra), tratamento posterior da amostra transformada (por
exemplo, a limpeza), e, às vezes, também a influência dos diferentes métodos de medição.
Nesses casos, quando não é viável desenvolver a avaliação completa da incerteza de
medição de um resultado obtido com um único método (e em um único laboratório), prefere-se a
aproximação descrita nesta seção em relação às aproximações que são indicadas no numeral
10.

O procedimento geral para a caracterização de um material candidato a MRC por meio de um

o estudo colaborativo se resume esquemáticamente na Figura 6. Cada etapa pode ser tratada como
se fosse diferente e possui critérios que devem ser cumpridos antes de passar para a próxima etapa.

40
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Preparação
do material

prova de estabilidade
homogeneidade N

N Si
Homogeneidade Campanha
confirmada? de medidas

Si

Calcular o Continuar com

valor da a campanha
propriedade de medidas

Sim

objetivos cumpridos Não Possibilidade de

melhorias?

Sim Não

Material Material não

pode ser pode ser
certificado certificado

Figura 6. Design de estudo colaborativo

9.4.2.2 Gestão e cronograma

A direção do estudo colaborativo é acima de tudo uma responsabilidade da organização responsável.

da certificação. Deve fornecer diretrizes para todos os envolvidos a fim de garantir uma
implementação fluida do trabalho. Para ter sucesso, o estudo colaborativo deve ter um objetivo bem definido.
definido, estar eficazmente projetado e ser eficientemente organizado, com diretrizes claras e
concisos com os quais possam cumprir rapidamente os laboratórios e/ou operadores participantes. A
A participação, seja como operador ou como laboratório, em um programa desse tipo implica um acordo
para adotar estas diretrizes. Estas diretrizes consistem em tempo, um número de unidades, um
número de determinações replicadas por unidade, métodos de medição, tamanho da amostra de
ensaio, quando aplique, etc.

As diretrizes que serão desenvolvidas devem levar em conta as considerações dadas no

numerais 9.2 e 9.3, para que as instruções sejam claras, de modo que todas as partes
as partes envolvidas conheçam os requisitos relacionados à qualidade e à rastreabilidade dos resultados de
a medição. Essas diretrizes também devem conter os mecanismos para verificar as suposições

41
PROJETO DE NORMA
TÉCNICA COLOMBIANA
________________________________________________________________________________
feitas sobre os dados e a qualidade dos mesmos.

O organizador deve estabelecer um cronograma (ou seja, as datas em que as amostras vão ser
distribuídas, e o modo de despacho) e fornecer instruções claras aos responsáveis pelo
transporte e destinatários sobre a maneira como as amostras devem ser manipuladas e armazenadas. O
o organizador indicará quando os resultados da medição devem ser relatados. Este programa deve ser
acordado entre o organizador e os operadores/laboratórios envolvidos.

9.4.2.3 Requisitos técnicos

9.4.2.3.1 Número requerido de resultados

Frequentemente, o número de métodos de medição disponíveis para determinar uma característica

específica é muito limitado. Quando possível, os resultados de métodos diferentes devem ser
verificar com o objetivo de determinar se eles apresentam concordância dentro de suas respectivas
incertezas. Se este for o caso, então pode-se determinar um valor médio com base nesta
concordância entre os métodos.

Quando será estabelecida uma avaliação da incerteza de um MR por meio da aleatorização

de tantos fatores quanto possível durante a série de medições, então deve-se preferir um
enfoque multilaboratórios. Estes "laboratórios" também podem ser de diferentes departamentos ou
grupos de um instituto. O número mínimo de laboratórios participantes no programa para a
a caracterização de um MR varia com a complexidade do(s) procedimento(s) de medição(ões)
necessário(s). Quanto mais complexo(s) o(s) procedimento(s), maior é a variação esperada entre
laboratórios, daí a necessidade de um número crescente de laboratórios participantes para obter um
valor da propriedade que tenha uma incerteza satisfatória. Na prática, infelizmente,
quanto mais complexo é o procedimento, menor é o número de grupos/laboratórios capazes de
implementá-lo. Em casos extremos, o organismo certificador pode ser forçado a renunciar a um
programa interlaboratórios para certos candidatos específicos a MR.

Se existem métodos de medição bem estabelecidos para as propriedades de interesse, então o

número de laboratórios/grupos envolvidos na caracterização pode ser de apenas dois ou três. Um
um exemplo típico de tal caso é o uso de métodos de medição primários em MRC em matriz. Quando o
o controle estatístico e metrológico é menor, mas ainda adequado para aceitar (em princípio) cada
resultado tecnicamente válido, o número mínimo de laboratórios envolvidos comumente será de
seis a oito. Finalmente, se existir uma oportunidade não insignificante de ter resultados
estatisticamente e tecnicamente não válidos (ou seja, um controle estatístico limitado), o número
mínimo de laboratórios deve ser de 10, mas preferencialmente 15. Este número mínimo permite que os
dados sejam verificados com a ajuda de técnicas de tratamento de valores atípicos, e permite alcançar um
nível adequado de incerteza para os valores da propriedade assim estabelecidos.

Outra variável a considerar é o número de métodos disponíveis e recomenda-se que uma

representação equilibrada desses métodos seja incluída no estudo colaborativo. Quando não se
dispõe de nenhum método primário, idealmente deve-se utilizar aproximadamente três métodos
(quando estão disponíveis) por parte de seis laboratórios/grupos competentes.

9.4.2.3.2 Determinação do número de unidades e réplicas

Geralmente, duas unidades são suficientes, com aproximadamente seis réplicas distribuídas em (por)
menos) um período de dois dias. Todas as réplicas são realizadas preferencialmente com calibrações
independentes. Se os resultados do estudo colaborativo servirem como uma confirmação final da
homogeneidade de um MR, deve-se determinar por cada laboratório participante um mínimo de três ou
quatro unidades do MR por parte de cada laboratório participante com o objetivo de ter uma quantidade
suficiente de graus de liberdade para estimar o desvio padrão entre garrafas.

9.4.2.3.3 Métodos de medição

42
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O organizador de um estudo colaborativo pode especificar o uso de um único método para os

laboratórios participantes quando existe disponibilidade de um procedimento de medição "normalizado" e
bem estabelecido. Esta abordagem também é válida para as propriedades que são definidas por um método
específico (por exemplo, as propriedades de lixiviação). Caso contrário, o organizador deve deixar
que cada laboratório participante proponha o método de sua escolha, desde que ele possua evidências
da validade desses métodos. O organizador deve se esforçar pela boa representação dos
principais métodos adequados para determinar a propriedade particular, e buscar o acordo entre todos
as partes envolvidas sobre quais métodos serão utilizados por cada laboratório/grupo.

Além disso, o organizador deve exigir que todos os métodos utilizados no programa estejam
corretamente validados, ou seja, que os resultados da medição de cada programa possam ser
verificar em relação a critérios predeterminados de desempenho. Uma parte essencial de qualquer estudo de
A validação do método é verificar a rastreabilidade a padrões aceitos internacionalmente, em um grau
relevante para o tipo particular de medição. Em muitos campos da medição, o(s) método(s)
disponível(eis), algumas vezes são submetidos apenas a uma validação por meio de um estudo inter–
laboratórios conforme descrito em vários apartes da ISO 5725[1] a [6], o qual pode ser suficiente
para as características estabelecidas pelo método.

Finalmente, uma reunião com os laboratórios/grupos envolvidos (antes de distribuir as amostras e

realizar as medições) pode ajudar todas as partes envolvidas a harmonizar todas as ações
que serão realizados durante o estudo colaborativo e discutir os possíveis problemas e/ou imprevistos.

9.4.2.3.4 Relatório dos resultados

Podem ser aplicados dois métodos para o relatório, dependendo se cada laboratório irá relatar ou não.
as incertezas dos resultados.

Se os grupos/laboratórios participantes devem estabelecer a incerteza da sua medição, então em

princípio, o resultado da medição, sua incerteza expandida e seu fator de cobertura são
suficientes. No entanto, cada laboratório deve relatar o modelo de incerteza completo com todas
as incertezas, o que facilitará a avaliação das covariâncias[34], [38]entre os resultados.

Se não for solicitada informação sobre a incerteza de medição, então os grupos/laboratórios

Os participantes devem relatar os resultados individuais (não a média). O número de dígitos
significativas que reportam devem cumprir com as diretrizes do programa.

Em ambos os casos, recomenda-se fazer uma descrição detalhada do procedimento de medição, de tal
maneira que permita uma compreensão de todas as etapas preliminares no processo de medição (por
exemplo, na análise química, na decomposição da amostra e na separação dos analitos de
interesse). Devem ser especificadas as referências bibliográficas nos casos em que isso seja apropriado.

9.5 Considerações relacionadas à propriedade

9.5.1 MR para propriedades físicas

Tradicionalmente, as medições mais precisas são feitas em unidades fundamentais, seus múltiplos e
sus submúltiplos mais comuns, nos institutos nacionais de metrologia. Em esses institutos, todos os
fontes de erro e incerteza são investigadas em detalhe; frequentemente, os métodos de medição e
métodos de calibração foram aprimorados ao longo dos anos para reduzir e estimar a
incertezas. A exatidão dessas medições está geralmente muito bem estabelecida, em particular
quando foram submetidas a comparações (chave). deve-se ter cautela quando as medidas não
foram comparados, como nos casos em que os laboratórios utilizam métodos validados
internamente. Demonstrar o desempenho de um método de laboratório em comparação com outro é um
dos pilares para a garantia da qualidade e da rastreabilidade dos resultados de medição,
independentemente da designação de um laboratório. Portanto, todo novo laboratório que se
43
PROJETO DE NORMAS
TÉCNICA COLOMBIANA
________________________________________________________________________________
este criando precisa de comparações extensas para garantir que suas próprias estimativas do
valores e suas incertezas são equivalentes e que todos os fatores importantes que contribuem para
a incerteza seja considerada.

Deve-se prestar atenção especial às propriedades físicas que não podem ser determinadas sob um
regime de calibração. Normalmente, a avaliação da incerteza dos resultados dos
os métodos e os resultados do teste obtidos em um estudo de certificação não são tão bons
estabelecidos, como estariam sob um regime de calibração. Este aspecto deve ser levado em conta
quando se caracterizam materiais para propriedades como condutividade térmica, rugosidade do
impacto, fluência ou resistência à compressão. Nesses casos, um estudo colaborativo (veja a
seção 10) pode ser uma abordagem mais apropriada para uma caracterização. Uma complicação
adicional é que para muitos desses ensaios não se organizam comparações (chave). Neste
sentido, não há diferença fundamental entre a certificação das propriedades físicas e, por exemplo,
a composição química.

As comparações chave, assim como outros tipos de comparações de laboratório, dão confiança a.
incertezas calculadas individualmente pelos laboratórios de metrologia. Idealmente, os
resultados de tais comparações deveriam ser usados para melhorar os modelos e/ou estimativas da
incerteza de suas variáveis e/ou incertezas. Mesmo quando não são necessárias melhorias neste
tipo, a participação nessas comparações é um meio importante para demonstrar a capacidade de
medição de um laboratório (metrológico). As comparações permitem detectar erros que não foram
sido tomados em conta adequadamente e de situações onde alguns parâmetros que influenciam
As medições não estão suficientemente bem controladas e/ou estimadas.

A caracterização de um material de referência com base nos resultados de um laboratório

(metrológico) único pode, apesar de todos os esforços, implicar um risco, o qual não deve ser
desestimado. Quando se inicia a certificação de uma propriedade ou magnitude física, é importante
ter uma comparação (chave) entre os melhores laboratórios metrológicos, seguida de uma ampla
discussão dos resultados com todos os participantes para resolver qualquer possível discrepância. Se
os laboratórios metrológicos não estão envolvidos na medição, deve ser estabelecido previamente
a rastreabilidade completa dos laboratórios participantes até os respectivos laboratórios nacionais.

Se for possível aplicar mais de um método, e se os métodos forem igualmente válidos, é importante
compará-los. No entanto, estes devem ter o mesmo nível de precisão, caso contrário, para fins de
certificar um material candidato a material de referência; deve-se dar preferência ao método mais
exato.

Em casos extremos, podem existir situações em que um único laboratório, que comparou seu
método com todos os outros métodos possíveis e que eliminou a maior parte das causas de
erros, é capaz de melhorar seus métodos para reduzir a incerteza, embora tomando precauções
consideráveis para evitar qualquer fonte acidental de erro.

9.5.2 MR para composição química

9.5.2.1 Pureza dos MRC

As substâncias puras são a base para muitas cadeias de rastreabilidade na química. O adjetivo "puro"
refere-se a uma situação idealizada: nenhuma substância é 100% pura, porque sempre haverá pequenas
impurezas. A certificação das substâncias em relação à pureza é um aspecto essencial de
trazabilidade na medição química. Os MRC são utilizados pelos laboratórios para preparar padrões
de calibração ou para certificar ou preparar outros MRC, tais como, por exemplo, soluções ou misturas de
gases. Para a adição (veja 5.7.4), é essencial que os materiais utilizados tenham sido caracterizados
exaustivamente em relação à pureza. Além disso, para permitir a conversão de frações mássicas
em frações de quantidade de substância, é conveniente estabelecer uma tabela completa de impurezas e suas
frações mássicas.

44
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TÉCNICA COLOMBIANA
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Além do método direto por meio de, por exemplo, calorimetria (detecção do ponto de
congelamento), a pureza frequentemente é determinada por diferença, envolvendo técnicas
químicas analíticas, como:

• é compilada uma lista das possíveis impurezas, muitas vezes baseada no processo de fabricação
que foi utilizado para produzir a substância;

• cada uma das possíveis impurezas é determinada na substância que será certificada;

• a pureza é calculada por diferença.

As medições necessárias para determinar as impurezas frequentemente são difíceis, porque a

maioria das impurezas estará próxima aos limites de detecção/determinação. A medição das
impurezas pode envolver múltiplos métodos/laboratórios, incluindo as abordagens indicadas em
9.4.2. Isso pode resultar em incertezas relativamente altas para as frações de quantidade de
substância dessas impurezas. Da mesma forma, a avaliação das incertezas apresenta bastante
complicações, uma vez que a proximidade dos limites matemáticos (quantidade de substância e frações
de massa só estão definidas entre 0 e 1) pode criar problemas adicionais, inclusive estimativas
negativas para tais frações (veja por exemplo, o apêndice F da referência [15]).

O modelo para a fração da quantidade de substância do componente principal como função de k

impurezas com frações de quantidade de substânciaeues:

k
y=1- å x eu (20)
i=1

Assumindo a independência entre as frações de quantidade de substância das impurezas (que é o

caso frequente), a incerteza padrão combinada associada com a fração da quantidade de substância
do componente principal é:

k
u 2 (y)=uå2x ( )
eu
(21)
i=1

que proviene de aplicar diretamente a fórmula de propagação de incertezas retirada do guia

GUM ao modelo5. Frequentemente acontece que algumas das frações da quantidade de substânciaeu
equivalente a zero, devido ao fato de que essas impurezas estão verdadeiramente ausentes ou que suas
os níveis estão abaixo do limite de deteção do método de medição. Se for utilizado o limite de
detecção para estabelecer um valor para uma impureza, este limite também deveria ser utilizado para
estabelecer uma incerteza padrão, levando em consideração que este limite determina o nível
mais alto da impureza específica que não pode ser detectada.

9.5.2.2 MRC sintéticos e misturas de gases

Os materiais de referência sintéticos, como soluções e misturas de gases, são utilizados

amplamente para a calibração. Esses MRC, muitas vezes, são elaborados por gravimetria. Quando
usa-se a gravimetria para preparar grandes quantidades de soluções, que depois são submetidas a um
procedimento de subamostragem e embalagem, o lote pode ser certificado da seguinte maneira:

• passo 1: a composição gravimétrica é tomada como base para a certificação;

• passo 2: a composição gravimétrica é verificada utilizando um método analítico apropriado;

5
Esta expressão é exata, pois o modelo é linear e assume-se que os valores xeusão independentes.
45
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• passo 3: realizar um estudo de homogeneidade para determinar a variabilidade entre garrafas;

• passo 4: realizar um estudo de estabilidade para determinar a estabilidade a longo prazo.

Espera-se que os efeitos em termos de incerteza de medição dos passos 2 e 3 sejam pequenos
(ver seções 7 e 8 em relação aos detalhes desses passos) mas devem ser incluídos. Se são
insignificantes, as magnitudes desses efeitos são tais que não têm impacto sobre a incerteza
padrão associado ao valor da propriedade do MRC. A incerteza da verificação
(dependendo da capacidade de verificar a composição) está incluído no modelo, junto com a
incerteza gravimétrica. A incerteza padrão combinada associada ao valor da propriedade
del MRC será:

uMRC=ug2rav+ u v2ou+u b2b+ u l2ts (22)

Por exemplo, para misturas de gases, foram estabelecidos modelos para a preparação gravimétrica, que
podem até certo ponto, encontrar aplicações fora desta área particular. A norma ISO
6142[35]descreva a preparação e a atribuição de valores para a preparação gravimétrica de misturas
de gases. No entanto, para lotes de cilindros de gás com frequência são utilizadas outras técnicas[36]Estes
lotes se certificam utilizando misturas de gases preparadas gravimetricamente, usadas como MR para
calibração. Na referência [32] é descrito um modelo de incerteza detalhado com base nos
métodos descritos na ISO 6142. Com base na preparação, a composição da mistura pode ser
expressar como frações de quantidade de substância dos componentes dos gases originais. Esses
gases originais são os gases utilizados para preparar a mistura, os quais podem ser misturas ou
gases puros (veja 9.5.2.1).

O modelo da ISO 6142 leva em consideração as impurezas dos gases originais, o que constitui um
importante pré-requisito para preparar misturas de gases que sejam rastreáveis até unidades do SI, em
este caso o mol. É possível que alguns efeitos não sejam incorporados no modelo exatamente, por exemplo, a
a composição que entra no cilindro não seja necessariamente a mesma que é retirada do cilindro. Isso se
pode dever-se aos efeitos de absorção/desorção. Além disso, é necessária uma verificação de controle da
qualidade para os erros que possam ter ocorrido durante a preparação. Para esse fim, a fração
A quantidade de substância gravimétrica geralmente é comparada com a fração molar medida
(“verificada”), e assume-se que a composição proveniente da preparação não é diferente daquela
proveniente da verificação analítica[35], [37] .

9.5.2.3 Blancos de adição e matrizes em branco

O método utilizado para a preparação de MRC sintéticos também pode ser utilizado para a adição de
analitos em brancos e/ou as matrizes dos brancos. A única complicação adicional é a verificação de
que o material a ser adicionado com o analito é realmente um alvo" ou que possam estar presentes
algumas quantidades pequenas da substância que será adicionada. Nesse caso, essas quantidades se
deveriam levar em consideração no modelo para o valor da propriedade e, portanto, também na
modelo de incerteza.

O enfoque para a certificação pode ser semelhante ao indicado em 9.5.2.1, mas quando existem problemas
na transformação da amostra (veja 9.2), ou na determinação da incerteza deste passo,
também se pode utilizar uma das abordagens dadas. A escolha real depende muito das
considerações indicadas em 9.2 e 9.3.

9.5.3 Caracterização de propriedades convencionais

Em química, bioquímica e outras áreas de medição, muitas propriedades estão definidas somente por
um método, um procedimento de ensaio ou um equipamento em particular. Exemplos são as propriedades
mecânicas de materiais, atividade de enzimas, etc. Os resultados dessas medições ou ensaios
podem estar sujeitos a grande variabilidade com consideráveis consequências econômicas.

46
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Como em qualquer outra medição, os resultados dependem da forma como é aplicado o

procedimento. No entanto, o procedimento nem sempre está descrito com todos os detalhes
necessários nas normas escritas e o operário não tem meios de verificar se está correta a forma em
que ele interpretou e aplicou o procedimento, daí a necessidade do material de referência.

Da mesma forma, quando um ensaio depende do uso de uma máquina ou equipamento em particular, é possível,
mas extremamente caro e leva muito tempo, verificar se a máquina atende a todas as
especificações. Uma forma simples de evitar essa inspeção é medir ou verificar uma amostra de
propriedades conhecidas. Se os resultados forem satisfatórios, isso significa que a máquina está em
boas condições e que, portanto, os resultados podem ser considerados rastreáveis à escala
de medição estabelecida pela norma escrita pertinente.

Naturalmente, o trabalho de caracterização para estabelecer os MRC para tais propriedades ou escalas
de medição requer a aplicação dos mesmos princípios explicados anteriormente. As medições
desses parâmetros, que podem ser massa, volume, comprimento ou temperatura, devem ser por si só
mismas exactas y trazables e, portanto, podem exigir uma calibração extensa. Frequentemente é
é necessário um esforço considerável para investigar a influência de vários parâmetros de
procedimentos e da equipe sobre os resultados da medição. As verificações e calibrações se
devem fazer independentemente em alguns, senão em vários laboratórios, com o fim de evitar um
sesgo uniforme que puede aparecer como uma boa concordância e dar uma ilusão de exatidão.

10 Dados e avaliação da incerteza

10.1 Modelos

Incluso a avaliação de dados mais empírica segue uma única regra ou um conjunto determinado de regras.
que não, necessariamente, podem ser formuladas em equações (matemáticas). Para os propósitos técnicos
que se consideram aqui, as regras e as relações podem ser expressas na forma de equações
matemáticas e são chamados de modelos. Existem duas formas básicas que devem ser consideradas.

a) A primeira forma consiste em modelos teóricos que descrevem as relações (a maioria das
vezes físicas) entre as variáveis que influenciam um procedimento de medição e o valor de
propriedade que está sendo determinada. As equações são consideradas exatas e são utilizadas para o
cálculo do valor. Em um segundo passo, o mesmo modelo de medição é usado para propagar as
estimações da incerteza atribuídas às variáveis influentes.

b) A segunda forma consiste em modelos empíricos que descrevem as relações entre as variáveis.
aleatórias e certos parâmetros da(s) distribuição(ões) proposta(s) (assumida). São utilizadas para
desenvolver procedimentos para a determinação de estimativas de parâmetros estatísticos
razoáveis das variáveis aleatórias envolvidas.

Existem também modelos que são uma forma combinada das duas anteriores, com frequência
denominados modelos semiempíricos. Exemplos de modelos estritamente empíricos podem ser
encontrar no Anexo A deste guia, onde são desenvolvidos procedimentos de ANOVA para
diferentes números de fatores de influência. Os modelos teóricos e semiempíricos e seus usos na
A estimativa da incerteza está descrita na guia GUM e na referência [15].

10.2 Formatos de dados

Exceto para o esquema (a) em 9.3, onde o formato de dados consiste em um ou mais resultados
individuais de medição de um método e de uma declaração de incerteza adequada (veja mais
abaixo), os dados podem ser relatados em matrizes de dados, que contêm:

1) Uma estimativa adequada para a propriedade sob determinação (média ou média) e

47
PROJETO DE NORMA
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uma declaração de incerteza, ou

2) um número determinado de resultados de medições individuais da propriedade em

consideração (replicados)

para cada laboratório participante. O formato (1) permite a avaliação baseada na incerteza
(veja 10.7), assumindo que os laboratórios participantes têm modelos de medição adequados,
enquanto o formato (2) (o modelo mais "clássico") requer uma avaliação estatística com base em
hipóteses sobre as funções de distribuições fundamentais.

Os resultados apresentados pelos laboratórios participantes devem ser avaliados de acordo com
procedimento que se resume na Figura 7.

48
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Campanha
a de
medición

Resultado
os Sim Descar
tar o
técnicam reempl

Resultados Descar
adisticamente Si
tar o
inválidos reempl

Estabilidade Matéria
y N
não
homogene puede

Si
Calcular o
valor da
propriedade e
su

Critérios Material
para a N
al não
certificac puede

Si

Relatório

Figura 7. Tratamento dos dados

Por conveniência do processamento e para futuras referências, os resultados deste tipo de estudo
colaborativo devem ser agrupados com base nas características e tabulados sistematicamente. Esta
a tabela deve incluir a identificação do grupo/laboratório e o método, os resultados individuais, a
média do laboratório e o desvio padrão correspondente. No entanto, se os laboratórios
participantes determinaram o valor da característica para mais de uma unidade do MR, é recomendado
que apresentem a média na unidade, a média global e os desvios padrões correspondentes, em
uma tabela separada dos resultados individuais. Quando um laboratório participante apresentou
mais de uma série de resultados, para uma característica, obtidos por diferentes métodos de
medição, cada série deve ser tratada independentemente, ou seja, como se fosse de outro laboratório.

49
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Recomenda-se também que os resultados sejam apresentados de forma gráfica.

Podem ser aplicados dois métodos de reporte, dependendo se cada laboratório vai relatar os
incertezas dos resultados ou não.

Se os grupos/laboratórios participantes precisam declarar sua incerteza de medição, então em

princípio é suficiente relatar o resultado da medição, sua incerteza expandida e seu fator de
cobertura. No obstante, é conveniente que cada laboratório reporte o modelo de incerteza
completo com todas as incertezas, o que facilitará a avaliação das covariâncias[34], [38]entre os
resultados.

Se não for necessária informação sobre a incerteza, então os grupos/laboratórios participantes

devem relatar os resultados individuais (não a média). O número de dígitos significativos
reportadas deve cumprir com as diretrizes do programa.

Em ambos os casos, recomenda-se fazer uma descrição detalhada do procedimento de medição.

usado, para permitir uma compreensão de todas as etapas preliminares no processo de medição (por
exemplo, nas análises químicas, a decomposição da amostra e a separação dos analitos de
interesse). As referências bibliográficas devem ser especificadas nos casos em que isso seja apropriado.

10.3 Distribuições

A busca pelos estimadores adequados para a expectativa de uma variável aleatória está
relacionada estreitamente (seja assumida ou determinada) à sua distribuição fundamental, expressa
sobre tudo como uma função de densidade de probabilidade. Em muitos casos, a distribuição pode ser
observar graficamente elaborando um histograma. Se não forem feitas suposições, a avaliação dos
dados de um número determinado de valores medidos podem se basear totalmente em:

• uma investigação de sua distribuição utilizando procedimentos de estimativa apropriados (por

exemplo, a estimativa de Kernel), ou

• o cálculo dos estimadores relevantes seguindo os princípios estabelecidos na ISO 3534-1

(cálculo dos momentos)

sempre que se disponha de um número estatisticamente apropriado de valores medidos.

Outras distribuições comumente usadas para a quantificação de contribuições à incerteza

são simétricas como, por exemplo, a distribuição retangular ou triangular (veja também o guia GUM).

Os enfoques descritos em 10.5 e 10.6 sempre se referem a uma distribuição normal de dados (exceto
para os casos em que se envolvem avaliações do tipo B das contribuições de incerteza).
Por este motivo, podem ser necessários os ensaios para a normalidade dos conjuntos de dados.
disponíveis para validar a abordagem selecionada.

Se a maioria dos resultados formar dois ou mais grupos, não se pode inferir nenhuma concordância.
entre métodos/laboratórios. Devem ser consideradas as seguintes possibilidades:

a) se há correlação desses grupos com os procedimentos dos métodos de medição, e se a

a diferença entre as médias desses grupos é estatisticamente e fisicamente significativa,
isso significa que não existe um valor único para a propriedade; neste caso, é necessário melhorar os
procedimentos dos métodos de medição para resolver o problema;

b) se não houver correlação desses grupos com os procedimentos dos métodos de medição, e se
a diferença entre esses grupos é estatisticamente e fisicamente significativa, pode ser
necessário um maior número de resultados para superar os métodos de medição relativamente
inadequados disponíveis.
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As discrepâncias leves entre os resultados de diferentes métodos podem ser resolvidas introduzindo
um componente de incerteza adicional que explique este aspecto. Se essa abordagem for útil, apenas se
pode determinar depois de estabelecer a magnitude desta componente de incerteza e de
verificar a incerteza padrão combinada associada ao valor da propriedade assim obtido frente
ao conjunto de critérios para a certificação. Existem vários métodos para este problema de estimativa.
Na referência [43] é apresentada uma discussão útil.

Se a maioria dos resultados formar um grupo único, pode-se inferir que existe uma distribuição.
unimodal. A escolha mais óbvia como estimador para a característica que será determinada é a
média dos resultados.

Se a distribuição é unimodal, deve-se tomar uma decisão sobre se a suposição de normalidade

é razoável. Esta decisão pode basear-se tanto em uma observação visual do histograma, na
teste de normalidade, ou em experiências passadas com a natureza das determinações.

Em alguns casos, os resultados podem ser transformados de forma que fiquem distribuídos de
manera aproximadamente normal. Algumas transformações comumente usadas incluem
logaritmos, raiz quadrada e formas exponenciais.

Cabe anotar que, para a estimativa dos valores da propriedade e suas incertezas, a presunção
da função de distribuição é menos crítica do que para o ensaio de valores fora dos limites. Sem
embargo, dado que a maioria da estatística descritiva se baseia na distribuição normal, se
recomenda verificar se a distribuição dos dados condiz razoavelmente com a distribuição
normal, o que se é possível uma transformação de modo que se possam usar técnicas estatísticas que
assumem dados normalmente distribuídos.

10.4 Exploração dos dados

Independentemente do formato, os conjuntos de dados devem ser inspecionados visual e graficamente

antes de aplicar qualquer um dos procedimentos descritos em 10.5 e 10.6. Toda anomalia observada
deveria ser examinado para determinar possíveis causas triviais (erro de transmissão, erro de impressão
etc.) e não triviais (abandonos, falha do equipamento, etc.). Se as falhas ou os erros forem confirmados, os
resultados correspondentes devem ser rejeitados.

Além disso, os resultados devem ser verificados para determinar se há resultados tecnicamente inválidos.
Os resultados tecnicamente não válidos podem ser encontrados examinando cuidadosamente os relatórios
de medidas. Um resultado tecnicamente inválido, não é necessariamente um resultado
estatatisticamente não válido. O resultado em questão pode estar dentro da faixa de resultados válidos,
mas é evidente que as condições sob as quais o resultado foi obtido não são as adequadas. Os
resultados tecnicamente não válidos devem ser retirados do conjunto de dados.

10.5 Avaliação dos dados

10.5.1 Enfoque A: método único em um único laboratório

Quando se obtém um único valor a partir do método de medição (primário), acompanhado de uma
declaração de incerteza, então este valor com a incerteza associada é o resultado da
caracterização. Se houver uma série de valores, então, a média dessa série de valores comumente
é o resultado da caracterização. Geralmente, a incerteza baseia-se na avaliação da
incerteza do método de medição, para um valor dado, e deveria ser comparada com a desvio
desvio padrão da série de valores. O desvio padrão da média e a estimativa completa da
A incerteza de acordo com o estabelecido para o método de medição deve ser compatível.

10.5.2 Esquema C: uma rede de métodos e/ou laboratórios

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O formato dos dados pode ser:

• uma série de valores, cada uma acompanhada por uma declaração de incerteza, ou

• uma série de observações de cada laboratório.

Na primeira situação, as declarações de incerteza devem, como parte da análise dos

dados, devem ser submetidos a uma verificação de viabilidade, por exemplo, comparando-os com a
descrição do método de medição. Então, os dados podem ser tratados conforme descrito no
numeral 10.7.

Quando só existe uma série de observações, os dados podem ser tratados conforme descrito no
Anexo A e nas referências [11] e [12]. Um procedimento pode abranger o seguinte:

a) ensaio para determinar diferenças significativas entre as medidas de laboratórios como critério
para decidir se uma média de valores únicos ou uma média das médias do laboratório pode ser
utilizada;

b) ensaio para determinar a normalidade e os valores fora dos limites do conjunto de dados
selecionado, de acordo com a decisão tomada em (a); os valores fora dos limites podem ser tratados como
se descreve no numeral 10.5.5;

c) ensaio para determinar as variâncias fora do limite entre um conjunto de dados dos
laboratórios (isto é, quando está presente uma variância anormal).

Se o conjunto de dados se distribui de forma aproximadamente normal, então a média

selecionada de acordo com (a) é a escolha predefinida para o valor proveniente da caracterização. Se a
a característica que se vai certificar é justamente a média das médias, ou seja:

p
1
Y= å Y
p i=1 eu
(23)

Então a base para a incerteza padrão combinada associada à média das médias é a
desvio padrão que se obtém a partir de:

p
1
å (Y-Y )
2
s 2= eu
(24)
p-1 i=1

Então, a incerteza padrão combinada é igual a:

s
ucaractere
= (25)
p

Nesta fórmula, pindica o número de laboratórios. A validade desta expressão depende

significativamente da independência dos valoresYeu. Portanto, deve-se verificar até que grau
é válida a suposição da independência dos resultados dos métodos/laboratórios. Esta
a verificação é especialmente crítica para valores grandes dep (veja também 10.6.2).

10.5.3 Esquema B: vários métodos em um único laboratório

Novamente, existem dois formatos possíveis para os dados:

• uma série de valores, cada uma acompanhada por uma declaração de incerteza, ou

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• uma série de observações de cada laboratório.

No primeiro caso, cada valor e sua declaração de incerteza associada são revisados conforme se
descreve no numeral 10.5.1, para cada um dos métodos envolvidos na caracterização.
Depois, pode-se aplicar o esquema descrito no numeral 10.7

O método descrito no numeral 10.5.2 pode ser usado no segundo caso. Pelo menos para um de
os métodos, deveria haver uma estimativa completa da incerteza de maneira que se
pode verificar a incerteza estimada e avaliar o viés da medição. (Isso não causa
um requisito adicional, uma vez que todos os métodos envolvidos devem atender aos requisitos de
trazabilidade descrita em 9.2).

10.5.4 Abordagem D: parâmetros definidos pelo método

Os parâmetros definidos pelo método podem ser tratados da mesma maneira que está detalhado em
número 10.5.2.

10.5.5 Tratamento dos valores fora dos limites

Um resultado único ou um conjunto completo de resultados é suspeito de ser um resultado inválido.

estatisticamente (um valor fora dos limites) se sua desvio, tanto em exatidão quanto em precisão, com
respecto a outros no mesmo conjunto ou em outros conjuntos, respectivamente, é maior do que o que se
pode justificar por flutuações estatísticas pertinentes a uma distribuição de frequência dada. Por isso
tanto, a efetividade para a detecção de valores fora dos limites depende da validade da
suposição da distribuição de frequência. É igualmente essencial ter um número suficiente
de observações e informações de contexto para fazer julgamentos corretos a respeito desses valores
fora de limites. O teste para valores fora de limites pode ser prerrogativa do estatístico, tanto
para selecionar enfoques válidos para o ensaio dos valores fora dos limites assim como para
realizar a análise.

Os resultados fora dos limites podem ser apresentados em todos os níveis de um estudo colaborativo:
observações únicas, observações de subgrupos (por exemplo, agrupados por garrafa), ou os
resultados de métodos/laboratórios em sua totalidade podem ser considerados fora de limites. Os
valores fora de limites devem ser descartados ou, em casos isolados (por exemplo, erros de cálculo), se
deveriam ser substituídos por dados corretos. Sempre que possível, esses valores devem ser descartados
únicamente sobre a base do resultado de mais de um ensaio de valores fora de limites. Os valores
fora de limites em variâncias, somente deveriam ser retirados em casos extremos, ou seja, quando
contradizem o conjunto de dados. Normalmente, não são aceitas medições adicionais, uma vez que as
As condições sob as quais os dados foram obtidos já não são as mesmas para todos os resultados.

Finalmente, cabe anotar que frequentemente se faz uma distinção entre valores dispersos e valores
fora de limites (ver, por exemplo ISO 5725-2) [2]Como regra geral, os valores dispersos se
deveriam ser mantidos na folha de dados enquanto os valores fora dos limites deveriam ser retirados.
Na maioria dos casos, isso garantirá que a estimativa da incerteza não esteja
subestimada.

10.6 Avaliação da incerteza

10.6.1 Esquema A: um único método em um único laboratório

A incerteza que é determinada no número 10.5.1 corresponde à incerteza proveniente

da caracterizaçãocaractere.

10.6.2 Esquema C: uma rede de métodos e/ou laboratórios

53
PROJETO DE NORMA
TÉCNICA COLOMBIANA

Se os valores reportados pelos laboratórios estão acompanhados de declarações de incerteza,

então, utiliza-se o método descrito no numeral 10.7, e a incerteza calculada corresponde a
a incerteza proveniente da caracterizaçãochar.

Se os laboratórios relatam apenas uma série de valores, a desvio padrão da média é,

pelo menos em princípio, a incerteza proveniente da caracterizaçãocaráter. Se existirem fontes
comuns de incerteza e/ou viés, então o desvio padrão da média deve
complementar com estimativas para essas fontes de incerteza.

10.6.3 Esquema B: vários métodos em um único laboratório

Se os valores reportados pelos laboratórios estão acompanhados por declarações de incerteza,

então utiliza-se o método descrito no item 10.7, e a incerteza calculada corresponde a
a incerteza proveniente da caracterizaçãocaractere.

Na outra situação, o desvio padrão da média é, pelo menos em princípio, a incerteza

proveniente da caracterizaçãocaráterSe a verificação da compatibilidade com a incerteza
associada com o resultado de um dos métodos utilizados indica que há uma discrepância, então
deveria(m) considerar(se) tal(is) discrepância(s) na contribuição(ões) das fontes de
incerteza.

10.6.4 Enfoque D: parâmetros definidos pelo método

A avaliação da incerteza dos parâmetros definidos pelo método pode ser tratada da
mesma maneira como se descreve no numeral 10.6.2.

10.7 Avaliação baseada na incerteza

10.7.1 Fundamentos

Quando se dispõe de informações sobre a incerteza, a tarefa principal do estatístico que avalia
os resultados provenientes de diferentes métodos/laboratórios consistem em combinar os resultados,
incluindo suas incertezas, em um valor único (o valor da propriedade) e uma incerteza
padrão combinado. Quando as incertezas são determinadas, os modelos estão disponíveis para a
incerteza das medidas que fazem parte da campanha. Com o objetivo de obter o melhor
resultado possível, é muito recomendável que esses modelos de incerteza sejam coletados como
parte da avaliação dos dados.

O valor da propriedade geralmente é definido como um tipo de valor médio, que pode ser ponderado,
se necessário, utilizando algum esquema de ponderação predefinido. Quando se dispõe de modelos
de incerteza, então a expressão para a incerteza padrão combinada associada com o
O valor da propriedade pode ser obtido diretamente utilizando a propagação padrão das
fórmulas de incerteza (GUM: 1993, seção 5), depois de adicionar uma fonte adicional de
incerteza que leve em consideração qualquer dispersão significativa dos resultados cruzados dos
laboratórios. Este é o método mais direto, mas nem sempre é possível proceder dessa maneira.

Uma possível alternativa é dada na referência [34] e aplicada com mais detalhes na referência [38]. A
a incerteza padrão combinada associada ao valor da propriedade pode ser definida por meio da
fórmula:

ucaractere=uEu2+ u Eu2Eu+ u Eu2II+ u Eu2V (26)

Onde são considerados quatro tipos de incerteza:

• tipo I: incertezas específicas para um laboratório;

54
PROJETO DE NORMA
TÉCNICA COLOMBIANA
________________________________________________________________________________

• tipo II: incertezas comuns a todos os laboratórios;

• tipo III: incertezas comuns a grupos de laboratórios;

• tipo IV: o desacordo entre os valores provenientes dos laboratórios participantes.

Implementar esta avaliação da incerteza de maneira manual é trabalhoso e muito sensível a os

erros. Baseado nos modelos de medição, não é necessário fazê-lo manualmente, desde que a
informação reunida como parte do estudo colaborativo permite identificar as variáveis
correlacionadas nos modelos. Uma vez que os componentes da incerteza estão registrados
corretamente no banco de dados, esse banco pode ser usado para desenvolver todos os diferentes tipos
de incertezas. Isso pode ser feito de diferentes maneiras, seja determinando diretamente
as expressões necessárias para os termos[34]o, por exemplo por prova deX2 6[38], [39] .

10.7.2 Ajustes deX2

O método para o teste de X2funciona da seguinte maneira. A seguinte matriz–equação pode ser
desenvolver

æ y ö æ x ö
ç 1 ÷ ç 1 ÷
ç y ÷ ç x ÷
ç 2 ÷= ç 2 ÷a (27)
ç···÷ ç ···÷
ç y ÷ ç x ÷
è p ø è p ø

Onde indica o valor da propriedade, eeuindica os resultados das medições obtidos no

estudo colaborativo yxes o vetor de design. Para este caso em particular, conhecem-se todos os
valoresxeu, assim que o problema de ajuste é definido. Nessa situação,x1= x2= … xpOs
resultados e estão obviamente associados às incertezas. Estes são representados em uma matriz
de variância-covariância, definida como:

æ 2 ö
ç uy 1 ( ) (
u y 1 ,y2 ) (
···u y 1,y p ) ÷
ç ÷
V(y) (
ç u y,y
2 1 ) u 2y ( )2
···u (
y,y 2 p ) ÷ (28)
ç ÷
ç ··· ··· ··· ··· ÷
è (
ç u y,y
p 1 ) ( u y,y
p 2 ) ···u2y ( ) p
÷
ø

Cabe señalar que esta matriz tem dimensões ppórp, e é simétrica (ou seja, o triângulo superior
contém os mesmos elementos do triângulo inferior). A covariância entre cada par de laboratórios é
avalie pesquisando todas as variáveis envolvidas no cálculo do resultado e identificando aquelas
compartidas. Para esta busca, não é de interesse que esses componentes sejam apenas compartilhados por
os dois laboratórios sob investigação, ou compartilhados por mais. O processo de avaliação por pares
qualquer covariância existente significa que, durante este processo, não se faz distinção entre as
incertezas de tipo II e tipo III (ver numeral 10.7.1).

Depois de estabelecer a matriz da covariância V(y), o problema do ajuste pode ser definido como:

6
Na literatura, isso também é conhecido como "mínimos quadrados" ou "ajuste de mínimos quadrados". Em princípio, o
ajuste deX2difiere solo del "ajuste de quadrados mínimos" por um fator de escalonamento, o que permite a avaliação do
estadísticoX2depois do procedimento de ajuste.
55
PROJETO DE NORMA
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________________________________________________________________________________
T
( )(
ˆ
ja=y-Xa V ˆy-Xa-1 ) ( ˆ ) (29)

O valor da propriedade pode ser expresso como:

â=xcaráter= C X TV - 1y 30

Onde:

-1
(
C=XTV - 1X ) (31)

e sua variância por:

V(a)=C=uc2har (32)

Existem numerosos logaritmos estáveis para resolver o problema de ajuste como o dado em
equação (29). Além disso, deve-se fazer uma observação sobre a matriz V. Essa matriz é igual a V(y),
sempre que esta última contenha todos os componentes da incerteza pertinentes à
comparação. Caso contrário, deveria ser adicionada uma matriz de variância-covariância adicional aV(y).
A construção de tal matriz é análoga à de V(y), onde, com frequência, somente é preenchido o
diagonal.

O método que se descreve aqui é uma implementação direta do design como foi descrito.
não é de maneira nenhuma o único método (veja as referências [40] e [41]). O problema dos valores
fora de limites deve ser tratado antes de utilizar este método (ver também 10.5.5). Igualmente, as
as declarações de incerteza devem ser revistas de maneira crítica quanto à sua credibilidade e, se
é necessário, o sistema de ponderação deveria ser adaptado de maneira consequente (ver também
10.5.1). É bem sabido que o ajuste de X2é sensível a resultados fora dos limites, assim como a
problemas de ponderação.

10.8 Aspectos específicos

10.8.1 Avaliação dos dados usando a análise de variância

Para as estratégias C e D, e como parte do esquema B, pode-se usar a análise de variância

(ANOVA) como uma ferramenta para processar os dados. O uso do ANOVA pode ser particularmente
útil quando se avaliam os componentes de incerteza, como a homogeneidade entre garrafas
(ver, por exemplo, 10.8.2 e A.2) ou o desvio padrão interlaboratórios (ver A.3). Caso contrário, a
a média das médias pode ser calculada em vez dessas estratégias.

10.8.2 Confirmação de homogeneidade como parte do estudo colaborativo

Os resultados do estudo colaborativo podem servir como uma confirmação final da homogeneidade
de um MR. Para este propósito, deve-se utilizar um desenho aninhado de duas vias, no qual se usam
unidadespqyplaboratórios e/ou métodos que utilizam cada um para determinar o valor do
característica de unidades con determinaciones de réplicas por unidade (ver a seção 7 para
detalhes sobre um estudo de homogeneidade). É importante que este design seja seguido estritamente,
para satisfazer os requisitos para a análise de variância e o cumprimento das suposições[20]
subjacentes. A seção A.2 fornece as estatísticas necessárias para determinar as variâncias
pertinentes.

10.8.3 Incerteza padrão combinada de um valor da propriedade

Pode-se desenvolver toda uma gama de sistemas diferentes para estabelecer um valor da propriedade
56
PROJETO DE NORMA
TÉCNICA COLOMBIANA
________________________________________________________________________________
com base em uma série de medições. Esse valor da propriedade costuma ser um tipo de média, ou
às vezes uma meia robusta[42]Esta seção discute brevemente como traduzir uma expressão
para uma média, incluindo aquelas do método com base na ANOVA, em uma expressão para a
incerteza do valor de uma propriedadecaráter.

A média de um estudo colaborativo pode ser definida assim:

x=wåx eu eu
(33)

dondexeusão os resultados yweuas ponderações. Não se faz nenhuma suposição em relação à

natureza das ponderações; estas podem ser baseadas no número de observações, a
incerteza associada aos resultados de laboratório, ou algum outro esquema. No entanto, a
a expressão assume que o esquema de ponderação está definido de maneira que sua somatória equivale
à unidade.

Sim, a partir de todos os valoresxeuse dispõe de declarações de incerteza, então a

a incerteza associada ao valor da propriedade pode ser expressa utilizando:

() uxå
u 2x=u2=wcaractere
2 2
eu ( )
eu
(34)

sempre que todos os valoresxeusejam independentes mutuamente. Este método básico também se
pode aplicar aos esquemas indicados no numeral 10.4. Quando são usadas as incertezas
declaradas, estas deveriam ser verificadas para determinar a credibilidade (ver também 10.6.1). Se não houver
dados de incerteza disponíveis, então pode-se utilizar o cálculo de uma média de médias (ver
10.5.2 e 10.6.2) como uma estimativa da incerteza.

11 Certificação

O conceito de material foi introduzido como um tipo especial de MR. Além disso, as
características de um MR definidas na guia ISO 30, um MRC está acompanhado por um certificado
conforme ao descrito no guia ISO 31, fornecendo entre outros a seguinte informação:

• as propriedades de interesse;

• seus valores;

• suas incertezas;

• uma declaração com relação à rastreabilidade metrológica dos valores de propriedade.

Há MRs no mercado, acompanhados de documentação que contém as informações descritas acima

para os MRC, mas a documentação não recebe o nome de "certificado", por razões legais e outras
(sem técnicas). Como esses MR devem cumprir os mesmos requisitos e podem ser usados para os mesmos
fins de um MRC, também estão cobertos por este guia. Entende-se que esses MR estão incluídos no
término “MRC”. Esta guia descreve o processo para preparar um material candidato a MR, de maneira
que dicho material se puede certificar ou comercializar como um MR com a documentação que
contém pelo menos as informações indicadas acima.

Além disso, de acordo com a norma ISO 31, o certificado que acompanha um MRC é um resumo de um extenso
programa de trabalho que envolve a seleção do material, a avaliação de sua adequação e a
medição das propriedades que serão certificadas. Muitos usuários dos MRC não requerem
nenhuma informação adicional à que contém o certificado, mas deverá estar disponível, seja em
um relatório de certificação (fornecido com o MRC ou que pode ser obtido mediante solicitação) ou de outro

57
PROJETO DE NORMA
TÉCNICA COLOMBIANA
________________________________________________________________________________
modo fornecida mediante solicitação ao produtor. É essencial incluir o nome de um funcionário que
represente o organismo certificador indicando que esta pessoa aceita a responsabilidade por isso
conteúdo do certificado. É melhor deixar à discrição do organismo certificador decidir se o
o certificado também deve estar assinado.

(Informativo)

MÉTODOS ESTATÍSTICOS

A.1 Análise de variância (ANOVA) de uma via

Considere o caso em que existem grupos, e que cada um deles contémeumembros. Idealmente, o
o número de membros nos grupos deve ser igual, mas na prática nem sempre é o caso.
Alguns dados podem estar "ausentes", e foram desenvolvidas expressões para considerar esses dados.
ausentes[20], [21]e estas são recomendadas sobre outros métodos para tratar conjuntos de dados
incompletos. Convém observar que quanto mais incompleto for o conjunto de dados, menor é a
qualidade das estimativas.

A dispersão dos dados pode ser expressa em termos das somas das diferenças de
quadrados, conhecidos também como "somas de quadrados". Essas somas de quadrados expressam a
dispersão em vários níveis (hierárquicos) na análise de variância[20]. A assim denominada média de
quadrados, como se obtém a partir de um programa de planilha, pode ser convertido em
variâncias da seguinte maneira:

s d2entro= MSdentro (A.1)

MSentre− MSdentro
s A2= (A.2)
n0

Onde:

a
neu2
1 eu=1
n 0= n−
eu (A.3)
a− 1 eu=1
a
neu
eu=1

Quando não existem dados ausentes, n0é igual a n. O mecanismo mostrado permite atribuir a
dispersão nas medições dos diversos componentes da incerteza que influenciam no
2
material e o processo de medição. Na ausência de qualquer efeito entre grupos, espera-se queAmar
2
(cercana) zero. Sim, por razões experimentais, obtém-se um valor ligeiramente negativo para A,
então se estabelece em zero.

EXEMPLO. Em um estudo de homogeneidade entre embalagens,Aé idêntico ao desvio padrão

entre envasessbbCada envase é um grupo.

A.2 Efeitos aleatórios aninhados na análise de dados: ANOVA de dois fatores

58
PROJETO DE NORMA
TÉCNICA COLOMBIANA
________________________________________________________________________________
Este modelo pode ser usado quando os resultados do programa de medição do estudo colaborativo
são utilizados para confirmar a homogeneidade do material, assim como para sua caracterização. O
O esquema experimental é mostrado na Figura A.1 para o caso particular de um estudo entre–
laboratórios. Quando um programa compreende métodos diferentes, o design do programa é
essencialmente o mesmo.

Os resultados podem ser expressos pela equação:

x ijk=m+A+B+e
eu ijkij
(A.4)

Onde:

Xijk é o el-ésimo resultado da unidade de amostra reportada pelo

método/laboratório

Aeu é o erro devido ao método/laboratório;

Bij é o erro devido à laj-ésima unidade de amostra dentro do método/laboratório;

ijk é o erro da medição.

Os parâmetros a estimar são a grande média, a desvio padrão entre laboratórios. , a

desvio padrão entre nevadas , e o desvio padrão da repetibilidade . Estes se
relacionam os termos do erro assim:

s L= Var ( Aeu)

s=Var
bb
B ( )ij

(A.5)
s=Vare
r ( )
ikj

Para a homogeneidade entre embalagens ( ), aplicam-se as mesmas considerações em relação a

inhabilidade para detectar a não homogeneidade do lote, assim como no próprio estudo de homogeneidade
(veja 7.9).

Todos esses parâmetros podem ser estimados simultaneamente pelo método de análise de
variância (ANOVA) [20] se houver resultados suficientes com a mesma replicação (o mesmo número de
determinações replicadas de cada unidade e o mesmo número de unidades por método/laboratório
depois de excluir qualquer resultado tecnicamente ou estatisticamente inválido. Se este requisito de
ANOVA não pode ser satisfeito devido à quantidade de resultados inválidos e/ou faltantes, a
a significância da variância entre embalagens deveria ser determinada por outros meios (veja a seção 7).

Os detalhes teóricos e os métodos adicionais para ANOVA equilibrada e não equilibrada são
encontram nos livros didáticos padrão[44], [45]. Uma discussão sobre ANOVA no contexto de
a certificação de materiais de referência encontra-se na literatura[18], [20], [22], [23] .

59
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________________________________________________________________________________

A
Laboratório nº 1 Laboratório N.º 2 Lab No.p

B
Envase Envase Envase Envase Envase Envase
Número 1 Não.2 Nº 1 Não.2 Não.1 NoEnv

W
Md. Md. Md.
Md. Md. Md. Md. Md. Md. Md. Md. Md.
Não.1 Não.2 Não.1 Não.2 Não.1 Número 1 Não.1 Não.2 Não.1 Não.2

Laboratório

Claves
A: Variação entre laboratórios.
B: Variação entre embalagens.
W: Repetibilidade da medida.

Figura A.1–Esquema de um estudo colaborativo, combinado com um estudo de homogeneidade por lotes.
Caracterização de um MR (design de duas vias)

As fórmulas para calcular as estimativas mencionadas anteriormente são as seguintes (ver

referências [20] e [21]). A grande média é calculada utilizando:

p beu nij
1
x p beu ååå x ijk (A.6)
åå n ij
i=1j=1k=1

i=1

Dondepindica o número de laboratórios, beuo número de envases usados pelo método/laboratório

nijé o número de medições replicadas na embalagem. A variância é calculada assim:

Vara( )= MS
ijk dentro (A.7)

MS B − MSdentro
Var (Bij ) =
Um
(A.8)
n0

'
MS entre− n0Var B(ij− Var
) ( )
Var ( Um
) =eu ijk
(A.9)
(nb)0
Onde:

60
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________________________________________________________________________________

n (x − x)
p 2

eu Um
eu=1
MSentre = (A.10)
p− 1

( )
p beu
2
nij x B− x A
eu=1j=1
MS B A = p
(A.11)
b−
eu
p
eu=1

beu nij
)
p
2
(x− x
ijk B
eu=1j=1k=1
MS dentro = p beu p
(A.12)
n−
ij
b eu
eu=1j=1 eu=1

y:

æ beu ö p beu
ç å n ij2 ÷ å n 2ij å
p
÷
å çç j=1
beu ÷-
i=1j=1
p beu
i=1 ç ÷
ç å n ij ÷ å n ij å
è j=1 ø 1
n0'= (A.13)
p-1

æ beu ö
ç å n ij2 ÷
p beu p
ç ÷
å å ån-ij ç j=1beu ÷
i=1 ç ÷
ç å n ij ÷
i=1j=1

è j=1 ø
n0= p
(A.14)
å b-p
eu
i=1

2
p æ beu ö
p beu å ççå nij ÷÷
è ø
åå
i=1j=1
n-ij p beu
i=1j=1
åå n ij
1
(nb)0= (A.15)
p-1

A média dos quadrados (MQ) também pode ser obtida usando um programa comum de planilha
cálculo ou um pacote de software estatístico. As expressões mostram os dados ausentes e/ou
eliminados (não válidos). Para conjuntos de dados completos, as fórmulas mais simples da ISO 5725-
3[3] podem ser utilizados.

A.3 Efeitos aleatórios aninhados na análise de dados: ANOVA de uma via

Este modelo é utilizado quando a homogeneidade entre embalagens é verificada por outros meios (veja a

61
PROJETO DE NORMA
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________________________________________________________________________________
seção 7). O esquema experimental é ilustrado na Figura A.2. Os resultados podem ser simplificados para:

x ij=m+A+eeuij (A.16)

Onde:

xeujeu é o j-ésimo resultado do método/laboratórioi;

Umeu é o erro devido ao método/laboratório;

ij é o erro da medição.

A
Laboratório nº 1 Laboratório Nº 2 Laboratório nº 3 Laboratório Nº 4 Lab nº Lab No.p
P–1

W
Md. Md. Md. Md. Md. Md. Md. Md. Md. Md. Md. Md.
Número
NúmeroNúmero
1 2 1
Não.2 Não.1 Não.2 Não.1 Não.2 Não.1 Não.1

Laboratório
Chave:
A: Variação entre laboratórios.
W: Repetibilidade da medida.

Figura A.2–Análise de variância de uma via: design de um estudo de medição colaborativo.

Caracterização de um MR (design de uma via).

Os símbolos têm o mesmo significado que no caso do design de duas vias (ver A.2). Os
os parâmetros que serão estimados são a grande média, o desvio padrão entre laboratórios, e a
desvio padrão da repetibilidade Estão relacionados com os termos do erro como se
descreveu em A.2.
[20],
As estimativas para os parâmetros podem ser obtidas utilizando as seguintes expressões
[21]. A grande média é calculada a partir de:

p neu
1
x p åå x ij (A.17)
å n eu 1

i=1

sr2= MSdentro (A.18)

MSentre− MSdentro
sL2= (A.19)
n0

Onde os símbolos têm o mesmo significado que em A.1.

62
PROJETO DE NORMA
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__

ANEXO B
(Informativo)

EXEMPLOS

B.1 Generalidades

Os exemplos neste anexo estão previstos, principalmente, para demonstrar como são usados os
abordagens estatísticas das seções 7 e 10. Como consequência, a maioria dos exemplos
estão fora de seus contextos. Esses fornecem resultados que ocorrem na prática e mostram como
os dados podem ser processados de acordo com este guia. As fórmulas estatísticas deste guia são
básicas por natureza e não representam sempre a solução ideal para um problema particular. Existem
muitos aspectos adicionais na avaliação dos dados (por exemplo, a validação de dados, a
detecção de valores fora dos limites, a avaliação das declarações de incerteza sobre sua
credibilidade, a estabilidade numérica dos algoritmos do software), que vão além do campo de
aplicação desta guia, mas que podem ser tão importantes quanto a seleção de um método
estatístico "correto".

Alguns materiais de referência são certificados por meio de uma calibração física ou por meio de dados
provenientes da preparação dos mesmos. Os exemplos de tais calibrações podem ser
encontrar na literatura e, portanto, foram omitidos neste anexo. A maioria dos problemas
que se encontram nestes projetos estão mais relacionados com a aplicação da GUM, mais do que
com a produção específica de um MR.

Fornecer exemplos de projetos de certificação completos é impossível no contexto deste guia.

Esses exemplos seriam relevantes apenas para um pequeno grupo de produtores de MR. Os relatórios de
certificação, a literatura, juntamente com as diretrizes que esta guia fornece, formam a base adequada
para o design de projetos de certificação.

Neste anexo, partes selecionadas dos projetos de certificação foram reprocessadas para ilustrar
as fórmulas estatísticas chave. A importância do exemplo deve ser considerada levando em conta
as declarações feitas no início desta subseção. Embora sejam fornecidas a propriedade de
interesse e a matriz, em nenhum dos casos, a fórmula foi selecionada para avaliar dados
provenientes de, por exemplo, um estudo de homogeneidade influenciado pelo parâmetro. O único
o critério aplicado à seleção destes exemplos é que os dados são aproximadamente gaussianos.

B.2 Modelo de caracterização

A incerteza expandida do MRC IRMM IFCC ( -glutamiltransferase[46]se estima combinando as

contribuições da caracterização, da homogeneidade e da estabilidade para a incerteza total
associada com os valores da propriedade:

uMRC=k uc2har+ u b2b+ u l2ts+ u 2sts

Foi utilizado um fator de cobertura k= 2. Foram selecionadas condições de transporte, para que
não seja necessário levar em consideração nenhuma incerteza adicional, em relação à não
estabilidade devido ao transporte. Em consequênciasts= 0.

Todas as outras incertezas são expressas em relação ao valor da propriedade a partir de

63
PROJETO DE NORMA
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________________________________________________________________________________
caracterizaçãocaractere)7. A incerteza da caracterizaçãocaracteredel lote se estima en 0,61 %. Los
valores deubbyultsforam estimados em 0,29 % e 0,78 % relativos, respectivamente. Portanto, a
incerteza expandidaUMRCé estimado em8

uMRC=2 0,612+ 0 , 2 9 2+ 0 , 7 8 2=2,07%=2,36 ˆIU/L

A incerteza é baseada em um tempo de vida útil de 6 anos. A vida útil pode ser ampliada se
obtêm provas adicionais da estabilidade do material[46], [47] .

B.3 Estudo de homogeneidade

Foi realizado um estudo de homogeneidade entre embalagens em um projeto, para preparar um material
de referência certificado para cromo no solo. A Tabela B.1 fornece os dados do estudo de
homogeneidade.

Tabela B.1. Dados da medição de um estudo de homogeneidade entre embalagens de Cromo no solo

Valores em miligramas por quilograma

Envase Nº Resultado No. 1 Resultado No. 2 Resultado No. 3
1 121,30 128,74 119,91
2 120,87 121,32 119,24
3 122,44 122,96 123,45
4 117,60 119,66 118,96
5 110,65 112,34 110,29
6 117,29 120,79 121,42
7 115,27 121,45 117,48
8 118,96 123,78 123,29
9 118,67 116,67 114,58
10 126,24 123,51 126,20
11 128,65 122,02 121,93
12 126,84 124,72 123,14
13 122,61 128,48 126,20
14 118,95 123,82 118,11
15 118,74 118,23 117,38
dezesseis 119,74 121,78 121,01
17 121,21 123,28 116,38
18 129,30 124,10 122,02
19 136,81 129,80 128,47
20 127,81 117,66 122,90

Os dados também podem ser representados como médias de grupo, desvios padrão e elementos
em cada grupo. A partir da Tabela B.1 obtém-se a Tabela B.2, calculando para cada embalagem a
média, o desvio padrão e o número de observações.

7
Únicamente se todas as incertezas são expressas em relação ao mesmo valor, as incertezas podem ser combinadas.
relativas. Em caso de dúvida, a melhor prática é combinar as incertezas padrão expressas em unidades absolutas.
8
A unidade IU/L (unidade internacional por litro) é uma unidade para a atividade enzimática.
64
PROJETO DE NORMA
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________________________________________________________________________________

Tabela B.2 Média, variância e número de resultados por embalagem

Valores em miligramas por quilograma

Envase Nº Média Variância Reconto
1 123,32 22,54 3
2 120,48 1,20 3
3 122,95 0,26 3
4 118,74 1,10 3
5 111,09 1,20 3
6 119,83 4,95 3
7 118,07 9,81 3
8 122,01 7,04 3
nove 116,64 4,18 3
10 125,32 2,45 3
11 124,20 14,85 3
12 124,90 3,45 3
13 125,76 8,76 3
14 120,29 9,50 3
15 118,12 0,47 3
16 120,84 1,06 3
17 120,29 12,54 3
18 125,14 14,06 3
19 131,69 20,08 3
20 122,79 25,76 3

A análise de variância ilustrada na Tabela B.3 pode ser calculada utilizando, por exemplo, uma planilha
de cálculo.

Tabela B.3. Tabela ANOVA para o estudo de homogeneidade entre embalagens de cromo no solo

Fonte de variação SS Graus de liberdade MS

Entre envases 1037,1 19 54,59
Dentro dos recipientes 330,5 40 8,26
Total 1367,6 59

A variância entre embalagens é estimada assim:

MSentre− MS dentro 54,59− 8,26

s A2= = = 15,44
n0 3

O desvio padrão entre as embalagens é a raiz quadrada da variância:

sbb=15,44=3,93 mg/kg
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A desvio padrão da repetibilidade pode ser calculado a partir de MSdentro :

s r= MS dentro= 8,26= 2,87mg/kg

B.4 Homogeneidade entre embalagens, considerando a repetibilidade limitada do método de ensaio

O método da seção 7.9 pode ser ilustrado da seguinte maneira. O exemplo foi retirado de
referência [46]. Foi tecido de rim de porco, diluído com cloreto de sódio e homogeneizado.
Depois de precipitações repetidas, o produto foi submetido à purificação por cromatografia em uma
coluna de DEAE Trisacryl, seguida de outra cromatografia em uma coluna de hidroxiapatita. Se
selecionou uma matriz de albumina de soro bovino com uma concentração mássica de 60 g/L, dado que
sua adição não modificou as propriedades catalíticas da enzima parcialmente purificada. O
O procedimento de enchimento foi verificado pesando 101 ampulas tomadas em intervalos regulares. Não se
não encontrou nenhuma tendência sobre o tempo de preenchimento. Finalmente, o material foi liofilizado.

O material foi verificado para determinar enzimas contaminantes, pureza, teor de água e de oxigênio
residual e foi determinado que era adequado para um MRC.

A variação da massa da amostra devido ao procedimento de enchimento não indicou falta de

homogeneidade. Para quantificar a variação entre unidades, os dados para a avaliação da
homogeneidade foram retiradas do exercício de certificação anterior. Foram analisadas 20 ampolas por
triplicado em dois dias cada um. Os resultados dos dois dias foram combinados e foi realizado um ANOVA
sobre os dados agrupados por lâmpada. Foram calculados os desvios padrão dentro das
(swb), entre as unidades (sbb) e a influência da variação analítica sobre a desvio
padrão entre as unidades (u*bbOs resultados da análise de variância, incluindo a estimativa de
a variância nos diversos níveis é mostrada na Tabela B.4.

TabelaB.4. Resultados do tecido de rim de porco

Média 67,78 IU/L

MSentre 1,76 IU2/L2
MSdentro 1,63 IU2/L2
sr 1,88 %
sbb 0,22 %
u’bb 0,29 %

A desvio padrão entre embalagens é calculado assim:

MSentre− MS dentro 1,76−1,63

s b2b= = = 0,0217
n0 6

Obtendo uma estimativa para de 0,147 IU/L, equivalente a 0,22 % relativo. Cabe anotar que
cada grupo está composto por duas medições em triplicado, o que significa que n = n0=6. A
A desviância padrão da repetibilidade é calculada a partir da MS.dentro :

s r= MSdentro= 1,63= 1,28IU/L

Utilizando a expressão de 7.9, pode-se obter uma estimativa da desviacão padrão entre
embalagens que refletem um valor relativamente alto para o desvio padrão da repetibilidade.

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TÉCNICA COLOMBIANA
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MSemtra 2 1,63 2
ubb= · 4 = · =0,196 IU/L
n vMS 6 100
intra

A variação entre o envase estimado ( ) é menor do que a influência do desvio padrão da

repetibilidade (sr) sobre a qual foi estimada em 0,196 IU/L e posteriormente foi utilizada como o limite
superior para a variação entre embalagens.

B.5 Estudo de estabilidade e vida útil

Um candidato a material de referência para cromo no solo foi submetido a um estudo de estabilidade. Os
dados experimentais são apresentados na Tabela B.5.

Tabela B.5. Dados de estabilidade para cromo no solo

Tempo Conteúdo de Cr
Meses mg/kg
0 97,76
12 101,23
24 102,14
36 97,72

Dado que não existe nenhum modelo físico/químico que descreva de maneira realista um mecanismo de
degradação para este candidato a material de referência, utiliza-se linha reta como modelo empírico.
De fato, para este valor de propriedade (conteúdo de cromo) nesta matriz (solo), espera-se que o
intercepto seja (dentro da incerteza) igual ao valor obtido a partir da caracterização e que a
a inclinação não difere significativamente de zero.

A inclinação pode ser calculada assim:

å ( X-X eu )(
Y -Yeu ) 4,74
b1= i=1
n
= =0,006583
720
å ( X-X )
2

eu
i=1

Onde se observa que:

y
Y=99,7125X=18

O intercepto é calculado a partir de:

b0=Y-b X=99,7125-(0,006583´18)=99,594
1

A desvio padrão dos pontos entre a linha pode ser calculado a partir de:

n
2
å (Y-b-b X eu 0 1 )
eu
15.947
s 2= i=1
= =7,973
n-2 2

Tomando a raiz quadrada, s = 2,823 7 mg/kg, a incerteza associada com a inclinação pode ser
calcular assim:
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s 2,8237
s(b1 ) = = = 0,105233
) 720
n
2
(X−
eu
X
eu=1

O fator da Student para 2 graus de liberdade e p = 0,95 (nível de confiança de 0,95 %) é igual
a 4,30.

Dado que:

b1<t0,95n- 2·s b ( ) 1

A inclinação não é significativa. Consequentemente, não houve instabilidade.

A alternativa é avaliar a análise resultante da tabela de variância, a partir da regressão. A Tabela

B.6 mostra os resultados.

Tabela B.6. Análise de variância para a regressão linear dos dados de estabilidade para cromo no solo

Graus de
SS MS F p
Liberdade

Regressão 1 0,031205 0,031205 0,003914 0,956

Residual 2 15.947 7,9733

Total 3 15.978

O valor depende de que a regressão não seja significativa (torna-se significativa para um nível de confiança
de, por exemplo, 95 % parap< 0,05).

Usando o método indicado na seção 8.5, a contribuição da incerteza devido à estabilidade

a longo prazo se torna em:

u lts= sb · t = 0,105233 36= 3,78mg/kg

Para uma vida útil de 36 meses. O fator limitante neste exemplo consiste nos dados de estabilidade.
relativamente pobres. Pode-se esperar que o efeito puro da instabilidade do cromo no solo seja
significativamente menor.

B.6 Caracterização usando análise de variância

O seguinte exemplo é retirado da caracterização de um material de referência, baseado no método

de referência IFCC para -glutamiltransferase (GGT) a uma temperatura de medição de 37 °C. A
a certificação foi baseada na concordância entre os resultados obtidos por diferentes laboratórios, todos
eles utilizaram o mesmo procedimento normalizado de operação (PNO) para medir a concentração
catalítica a 37 °C. Cada participante recebeu sete frascos do material GGT liofilizado, junto com amostras
para controle de qualidade interno, o PNO, o procedimento de reconstrução, as folhas de dados para o
relatório dos resultados e das informações solicitadas. Três frascos foram reconstituídos cada um em um
período de dois dias, e foi realizada uma medição da concentração catalítica de GGT, em cada frasco o
dia da reconstituição. Junto com o MRC, foram distribuídos vials disponíveis comercialmente que
continha padrões (calibradores), com o fim de ter uma média independente de avaliação da
qualidade.

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TÉCNICA COLOMBIANA

Foi demonstrada e documentada a rastreabilidade da gravimetria, da volumetria e da termometria. A

A rastreabilidade da espectrofotometria foi garantida por meio de soluções certificadas de dicromato de
potássio.

Foi decidido de antemão que uma discrepância padrão relativa entre laboratórios superior a 2,5% não se
poderia aceitar para as medições de certificação. Um laboratório excedeu este limite. Como os
resultados deste laboratório também estavam enviesados para o material de controle de qualidade, se
decidiu não utilizar esses dados. Os resultados individuais junto com as médias dos laboratórios
de seis medições, os desvios padrão e os RSDs dos doze laboratórios aceitos, se
reportam na Tabela B.7 (resultados arredondados até o mesmo dígito decimal).

Tabela B.7. Dados de caracterização a partir de um estudo entre laboratórios para GGT

Resultados experimentais Mídia SD RSD

Laboratório
UI/L UI/L UI/L %
lab 01 118,1 118,9 119,0 118,1 118,1 119,2 118,6 0,5 0,4
laboratório 04 112,6 112,6 110,6 114,0 114,0 114,0 113,0 1,3 1,2
laboratório 05 111,9 113,7 110,3 112,4 113,0 110,9 112,0 1,3 1,1
laboratório 07 111,1 111,4 115,1 109,3 111,0 109,7 111,3 2,1 1.8
laboratório 08 113,0 115,0 112,6 112,6 113,7 113,1 113,3 0,9 0,8
laboratório 09 113,3 112,4 113,8 110,2 112,5 114,4 112,8 1,5 1,3
laboratório 10 114,0 115,3 114,9 113,7 114,3 112,8 114,2 0,9 0,8
laboratório 11 116,8 116,9 117,4 116,7 117,0 116,6 116,9 0,3 0,2
laboratório 13 112,6 113,0 113,7 111,7 113,6 111,0 112,6 1,1 1,0
laboratório 14 114,9 115,5 114,5 115,7 115,5 115,4 115,3 0,5 0,4
laboratório 15 117,1 118,6 117,9 116,4 117,7 118,4 117,7 0,8 0,7
laboratório 16 113,9 112,5 111,0 111,1 110,8 112,4 112,0 1,2 1,1

Usando a ANOVA de uma via, foram obtidos os resultados da Tabela B.8.

Tabela B.8. Resultados da ANOVA de uma via a partir dos dados da Tabela B.7.

Fonte de variação SS Graus de liberdade MS

Entre grupos 388,64 11 35,33
Dentro dos grupos 76,45 60 1,27
Total 465,09 setenta e um

A grande média é calculada a partir de:

p neu
1 1 8216,9
x= p åå x=
ij
12´6
·8216,9=
72
=114,12 IU/L
ån eu
i=1 j=1

i=1

Como a série de dados está completa (cada um dos grupos contém = 6 resultados), a grande
a média também poderia ser calculada como a média das médias:

p
1 1
x å
12 i=1
x eu=·1369,5=114,12
12
IU/L

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A incerteza associada à grande média é igual

u x=() sL2 s2
+ r =
p n ·p
5.681,27
12
+
72
=0,49=0,70 UI/L

Dado que:

sr2= MSdentro= 1,27

MSentre− MSdentro 35,33−1,27

s L2= = = 5,68
n0 6

B.7 Caracterização usando uma média ponderada

Aos laboratórios participantes na caracterização de um MRC foi solicitado que avaliassem a incerteza
da medição associada aos seus resultados. A rastreabilidade dos resultados foi verificada por meio de
(1) uma solução que contém uma quantidade conhecida de cromo, e (2) uma amostra de controle,
suficientemente caracterizada para verificar o desempenho de, por exemplo, o pré-tratamento da
mostra. Com essas ferramentas, o produtor do MR avalia, como primeiro passo, se os laboratórios
Os participantes demonstraram controle suficiente sobre seus métodos. Os resultados de caracterização se
resumo na Tabela B.9. Os resultados são reportados na segunda coluna (xeu) e suas incertezas
padrões associados (ueu) na terceira coluna da tabela B.9. A partir da avaliação dos dados em
as amostras de controle, assumiu-se (e avaliou-se) que as declarações de incerteza são
confiáveis. No caso de declarações de incerteza não confiáveis, os resultados geralmente não
devem ser ponderados com base no esquema descrito aqui.

Tabela B.9. Dados de caracterização para cromo no solo

Valores em miligramas por quilograma (base seca)

Ponderação Ponderação final
Laboratório xeu ueu
w’eu weu
1 135 12 0,00694 0,0375
2 122 8 0,01563 0,0845
3 123 9 0,01235 0,0667
4 117 8 0,01563 0,0845
5 102 8 0,01563 0,0845
6 120 10 0,01000 0,0541
7 121 8 0,01563 0,0845
8 124 12 0,00694 0,0375
9 114 8 0,01563 0,0845
10 133 8 0,01563 0,0845
11 124 12 0,00694 0,0375
12 131 8 0,01563 0,0845
13 131 11 0,00826 0,0447
14 123 13 0,00592 0,0320
15 121 11 0,00826 0,0447
16 123 10 0,01000 0,0541

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TÉCNICA COLOMBIANA
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A coluna w’ foi obtida assim:

1
w' =
u2

Com o objetivo de satisfazer a condição de que os pesos somam uma unidade, os pesos w'
se dividiram pela sua soma para obter os ponderados finais.

w'
w= p
weu'
eu=1

Essas ponderações são mostradas na última coluna da Tabela B.9. A média é dada por:

x= w x=eu121,9mg/kg
i

A incerteza padrão associada é calculada a partir de:

()
u x = ucaractere
= weu2u 2 (xeu)= 2,3mg/kg

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PROJETO DE NORMATIVA
TÉCNICA COLOMBIANA
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