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Pré-eclâmpsia: Patogênese
Autores: S Ananth Karumanchi, MD, Dr. Kee-Hak Lim, Phyllis August, MD, MPH
Editor de seção: Vincenzo Berghella, MD
Editor Adjunto: Vanessa A Barss, MD, FACOG

Todos os tópicos são atualizados conforme novas evidências se tornam disponíveis e nosso processo de revisão por pares está completo.

Revisão de literatura atualizada até: fev. de 2023. | Última atualização deste tópico: 31 de maio de 2022.

INTRODUÇÃO

A pré-eclâmpsia é uma síndrome caracterizada pelo aparecimento de hipertensão e

proteinúria ou hipertensão e disfunção de órgãos-alvo com ou sem proteinúria após 20
semanas de gestação ( tabela 1). Sinais e sintomas adicionais que podem ocorrer
incluem distúrbios visuais, cefaleia, dor epigástrica, trombocitopenia e função hepática anormal.
Essas manifestações clínicas resultam de microangiopatia leve a grave de órgãos-alvo, incluindo
cérebro, fígado, rins e placenta [1]. Possíveis sequelas maternas graves incluem edema pulmonar,
hemorragia cerebral, insuficiência hepática, insuficiência renal e morte. A carga fetal/
neonatal da doença resulta da hipoperfusão e disfunção placentária e, por sua vez, da
necessidade frequente de parto prematuro.

A fisiopatologia da pré-eclâmpsia provavelmente envolve fatores maternos e fetais/placentários.

Anormalidades no desenvolvimento da vasculatura placentária no início da gestação podem
resultar em hipoperfusão/hipóxia/isquemia placentária relativa, o que leva à liberação
de fatores antiangiogênicos na circulação materna, alterando a função endotelial sistêmica
materna e causando hipertensão e outras manifestações da doença (disfunção
hematológica, neurológica, cardíaca, pulmonar, renal e hepática). No entanto, o gatilho
para o desenvolvimento placentário anormal e a subsequente cascata de eventos permanece desconhec

Nossa compreensão atual dos mecanismos que causam as alterações patológicas observadas na pré-eclâmpsia será revisada aqui. As

características clínicas e o manejo da pré-eclâmpsia, bem como o tratamento da hipertensão durante a gravidez, são discutidos separadamente. (Consulte "Pré-

eclâmpsia:

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Características clínicas e diagnóstico" e "Pré-eclâmpsia: manejo pré-parto e momento do parto" e "Tratamento

da hipertensão em pacientes grávidas e no pós-parto".)

DESENVOLVIMENTO ANORMAL DA PLACENTA

O papel crítico da placenta na fisiopatologia da pré-eclâmpsia, particularmente na pré-eclâmpsia de início precoce,

é apoiado por dados epidemiológicos e experimentais que mostram:

• O tecido placentário é necessário para o desenvolvimento da doença, mas o feto não [2-4].

• A pré-eclâmpsia é sempre curada dentro de dias ou semanas após a dequitação da placenta; no entanto,
em casos raros, hipertensão pós-parto e pré-eclâmpsia podem ocorrer até 6 a 8 semanas após o parto.
Os fatores envolvidos na expressão clínica da pré-eclâmpsia após a dequitação da placenta não são
claros, mas podem envolver depuração tardia de fatores antiangiogênicos, ativação do sistema
complemento após o parto e/ou resposta à mobilização de fluido extracelular para o compartimento
intravascular [5-7]. (Consulte "Pré-eclâmpsia: Características clínicas e diagnóstico", seção "História
natural/evolução da doença".)

O exame de placentas humanas em vários estágios da gestação em mulheres com gestações normais,
bem como naquelas com pré-eclâmpsia, levou à compreensão da morfologia placentária normal e das
alterações patológicas na circulação uteroplacentária que provavelmente são relevantes para a pré-eclâmpsia.
É evidente que defeitos na remodelação da artéria espiral e na invasão trofoblástica, dois processos
relacionados, mas distintos, são característicos de distúrbios hipertensivos da gravidez e restrição do
crescimento fetal [8,9]. Esses processos resultam em comprometimento da placentação e isquemia placentária,
que são considerados os principais eventos que levam à liberação placentária de fatores solúveis que causam
disfunção endotelial sistêmica, resultando no fenótipo pré-eclâmptico. (Veja 'Papel da disfunção endotelial
sistêmica nos achados clínicos' abaixo.)

Remodelação anormal das artérias espirais — Em gestações normais, as células citotrofoblásticas da placenta
em desenvolvimento migram através da decídua e parte do miométrio para invadir o endotélio e a túnica média
altamente muscular das artérias espirais maternas, os ramos terminais da artéria uterina que fornecem
sangue ao feto/placenta em desenvolvimento ( figura 1). Como resultado, esses vasos sofrem transformação
de pequenas arteríolas musculares em vasos de alta capacitância e baixa resistência, facilitando muito o fluxo
sanguíneo para a placenta em comparação com outras áreas do útero [10,11]. A remodelação das artérias espirais
provavelmente começa no final do primeiro trimestre e é concluída entre 18 e 20 semanas de gestação,
embora a idade gestacional exata em que a invasão trofoblástica dessas artérias cessa não esteja clara.

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Em comparação, na pré-eclâmpsia, as células citotrofoblásticas infiltram a porção decidual das artérias espirais,
mas não conseguem penetrar no segmento miometrial [12,13]. As artérias espirais não conseguem se desenvolver em
canais vasculares grandes e tortuosos criados pela substituição da parede musculoelástica por material fibrinoide; em
vez disso, os vasos permanecem estreitos, resultando em hipoperfusão placentária e tecido trofoblástico
relativamente hipóxico ( figura 2 e figura 3). Este defeito na placentação profunda tem sido associado ao desenvolvimento
de múltiplos resultados adversos na gravidez, incluindo morte fetal no segundo trimestre, descolamento prematuro
da placenta, pré-eclâmpsia com ou sem restrição de crescimento intrauterino, restrição de crescimento intrauterino
sem hipertensão materna, trabalho de parto prematuro e ruptura de membranas antes do parto [14].

Não se sabe por que a sequência normal de eventos no desenvolvimento da circulação uteroplacentária não
ocorre em algumas gestações. Fatores vasculares, ambientais, imunológicos e genéticos parecem desempenhar um
papel [15]. Esses fatores serão revistos na discussão a seguir.

Diferenciação defeituosa do trofoblasto — A diferenciação defeituosa do trofoblasto é um possível mecanismo

responsável pela invasão defeituosa do trofoblasto nas artérias espirais [16].
A diferenciação do trofoblasto durante a invasão endotelial envolve alterações na expressão de várias classes
diferentes de moléculas, incluindo citocinas, moléculas de adesão, moléculas da matriz extracelular, metaloproteinases e a
molécula do complexo principal de histocompatibilidade de classe Ib, HLA-G [17,18]. Durante a diferenciação
normal, os trofoblastos invasores alteram a expressão de suas moléculas de adesão, daquelas que são
características das células epiteliais (integrina alfa6/beta1, alfav/beta5 e E-caderina) para aquelas das células
endoteliais (integrina alfa1/beta1, alfav/beta3 e VE-caderina), um processo conhecido como pseudo-vasculogênese [10].

Trofoblastos obtidos de mulheres com pré-eclâmpsia não apresentam expressão aumentada de moléculas de
adesão ou pseudovasculogênese.

Estudos transcriptômicos e de cultura usando trofoblastos humanos de mulheres com pré-eclâmpsia grave
sugeriram que a semaforina 3B pode ser uma proteína candidata que contribui para a diferenciação e invasão prejudicadas
do trofoblasto, inibindo a sinalização do fator de crescimento endotelial vascular [19]. Uma abordagem de
microdissecção a laser permitiu a identificação de novos RNAs mensageiros e RNAs não codificantes que foram
expressos diferencialmente por várias subpopulações de trofoblasto na pré-eclâmpsia grave [20]. A análise da
ontologia genética dos dados do sinciciotrofoblasto destacou a desregulação das funções imunológicas,
morfogênese, transporte e respostas ao fator de crescimento endotelial vascular e à progesterona. Estudos adicionais
são necessários para avaliar as vias específicas que são afetadas.

Hipoperfusão placentária, hipóxia, isquemia — A hipoperfusão parece ser tanto causa quanto consequência do
desenvolvimento placentário anormal. Uma relação causal entre má

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perfusão placentária, desenvolvimento placentário anormal e pré-eclâmpsia são apoiados pelos seguintes
exemplos:

• Modelos animais que reproduziram com sucesso pelo menos algumas das descobertas da pré-eclâmpsia envolveram a redução

mecânica do fluxo sanguíneo útero-placentário [21,22].

• Condições médicas associadas à insuficiência vascular (por exemplo, hipertensão, diabetes,

lúpus eritematoso sistêmico, doença renal, trombofilias adquiridas e hereditárias) aumentam o
risco de placentação anormal e pré-eclâmpsia [23].

• Condições obstétricas que aumentam a massa placentária sem aumentar correspondentemente

o fluxo sanguíneo placentário (por exemplo, mola hidatiforme, hidropsia fetal, diabetes mellitus,
gestação de gêmeos e trigêmeos) resultam em isquemia relativa e estão associadas à pré-eclâmpsia [23,24].

• A pré-eclâmpsia é mais comum em mulheres que vivem em altitudes elevadas (>3100 metros) [25].

A hipoperfusão também é resultado do desenvolvimento anormal da placenta. A hipoperfusão torna-se

mais pronunciada à medida que a gravidez avança, visto que a vasculatura uterina anormal é incapaz de
acomodar o aumento normal do fluxo sanguíneo para o feto/placenta com o aumento da idade
gestacional [26-28]. As alterações placentárias tardias consistentes com isquemia incluem aterose (células
carregadas de lipídios na parede da arteríola), necrose fibrinoide, trombose, estreitamento esclerótico
das arteríolas e infarto placentário [10,26,27,29,30]. Embora todas essas lesões não sejam
encontradas uniformemente em pacientes com pré-eclâmpsia, parece haver uma correlação entre o início
precoce e a gravidade da doença e a extensão dessas lesões [31,32].

Hipoperfusão, hipóxia e isquemia são componentes críticos na patogênese da pré-eclâmpsia e, à

medida que a gravidez avança, provavelmente são responsáveis pela produção placentária de uma variedade
de fatores que, quando liberados na corrente sanguínea materna, secretam fatores
antiangiogênicos (tirosina quinase-1 semelhante a fms solúvel [sFlt-1] e endoglina) que se ligam ao
fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) e ao fator de crescimento placentário (PlGF), o que resulta
em inflamação vascular materna generalizada, disfunção endotelial e lesão vascular, levando à
hipertensão, proteinúria e outras manifestações clínicas da pré-eclâmpsia [22,33-40]. (Veja 'Papel da
disfunção endotelial sistêmica nos achados clínicos' abaixo.)

Patologia decidual — Alguns estudos sugeriram que a decidualização falhada em alguns pacientes
pode levar à invasão do citotrofoblasto regulada negativamente [41]. Estudos de microarray de
amostras de vilosidades coriônicas também revelaram uma assinatura de decidualização prejudicada [42].
Curiosamente, as células deciduais de mulheres com pré-eclâmpsia também superexpressam sFLT1,
sugerindo que a supressão inadequada de fatores antiangiogênicos durante o período de implantação pode

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levar à implantação superficial [43]. Trabalhos adicionais são necessários para entender melhor os antecedentes
endometriais na gênese da pré-eclâmpsia.

FATORES IMUNOLÓGICOS

O foco nos fatores imunológicos como um possível contribuinte para o desenvolvimento anormal da placenta foi
baseado, em parte, na observação de que a exposição prévia a antígenos paternos/fetais parece proteger contra a
pré-eclâmpsia [44-51]. Mulheres nulíparas e mulheres que trocam de parceiro entre as gestações, têm longos
intervalos entre as gestações, usam métodos contraceptivos de barreira ou concebem por injeção
intracitoplasmática de espermatozoides apresentam menor exposição a antígenos paternos e maiores riscos
de desenvolver pré-eclâmpsia em alguns estudos. Além disso, meta-análises constataram que mulheres que
concebem por meio de doação de ovócitos apresentam uma taxa mais que o dobro de pré-eclâmpsia do que
mulheres que concebem por meio de outras técnicas de reprodução assistida e uma taxa quatro vezes
maior de pré-eclâmpsia do que mulheres que concebem naturalmente, o que também corrobora a hipótese de
que a intolerância imunológica entre a mãe e o feto pode desempenhar um papel na patogênese da pré-eclâmpsia
[52,53].

Anormalidades imunológicas, semelhantes às observadas na rejeição de órgãos, foram observadas em mulheres

pré-eclâmpticas [54]. As células do trofoblasto extraviloso (EVT) expressam uma combinação incomum
de antígenos HLA de classe I: HLA-C, HLA-E e HLA-G. Células natural killer (NK), que expressam uma
variedade de receptores (CD94, KIR e ILT), conhecidos por reconhecer moléculas de classe I, infiltram a
decídua materna em contato próximo com as células EVT [55]. A interação entre células NK e células EVT foi
hipotetizada como reguladora da implantação placentária. Outros reguladores da tolerância imunológica
na interface materno-fetal com potencial relevância incluem células T reguladoras (Tregs), um
subconjunto especializado de células T CD4+ que pode desempenhar um papel importante na proteção do feto,
atenuando a resposta imune inflamatória; essas células parecem estar reduzidas na circulação sistêmica,
bem como no leito placentário, em pacientes com pré-eclâmpsia [56]. Na pré-eclâmpsia, acredita-se que o
conflito entre os genes maternos e paternos induza a implantação anormal da placenta por meio do aumento da
atividade das células NK, diminuição das células T reg e outros mediadores da resposta imune.

Biópsias do leito placentário de mulheres com pré-eclâmpsia revelaram aumento da infiltração de células
dendríticas no tecido decidual pré-eclâmptico [57]. As células dendríticas são um importante iniciador de respostas
de células T específicas para antígenos aos antígenos de transplante. É possível que o aumento do
número de células dendríticas possa resultar em alterações na apresentação de antígenos maternos e fetais no
nível decidual, levando à implantação anormal ou à resposta imunológica materna alterada aos antígenos fetais.

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No entanto, faltam evidências definitivas para essa teoria. Estudos genéticos que analisam
polimorfismos nos receptores de imunoglobulina killer (KIR) nas células NK maternas e no haplótipo HLA-C fetal
sugerem que mulheres com genótipo KIR-AA e genótipo HLA-C2 fetal apresentam risco significativamente maior
de pré-eclâmpsia [58]. Uma revisão sistemática não encontrou evidências claras de que um ou vários alelos
HLA específicos estivessem envolvidos na patogênese da pré-eclâmpsia [59]. Os autores sugeriram que a
interação entre os tipos de HLA materno, paterno e fetal, e não apenas qualquer genótipo individual, era
provavelmente um fator importante a ser considerado no estudo dos determinantes imunogenéticos da
pré-eclâmpsia. (Consulte "Imunologia da interface materno-fetal".)

Outro achado interessante é que pacientes com pré-eclâmpsia apresentam níveis aumentados de anticorpos
agonistas contra o receptor AT-1 da angiotensina. Esse anticorpo pode mobilizar cálcio livre intracelular
e pode ser responsável pelo aumento da produção do inibidor do ativador do plasminogênio-1 e pela
invasão superficial do trofoblasto observada na pré-eclâmpsia [60-63]. Além disso, o anticorpo do
receptor AT-1 da angiotensina estimula a secreção de sFlt-1 [64]. Não está claro se essas alterações
são patogênicas ou epifenômenos. (Veja 'Papel da disfunção endotelial sistêmica nos achados clínicos' abaixo.)

FATORES GENÉTICOS

Embora a maioria dos casos de pré-eclâmpsia sejam esporádicos, acredita-se que fatores genéticos desempenhem
um papel na suscetibilidade à doença [65-74]. Uma predisposição genética à pré-eclâmpsia é sugerida pelas
seguintes observações:

• Mulheres primigestas com histórico familiar de pré-eclâmpsia (por exemplo, mãe ou irmã afetada) têm
um risco de duas a cinco vezes maior de desenvolver a doença do que mulheres primigestas sem esse
histórico [66,67,74,75]. A contribuição materna para o desenvolvimento da pré-eclâmpsia pode ser
parcialmente explicada por genes impressos [76]. Em um estudo com irmãs com pré-eclâmpsia,
demonstrou-se que a mãe desenvolveu pré-eclâmpsia apenas quando o feto/placenta herdou uma
mutação missense materna STOX1 em 10q22; quando o feto/placenta carregava o homólogo paterno
impresso, o fenótipo de pré-eclâmpsia não era expresso. (Consulte "Padrões de herança de doenças
monogênicas (mendelianas e não mendelianas)", seção "Efeitos de origem parental (imprinting)".)

• O risco de pré-eclâmpsia aumenta mais de sete vezes em mulheres que tiveram pré-eclâmpsia
numa gravidez anterior [77].

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• As esposas de homens que foram produto de uma gravidez complicada por pré-eclâmpsia têm maior probabilidade de desenvolver pré-

eclâmpsia do que as esposas de homens sem esse histórico [68,74].

• Uma mulher que engravida de um homem cujo parceiro anterior teve pré-eclâmpsia corre maior risco de
desenvolver o distúrbio do que se a gravidez com o parceiro anterior fosse normotensa [69].

Embora um estudo sobre pré-eclâmpsia em gémeos não tenha conseguido encontrar uma ligação genética
[78], a maior parte dos dados sugere que as contribuições maternas e paternas aos genes fetais podem ter
um papel na placentação defeituosa e na pré-eclâmpsia subsequente.

Os genes para sFlt-1 e Flt-1 são transportados no cromossomo 13. Fetos com uma cópia extra desse cromossomo
(por exemplo, trissomia 13) devem produzir mais desses produtos genéticos do que seus equivalentes normais. De
fato, a incidência de pré-eclâmpsia em mães que carregam fetos com trissomia 13 é significativamente maior em
comparação com todas as outras trissomias ou com pacientes gestantes do grupo controle [79].
Além disso, a proporção de sFlt-1 circulante para PlGF aumenta significativamente nessas mulheres, o que explica
o aumento do risco de pré-eclâmpsia [80]. Um grande estudo de associação do genoma inteiro (GWAS)
identificou uma variante de risco genético com significância em todo o genoma e forneceu replicação convincente
em uma coorte independente [81]. Essas descobertas foram confirmadas em coortes europeias adicionais
[82]. Esta descoberta do GWAS fornece evidências convincentes de que alterações no cromossomo 13
próximo ao locus FLT1 no genoma fetal humano são causais no desenvolvimento da pré-eclâmpsia. É impressionante
que este primeiro GWAS imparcial e bem-potente concentre a atenção na região genômica do FLT1 , dada a vasta
literatura dedicada ao papel da via FLT1 na patogênese da pré-eclâmpsia. (Veja 'sFlt-1, VEGF, PlGF' abaixo.)

Um locus em 12q pode estar ligado à hemólise, elevação das enzimas hepáticas, baixa contagem de plaquetas
(HELLP), mas não à pré-eclâmpsia sem síndrome HELLP, sugerindo que fatores genéticos importantes na
síndrome HELLP podem ser distintos daqueles da pré-eclâmpsia [72]. Alterações no RNA não codificador longo
em 12q23 foram implicadas como um mecanismo potencial que pode levar à síndrome HELLP [83]. Esse longo RNA
não codificador regula um grande conjunto de genes que podem ser importantes para a migração do trofoblasto
extraviloso.

Uma meta-análise relatou que estudos do polimorfismo PAI-1 4G/5G (modelo recessivo) mostraram fortes
evidências consistentes de uma associação com risco de pré-eclâmpsia [53]. Vários outros genes candidatos,
como a variante do gene do angiotensinogênio (T235) e a óxido nítrico sintase endotelial (eNOS), foram associados
à pré-eclâmpsia, mas grandes estudos não demonstraram que sejam importantes para a suscetibilidade à doença
[65]. A varredura do genoma de 343 mulheres islandesas com pré-eclâmpsia, eclâmpsia e hipertensão gestacional
revelou uma suscetibilidade materna significativa ao locus da pré-eclâmpsia em 2p13 [70] e um grande GWAS
da Austrália

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demonstrou uma associação modesta (OR aproximadamente 1,5) entre dois polimorfismos de nucleotídeo
único (SNPs) próximos ao gene da beta inibina em 2q14.2 e pré-eclâmpsia [84]. Outros loci potencialmente
significativos foram identificados em 2p12, 2p25 e 9p13 [71,85,86].

FATORES DE SUSCETIBILIDADE AMBIENTAL E MATERNA

Baixa ingestão de cálcio — Vários fatores dietéticos e de estilo de vida têm sido associados a um risco
aumentado de pré-eclâmpsia; no entanto, a causalidade tem sido difícil de comprovar. Um possível papel da baixa
ingestão alimentar de cálcio como fator de risco para pré-eclâmpsia é sugerido por estudos epidemiológicos
que relacionam a baixa ingestão de cálcio com o aumento das taxas de pré-eclâmpsia e a prevenção da
pré-eclâmpsia com a suplementação de cálcio em mulheres de alto risco. O mecanismo dessa associação
não é claro, mas pode envolver efeitos imunológicos ou vasculares dos hormônios reguladores do cálcio
que são alterados na pré-eclâmpsia. (Consulte "Pré-eclâmpsia: Prevenção", seção sobre 'Suplementação de
cálcio'.)

Alto índice de massa corporal — Um estudo prospectivo demonstrou uma relação linear entre o aumento
do índice de massa corporal e o aumento do risco de desenvolver pré-eclâmpsia [87]. Nesta coorte, a razão de
chances (RC) para pré-eclâmpsia aumentou de RC 1,65 em mulheres com índice de massa corporal de 25 a 30 kg/
m para RC2 6,04 em mulheres cujo índice de massa corporal era ÿ40 kg/m . 2
É provável que a
obesidade aumente a suscetibilidade à pré-eclâmpsia ao induzir inflamação crônica e disfunção endotelial,
o que pode ter efeito sinérgico com fatores angiogênicos placentários para induzir as características
microangiopáticas da pré-eclâmpsia [88].

Fertilização in vitro — Em comparação com a concepção espontânea, as gestações após fertilização in vitro
(FIV) têm sido associadas a um risco maior de resultados adversos na gravidez, incluindo pré-eclâmpsia e
restrição do crescimento fetal [89,90]. A força da associação é maior em gestações com doação de ovócitos
[91,92].

INFLAMAÇÃO

Sinais de inflamação materna, que parecem estar presentes em gestações normais a termo, são exagerados na
pré-eclâmpsia. Supõe-se que resíduos circulantes de sinciciotrofoblasto contribuam para a inflamação materna e
algumas das características da síndrome materna [93,94]. O DNA livre de células placentárias liberado na
circulação materna pode desempenhar um papel na condução da resposta inflamatória sistêmica da pré-eclâmpsia
[95]. A hipóxia placentária aumenta a necrose e a apoptose placentárias, o que libera DNA livre de células na
circulação materna. Já a partir de 17 semanas de gestação, mulheres que desenvolvem pré-eclâmpsia parecem
apresentar níveis mais elevados de

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DNA livre de células trofoblásticas em comparação com os controles, com um aumento acentuado três semanas
antes que os sinais clínicos de pré-eclâmpsia se tornem aparentes [96]. O aumento do DNA fetal livre de células
se correlaciona com o aumento de sFlt1, e as micropartículas sinciciais que carregam o DNA fetal livre de
células são carregadas com sFlt1 e outras proteínas sinciciais tóxicas [97,98]. É provável que o estado
inflamatório também possa aumentar a sensibilidade endotelial vascular a fatores tóxicos como sFlt1 e sEng,
embora faltem evidências definitivas.

A infecção materna também pode induzir uma resposta inflamatória sistêmica. Uma meta-análise de
estudos observacionais que examinaram a relação entre infecção materna e pré-eclâmpsia relatou que
o risco de pré-eclâmpsia aumentou em gestantes com infecção do trato urinário (razão de chances [OR]
combinada 1,57, IC 95% 1,45-1,70) e doença periodontal (OR combinada 1,76, IC 95% 1,43-2,18) [99]. Não
houve associações entre pré-eclâmpsia e presença de anticorpos para Chlamydia pneumoniae, Helicobacter
pylori e citomegalovírus; infecção por HIV tratada e não tratada; malária; vírus herpes simplex tipo 2; vaginose
bacteriana; ou Mycoplasma hominis.

AUMENTO DA SENSIBILIDADE À ANGIOTENSINA II

O aumento da sensibilidade à angiotensina II foi descrito na pré-eclâmpsia [100], e pode estar relacionado ao
aumento da regulação positiva do receptor de bradicinina (B2) em pacientes pré-eclâmpticas.
A regulação positiva leva à heterodimerização dos receptores B2 com receptores de angiotensina II tipo I (AT1),
e este heterodímero AT1/B2 aumenta a capacidade de resposta à angiotensina II in vitro [101].
Curiosamente, a amlodipina a terapia promoveu a regulação negativa de AT1/B2 e preveniu a pré-
eclâmpsia em um modelo murino [102].

Como discutido anteriormente, pacientes com pré-eclâmpsia apresentam níveis aumentados de anticorpos
agonísticos contra o receptor AT-1 da angiotensina. A angiotensina II é o ligante endógeno do receptor AT-1,
portanto, o aumento da ativação desse receptor por autoanticorpos pode induzir a hipertensão e a lesão vascular
observadas na pré-eclâmpsia. Estudos em camundongos corroboram essa teoria [103,104].

Outros estudos em ratos sugerem que a disfunção endotelial induzida por fatores antiangiogênicos
circulantes é suficiente para induzir a sensibilidade à angiotensina II [105]. Esses estudos forneceram uma forte
justificativa biológica para estudar compostos que melhoram a saúde endotelial para o tratamento da pré-eclâmpsia.

ATIVAÇÃO DO COMPLEMENTO

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Evidências crescentes sugerem que a desregulação/ativação do complemento pode desempenhar um papel na

patogênese da pré-eclâmpsia [106,107]. A pré-eclâmpsia é mais comum em mulheres grávidas com doenças
autoimunes, particularmente lúpus eritematoso sistêmico e síndrome do anticorpo antifosfolipídeo
[108,109]. A ativação da via clássica do complemento na placenta foi observada em tais pacientes [110,111].
Estudos clínicos preliminares relataram aumento de marcadores da ativação da via alternativa do complemento no soro
e na urina maternos em mulheres com pré-eclâmpsia grave [112,113]. Em mulheres sem doença autoimune preexistente,
mutações em proteínas reguladoras do complemento demonstraram predispor à pré-eclâmpsia [114]. Mutações da
linha germinativa na via alternativa do complemento também foram relatadas recentemente na hemólise, elevação
das enzimas hepáticas e síndrome de plaquetas baixas (HELLP), uma complicação grave da pré-eclâmpsia [115]. As
semelhanças entre a síndrome HELLP e as microangiopatias trombóticas em pacientes não grávidas sugerem que esta é
uma área interessante de investigação com potenciais aplicações terapêuticas [116].

PAPEL DA DISFUNÇÃO ENDOTELIAL SISTÊMICA NOS ACHADOS CLÍNICOS

Visão geral — Todas as características clínicas da pré-eclâmpsia podem ser explicadas como respostas clínicas à
disfunção endotelial generalizada [117,118]. Por exemplo, a hipertensão resulta do controle endotelial prejudicado
do tônus vascular, a proteinúria e o edema são causados pelo aumento da permeabilidade vascular, e a coagulopatia é o
resultado da expressão endotelial anormal de pró-coagulantes. Cefaleia, convulsões, sintomas visuais, dor epigástrica
e restrição do crescimento fetal são sequelas da disfunção endotelial na vasculatura de órgãos-alvo, como
cérebro, fígado, rins e placenta.

As evidências laboratoriais que apoiam a disfunção endotelial generalizada em mulheres com pré-eclâmpsia incluem
o seguinte:

• Aumento das concentrações de fibronectina celular circulante, antígeno do fator VIII e trombomodulina
[119-121].

• Vasodilatação mediada por fluxo prejudicada [122,123] e vasorelaxamento mediado por acetilcolina
prejudicado [124].

• Diminuição da produção de vasodilatadores derivados do endotélio, como óxido nítrico e prostaciclina, e

aumento da produção de vasoconstritores, como endotelinas e tromboxanos.

• Aumento da reatividade vascular à angiotensina II [100].

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• O soro de mulheres pré-eclâmpticas causa ativação endotelial em estudos de cultura de células endoteliais da veia umbilical humana em alguns

estudos in vitro [125].

• A função endotelial prejudicada pode ser demonstrada pela dilatação mediada pelo fluxo da artéria
braquial três anos após uma gravidez pré-eclâmptica [126]. Não se sabe se isso é causa ou efeito da
gravidez pré-eclâmptica.

Doença vascular/metabólica/renal/autoimune materna preexistente — As taxas de pré-eclâmpsia

são significativamente maiores em mulheres com comorbidades reconhecidamente associadas à doença
vascular, incluindo hipertensão, diabetes, doença renal crônica e doenças autoimunes. Embora as vias
fisiopatológicas precisas que relacionam esses distúrbios à pré-eclâmpsia não sejam claras, danos
preexistentes às células endoteliais podem desempenhar um papel [127].
Danos endoteliais preexistentes também podem explicar por que as mulheres que desenvolvem pré-eclâmpsia
também apresentam maior risco de desenvolver doenças cardiovasculares mais tarde na vida [128,129].
Mulheres com histórico de pré-eclâmpsia também apresentam risco aumentado de doença
renal terminal e hipotireoidismo a longo prazo [130,131]. (Consulte "Pré-eclâmpsia: manejo intraparto e pós-
parto e prognóstico a longo prazo", seção "Doença cardiovascular, doença renal, diabetes tipo 2".)

sFlt-1, VEGF, PlGF — A placentação em mamíferos requer angiogênese extensa para o

estabelecimento de uma rede vascular adequada para o fornecimento de oxigênio e nutrientes ao feto. Uma
variedade de fatores pró-angiogênicos (VEGF, PlGF) e antiangiogênicos (sFlt-1) são elaborados pela placenta
em desenvolvimento, e o equilíbrio entre esses fatores é importante para o desenvolvimento normal da
placenta. O aumento da produção de fatores antiangiogênicos perturba esse equilíbrio e resulta na disfunção
endotelial sistêmica característica da pré-eclâmpsia.

A tirosina quinase 1 solúvel semelhante a fms (sFlt-1 ou sVEGFR-1) é um antagonista circulante natural
do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) ( figura 4). O VEGF é um mitógeno endotelial específico
que desempenha um papel fundamental na promoção da angiogênese [132,133]. Suas atividades são
mediadas principalmente pela interação com duas tirosina quinases receptoras de alta afinidade, VEGFR-1
(receptor VEGF-1 ou tirosina quinase-1 semelhante a fms [Flt-1]) e VEGFR-2 (região de domínio de inserção de
quinase [KDR]/Flk-1), que são expressas seletivamente na superfície da célula endotelial vascular. O
VEGFR-1 possui duas isoformas: uma isoforma transmembranosa e uma isoforma solúvel (sFlt-1 ou sVEGFR-1).
O fator de crescimento placentário (FCEP) é outro membro da família VEGF produzido
predominantemente na placenta. Ele também se liga ao receptor VEGFR-1. (Consulte "Visão geral
dos inibidores da angiogênese", seção "Fator de crescimento endotelial vascular".)

sFlt-1 antagoniza a atividade biológica pró-angiogênica do VEGF e PlGF circulantes, ligando-se a eles e
impedindo sua interação com seus receptores endógenos. Aumento da placenta

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a expressão e secreção de sFlt-1 parecem desempenhar um papel central na patogênese da pré-eclâmpsia, com base nas seguintes

observações [105,134-143]:

• sFlt-1 administrado em ratas prenhes induz albuminúria, hipertensão e as alterações patológicas renais
exclusivas da endoteliose glomerular ( figura 1A-C).

• A superexpressão transgênica de sFlt-1 em placentas murinas levou à remodelação prejudicada da

artéria espiral e à restrição do crescimento fetal, acompanhada de hipertensão materna e proteinúria [144].

• In vitro, a remoção de sFlt-1 dos sobrenadantes de cultura de tecido pré-eclâmptico restaura a função
endotelial e a angiogênese aos níveis normais. Por outro lado, a administração exógena de
VEGF e PlGF reverte o estado antiangiogênico induzido pelo excesso de sFlt-1. Em camundongos prenhes,
a superexpressão de sFLT1 induz sensibilidade à angiotensina II e hipertensão, ao prejudicar a
atividade da óxido nítrico sintase endotelial.

• Em comparação com controles normotensos, os níveis circulantes de sFlt-1 estão aumentados e os níveis
de VEGF livre e PlGF livre estão diminuídos em mulheres com pré-eclâmpsia. Estudos utilizando soros
armazenados mostraram que mulheres com pré-eclâmpsia apresentaram reduções nos níveis de PlGF e
VEGF bem antes do início da doença clínica [141, 145-150]. Por exemplo:

• Um estudo de caso-controle aninhado usando soros armazenados para medir o sFlt-1 sérico, bem como

PlGF e VEGF, durante a gestação descobriu que as alterações no sFlt-1 eram preditivas do
desenvolvimento subsequente de pré-eclâmpsia [141]. Os níveis de sFlt-1 aumentaram durante
a gravidez em todas as mulheres; no entanto, em comparação com os controles normotensos, as
mulheres que desenvolveram pré-eclâmpsia começaram esse aumento mais cedo na gestação (entre
21 e 24 semanas versus 33 e 36 semanas) e atingiram níveis mais elevados ( figura 5). Uma
diferença significativa na concentração sérica de sFlt-1 entre os dois grupos foi aparente cinco semanas
antes do início da doença clínica. Os níveis de PlGF e VEGF caíram simultaneamente com o aumento
de sFlt-1 ( figura 6), que pode estar relacionado, em parte, à ligação de sFlt-1.

• Em outro estudo, a concentração de sVEGFR-1 foi correlacionada com o aumento da gravidade da

doença: as concentrações de sVEGFR-1 foram maiores em mulheres com pré-eclâmpsia grave ou

precoce (<34 semanas) do que naquelas com pré-eclâmpsia leve ou tardia [138]. Além disso, mulheres
com pré-eclâmpsia apresentaram níveis mais elevados de sVEGFR-1 do que mulheres que
permaneceram normotensas duas a cinco semanas antes do início da doença clínica [138].

• Alterações em sFlt1 e PlGF correlacionam-se com resultados maternos e neonatais adversos

associada à pré-eclâmpsia [109,151-156].

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No conjunto, essas observações sugerem um papel importante para sFlt-1 e fatores angiogênicos relacionados na

patogênese de pelo menos algumas características da pré-eclâmpsia ( figura 7) [157].

No entanto, o gatilho para o aumento da produção de sFlt-1 pela placenta é desconhecido. O gatilho mais provável é a

isquemia placentária [158]. In vitro, os citotrofoblastos placentários possuem uma propriedade única de aumentar

a produção de sFlt-1 quando a disponibilidade de oxigênio é reduzida [159]. O aumento da expressão de fatores de

transcrição induzíveis por hipóxia (HIFs) em placentas pré-eclâmpticas é consistente com esta hipótese [160].

Não se sabe se o aumento da secreção de sFlt-1 é responsável pelas anormalidades precoces do desenvolvimento

placentário características da pré-eclâmpsia ou se é uma resposta secundária à isquemia placentária causada por algum

outro fator. Fatores genéticos também podem desempenhar um papel na produção excessiva de sFlt-1, assim como o

tamanho da placenta (por exemplo, gestação múltipla) [161].

Estudos experimentais em animais sugerem que o sFlt-1 leva a um estado exagerado de estresse oxidativo, que por sua

vez afeta negativamente a angiogênese vilosa e aumenta a sensibilidade a vasopressores, como a angiotensina

II. Esses dados sugerem que a disfunção endotelial secundária a um estado antiangiogênico anormal pode ser o principal

evento que leva à sensibilidade aos vasopressores e à hipertensão [105]. É provável que sistemas secundários de

contrarregulação também possam desempenhar um papel. Por exemplo, o distúrbio renal associado à pré-eclâmpsia, a

endoteliose glomerular, leva a reduções modestas na TFG e no fluxo sanguíneo renal [105]. Alterações no sistema renina-
angiotensina, como a supressão da atividade da renina plasmática em mulheres com pré-eclâmpsia, são

consistentes com a retenção do volume de sódio [162]. Essa sequência de eventos, semelhante à observada em pacientes

não grávidas com glomerulonefrite, também pode contribuir para a hipertensão materna.

As aplicações clínicas para essas observações estão evoluindo rapidamente. As medições de sFlt-1 sérico nos Estados

Unidos ainda estão em fase de investigação, pois não são aprovadas pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA

e sua capacidade de prever o desenvolvimento de pré-eclâmpsia precisa ser determinada em estudos

prospectivos e longitudinais [157]. A medição da relação sFlt-1:PlGF no soro parece ser um teste útil para descartar

pré-eclâmpsia em mulheres com suspeita de pré-eclâmpsia [163]. Essas descobertas foram confirmadas em

uma grande coorte asiática [164]. Um nível plasmático elevado de sFlt-1:PlGF também pode identificar mulheres em risco

de necessitar de parto dentro de duas semanas devido à pré-eclâmpsia grave [151]. No futuro, a aférese ou medicamentos

que reduzam os níveis de sFlt-1 ou promovam os níveis de PlGF podem ser úteis para prevenir ou tratar a pré-eclâmpsia

[165-169]. Aspirina de baixa dosagem a terapia foi altamente eficaz em indivíduos com baixos níveis de PlGF medidos

durante o primeiro trimestre [170].

Estudos de cultura de células mostraram que a aspirina pode inibir a produção de sFlt-1 e pode reverter o

desequilíbrio angiogênico observado em placentas pré-eclâmpticas [171]. As terapias de interferência de RNA

contra sFlt-1 também se mostraram promissoras em modelos de pré-eclâmpsia em primatas não humanos [156].

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Endoglina solúvel — É provável que fatores sinérgicos elaborados pela placenta, além do sFlt-1, também
desempenhem um papel na patogênese da disfunção endotelial generalizada observada na pré-eclâmpsia.
Consistente com essa hipótese é a observação de que a concentração plasmática da proteína sFlt-1 necessária para
produzir o fenótipo de pré-eclâmpsia em ratos foi várias vezes maior do que os níveis tipicamente observados em
pacientes com pré-eclâmpsia, e nenhuma anormalidade de coagulação ou função hepática foi relatada nos animais
tratados com sFlt-1 [134].

Eng é um correceptor do fator de crescimento transformador (TGF)-beta e é altamente expresso nas membranas
celulares do endotélio vascular e dos sinciciotrofoblastos [172]. Uma nova forma solúvel de Eng derivada da
placenta, denominada endoglina solúvel (sEng), é uma proteína antiangiogênica que parece ser outro mediador
importante da pré-eclâmpsia [101,172-174].

Embora a relação precisa de sEng com sFlt-1 seja desconhecida, parece que tanto sEng quanto sFlt-1 contribuem
para a patogênese da síndrome materna por meio de mecanismos separados.
Várias linhas de evidência apoiam esta hipótese [101,172-174]:

• O sEng é elevado no soro de mulheres pré-eclâmpticas dois a três meses antes do início dos sinais clínicos
de pré-eclâmpsia, correlaciona-se com a gravidade da doença e cai após o parto.
Um nível elevado de sEng acompanhado por uma proporção aumentada de sFlt-1:PlGF é o mais
preditivo do desenvolvimento de pré-eclâmpsia.

• In vivo, o sEng aumenta a permeabilidade vascular e induz hipertensão. Em ratas prenhes, por exemplo,
parece potencializar os efeitos vasculares do sFlt-1, induzindo um estado grave semelhante à pré-
eclâmpsia, incluindo o desenvolvimento de hemólise, elevação dos testes de função hepática, síndrome de
plaquetas baixas (HELLP) e restrição do crescimento fetal.

• sEng inibe a sinalização de TGF-beta-1 em células endoteliais e bloqueia a ativação de eNOS mediada
por TGF-beta-1 e a vasodilatação, sugerindo que a sinalização desregulada de TGF-beta pode estar envolvida
na patogênese da pré-eclâmpsia.

Os fetos de mães pré-eclâmpticas não apresentam altas concentrações circulantes de sEng ou sFlt-1 [175]. Isso
sugere que os fetos não apresentam proteinúria ou hipertensão como suas mães porque não são expostos a altas
concentrações de fatores antiangiogênicos.

PRÉ-ECLÂMPSIA NA PATOGÊNESE DAS DOENÇAS CARDIOVASCULARES

Embora os sinais e sintomas clínicos da pré-eclâmpsia se resolvam após a expulsão da placenta, as mulheres
afetadas apresentam um risco significativamente maior de desenvolver hipertensão crônica, doença cardíaca
isquêmica e acidente vascular cerebral muitos anos após o parto. Em uma meta-análise, mulheres diagnosticadas com

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A pré-eclâmpsia apresentou um risco aproximadamente três vezes maior de desenvolver hipertensão e um risco duas vezes

maior de ataque cardíaco e acidente vascular cerebral em comparação com mulheres sem pré-eclâmpsia [129]. Os pacientes

com maior risco parecem ser aqueles com pré-eclâmpsia recorrente, pré-eclâmpsia com comprometimento fetal (restrição

do crescimento fetal ou morte fetal) ou pré-eclâmpsia com características graves [176-178].

Ainda não está claro se uma gravidez afetada pela pré-eclâmpsia acelera diretamente a doença cardiovascular ou se

fatores de risco compartilhados contribuem tanto para a pré-eclâmpsia quanto para a doença cardiovascular.

Mais dados são necessários para melhor compreender a associação entre pré-eclâmpsia e doença cardiovascular

acelerada, bem como estratégias para prevenir doenças cardiovasculares nessa grande e crescente população de mulheres

de alto risco. Os dados disponíveis são limitados. Em um amplo estudo de coorte prospectivo com 5.475 mulheres, a

diminuição do fator de crescimento placentário (um marcador de desequilíbrio angiogênico) no meio do trimestre foi

associada a maior massa ventricular esquerda e pressão arterial sistólica média mais alta de seis a nove anos após a

gestação, em comparação com mulheres com fator de crescimento placentário mais alto [179]. Em um modelo murino, a

exposição à pré-eclâmpsia induziu sensibilidade à angiotensina II e exacerbou as respostas proliferativas e

fibróticas vasculares a futuras lesões vasculares [180].

LINKS DE DIRETRIZES DA SOCIEDADE

Links para diretrizes da sociedade e do governo de países e regiões selecionados ao redor do mundo são fornecidos

separadamente. (Consulte "Links para diretrizes da sociedade: Distúrbios hipertensivos da gravidez".)

INFORMAÇÕES PARA PACIENTES

O UpToDate oferece dois tipos de materiais educativos para pacientes: "O Básico" e "Além do Básico". Os materiais

º º
educativos para pacientes "O Básico" são escritos em linguagem simples, no nível de leitura do 5º ao 6º ano, e respondem a

quatro ou cinco perguntas-chave que um paciente pode ter sobre uma determinada condição. Esses artigos são ideais para

pacientes que desejam uma visão geral e preferem materiais curtos e fáceis de ler. Os materiais educativos para

pacientes "Além do Básico" são mais longos e mais

º º
sofisticados e mais detalhados. Estes artigos são escritos para o nível de leitura do 10º ao 12º ano e são ideais para

pacientes que desejam informações mais aprofundadas e se sentem à vontade com alguns jargões médicos.

Aqui estão os artigos de educação para pacientes relevantes para este tópico. Recomendamos que você imprima ou envie

esses tópicos por e-mail para seus pacientes. (Você também pode encontrar artigos de educação para pacientes em um

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variedade de assuntos pesquisando por "informações do paciente" e a(s) palavra(s)-chave de interesse.)

• Tópicos além do básico (consulte "Educação do paciente: pré-eclâmpsia (além do básico)")

RESUMO E RECOMENDAÇÕES

• Fatores de desenvolvimento vascular – Anormalidades no desenvolvimento da circulação uteroplacentária

ocorrem muito antes das manifestações clínicas da pré-eclâmpsia se tornarem evidentes. Na pré-eclâmpsia, o

citotrofoblasto infiltra a porção decidual das artérias espirais, mas não consegue penetrar a porção miometrial. Assim,

os canais vasculares amplos e tortuosos característicos da placenta normal não se desenvolvem; em vez disso,

os vasos permanecem estreitos, resultando em hipoperfusão e isquemia. Fatores ambientais, imunológicos e

genéticos parecem desempenhar um papel nesse processo. (Veja "Desenvolvimento anormal da placenta"

acima.)

• Fatores imunológicos – O foco em fatores imunológicos como possível contribuinte para a anormalidade placentária

baseia-se, em parte, na observação de que a exposição prévia a antígenos paternos/fetais parece proteger

contra a pré-eclâmpsia, bem como em evidências de imunidade desregulada na interface materno-fetal.

Alterações na imunidade circulante, incluindo uma deficiência relativa de células T reguladoras, e aumento de

autoanticorpos agonistas direcionados ao receptor da angiotensina-1, também foram observadas em mulheres com

pré-eclâmpsia. (Ver "Fatores imunológicos" acima.)

• Fatores genéticos – Tanto a contribuição materna quanto a paterna para os genes fetais podem ter um papel

na placentação defeituosa e na pré-eclâmpsia subsequente. Em particular, um locus genético no cromossomo 13

parece estar associado ao desenvolvimento da pré-eclâmpsia e pode ser responsável pela produção de fatores

antiendoteliais circulantes. (Veja "Fatores genéticos" acima.)

• Fatores endoteliais

• Função das células endoteliais na pré-eclâmpsia – A placenta isquêmica parece elaborar fatores

(por exemplo, proteínas antiangiogênicas, citocinas inflamatórias) na corrente sanguínea materna que
alteram a função das células endoteliais maternas e levam à

Sinais e sintomas sistêmicos característicos da pré-eclâmpsia. Muitas das características clínicas da pré-

eclâmpsia podem ser explicadas como respostas clínicas à disfunção endotelial generalizada. (Veja

"Papel da disfunção endotelial sistêmica nos achados clínicos" acima.)

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• sFlt-1 e PlGF – A tirosina quinase 1 solúvel semelhante a fms (sFlt-1) é um antagonista circulante do

fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) e do fator de crescimento placentário (PlGF). É

liberada pela placenta doente ( algoritmo 1) e é um importante mediador dos sinais e sintomas maternos
da pré-eclâmpsia. A endoglina solúvel (sEng) parece ser outro mediador importante, mas a relação
precisa entre sEng e sFlt-1 é desconhecida. (Veja "Papel da disfunção endotelial sistêmica nos
achados clínicos" acima.)

• Doença vascular preexistente – Existe uma relação entre doença vascular preexistente,

frequentemente presente em mulheres com comorbidades como hipertensão, diabetes, doença renal
crônica e doenças autoimunes, e a suscetibilidade ao desenvolvimento de pré-eclâmpsia. Danos
endoteliais preexistentes estão frequentemente presentes nessas doenças e também podem explicar
por que mulheres que desenvolvem pré-eclâmpsia também apresentam maior risco de desenvolver
doenças cardiovasculares mais tarde na vida. (Veja "Papel da disfunção endotelial sistêmica
nos achados clínicos" acima.)

O uso do UpToDate está sujeito aos Termos de Uso.

REFERÊNCIAS

1. Lain KY, Roberts JM. Conceitos contemporâneos da patogênese e gestão de

pré-eclâmpsia. JAMA 2002; 287:3183.

2. Moore-Maxwell CA, Robboy SJ. Tumor trofoblástico de sítio placentário decorrente de antecedente
gravidez molar. Gynecol Oncol 2004; 92:708.

3. Nugent CE, Punch MR, Barr M Jr, et al. Persistência de placenta molar parcial e grave
Pré-eclâmpsia após interrupção seletiva em gestação gemelar. Obstet Gynecol 1996; 87:829.

4. Matsuo K, Kooshesh S, Dinc M, et al. Eclâmpsia pós-parto tardia: relato de dois casos
gerenciado por curetagem uterina e revisão da literatura. Am J Perinatol 2007; 24:257.

5. Goel A, Maski MR, Bajracharya S, et al. Epidemiologia e Mecanismos da Hipertensão de Novo e

Persistente no Período Pós-Parto. Circulation 2015; 132:1726.

6. Skurnik G, Hurwitz S, McElrath TF et al. Terapêutica de parto e IMC como fatores de risco para pré-
eclâmpsia pós-parto: um estudo de caso-controle. Pregnancy Hypertens 2017; 10:177.

7. Ditisheim A, Sibai B, Tatevian N. Achados Placentários na Pré-eclâmpsia Pós-Parto: A

Estudo retrospectivo comparativo. Am J Perinatol 2020; 37:1217.

8. Kaufmann P, Black S, Huppertz B. Invasão endovascular do trofoblasto: implicações para a

patogênese do retardo do crescimento intrauterino e da pré-eclâmpsia. Biol Reprod 2003; 69:1.

https://www.uptodate.com/contents/6760/print 17/46
Machine Translated by Google
30/03/23, 00:29 6760

9. Pijnenborg R, Vercruysse L, Hanssens M. As artérias espirais uterinas na gravidez humana:

fatos e controvérsias. Placenta 2006; 27:939.

10. Zhou Y, Damsky CH, Fisher SJ. A pré-eclâmpsia está associada à falha do sistema imunológico humano

citotrofoblastos para mimetizar um fenótipo de adesão vascular. Uma causa de invasão endovascular

defeituosa nesta síndrome? J Clin Invest 1997; 99:2152.

11. Zhou Y, Damsky CH, Chiu K, et al. A pré-eclâmpsia está associada à expressão anormal de moléculas de adesão por

citotrofoblastos invasivos. J Clin Invest 1993; 91:950.

12. Roberts JM, Redman CW. Pré-eclâmpsia: mais do que hipertensão induzida pela gravidez.
Lancet 1993; 341:1447.

13. Meekins JW, Pijnenborg R, Hanssens M, et al. Um estudo das artérias espirais do leito placentário e

Invasão trofoblástica em gestações normais e com pré-eclâmpsia grave. Br J Obstet Gynaecol 1994; 101:669.

14. Brosens I, Pijnenborg R, Vercruysse L, Romero R. As "Grandes Síndromes Obstétricas" estão associadas a

distúrbios da placentação profunda. Am J Obstet Gynecol 2011; 204:193.

15. Ilekis JV, Reddy UM, Roberts JM. Pré-eclâmpsia — um problema urgente: um resumo executivo de um workshop do

Instituto Nacional de Saúde Infantil e Desenvolvimento Humano. Reprod Sci 2007; 14:508.

16. Huppertz B. Origens placentárias da pré-eclâmpsia: desafiando a hipótese atual.

Hipertensão 2008; 51:970.

17. Cross JC, Werb Z, Fisher SJ. Implantação e placenta: peças-chave do desenvolvimento

quebra-cabeça. Ciência 1994; 266:1508.

18. Lim KH, Zhou Y, Janatpour M, et al. A diferenciação/invasão do citotrofoblasto humano é anormal na pré-

eclâmpsia. Am J Pathol 1997; 151:1809.

19. Zhou Y, Gormley MJ, Hunkapiller NM et al. Reversão da desregulação genética em citotrofoblastos cultivados

revela possíveis causas da pré-eclâmpsia. J Clin Invest 2013; 123:2862.

20. Gormley M, Ona K, Kapidzic M, et al. Pré-eclâmpsia: novos insights a partir do perfil global de RNA

de subpopulações de trofoblasto. Am J Obstet Gynecol 2017; 217:200.e1.

21. Casper FW, Seufert RJ. Peptídeo natriurético atrial (ANP) na síndrome semelhante à pré-eclâmpsia em um

modelo de rato. Exp Clin Endocrinol Diabetes 1995; 103:292.

22. Makris A, Thornton C, Thompson J, et al. A isquemia útero-placentária resulta em proteinúria

hipertensão e sFLT-1 elevado. Kidney Int 2007; 71:977.

23. Dekker GA. Fatores de risco para pré-eclâmpsia. Clin Obstet Gynecol 1999; 42:422.

24. Mastrobattista JM, Skupski DW, Monga M, et al. A taxa de pré-eclâmpsia grave é

https://www.uptodate.com/contents/6760/print 18/46
Machine Translated by Google
30/03/23, 00:29 6760

aumentou em gestações de trigêmeos em comparação com gestações de gêmeos. Am J Perinatol 1997; 14:263.

25. Palmer SK, Moore LG, Young D, et al. Alteração do curso da pressão arterial durante o período normal
gravidez e aumento da pré-eclâmpsia em altitudes elevadas (3100 metros) no Colorado. Am J Obstet
Gynecol 1999; 180:1161.

26. Robertson WB, Brosens I, Dixon HG. A resposta patológica dos vasos do leito placentário à gravidez
hipertensiva. J Pathol Bacteriol 1967; 93:581.

27. Gerretsen G, Huisjes HJ, Elema JD. Alterações morfológicas das artérias espirais no leito placentário em
relação à pré-eclâmpsia e ao retardo do crescimento fetal. Br J Obstet Gynaecol 1981; 88:876.

28. Brosens IA, Robertson WB, Dixon HG. O papel das artérias espirais na patogênese da
pré-eclâmpsia. Obstet Gynecol Annu 1972; 1:177.

29. Khong TY, De Wolf F, Robertson WB, Brosens I. Resposta vascular materna inadequada a
placentação em gestações complicadas por pré-eclâmpsia e por recém-nascidos pequenos para a idade
gestacional. Br J Obstet Gynaecol 1986; 93:1049.

30. De Wolf F, Robertson WB, Brosens I. A ultraestrutura da aterose aguda em pacientes hipertensos
gravidez. Am J Obstet Gynecol 1975; 123:164.

31. Salafia CM, Pezzullo JC, Ghidini A, et al. Correlações clínicas de padrões de placenta
patologia na pré-eclâmpsia pré-termo. Placenta 1998; 19:67.

32. Walker JJ. Pré-eclâmpsia. Lancet 2000; 356:1260.

33. Wang X, Athayde N, Trudinger B. Uma resposta de citocina pró-inflamatória está presente no
Vascularização placentária fetal na insuficiência placentária. Am J Obstet Gynecol 2003; 189:1445.

34. Redman CW, Sargent IL. Pré-eclâmpsia e a resposta inflamatória sistêmica. Semin
Nefrol 2004; 24:565.

35. Roberts JM, Speer P. Terapia antioxidante para prevenir a pré-eclâmpsia. Semin Nephrol 2004;
24:557.

36. Yinon Y, Nevo O, Xu J, et al. Gestações com restrição grave de crescimento intrauterino têm
aumento dos níveis de endoglina placentária: regulação hipóxica via fator de crescimento transformador beta 3.
Am J Pathol 2008; 172:77.

37. Rusterholz C, Hahn S, Holzgreve W. Papel da inflamação produzida pela placenta e

Citocinas reguladoras na gravidez e a etiologia da pré-eclâmpsia. Semin Immunopathol 2007; 29:151.

38. Maynard S, Epstein FH, Karumanchi SA. Pré-eclâmpsia e desequilíbrio angiogênico. Anu Rev.
Med 2008; 59:61.

39. Myatt L, Webster RP. Biologia vascular da pré-eclâmpsia. J Thromb Haemost 2009; 7:375.
https://www.uptodate.com/contents/6760/print 19/46
Machine Translated by Google
30/03/23, 00:29 6760

40. Maynard SE, Karumanchi SA. Fatores angiogênicos e pré-eclâmpsia. Semin Nephrol 2011;
31:33.

41. Garrido-Gomez T, Dominguez F, Quiñonero A, et al. A decidualização defeituosa durante e após pré-
eclâmpsia grave revela uma possível contribuição materna para a etiologia. Proc Natl Acad Sci USA 2017;
114:E8468.

42. Rabaglino MB, Conrad KP. Evidências de vias moleculares compartilhadas de distúrbios de regulação
decidualização em pré-eclâmpsia e distúrbios endometriais revelada pela integração de dados de
microarray. FASEB J 2019; 33:11682.

43. Sahu MB, Deepak V, Gonzales SK, et al. Células deciduais de mulheres com pré-eclâmpsia
apresentam decidualização inadequada e supressão reduzida de sFlt1. Pregnancy Hypertens 2019; 15:64.

44. Robillard PY, Hulsey TC, Périanin J, et al. Associação da hipertensão induzida pela gravidez com a duração
da coabitação sexual antes da concepção. Lancet 1994; 344:973.

45. Koelman CA, Coumans AB, Nijman HW, et al. Correlação entre sexo oral e baixo
Incidência de pré-eclâmpsia: um papel para o HLA solúvel no fluido seminal? J Reprod Immunol 2000;
46:155.

46. Wang JX, Knottnerus AM, Schuit G, et al. Espermatozoides obtidos cirurgicamente e risco de gravidez
hipertensão e pré-eclâmpsia. Lancet 2002; 359:673.

47. Einarsson JI, Sangi-Haghpeykar H, Gardner MO. Exposição do esperma e desenvolvimento de

pré-eclâmpsia. Am J Obstet Gynecol 2003; 188:1241.

48. Smith GN, Walker M, Tessier JL, Millar KG. Aumento da incidência de pré-eclâmpsia em mulheres
concepção por inseminação intrauterina com esperma de doador versus parceiro para tratamento de
infertilidade primária. Am J Obstet Gynecol 1997; 177:455.

49. Klonoff-Cohen HS, Savitz DA, Cefalo RC, McCann MF. Um estudo epidemiológico de
contracepção e pré-eclâmpsia. JAMA 1989; 262:3143.

50. Mills JL, Klebanoff MA, Graubard BI, et al. Métodos contraceptivos de barreira e pré-eclâmpsia.
JAMA 1991; 265:70.

51. Saftlas AF, Rubenstein L, Prater K, et al. Exposição cumulativa ao fluido seminal paterno antes da concepção e
risco subsequente de pré-eclâmpsia. J Reprod Immunol 2014; 101-102:104.

52. Masoudian P, Nasr A, de Nanassy J, et al. Gestações com doação de ovócitos e o risco de pré-eclâmpsia
ou hipertensão gestacional: uma revisão sistemática e metaanálise. Am J Obstet Gynecol 2016; 214:328.

53. Giannakou K, Evangelou E, Papatheodorou SI. Fatores de risco genéticos e não genéticos para pré-eclâmpsia:
revisão abrangente de revisões sistemáticas e meta-análises de estudos observacionais

https://www.uptodate.com/contents/6760/print 20/46
Machine Translated by Google
30/03/23, 00:29 6760

Estudos. Ultrassom Obstétrico e Ginecológico 2018; 51:720.

54. Gleicher N. Por que grande parte da fisiopatologia da pré-eclâmpsia-eclâmpsia deve ser de natureza autoimune. Am

J Obstet Gynecol 2007; 196:5.e1.

55. Loke YW, King A. Imunologia da implantação. Baillieres Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2000; 14:827.

56. Santner-Nanan B, Peek MJ, Khanam R, et al. Aumento sistêmico na proporção entre células T CD4+ produtoras de

Foxp3+ e IL-17 em gestações saudáveis, mas não na pré-eclâmpsia. J Immunol

2009; 183:7023.

57. Huang SJ, Chen CP, Schatz F, et al. A pré-eclâmpsia está associada à proliferação de células dendríticas
recrutamento para a decídua uterina. J Pathol 2008; 214:328.

58. Hiby SE, Walker JJ, O'shaughnessy KM et al. Combinações de genes KIR maternos e HLA-C fetais influenciam o risco

de pré-eclâmpsia e o sucesso reprodutivo. J Exp Med 2004;

200:957.

59. Saftlas AF, Beydoun H, Triche E. Determinantes imunogenéticos da pré-eclâmpsia e doenças relacionadas

Distúrbios da gravidez: uma revisão sistemática. Obstet Gynecol 2005; 106:162.

60. Xia Y, Wen H, Bobst S, et al. Autoanticorpos maternos de pacientes com pré-eclâmpsia ativam receptores de

angiotensina em células trofoblásticas humanas. J Soc Gynecol Investig 2003; 10:82.

61. Dechend R, Müller DN, Wallukat G, et al. Anticorpos agonistas do receptor AT1, hipertensão,

e pré-eclâmpsia. Semin Nephrol 2004; 24:571.

62. Dechend R, Homuth V, Wallukat G, et al. Anticorpos agonistas do receptor AT(1) de

Pacientes com pré-eclâmpsia fazem com que as células vasculares expressem fator tecidual. Circulation 2000;
101:2382.

63. Thway TM, Shlykov SG, Day MC, et al. Anticorpos de pacientes com pré-eclâmpsia estimulam o aumento da

mobilização intracelular de Ca2+ por meio da ativação do receptor de angiotensina.

Circulação 2004; 110:1612.

64. Zhou CC, Ahmad S, Mi T, et al. Autoanticorpos de mulheres com pré-eclâmpsia induzem a produção de tirosina

quinase-1 solúvel semelhante a Fms via sinalização do receptor de angiotensina tipo 1 e calcineurina/fator

nuclear de células T ativadas. Hipertensão 2008; 51:1010.

65. Lachmeijer AM, Dekker GA, Pals G, et al. Buscando genes de pré-eclâmpsia: a situação atual. Eur J Obstet Gynecol

Reprod Biol 2002; 105:94.

66. Mogren I, Högberg U, Winkvist A, Stenlund H. Ocorrência familiar de pré-eclâmpsia.

Epidemiologia 1999; 10:518.

67. Cincotta RB, Brennecke SP. História familiar de pré-eclâmpsia como preditor de pré-eclâmpsia

em primigestas. Int J Gynaecol Obstet 1998; 60:23.

https://www.uptodate.com/contents/6760/print 21/46
Machine Translated by Google
30/03/23, 00:29 6760

68. Esplin MS, Fausett MB, Fraser A, et al. Componentes paternos e maternos da predisposição
à pré-eclâmpsia. N Engl J Med 2001; 344:867.

69. Lie RT, Rasmussen S, Brunborg H, et al. Contribuições fetais e maternas para o risco de pré-
eclâmpsia: estudo populacional. BMJ 1998; 316:1343.

70. Arngrímsson R, Sigurõardóttir S, Frigge ML et al. Uma varredura genômica completa revela um locus de
suscetibilidade materna para pré-eclâmpsia no cromossomo 2p13. Hum Mol Genet 1999; 8:1799.

71. Moses EK, Lade JA, Guo G, et al. Uma análise genômica em famílias da Austrália e Nova Zelândia confirma
a presença de um locus de suscetibilidade materna à pré-eclâmpsia, no cromossomo 2.
Am J Hum Genet 2000; 67:1581.

72. Lachmeijer AM, Arngrímsson R, Bastiaans EJ, et al. Uma varredura genômica ampla para pré-eclâmpsia em
Países Baixos. Eur J Hum Genet 2001; 9:758.

73. Cnattingius S, Reilly M, Pawitan Y, Lichtenstein P. Fatores genéticos maternos e fetais são responsáveis
pela maior parte da agregação familiar da pré-eclâmpsia: um estudo de coorte sueco de base
populacional. Am J Med Genet A 2004; 130A:365.

74. Skjaerven R, Vatten LJ, Wilcox AJ, et al. Recorrência da pré-eclâmpsia entre gerações:
explorando componentes genéticos fetais e maternos em uma coorte populacional. BMJ 2005;
331:877.

75. Carr DB, Epplein M, Johnson CO, et al. Risco de uma irmã: história familiar como preditor de
pré-eclâmpsia. Am J Obstet Gynecol 2005; 193:965.

76. van Dijk M, Mulders J, Poutsma A, et al. Segregação materna do locus da pré-eclâmpsia holandesa em
10q22 com um novo membro da família de genes da hélice alada. Nat Genet 2005;
37:514.

77. Duckitt K, Harrington D. Fatores de risco para pré-eclâmpsia na reserva pré-natal: sistemática
revisão de estudos controlados. BMJ 2005; 330:565.

78. Treloar SA, Cooper DW, Brennecke SP, et al. Um estudo australiano sobre gêmeos da base genética de
pré-eclâmpsia e eclâmpsia. Am J Obstet Gynecol 2001; 184:374.

79. Tuohy JF, James DK. Pré-eclâmpsia e trissomia 13. Br J Obstet Gynaecol 1992; 99:891.

80. Bdolah Y, Palomaki GE, Yaron Y, et al. Proteínas angiogênicas circulantes na trissomia 13. Am J
Obstet Gynecol 2006; 194:239.

81. McGinnis R, Steinthorsdottir V, Williams NO, et al. Variantes no genoma fetal perto de FLT1
estão associados ao risco de pré-eclâmpsia. Nat Genet 2017; 49:1255.

82. Kikas T, Inno R, Ratnik K, et al. O alelo C de rs4769613 próximo ao FLT1 representa um fator
de risco placentário de alta confiança para pré-eclâmpsia. Hipertensão 2020; 76:884.

https://www.uptodate.com/contents/6760/print 22/46
Machine Translated by Google
30/03/23, 00:29 6760

83. van Dijk M, Thulluru HK, Mulders J, et al. Bebês HELLP ligam um novo lincRNA ao

ciclo celular do trofoblasto. J Clin Invest 2012; 122:4003.

84. Johnson MP, Brennecke SP, East CE, et al. A varredura de associação genômica identifica um locus de
risco para pré-eclâmpsia em 2q14, próximo ao gene da inibina beta B. PLoS One 2012; 7:e33666.

85. Laasanen J, Hiltunen M, Romppanen EL, et al. Associação de marcadores microssatélites em

A região cromossômica 2p13 em pacientes finlandesas com pré-eclâmpsia e colestase obstétrica sugere
um locus de risco comum. Eur J Hum Genet 2003; 11:232.

86. Laivuori H, Lahermo P, Ollikainen V, et al. Locais de suscetibilidade à pré-eclâmpsia nos

cromossomos 2p25 e 9p13 em famílias finlandesas. Sou J Hum Genet 2003; 72:168.

87. Paré E, Parry S, McElrath TF, et al. Fatores de risco clínicos para pré-eclâmpsia no século XXI.
Obstet Gynecol 2014; 124:763.

88. Zera CA, Seely EW, Wilkins-Haug LE, et al. Associação do índice de massa corporal com marcadores
angiogênicos séricos em gestações normais e anormais. Am J Obstet Gynecol 2014;
211:247.e1.

89. Chih HJ, Elias FTS, Gaudet L, Velez MP. Tecnologia de reprodução assistida e distúrbios hipertensivos da
gravidez: revisão sistemática e meta-análises. BMC Pregnancy Childbirth 2021; 21:449.

90. Johnson KM, Hacker MR, Thornton K, et al. Associação entre fertilização in vitro e
Doença isquêmica placentária por idade gestacional. Fertil Steril 2020; 114:579.

91. Moreno-Sepulveda J, Checa MA. Correção para: Risco de resultados perinatais adversos após doação
de ovócitos: uma revisão sistemática e meta-análise. J Assist Reprod Genet 2020;
37:239.

92. Guilbaud L, Santulli P, Studer E, et al. Impacto da doação de ovócitos no resultado perinatal em
gestações gemelares. Fertil Steril 2017; 107:948.

93. Redman CW, Sargent IL. Últimos avanços na compreensão da pré-eclâmpsia. Science 2005;
308:1592.

94. Germain SJ, Sacks GP, Sooranna SR, et al. Priming inflamatório sistêmico em pacientes normais
Gravidez e pré-eclâmpsia: o papel das micropartículas circulantes de sinciciotrofoblasto. J Immunol 2007;
178:5949.

95. Hartley JD, Ferguson BJ, Moffett A. O papel do DNA placentário eliminado na síndrome inflamatória
sistêmica da pré-eclâmpsia. Am J Obstet Gynecol 2015; 213:268.

96. Levine RJ, Qian C, Leshane ES, et al. Elevação em dois estágios do DNA fetal livre de células na mãe
soros antes do início da pré-eclâmpsia. Am J Obstet Gynecol 2004; 190:707.

https://www.uptodate.com/contents/6760/print 23/46
Machine Translated by Google
30/03/23, 00:29 6760

97. Rajakumar A, Cerdeira AS, Rana S, et al. Agregados sinciciais transcricionalmente ativos na circulação
materna podem contribuir para a circulação de tirosina quinase 1 solúvel semelhante à fms na pré-
eclâmpsia. Hipertensão 2012; 59:256.

98. Tannetta DS, Dragovic RA, Gardiner C, et al. Caracterização de vesículas de sinciciotrofoblasto na gravidez
normal e pré-eclâmpsia: expressão de Flt-1 e endoglina. PLoS One 2013;
8:e56754.

99. Conde-Agudelo A, Villar J, Lindheimer M. Infecção materna e risco de pré-eclâmpsia:

revisão sistemática e meta-análise. Am J Obstet Gynecol 2008; 198:7.

100. Granger JP, Alexander BT, Bennett WA, Khalil RA. Fisiopatologia da gravidez induzida
hipertensão. Am J Hypertens 2001; 14:178S.

101. AbdAlla S, Lother H, el Massiery A, Quitterer U. Aumento de heterodímeros do receptor AT(1) na pré-
eclâmpsia mediam aumento da responsividade à angiotensina II. Nat Med 2001; 7:1003.

102. Quitterer U, Fu X, Pohl A, et al. Beta-Arrestin1 previne a pré-eclâmpsia pela regulação negativa dos
heterômeros do receptor AT1-B2 mecanossensível. Cell 2019; 176:318.

103. Zhou CC, Zhang Y, Irani RA, et al. Os autoanticorpos agonistas do receptor de angiotensina induzem pré-
eclâmpsia em camundongos prenhes. Nat Med 2008; 14:855.

104. Wenzel K, Rajakumar A, Haase H, et al. Anticorpos antirreceptores de angiotensina II tipo 1 e aumento
da sensibilidade à angiotensina II em ratas prenhes. Hipertensão 2011; 58:77.

105. Burke SD, Zsengellér ZK, Khankin EV, et al. A tirosina quinase 1 solúvel semelhante a fms promove a
sensibilidade à angiotensina II na pré-eclâmpsia. J Clin Invest 2016; 126:2561.

106. Lynch AM, Murphy JR, Byers T, et al. Fragmento de ativação da via alternativa do complemento
Bb no início da gravidez como preditor de pré-eclâmpsia. Am J Obstet Gynecol 2008;
198:385.e1.

107. Alrahmani L, Willrich MAV. A Via Alternativa do Complemento e a Pré-eclâmpsia. Curr

Hipertensos Rep 2018; 20:40.

108. Buyon JP, Kim MY, Guerra MM, et al. Preditores de Resultados da Gravidez em Pacientes com Lúpus:
Um Estudo de Coorte. Ann Intern Med 2015; 163:153.

109. Kim MY, Buyon JP, Guerra MM, et al. Desequilíbrio do fator angiogênico no início da gravidez
prevê resultados adversos em pacientes com lúpus e anticorpos antifosfolipídeos: resultados do estudo
PROMISSE. Am J Obstet Gynecol 2016; 214:108.e1.

110. Girardi G, Berman J, Redecha P, et al. Receptores do complemento C5a e neutrófilos mediam lesão fetal na
síndrome antifosfolipídica. J Clin Invest 2003; 112:1644.

111. Cohen D, Buurma A, Goemaere NN, et al. Ativação clássica do complemento como evidência para perda fetal
induzida por anticorpos antifosfolipídeos murinos e humanos. J Pathol 2011; 225:502.

https://www.uptodate.com/contents/6760/print 24/46
Machine Translated by Google
30/03/23, 00:29 6760

112. Burwick RM, Fichorova RN, Dawood HY, et al. Excreção urinária de C5b-9 em casos graves

Pré-eclâmpsia: alterando a ativação do complemento na gravidez. Hipertensão 2013; 62:1040.

113. Guseh SH, Feinberg BB, Dawood HY, et al. A excreção urinária de C5b-9 está associada à
estado antiangiogênico na pré-eclâmpsia grave. Am J Reprod Immunol 2015; 73:437.

114. Salmon JE, Heuser C, Triebwasser M, et al. Mutações em proteínas reguladoras do complemento
predispõem à pré-eclâmpsia: uma análise genética da coorte PROMISSE. PLoS Med 2011;
8:e1001013.

115. Vaught AJ, Braunstein EM, Jasem J, et al. Mutações da linha germinativa na via alternativa de
complemento predispõe à síndrome HELLP. JCI Insight 2018; 3.

116. Fakhouri F, Vercel C, Frémeaux-Bacchi V. Nefrologia obstétrica: IRA e microangiopatias

trombóticas na gravidez. Clin J Am Soc Nephrol 2012; 7:2100.

117. Redman CW, Sacks GP, Sargent IL. Pré-eclâmpsia: uma inflamação materna excessiva
resposta à gravidez. Am J Obstet Gynecol 1999; 180:499.

118. Roberts JM, Taylor RN, Goldfien A. Evidências clínicas e bioquímicas de disfunção das células
endoteliais na síndrome gestacional pré-eclâmpsia. Am J Hypertens 1991; 4:700.

119. Friedman SA, Schiff E, Emeis JJ, e outros. Corroboração bioquímica do envolvimento endotelial
na pré-eclâmpsia grave. Am J Obstet Gynecol 1995; 172:202.

120. Hsu CD, Iriye B, Johnson TR, et al. Trombomodulina circulante elevada na pré-eclâmpsia
grave. Am J Obstet Gynecol 1993; 169:148.

121. Taylor RN, Crombleholme WR, Friedman SA, et al. Níveis elevados de fibronectina celular plasmática
correlacionam-se com características bioquímicas e clínicas da pré-eclâmpsia, mas não podem ser
atribuídas apenas à hipertensão. Am J Obstet Gynecol 1991; 165:895.

122. McCarthy AL, Woolfson RG, Raju SK, Poston L. Função anormal das células endoteliais de
artérias de resistência de mulheres com pré-eclâmpsia. Am J Obstet Gynecol 1993; 168:1323.

123. Cockell AP, Poston L. A vasodilatação mediada pelo fluxo é aumentada na gravidez normal, mas
reduzida na pré-eclâmpsia. Hipertensão 1997; 30:247.

124. Pascoal IF, Lindheimer MD, Nalbantian-Brandt C, Umans JG. A pré-eclâmpsia prejudica
seletivamente o relaxamento dependente do endotélio e leva à atividade oscilatória nas
pequenas artérias omentais. J Clin Invest 1998; 101:464.

125. Roberts JM, Edep ME, Goldfien A, Taylor RN. Soros de mulheres com pré-eclâmpsia ativam
especificamente células endoteliais da veia umbilical humana in vitro: evidências morfológicas e
bioquímicas. Am J Reprod Immunol 1992; 27:101.

https://www.uptodate.com/contents/6760/print 25/46
Machine Translated by Google
30/03/23, 00:29 6760

126. Chambers JC, Fusi L, Malik IS, et al. Associação da disfunção endotelial materna com pré-eclâmpsia.
JAMA 2001; 285:1607.

127. Levine RJ, Qian C, Maynard SE, et al. Concentração sérica de sFlt1 durante a pré-eclâmpsia e pressão
arterial no meio do trimestre em mulheres nulíparas saudáveis. Am J Obstet Gynecol 2006;
194:1034.

128. Harskamp RE, Zeeman GG. Pré-eclâmpsia: em risco de doença cardiovascular remota. Am J
Med Sci 2007; 334:291.

129. Bellamy L, Casas JP, Hingorani AD, Williams DJ. Pré-eclâmpsia e risco de doenças cardiovasculares e
câncer na terceira idade: revisão sistemática e meta-análise. BMJ 2007; 335:974.

130. Vikse BE, Irgens LM, Leivestad T, et al. Pré-eclâmpsia e o risco de doença renal terminal . N Engl J
Med 2008; 359:800.

131. Levine RJ, Vatten LJ, Horowitz GL, et al. Pré-eclâmpsia, tirosina quinase 1 semelhante a fms solúvel,
e o risco de redução da função tireoidiana: estudo de caso-controle aninhado e baseado na população.
BMJ 2009; 339:b4336.

132. Dvorak HF. Fator de permeabilidade vascular/fator de crescimento endotelial vascular: um fator crítico
citocina na angiogênese tumoral e um alvo potencial para diagnóstico e terapia. J Clin Oncol 2002;
20:4368.

133. Ferrara N, Davis-Smyth T. A biologia do fator de crescimento endotelial vascular. Endocr Rev
1997; 18:4.

134. Maynard SE, Min JY, Merchan J, et al. O excesso de tirosina quinase 1 solúvel semelhante a fms (sFlt1)
placentária pode contribuir para disfunção endotelial, hipertensão e proteinúria na pré-eclâmpsia.
J Clin Invest 2003; 111:649.

135. Zhou Y, McMaster M, Woo K, et al. Ligantes e receptores do fator de crescimento endotelial vascular que
regulam a sobrevivência do citotrofoblasto humano estão desregulados na pré-eclâmpsia grave e hemólise,
enzimas hepáticas elevadas e síndrome de plaquetas baixas. Am J Pathol 2002;
160:1405.

136. Vuorela P, Helske S, Hornig C, et al. Líquido amniótico - receptor-1 do fator de crescimento endotelial
vascular solúvel na pré-eclâmpsia. Obstet Gynecol 2000; 95:353.

137. Koga K, Osuga Y, Yoshino O, et al. Crescimento endotelial vascular solúvel sérico elevado
Níveis do receptor do fator 1 (sVEGFR-1) em mulheres com pré-eclâmpsia. J Clin Endocrinol Metab 2003;
88:2348.

138. Chaiworapongsa T, Romero R, Espinoza J, et al. Evidências que apoiam o papel do bloqueio do sistema do
fator de crescimento endotelial vascular na fisiopatologia da pré-eclâmpsia.
Prêmio Jovem Pesquisador. Am J Obstet Gynecol 2004; 190:1541.

https://www.uptodate.com/contents/6760/print 26/46
Machine Translated by Google
30/03/23, 00:29 6760

139. McKeeman GC, Ardill JE, Caldwell CM, et al. Fator de crescimento endotelial vascular solúvel

O receptor-1 (sFlt-1) aumenta ao longo da gestação em pacientes que desenvolveram pré-eclâmpsia. Am J

Obstet Gynecol 2004; 191:1240.

140. Eremina V, Sood M, Haigh J, et al. Alterações glomerulares específicas da expressão do VEGF-A levam a
doenças renais congênitas e adquiridas distintas. J Clin Invest 2003; 111:707.

141. Levine RJ, Maynard SE, Qian C, et al. Fatores angiogênicos circulantes e o risco de
pré-eclâmpsia. N Engl J Med 2004; 350:672.

142. Tsatsaris V, Goffin F, Munaut C, et al. Superexpressão do receptor solúvel do fator de crescimento endotelial
vascular em pacientes com pré-eclâmpsia: consequências fisiopatológicas. J Clin Endocrinol Metab 2003;
88:5555.

143. Ahmad S, Ahmed A. Receptor elevado do fator de crescimento endotelial vascular solúvel da placenta-
1 inibe a angiogênese na pré-eclâmpsia. Circ Res 2004; 95:884.

144. Vogtmann R, Heupel J, Herse F, et al. A sFLT1 materna circulante (tirosina quinase-1 solúvel semelhante a fms)
é suficiente para prejudicar a remodelação arterial espiral em um modelo murino de pré-eclâmpsia.
Hipertensão 2021; 78:1067.

145. Taylor RN, Grimwood J, Taylor RS, et al. Concentrações séricas longitudinais de placenta
fator de crescimento: evidência de angiogênese placentária anormal em gestações patológicas.
Am J Obstet Gynecol 2003; 188:177.

146. Tjoa ML, van Vugt JM, Mulders MA, et al. Níveis plasmáticos de fator de crescimento placentário em
gestações no meio do trimestre. Obstet Gynecol 2001; 98:600.

147. Su YN, Lee CN, Cheng WF et al. Diminuição do fator de crescimento placentário sérico materno no início do
segundo trimestre e pré-eclâmpsia. Obstet Gynecol 2001; 97:898.

148. Tidwell SC, Ho HN, Chiu WH et al. Baixos níveis séricos maternos de fator de crescimento placentário como
antecedente de pré-eclâmpsia clínica. Am J Obstet Gynecol 2001; 184:1267.

149. Polliotti BM, Fry AG, Saller DN, et al. Crescimento placentário sérico materno no segundo trimestre
fator e fator de crescimento endotelial vascular para predizer pré-eclâmpsia grave de início
precoce. Obstet Gynecol 2003; 101:1266.

150. Thadhani R, Mutter WP, Wolf M, et al. Fator de crescimento placentário do primeiro trimestre e solúvel
Tirosina quinase 1 semelhante à fms e risco de pré-eclâmpsia. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89:770.

151. Rana S, Powe CE, Salahuddin S, et al. Fatores angiogênicos e risco de desfechos adversos em mulheres com
suspeita de pré-eclâmpsia. Circulation 2012; 125:911.

152. Moore AG, Young H, Keller JM et al. Biomarcadores angiogênicos para predição de complicações maternas e neonatais

em casos de suspeita de pré-eclâmpsia. J Matern Fetal Neonatal Med 2012; 25:2651.

https://www.uptodate.com/contents/6760/print 27/46
Machine Translated by Google
30/03/23, 00:29 6760

153. Chaiworapongsa T, Romero R, Korzeniewski SJ, et al. Concentrações plasmáticas de

Fatores angiogênicos/antiangiogênicos têm valor prognóstico em mulheres que se apresentam com

suspeita de pré-eclâmpsia na triagem obstétrica: um estudo prospectivo. J Matern Fetal Neonatal Med
2014; 27:132.

154. March MI, Geahchan C, Wenger J, et al. Fatores angiogênicos circulantes e o risco de
Resultados adversos entre mulheres haitianas com pré-eclâmpsia. PLoS One 2015;
10:e0126815.

155. Rana S, Salahuddin S, Mueller A, et al. Biomarcadores angiogênicos na triagem e risco de pré-
eclâmpsia com características graves. Pregnancy Hypertens 2018; 13:100.

156. Salahuddin S, Wenger JB, Zhang D, et al. Ensaios de fator angiogênico automatizados por KRYPTOR e
risco de resultados adversos relacionados à pré-eclâmpsia. Hipertensão Gravidez 2016; 35:330.

157. Widmer M, Villar J, Benigni A, et al. Mapeando as teorias da pré-eclâmpsia e o papel dos fatores
angiogênicos: uma revisão sistemática. Obstet Gynecol 2007; 109:168.

158. Gilbert JS, Ryan MJ, LaMarca BB, et al. Fisiopatologia da hipertensão durante
Pré-eclâmpsia: relacionando isquemia placentária com disfunção endotelial. Am J Physiol Heart Circ
Physiol 2008; 294:H541.

159. Nagamatsu T, Fujii T, Kusumi M, et al. Citotrofoblastos aumentam a expressão da tirosina quinase-1 solúvel

semelhante à fms sob oxigênio reduzido: uma implicação para o desenvolvimento vascular da placenta e a

fisiopatologia da pré-eclâmpsia. Endocrinologia 2004; 145:4838.

160. Rajakumar A, Doty K, Daftary A, et al. Redução deficiente dependente de oxigênio de HIF-1alfa
e proteínas -2alfa em placentas pré-eclâmpticas. Placenta 2003; 24:199.

161. Bdolah Y, Lam C, Rajakumar A, et al. Gravidez gemelar e risco de pré-eclâmpsia: maior
placenta ou isquemia relativa? Am J Obstet Gynecol 2008; 198:428.e1.

162. Buhl KB, Friis UG, Svenningsen P, et al. A plasmina urinária ativa a corrente ENaC do ducto coletor na
pré-eclâmpsia. Hipertensão 2012; 60:1346.

163. Zeisler H, Llurba E, Chantraine F, et al. Valor preditivo da relação sFlt-1:PlGF em mulheres
com suspeita de pré-eclâmpsia. N Engl J Med 2016; 374:13.

164. Bian X, Biswas A, Huang X et al. Previsão de curto prazo de desfechos adversos usando a relação sFlt-1
(Tirosina Quinase 1 Solúvel semelhante a fms)/PlGF (Fator de Crescimento Placentário) em mulheres
asiáticas com suspeita de pré-eclâmpsia. Hipertensão 2019; 74:164.

165. Thadhani R, Kisner T, Hagmann H, et al. Estudo piloto de remoção extracorpórea de substâncias solúveis
Tirosina quinase 1 semelhante à fms na pré-eclâmpsia. Circulation 2011; 124:940.

https://www.uptodate.com/contents/6760/print 28/46
Machine Translated by Google
30/03/23, 00:29 6760

166. Kumasawa K, Ikawa M, Kidoya H, et al. Pravastatina induz fator de crescimento placentário (PGF)

e melhora a pré-eclâmpsia em um modelo murino. Proc Natl Acad Sci USA 2011; 108:1451.

167. Rana S, Rajakumar A, Geahchan C, et al. A ouabaína inibe a produção placentária de sFlt1 ao reprimir
a via HIF-1ÿ dependente de HSP27. FASEB J 2014; 28:4324.

168. Thadhani R, Hagmann H, Schaarschmidt W, et al. Remoção de tirosina quinase-1 solúvel semelhante a
Fms por aférese de sulfato de dextrana na pré-eclâmpsia. J Am Soc Nephrol 2016; 27:903.

169. Matin M, Mörgelin M, Stetefeld J, et al. Variantes multiméricas de VEGF (fator de crescimento
endotelial vascular) e PlGF (fator de crescimento placentário) com afinidade aumentada para
adsorção específica de sFlt-1 para restaurar o equilíbrio angiogênico na pré-eclâmpsia. Hipertensão 2020;
76:1176.

170. Rolnik DL, Wright D, Poon LCY, et al. Ensaio ASPRE: desempenho de triagem para pré-termo
eclâmpsia. Ultrassom Obstetra Ginecol 2017; 50:492.

171. Li C, Raikwar NS, Santillan MK, et al. A aspirina inibe a expressão de sFLT1 em citotrofoblastos
humanos induzida por hipóxia, via ciclo-oxigenase 1. Placenta 2015; 36:446.

172. Venkatesha S, Toporsian M, Lam C, et al. A endoglina solúvel contribui para a patogênese da pré-eclâmpsia.
Nat Med 2006; 12:642.

173. Luft FC. A endoglina solúvel (sEng) se une ao receptor solúvel de tirosina quinase semelhante a fms (sFlt)
como uma molécula de pré-eclâmpsia. Nephrol Dial Transplant 2006; 21:3052.

174. Levine RJ, Lam C, Qian C, et al. Endoglina solúvel e outros fatores antiangiogênicos circulantes na
pré-eclâmpsia. N Engl J Med 2006; 355:992.

175. Staff AC, Braekke K, Johnsen GM, et al. Concentrações circulantes de endoglina solúvel
(CD105) no soro fetal e materno e no líquido amniótico na pré-eclâmpsia. Am J Obstet Gynecol 2007;
197:176.e1.

176. Magnussen EB, Vatten LJ, Smith GD, Romundstad PR. Distúrbios hipertensivos na gravidez e fatores de
risco cardiovascular subsequentemente medidos. Obstet Gynecol 2009; 114:961.

177. Ray JG, Vermeulen MJ, Schull MJ, Redelmeier DA. Saúde cardiovascular após maternidade
Síndromes placentárias (CHAMPS): estudo de coorte retrospectivo de base populacional. Lancet 2005;
366:1797.

178. Lykke JA, Langhoff-Roos J, Sibai BM, et al. Distúrbios hipertensivos da gravidez e subsequente
morbidade cardiovascular e diabetes mellitus tipo 2 na mãe.
Hipertensão 2009; 53:944.

179. Benschop L, Schalekamp-Timmermans S, Broere-Brown ZA, et al. Fator de crescimento placentário

como Indicador de Risco Cardiovascular Materno Após a Gravidez. Circulation 2019; 139:1698.

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30/03/23, 00:29 6760

180. Pruthi D, Khankin EV, Blanton RM, et al. Exposição à pré-eclâmpsia experimental em camundongos
melhora a resposta vascular a lesões futuras. Hipertensão 2015; 65:863.
Tópico 6760 Versão 49.0

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30/03/23, 00:29 6760

GRÁFICOS

Critérios diagnósticos para pré-eclâmpsia

Pressão arterial sistólica ÿ140 mmHg e/ou pressão arterial diastólica ÿ90 mmHg em
pelo menos 2 ocasiões com intervalo de pelo menos 4 horas após 20
semanas de gestação em um paciente previamente normotenso E o novo início de 1 ou mais do

Proteinúria ÿ 0,3 g em uma amostra de urina de 24 horas ou relação proteína/creatinina ÿ 0,3 (30 mg/mmol) em uma amostra
de urina aleatória ou fita reagente ÿ 2+ se uma medição quantitativa não estiver disponível

Contagem de plaquetas <100.000/microL

Creatinina sérica >1,1 mg/dL (97,2 micromol/L) ou duplicação da concentração de creatinina na ausência de outra doença
renal

Transaminases hepáticas pelo menos duas vezes acima do limite superior das concentrações normais para o laboratório
local

Edema pulmonar

Cefaleia de início recente e persistente não explicada por diagnósticos alternativos e que não responde às doses habituais de

analgésicos

Sintomas visuais (por exemplo, visão turva, luzes piscantes ou faíscas, escotomas)

A pré-eclâmpsia é considerada sobreposta quando ocorre em uma paciente com hipertensão crônica.
A pré-eclâmpsia sobreposta é caracterizada por hipertensão persistente ou agravada (especialmente de forma aguda), novo
aparecimento de proteinúria ou aumento súbito da proteinúria e/ou nova disfunção orgânica significativa em pacientes com
hipertensão crônica. Geralmente ocorre após 20 semanas de gestação ou no pós-parto.

* Se a pressão arterial sistólica for ÿ160 mmHg e/ou a pressão arterial diastólica for ÿ110 mmHg, a confirmação em
minutos é suficiente.

¶ A resposta à analgesia não exclui a possibilidade de pré-eclâmpsia.

Adaptado de: Boletim de Prática nº 222 do Colégio Americano de Obstetras e Ginecologistas (ACOG):
Hipertensão Gestacional e Pré-eclâmpsia. Obstet Gynecol 2020; 135:e237.

Gráfico 79977 Versão 38.0

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Representação estereográfica das artérias

miometriais e endometriais no macaco

Acima, são mostradas partes das artérias arqueadas do miométrio, das quais as artérias radiais do
miométrio cursam em direção ao endométrio. São encontradas artérias espiraladas do
endométrio maiores e artérias basais do endométrio menores.

De Okkels e Engle. Acta Pathol Microbiol Scand 15:150, 1930. Reproduzido com
permissão de: Pritchard, JA, MacDonald, PC. Williams Obstetrics, 16ª edição, Appleton-
Century-Crofts, Nova York, 1980. Copyright © 1980 McGraw Hill. p.25.

Gráfico 57301 Versão 2.0

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Diagrama de vilosidades de ancoragem (AV) na interface

materno-fetal na gravidez normal e pré-eclâmpsia

As vilosidades flutuantes (VF) estão localizadas no espaço interviloso,

em contato direto com o sangue materno. Na gestação
normal, os citotrofoblastos invasivos (CTB) formam colunas de células
(zona II/III) e invadem a decídua e a vasculatura materna
(zona IV). Durante a diferenciação ao longo da via invasiva, os
citotrofoblastos alteram drasticamente a expressão de diversas
moléculas, como as integrinas. Na pré-eclâmpsia, os citotrofoblastos
invasivos não conseguem se diferenciar ao longo da via invasiva e não
têm acesso às artérias espirais.

Cortesia de Kee-Hak Lim, MD.

Gráfico 61445 Versão 3.0

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Placentação anormal na pré-eclâmpsia

A troca de oxigênio, nutrientes e resíduos entre o feto e a mãe depende da

perfusão placentária adequada pelos vasos maternos. No desenvolvimento
placentário normal, citotrofoblastos invasivos de origem fetal invadem as
artérias espirais maternas, transformando-as de vasos de resistência de
pequeno calibre em vasos de capacitância de alto calibre, capazes de fornecer
perfusão placentária adequada para sustentar o feto em crescimento.
Durante o processo de invasão vascular, os citotrofoblastos diferenciam-se
de um fenótipo epitelial para um fenótipo endotelial, um processo denominado
"pseudovasculogênese" ou "mimetismo vascular" (painel superior).
Na pré-eclâmpsia, os citotrofoblastos não conseguem adotar um fenótipo endotelial invasivo.

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fenótipo. Em vez disso, a invasão das artérias espirais é superficial e elas

permanecem vasos de resistência de pequeno calibre (painel inferior).

Gráfico 89125 Versão 2.0

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Flt-1 e sFlt-1

A estrutura proteica do receptor do fator de crescimento endotelial vascular

(VEGF) e do receptor do fator de crescimento placentário (PIGF) Flt-1
e sFlt-1 é ilustrada. O Flt-1 possui 7 domínios de imunoglobulina (lgG),
que se acredita mediarem a ligação de ligantes ao VEGF e ao PIGF. A
proteína sFlt-1 possui uma região C-terminal única de 31 AA derivada
de splicing alternativo e não possui os domínios transmembrana e citoplasmático.

Cortesia de S Ananth Karumanchi, MD.

Gráfico 54562 Versão 2.0

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Pré-eclâmpsia

Micrografia óptica de pré-eclâmpsia mostrando endoteliose

glomerular. As principais alterações são o inchaço das células
endoteliais danificadas, levando ao fechamento parcial de muitos dos
lúmens capilares (setas). A mitose dentro de uma célula endotelial (seta
curta) é um sinal de reparo celular.

Cortesia de Helmut Rennke, MD.

Gráfico 78879 Versão 3.0

Glomérulo normal

Micrografia óptica de um glomérulo normal. Há apenas uma ou duas

células por tufo capilar, os lúmens capilares estão abertos, a
espessura da parede capilar glomerular (seta longa) é semelhante à das
membranas basais tubulares (seta curta) e a

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As células mesangiais e a matriz mesangial estão localizadas na região central ou

regiões do caule do tufo (setas).

Cortesia de Helmut G Rennke, MD.

Gráfico 75094 Versão 6.0

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Pré-eclâmpsia

Micrografia eletrônica na pré-eclâmpsia mostrando estreitamento

do lúmen capilar devido à expansão do mesângio, inchaço do citoplasma
da célula endotelial (Endo) (seta) e deposição subendotelial de
material hialino (Hy), que representa grandes macromoléculas,
como a imunoglobulina M. A célula endotelial danificada se
separou parcialmente (*) da membrana basal glomerular (GBM).

Cortesia de Helmut Rennke, MD.

Gráfico 59970 Versão 4.0

Micrografia eletrônica de um glomérulo normal

Micrografia eletrônica de uma alça capilar glomerular normal

mostrando a célula endotelial fenestrada (Endo), a célula glomerular
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membrana basal (MBG) e as células epiteliais com seus

processos interdigitais (seta). A MBG é fina e não há depósitos
eletrodensos. Duas plaquetas normais são observadas no
lúmen capilar.

Cortesia de Helmut G Rennke, MD.

Gráfico 50018 Versão 7.0

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Deposição de IgM na pré-eclâmpsia

Microscopia de imunofluorescência na pré-eclâmpsia

mostrando deposição difusa de imunoglobulina M (IgM). Isso
representa o aprisionamento inespecífico de proteínas maiores na
parede capilar glomerular mais permeável, em vez da formação
de complexos imunes discretos. Por exemplo, geralmente não há
deposição de imunoglobulina G (IgG).

Cortesia de Helmut Rennke, MD.

Gráfico 68634 Versão 4.0

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Concentração de sFlt-1 em mulheres que desenvolveram

pré-eclâmpsia e controles normais

Modificado de: Levine RJ, Maynard SE, Qian C, et al. N Engl J Med 2004; 350:672.

Gráfico 74345 Versão 3.0

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Concentração de PIGF em vários grupos

Modificado de: Levine RJ, Maynard SE, Qian C, et al. N Engl J Med 2004; 350:672.

Gráfico 58442 Versão 3.0

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Hipótese para o papel do sFlt1 na pré-eclâmpsia

sFlt1: tirosina quinase-1 solúvel semelhante a fms; VEGF: endotelial vascular

fator de crescimento; PlGF: fator de crescimento placentário.

Gráfico 73060 Versão 2.0

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Modelo para patogênese da pré-eclâmpsia

sFlt-1: tirosina quinase 1 semelhante a fms solúvel; VEGF: fator de crescimento endotelial vascular; PlGF:
fator de crescimento placentário; SNC: sistema nervoso central.

Gráfico 79431 Versão 3.0

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Divulgações de Contribuidores

S Ananth Karumanchi, MD Propriedade de capital/opções de ações: Aggamin Therapeutics [pré-

eclâmpsia]; Comanche Biopharma [pré-eclâmpsia]. Titular da patente: Beth Israel Deaconess Medical Center [pré-eclâmpsia].
Apoio a subsídios/pesquisas/ensaios clínicos: Siemens [pré-eclâmpsia]; Thermo Fisher Scientific [pré-eclâmpsia].
Consultores/conselhos consultivos: Roche [pré-eclâmpsia]. Todas as relações financeiras relevantes listadas
foram atenuadas. Kee-Hak Lim, MD Nenhuma relação financeira relevante com empresas não elegíveis a serem
divulgadas. Phyllis August, MD, MPH Nenhuma relação financeira relevante com empresas não elegíveis a serem
divulgadas. Vincenzo Berghella, MD Consultores/conselhos consultivos: ProtocolNow [diretrizes clínicas]. Todas as
relações financeiras relevantes listadas foram atenuadas. Vanessa A Barss, MD, FACOG Nenhuma relação
financeira relevante com empresas não elegíveis a serem divulgadas.

As divulgações dos colaboradores são revisadas pelo grupo editorial em busca de conflitos de interesse. Quando
encontrados, estes são tratados por meio de um processo de revisão multinível e por meio da exigência de referências
bibliográficas para fundamentar o conteúdo. Conteúdo devidamente referenciado é exigido de todos os autores e deve
estar em conformidade com os padrões de evidência do UpToDate.

Política de conflito de interesses

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