Farmacologia
Antiinflamatórios não-esteróides
Profa. Dra. Francilene Vieira
Inflamação
“Capacidade do organismo de desencadear uma
resposta inflamatória é fundamental à sobrevivência,
em vista dos patógenos e lesões ambientais, embora
em algumas situações e doenças a resposta
inflamatória possa ser exagerada e persistente, sem
qualquer benefício aparente”
(GOODMAN, 1996)
Inflamação
1. Representa uma reação do tecido vivo vascularizado a
uma agressão local de origem:
Externa
• infecciosos, térmicos, mecânicos, químicos, radiações
Interna
• doenças autoimunes (artrite reumatóide), doenças do
colágeno (lúpus eritematoso sistêmico)
2. objetivo: limitar ou eliminar a disseminação do dano e
reconstruir os tecidos afetados (cicatrização completa)
A inflamação é multifatorial
Inflamação
calor rubor edema dor Perda da função
Processo Inflamatório
- Desencadeado por vários estímulos
(agentes infecciosos, isquemia, interações Ag-Ac, lesão
térmica, agentes físicos)
- Nível macroscópico: 4 sinais
Eritema, Edema, Hiperalgia, Dor
(Rubor, Tumor, Calor e Dor)
• Fase Transitória Aguda: caracterizada por
vasodilatação localizada e da permeabilidade
vascular
• Fase Subaguda ou Tardia: marcada por
infiltração de leucócitos e células fagocitárias
• Fase Proliferativa Crônica: degeneração
tecidual e fibrose
Inflamação
Mediadores químicos nos processos inflamatórios:
1) Aminas (Histaminas)
2) Lipídios (Prostaglandinas)
3) Peptídeos (Bradicinina)
Ativação de mastócitos: liberação de substâncias
Inflamatórias´- HISTAMINA
Alergeno
Inflamação
Prostaglandinas:
Mediadores produzidos em quase todos os tecidos do corpo
em quantidades muito pequenas. Agem localmente nos tecidos
com metabolização rápida. Não circulam no sangue em
concentrações significativas.
Regulam o processo inflamatório, a temperatura corporal, a
analgesia, a agregação plaquetária e inúmeros outros
processos. Ativam o sistema imunológico iniciando o processo
de defesa (inflamação).
Fosfolipídios
Fosfolipase A2
Ácido aracdônico
lipoxigenases cicloxigenases
AINES
Prostaglandina endoperoxidade
leucotrienos
Tromboxano
Produção e ação das prostaglandinas e tromboxanos
THE COXIBS, SELECTIVE INHIBITORS OF CYCLOOXYGENASE-2. GARRET A. FITZ GERALD , M.D., AND CARLO PATRONO, M.D. N Engl J Med, Vol.
345, No. 6, 2001
As principais diferenças entre as
enzimas
Cox1 Cox2
[Link] estimulada no [Link] (normalmente não
organismo; está presente nas células);
[Link] –sua concentração [Link] somente em células
se mantem estável;
especiais do pulmão (EXa549);
[Link] as prostaglandinas
[Link] na sinalização da dor
usadas na manutenção dos
processos básicos do e da inflamação;
organismo; [Link] prostaglandinas
[Link] estimulam para a resposta inflamatória;
funções tais como, produção de [Link] somente como
muco na parede do estômago, parte da resposta imune;
regulação do ácido gástrico e [Link]ção é estimulada pelas
excreção de água pelos rins. citocinas inflamatórias e pelos
fatores de crescimento
Mecanismos da dor e as vias de
sinalização
Inibidores da COX
Ácido Araquidônico
COX-1 COX-2
fisiológico estímulos inflamatórios
COX-2
Prostaglandinas Inibição específica
Prostaglandinas
Citoproteção GI Inflamação
Agregação plaquetária Dor
Função renal Febre
Efeitos das prostaglandinas
- A inflamação produz sensibilização do receptores da dor
- A febre se deve à estimulação do centro termorregulador
no hipotálamo, responsável pela regulação do nível em
que a temperatura corpórea é mantida
Mecanismo de Ação dos AINE
Inibição das ciclooxigenases, sem atingir a
lipoxigenase nem outros mediadores da
inflamação.
Farmacologia dos AINES
EFEITO ANTIPIRÉTICO:
ANTIPIRÉTICA
▪Reduz a temperatura corporal elevada
ANALGÉSICO ▪Bloqueia a produção de prostaglandinas
induzida pelos pirogênios
ANTIPLAQUETÁRIO ▪Bloqueia a resposta no SNC à interleucina-1
ANTINFLAMATÓRIA Inibição da ação
sensibilizante das PG
- Reduz a síntese dos mediadores da inflamação
- Reduz mediadores químicos do sistema da
calicreína
- Inibe a aderência dos granulócitos
Inibição da síntese do tromboxano.
- Estabiliza lisossomas
Inibem a agregação plaquetária e
- Inibe a migração de leucócitos
prolongam o tempo de
polimorfonucleares e macrófagos para os sítios
sangramento
onde há inflamação.
Regulação da temperatura corporal
Febre e efeito dos antipiréticos
Analgésicos antipiréticos
Usos Terapêuticos
Todos são antipiréticos, analgésicos e
antiinflamatórios, mas com graus diferentes
sobre essas atividades.
1. 1. Analgésicos
• Dor leve a moderada
• Não produz efeitos indesejáveis dos opióides no SNC
• Aliviam a dor relacionada à inflamação
• PG: sensibilizante das terminações nervosas às ações da
bradicinina, histamina, outros mediadores químicos
1.2. Antiinflamatórios
• distúrbios músculo-esqueléticos inflamatórios (artrite-
reumatóide, osteoartrite, etc)
Usos Terapêuticos
1.3. Antipiréticos
• Febre: ocorre quando o ponto de ajuste do centro
termorregulador está alterado
• Causa: de prostaglandinas
• Antipiréticos: reduzem a temperatura corpórea apenas nos
estados febris
• Alguns são contra-indicados para uso prolongado pelos efeitos
tóxicos ([Link].: fenilbutazona)
1.4. Dismenorréia Primária
• A liberação de PG pelo endométrio durante a menstruação pode
causar cólicas fortes.
Efeitos colaterais
Ulceração e intolerância gastrointestinais
- sangramento e anemia
Bloqueio da agregação plaquetária
- pela inibição da síntese de Tx
Inibição da motilidade uterina
- pela inibição da síntese de PG
- prolongamento da gestação
Reações de Hipersensibilidade
Síntese de eicosanóides e efeitos dos AINES
Classificação dos AINES
Salicilatos
Ác. salicílico * Salicilato de sódio * Salicilato de metila * Diflunisal
* Ácido Acetilsalicílico
Pirazolônicos
Butazonas, dipirona
Paraminofenol
Fenacetina
Paracetamol = Acetominofen
Classificação dos AINES
Ácido indolacético
Indometacina, Sulindaco
Ác. Heteroarilacético
Tolmetin, Diclofenaco, Cetorolaco
Ác. Arilpropiônico
Ibuprofeno, Naproxeno
Fenoprofeno, cetoprofeno
Classificação dos AINES
Ácido enólico
Piroxican, Meloxican, Tenoxican
Outros (inibidores seletivos da COX-2)
Nimesulide, Celecoxibe, Rofecoxibe
Ação antiinflamatória
-Inibe a enzima ciclooxigenase
- As aines apresentam variáveis seletividade para
( COX-1 e COX-2)
-As AINES podem aumentar a produção de leucotrienos
que agrava o processo inflamatório
- Os glicocorticóides inibem a fosfolipase A2 (são +
abrangentes inibem a formação do ác. Araquidônico e
portanto compromete a síntes de PGL e leucotrienos)
os glicocorticóides também bloqueiam a COX2
Efeitos renais
1. As PGL promovem vasodilatação renal, inibem a
reabsorção de cloretos e causam aumento da diurese.
2. Com o uso de daines - que inibem a síntese de PGLs –
vamos observar aumento da volemia.
- os AINES exercem poucos efeitos sobre a função renal
nos indivíduos normais ja que as PGLs exercem um
efeito mínimo em indivíduos com o sódio normal
- mas são potencialmente perigosos em pacientes com
ICC – cirrose – ascite – doença renal - hipovolêmicos
Efeitos sobre o TGI
Os AINES aumentam cerca de 3x a incidência de efeitos
GI graves principalmente:
1. DIARRÉIA - NÁUSEAS - VÔMITOS
2. GASTRITES / ÚLCERAS ( MAIS IMPORTANTE)
3. SANGRAMENTOS ( pode causar anemia)
OS INIBIDORES SELETIVOS DA COX 2 CAUSAM MENOS
LESÕES ( PENSAR NO USO DE UM CITOPROTETOR)
Efeitos cardiovasculares
1. AUMENTO DA VOLEMIA - por conta de uma ação à nível
renal
2. ARRITMIAS, QUE LEVOU A RETIRADA DO MERCADO DO
ROFECOXIB.
Efeitos sobre o sangue
1. DISTÚRBIOS DA COAGULAÇÃO - inibem a agregação
plaquetária o que prolonga o tempo de sangramento)
2. Anemia por sangramento
INIBIDORES NÃO-SELETIVOS DA COX
Inibidores não-seletivos da COX
AAS
• Inibição irreversível e não seletiva das
ciclooxigenases
• Efeitos farmacológicos
• - antiinflamatórios
• - analgésicos
• - antipiréticos
• - antiplaquetários
• Intoxicação
• - Salicilismo
• - Síndrome de Reye em crianças
• Contra-Indicação
• - Pacientes hemofílicos
Efeitos adversos Aspirina
SÍNDROME DE REYE (combinação de distúrbio hepático com
encefalopatia – taxa de mortalidade de 25%)
QUE PODE SURGIR APÓS UM A DOENÇA VIRAL AGUDA
(influenza)
Mucosa gástrica
Normal Aspirina
Toxicidade do AAS
Inibidores não-seletivos da COX
ACETAMINOFENO
• Inibição reversível das ciclooxigenases
• Efeitos farmacológicos
- analgésicos
- antipiréticos
• Intoxicação
- aguda: lesão hepática fatal dose-
dependente
- antídoto: N-acetilcisteína
Vantagens
• Não produz efeitos sobre SCV e respiratório
• Não há distúrbio ácido-básico
• Não produz irritação, erosão ou sangramento gástrico
• Não produz efeitos nas plaquetas
Inibidores não-seletivos da COX
ACETAMINOFENO
NÃO POSSUI AÇÀO ANTI INFLAMATÓRIA APRECIÁVEL
porque é um inibidor fraco da COX na presença de
peróxidos existentes em concentrações elevadas no foco
inflamatório
DICLOFENACO
• Inibição reversível das ciclooxigenases e redução
das concentrações intracelulares do ácido
araquidônico livre nos leucócitos
• Efeitos farmacológicos
• - antiinflamatórios
• - analgésicos
• - antipiréticos
• Apresentações
• - comprimidos
• - gel tópico
• - solução oftálmica
• - supositório
• - injetável
Outros AINES COX não-seletivos
• Diflunisal
• Etodolac
• Fenoprofeno
• Flubiprofeno
• Ibuprofeno
• Indometacina
• Cetoprofeno
• Cetorolaco
• Meclofenamato e Ácido
Mefenâmico
• Nabumetona
• Naproxeno
• Oxaprozina
• Fenilbutazona
• Piroxicam
• Tenoxicam
• Tiaprofeno
INIBIDORES SELETIVOS DA COX-2
• Desenvolvidos na tentativa de agir apenas nos locais
de inflamação
• Exercem efeitos analgésicos, antipiréticos e
antiinflamatórios
• Menos efeitos colaterais gastrointestinais
• Sem impacto sobre agregação plaquetária (que é
mediada por COX1)
• COX 2 é constitutiva nos rins: por isso não são
recomendados para pacientes com insuficiência renal
Fármacos:
• - Celocoxib (Celebrex®)
• - Meloxicam (Movatec®, Meloxil®)
• - Rofecoxib (Vioxx®)
ANALGÉSICOS, ANTITÉRMICOS E ANTIINFLAMATÓRIOS
Classificação dos AINES
Inibidores
Inibidores não Inibidores Inibidores
seletivos
seletivos seletivos altamente seletivos
da COX-1
da COX-1 da COX-2 da COX-2
aspirina aspirina (altas doses) meloxicam celecoxib
indometacina etodolaco refecoxib
piroxicam nimesulida
diclofenaco salicilato
ibuprofeno
nabumetona
