TUTORIAL 10 - URGENTE linfoides, que formam linfócitos, e a das células mieloides, que origina os eritrócitos,

1. Descrever o processo de hematopoese. granulócitos, monócitos e plaquetas.

Hematopoese é o processo contínuo e regulado de produção de células do sangue, que A proliferação das células-tronco pluripotentes origina células-filhas com potencialidade
envolve renovação, proliferação, diferenciação e maturação celular. As células do sangue menor. Essas células-filhas são as células progenitoras multipotentes que produzem as
têm vida curta e são constantemente renovadas nos órgãos hemocitopoéticos. células precursoras (BLASTOS). É nas células precursoras que as características
morfológicas diferenciais das linhagens aparecem pela primeira vez, pois as células-tronco
As primeiras células sanguíneas surgem no mesoderma do saco vitelino (fase
pluripotentes e as progenitoras são indistinguíveis morfologicamente. As células-tronco
mesoblástica) e são caracterizadas principalmente por eritroblastos primitivos. Entre a 4
pluripotentes se multiplicam apenas para manter sua população; já as mitoses
até a 6 semana de vida uterina inicia-se a hematocitopoese definitiva, com a migração das
aumentam muito nas progenitoras e precursoras, que produzem grande quantidade de
células originadas dos vasos em desenvolvimento, da porção alantoide da placenta e da
células diferenciadas maduras. As progenitoras podem originar progenitoras ou
porção anterior do eixo aorta-gônada-mesonefro para o fígado fetal (fase hepática). Essa
precursoras, mas as precursoras só originam células sanguíneas destinadas a amadurecer.
fase é caracterizada pelo desenvolvimento de eritroblastos, granulócitos e monócitos,
primeiras células linfoides e megacariócitos. Outros órgãos como baço, timo e linfonodos A hemocitopoese depende do microambiente adequado e de fatores de crescimento,
também contribuem para a hematocitopoese (produção de linfócitos). fornecidos pelo estroma dos órgãos hemocitopoéticos. Esses fatores de crescimento
hemocitopoéticos regulam a proliferação, diferenciação e a apoptose de células imaturas,
No segundo mês de vida, a clavícula começa a se ossificar e tem início a formação da
assim como a atividade funcional de células maduras (Ex: interleucinas, citocinas e fatores
medula óssea vermelha em seu interior, dando início a fase medular. Na vida pós-natal,
estimuladores de colônias). Embora um fator de crescimento possa mostrar
os eritrócitos, granulócitos, linfócitos, monócitos e plaquetas originam a partir de
especificidade para uma linhagem, ele é capaz de influenciar outras linhagens também,
células-tronco da medula óssea vermelha. Essas células passam por diversos estágios de
atuando sinergicamente com outros fatores. Esses fatores podem ser divididos em
diferenciação e maturação antes de irem para o sangue. Os órgãos nos quais o
multipotentes (atuam precocemente) e fatores que atuam tardiamente, mais específicos
desenvolvimento linfoide ocorre são classificados como primários (medula óssea e timo) e
para cada linhagem.
secundários (baço, linfonodos, agregados linfoides).
Na hemocitopoese, o potencial de diferenciação e a capacidade de autorrenovação
diminuem gradualmente. A resposta mitótica alcança seu máximo no meio do processo e
CÉLULAS TRONCO, FATORES DE CRESCIMENTO E DIFERENCIAÇÃO
daí em diante, acentuam-se as características morfológicas da célula e aumenta sua
As células tronco originam células-filhas que podem permanecer como células-tronco ou atividade funcional.
se diferenciar em tipos celulares específicos. Essa decisão inicial é aleatória e a
diferenciação posterior é determinada por agentes reguladores no microambiente
medular, de acordo com as necessidades do organismo. Essa regulação célula-célula ou MEDULA ÓSSEA
por fatores secretados (citocinas, fatores de crescimento) resulta na amplificação ou
É um órgão difuso, porém volumoso e muito ativo. No adulto saudável, produz por dia
repressão da expressão de determinados genes.
cerca de 2,5 bilhões de eritrócitos, 2,5 bilhões de plaquetas e 1,0 bilhão de granulócitos
As células tronco são caracterizadas por: capacidade de autorrenovação, capacidade de por kg de peso corporal. Esta produção é ajustada de acordo com as necessidades do
gerar amplos tipos celulares e pela capacidade de reconstituir o sistema organismo.
hematocitopoético.
É encontrada no canal medular dos ossos longos e nas cavidades dos ossos esponjosos.
Todas as células do sangue derivam de um único tipo celular da medula óssea (célula Distinguem-se a medula óssea vermelha (hematógena) e a medula óssea amarela (rica em
tronco pluripotente). Essas células proliferam e formam duas linhagens: a das células células adiposas e que não produz células sanguíneas). No recém-nascido, toda a medula
óssea é vermelha; com o avançar da idade, a maior parte de medula óssea transforma-se A liberação de células maduras da medula para o sangue ocorre por migração através do
na variedade amarela, sendo a medula vermelha no adulto apenas observada no endotélio, próximo das junções intercelulares.
esterno, nas vertebras, costelas e na díploe dos ossos do crânio; no adulto jovem é vista
De modo geral, o processo de maturação envolve a perda de receptores de adesão
nas epífises proximais do fêmur e do úmero. Nas medulas contêm nódulos linfáticos, que
célula-célula e célula-matriz, podendo ser controlada por fatores de liberação, moléculas
são acúmulos de linfócitos e não possuem vasos linfáticos.
produzidas em resposta às necessidades do organismo. Diferentes linhagens sanguíneas
A medula amarela ainda retém células-tronco que em certos casos pode transforma-se podem responder de maneira diferenciada a esses fatores.
em medula óssea vermelha e voltar a produzir células do sangue.

MATURAÇÃO DOS ERITRÓCITOS

MEDULAS ÓSSEA VERMELHA
O processo básico de maturação da série eritrocítica ou vermelha é a síntese de
É constituída por células reticulares, associadas a fibras reticulares. hemoglobina e a formação de um corpúsculo pequeno e bicôncavo, que oferece o
máximo de superfície para as troces de oxigênio. A diferenciação dessas células ocorre em
Essas células e fibras formam uma rede, percorrida por capilares sinusoides, que se
nichos que contêm macrófagos no seu estroma central e células eritrocíticas em
originam de capilares no endósteo e terminam em um grande vaso central, cujo sangue
desenvolvimento ao seu redor. Esses macrófagos estabelecem contatos com as células
desemboca na circulação sistêmica venosa.
eritrocíticas, regulam sua proliferação, fagocitam células defeituosas e os núcleos
Artérias são encontradas na região cortical, próxima do endósteo. extruídos durante a maturação.

A inervação consiste em fibras nervosas mielínicas e amielínicas na parede das artérias. De acordo com seu grau de maturação, as células são chamadas: proeritroblastos,
Algumas fibras amielínicas terminam em região de hemocitopoese e alguns eritroblastos basófilos, eritroblastos policromáticos, eritroblastos ortocromáticos,
neurotransmissores contribuem para a regulação do processo. reticulócitos, hemácias.

O endotélio dos capilares e as células reticulares são fonte de citocinas hemocitopoéticas. Proeritroblasto é uma célula grande que apresenta os elementos de células que
A hemocitopoese ocorre entre os capilares e células reticulares, sendo regulada por sintetizam proteínas. O núcleo é esférico, central, tem cromatina delicada e um ou dois
citocinas, contatos intercelulares e proteínas da matriz extracelular presente no estroma. nucléolos grandes. O citoplasma é basófilo, com região clara ao redor do núcleo. O halo
Nesse ambiente, células-tronco se proliferem e se diferenciam. Os adipócitos medulares perinuclear contém mitocôndrias, complexo de Golgi e um par de centríolos. O restante
se desenvolvem a partir de fibroblastoides de células reticulares; são resistentes à lipólise do citoplasma contém polirribossomos e reticulo endoplasmático pouco desenvolvido e
promovida pelo jejum prolongado. as proteínas sintetizadas por eles destinam-se a reconstituir o tamanho da célula que se
divide ativamente.
A matriz extracelular, além de colágeno tipos I e III, contém fibronectina, laminina,
tenascina, trombospondina, vitronectina, glicosaminoglicanos e proteoglicanos. Várias Há também síntese de hemoglobina. O ferro é levado para os proeritroblastos pela
destas moléculas e outra molécula com afinidade para células, a hemonectina, interagem transferrina. Após se combinarem, o complexo receptor-transferrina penetra o citoplasma
com receptores celulares, fixando temporariamente as células e interferindo por endocitose.
positivamente ou negativamente na função de diferentes citocinas. Essas interações
Eritroblasto basófilo é uma célula menor que tem cromatina condensada em grânulos
formam nichos (microrregiões) especializados que podem facilitar o desenvolvimento de
grosseiros e não há nucléolos visíveis.
linhagens sanguíneas específicas, favorecer a sobrevivência de células-tronco ou a
quiescência celular. A medula apresenta microrregiões nas quais predomina um mesmo Eritroblasto policromático é uma célula ainda menor com um núcleo contendo cromatina
tipo de glóbulo sanguíneo, em diversas fases de maturação. mais condensada. Contém hemoglobina em quantidade suficiente, que somada à
basofilia ainda existente confere uma coloração cinza ao citoplasma da célula.
Eritroblasto ortocromático tem núcleo com cromatina muito condensada (picnótico). mieloblasto, o citoplasma é mais basófilo e contém grânulos específicos (neutrófilos,
Devido a riqueza em hemoglobina o citoplasma é acidófilo, podendo apresentar traços eosinófilos e basófilos) ao lado das granulações azurófilas.
de basofilia, devido aos restos de RNA. Essa célula começa a emitir uma série de saliências
Mielócito pode ser esférico ou em forma de rim, e a cromatina é grosseira. Desaparece a
citoplasmáticas, uma delas contendo o núcleo, que é expelido, levando ao seu redor uma
basofilia e aumenta a quantidade de grânulos específicos, formando-se os mielócitos
delgada camada de citoplasma. A parte anucleada é chamada de reticulócito e apresenta
neutrófilo, basófilo e eosinófilo.
algumas mitocôndrias e muitos polirribossomos que ainda sintetizam hemoglobina. Uma
vez que os polirribossomos não podem ser renovados, devido à ausência do núcleo Metamielócito tem o núcleo com uma chanfradura profunda, que indica o início do
células, a síntese proteica cessa em pouco tempo. Os reticulócitos saem da medula óssea processo de formação dos lóbulos.
e vão para o sangue, onde permanecem por pouco mais de 1 dia antes de se tornarem
Antes de adquirir a forma nuclear lobulada típica da célula madura, o granulócito
eritrócitos maduros.
neutrófilo passa por uma fase intermediaria (neutrófilo com núcleo em bastonete) na qual
o núcleo tem a forma de um bastão. Uma vez que sua identificação é difícil, não se
GRANULOCITOPOESE descreve nem basófilo nem o eosinófilo com núcleo em bastão.
No processo de maturação dos granulócitos ocorrem modificações citoplasmáticas
caracterizadas pela síntese de muitas proteínas, que são divididas em 2 tipos de grânulos,
CINÉTICA DA PRODUÇÃO DE NEUTRÓFILOS
os azurófilos e os específicos. As proteínas desses grânulos são produzidas no retículo
endoplasmático granuloso e recebem o acabamento final e o endereçamento no O tempo total gasto desde o aparecimento do mieloblasto até o final de sua maturação é
complexo de Golgi, em dois estágios sucessivos. O primeiro resulta na produção de de aproximadamente 11 dias. Durante o processo, ocorrem cinco divisões mitóticas.
grânulos azurófilos que contêm enzimas lissosomais; e no segundo estágio ocorre Alguns fatores de crescimento hemocitopoéticos importantes são GM-CSF, SCF e G-CSF.
modificação na atividade sintética da célula, com a produção das proteínas dos grânulos
Durante a maturação, os neutrófilos passam por diversos compartimentos anatômicos e
específicos.
funcionais: compartimento medular de formação, que pode ser subdividido em
Os grânulos específicos contêm diferentes proteínas, conforme o tipo de granulócito.
compartimento mitótico e compartimento de amadurecimento; o compartimento
medular de reserva, que contém neutrófilos maduros mantidos por período variável antes
MATURAÇÃO DOS GRANULÓCITOS
de penetrarem o sangue; o compartimento circulante, constituídos pelos neutrófilos
O mieloblasto é a célula mais imatura já determinada para formar os 3 tipos de suspensos no plasma e circulando nos vasos sanguíneos e, por fim, o compartimento de
granulócitos. Quando nela surgem granulações citoplasmáticas especificas, essa célula marginação, formado por neutrófilos que estão nos vasos sanguíneos mas não circulam
passa a ser chamada de promielócito neutrófilo, eosinófilo ou basófilo, conforme o tipo de (vasoconstrição nas arteríolas/ligados fracamente a integrinas do endotélio dos vasos).
granulação.
Há uma troca constante de células entre o compartimento circulante e o de marginação;
Os estágios seguintes de maturação são mielócito, o metamielócito, o granulócito com eles têm aproximadamente a mesma quantidade de neutrófilos.
núcleo em bastão e o granulócito maduro (neutrófilo, eosinófilo e basófilo).
Os neutrófilos e os outros granulócitos entram no tecido conjuntivo, passando entre as
Mieloblasto é uma célula com citoplasma basófilo e com grânulos azurófilos. O núcleo é células endoteliais dos capilares e vênulas pós-capilares (diapedese). O tecido conjuntivo
grande, esférico, com cromatina delicada e um ou dois nucléolos. constitui um quinto compartimento, onde eles permanecem cerca de 4 dias e morrem
por apoptose, quer tenham exercido sua função de fagocitose ou não.
Promielócito é menor que o anterior. Núcleo esférico, às vezes com uma reentrância. A
cromatina é mais grosseira e os nucléolos mais visíveis. Quando comparado ao
CINÉTICA DA PRODUÇÃO DE OUTROS GRANULÓCITOS
Os eosinófilos permanecem menos de 1 semana no sangue, mas existe um grande pool se transformam em monócitos que passam para o sangue, no qual permanecem cerca de
armazenado na medula que pode ser mobilizado rapidamente quando necessário. 8 horas. Depois, migram para o tecido conjuntivo, atravessando a parede das vênulas e
Fatores importantes para a formação de eosinófilos são GM-CSF, SCF e IL-5. capilares, e se diferenciam em macrófagos.

A formação de basófilos é bem menos conhecida, principalmente em virtude de sua Alguns fatores relevantes para o desenvolvimento dos monócitos na medula óssea são
quantidade muito reduzida no sangue. Sabe-se que alguns fatores importantes para a GM-CSF, M-CSF e SCF.
formação dessas células são GM-CSF e SCF.

ORIGEM DAS PLAQUETAS

MATURAÇÃO DOS LINFÓCITOS E MONÓCITOS
Na medula óssea vermelha, os megacarioblastos se diferenciam em megacariócitos. A
Os precursores dos linfócitos são identificados principalmente pelo tamanho, pela partir da fragmentação do citoplasma desses megacariócitos, as plaquetas são
estrutura da cromatina e por nucléolos visíveis nos esfregaços. À medida que os linfócitos originadas.
maturam, sua cromatina se torna mais condensada, os nucléolos se tornam menos
O megacarioblasto é uma célula com um núcleo grande, oval ou em forma de rim, com
visíveis e a célula diminui de tamanho. Além disso, subpopulações de linfócitos adquirem
numerosos nucléolos. O núcleo é poliploide, contendo até 30 vezes a quantidade normal
receptores superficiais específicos.
de DNA, e o citoplasma é homogêneo e intensamente basófilo.
LINFÓCITOS
O megacariócito tem núcleo irregularmente lobulado e cromatina grosseira, sem
Se originam principalmente no timo e nos órgãos linfoides periféricos, a partir de células nucléolos visíveis no esfregaço. O citoplasma é abundante e levemente basófilo. Contém
levadas da medula óssea pelo sangue. Os linfócitos T se diferenciam no timo e os numerosas granulações e essas formam os cromômeros das plaquetas.
linfócitos B se diferenciam na medula óssea, independentemente de antígenos. Nos
O citoplasma do megacarioblasto é rico em retículo endoplasmático liso e granuloso.
tecidos, o linfócito B se diferencia em plasmócito, célula produtora de imunoglobulinas.
Durante a maturação do megacariócito aparecem grânulos citoplasmáticos, delimitados
A célula mais jovem da linhagem é o linfoblasto, que forma o prolinfócito, formando este por membrana. Esses grânulos se formam no complexo de Golgi e depois se distribuem
os linfócitos maduros. por todo o citoplasma. São precursores do hialômero das plaquetas e contêm diversas
substâncias biologicamente ativas, como o fator de crescimento derivado das plaquetas, o
O linfoblasto é a maior célula, tem forma esférica, com citoplasma basófilo e sem
fator de crescimento dos fibroblastos, o fator de von Willebrand (que provoca a adesão
granulações azurófilas; a cromatina é relativamente condensada, em placas; apresenta
das plaquetas a alguns substratos) e o fator IV das plaquetas (que favorece a coagulação
2/3 nucléolos. Já o prolinfócito é menor, tem o citoplasma basófilo, podendo conter
do sangue). Com o amadurecimento do megacariócito, ocorre também um aumento na
granulações azurófilas; a cromatina é condensada, porém menos do que nos linfócitos; os
quantidade de membranas lisas, que vão formar os canais de demarcação. Essas
nucléolos não são facilmente visíveis e o prolinfócito da origem direta ao linfócito
membranas acabam confluindo, dando origem à membrana das plaquetas.
circulante.
Os megacariócitos são adjacentes aos capilares sinusoides, o que facilita a liberação das
MONÓCITOS
plaquetas para o sangue.
São células intermediarias, destinadas a formar os macrófagos dos tecidos. Sua origem é
a célula mieloide multipotente que origina todos os outros leucócitos, exceto os 2. Abordar a leucemia, com enfoque na leucemia linfocítica aguda.
linfócitos.
(Robbins - 9ª edição)
A célula mais jovem da linhagem é o promonócito, encontrado somente na medula óssea
e virtualmente idêntica morfologicamente ao mieloblasto. Eles se dividem-se duas vezes e PROLIFERAÇÕES NEOPLÁSICAS DOS LEUCÓCITOS
Os tumores são os distúrbios mais importantes dos leucócitos. Eles podem ser divididos são normalmente muito ultrapassadas em número por células inflamatórias não
em três grandes categorias de acordo com a origem das células tumorais: neoplásicas. O comportamento biológico e o tratamento clínico dos linfomas de Hodgkin
diferem daqueles dos LNHs, tornando sua distinção de grande importância clínica e
• As neoplasias linfoides incluem os linfomas não Hodgkin (LNHs), linfomas de Hodgkin,
prática.
leucemias linfocíticas, neoplasias de células plasmáticas e distúrbios relacionados. Em
muitos casos, os tumores são compostos de células semelhantes àquelas de um estágio A classificação das neoplasias linfoides gera muitas controvérsias devido à complexidade
normal da diferenciação dos linfócitos. intrínseca do sistema imune, do qual elas se originam. Entretanto, muitos progressos
foram realizados nas últimas décadas, hoje se tem um esquema de classificação
• As neoplasias mieloides surgem a partir de células progenitoras que originam os
amplamente aceito baseado em uma combinação de aspectos morfológicos,
elementos celulares do sangue: granulócitos, eritrócitos e plaquetas. As neoplasias
fenotípicos, genotípicos e clínicos. Como base para a discussão subsequente dessa
mieloides ainda podem ser classificadas em três subcategorias bastante distintas:
classificação, alguns princípios relevantes devem ser considerados:
leucemias mieloides agudas, nas quais células progenitoras imaturas se acumulam na
medula óssea; distúrbios mieloproliferativos, nos quais o aumento inadequado da • Os tumores de células B e T normalmente são compostos de células que são
produção dos elementos sanguíneos induz uma contagem elevada das células do sangue; aprisionadas em um estágio específico da sua diferenciação normal ou derivadas dele. O
e síndromes mielodisplásicas, que se encontram tipicamente associadas à hematopoese diagnóstico e a classificação desses tumores baseiam-se principalmente em testes
ineficaz e citopenias. (imuno-histoquímica ou citometria de fluxo) que detectam antígenos específicos de
determinadas linhagens (ex: marcadores de célula B, célula T e célula NK) e marcadores
• As neoplasias histiocíticas incluem as lesões proliferativas de macrófagos e células
de maturidade. Muitos desses marcadores são identificados de acordo com o seu número
dendríticas.
do grupo (cluster) de diferenciação (CD).
A) NEOPLASIAS LINFOIDES
• Os linfomas mais comuns são derivados de centros germinativos ou pós-centros
As neoplasias linfoides apresentam ampla variação na sua apresentação clínica e germinativos de células B. Chegou-se a essa conclusão a partir de análises moleculares
comportamento. Algumas se manifestam caracteristicamente como leucemias, com que demonstraram que a maioria dos linfomas de células B havia sofrido hipermutação
envolvimento da medula óssea e do sangue periférico. Outras apresentam tendência de somática, uma atividade exclusiva das células B confinadas no centro germinativo. As
se manifestar como linfomas, tumores que produzem massas nos linfonodos ou em células B dos centros germinativos normais também sofrem mudança de classe de
outros tecidos. imunoglobulina, o que permite às células B expressarem outras imunoglobulinas além da
IgM. Essa mudança e a hipermutação somática são formas propensas a erro de
As tendências de comportamento refletem os nomes dados às entidades, porém na
instabilidade genômica regulada, que parecem colocar as células B dos centros
realidade todas as neoplasias linfoides apresentam potencial de se disseminar para os
germinativos em risco elevado de mutações potencialmente transformadoras. De fato,
linfonodos e vários outros tecidos do corpo, especialmente o fígado, o baço, a medula
muitas das translocações cromossômicas recorrentes observadas nas malignidades de
óssea e o sangue periférico.
células B maduras envolvem os loci de imunoglobulinas e aparentam derivar de erros que
Devido à sobreposição dos comportamentos clínicos, as diversas neoplasias linfoides ocorrem durante tentativas de eventos de recombinação dos genes das imunoglobulinas.
podem ser diferenciadas com certeza apenas através das características morfológicas e Sob esse aspecto, é interessante que as células T maduras, que são genomicamente
moleculares das células tumorais. Assim, para fins de diagnóstico e prognóstico, é mais estáveis, originam linfomas incomuns e somente raramente apresentam translocações
importante focar o tipo de célula tumoral do que a sua localização no paciente. cromossômicas envolvendo os loci do receptor de células T.

Dois grupos de linfomas são reconhecidos: linfomas de Hodgkin e linfomas não Hodgkin. • Todas as neoplasias linfoides derivam de uma única célula transformada e são, portanto,
Apesar de ambos se originarem, na maioria dos casos, de tecidos linfoides, o linfoma de monoclonais. Durante a diferenciação de células precursoras B e T ocorre um rearranjo
Hodgkin se diferencia pela presença de distintas células gigantes de Reed-Sternberg, que somático de seus genes dos receptores de antígenos, desse modo assegurando que cada
linfócito produza apenas um único e singular receptor antigênico. Esse rearranjo gênico A classificação da OMS para as neoplasias linfoides engloba numerosas entidades de
dos receptores de antígeno quase sempre precede a transformação, logo, as células diagnóstico e considera a morfologia, a célula de origem (determinada por
filhas derivadas de um dado progenitor maligno compartilham a mesma configuração imunofenotipagem), aspectos clínicos e genótipo (ex: cariótipo, presença de genomas
genética do receptor de antígeno e sintetizam proteínas receptoras de antígeno virais) de cada entidade. Ela abrange todas as neoplasias linfoides, incluindo as leucemias
idênticas (imunoglobulinas ou receptores de células T). Por essa razão, a análise dos genes e o mieloma múltiplo, e as separa através da origem em três categorias principais: (1)
do receptor antigênico e seus produtos proteicos pode ser utilizada para diferenciar tumores de células B, (2) tumores de células T e células NK e (3) linfoma de Hodgkin.
neoplasias monoclonais de processos reativos policlonais.
Os subgrupos de neoplasias mais comuns são:
• As neoplasias linfoides frequentemente interrompem a função imune normal. Tanto a
• Linfoma/leucemia linfoblástica de células B e T precursoras — comumente chamada de
imunodeficiência quanto a autoimunidade pode ser observadas, às vezes no mesmo
leucemia linfoblástica aguda (LLA)
paciente. Do mesmo modo, pacientes com imunodeficiência herdada ou adquirida
• Leucemia linfocítica crônica/linfoma de pequenos linfócitos
apresentam alto risco de desenvolvimento de certas neoplasias linfoides, particularmente
• Linfoma folicular
aquelas associadas à infecção pelo EBV.
• Linfoma de células do manto
• Os LNHs frequentemente se encontram em um sítio tecidual específico, porém ensaios • Linfoma difuso de grandes células B
moleculares sensíveis geralmente mostram ampla disseminação do tumor no momento • Linfoma de Burkitt
do diagnóstico. Como resultado, com poucas exceções, somente as terapias sistêmicas são • Mieloma múltiplo e tumores relacionados com os plasmócitos
curativas. Por outro lado, o linfoma de Hodgkin frequentemente surge em um único local • Linfoma de Hodgkin
e se espalha de maneira previsível para os grupos de linfonodos contíguos. Por essa razão,
LEUCEMIA LINFOBLÁSTICA AGUDA (LLA) e LINFOMA LINFOBLÁSTICO
no início do seu curso, este é tratado às vezes apenas por terapia local.
A leucemia linfoblástica aguda (LLA) e o linfoma linfoblástico são tumores agressivos,
constituídos de linfócitos imaturos (linfoblastos), observados predominantemente em
crianças e jovens adultos.

Os vários tipos de tumores linfoblásticos são morfologicamente indistinguíveis e

frequentemente causam sinais e sintomas similares, sendo tratados praticamente do
mesmo modo. Por conseguinte, esses tumores serão considerados juntos.

Como os precursores de células B normalmente se desenvolvem na medula óssea, os

tumores de células pré-B geralmente se manifestam na medula óssea e no sangue
periférico como leucemias. Similarmente, os tumores de células pré-T comumente se
manifestam como massas envolvendo o timo, local normal de diferenciação inicial das
células T. Entretanto, os “linfomas” de células pré-T frequentemente progridem de modo
rápido para um quadro leucêmico, enquanto outros tumores de células pré-T parecem
afetar somente a medula em um momento inicial. Por isso, geralmente tanto os tumores
de células pré-B quanto os de células pré-T apresentam as características clínicas da LLA
em algum momento durante sua evolução.
Como grupo, as LLAs constituem 80% das leucemias infantis, com sua maior incidência MORFOLOGIA
aos quatro anos de idade, e a maioria dos casos origina-se das células B. Os tumores de
Devido às diferentes respostas aos agentes terapêuticos, é de suma importância, na
células pré-T são mais comuns em pacientes do sexo masculino na faixa de 15-20 anos de
prática, distinguir a LLA da LMA. Por definição, na LLA os blastos compõem mais de 25%
idade.
da celularidade medular. Nas colorações Wright-Giemsa, os linfoblastos apresentam
A patogenia, os achados laboratoriais e os aspectos clínicos da LLA são semelhantes aos cromatina relativamente condensada, um ou dois nucléolos e citoplasma agranular
observados na leucemia mieloide aguda (LMA), outro tipo de leucemia aguda também escasso, enquanto os mieloblastos apresentam núcleo com a cromatina mais fina e mais
importante. Devido as suas similaridades, os aspectos comuns às leucemias agudas serão citoplasma, frequentemente contendo grânulos. Os linfoblastos geralmente também
vistos primeiro, seguidos da discussão daqueles específicos da LLA. apresentam grânulos citoplasmáticos de glicogênio, que são ácido-periódico-Schiff
positivos, enquanto os mieloblastos são frequentemente peroxidase-positivos.
PATOGENIA

O principal efeito patogênico observado na leucemia aguda e no linfoma linfoblástico

consiste no bloqueio da diferenciação. Essa “parada no processo de maturação” é
ocasionada por mutações adquiridas em fatores de transcrição específicos que regulam
a diferenciação de progenitores imaturos linfoides ou mieloides. A diferenciação normal
das células B, células T e mieloides é regulada por diferentes fatores de transcrição
específicos da linhagem; portanto, os genes de fatores de transcrição mutados que são
observados nas leucemias agudas derivados de cada uma dessas linhagens são únicos.
Os genes mutados de fatores de transcrição mais comuns são TELI, AMLI, E2A, PAX5 e EBF
em todas as LLAs originadas de células B (LLAs-B) e TALI e NOTCHI em LLAs de células T
(LLAs-T). Comparação morfológica dos linfoblastos e mieloblastos. A: Linfoma/leucemia linfoblástica aguda.
Os linfoblastos possuem cromatina nuclear condensada, nucléolos pequenos e citoplasma escasso
As leucemias agudas estão também associadas às mutações adquiridas complementares
agranular. B: Leucemia mieloide aguda. Os mieloblastos possuem cromatina nuclear delicada,
que permitem a proliferação das células tumorais de modo independente de fatores de nucléolos proeminentes e grânulos azurófilos finos no citoplasma.
crescimento. Nas LLAs-B, uma das mutações mais importantes desse tipo consiste na
fusão dos genes BCR-ABL criada pela translocação 9;22 (o chamado cromossomo CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS DAS LEUCEMIAS AGUDAS
Filadélfia). Essa mesma translocação é também encontrada na leucemia mieloide crônica As leucemias agudas apresentam as seguintes características:
(LMC). A fusão do gene BCR-ABL codifica uma tirosina-quinase BCR-ABL que
constitutivamente ativa as mesmas vias normalmente estimuladas por fatores de • Início súbito e intempestivo. A maioria dos pacientes apresenta-se para cuidados
crescimento. Alguns LLAs-T estão associados a uma diferente fusão do gene ABL, médicos dentro de três meses após o início dos sintomas.
NUP2I4-ABL, que apresenta uma consequência funcional similar à do BCR-ABL. • Sinais e sintomas clínicos relacionados com a supressão da função medular, incluindo
Em tumores que se manifestam como “leucemias”, blastos que se acumulam na medula fadiga (decorrente da anemia), febre (refletindo infecções resultantes da neutropenia) e
suprimem o crescimento de células hematopoéticas normais através do seu deslocamento sangramento (petéquias, equimoses, epistaxe e sangramento gengival) secundário a
físico e outros mecanismos ainda não completamente esclarecidos. Eventualmente, essa trombocitopenia.
supressão produz insuficiência da medula óssea, a qual é responsável pelas principais • Dor e hipersensibilidade óssea, resultantes da expansão medular e infiltração do
manifestações clínicas observadas. O alvo terapêutico, portanto, é a redução do clone subperiósteo.
leucêmico suficiente para permitir a retomada da hematopoese normal.
• Linfadenopatia generalizada, esplenomegalia e hepatomegalia devidas à disseminação PROGNÓSTICO
das células leucêmicas. Elas são mais pronunciadas na LLA do que na LMA.
O tratamento da LLA na infância é uma das grandes histórias de sucesso da oncologia.
• Manifestações do sistema nervoso central, incluindo cefaleia, vômitos e paralisia dos Crianças com 2-10 anos de idade apresentam o melhor prognóstico; com quimioterapia
nervos, resultam da disseminação meníngea. São mais frequentes em crianças do que em intensiva até 80% são curadas.
adultos e mais observadas na LLA do que na LMA.
As variáveis correlacionadas com pior resultado incluem sexo masculino, idade inferior a
ACHADOS LABORATORIAIS NAS LEUCEMIAS AGUDAS dois anos ou superior a 10 anos, alta contagem de leucócitos no momento do
diagnóstico e evidência molecular de persistência da doença no 28º dia de tratamento.
O diagnóstico da leucemia aguda baseia-se na identificação de blastos. Algumas vezes, o
sangue periférico não apresenta blastos (leucemia aleucêmica) e, nesses casos, o As diferenças na frequência de diversas anormalidades do cariótipo dependentes da idade
diagnóstico pode ser confirmado somente pelo exame da medula espinhal. explicam a relação da idade com o resultado do tratamento. Tumores apresentando
aberrações cromossômicas de “bom prognóstico” (como a t[12;21] e a hiperdiploidia)
A contagem de células brancas é variável e pode ser maior que 100.000 células/mL, porém
são comuns no grupo de 2-10 anos de idade. Por outro lado, rearranjos do gene MLL
em cerca de metade dos pacientes é menor que 10.000 células/mL. A anemia está
(mais comuns em crianças menores de 2 anos) ou a presença da fusão do gene BCR-ABL
praticamente sempre presente, e a contagem de plaquetas normalmente é inferior a
(mais comuns em adultos) estão associados a resultado desfavorável em tumores de
100.000/mL. A neutropenia é outro achado comum.
células B.
------------ LLA
Nenhum dos rearranjos cromossômicos encontrados em tumores de células pré-T é
CARACTERÍSTICAS GENÉTICAS preditivo do resultado do tratamento.

Aproximadamente 90% dos pacientes com LLA apresentam anormalidades cariotípicas LEUCEMIA LINFOCÍTICA CRÔNICA e LINFOMA LINFOCÍTICO DE PEQUENAS CÉLULAS
aleatórias. Mais comuns na infância, os tumores de células pré-B são hiperdiploides (mais
A leucemia linfocítica crônica (LLC) e o linfoma linfocítico de pequenas células (LLPC) são
de 50 cromossomos/célula) e apresentam translocação críptica (12;21) envolvendo os
essencialmente idênticos, diferindo apenas no grau de extensão do acometimento do
genes TEL1 e AML1, enquanto cerca de 25% dos tumores de células pré-B em adultos
sangue periférico. Se a contagem de linfócitos do sangue periférico exceder 4.000
contêm a translocação (9;22) envolvendo os genes ABL e BCR.
células/mL, o paciente é diagnosticado com LLC; se isso não acontecer, ele é diagnosticado
Os tumores de células pré-T encontram-se associados a diversas aberrações com LLPC.
cromossômicas, incluindo frequentes translocações que envolvem os loci do receptor da
A maioria dos pacientes com neoplasias linfoides preenche os critérios de diagnóstico da
célula T e os genes de fatores de transcrição como o TAL1.
LLC, que é a leucemia mais comum em adultos no mundo ocidental. Em contrapartida, a
IMUNOFENÓTIPO LLPC constitui apenas 4% dos LNHs.

A imunofenotipagem é muito útil na subtipagem de tumores linfoblásticos e na sua PATOGENIA

distinção da LMA.
A LLC e o LLCP são tumores de crescimento lento indolentes, sugerindo que a alta taxa de
A desoxinucleotidiltranferase terminal (TdT), uma enzima especificamente expressa em sobrevivência das células tumorais é mais importante que a proliferação das mesmas
células pré-B e pré-T, encontra-se presente em mais de 95% dos casos. nessa doença. De acordo com essa ideia, as células tumorais contêm altos níveis de BCL2,
uma proteína que inibe a apoptose e que não é rearranjado. Acredita-se que o BCL2 é
A subtipagem adicional da LLA em tipos de células pré-B e pré-T baseia-se em colorações
regulado positivamente nas células tumorais em consequência da perda de vários
de marcadores específicos das linhagens, como CD19 (célula B) e CD3 (célula T).
micro-RNAs reguladores codificados no cromossomo 13.
Através de mecanismos ainda não esclarecidos, o acúmulo de células LLC/LLPC suprime a LLC/LLPC são neoplasias de células B maduras que expressam os marcadores da
função normal das células B, frequentemente resultando em hipogamaglobulinemia. pancélula B CD19, CD20 e CD23, assim como imunoglobulina de superfície (cadeias leve e
Paradoxalmente, aproximadamente 15% dos pacientes desenvolvem anticorpos contra pesada).
seus próprios eritrócitos ou plaquetas. Quando presentes, os autoanticorpos são
As células tumorais também expressam CD5. Este é um útil achado diagnóstico, já que
sintetizados por células B não neoplásicas vizinhas, indicando que as células tumorais de
entre os linfomas de células B somente LLC/LLPC e linfoma de células do manto
alguma forma prejudicam a tolerância imunológica.
expressam CD5.
Ao longo do tempo, as células tumorais tendem a deslocar os elementos normais
Aproximadamente 50% dos tumores apresentam anormalidades no cariótipo, sendo que
medulares, causando anemia, neutropenia e trombocitopenia eventual.
a mais comum consiste na trissomia do 12 e deleções nos cromossomos 11, 13 e 17.
MORFOLOGIA
Há mutações ativadoras no receptor Notch1 em um subgrupo de casos que predizem pior
Em LLC/LLPC, camadas de linfócitos pequenos e focos dispersos indefinidos de células resultado do tratamento.
grandes ativamente em divisão causam um apagamento difuso dos linfonodos. As
Diferentemente de outras neoplasias de células B, as translocações cromossômicas são
células predominantes são linfócitos pequenos, em repouso, com núcleo escuro e
raras.
redondo, citoplasma escasso. Os focos de células em atividade mitótica são denominados
centros de proliferação, que são patognomônicos de LLC/LLPC. CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS

Além dos linfonodos, a medula óssea, o baço e o fígado encontram-se afetados em No momento do diagnóstico, os LLC/LLPC são frequentemente sintomáticos. Os sinais e
praticamente todos os casos. sintomas clínicos mais comuns não são específicos e incluem fatigabilidade fácil, perda de
peso e anorexia. Verifica-se a presença de linfadenopatia e hepatoesplenomegalia
Na maioria dos pacientes, observa-se linfocitose absoluta caracterizada por linfócitos
generalizadas em 50-60% dos pacientes. A contagem de leucócitos pode estar levemente
pequenos, aparentemente maduros.
elevada (no LLPC) ou exceder 200.000 células/mL. A hipogamaglobulinemia se desenvolve
As células tumorais circulantes são frágeis e, durante a preparação dos esfregaços, em mais de 50% dos pacientes, usualmente em um momento tardio do seu curso clínico.
frequentemente são rompidas, produzindo células em borrão características.
Observa-se, de modo menos comum, anemia autoimune hemolítica e trombocitopenia.
Normalmente, número variado de linfócitos grandes ativados encontra-se também
presente nos esfregaços sanguíneos. A evolução e o prognóstico são extremamente variáveis. Muitos pacientes vivem mais de
10 anos após o diagnóstico e morrem de causas não relacionadas com a neoplasia. A
sobrevida mediana é de 4-6 anos, contudo, e ao longo do tempo LLC/LLPC apresentam a
Linfoma linfocítico de células pequenas/leucemia linfocítica tendência de se transformar em tumores mais agressivos que se assemelham à leucemia
crônica — linfonodo. A, Pequeno aumento mostrando o prolinfocítica ou ao linfoma difuso de células B grandes. Uma vez que a transformação
apagamento difuso da arquitetura do linfonodo. B, Em grande ocorre, a sobrevida mediana é inferior a um ano.
aumento, as células tumorais possuem, em sua maioria, o aspecto
de pequenos linfócitos redondos. Nesse campo, verifica-se LINFOMA DE HODGKIN E LINFOMA NÃO HODGKIN
também a presença de um “prolinfócito”, uma célula maior com
nucléolo de localização central (seta). O linfoma de Hodgkin engloba um grupo distinto de neoplasias caracterizadas pela
presença de uma célula gigante tumoral, a célula de Reed-Sternberg. Em oposição à
maioria dos LNHs, os linfomas de Hodgkin surgem em um único linfonodo ou em uma
IMUNOFENÓTIPO E GENÉTICA cadeia de linfonodos e tipicamente se disseminam de modo característico a linfonodos
contíguos anatomicamente. Apesar de os linfomas de Hodgkin serem atualmente
considerados tumores incomuns originados de células B, eles são diferenciados dos LNHs frequentemente é rompido, deixando o núcleo em um espaço vazio (lacuna). O
através da identificação das suas características patológicas e clínicas incomuns. imunofenótipo das variantes lacunares é idêntico àquele das outras células RS
encontradas nos subtipos clássicos.
Classificação: Cinco subtipos de linfoma de Hodgkin são reconhecidos: (1) esclerose
nodular, (2) celularidade mista, (3) rico em linfócitos, (4) depleção de linfócitos e (5) • Presença de faixas de colágeno divide o tecido linfoide em nódulos circunscritos. A
predominância linfocítica. Nos quatro primeiros subtipos, as células de Reed-Sternberg fibrose pode ser escassa ou abundante, e o infiltrado celular apresenta várias proporções
compartilham aspectos morfológicos e imunofenotípicos, conduzindo ao agrupamento de linfócitos, eosinófilos, histiócitos e células lacunares.
dessas entidades em “linfoma de Hodgkin clássico”. O tipo predominância de linfócitos é
O linfoma de Hodgkin do tipo celularidade mista constitui a forma mais comum de
separado devido à expressão de marcadores de células B dos centros germinativos pelas
linfoma de Hodgkin em pacientes com idade superior a 50 anos, e abrange cerca de 25%
células de Reed-Sternberg.
dos casos totais. As células RS clássicas são numerosas em meio a um infiltrado
MORFOLOGIA inflamatório heterogêneo contendo linfócitos pequenos, eosinófilos, plasmócitos e
macrófagos. Esse subtipo apresenta maior tendência de disseminação e também de
O elemento constituinte essencial do linfoma de Hodgkin é a célula de Reed-Sternberg
associação a manifestações sistêmicas quando comparado ao subtipo da esclerose
(RS), uma célula muito grande (15-45 mm de diâmetro) apresentando núcleo
nodular.
multilobulado enorme, nucléolos excepcionalmente proeminentes e abundantes e
citoplasma levemente eosinofílico. Linfoma de Hodgkin do tipo predominância de linfócitos. Essa variante, responsável por
cerca de 5% dos linfomas de Hodgkin, caracteriza-se pela presença da variante
As células são bastante características e apresentam membrana nuclear distinta, lóbulos
linfo-histiocítica (L&H) das células RS, as quais apresentam núcleo delicado e
nucleares ou núcleos com as suas metades/outros núcleos parecendo imagens
multilobulado (“célula em pipoca”). As variantes celulares L&H geralmente são
especulares uns dos outros, cada uma contendo nucléolos grandes acidófilos
encontradas em grandes nódulos contendo principalmente células B pequenas em
(semelhantes a inclusões) circundados por uma zona clara -> aspectos que em conjunto se
repouso misturadas a variado número de macrófagos. Outros tipos de células reativas,
assemelham a olhos de coruja.
como eosinófilos, neutrófilos e plasmócitos, encontram-se escassos ou ausentes, e células
Células RS típicas e suas variantes apresentam inunofenótipo característico, já que RS típicas são raras. Diferentemente das variantes das células de Reed-Sternberg nas
expressam CD15 e CD30, e deixam de expressar CD45 (antígeno leucocitário comum), formas “clássicas” do linfoma de Hodgkin, as variantes L&H expressam marcadores de
antígenos de células B e de células T. células B (ex: CD20) e geralmente são negativas para CD15 e CD30. A maioria dos
pacientes com esse subtipo desenvolve linfadenopatia cervical isolada ou axilar e, de
As células RS “clássicas” são comuns no subtipo celularidade mista, incomuns no subtipo
modo geral, o prognóstico é excelente.
esclerose nodular e raras no subtipo predominância linfocítica; nestes dois últimos
subtipos, outras variantes características das células RS predominam. Outras Considerações no Diagnóstico Histológico. Torna-se evidente que o linfoma de
Hodgkin apresenta vasta gama de padrões histológicos e que certas formas, com sua
O linfoma de Hodgkin do tipo esclerose nodular é a forma mais comum. É igualmente
fibrose característica, eosinófilos, neutrófilos e plasmócitos, assemelham-se de modo
frequente em homens e mulheres, e apresenta grande propensão de envolver os
traiçoeiro a um processo reativo inflamatório. O diagnóstico histológico definitivo do
linfonodos da cervical inferior, supraclaviculares e do mediastino. A maioria dos
linfoma de Hodgkin baseia-se na identificação definitiva das células RS ou de suas
pacientes são adolescentes ou jovens adultos, e o prognóstico geral é excelente.
variantes em meio às células reativas. A imunofenotipagem apresenta um importante
Caracteriza-se morfologicamente pela:
papel coadjuvante na distinção entre o linfoma de Hodgkin, as condições reativas e outras
• Presença de uma variante particular da célula RS, a célula lacunar. Essa célula grande formas de linfoma. Em todos os subtipos, o envolvimento do baço, fígado, medula óssea
apresenta um único núcleo multilobulado, nucléolos pequenos múltiplos e citoplasma e outros órgãos pode aparecer no momento oportuno e apresentar-se como nódulos
abundante de coloração pálida. Em secções de tecido fixado por formol, o citoplasma
irregulares compostos de uma miscelânea de células RS e células reativas, similar ao Devido a complicações de longo prazo causadas pela radioterapia, mesmo pacientes no
padrão observado nos linfonodos. estágio I da doença são tratados com quimioterapia sistêmica. A doença mais avançada
geralmente é tratada também com quimioterapia e, em alguns casos, complementada
PATOGENIA
com radioterapia de campo restrito nos locais onde é acentuada. Verificou-se que, entre
Cada célula RS apresenta os mesmos rearranjos no gene da imunoglobulina e os sobreviventes tratados com radioterapia, o risco de desenvolvimento de certas
demonstrou-se que os genes da imunoglobulina rearranjados sofreram também malignidades, como câncer de pulmão, melanoma e câncer de mama, é maior.
hipermutação somática. Como resultado, chegou-se ao consenso de que o linfoma de
As perspectivas para os pacientes com linfoma de Hodgkin, mesmo aqueles em estágio
Hodgkin é uma neoplasia derivada de células B do centro germinativo.
avançado, são muito boas. A taxa de sobrevida de cinco anos para pacientes nos estágios
Os eventos que transformam essas células e alteram sua aparência e expressões gênicas I-A ou II-A é de quase 100%. Mesmo em casos avançados (estágios IV-A ou IV-B), a taxa de
permanecem obscuros. Uma das hipóteses indica o envolvimento do EBV. O EBV sobrevida geral de cinco anos livre da doença é em torno de 50%. Os anticorpos
encontra-se presente nas células RS em até 70% dos casos do subtipo celularidade mista anti-CD30 produziram respostas excelentes em pacientes portadores da doença onde a
e em uma fração menor das outras formas “clássicas” do linfoma de Hodgkin. Ainda mais terapia convencional não foi eficiente, sendo considerada uma terapia-“alvo” promissora.
importante, a integração do genoma do EBV é idêntica em todas as células RS de um
mesmo caso, indicando que a infecção precede a transformação e expansão clonal (e,
portanto, pode estar relacionada a elas). Por conseguinte, a infecção pelo EBV
provavelmente consiste em uma das várias etapas que contribuem para o
desenvolvimento do tumor, particularmente no subtipo celularidade mista.

O infiltrado inflamatório característico, não neoplásico, surge após estímulo de várias

citocinas, algumas secretadas pelas células RS, incluindo a IL-5 (que atrai e ativa os
eosinófilos), o fator transformador de crescimento b (um fator fibrogênico) e a IL-13 (que
pode estimular as células RS através de mecanismos autócrinos). Além disso, as células
inflamatórias responsivas produzem fatores adicionais, como o ligante do CD30, que
auxilia no crescimento e na sobrevida das células RS e contribui ainda mais para a reação
tecidual.

ESTADIAMENTO E CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS

Os linfomas de Hodgkin, como os LNHs, geralmente se manifestam como linfadenopatia

indolor. Apesar de a distinção definitiva do LNH ser possível apenas através do exame da
biópsia do linfonodo, vários aspectos clínicos favorecem o diagnóstico do linfoma de
Hodgkin. Uma vez estabelecido o diagnóstico, o estadiamento é utilizado para guiar a
terapia e determinar o prognóstico.

Os pacientes mais jovens com subtipos mais favoráveis tendem a apresentar a doença no
estágio I ou II, com ausência de manifestações sistêmicas. Os pacientes que se encontram
em estágios avançados da doença (estágios III e IV) apresentam maior propensão às
manifestações sistêmicas como febre, perda de peso, prurido e anemia.
 distúrbios mieloproliferativos estão associados ao aumento de um ou mais de um dos
elementos constituintes (eritrócitos, plaquetas e/ou granulócitos) do sangue periférico.
Nas síndromes mielodisplásicas, a diferenciação terminal ocorre, mas de modo
desordenado e ineficiente, levando ao aparecimento de precursores medulares displásicos
e citopenias no sangue periférico.

Apesar de essas três categorias fornecerem um ponto inicial útil, as divisões entre as
neoplasias mieloides às vezes se misturam. As síndromes mielodisplásicas e os distúrbios
mieloproliferativos frequentemente se transformam em LMA, e algumas neoplasias
apresentam características tanto da mielodisplasia quanto dos distúrbios
mieloproliferativos. Como todas as neoplasias mieloides surgem de progenitores precoces
multipotentes, a relação entre elas é próxima.

LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA

A LMA afeta primariamente adultos mais velhos; a idade média é de 50 anos. É bem
heterogênea. Os sinais e sintomas clínicos assemelham-se àqueles produzidos pela LLA e
geralmente se relacionam à substituição dos elementos medulares normais por blastos
leucêmicos. Fadiga, palidez, sangramento anormal e infecções são comuns em pacientes
recentemente diagnosticados, tipicamente dentro de poucas semanas após o início dos
sintomas. A esplenomegalia e a linfadenopatia geralmente são menos proeminentes que
na LLA. Em raros casos a LMA se assemelha ao linfoma, devido ao aparecimento de
distinta massa tecidual (sarcoma granulocítico).

O diagnóstico e a classificação da LMA baseiam-se nos achados morfológicos,

histoquímicos, imunofenotípicos e cariótipos. Dentre eles, o cariótipo é o mais preditivo
do prognóstico.

B) NEOPLASIAS MIELOIDES PATOGENIA

As neoplasias mieloides se originam de células progenitoras hematopoéticas e A maioria das LMAs apresenta mutações em genes que codificam fatores de transcrição
tipicamente resultam em proliferações clonais que substituem as células normais da necessários para a diferenciação mieloide normal. Essas mutações interferem na
medula óssea. diferenciação dos precursores das células mieloides, levando ao acúmulo de precursores
mieloides (blastos) na medula.
Existem três grandes categorias da neoplasia mieloide. Nas leucemias mieloides agudas
(LMAs), as células neoplásicas são bloqueadas em uma fase precoce do desenvolvimento A translocação (15;17) na leucemia promielocítica aguda desperta interesse especial,
da célula mieloide. As células mieloides imaturas (blastos) se acumulam na medula, resultando na fusão do gene do receptor a do ácido retinoico (RARA) no cromossomo 17
substituem os elementos normais e frequentemente circulam no sangue periférico. Nos com o gene PML no cromossomo 15. O gene quimérico produz a proteína de fusão
distúrbios mieloproliferativos, o clone neoplásico continua o processo de diferenciação PML/RARA que bloqueia a diferenciação mieloide no estágio promielocítico pela inibição
terminal, entretanto exibe crescimento aumentado ou desregulado. Comumente, os da função dos receptores normais do ácido retinoico. Notavelmente, doses
farmacológicas do ácido all-trans retinoic (ATRA), um análogo da vitamina A, supera várias células com núcleo bilobulado e uma célula no centro do campo contendo múltiplos
esse bloqueio e induz os promielócitos neoplásicos a se diferenciarem rapidamente em bastonetes de Auer em forma de agulha.
neutrófilos. Como os neutrófilos morrem após uma vida útil média de seis horas, o
tratamento com ATRA rapidamente extingue o tumor. O efeito é muito específico; as LMAs
sem translocações envolvendo o RARA não respondem ao tratamento com ATRA. Mais CLASSIFICAÇÃO
recentemente, demonstrou-se que a combinação do ATRA com o trióxido de arsênio, um As LMAs são diversas em termos de genética, linhagem celular e grau de maturação. A
sal que induz a degradação da proteína de fusão PML/RARA, é ainda mais eficaz que a classificação da OMS baseia-se em todos esses aspectos para a divisão da LMA em quatro
administração somente do ATRA, levando à cura mais de 80% dos pacientes. Esse é um categorias: (1) LMAs associadas a aberrações genéticas específicas, que são importantes
importante exemplo de terapia altamente eficiente dirigida a um defeito molecular porque predizem o resultado (prognóstico) e guiam a terapia; (2) LMAs com displasia,
tumoral específico. muitas das quais surgem de síndromes mielodisplásicas; (3) LMAs que se desenvolvem
Outro estudo demonstrou que mutações em fatores de transcrição encontradas na LMA após quimioterapia genotóxica; e (4) LMAs que não apresentam nenhuma das
não são suficientes para causar a doença. Algumas das outras mutações implicadas na características anteriores e são subclassificadas de acordo com a linhagem de
LMA não apresentam efeitos na diferenciação, entretanto aumentam a proliferação e a diferenciação predominante que o tumor exibe.
sobrevida celular. Um exemplo envolve a FLT3, um receptor da tirosina quinase que é IMUNOFENÓTIPO
ativado por mutações em alguns subtipos da LMA. Supostas mutações colaboradoras em
muitos outros genes da tirosina quinase e no RAS, um oncogene que é mutado em A expressão dos marcadores imunológicos é heterogênea na LMA. A maioria dos tumores
diversas formas de câncer, também foram detectadas. expressa alguma combinação de antígenos associados à linhagem mieloide, como CD13,
CD14, CD15, CD64 ou CD117 (cKIT). O CD33 é expresso pelas células primordiais
MORFOLOGIA pluripotentes, porém é mantido nas células progenitoras mieloides. Tais marcadores são
Por definição, na LMA os blastos mieloides ou os promielócitos constituem mais de 20% úteis na distinção entre LMA e LLA e na identificação das LMAs com diferenciação mínima.
do componente celular da medula óssea. PROGNÓSTICO
Os mieloblastos (precursores dos granulócitos) possuem a cromatina nuclear delicada, 3-4 A LMA é uma doença devastadora. Os tumores com anormalidades de “bom risco” no
nucléolos e finos grânulos citoplasmáticos azurofílicos. cariótipo (t[8,21], inv[16]) são associados a 50% de chance de sobrevida a longo prazo
Bastonetes de Auer são estruturas distintas em forma de bastonete e de coloração livre da doença, entretanto a sobrevida global em todos os pacientes varia de 15-30%
vermelha e podem estar presentes nos mieloblastos ou em células mais diferenciadas; são com a quimioterapia convencional. Um ponto brilhante consiste na melhoria dos
particularmente numerosos na leucemia promielocítica aguda. Esses bastonetes são resultados terapêuticos da leucemia promielocítica aguda, provocada pelo tratamento
específicos de mieloblastos neoplásicos, tornando-se um achado diagnóstico útil. direcionado com a administração de ATRA e sais de arsênico.

Nos outros subtipos da LMA, monoblastos, eritroblastos ou megacarioblastos O número crescente de pacientes com LMA está sendo tratado com abordagens mais
predominam. agressivas, como o transplante de células progenitoras hematopoéticas alogênicas.

Leucemia promielocítica aguda — LEUCEMIA MIELOIDE CRÔNICA

aspirado da medula óssea. Os
A LMC é uma doença que afeta principalmente adultos de 25-60 anos de idade. O pico de
promielócitos neoplásicos possuem
numerosos grânulos azurofílicos e incidência localiza-se na quarta e quinta décadas de vida.
anormalmente grosseiros. Outros achados
PATOGENIA
característicos incluem a presença de
A LMC está sempre associada à presença do gene de fusão BCR-ABL. Em cerca de 95% dos
casos, o gene BCR-ABL é resultante de uma translocação (9;22) balanceada que desloca o
ABL do cromossomo 9 para uma posição adjacente ao BCR no cromossomo 22. Nos 5%
dos casos restantes, o gene de fusão BCR-ABL é criado por rearranjos complexos ou Leucemia mieloide crônica — esfregaço
citogeneticamente ocultos envolvendo mais de dois cromossomos. de sangue periférico. Observam-se
formas granulocíticas em vários estágios
O gene de fusão BCR-ABL está presente nos precursores das células B, granulocíticos, de diferenciação.
eritroides, megacariocíticos e em alguns casos nos precursores de células T também,
indicando que o tumor surge de uma célula progenitora hematopoética transformada.
Apesar de o cromossomo Ph ser característico na LMC, ele se encontra também presente
em 25% das LLAs de células B adultas e em um pequeno subgrupo de LMAs.
CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS
O gene BCR-ABL codifica uma proteína de fusão composta de porções do BCR e do
O desenvolvimento da LMC é frequentemente insidioso, visto que os sintomas iniciais são
domínio tirosina quinase do ABL.
em geral não específicos (p. ex., fatigabilidade, fraqueza e perda de peso). Em alguns
Os progenitores mieloides normais dependem de sinais gerados por fatores de casos, o primeiro sintoma é uma sensação de tração no abdome causada pela
crescimento e de seus receptores de crescimento e sobrevida. A dependência dos esplenomegalia.
progenitores da LMC de fatores de crescimento é marcadamente reduzida por sinais
De vez em quando pode se tornar necessária a distinção entre LMC e a “reação
constitutivos gerados pelo BCR-ABL, os quais simulam os efeitos da ativação do receptor
leucemoide”, uma elevação drástica da contagem de granulócitos em resposta a
do fator de crescimento. O curso inicial da doença, marcado por hematopoese excessiva,
infecções, estresse, inflamação crônica e certas neoplasias. Essa distinção pode ser
torna-se muito importante, visto que o BCR-ABL não inibe a diferenciação. Apesar da
realizada de modo definitivo através da detecção da presença do gene de fusão BCR-ABL,
presença do gene de fusão BCR-ABL em múltiplas linhagens, por motivos ainda obscuros,
que pode ser efetuada por cariotipagem, hibridização in situ fluorescente ou reação de
os efeitos pró-crescimento do BCR-ABL encontram-se principalmente restritos às
PCR.
linhagens granulocíticas e megacariocíticas.
A história natural da LMC inicialmente caracteriza-se por progressão lenta. Mesmo sem
MORFOLOGIA
tratamento, a sobrevida mediana é três anos. Após um período variável (e imprevisível),
Os achados do sangue periférico são altamente característicos. A contagem lecucocitária é aproximadamente metade dos casos de LMC entra em uma fase acelerada marcada por
elevada, frequentemente excedendo 100.000 células/mL. As células circulantes são anemia crescente, trombocitopenia recente e aparecimento de anormalidades
predominantemente neutrófilos, metamielócitos e mielócitos, porém basófilos e citogenéticas adicionais, finalmente se transformando em um quadro semelhante à
eosinófilos estão também acentuados e as plaquetas geralmente aumentadas. Pequena leucemia aguda (crise blástica). Nos 50% dos casos restantes, a crise blástica ocorre
proporção de mieloblastos, geralmente inferior a 5%, é frequentemente encontrada no abruptamente, sem a fase acelerada intermediária.
sangue periférico. A medula óssea é hipercelular devido ao número aumentado de
Vale ressaltar que, em 30% dos casos, a crise blástica se assemelha à LLA de células B
precursores granulocíticos e megacariocíticos. Os níveis de mieloblastos geralmente
precursoras, atestando mais uma vez a origem da LMC, a partir de células primordiais
encontram-se levemente elevados. A polpa vermelha do baço aumentado assemelha-se à
hematopoéticas. Nos 70% dos casos restantes, a crise blástica se assemelha à LMA.
medula óssea devido à extensa presença de hematopoese extramedular.
Menos comumente, a LMC progride para uma fase de extensa fibrose da medula óssea
Essa proliferação celular aumentada frequentemente compromete o suprimento assemelhando-se à mielofibrose primária.
sanguíneo local, causando infartos esplênicos.
Felizmente, para aqueles afetados, a história natural da LMC foi drasticamente alterada ● Com a evolução da doença, podem ocorrer, ainda, acometimento ocular, testicular,
pela emergência de terapias direcionadas. Os inibidores da BCR-ABL tirosina quinase, nódulos subcutâneos, aumento das glândulas salivares, priapismo e síndromes
como o imatinibe e o nilotinibe, induzem a remissão completa em grande parte dos compressivas medulares.
pacientes com baixa toxicidade associada. Esse tratamento, particularmente em
Pacientes com estas manifestações, frequentemente têm hemogramas iniciais normais, o
pacientes com a doença em fase inicial, induz remissões sustentadas e pode prevenir o
que pode contribuir para o atraso do diagnóstico. A confirmação do diagnóstico é feita
aparecimento da crise blástica, através da supressão da unidade proliferativa que leva à
pela realização do hemograma e mielograma, sendo complementados pelos exames de
aquisição de novas mutações.
imunofenotipagem, citogenética e biologia molecular. Estes últimos são fundamentais
Quando os pacientes em tratamento com inibidores da tirosina quinase têm uma recaída, para a classificação da leucemia, o que é fundamental para a escolha do esquema
seus tumores frequentemente apresentam mutações no domínio da BCR-ABL tirosina terapêutico.
quinase que previnem a ligação das drogas inibidoras. O crescimento seletivo dessas
HEMOGRAMA
células é explicado por efeitos antitumorais poderosos dos inibidores BCR-ABL, e indica
que muitos tumores resistentes ainda estão “viciados” nos sinais pró-crescimento criados O hemograma é o exame inicial, que avalia a quantidade a e qualidade das células
pelo BCR-ABL. Para aqueles com doença resistente, o transplante de células-tronco sanguíneas. Normalmente é requerido para diagnosticar ou controlar a evolução de uma
hematopoéticas é curativo em 70% dos pacientes, porém apresenta riscos significativos, doença. O hemograma completo é constituído por contagem de plaquetas, leucograma e
particularmente nos idosos. eritrograma. O hemograma pode revelar anemia normocítica e normocrômica e
trombocitopenia. A contagem de leucócitos está ocasionalmente muito alta, mas
3. Discorrer sobre o diagnóstico e prognóstico da leucemia linfocítica aguda em crianças.
frequentemente normal ou diminuída. Os blastos são raros ou ausentes em pacientes
DIAGNÓSTICO leucopênicos, mas em casos de leucocitose podem ser numerosos, chegando a constituir
maioria.
FONTE: Artigo “DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DA LEUCEMIA LINFÓIDE AGUDA EM
PACIENTES INFANTO-JUVENIS”, por Giselly Karitta Santana DANTAS e colaboradores, 2015. MIELOGRAMA

SINAIS E SINTOMAS CLÍNICOS O Mielograma é o exame que analisa e quantifica os componentes da medula óssea. É
realizado através de uma punção feita no esterno, ossos do quadril e na tíbia. Em crianças,
O diagnóstico da LLA é estabelecido pelos sinais e sintomas apresentados pelo paciente
a punção geralmente é realizada em osso da bacia (crista ilíaca posterior). O procedimento
em conjunto com os achados laboratoriais. Os sinais e sintomas apresentados em
é doloroso e pode ser realizado com anestesia local ou sob sedação. O diagnóstico de LLA
decorrência da baixa produção de células sanguíneas são:
é estabelecido quando 25% ou mais das células nucleadas da medula óssea são
● Anemia, palidez progressiva, cansaço a mínimos esforços e sonolência ocorrem pela linfoblastos.
diminuição de hemoglobina no sangue.
Em quase todos os pacientes com LLA, as descrições do mielograma incluem medula
● Hematomas, petéquias e sangramentos prolongados das mucosas, ocorrem pela
óssea hipercelular com intensa infiltração por linfoblastos com substituição dos espaços
diminuição das plaquetas.
adiposos e elementos medulares normais por células leucêmicas, com precursores
● Infecções e hipertermia frequentes ocorrem pela diminuição dos leucócitos
mielóides e eritróides residuais de aspecto normal e megacariócitos diminuídos ou
funcionais.
ausentes.
● Aumento dos gânglios linfáticos pelo acúmulo de linfoblastos leucêmicos no sistema
linfático. Para “medulas secas”, em que a aspiração de sangue medular durante o mielograma não é
● Cefaléia e vômitos, causados pelo acúmulo de células leucêmicas no líquido céfalo produtiva (dry tap), a infiltração deve ser confirmada por análise histológica do tecido
raquidiano. (biópsia de medula óssea).
CLASSIFICAÇÃO MORFOLÓGICA populações celulares malignas e a presença ou não de clonalidade (apenas nas células da
linhagem linfóide B).
A classificação morfológica foi desenvolvida para as leucemias agudas, com base no
diâmetro das células, protuberância dos nucléolos e quantidade de citoplasma. O grupo A técnica da imunofenotipagem possibilita a classificação das LLAs fazendo a análise das
dividiu a LLA em três subtipos morfológicos (L1, L2 e L3): características imunofenotípicas dos linfoblastos, além da detecção da leucemia através
deste método é possível classificar o grau de diferenciação das células leucêmicas
L1: o mais comum em crianças. Nesse subtipo, os linfoblastos apresentam-se pequenos,
possibilitando um diagnóstico com maior especificidade.
com contorno nuclear regular, sem nucléolos, com pouco citoplasma, sem basofilia.
A imunofenotipagem, realizada com a técnica de citometria de fluxo (CMF), é útil tanto no
L2: os blastos (10% dos casos) apresentam células de tamanhos diversos cujo citoplasma
diagnóstico, classificação, prognóstico, estadiamento, monitoramento, como na
varia de tamanho e basofilia, podendo apresentar nucléolos e irregularidades de
caracterização fenotípica das células hematopoiéticas patológicas.
contorno.
FONTE: Instituto Nacional do Câncer - DIAGNÓSTICO PRECOCE DO CÂNCER NA CRIANÇA E
L3: os pacientes apresentam células grandes com nucléolos, basofilia citoplasmática e
NO ADOLESCENTE, 2009.
vacúolos, com o imunofenótipo B, com blastos mais raros, compreendendo de 1 a 2% das
LLA. A leucemia aguda é a principal neoplasia que acomete as crianças e adolescentes. Possui
um período de latência curto com história de surgimento dos sintomas de poucas
CITOGENÉTICA
semanas.
A análise cromossômica (cariótipo) das doenças hematológicas é de extrema relevância
Na presença de um ou mais dos sinais e sintomas abaixo, faz-se necessária a investigação
para que seja feito um diagnóstico mais refinado da malignidade das LLAs e do mecanismo
por hemograma com diferencial realizado manualmente por profissional capacitado e que
de ação da patologia assim como a importância biológica.
libere o resultado do exame para avaliação do médico solicitante em um período curto de
VANTAGEM: ela é capaz de detectar alterações clonais, estruturais e numéricas e poderá tempo (24 horas):
detectar alterações clonais novas, ou seja, evoluções clonais.
● Palidez cutâneo-mucosa.
DESVANTAGEM: A desvantagem principal do método, como ferramenta para a detecção ● Fadiga.
de doença residual mínima (DRM), é sua baixa sensibilidade, em torno de 1 a 5%, e a ● Irritabilidade.
necessidade de um preparado citogenético adequado (qualidade das metáfases), o que ● Sangramentos anormais sem causa definida.
nem sempre é fácil de se obter. ● Febre.
● Dor óssea, articular, generalizada.
IMUNOFENOTIPAGEM
● Hepatoesplenomegalia.
A imunofenotipagem das doenças malignas do sistema hematopoiético fundamenta-se na ● Linfadenomegalia generalizada.
investigação da presença ou ausência de antígenos encontrados na superfície ou no
Com o resultado do hemograma em mãos, sendo observadas alterações em duas ou mais
citoplasma celular. Cabe ressaltar que o diagnóstico de uma doença maligna
séries (anemia e/ou leucopenia/leucocitose e/ou plaquetopenia), o paciente deve ser
hematopoiética não se baseia em um único marcador específico, mas essa análise deve
encaminhado para um serviço especializado em onco-hematologia pediátrica, em caráter
ser realizada utilizando-se um painel de Anticorpos Monoclonais, adequadamente
de urgência, para ser submetido a exames diagnósticos, como o mielograma, e outros
selecionado para a determinação das linhagens celulares B, T, NK e de células
complementares, como a radiografia de tórax e ultrassonografia de abdômen. É desejável
mielomonocíticas. Ainda, a imunofenotipagem visa à determinação do grau de
que o serviço de referência seja o mesmo que vai iniciar o tratamento, a fim de que não
diferenciação celular (imatura ou madura), a expressão antigênica aberrante nas
ocorra atraso entre o diagnóstico e o início do tratamento adequado.
O diagnóstico diferencial deve considerar a possibilidade de doenças infectocontagiosas, um cromossomo extra 4, 10 ou 17. Hiperdiploidia também pode ser expressa como índice
particularmente considerando-se a situação endêmica da dengue no país, além de outras de DNA maior que 1,16. Crianças cujas células leucêmicas têm menos do que 46
endemias regionais, a partir da situação epidemiológica das diferentes localidades. São cromossomos têm um prognóstico menos favorável.
situações de risco de morte para o paciente que indicam um encaminhamento rápido, em
Translocações Cromossômicas. As crianças cujas células de leucemia têm uma
poucas horas, para tratamento emergencial:
translocação entre os cromossomos 12 e 21 são mais susceptíveis de serem curadas.
● Sinais de sangramento ativo: petéquias, epistaxe. Aqueles com uma translocação entre os cromossomos 9 e 22 (cromossomo Filadélfia), 1 e
● Plaquetopenia: contagem de plaquetas menor do que 20.000/ mm3. 19, ou 4 e 11 tendem a ter um prognóstico menos favorável. Alguns desses fatores
● Leucocitose: leucócitos totais em quantidade maior que 50.000/ mm3. prognósticos ruins se tornaram menos importantes nos últimos anos com as melhorias no
● Anemia grave: hemoglobina menor do que 6,0 g/dL. tratamento.

PROGNÓSTICO Resposta ao Tratamento. Crianças cuja doença responde completamente ao tratamento

em 1 a 2 semanas de quimioterapia têm um melhor prognóstico.
FONTE: American Cancer Society - 2016
4. Discorrer acerca dos centros de referência para a leucemia: formas de atendimento,
Fatores Prognósticos da Leucemia em Crianças
logística de transferência e casos de urgência.
Idade ao Diagnóstico. Crianças entre 1 e 9 anos tendem a ter melhores taxas de cura.
FONTE: Portaria 874/2013 - Política Nacional de Prevenção e Controle do Câncer
Crianças com menos de 1 ano e mais de 10 anos são consideradas de alto risco.
De acordo com a portaria 874/2013, a Política Nacional de Prevenção e Controle do
Contagem Inicial das Células Brancas. Crianças com uma contagem elevada de glóbulos
Câncer deve garantir o cuidado integral ao usuário do SUS de forma regionalizada e
brancos no momento do diagnóstico são classificadas como de alto risco e precisam de
descentralizada e estabelece que o tratamento do câncer deva ser realizado em um centro
um tratamento mais intensivo.
de referência como Unidade de Assistência de Alta Complexidade em Oncologia (Unacon)
Subtipo de LLA. Crianças com LLA pré B precoce ou pré B geralmente tem melhor que trata os tipos de câncer mais comuns, ou como Centro de Assistência de Alta
prognóstico do que aquelas com LLA de células B maduras (Burkitt). O prognóstico para Complexidade em Oncologia (Cacon) que trata todos os tipos de câncer, os quais devem
LLA de células T parece ser aproximadamente o mesmo que para LLA de células B. Desde oferecer uma assistência geral, especializada e integral ao paciente com câncer, atuando
que o tratamento seja intensivo. no diagnóstico, estadiamento e tratamento medicamentoso, quimioterápico ou
cirúrgico.
Gênero. Meninas podem ter uma chance um pouco maior de cura do que os meninos.
Como os tratamentos têm melhorado nos últimos anos, essa diferença diminuiu. Esses centros de referências deverão observar as exigências apresentadas na Portaria
140/2014 para garantir a qualidade dos serviços de assistência oncológica e a segurança
Raça. Crianças negras e hispânicas tendem a ter uma menor taxa de cura do que as
do paciente. Atualmente, existem 317 unidades e centros de assistência habilitados no
crianças de outras raças.
tratamento do câncer. Todos os estados brasileiros têm pelo menos um hospital
Disseminação da Doença. A disseminação da doença para o líquido cefalorraquidiano ou habilitado em oncologia, onde o paciente de câncer encontrará desde um exame até
para os testículos dos meninos aumenta a chance de um resultado pior. Aumento do baço cirurgias mais complexas. Cabe às secretarias estaduais e municipais de Saúde organizar o
e do fígado está geralmente ligado a uma contagem de leucócitos elevada, mas alguns atendimento dos pacientes na rede assistencial, definindo para que hospitais os pacientes,
médicos veem isso como um sinal diferente do prognóstico. que precisam entrar no sistema público de saúde por meio da Rede de Atenção Básica,
deverão ser encaminhados.
Número de Cromossomos. As crianças são mais susceptíveis de serem curadas, se as
células de leucemia têm mais de 50 cromossomas (hiperdiploidia), em especial se houver
Para ter acesso a todo o seu tratamento, inclusive ao fornecimento do medicamento O paciente com neoplasia maligna deve receber gratuitamente todos os tratamentos
prescrito, o paciente deve estar cadastrado em uma das unidades relacionadas, que são necessários, sendo que o primeiro tratamento deve ocorrer no prazo de até 60 (sessenta)
habilitadas na Alta Complexidade em Oncologia no SUS. Os municípios que não possuem dias contados a partir do dia em que for diagnosticado, conforme disposto na Lei nº
estas unidades devem direcionar os pacientes, através da sua central de regulação, para a 12.732/2012. De salientar que foi sancionada a Lei 13.896/19, que altera a Lei nº
Unidade de Assistência de Alta Complexidade em Oncologia (Unacon) ou ao Centro de 12.732/2012, para que os exames relacionados ao diagnóstico de neoplasia maligna
Assistência de Alta Complexidade em Oncologia (Cacon) mais próximo de sua residência, a sejam realizados no prazo de 30 (trinta) dias.
fim de viabilizar o atendimento.
Os sistemas de regulação gerenciam as vagas disponíveis e definem onde será feito o
No caso da oncologia, muitas vezes há desinformação sobre os caminhos que o paciente atendimento, segundo critérios como proximidade com a residência do paciente e
deve percorrer para conseguir o atendimento adequado. De acordo com a Central complexidade do caso. O objetivo principal é dar mais conforto para o paciente, que não
Estadual de Regulação, quando há suspeita durante consulta na atenção primária, o precisará se deslocar por longas distâncias e reduzir as filas de espera.
procedimento inicial é solicitar alguns exames. Confirmando-se a suspeita, a equipe
Caso o sistema de regulação encaminhe o paciente para o INCA, é necessário que ele se
encaminha o paciente à unidade de saúde de atenção secundária para avaliação de um
apresente na data agendada com: autorização de consulta e exame, original e cópia dos
especialista, para verificar se há, de fato, diagnóstico de câncer. Até este ponto, o
documentos de identidade, CPF, comprovante de residência e todos os laudos/exames
atendimento e a regulação são realizados em nível municipal, que é pelo Sistema de
atuais que comprovem o diagnóstico de câncer.
Regulação de Vagas (Sisreg).
Também relacionado ao bem-estar e tratamento, o paciente oncológico tem direito ao
De posse do exame histopatológico e do encaminhamento médico, a solicitação de
Tratamento Fora de Domicílio – TFD, quando localmente não houver opção. O programa
atendimento nas especialidades oncológicas é inserida no Sistema Estadual de Regulação
(Portaria SAS nº 055, de 24 de fevereiro de 1999) tem por objetivo garantir o acesso de
(SER). E, a partir disso, a regulação passa a ser realizada em nível estadual e é o SER que
pacientes moradores de um município a serviços assistenciais em outro município ou
regula estas solicitações de consulta de primeira vez para mastologia, oncologia,
Estado.
neurocirurgia oncológica e cirurgia geral oncológica. Somente depois disso, é que o
tratamento é iniciado. Conforme essa normatização, o TFD pode envolver a garantia de transporte, hospedagem
e ajuda de custo para alimentação, quando indicado, e é concedido, exclusivamente, aos
Caso haja necessidade por atendimento de urgência, o atendimento oncológico também
pacientes atendidos na rede pública e referenciada. Além disso, nos casos em que houver
poderá acontecer em uma unidade de emergência. Neste caso, normalmente, o hospital
indicação médica, poderá ser autorizado o pagamento de despesas para acompanhante.
geral é que avalia o paciente, podendo realizar cirurgia ou exames de tomografias e
ressonância. Uma vez confirmado o câncer, é solicitada a transferência ou a avaliação de 5. Explanar a conduta médica com pacientes/familiares em casos iminentes de morte.
pacientes em “oncologia paciente internado” no SER para unidade especializada. Essa
Fonte: Paciente Terminal, Família e Equipe de Saúde - Juliana Alcaires e colaboradores -
regulação também é de competência estadual.
Junho 2019
Em relação aos exames, a solicitação de radioterapia é feita pela Unidade de Assistência
A identificação do paciente terminal na prática, considerado sem esperança de cura
de Alta Complexidade em Oncologia (Unacon) ou pelo Centro de Assistência de Alta
terapêutica, ou com morte inevitável, é complexa e não envolve unicamente um raciocínio
Complexidade em Oncologia (Cacon), que assistem o paciente diretamente no SER. A
lógico. Ainda que se tente chegar a identificar este diagnóstico através de uma avaliação
radioterapia é classificada como “entrar” em fila única e alguns tumores acabam por
crítica, neutra e extinta de preconceitos, a falta de parâmetros definitivos sobre o
receber prioridade no agendamento da radioterapia em função das características de
assunto leva a equipe de saúde a apresentar receio de considerar um paciente como
evolução do tumor.
terminal. Isso se deve ao fato de que o limite entre o terminal e o paciente com
FONTE: Oncoguia
perspectivas de cura é sempre arbitrário no sentido de não existir uma linha divisória, Medidas para a prevenção e combate à violência contra os profissionais de saúde:
bem definida, entre ambos.
- Exercitar a empatia com os pacientes e com os familiares. Todo momento de doença
Nas situações de terminalidade, os familiares de pacientes têm necessidades específicas: traz estresse e sofrimento. Por isso, é essencial que os profissionais exercitem a
estar próximo ao paciente; sentir-se útil para o paciente; ter consciência das modificações empatia, colocando-se no lugar do sujeito que está sofrendo.
do quadro clínico; compreender o que está sendo feito no cuidado e o motivo; ter
- Manter uma comunicação efetiva com usuários, familiares e acompanhantes.
garantias do controle do sofrimento e da dor; estar seguro de que a decisão quanto à
Frequentemente, as situações geradoras de violência advinda de pacientes e
limitação do tratamento curativo foi apropriada; poder expressar os seus sentimentos e
familiares têm relação com a falta de informação. É importante que os profissionais
angústias; se confrontado e consolado e encontrar um significado para a morte do
forneçam ao usuário orientações objetivas, utilizando uma linguagem acessível.
paciente. A família também pode passar pelas fases do luto, assim como o paciente.
FONTE: Cuidador principal de paciente oncológico fora de possibilidade de cura,
repercussões deste encargo - Laís Záu Serpa de Araújo e colaboradores (2009)

O princípio ético mais adequado para atender esses pacientes requer a adoção de
medidas que não visam mais curar, mas aliviar o sofrimento. Neste sentido, os cuidados
paliativos representam a melhor opção para esse grupo de pacientes. Uma das principais
razões da necessidade de cuidados paliativos é ter como prioridade o valor moral da
dignidade da pessoa. Isso implica considerar a pessoa integralmente, não somente do
ponto de vista do diagnóstico, mas também sob o tratamento da doença

As repercussões causadas pelo câncer ao paciente e a sua família já são bem conhecidas,
havendo, na atualidade, uma tendência para que seja transferida para a família a
responsabilidade com os cuidados do paciente, mesmo diante do aumento da sobrecarga
de cuidados, especialmente quando a doença está em seu curso avançado. Neste
contexto, surge o cuidador principal, pessoa responsável por auxiliar o paciente
dependente no seu dia-a-dia, entre outras tarefas, e, em geral, o cuidador é proveniente
do próprio núcleo familiar

O foco de atenção na prática profissional, na maioria das vezes, é o indivíduo doente,

cabendo ao cuidador uma posição mais à margem dos acontecimentos. Ainda hoje, os
cuidadores familiares são percebidos como recurso em benefício do indivíduo, mas não
como um alvo de atenção da equipe de saúde. É um indivíduo "rotulado", para ajudar
neste processo de cuidar, espera-se que ele cuide "naturalmente", mas o cuidador
também é uma pessoa que está necessitando de auxílio e apoio

A sobrecarga sofrida pelo cuidador, durante a "jornada do câncer", é intensa e há

conseqüências físicas, psíquicas e sociais. Esse fato foi confirmado, quando todos os
FONTE: Violência no trabalho: GUIA DE PREVENÇÃO PARA OS PROFISSIONAIS DE
cuidadores entrevistados disseram apresentar ao menos um daqueles sintomas listados.
ENFERMAGEM - Conselho Regional de Enfermagem de São Paulo - 2017
Esse resultado reflete claramente a expressão "a jornada do câncer" entendida com os
estágios pelos quais os pacientes e seus cuidadores passam. Nesta "jornada", o administração intramuscular de medicação deve ser considerada como última alternativa.
comprometimento físico e emocional do cuidador é afetado de modo intenso, Pode se utilizar o diazepam em baixas doses.
notadamente nos momentos mais críticos, como quando o paciente teve que se
▪ Contenção mecânica com a presença do médico, pode ser necessário nas situações de
submeter à cirurgia, quimioterapia, ou radioterapia, assim como quando o paciente se
violência em que exista risco para o paciente ou equipe, e deve obedecer a critérios
encaminhou para tratamento paliativo, ou, nos casos onde há dependência crescente do
rigorosos, como reavaliação do paciente a cada 30 minutos e a contenção deve ser no
paciente e a presença de sintomas não controlados. Esses são fatores importantes e
menor tempo possível.
podem desencadear a depressão e outros sintomas psicológicos no cuidador, em função
disso, fica evidente que é preciso diferenciar as necessidades do cuidador, das
necessidades do paciente nessa trajetória. As repercussões físicas, psíquicas e sociais que
o cuidador enfrenta no exercício diário e repetitivo dos cuidados prestados, até, às vezes,
durante anos seguidos, estão comprovadamente estabelecidas pela literatura. Há, nesta
área de estudos, um número significativo de trabalhos relacionando a deterioração da
saúde e adoecimento do cuidador, tanto físico quanto psíquico, com uma maior carga de
estresse. Em relação ao comprometimento psicossocial na vida do cuidador, há
numerosos estudos que identificaram casos de depressão, distúrbios do sono, medo,
maior uso de psicotrópicos, ruptura de vínculos, isolamento, solidão, diminuição da
participação social, perda de suporte social, menos satisfação com a vida. Todos esses
exemplos foram comprovados neste trabalho e denotam a real necessidade de se adotar,
de fato, os princípios dos cuidados paliativos, já bem descritos pela Organização Mundial
da Saúde OMS, onde o entorno familiar também deve ser objeto de interesse e cuidado
da equipe que atende esse grupo de pacientes.

FONTE: Artigo “Manejo de paciente agitado ou agressivo” – Célia Mantovani

O médico deve agir cuidadosamente para evitar complicações de ordem física e emocional
para pacientes e equipe. As suas ações devem ser baseadas em:

▪ Existência de um protocolo de cuidados para pacientes agressivos planejado pela equipe

multiprofissional, disponibilidade de equipe de segurança, organização do espaço com
disponibilidade de sistema de alarme e o difícil acesso a objetos pérfuro-cortantes.

▪ Olhar diretamente para o paciente, evitar movimento brusco, falar pausadamente e

firme, mostrar ao paciente que você pretende ajudá-lo e confortá-lo, estimular o paciente
a expressar seus sentimentos por meio de palavras.

▪ Tranquilização rápida, buscando a redução dos sintomas de agitação e agressividade,

sem a indução de sedação profunda ou prolongada, mantendo o paciente tranquilo, mas
completa ou parcialmente responsivo. A polifarmácia deve ser evitada e as doses das
medicações devem ser o menor possível, ajustadas de acordo com a necessidade clínica. A