Má formação

Obj 1. Compreender os padrões de heranças genéticas.

A herança genética refere-se ao conjunto de mecanismos pelos quais
características e doenças são transmitidas dos pais para os descendentes, por
meio da transmissão dos genes. A compreensão dos padrões de herança é
fundamental tanto para o diagnóstico clínico quanto para o aconselhamento
genético, especialmente na medicina moderna que integra genômica e
fisiopatologia molecula.
O padrão mais clássico de herança é a autossômica dominante, no qual uma
única cópia de um alelo mutado em um gene localizado em um dos
autossomos (cromossomos não sexuais) é suficiente para a manifestação do
fenótipo anormal. Indivíduos heterozigotos são afetados, e a condição tende a
aparecer em todas as gerações (transmissão vertical). A probabilidade de um
filho herdar a mutação é de 50% em cada gestação. Exemplos incluem a
doença de Huntington, acondroplasia e síndrome de Marfan. (AA)
Na herança autossômica recessiva, o fenótipo patológico somente se
manifesta quando o indivíduo herda duas cópias mutadas do gene, uma de
cada genitor. Os pais heterozigotos geralmente são assintomáticos
(portadores). A condição tende a aparecer em irmãos, mas não
necessariamente em todas as gerações. A chance de um casal de portadores
ter um filho afetado é de 25%. Exemplos de doenças de padrão recessivo
incluem a fibrose cística, a anemia falciforme e a fenilcetonúria.
A herança ligada ao cromossomo X possui particularidades específicas, uma
vez que homens possuem apenas um cromossomo X (XY), enquanto mulheres
possuem dois (XX). Na herança recessiva ligada ao X, como na hemofilia A e
na distrofia muscular de Duchenne, homens afetados herdam a mutação de
suas mães portadoras. Mulheres heterozigotas podem ser assintomáticas ou
apresentar manifestações leves devido à inativação aleatória do cromossomo X
(efeito de Lyonização). Já na herança dominante ligada ao X, como na
síndrome de Rett, tanto homens quanto mulheres podem ser afetados, mas
frequentemente os homens têm apresentações mais graves ou são inviáveis.
A herança mitocondrial é outro padrão particular, onde o material genético
envolvido não está nos cromossomos nucleares, mas sim no DNA das
mitocôndrias. Como o DNA mitocondrial é herdado exclusivamente da mãe,

Má formação 1
 todas as crianças de uma mulher portadora herdam as mutações, embora o
grau de manifestação clínica dependa da proporção de mitocôndrias normais e
mutantes (heteroplasmia). Doenças associadas incluem a neuropatia óptica
hereditária de Leber e a encefalomiopatia mitocondrial.
Padrões de herança mais complexos, chamados de não mendelianos, também
são reconhecidos. Entre eles destacam-se a codominância (ambos os alelos
são expressos, como no sistema sanguíneo ABO), a dominância incompleta (o
heterozigoto manifesta um fenótipo intermediário) e a herança poligênica, na
qual múltiplos genes interagem para determinar características quantitativas
como altura, pressão arterial e suscetibilidade a diabetes tipo 2.
Adicionalmente, fatores como penetrância e expressividade modulam a
manifestação das doenças genéticas. A penetrância refere-se à proporção de
indivíduos com um genótipo específico que expressam o fenótipo esperado; já
a expressividade refere-se à variação da gravidade ou da extensão das
manifestações clínicas entre indivíduos com o mesmo genótipe
Portanto, o conhecimento dos padrões de herança genética não apenas
fundamenta a prática do aconselhamento genético, mas também é essencial
para a estratificação de risco, a seleção de testes moleculares apropriados e a
formulação de estratégias terapêuticas personalizadas.

Quais são as Leis de Mendel?

Gregor Mendel, através de experimentos com ervilhas, formulou duas leis que
explicam como as
características são passadas dos pais para os filhos.
Essas leis foram a base para o que hoje chamamos de herança genética
mendeliana.

1ª Lei de Mendel — Lei da Segregação dos Fatores

Resumo:
Cada indivíduo possui dois fatores (alelos) para cada característica, mas
apenas um alelo é
transmitido para cada gameta.
Explicando melhor:

Má formação 2
 • Você herda um alelo da mãe e um do pai para cada gene.
• Durante a formação dos gametas (óvulo e espermatozoide), os alelos se
separam.
• Assim, o gameta carrega apenas um dos dois alelos.

Exemplo:
• Um indivíduo Aa (A = dominante, a = recessivo) produz dois tipos de
gametas:
• 50% com A
• 50% com a

Importância: Essa lei explica por que um filho pode expressar características
diferentes dos pais, dependendo de
qual alelo recebeu.
se para explicar combinação de múltiplas características
se para explicar combinação de múltiplas características

2ª Lei de Mendel — Lei da Segregação Independente dos Fatores

Resumo:
Características diferentes são herdadas de forma independente umas das
outras, desde que os
genes estejam em cromossomos diferentes (ou suficientemente distantes no
mesmo cromossomo).
Explicando melhor:
• Genes que controlam diferentes características não interferem entre si na
hora de formar
os gametas.
• Isso gera novas combinações de características nos descendentes.

Exemplo:
• Gene para cor da flor (R ou r) e gene para altura da planta (T ou t) segregam
independentemente.
• Um indivíduo RrTt pode formar gametas:
• RT, Rt, rT, rt (4 combinações diferentes)

Má formação 3
 Importância:
Essa lei explica por que os filhos podem ter combinações únicas de
características, mesmo quando
os pais possuem combinações previsíveis.

Influência das Leis de Mendel na Herança Genética

As descobertas de Mendel revolucionaram a biologia e a medicina genética

porque:
• Fundaram a Genética Moderna.
• Deram origem aos conceitos de:
• Genótipo (conjunto de alelos)
• Fenótipo (característica observável)
• Alelos dominantes e recessivos
• Permitiram prever probabilidades genéticas (como chance de um filho herdar
uma doença
ou característica).
• Criaram a base para modelos de herança simples que ainda hoje usamos,
principalmente
no estudo de doenças genéticas mendelianas:
• Ex.: fibrose cística, doença de Huntington, anemia falciforme.
• Introduziram o uso de ferramentas de análise genética, como o Quadrado de
Punnett, para
calcular essas probabilidades.
O que é o Quadrado de Punnett?
O Quadrado de Punnett é uma ferramenta gráfica usada para prever as
possíveis combinações genéticas dos descendentes a partir dos genótipos dos
pais.
Basicamente, ele ajuda a calcular:
• Quais genótipos os filhos podem ter.
• Qual a probabilidade de cada genótipo aparecer.
• Qual o fenótipo esperado (dependendo da dominância ou recessividade dos
alelos).

Má formação 4
 O que é um Heredograma?

Heredograma é uma representação gráfica da genealogia de uma família,

mostrando:
• Quem são os membros da família.
• Quem é afetado ou saudável.
• Qual o provável padrão de herança de uma característica ou doença.
É também chamado de:
• Árvore genealógica genética
• Pedigree (em inglês)
Resumo fácil:
É um “desenho de família” usado para identificar como uma característica ou
doença está se transmitindo de geração em geração.
Como se organiza um heredograma
• Cada linha horizontal representa uma geração.
• Primeira geração = avós
• Segunda geração = pais
• Terceira geração = filhos
• Homens ficam do lado esquerdo nas uniões.
• Mulheres ficam do lado direito.
• Filhos são colocados da esquerda para a direita, na ordem de nascimento.
Como usar o heredograma para identificar o tipo de herança?
• Pular gerações? → Pense em herança recessiva.
• Homens afetados mais frequentemente? → Pense em ligada ao X recessiva.
• Todos os filhos de uma mulher afetada têm risco? → Pense em herança
mitocondrial.
• Transmissão direta de pai para filho? → Se for possível, é autossômica (X não
passa de pai para filho homem)

Má formação 5
 Obj 2. Caracterizar os tipos de mutações gênicas e cromossomicas.
1. Mutações Gênicas

1.1 Substituição de Bases

Silenciosa:

Troca de base sem alteração no aminoácido.

Exemplo: GAA (Glu) → GAG (Glu).

Missense:

Troca de base altera o aminoácido.

Exemplo: GAG (Glu) → GTG (Val) [Anemia Falciforme].

Nonsense:

Troca gera um códon de parada precoce.

1.2 Inserções e Deleções (Indels)

Múltiplos de 3 nucleotídeos:

Inserção ou remoção de aminoácidos.

Frameshift (não múltiplos de 3):

Mudança da leitura, proteína truncada.

1.3 Mutações em Regiões Reguladoras

Alteram promotores, enhancers ou splicing.

Má formação 6
 2. Mutações Cromossômicas

2.1 Numéricas

Aneuploidia:

Trissomia 21 (Síndrome de Down), Monossomia X (Turner).

Euploidia:

Triploidia, tetraploidia (frequentemente letal).

2.2 Estruturais

Deleção:

Perda de segmento. Ex: Cri-du-chat.

Duplicação:

Repetição de segmento cromossômico.

Inversão:

Segmento invertido.

Paracêntrica: não envolve centrômero.

Pericêntrica: envolve centrômero.

Translocação:

Transferência de segmento entre cromossomos.

Recíproca: troca mútua.

Robertsoniana: fusão de dois cromossomos acrocêntricos.

Ex: Cromossomo Philadelphia (t(9;22)).

Integração Fisiológica

Mutações alteram produção, função ou regulação de proteínas.

Impactam sinalização celular, controle do ciclo celular e resposta

imunológica.

Mutações somáticas: doenças adquiridas (ex: câncer).

Mutações germinativas: transmissão hereditária.

Obj 3. Conceiturar herança e modificações epigenéticas.

Má formação 7
 A epigenética é o estudo das alterações estáveis na expressão gênica que não
envolvem mudanças na sequência primária do DNA. Essas modificações
modulam o funcionamento dos genes sem alterar sua composição de
nucleotídeos, sendo fundamentais para processos como a diferenciação
celular, o desenvolvimento embrionário, a plasticidade fenotípica e a adaptação
a estímulos ambientais. Em termos fisiológicos, a epigenética permite que
células com o mesmo genoma expressem perfis funcionais distintos, como
neurônios, hepatócitos e miócitos.
As principais modificações epigenéticas incluem a metilação do DNA, as
modificações pós-traducionais das histonas, o remodelamento da cromatina
e a ação de RNAs não codificantes.
A metilação do DNA ocorre predominantemente na citosina de dinucleotídeos
CpG e está associada ao silenciamento transcripcional. A adição do grupo metil
(–CH₃), mediada pelas DNA metiltransferases (DNMTs), impede o recrutamento
da maquinaria transcricional, tornando o DNA inacessível e reduzindo a
expressão gênica. Esse mecanismo é fundamental para a manutenção do
imprinting genômico e para o silenciamento do cromossomo X em fêmeas.
Alterações aberrantes nos padrões de metilação são fortemente associadas a
diversas doenças humanas, especialmente cânceres. Por exemplo, a
hipermetilação dos promotores de genes supressores tumorais como
p16INK4a e BRCA1 está relacionada ao desenvolvimento de carcinomas,
incluindo o carcinoma colorretal e o câncer de mama. Por outro lado, a
hipometilação global do genoma, frequentemente observada em neoplasias,
pode levar à ativação de oncogenes e instabilidade genômica.
As modificações de histonas representam outra camada crítica de controle
epigenético. As caudas de histonas podem sofrer acetilação, metilação,
fosforilação, ubiquitinação e sumoilação, alterando a interação entre as
histonas e o DNA. A acetilação de histonas, realizada por histone
acetyltransferases (HATs), neutraliza cargas positivas, reduz a compactação da
cromatina e favorece a transcrição, enquanto a desacetilação, mediada por
histone deacetylases (HDACs), promove a repressão gênica. O desequilíbrio
dessas modificações é observado em diversas patologias. Por exemplo, a
hiperatividade de HDACs é descrita em linfomas cutâneos de células T e em
alguns tumores sólidos, o que motivou o desenvolvimento de inibidores de
HDAC como agentes terapêuticos. Já a metilação aberrante de histonas é
implicada na leucemia mieloide aguda, através da disfunção de proteínas
como a MLL (Mixed Lineage Leukemia).

Má formação 8
 O remodelamento da cromatina consiste em mudanças dinâmicas na estrutura
da cromatina, que alteram o acesso da maquinaria de transcrição ao DNA.
Complexos de remodelamento como o SWI/SNF são fundamentais nesse
processo. Mutações em genes que codificam componentes do complexo
SWI/SNF, como SMARCB1, são encontradas em tumores agressivos, incluindo
o carcinoma rabdoide pediátrico. Essa associação destaca como alterações
na estrutura física da cromatina contribuem para a oncogênese, mesmo sem
mutações diretas na sequência de nucleotídeos.
Além disso, RNAs não codificantes desempenham papéis fundamentais na
regulação epigenética. Entre eles, os microRNAs (miRNAs) suprimem a
expressão de genes-alvo através da degradação de mRNAs ou inibição da
tradução. Disfunções em miRNAs estão envolvidas em diversas doenças: por
exemplo, a redução da expressão de miR-15a e miR-16-1 está associada à
leucemia linfocítica crônica; esses miRNAs regulam genes pró-proliferativos,
como BCL2. Os long non-coding RNAs (lncRNAs) também são relevantes,
participando da organização tridimensional da cromatina e da regulação
transcricional. Um exemplo importante é o lncRNA HOTAIR, cuja
superexpressão está associada à metástase em câncer de mama, agindo por
repressão epigenética de genes supressores metastáticos.
As alterações epigenéticas são, em grande parte, dinâmicas e reversíveis, o
que abre possibilidades terapêuticas importantes. Agentes como inibidores de
HDACs (por exemplo, vorinostat) e inibidores de DNMTs (como a azacitidina)
já são utilizados no tratamento de síndromes mielodisplásicas e leucemias,
demonstrando o potencial da epigenética clínica.
Em termos mais amplos, a disfunção epigenética está envolvida em síndromes
genéticas raras, como a síndrome de Prader-Willi e a síndrome de Angelman,
ambas resultantes de alterações na metilação e expressão monoalélica de
genes no cromossomo 15. Doenças autoimunes como o lúpus eritematoso
sistêmico também apresentam alterações epigenéticas, incluindo
hipometilação de DNA em células T, o que contribui para a ativação anormal do
sistema imune.
Portanto, a epigenética representa uma interface crucial entre o genoma e o
ambiente, regulando não apenas a identidade celular e a homeostase tecidual,
mas também influenciando o desenvolvimento de uma ampla gama de doenças
humanas.

Má formação 9
 Mutações Benéficas

O que são mutações benéficas?

• São mutações que trazem uma vantagem adaptativa ao organismo.
• Em vez de causar doenças ou prejuízos, essas mutações melhoram alguma
função, aumentam a sobrevivência, facilitam a reprodução ou proporcionam
resistência a algo.

Resumo fácil:

Mutações benéficas são mudanças no DNA que ajudam, em vez de prejudicar.

Como surgem mutações benéficas?
• A maioria das mutações ocorre ao acaso.
• Algumas, por sorte, acabam melhorando a proteína ou a função celular.
• Quando isso acontece, essas mutações podem se espalhar na população
(processo de seleção natural).

Exemplos de Mutações Benéficas Reais

Resistência à Malária (Hemoglobina S heterozigota)

• Mutação: Substituição de um aminoácido na hemoglobina (HbS).
• Condição: Pessoas heterozigotas (portadoras) para o gene da anemia
falciforme não desenvolvem anemia grave e têm proteção contra a malária.
• Benefício: Resistência à malária → mais chance de sobreviver em regiões
endêmicas.
Tolerância à Lactose em Adultos
• Mutação: Mantém a produção da enzima lactase na idade adulta.
• Condição: Permite que adultos consumam leite sem problemas digestivos.
• Benefício: Acesso a uma fonte importante de energia e nutrientes (leite) →
vantagem alimentar em certas culturas.
Resistência ao HIV (Mutação CCR5-Δ32)
• Mutação: Deleção de 32 pares de bases no gene CCR5.
• Condição: Impede que o vírus HIV entre nas células.
• Benefício: Pessoas com essa mutação (especialmente homozigotas) são
altamente resistentes à infecção pelo HIV.
Adaptação a Grandes Altitudes (Povos do Tibete)
• Mutação: No gene EPAS1.

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 • Condição: Permite uma resposta mais eficiente à baixa concentração de
oxigênio.
• Benefício: Sobrevivência e capacidade de viver em grandes altitudes sem
desenvolver hipertensão pulmonar.
Impacto das Mutações Benéficas na Evolução
• As mutações benéficas são fundamentais para a evolução das espécies.
• Aumentam a variabilidade genética.
• Permitem adaptação ao ambiente.
• Contribuem para sobrevivência e reprodução melhores.
Resumo simples:
Mutações boas se acumulam ao longo do tempo e fazem as espécies se
adaptarem.

Quantas mutações são benéficas?

• Muito poucas!
• A maioria das mutações é neutra (sem efeito) ou prejudicial.
• Estima-se que menos de 1% das mutações espontâneas sejam realmente
benéficas.
• Mas basta uma muito boa para mudar a história de uma população.

Resumo em uma frase:

Mutações benéficas são erros de DNA que, por sorte, ajudam o organismo a se
adaptar e sobreviver melhor.

Obj 4. Diferenciar mutações gênicas e modificações epigenéticas.

As mutações gênicas e as modificações epigenéticas representam
mecanismos distintos de alteração do comportamento dos genes e da função
celular, ainda que ambos possam influenciar profundamente o fenótipo e a
fisiologia dos organismos.

As mutações gênicas consistem em alterações permanentes na sequência de

nucleotídeos do DNA. Essas mudanças podem ocorrer por substituições,
inserções, deleções ou rearranjos da sequência original, afetando diretamente
a estrutura das proteínas codificadas ou a regulação da expressão gênica. Uma
mutação gênica altera o código genético de forma estável e irreversível na
célula em que ocorre e, se presente em células germinativas, poderá ser

Má formação 11
 transmitida às gerações seguintes. Clinicamente, mutações gênicas são
associadas a uma ampla gama de doenças monogênicas, como a anemia
falciforme (mutação no gene da β-globina) e a fibrose cística (mutações no
gene CFTR). Em termos fisiológicos, mutações podem resultar na perda de
função, ganho de função ou alteração da função de proteínas essenciais,
impactando processos celulares como proliferação, apoptose e resposta ao
estresse.
Por outro lado, as modificações epigenéticas são alterações reversíveis e
herdáveis na expressão gênica que ocorrem sem mudanças na sequência do
DNA. Elas modulam a disponibilidade do material genético para ser transcrito,
atuando através de mecanismos como a metilação do DNA, as modificações
de histonas, o remodelamento da cromatina e a ação de RNAs não
codificantes. Diferentemente das mutações, as alterações epigenéticas são
dinâmicas e podem ser influenciadas por fatores ambientais, como dieta,
exposição a toxinas, inflamação crônica e envelhecimento. Em termos clínicos,
distúrbios epigenéticos são implicados em condições como o câncer
(hipermetilação de promotores de genes supressores tumorais, como p16 e
BRCA1), síndromes de imprinting genômico (exemplo: síndrome de
Angelman) e doenças autoimunes (como o lúpus eritematoso sistêmico).

As mutações gênicas modificam a informação genética de maneira

permanente e estrutural, as modificações epigenéticas regulam a expressão
dessa informação sem alterar o código genético. Ambas são fundamentais
para a biologia celular e a patogênese de diversas doenças, mas diferem
profundamente em termos de mecanismo, estabilidade e potencial de
reversibilidade.

Principais Mecanismos Epigenéticos

2.1. Metilação do DNA

Adição de grupos metil (–CH₃) na posição 5 da citosina em regiões ricas

em CpG.

Efeito: Silenciamento transcricional.

Enzimas: DNA metiltransferases (DNMT1, DNMT3A, DNMT3B).

Exemplo clínico:

Hipermetilação do promotor de BRCA1 → câncer de mama hereditário.

2.2. Modificações de Histonas

Má formação 12
 Modificação pós-traducional das caudas de histonas (acetilação,
metilação, fosforilação, ubiquitinação).

Acetilação: Relaxa a cromatina → ativa transcrição.

Desacetilação: Condensa a cromatina → reprime transcrição.

Exemplo clínico:

Hiperatividade de HDACs associada a linfomas cutâneos de células

Obj 5. Importância do planejamento familiar em doenças genéticas.

O planejamento familiar desempenha um papel crucial na prevenção e manejo
de doenças genéticas, especialmente em um cenário no qual o conhecimento
genômico e as ferramentas de diagnóstico molecular vêm se expandindo
rapidamente.
Em doenças genéticas, a transmissão de variantes patogênicas pode seguir
padrões previsíveis — como herança autossômica dominante, recessiva, ligada
ao X ou mitocondrial —, tornando possível, através do aconselhamento
genético, estratificar o risco de recorrência em futuras gestações. A avaliação
pré-concepcional e o aconselhamento genético são fundamentais para
identificar portadores assintomáticos, avaliar a probabilidade de manifestação
da doença em descendentes e oferecer alternativas reprodutivas informadas.
O planejamento familiar permite intervenções como o teste de portadores
(screening genético), essencial para doenças autossômicas recessivas como a
fibrose cística, a atrofia muscular espinhal e a anemia falciforme, nas quais
indivíduos heterozigotos são clinicamente normais, mas possuem 25% de
chance de gerar filhos afetados em casais em que ambos são portadores. Em
heranças autossômicas dominantes, como na doença de Huntington ou na
neurofibromatose tipo 1, o planejamento pode orientar sobre o risco de 50%
de transmissão e permitir a escolha de técnicas como o diagnóstico genético
pré-implantacional (PGD) associado à fertilização in vitro.
Em casos de doenças ligadas ao cromossomo X, como a distrofia muscular de
Duchenne, o planejamento é ainda mais sensível, pois mães portadoras têm
risco elevado de transmitir a mutação para filhos do sexo masculino. Já nas
doenças mitocondriais, transmitidas exclusivamente por linhagem materna, a
abordagem inclui a análise do DNA mitocondrial e estratégias alternativas de
reprodução, como a transferência nuclear para óvulos de doadoras.

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 Além disso, o planejamento familiar é essencial para abordar condições
genéticas multifatoriais, como a predisposição para diabetes tipo 1, alguns
tipos de câncer hereditário (ex: mutações em BRCA1/BRCA2) e doenças
cardiovasculares, nas quais fatores genéticos interagem com o ambiente.
Identificar o risco genético permite intervenções preventivas, monitoramento
precoce e mudanças no estilo de vida que podem mitigar o desenvolvimento
da doença.
O impacto psicológico também não pode ser negligenciado. O aconselhamento
genético, parte integral do planejamento familiar, oferece suporte emocional,
reduz ansiedade relacionada à incerteza reprodutiva e facilita a tomada de
decisões éticas e informadas, respeitando os princípios da autonomia e da
beneficência.

Em suma, o planejamento familiar no contexto das doenças genéticas é

fundamental para reduzir a incidência de patologias graves, melhorar o
prognóstico dos indivíduos afetados, orientar estratégias reprodutivas e
promover saúde pública baseada em medicina preditiva e personalizada.

Guyton & Hall. Tratado de Fisiologia Médica. 15ª edição.

Snustad & Simmons. Fundamentos de Genética. 8ª edição.

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