Sumário

Problema 1 – Meu filho não quer brincar... 1

Anemia Ferropriva 1
Problema 2 – Será que essa dieta está me afetando? 1
Anemia Megaloblástica 1
Problema 3 - “Adianta fazer o teste do pezinho hoje?” 1
Anemia Falciforme 1
Problema 4: “Ir ao hemato só por causa de uma ferida?” 1
Leucemia Mielóide Aguda 1
Problema 5: Será que essa dor é porque ele está crescendo? 1
Leucemia Linfocítica Aguda 1
Problema 6: “É melhor não mexer com o que está quieto” 1
Linfoma de Hodgkin e Não Hodgkin 1
Purpura Trombocitopenica Idiopática 1

Anemia ferropriva ✓

A. Megaloblastica ✓

A. Falciforme ✓

Leucemia mielóide ✓

Leucemia linfoide ✓

Linfoma ✓

Púrpura trombocitopenica idiopática ✓

Problema 1 – Meu filho não quer brincar...

Dona Joana, mãe de Paulo, com 3 anos e meio de idade, moradores do distrito de Cachoeira
do Mato, em Teixeira de Freitas, passou em consulta com Dr. Francisco, residente da ESF. Joana
está cismada porque o filho está muito “branquinho”, se cansando facilmente e sem ânimo
para brincar. Como moram em zona rural, a mãe relatou que só pôde levá-lo para consulta
poucas vezes. No primeiro ano de vida foi a apenas uma, mas que as vacinas estão em dia.
Durante a consulta, dona Joana relatou que Paulo manteve aleitamento materno exclusivo até
4 meses de vida, que ele ainda resiste em comer a mesma refeição que a família, mas ela quase
sempre oferece uma mamadeira. Relatou que já o viu lamber alguns tijolos de barro que tem
no quintal. Após o exame físico, o médico observou peso de 13,2kg, 87cm de altura, palidez
intensa em mucosa oral e conjuntiva. Além disso, tinha unhas e cabelo opacos e quebradiços.
Foram solicitados hemograma, parasitológico de fezes e EAS. No retorno, foram apresentados
os seguintes resultados: parasitológico de fezes positivo para ovos de A. lumbricoides, sem
alterações no sumário de urina e hemograma conforme quadro abaixo e com os seguintes
valores para leucócitos: 7.500/mm3 (diferencial dentro dos limites da normalidade) e
plaquetas: 475.000/mm3 (VR: 150.000-400.000/mm3). Diante dos resultados dos exames,
Francisco é questionado pelo seu preceptor: “Qual é a conduta que você vai adotar?”

Anemia Ferropriva
O percentual do volume de sangue total ocupado pelas hemácias é chamado
de hematócrito; o hematócrito de 40 indica que 40% do volume de sangue são
compostos por hemácias. O hematócrito normal de mulheres adultas varia de
38 a 46% (média = 42), enquanto o de homens adultos varia entre 40 e 54%
(média = 47). O hormônio testosterona, encontrado em concentração muito
mais elevada nos homens do que nas mulheres, estimula a síntese de
eritropoetina (EPO), um hormônio que, por sua vez, estimula a produção de
hemácias. Dessa forma, a testosterona contribui para os hematócritos mais
altos nos homens. Valores mais baixos nas mulheres durante os anos férteis
também podem ser decorrentes da perda excessiva de sangue durante a
menstruação.

Na policitemia, o percentual de hemácias está anormalmente elevado e o

hematócrito pode ser de 65% ou mais, o que aumenta a viscosidade do
sangue, acentua a resistência ao fluxo e dificulta o bombeamento do sangue
pelo coração. A viscosidade mais acentuada também contribui para elevação
da pressão arterial e do risco de AVE. As causas de policitemia são
intensificação anormal da produção de hemácias, hipoxia tecidual,
desidratação, dopagem sanguínea e uso de EPO por atletas.

As hemácias ou eritrócitos contêm a proteína carreadora de oxigênio

hemoglobina, que consiste em um pigmento que confere ao sangue sua cor
vermelha. Um adulto saudável do sexo masculino possui cerca de 5,4 milhões
de hemácias por microlitro (μℓ) de sangue* e uma mulher adulta saudável
possui cerca de 4,8 milhões. Para manter a contagem normal de hemácias,
novas células maduras precisam entrar na circulação na impressionante
velocidade de, pelo menos, 2 milhões por segundo, um ritmo que
contrabalanceia a taxa igualmente alta de destruição das hemácias

A anemia é definida como uma redução significativa da massa eritrocitária

circulante. Como resultado, a capacidade de ligação de oxigênio do sangue é
diminuída. Como o volume sanguíneo é normalmente mantido em um nível
quase constante, os pacientes anêmicos têm uma redução na concentração de
eritrócitos olhe moglobina no sangue periférico. Conforme mostrado na, os
níveis de hemoglobina e hematócrito variam com a idade do indivíduo e, em
adultos, com o sexo. Os valores em mulheres em idade fértil são 10% menores
do que em homens. Na altitude, são encontrados valores maiores,
proporcionais à elevação acima do nível do mar. Os valores dos pacientes
anêmicos são mais que um desvio‑padrão abaixo dos valores médios para seu
gênero. No entanto, em função da ampla variedade de níveis normais de
hemoglobina e hematócrito, muitas vezes é difícil documentar a anemia leve. A
anemia afeta um quarto da população mundial, com uma maior prevalência em
grupos de baixo nível socioeconômico
Fisiologia das hemácias
As hemácias são muito especializadas na sua função de transportar oxigênio.
Visto que hemácias maduras não possuem núcleo, todo seu espaço interno
fica disponível para o transporte de oxigênio. Uma vez que não possuem
mitocôndrias e geram ATP de forma anaeróbica (sem oxigênio), elas não
utilizam o oxigênio que transportam. Até mesmo o formato da hemácia facilita
sua função. O disco bicôncavo possui uma área de superfície muito maior para
a difusão de moléculas de gás para dentro e para fora da hemácia do que uma
esfera ou um cubo.
Cada hemácia contém cerca de 280 milhões de moléculas de hemoglobina.
Uma molécula de hemoglobina consiste em uma proteína chamada globina,
composta por quatro cadeias polipeptídicas (duas cadeias alfa e duas beta), e
um pigmento não proteico anular chamado heme que está ligado a cada uma
das quatro cadeias. No centro de cada anel de heme, encontrasse um íon ferro
(Fe2+) que pode se combinar reversivamente com uma molécula de oxigênio
possibilitando que cada molécula de hemoglobina se ligue a 4 moléculas de
oxigênio Cada molécula de oxigênio captada dos pulmões ligasse a um íon
ferro. À medida que o sangue flui pelos capilares teciduais, a reação ferro
oxigênio se inverte. A hemoglobina libera oxigênio, que se difunde primeiro
para o líquido intersticial e, depois, para as células.

Não raro, bebês prematuros exibem anemia, em parte devido à produção

inadequada de eritropoetina. Durante as primeiras semanas depois do
nascimento, o fígado, e não os rins, produz a maior parte da EPO. Uma vez
que o fígado é menos sensível que os rins à hipoxia, os recém-nascidos
apresentam uma resposta menor da EPO à anemia que os adultos.
Visto que a hemoglobina fetal (hemoglobina presente ao nascimento) carreia
até 30% mais oxigênio, a perda de hemoglobina fetal, devido à produção
insuficiente de eritropoetina, piora a anemia

A anemia é definida pela OMS quando a Hb é inferior a:

13 g/dL em homens,
12 g/dL em mulheres
11 g/dL para crianças e gestantes,

Sendo esses índices definidos ao nível do mar.

O valor da Hb também está sujeito a variações estatísticas de acordo com a
faixa etária, o sexo e o estudo retrospectivo de seus exames.
Com base no tamanho celular, as anemias têm sua classificação mais usada.
Microcíticas (VCM < 80 fL): ferropriva, talassemia, anemia sideroblástica e
anemia de doença crônica.
Macrocíticas (VCM > 100 fL) megaloblásticas: devido à deficiência de vitamina
B12 ou de ácido fólico e relacionadas com fármacos (zidovudina, metotrexato,
ácido valproico, entre outros).
Macrocíticas não megaloblásticas: alcoolismo, hepatopatia, hipotireoidismo e
síndromes mielodisplásicas. Normocíticas (VCM entre 80-100 fL): ferropriva,
anemia de doença crônica e de causas hemolíticas e não hemolíticas.5
Objetivos
1- Diferenciar os principais tipos de anemias carenciais

Ferropriva Megaloblática
Deficiência de Ferro Deficiência de Ácido Folico ou Vit B12
Microcitica (VCM<80fl) Macrocitica (VCM>100fl)
Hipoproliferativa (↓ produção
reticulocitos)

2- Definir fatores epidemiológicos, etiológicos e de risco relacionados à

anemia de privação nutricional.

No Brasil, revisão sistemática publicada em 2009 encontrou prevalência

de

● 53% de anemia ferropriva em crianças de 6 meses a 5 anos de

idade, considerando como ponto de corte o nível de 11 g/dL de
hemoglobina circulante.2
● Em 2020 dados do relatório do Estudo Nacional de Alimentação e
Nutrição Infantil (ENANI) mostraram quedas na prevalência
nacional de anemia, com nível de 18,9% entre os lactentes.3
● Entretanto, em 2021, estudo de metanálise, que incluiu 134
publicações de 2007 a 2020, observou prevalência estimada de
anemia de 33% em crianças brasileiras, saudáveis e menores de
sete ano.

Os principais fatores de risco de anemia ferropriva para crianças e

adolescentes são:
1. Baixa reserva materna • Prematuridade e baixo peso ao
nascer (< 2.500g)
• Gestações múltiplas com
pouco intervalo entre elas • Lactentes em crescimento
rápido (velocidade de
• Dieta materna deficiente em crescimento > p90)
ferro
• Meninas com grandes perdas
• Perdas sanguíneas menstruais
• Não suplementação de ferro na • Atletas de competição
gravidez e lactação

3. Diminuição do fornecimento:
2. Aumento da demanda
metabólica:
 • Clampeamento do cordão Helicobacter pylori, verminose –
umbilical antes de um minuto de estrongiloides, necatur,
vida ancilostoma –
• Aleitamento materno exclusivo enteropatias/colites alérgicas,
prolongado (superior a seis esquistossomose)
meses) • Hemorragia ginecológica
• Alimentação complementar (menorragia, dispositivos
com alimentos pobres em ferro intrauterinos)
ou de baixa biodisponibilidade • Hemorragia urológica
• Consumo de leite de vaca (esquistossomose,
antes de um ano de vida glomerulonefrite, trauma renal)
• Consumo de fórmula infantil •Hemorragia pulmonar
com baixo teor de ferro ou (tuberculose, mal formação
quantidade insuficiente pulmonar, hemossiderose
• Dietas vegetarianas sem pulmonar idiopática, síndrome
orientação de Goodpasture, etc)
médico/nutricionista • Discrasias sanguíneas
• Ausência ou baixa adesão à • Malária
suplementação profilática com
ferro medicamentoso, quando .
recomendada 5. Má absorção do ferro:
• Síndromes de má-absorção
4. Perda sanguínea: (doença celíaca, doença
• Traumática ou cirúrgica inflamatória intestinal)
• Hemorragia gastrintestinal (ex: • Gastrite atrófica, cirurgia gástrica
doença inflamatória intestinal, (bariátrica, ressecção gástrica)
polipose colônica, drogas • Redução da acidez gástrica
anti-inflamatórias não (antiácidos, bloqueadores H2,
esteroides, infecção por inibidores de bomba de prótons)
 3- Correlacionar a fisiopatologia da HD com o quadro clínico apresentado

Desde o período pré-natal a deficiência de ferro tem repercussões importantes

e deletérias de longo prazo no desenvolvimento de habilidades cognitivas,
comportamentais, linguagem e capacidades psicoemocionais e motoras das
crianças,5,6 sendo que o possível impacto negativo permanece mesmo após o
tratamento precoce por décadas

A anemia tem um impacto acentuado sobre o fluxo sanguíneo, a variável do

lado esquerdo na equação de Fick. Em todos os indivíduos anêmicos, há fluxo
reforçado aos órgãos vitais, incluindo coração, cérebro, fígado e rins, à custa
de órgãos não vitais.
Os pacientes anêmicos têm aparência pálida, pois o sangue é desviado para
longe da pele e membranas mucosas para preservar o suprimento de oxigênio
aos órgãos fundamentais. Débito cardíaco em repouso é normal em pacientes
com anemia leve ou moderada, mas com o exercício, ele aumenta mais que o
do indivíduo normal. Na anemia grave, o débito cardíaco em repouso é
aumentado, colocando os pacientes em risco de desenvolver insuficiência
cardíaca de alto débito, especialmente aqueles com insuficiência arterial
coronária ou outros tipos de doença cardíaca preexistente

No momento de a hemoglobina se ligar reversivelmente ao oxigênio, o átomo

de ferro na heme deve estar no estado de valência reduzida (Fe2+). À medida
que os eritrócitos circulam, o ferro da heme auto‑oxida lentamente para Fe3+,
formando metemoglobina, sendo incapaz de se ligar ao oxigênio.
Regulação da Eritropoiese pela Eritropoietina
A anemia também impacta o componente médio da equação de Fick.
Conforme mencionado anteriormente, os níveis de hemoglobina são, por
definição, baixos em pacientes anêmicos. A diminuição resultante da
capacidade de transporte do oxigênio no sangue causa hipóxia celular.
Em todas as células do corpo, um sensor molecular detecta ainda graus
modestos de baixa tensão de oxigênio e induz um fator de transcrição induzido
pela hipóxia chamada de HIF que estimula o aumento da expressão do
hormônio eritropoietina no rim e, em menor extensão, no fígado.
A eritropoietina se liga a um receptor específico abundantemente expresso em
células progenitoras eritroides na medula óssea e recupera essas células da
apoptose, aumentando assim a produção eritrocitária. Os indivíduos normais
mantêm níveis quase constantes de eritrócitos circulantes pela regulação
finamente sintonizada da produção de eritropoietina.
Em pacientes anêmicos, o sinal de hipóxia nos rins e, em menor extensão, no
fígado resulta em uma forte indução da expressão de eritropoietina. Enquanto o
nível de hematócrito cai, o nível plasmático de eritropoietina se eleva
acentuadamente; em pacientes anêmicos, pode ser 1.000 vezes maior do que
o normal. Em pacientes com anemia decorrente da produção comprometida de
eritrócitos, os progenitores eritroides não respondem a esses altos níveis
plasmáticos de eritropoietina. Por outro lado, em pacientes cuja anemia é
causada por hemólise ou perda de sangue, os níveis elevados de eritropoietina
maximizam a produção eritrocitária.

Desde o período pré-natal a deficiência de ferro tem repercussões importantes

e deletérias de longo prazo no desenvolvimento de habilidades cognitivas,
comportamentais, linguagem e capacidades psicoemocionais e motoras das
crianças,5,6 sendo que o possível impacto negativo permanece mesmo após o
tratamento precoce por décadas

Sintomas
Muitos indivíduos com anemia leve não apresentam queixas e não percebem
que possuem “sangue fraco”.
Outros podem queixar‑se de fadiga, bem como dispneia e palpitações,
particularmente após o exercício.
Os pacientes com anemia grave são muitas vezes sintomáticos em repouso e
são incapazes de tolerar esforços significativos. Se a concentração de
hemoglobina cair abaixo de 7,5 g/dL, o débito cardíaco em repouso
provavelmente deverá subir, com um aumento tanto no volume sistólico quanto
na frequência cardíaca. O paciente pode estar ciente deste estado
hiperdinâmico e se queixar de uma sensação de batimentos rápidos no
precórdio. Os pacientes com reserva comprometida do miocárdio podem
desenvolver queixas devido à insuficiência cardíaca.
Os sintomas da anemia grave muitas vezes se estendem além do sistema
cardiovascular. Em determinadas ocasiões, os pacientes podem apresentar
tontura e cefaleia e, menos frequentemente, síncope, zumbido ou vertigem.
Muitos são irritáveis e têm dificuldade para dormir ou se concentrar. Uma vez
que o fluxo sanguíneo é desviado para longe da pele, os pacientes podem se
queixar de sensibilidade aumentada ao frio. De maneira semelhante, os
sintomas gastrointestinais, como indigestão, anorexia ou até mesmo náusea,
são atribuíveis ao desvio de sangue para longe do leito esplâncnico. As
mulheres frequentemente desenvolvem menstruação anormal, amenorreia ou
sangramento elevado. Os homens podem apresentar impotência ou perda da
libido.

Achados Físicos
A palidez é o achado físico mais frequentemente encontrado em pacientes com
anemia. Conforme mencionado anteriormente, este sinal é devido ao desvio de
sangue para longe da pele e de outros tecidos periféricos, permitindo o
aumento no fluxo sanguíneo aos órgãos vitais. A utilidade de palidez como um
achado físico é limitada por outros fatores que afetam a aparência da pele. O
fluxo sanguíneo da pele pode sofrer grandes flutuações. Além disso, a
espessura da pele e textura variam amplamente entre os indivíduos. Aqueles
com pele clara podem parecer pálidos embora não sejam anêmicos; enquanto
a palidez pode ser difícil de detectar em indivíduos profundamente
pigmentados. A quantidade de melanina na epiderme é um importante
determinante na cor da pele. A palidez pode ser difícil de detectar em pacientes
que apresentam aumento de pigmentação da melanina devido à doença de
Addison ou hemocromatose. Apesar disso, mesmo em negros, a presença da
anemia pode ser suspeitada pela cor da palma das mãos ou de tecidos não
cutâneos, tais como membranas mucosas orais, leitos ungueais e conjuntivas
palpebrais.
Quando os vincos da palma da mão são tão pálidos quanto a pele circundante,
o paciente normalmente apresenta uma hemoglobina inferior a 7 g/dL.

Além de taquicardia, pressão de pulso ampla e precórdio hiperdinâmico, um

sopro sistólico de ejeção é frequentemente ouvido sobre o precórdio,
especificamente na área pulmonar. Além disso, um ruído venoso pode ser
detectado nos vasos do pescoço. Esses achados desaparecem quando a
anemia é corrigida

Fisiopatologia
A maior parte dos cerca de 4 g de ferro do corpo humano adulto está
incorporada à hemoglobina (cerca de 2.100 mg) nos eritrócitos e à mioglobina
(cerca de 300 mg) nos músculos. O restante está principalmente nos depósitos
de ferro do fígado (1.000 mg) e no interior dos macrófagos do sistema
mononuclear fagocitário da medula óssea e do baço (600 mg). Apenas uma
pequena quantidade de ferro (3 a 7 mg) circula livremente no plasma ligada à
transferrina, mas esse pool é cineticamente muito ativo, renovando‑se a cada
três ou quatro horas. Graças aos poderosos mecanismos de conservação de
reciclagem do ferro por meio do sistema mononuclear fagocitário, apenas uma
média de 1 a 2 mg de ferro é normalmente perdida por dia, em grande parte
pela descamação de pele e mucosas e, nas mulheres em idade reprodutiva,
pela menstruação.
A capacidade do ferro de doar e receber prontamente elétrons por meio da
conversão de íons ferrosos (Fe2+) em íons férricos (Fe3+) o torna um
componente fundamental dos anéis porfirínicos transportadores de oxigênio da
hemoglobina e da mioglobina, bem como dos citocromos e de outras enzimas
vitais. O ferro livre é extremamente tóxico em razão de sua capacidade de
catalisar a formação de radicais livres, que causam dano celular. Além disso, a
maior parte do ferro do organismo que não está incorporada de modo estável
aos anéis porfirínicos está associada a proteínas. A transferrina é a principal
proteína associada ao ferro plasmático circulante, e a ferritina é a principal
proteína associada ao ferro armazenado no interior das células, tanto no
citoplasma quanto nas mitocôndrias. Como a taxa normal de perda de ferro é
baixa, apenas cerca de 1 a 2 mg/dia de ferro dietético são necessários para
manter a homeostase. A dieta ocidental média contém aproximadamente 20
mg/dia e o rendimento do processo de absorção duodenal de ferro é
geralmente suficiente para manter da quantidade de ferro necessária para a
manutenção do equilíbrio homeostático

Acredita‑se que a hepcidina, um peptídeo com 25 aminoácidos, é um

regulador central da homeostase do ferro que atua sobre a absorção
intestinal, a reciclagem do ferro proveniente dos eritrócitos senescentes
realizada pelos macrófagos e a mobilização do ferro depositado no
fígado.3 Assim, a hepcidina afeta todos os principais sítios de captação e
armazenamento de ferro. É produzida no fígado e age como um regulador
negativo da absorção intestinal de ferro e da liberação do ferro armazenado em
macrófagos e hepatócitos (Fig. 158‑7). Acredita‑se que a hepcidina se ligue à
ferroportina, o principal transportador de ferro da membrana do enterócito, do
macrófago e do hepatócito, provocando assim a internalização e a degradação
da ferroportina. Esse processo bloqueia o transporte do ferro através da
membrana basolateral das células das criptas, impedindo a incorporação desse
metal na forma de ferro plasmático ligado à transferrina. Da mesma forma, a
perda da função da ferroportina bloqueia a principal via de exportação do ferro
armazenado nos macrófagos e hepatócitos. A produção de hepcidina é
suprarregulada pelo ferro e infrarregulada pela hipóxia, o que é compatível com
o papel homeostático desse peptídeo.

Manifestações clínicas
Graças aos mecanismos fisiológicos compensatórios, os pacientes com anemia
ferropriva de grau leve podem ser assintomáticos. A deficiência de ferro desses
pacientes pode ser identificada durante a avaliação de um processo patológico
subjacente ou durante exames laboratoriais de rotina. O encontro de
microcitose e hipocromia ocorre somente após o hematócrito ter caído para
aproximadamente 30%; por essa razão pode não haver sinal da doença nas
fases iniciais.
A anemia ferropriva, como outras anemias, manifesta‑se por meio de sintomas
inespecíficos como fraqueza, palidez, tontura, diminuição da tolerância aos
exercícios físicos e irritabilidade. Pelo fato de o ferro ser um componente
fundamental do complexo porfirínico muscular, assim como de muitas enzimas
metabólicas essenciais, sua deficiência afeta outros sistemas de órgãos além
do éritron, muitas vezes resultando em um grau de fadiga, intolerância ao
exercício e fraqueza fora da proporção com o nível de hemoglobina. A
reposição de ferro em indivíduos deficientes em ferro pode melhorar o
desempenho cognitivo e de exercício. Além disso, o tratamento com ferro por
via intravenosa em pacientes com insuficiência cardíaca e deficiência de ferro
coexistente (à qual os pacientes com insuficiência cardíaca são propensos)
pode melhorar os sintomas, capacidade funcional e qualidade de vida,
independentemente da presença ou ausência de anemia.A1
Em casos raros, mais frequentemente em mulheres idosas, pode haver disfagia
pela presença de estreitamento ou membrana esofagianos (síndrome de
Plummer‑ Vinson). A pica é uma manifestação clínica exclusiva da deficiência
de ferro e consiste em um desejo intenso e incomum de comer determinadas
substâncias não nutricionais. A pica pode se manifestar como um forte desejo
de comer gelo (pagofagia) ou, com menor frequência, terra (geofagia) ou amido
(amilofagia); acredita‑se que a pagofagia seja o tipo de pica mais específico da
deficiência de ferro.

Os principais sinais e sintomas são: fadiga generalizada, anorexia (falta de

apetite), palidez cutâneo-mucosa (principalmente ao nível das conjuntivas, nas
gengivas), menor disposição para o trabalho, dificuldade de aprendizagem nas
crianças, apatia (crianças muito "paradas"),
sendo que no quadro mais severo pode aparecer taquicardia, palpitações,
tontura, dores nas pernas, desmaios, falta de ar, dores de cabeças, zumbidos e
entre outros.

4- Definir a conduta clínica, diagnóstica e terapêutica e educacional da HD

Considerando o custo dos exames diagnósticos e a necessidade de
padronizá-los para se identificar a fase inicial da depleção ou da deficiência de
ferro sem anemia, em que a concentração de Hb é normal, recomendamos no
mínimo os seguintes exames:
1. Hemograma: para avaliação da Hb, dos índices hematimétricos (VCM,
HCM, RDW) e da morfologia dos glóbulos vermelhos.
2. Ferritina sérica: como marcador da fase de depleção dos estoques.
3. Proteína C reativa: para identificar processo infeccioso.

Os testes laboratoriais adicionais de anemia incluem um hemograma completo,

índices hematimétricos, contagem de reticulócitos
Ferro oral (dose de 3 a 6 mg de ferro elementar/kg/dia), fracionado ou em dose
única, por seis meses ou até reposição dos estoques corporais confirmados
pela normalização da Hb, VCM, HCM, ferro sérico, saturação da transferrina e
ferritina sérica.15 Existem diferentes compostos de ferro disponíveis
comercialmente e no Sistema Único de Saúde, e a escolha deve levar em
consideração os custos, acessibilidade, padrões de absorção de cada sal, o
grau de resposta em relação ao tempo de tratamento e na menor ocorrência de
eventos adversos.
A efetividade do tratamento deve ser checada com hemograma e reticulócitos
após 30 a 45 dias do início do tratamento, quando se espera que exista
melhora dos níveis de reticulócitos e aumento da Hb em pelo menos 1,0 g/dL.

Nos lactentes em aleitamento materno exclusivo, sem fatores de risco,

recomenda-se a suplementação medicamentosa profilática a partir dos 180
dias de vida, até o final do segundo ano (Quadro 1). No entanto, com presença
de fatores de risco, a suplementação deve ser iniciada aos 90 dias,
independentemente do tipo da alimentação. Especificamente, o início deve
ocorrer aos 30 dias para os recém-nascidos prematuros (idade gestacional
inferior a 37 semanas) ou com peso inferior a 2.500g . As recomendações da
SBP, SPSP e do Instituto PENSI em 2021 para a suplementação profilática de
ferro estão nos Quadros 1 e 2.
Ministério da Saúde. Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas.Portaria SAS/MS nº 1.247, de 10 de
novembro de 2014. Disponível em file:///Users/mac/ Downloads/pcdt_Anemia_DeficienciaFerro_2014. pdf
Acessado em junho 2021.
Prognóstico
Na maioria dos casos, a anemia por deficiência de ferro pode ser corrigida
rapidamente pela reposição oral ou parenteral do metal, mas o prognóstico a
longo prazo depende essencialmente do curso clínico da causa subjacente. É
fundamental que o paciente se submeta a uma avaliação completa para a
determinação da causa subjacente da deficiência de ferro, principalmente
porque uma lesão gastrointestinal oculta, na maioria das vezes maligna, pode
estar presente, sobretudo nos pacientes
com mais de 50 anos de idade

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
Além da deficiência de ferro, apenas três condições precisam ser consideradas
no diagnóstico diferencial da anemia microcítica hipocrômica (Tab. 93-4). O
primeiro distúrbio é um defeito hereditário na síntese das cadeias de globina:
as talassemias. As talassemias são mais facilmente diferenciadas da
deficiência de ferro pelos níveis séricos de ferro; com efeito, elas se
caracterizam por valores normais ou elevados do ferro sérico e de saturação da
transferrina. Além disso, o índice de anisocitose (RDW, de red blood cell
distribution width) costuma ser
normal na talassemia, ao passo que está elevado na deficiência de ferro.

O segundo distúrbio é a anemia da inflamação (AI; também designada

como anemia da doença crônica), com suprimento inadequado de ferro para a
medula eritroide. A distinção entre anemia ferropriva verdadeira e AI insere-se
nos problemas diagnósticos mais comuns encontrados pelos médicos (ver
adiante). Em geral, a AI é normocítica e normocrômica. Os valores do ferro
costumam tornar o diagnóstico diferencial evidente, visto que o nível de ferritina
se apresenta normal ou elevado, e a porcentagem de saturação da transferrina
ea
TIBC estão abaixo do normal.
Por fim, as síndromes mielodisplásicas compõem o terceiro e menos
comum grupo. Em certas ocasiões, os pacientes com mielodisplasia
apresentam
síntese reduzida da hemoglobina com disfunção mitocondrial, resultando em
comprometimento da incorporação do ferro no heme. Os valores do ferro mais
uma vez revelam reservas normais e suprimento mais do que adequado para a
medula óssea, a despeito da microcitose e da hipocromia.

TRATAMENTO
Existem várias formulações disponíveis de sulfato ferroso genérico, por meio
do programa da Farmácia Popular do MS. A dose terapêutica é de 3 a 6
mg/kg/dia, em duas a três tomadas para crianças; para adultos, o
recomendado são 120 a 180 mg de ferro elementar por dia. Sulfato ferroso de
300 mg contém 60 mg de ferro elementar, e 1 comprimido, 3 vezes ao dia,
fornece os 180 mg de ferro elementar necessários (uma forma prática é utilizar
a fórmula conversora descrita no item Dicas). A resposta ao tratamento ocorre
pelo aumento de reticulócitos, em 4 a 7 dias, com pico no 10o dia. Com uma
adequada reposição, um aumento de pelo menos 2 g/dL na Hb deve ocorrer
em 2 a 3 semanas de a Hb e o Ht voltam ao normal. Após a correção da
anemia ferropriva, a suplementação é mantida, em crianças, por 3 a 4 meses
(ou por mais 2 meses, quando houver a normalização da hemoglobina); para
adultos, a recomendação é tratar por 4 a 6 meses. Se a Hb não atingir o nível
desejado, considerar investigação. Para restaurar os estoques de ferro, são
necessários de 2 a 6 meses, ou até obter-se valor de ferritina de pelo menos 15
ng/mL para crianças e 30 ng/mL para adultos. Alguns autores sugerem que a
reposição ideal corresponda a níveis de ferritina da ordem de 50 ng/mL, sendo
importante a correlação ou não com processos inflamatórios.

O sulfato ferroso é melhor absorvido se ingerido em jejum ou 1 a 2 horas antes

das refeições, com fruta ou suco cítrico (conter vitamina C – p. ex., laranja,
limão – favorece a absorção do ferro no intestino). Se ingerido junto com leite,
chás, café e cereais, há prejuízo na absorção. Administrar 2 horas antes ou 4
horas após os antiácidos. Em caso de efeitos colaterais, como diarreia, azia,
cólicas no abdome, vômitos e constipação, preferir junto às refeições, porém a
sua absorção será diminuída, e o tratamento se prolongará até o efeito
esperado.
Alertar as mães que as fezes das crianças podem ficar escurecidas nas doses
terapêuticas. O escurecimento dos dentes também ocorre transitoriamente com
uma apresentação líquida, mas é revertido pela escovação e pode ser evitado
administrando-se a solução com um conta-gotas na parte posterior da língua.
Nos portadores de úlceras gastrintestinais, função hepática comprometida,
doença renal, etilistas e nos idosos, que são mais propensos aos efeitos
adversos, a administração deve ser realizada com precaução. O uso
prolongado pode resultar em sobrecarga de ferro, especialmente naqueles com
tendência a
hemocromatose e hemossiderose.

Tratamento parenteral da anemia ferropriva

O tratamento parenteral com ferro deve ser reservado aos casos de
intolerância ou refratariedade à via oral (VO), má absorção por doença
gastrintestinal, incapacidade de manter as reservas de ferro em pós-bariátricos
e doentes fazendo hemodiálise. O procedimento é geralmente realizado em
ambiente hospitalar, sob competência do hematologista, que domina a técnica
e o manejo das complicações. Descrevem-se como efeitos adversos agitação,
manchas na pele no local da aplicação, náuseas, vômitos, urticária, mialgia,
cefaleia, artralgias e até choque anafilático. Esse tratamento deve ser evitado
em portadores de insuficiência hepática, em gestantes com menos de 12
semanas e na amamentação.
Ministério da Saúde. Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas.Portaria SAS/MS nº 1.247, de 10 de
novembro de 2014. Disponível em file:///Users/mac/ Downloads/pcdt_Anemia_DeficienciaFerro_2014. pdf
Acessado em junho 2021.

https://www.sbp.com.br/fileadmin/user_upload/23172c-Diretrizes-Consenso_sobre_Anemia_
Ferropriva.pdfa

Problema 2 – Será que essa dieta está me

afetando?
Dona Tereza, 63 anos, professora aposentada, tem estado um pouco deprimida e ultimamente
tem esquecido muitas coisas. Foi isso que a motivou a procurar ajuda na ESF da Bela Vista,
contando ao Dr. José que também tem se sentido fraca, com formigamento nas pernas e pés,
além da frequente irritação, que não é de sua personalidade. Relatou que há uns 2 anos
decidiu ser vegana. Contou que tem percebido que sua língua ficou “careca”. Ao exame físico:
65Kg, 1,73m, FC: 102 bpm, FR: 17 irpm, TA 130x90 mmHg, TA= 36,5º C de temperatura axilar,
mucosas pálidas e cabelos quebradiços. Nega tabagismo. Foi solicitado hemograma (imagem
do esfregaço sanguíneo encontra-se abaixo) e o resultado está apresentado na tabela baixo:

Após analisar os resultados, Dr. José solicitou os seguintes exames adicionais: dosagem de
vitamina B12 e folato, contagem de reticulócitos, cinética de ferro, bilirrubina, Desidrogenase
láctica (LDH) e pesquisa de sangue oculto nas fezes. Os resultados mostraram vitamina B12: 121
pmol/L (VR:300-900 pmol/L VR), níveis normais de folato, contagem de reticulócitos de 0,4%,
cinética de ferro normal, bilirrubina total de 1,8 mg/dL (BI: 1,2 mg/dL, VR: <0,8 mg/dL), LDH de
326 UI/L (VR: 115-225 UI/L) e ausência de sangue oculto nas fezes. Diante dos resultados dona
Tereza questionou: “é grave essa fraqueza?”

Anemia Megaloblástica
As anemias megaloblásticas constituem um subgrupo das anemias
macrocíticas caracterizadas por anormalidades morfológicas típicas nas células
precursoras das linhagens eritróide, granulocítica e megacariocitária da medula
óssea. Os megaloblastos caracterizam-se por seu grande tamanho, associado
a alterações típicas na cromatina nuclear. Estas alterações morfológicas
expressam a alteração bioquímica correspondente à síntese retardada do DNA.
A síntese do RNA permanece inalterada, embora a divisão celular esteja
comprometida.
Desse modo, os componentes citoplasmáticos, especialmente a hemoglobina,
são sintetizados em quantidades excessivas devido à demora entre as divisões
celulares. O resultado é uma célula maior do que o normal com núcleo imaturo,
cromatina reticulada e citoplasma mais maduro, caracterizando o
assincronismo típico de maturação núcleo/citoplasma, presente neste tipo de
anemia.

Objetivos

1. Diferenciar os tipos de anemia megaloblástica.

A anemia perniciosa pode ocorrer em qualquer idade, raça e etnia3. Sua incidência é de
aproximadamente 25 novos casos/ano por 100.000 pessoas com mais de 40 anos e a
média de idade de início é em torno de 60 anos. Aproximadamente 30% dos pacientes tem
história familiar positiva e apresenta associação com outras doenças auto-imunes, como
tireoidite de Hashimoto e vitiligo2.
Ausência de secreção gástrica
A deficiência de fator intrínseco associada à produção deficiente de ácido clorídrico pode
ser decorrente de gastrectomia total ou parcial, gastrite atrófica crônica secundária à
destruição auto-imune das células parietais da mucosa (anemia perniciosa) ou destruição
da mucosa gástrica pela ingestão de substâncias cáusticas.

A anemia perniciosa é a causa mais comum de deficiência de cobalamina descrita na

literatura.

Afeta indivíduos entre 45-65 anos, sendo rara antes dos 30 anos. É ligeiramente mais
comum em mulheres (1.6:1) de origem nórdica, com olhos azuis e que possuem cabelos
brancos precocemente.

A anemia perniciosa é fator de risco para o adenocarcinoma gástrico.

A gastrectomia total leva invariavelmente à deficiênciade vitamina B12 em 2 a 10 anos.

Após gastrectomia parcial, aproximadamente 1/3 dos pacientes pode desenvolver
deficiência de vitamina B12. As cirurgias gástricas para tratamento de obesidade mórbida
levam a graus variados de má-absorção de cobalamina dos alimentos2.

A anemia perniciosa é causada pela destruição auto-imune e atrofia das células parietais
da mucosa gástrica, com falta de produção de fator intrínseco e de HCl, levando à
má-absorção e à subseqüente deficiência de cobalamina.
2. Identificar os fatores de risco, epidemiológicos e
etiológicos da HD.
Alguns estudos apontaram que mais de 20% dos pacientes alcoólatras
hospitalizados apresentaram deficiência de vitamina B12 ou Ácido Fólico. No
Brasil, de 20 a 40% dos indivíduos hospitalizados por complicações pelo uso
excessivo de álcool apresentam anemia megaloblástica. Concluindo assim que,
o uso crônico de bebidas alcoólicas causa efeitos patológicos sobre o tecido
hematopoiético, incluindo a anemia megaloblástica.
3. Discutir a fisiopatologia da HD com o quadro clínico
apresentado.
A hematopoese normal compreende intensa proliferação celular, que por sua vez implica a síntese de
numerosas substâncias como DNA, RNA e proteínas; em especial, é necessário que a quantidade de
DNA seja duplicada exatamente.
Tanto os folatos como a vitamina B12 são indispensáveis para a síntese da timidina, um dos nucleotídeos
que compõem o DNA, e a carência de um deles tem como consequência menor síntese de DNA
A síntese inadequada de DNA tem como consequência modificaç es do ciclo celular􀀏 retardo da
duplicação e defeitos no reparo do DNA. Por outro lado, a síntese de RNA não está alterada, pois a
timidina não é necessária para sua síntese; não há, portanto, redução da formação de proteínas
citoplasmáticas e do crescimento celular
Absorção do folato:
O folato é absorvido no duodeno e no jejuno proximal. ( mesmo local de absorção do ferro)

logo após absorvido o folato circula no plasma como *Metilteraidrofolato*(MGTF), sobre a

forma de monoglutamato, lido a proteínas.

Ao penetrar na celular o grupamento metil é retirado por uma enzima dependente de vit B12
(metionina sintase), liberando no citoplasma o *tetraidrofolato* (THF), já na forma de
poliglutamato – a forma ativa da vitamina.

O folato tem como função primordial transferir

“fragmentos de 1 carbono” (metileno) para aceptores, que darão origem a
bases nitrogenadas
(purinas e pirimidinas), constituintes do
DNA. O folato “doador” é o tetraidrofolato
O folato é secretado na bile, para ser reabsorvido no jejuno (ciclo êntero-hepático do folato),
além de ser excretado na urina.

O maior reservatório corpóreo de folato é o fígado.

Absorção de VIT B12

A vitamina B12 ou cobalamina tem uma estrutura semelhante ao heme, mas, ao contrário
deste último, não consegue ser sintetizada no corpo humano, devendo fazer parte da dieta
(por isso, é uma vitamina

A necessidade mínima de vitamina B12 (que B12 corresponde às perdas) é de cerca de 2,5
µg/dia (2,5 unidades/dia), e a quantidade corpórea total dessa vitamina é de
aproximadamente 2-4 mg, com metade das reserva presentes no fígado.

O estoque corporal de cobalamina é bastante duradouro... Seriam precisos: 10-15 anos com
dieta pobre em cobalamina para haver sinais clínicos de deficiência, caso a absorção não se
encontre prejudicada; e 3-6 anos,caso a absorção da vitamina esteja prejudicada.

Como acontece a absorção da vitamina B12?

A cobalamina da dieta vem sempre ligada às proteínas alimentares, precisando sofrer a ação
do ácido gástrico e da pepsina para se desprender.Durante a digestão gástrica, a vitamina B12 é
liberada e imediatamente se liga a uma glicoproteína: o ligante R, secretado na saliva e na
mucosa gástrica.

No duodeno, o complexo vitamina B12-Ligante R é dissolvido sob a ação das proteases

secretadas pelo pâncreas. Dessa forma, a vitamina B12 é liberada, sendo então captada pelo
Fator Intrínseco (FI). O FI é uma glicoproteína produzida pelas células parietais do fundo e
corpo gástricos, secretada em paralelo com o ácido clorídrico.

O complexo vitamina B12-FI é resistente à degradação proteolítica e prossegue até o íleo distal,
onde receptores específicos situados na borda em escova da mucosa ligam o complexo e
possibilitam finalmente a absorção da vitamina. Além de evitar a degradação, o FI também
funciona como um verdadeiro “guia” para a vitamina B12 alcançar o epitélio ileal. Cerca de 99%
da absorção da vitamina B12 só se dá ligada ao FI. Uma pequena parcela (1%) é absorvida sem
o FI, por difusão passiva por entre as células da mucosa intestinal.(enterositos)

No interior da célula da mucosa ileal, a cobalamina (vit. B12) se liga a uma proteína
transportadora, a transcobalamina II (TC-II), que a transporta para o plasma. Entretanto, a
meia-vida da TC-II é muito curta, e a cobalamina que se desprende do carreador recém-
destruído passa a ser carreada pela TC-I (quantitativamente, o maior carreador de vitamina
B12 no plasma) e TC-III.

3. Definir conduta diagnóstica, terapêutica e

educacional da HD.

Manifestações clinicas B12 Grande parte dos pacientes afetados pela carência
de B12 apresenta manifestações hematológicas, na mucosa gastrointestinal e,
principalmente, neuro-psiquiátricas.
Manifestações Hematológicas
Decorrem de queixas referentes à anemia, como palpitações, fraqueza,
cefaleia, irritabilidade etc. É interessante notarmos que estes pacientes são
capazes de tolerar baixíssimos níveis de hemoglobina, pois a anemia
megaloblástica é uma anemia de instalação insidiosa...
Eventualmente, notamos petéquias e púrpuras devido à presença de
trombocitopenia.

Manifestações Digestivas
Podemos observar diarreia e perda ponderal, ambos decorrentes de má
absorção. Os pacientes muitas vezes queixam-se de uma sensação dolorosa
na língua, que se mostra avermelhada e com atrofia de papilas (glossite). A
queilite angular, semelhante à observada na anemia ferropriva, também pode
ser encontrada.

Manifestações Neurológicas
Estas podem ocorrer com o hemograma absolutamente normal e somente
com a vitamina B12 sérica baixa. Entretanto, na maioria dos casos, existe
anemia megaloblástica associada.
Os achados neurológicos ou, melhor dizendo, neuropsiquiátricos, incluem:
(1) parestesia em extremidades (alteração mais precoce) decorrente de uma
polineuropatia;
(2) diminuição da sensibilidade profunda (proprioceptiva e vibratória);
(3) desequilíbrio, marcha atáxica, sinal de Romberg, refletindo a perda da
propriocepção inconsciente nos membros inferiores;
(4) fraqueza e espasticidade nos membros inferiores, com sinal de Babinski,
hiperreflexia profunda, refletindo uma síndrome piramidal nos membros
inferiores;
(5) deficits cognitivos, demência e psicoses. O acometimento da sensibilidade
profunda (cordão posterior da medula espinhal) associado ao
comprometimento dos feixes piramidais dá o nome de “síndrome dos sistemas
combinados” ou “mielinose funicular” ao déficit neurológico da carência de B12.

Obs.: Propriocepção = noção de posição segmentar (pode ser consciente ou

inconsciente).
A propriocepção consciente é testada pedindo-se para o paciente, de olhos
fechados, dizerqual a posição do hálux (para cima ou para baixo). A
propriocepção inconsciente é monitorada pelo teste de Romberg: o paciente
coloca os pés juntos, os braços junto ao corpo e fecha os olhos – se ele cair, o
teste é positivo, denotando a falta de “informação” da posição segmentar
inconsciente para o cerebelo pelas fibras do cordão posterior da medula...

Os pacientes com deficiência de folato geralmente estão mais desnutridos do

que aqueles deficientes em cobalamina. As manifestações clínicas são
semelhantes às da anemia por deficiência de vitamina B12, exceto por dois
fatores importantes:
(1) os achados do aparelho digestivo são mais exuberantes; e
(2) não ocorrem manifestações neurológicas.
A deficiência de folato (e a deficiência de cobalamina também)pode cursar com
hiperpigmentação difusa da pele, ou somente das pregas cutâneas

Laboratorial:
Hemograma:
VCM: aumentado (podendo chegar a 140), Por outro lado, é possível também
que um paciente com anemia megaloblástica apresente VCM normal (entre
80-100 fL). Este último fenômeno pode ser observado na coexistência de
deficiência de ferro com deficiência de vit. B12 e/ou ácido fólico, ou então
na associação entre anemia megaloblásticae talassemia...
CHCM: valores normais (uma vez que a síntese da hemoglobina continua e
muitas vezes preenche toda a célula.)
RDW: aumentado (anisocitose)
A neutropenia e a trombocitopenia podem se associar à anemia
(pancitopenia), mas geralmente são de intensidade leve a moderada.
MIELOGRAMA (Medula óssea):
A medula geralmente é hipercelular, com uma diminuição da relação
mieloide/eritroide. Podemos identificar ferro corável em teores expressivos.

Dosagem de Cobalamina e Folato Séricos

Níveis normais de vitamina vitamina B12 encontram-se entre 200 e 900 pg/ml.
Uma B12 sérica acima de 300 pg/ml torna improvável o diagnóstico de carência
da vitamina, enquanto que uma dosagem abaixo de 200 pg/ml praticamente o
confirma. Entre 200-300 pg/ml (normal baixa) é a faixa de incerteza.
A dosagem da B12 pode sofrer influência de artefatos provocados pelo
radioimunoensaio e por hepatopatia crônica – valores falsamente elevados. A
presença de mieloma, gravidez, deficiência concomitante de folato, anemia
aplástica e altas doses de vitamina Cnos fornecem valores falsamente baixos.

O folato sérico apresenta níveis de 2,5 a 20 ng/ml. Um folato sérico abaixo de

2 ng/ml torna provável o diagnóstico de carência de folato, enquanto que
acima de 4 ng/ml, em termos práticos, exclui este diagnóstico. O folato sérico
deve ser colhido sempre em jejum e em pacientes sem história de anorexia,
caso contrário, não é um exame confiável (o folato sérico varia agudamente
com a alimentação). Mais uma vez há uma faixa de incerteza: entre 2-4 ng/ml.
Neste caso, dosamos o folato eritrocitário(mais confiável)

Os níveis de LDH e bilirrubina indireta encontram-se aumentados, pois

estamos diante de uma destruição aumentada de precursores das células
vermelhas no interior da medula óssea (eritropoiese ineficaz). (Enquanto
nas anemias hemolíticas a média está em torno de 580 U/ml, na
megaloblastose encontra- se um LDH ao redor de 3.800 U/ml (normal = até
240 U/ml)

diagnóstico de anemia perniciosa deve ser

pesquisado através da dosagem do anticorpo
antifator intrínseco

Teste de Schilling

Tratamento:
A vitamina B12 é prescrita sob a forma de
cianocobalamina ou hidroxicobalamina.
Existem vários esquemas de reposição parenteral, todos eles muito parecidos.
O mais clássico consiste numa dose intramuscular de 1.000 μg (1.000
unidades), inicialmente uma vez ao dia durante sete dias, seguida da mesma
dose uma vez por semana por quatro semanas, e daí em diante uma dose
mensal para o resto da vida do paciente.

Já foi descrito também um tratamento bem sucedido com a forma oral de

cobalamina, a vitamina B12 cristalina, 2 mg (2.000 μg) por dia, baseando-se no
princípio de que 1% da vitamina é absorvido mesmo na ausência do FI.
Estudos recentes demonstraram respostas satisfatórias...

Deficiência de Folato
A deficiência de folato é tratada com terapia de reposição, na dose usual de 1-5
mg/dia por via oral. Se o problema estiver na absorção, doses de até 15
mg/dia podem ser utilizadas, sendo rara a necessidade do folato parenteral.

A duração da terapia depende do grau de deficiência.

A dieta deve ser corrigida, para que não haja recidiva do quadro carencial após
o fim do tratamento. Os pacientes com necessidades continuamente
aumentadas (anemia hemolítica ou má absorção) devem continuar recebendo
ácido fólico oral indefinidamente, juntamente com uma dieta rica em folato.

Profilaxia
Existem três situações para as quais é recomendada, de rotina, a reposição
profilática de
vitamina B12:
1. Em todos os vegetarianos é recomendada a reposição de cobalamina em
baixas doses (5-10 μg/d).
2. RN e lactentes filhos de mães deficientes em cobalamina.
3. Pacientes com disabsorção crônica de vitamina B12 (gastrectomizados, com
anemia perniciosa, acloridria ou insuficiência pancreática). Aqui, para
compensar a disabsorção, as doses são maiores, cerca de 2.000 μg/d.

A reposição profilática de ácido fólico está indicada em todas as gestantes e

em mulheres em idade reprodutiva que façam uso de anticonvulsivantes, na
dose de 400 μg/d. Portadores de hemólise crônica e doenças
mieloproliferativas devem receber 1 mg/d de ácido fólico. O ácido folínico deve
ser usado de rotina em pacientes que usam metotrexato, pirimetamina ou
trimetoprim, pois este composto não é metabolizado na via da diidrofolato
redutase, enzima inibida por essas drogas. A dose é de 1 mg/d.

5. Apontar as complicações e prognóstico da HD.

Prognóstico
A reposição de cobalamina leva a uma melhora drástica no bem‑estar, com
agilidade, bom apetite e resolução da inflamação da língua.
A hematopoiese megaloblástica volta ao normal dentro de 12 horas e se
resolve em 48 horas; a única evidência persistente pode ser a presença de
metamielócitos gigantes na medula óssea e neutrófilos hipersegmentados no
sangue por até 14 dias. A contagem de reticulócitos atinge o máximo em cinco
a oito dias, seguida por um aumento na contagem de eritrócitos, valores de
hemoglobina e hematócrito. No final da primeira semana, a contagem de
glóbulos brancos aumenta, por vezes com um desvio transitório à esquerda,
assim como as plaquetas; todas as três linhagens celulares devem se
normalizar em dois meses.
Com a reposição da cobalamina, o grau de reversão dos danos neurológicos é,
em geral, inversamente relacionado com a extensão da doença e a duração
dos sinais e sintomas. A maioria das anomalias neurológicas melhora em até
90% dos pacientes com degeneração subaguda combinada documentada, e a
maioria dos sinais e sintomas com duração inferior a três meses é reversível.
Com sinais e sintomas com duração mais longa, invariavelmente permanece
alguma disfunção neurológica residual. A resposta máxima muitas vezes
demora até seis meses, mas a recuperação além dos 12 meses é incomum.
O tratamento incorreto da deficiência de cobalamina com folatos não melhora
as anomalias neuropsiquiátricas, que continuarão a progredir; no entanto,
melhorias hematológicas ocorrem com frequência. Alternativamente, pode
haver deficiência de ferro ou hipotireoidismo associado que necessita de
reposição específica ou hemoglobinopatia (p. ex., anemia falciforme,
talassemia) que limita a normalização dos valores de hemoglobina (Tabelas
164‑3 e 164‑5).
Em pacientes com anemia perniciosa, pode‑se desenvolver subsequente
anemia por deficiência de ferro (Cap. 159), osteoporose (Cap. 243) com
fraturas da extremidade proximal do fêmur e vértebras, gastrinoma e câncer
gástrico (Cap. 192) e câncer da cavidade bucal e faringe. Alguns especialistas
recomendam vigilância periódica com endoscopia digestiva alta.

A hipocalemia é um achado laboratorial que sobrevém durante a reposição,

devido ao consumo de potássio pelas células hematológicas em multiplicação
exagerada. Devemos ficar atentos, repondo e acompanhando o potássio sérico
na primeira semana de tratamento, especialmente nas primeiras 48h, em que a
queda pode chegar a 2 mEq/L.

A reposição de B12 parenteral pode provocar uma retenção de sódio, que

eventualmente pode descompensar um paciente cardiopata.

A principal complicação da reposição de ácido fólico é a falsa melhora do

paciente que, na verdade, possui deficiência de B12. Embora o quadro
hematológico possa melhorar, o distúrbio neurológico não responde e costuma
piorar progressivamente, caso a reposição de B12 não seja iniciada.

Problema 3 - “Adianta fazer o teste do pezinho

hoje?”
Mariana, 3 anos de idade, negra, residente em zona rural, chega ao ambulatório de referência
com história de anemia crônica, encaminhada para avaliação. A acompanhante relata que a
menina já fez uso de “ferro” por mais de 6 meses, sem melhora da anemia. Há queixa de
inapetência, cansaço fácil e anorexia. A história familiar é desconhecida, tendo em vista que
fora adotada quando nasceu. Refere episódios frequentes de dor em membros inferiores e que
já precisou até internar porque as mãos ficaram muito doloridas e inchadas. A mãe não sabe
descrever o que ocorreu durante a internação, apenas que os médicos pediram alguns exames
para tentar descobrir a causa da anemia, mas a família precisou mudar de estado e não
retornou para buscá-los. Sem outras queixas. O exame físico mostra regular estado geral, ativa,
hidratada, afebril, levemente taquicárdica. Peso: 12 kg; mucosas hipocoradas (2+/4+), ictérica,
sem adenomegalias. Ausculta cardíaca apresenta sopro holossistólico (II/VI), panfocal. Baço
palpável a 2,5cm do RCD na linha hemiclavicular. Ausculta respiratória e restante do exame
segmentar sem alterações. Traz exames que mostram hematócrito: 24,6%, hemoglobina: 8,2/dl
e RDW: 24%, reticulocitose e poiquilocitose, bilirrubina total: 3,8 (direta: 0,3/ indireta: 3,5). O
médico fica muito preocupado e pergunta: “ela não fez o teste do pezinho?”
 Anemia Falciforme
Objetivos
1. Conceituar a anemia falciforme, elencando seus
aspectos epidemiológicos e fatores de risco
A doença falciforme (DF) é uma condição genética autossômica recessiva
resultante de defeitos na estrutura da hemoglobina (Hb) ,associados ou não a
defeitos em sua síntese . As hemoglobinopatias decorrentes dos defeitos na
estrutura da Hb são mais frequentes em povos africanos as talassemias
decorrentes de defeitos na síntese da Hb em povos do Mediterrâneo, da Ásia e
da China. Apesar dessa predileção étnica, a DF está presente em todos os
continentes, como consequência das migrações populacionais (1-5). No Brasil,
que reconhecidamente apresenta uma das populações de maior
heterogeneidade genética do mundo (6), a maior prevalência da doença ocorre
nas Regiões Norte e Nordeste
A mutação falciforme da hemoglobina se tornou mais prevalente na África
equatorial, no Oriente Médio e na Índia há milhares de anos, quando o
desmatamento, a agricultura e o acúmulo de água parada permitiram que a
infecção por Plasmodium falciparum se tornasse endêmica. Os indivíduos com
HbAS apresentavam maiores chances de sobreviver até a idade reprodutiva,
possuindo uma vantagem seletiva quando a malária falcípara estava presente.
O tráfico de escravos e as guerras transmitiram essa mutação da África e
outros locais de origem para as Américas, por toda a bacia do Mediterrâneo e
para o leste do subcontinente indiano. Em algumas localidades africanas,
metade da população tem HbAS. A proteção parcial fornecida para a malária
grave pela HbS, HbC, HbE, talassemia α e talassemia β, juntamente com
outras características dos eritrócitos, é a fonte da pressão seletiva que mantém
a alta prevalência destes estados de portadores.

Indivíduos com DF obrigatoriamente herdam uma mutação materna e outra

paterna. As mutações herdadas podem encontrar-se em estado homozigótico
(SS), único genótipo que pode ser denominado “anemia” falciforme (4, 5), ou
heterozigótico composto, ou seja, a doença é causada pela herança de
hemoglobina S (HbS) em combinação com outro defeito (estrutural ou de
síntese) na Hb [SC, SD, SE, S beta-talassemia (SBetaTAL), S alfa-talassemia
ou S mut rara]. A maioria dos genitores de crianças com DF são heterozigotos
simples, ou seja, apresentam um gene da HbA (normal) associado com a Hb
variante (1-5). Não é incomum a identificação de um dos pais como afetado
pela DF durante a investigação familiar suscitada pelo nascimento de um filho
diagnosticado por meio de triagem neonatal (“teste do pezinho”) (8-10). A
heterogeneidade mutacional e outras características genéticas do indivíduo
relacionadas a fatores ambientais e sociais são responsáveis por um amplo
espectro de manifestações e complicações clínicas da DF (1, 4, 8), fato
relevante que deve ser levado em consideração durante o aconselhamento
genético (10), bem como durante o tratamento e o acompanhamento clínico
dos pacientes e de suas famílias.
O reconhecimento de que a DF é uma doença prevalente no Brasil (6, 7) foi
determinante na instituição da Política Nacional de Atenção Integral às
Pessoas com Doença Falciforme (PNAIPDF) do Ministério da Saúde (11).
Estima-se que 4% da população brasileira tenha o traço falciforme
(heterozigose simples) e que 25.000 a 50.000 pessoas tenham a doença em
estado homozigótico (SS – anemia falciforme) ou na condição de heterozigotos
compostos ou duplos (SC, SE, SD, SBetaTAL – doença falciforme) (7).
Atualmente, estima-se que varie de 60.000 a 100.000 casos.
A anemia falciforme incide em 1 a cada 500 nascimentos na Bahia, 1 a cada
1.200 no Rio de Janeiro e 1 a cada 8.000 no Rio Grande do Sul.

2 CLASSIFICAÇÃO ESTATÍSTICA INTERNACIONAL DE DOENÇAS E

PROBLEMAS RELACIONADOS À SAÚDE (CID-10)
- D57.0 Anemia falciforme com crise
- D57.1 Anemia falciforme sem crise
- D57.2 Transtornos falciformes heterozigóticos duplos
NOTA: A Talassemia Beta (D56.1) e Outras talassemias (D56.8)
incluem-se nos transtornos heterozigóticos duplos

2.Correlacionar a fisiopatologia com o quadro

clínico da anemia falciforme
A hemoglobina falciforme (HbS: α2β2S) é causada pela substituição de
adenina (A) por uma timidina (T) (GAG → GTG) no códon 6 do gene da
β‑globina (HBB), o que leva à substituição de um resíduo normal de ácido
glutâmico por um de valina (Glu6Val) (Fig. 163‑3). A HbS se polimeriza quando
desoxigenada; esta propriedade é exclusiva das variantes de hemoglobina que
possuem a substituição de HBB Glu6Val. Quantidades elevadas de polímeros
de HbS dentro dos eritrócitos falciformes causam danos celular e levam ao
fenótipo da nemia falciforme, reconhecível pela presença de anemia hemolítica
e de vaso‑oclusão. Portanto, os pilares fisiopatogênicos da vasoclusão na DF
são o fenômeno da eritrofalciformação, a maior interação entre células
endoteliais, leucócitos e plaquetas, a vasculopatia proliferativa, o estado
inflamatório crônico e a hipercoagulabilidade (12-15).

FIGURA 1633
Fisiopatologia da doença falciforme.
Uma transversão de adenina (A) a timidina (T) (A6T) no códon 6 no gene da
βhemoglobina no cromossomo 11 (HBB) leva a uma substituição de um códon
de ácido glutâmico por um códon de valina. A valina β6 permite que a molécula
de hemoglobina S (HbS) (α2β2S) polimerize quando é desoxigenada. O
polímero de desoxiHbS lesa o eritrócito, gerando uma população heterogênea
de células falciformes com membrana citoesquelética danificada, com reduzido
conteúdo de cátions e água, e distribuição alterada dos lipídios de membrana.
Na vasculatura, as células falciformes interagem com o endotélio e outras
células do sangue para causar a vasooclusão.
Alguns eritrócitos lesionados são hemolisados de forma intravascular, liberando
assim a heme no plasma para varrer o óxido nítrico (NO) e reduzir a
hemoglobina a metemoglobina e nitrato. Por meio da ligação de guanilato
ciclase solúvel, o NO converte o trifosfato de guanosina cíclico em monofosfato
de guanosina, relaxando, portanto, o músculo vascular liso, e levando à
vasodilatação. Um estado de biodisponibilidade de NO endotelial reduzida na
doença falciforme permite as funções vasculares homeostáticas do NO, como a
inibição da ativação de plaquetas e agregação e repressão transcricional de
genes transcrevendo moléculas de adesão celular. Hemoglobina, heme e ferro
da heme catalisam a produção de radicais de oxigênio e nutrição de proteína,
limitando potencialmente a biodisponibilidade futura do NO e ativando o
endotélio. Eritrócitos lisados também liberam arginase, que destrói Larginina, o
substrato para a produção de NO, fornecendo outro mecanismo para a
deficiência de NO endotelial. O equilíbrio normal entre a vasoconstrição e a
vasodilatação é, portanto, distorcido para a vasoconstrição, assim como a
ativação e proliferação endotelial. EC = célula epitelial; ISC = célula falciforme
irreversível; N = neutrófilos; R = reticulócito; RBC = glóbulos vermelhos

O sistema autônomo no AF tem uma hipereatividade contribuindo (estress,

medo, ansiedade, dor, frio, respiração,) junto com a depleção de ON, para a
vasoconstrição.
A failcicisação ocorre em determinado tempo, não rapidamente,
Se o tempo de falcisação for mais longo maior a chances da hemácia passar
pelos capilares e voltar pros vasos mais longos
Mas se o tempo for curto, ou o tempo de fluxo for prolongado por uma
vasoconstrição, essa falcisação ocorreria dentro do vaso pequeno, levando a
hipóxia, inflamação, aumento de viscosidade, levando a vaso oclusão
Leucócitos- monocitose
Monócito inflamátorio – ativado, expressa fator tissular (principal ativador da
coagulação)
As hemácias rompidas, além da hemoglobina livre, vão liberar o agrupamento
heme (que seria anexado na hemotexina mais ele vai esta muito elevado), ele
vai ativar a via do TLR4, junto com a via de polissacarídeos, fazendo que os
monócitos comecem a expressar moléculas de adesão em sua superfície,
fazendo com que várias moléculas se grude a ele.
Outros estimulantes dos monócitos vão ser as plaquetas que estaram ativas
tbm, assim como as próprias hemácias rotas que vão produzir um fator de
crescimento de placenta e a hipóxia.
Esse monócito ativo, vai produzir TNF-a(nosso maior fator pro inflamatório) que
vai ativar a celular endotelial(que vai exprimir um monte de moléculas de
adesão em sua superfície),e o monócito vai ativar e tbm o fator tissular que vai
ativar a coagulação
A expressão ativada no endotélio vai influencia no rolamento do netrofilo, qual
será capitado e passará a expressar outras moléculas de adesão em sua
superfície (uma delas a MAC 1), que vai reconhecer uma
fosfatidilserina(proteína) na membrana da hemácia.
O endotélio ativado, tbm vai produzir o fator tissular
O fator tissular, junto com o fator 7 da coagulação, vai ativar o fator 10 que vai
ativar a trombina que vai transformar o fibrinogênio em fibrina, qual vai da
estabilidade ao coagulo sanguíneo
Vai juntar reticulocitos,

Já a lesão crônica da parede vascular,em associação à hipercoagulabilidade,

explica a vasculopatia macroscópica subjacente a certas complicações,
como o AVE isquêmico e a hipertensão pulmonar focos de necrose nos órgãos
envolvidos (p. ex.: medula óssea, medula renal, baço, pulmões, mucosa
intestinal etc). A disfunção orgânica na anemia falciforme apresenta um curso
crônico e progressivo, pois a vaso-oclusão capilar constante somam-se
episódios intermitentes de agravamento...
Curiosamente, a isquemia localizada também estimula a disfunção endotelial
sistêmica: mediadores inflamatórios, liberados pelos
tecidos infartados, exercem efeitos sistêmicos (à distância) que modificam a
biologia vascularde todo o organismo
Durante os 6 primeiros meses de vida, esses indivíduos geralmente não
apresentam sintomas devido aos altos níveis de hemoglobina Fetal (HF).
A HbS, na forma desoxigenada, perde sua complexa estrutura
quaternária e adquire uma estrutura primária (polimerização
hemoglobínica). A partir da sua polimerização, a HbS torna-se insolúvel,
alterando a forma eritrocitária (que normalmente é um disco bicôncavo)
para uma estrutura que lembra uma foice: fenômeno da
eritrofalciformação. Os eritrócitos falciformados sofrem alterações de
membrana, a qual acaba por se romper, levando a hemólise
intravascular e ocasionando anemia hemolítica crônica, geralmente de
relevante magnitude (12). A hemólise intravascular, compromete o
metabolismo do óxido nítrico, o que ocasiona vasculopatia proliferativa.
Há alterações endoteliais que geram um estado inflamatório crônico. O
endotélio lesado expõe o fator tecidual, que desencadeia a cascata da
coagulação e libera multímeros de Fator de von Willebrand. Ainda, na
DF a expressão anômala de moléculas de adesão acentua a interação
indesejada entre os elementos celulares sanguíneos e o endotélio
vascular
 2.1 - Crise Álgica
A dor aguda é o sintoma inicial da AF em > 25% dos casos, e representa o
principal motivo que leva esses doentes a procurar auxílio médico.
A forma mais comum de crise álgica é a “crise esquelética”, sendo seu
mecanismo causal a vaso-oclusão no interior da medula óssea produzindo
infarto ósseo.

A hidratação é outro ponto essencial no manuseio da crise álgica, devendo ser

feita preferencialmente pela via oral (60 ml/kg/dia). A hidratação venosa passa
a ser indicada nos casos em que a hidratação oral não é adequada ou não
pode ser garantida, tendo em mente que todo cuidado é pouco a fim de evitar a
hipervolemia iatrogênica (particularmente em falcêmicos adultos, que
costumam apresentar disfunção cardíaca crônica). O grau de hidratação pode
ser objetivamente avaliado através da monitorização diária do EAS, que deve
tera densidade urinária mantida < 1.010.

Por fim, é importante ressaltar que a hemoglobina pode cair de 1 a 2 g/dl na

vigência de uma crise álgica. Tal achado, em geral, NÃO indica a necessidade
de hemotransfusão!!! A hemotransfusãonão tem papel no controle da dor, pois
comprovadamente não reduz sua intensidade nem sua duração, pelo contrário:
se a Hb ultrapassar 10 g/dl pode ocorrer hiperviscosidade sanguínea e piora da
vaso-oclusão capilar...

2.2 - Dor Crônica

Na maioria das vezes, os portadores de AF que se queixam de dor crônica
possuem um substrato anatômico para tal, por exemplo: fraturas vertebrais,
osteonecrose da cabeça do fêmur e/ou úmero, úlceras cutâneas persistentes...
Para estes pacientes o uso de analgésicos a longo prazo está indicado,
lançando mão do mesmo tipo de estratégia empregada na paliação do câncer
terminal, como formulações de morfina oral de liberação prolongada,
antidepressivos tricíclicos em baixas doses e certos agentes
anticonvulsivantes(ex.: gabapentina, pregabalina).
2.3 - Crises Anêmicas
Falcêmicos vivem sob um estado de constante “estresse hematopoiético”.
Devido à meia-vida extremamente curta de suas hemácias (média de 17 dias,
bem abaixo do valor normal de 120dias), a produção eritrocitária da medula
óssea se aproxima de sua capacidade máxima..

3. Elucidar a conduta clínica, terapêutica e profilática da anemia

falciforme, incluindo o teste do pezinho
As crianças e adultos que não tiveram acesso à triagem neonatal, o SUS
oferta o exame de eletroforese de hemoglobina na Atenção Básica e na
rotina do pré-natal (Rede Cegonha), e a atenção a todos os indivíduos com
diagnóstico confirmado é dada, independentemente da idade do paciente
no momento do diagnóstico.
A identificação dos pacientes antes do início dos sintomas visa a diminuir os
episódios vasoclusivos, também denominados de crises falcêmicas (4, 16).
Nessas crises, pode haver dor intensa, lesões isquêmicas teciduais e danos
em todos os órgãos e sistemas (cérebro, coração, fígado, rins, pele, olhos,
esqueleto e pulmões) (17-20). A maioria dos desfechos fatais é precedida por
episódios agudos, como a síndrome torácica aguda ou o sequestro esplênico
.

3 DIAGNÓSTICO
Tanto a eletroforese por focalização isoelétrica (isoelectric focusing
electrophoresis, IEF) quanto a cromatografia líquida de alta resolução (high
performance liquid chromatography, HPLC) podem ser utilizadas para o
diagnóstico de DF.

Exames são compatíveis com doença falciforme ao se detectar bandas ou

picos de hemoglobina S (SS, SC, SD ou SBetaTal). Se a HPLC tiver sido o
método escolhido pelo programa de triagem neonatal da DF, os casos
alterados nessa metodologia deverão ter sido confirmados por IEF e ser
igualmente reportados (35).

A identificação de fatores de risco e da doença em seu estágio inicial e o

encaminhamento ágil e adequado para o atendimento especializado dão à
Atenção Básica um caráter essencial para um melhor resultado terapêutico e
prognóstico dos casos.

Foi publicada a experiência com 1.000 pacientes submetidos a transplante

alogênico de medula óssea com doador HLA idêntico, dos quais 154 tinham
idade superior a 16 anos e o mais velho tinha 54 anos (36). Quando
observadas as curvas de sobrevida global, nota-se uma sobrevida inferior dos
mais velhos, mas ainda assim muito favorável. Esta é a maior casuística de
transplante alogênico de medula óssea em pacientes acima de 16 anos e,
apesar de inferior ao resultado de pacientes com menos de 16 anos, os dados
são expressivos, tendo em vista que os pacientes são candidatos ao
transplante apenas quando apresentam alguma alteração clínica significativa.
Mesmo assim, cabe ressaltar que em qualquer indicação de transplante de
medula óssea, a idade tem um papel prognóstico importante, e a evidência de
benefício é maior em pacientes com menos de 16 anos de idade, sendo este
um critério para priorização na regulação assistencial.
regulamentação do Sistema Único de Saúde, publicada no Diário Oficial da
União de 4 de setembro de 2009 (38), estabelece que os pacientes com DF
terão primeiramente acompanhamento multidisciplinar em triagem neonatal
com médico pediatra, psicólogo e assistente social. As famílias deverão
receber orientação sobre o diagnóstico e o tratamento e ser encaminhadas
para aconselhamento genético e continuidade do atendimento deverá seguir as
recomendações do presente Protocolo.

8 TRATAMENTO
Prevenção de crises e complicações:
A hidroxiureia (HU) atua na inibição da enzima ribonucleotídeo redutase. Leva
a aumento da produção de HbF, da hidratação do glóbulo vermelho e da taxa
hemoglobínica, além de diminuição da hemólise, maior produção de óxido
nítrico e diminuição da expressão de moléculas de adesão. Até o momento, a
HU é considerada a terapia medicamentosa mais eficaz da DF (24-32, 34).

Observação por 9 anos levou Steinberg et al. a concluírem que a HU deve ser
usada indefinidamente pelos pacientes de que dela necessitam (22). Estudos
apontam que os benefícios do tratamento superam os riscos (19, 21-32, 39),
uma vez que o uso da HU reduz em 40% o risco de óbito pela DF (17, 18) e
diminui significativamente o número anual de episódios álgicos agudos em
adultos. Além disso, reduz em cerca de 50% as necessidades transfusionais e
o número de episódios de síndrome torácica aguda (22, 24, 40)
A prescrição de HU para a população pediátrica tem demonstrado claros
benefícios, e o medicamento parece ser bem tolerado (27-32), podendo
prevenir tanto o infarto esplênico quanto as manifestações neurológicas
(convulsões, paralisias, distúrbios da fala, cegueira transitória e alterações da
consciência)
A terapia com HU apresenta risco de toxicidade hematológica, necessitando de
monitorização rigorosa das contagens de células sanguíneas. Além disso, o
potencial carcinogênico e teratogênico do fármaco deve ser considerado
A HU deve ser suspensa quatro semanas antes do início do condicionamento
para transplante e apenas reintroduzida caso não ocorra a pega do transplante.
É necessário observar que, frequentemente, na doença falciforme o
quimerismo é misto, ou seja, ocorre a pega parcial do enxerto do doador, o que
não invalida o resultado e, neste caso a HU não deve ser reintroduzida. A
reintrodução da HU deverá ser realizada pelo médico assistente apenas no
caso de ausência total de pega (quimerismo do receptor em 100% das células
testadas).
- Hemotransfusão
Existem duas modalidades básicas de hemotransfusão na AF: (1) transfusão
simples; (2) transfusão de troca parcial (exsanguinitransfusão parcial).
Ambas podem ser realizadas de maneira episódica, mas quando é necessário
transfundir cronicamente o paciente indica-se apenas a transfusão de troca
parcial, já que com este procedimento o risco de sobrecarga de ferro é menor
(ver adiante).
Na transfusão simples, as bolsas de hemácias são ministradas conforme a
necessidade. Lembre-se que cada bolsa, num adulto médio, eleva a
hemoglobina em cerca de 1 g/dl (o que equivale a um aumento de 3% no
hematócrito).
Tal estratégia, em falcêmicos, deve trazer a Hb e o Ht até um máximo de 10
g/dl e 30%, respectivamente.
Valores de Hb/Ht acima desses limiares produzem hiperviscosidade sanguínea
na presença de HbS...

Na transfusão de troca parcial, parte das hemácias falcêmicas é removida da

circulação em troca de hemácias normais. Isto pode ser feito sequencialmente,
através de uma flebotomi (retirada de 10 ml/kg de sangue) seguida pela
transfusão de hemácias. Também se pode realizar a troca de forma
concomitante, por meio de um aparelho automatizado. Os alvos de Hb e Ht são
os mesmos: 10 g/dl e 30%. No entanto, além de aumentar Hb e Ht, a
transfusão de troca possui uma vantagem adicional: redução na quantidade
de HbS circulante.
Prevenção de infecções

Pacientes com doença falciforme são frequentemente acometidos por asplenia

funcional (ausência da função normal do baço), com consequente aumento da
susceptibilidade a infecções por bactérias com parede celular. O Streptococcus
pneumoniae é responsável por 70% das infecções nessa população (43). As
infecções são mais frequentes e graves em crianças com menos de 5 anos,
podendo se apresentar de maneira fulminante e levar à morte em menos de 24
horas. O risco de meningite pneumocócica é estimado em 600 vezes maior do
que na população em geral, e a frequência de bacteremia é estimada em até
300 vezes maior que o esperado para a idade; 90% dos casos ocorrem nos
três primeiros anos de vida
A eficácia da profilaxia de infecções bacterianas com penicilina oral em
crianças com DF foi demonstrada em estudo randomizado controlado por
placebo e duplo-cego. Nesse estudo, em que foram incluídas 215 crianças
HbSS de até 3 anos de idade, observou-se redução da incidência de
bacteremia por Streptococcus pneumoniae em 84% com a administração de
duas doses ao dia; além disso, nenhuma morte por septicemia causada por
esse agente ocorreu no grupo tratado, enquanto no grupo placebo ocorreram
três óbitos (44). Posteriormente, outros estudos foram realizados, com
resultados semelhantes. Revisão sistemática da Cochrane publicada em 2012
e atualizada em 2014 incluiu três estudos randomizados, com mais de 800
indivíduos, que avaliaram esquemas profiláticos com antibióticos comparados a
placebo, nenhum tratamento ou tratamento comparador. A conclusão da
revisão é que a penicilina dada preventivamente reduz a taxa de infecção
pneumocócica em crianças com DF de até 5 anos de idade (45).

Essa profilaxia antibiótica deve ser iniciada a partir do segundo ou terceiro mês
de idade, com penicilina sintética V (fenoximetilpenicilina em suspensão), cuja
principal característica é a resistência à degradação pelo ácido gástrico,
tornando possível sua administração por via oral. Quando administrada em
jejum, alcança níveis séricos máximos em 30 minutos e sua eliminação é
quase completa após 6 horas. É ativa contra estafilococos (exceto cepas
produtoras de penicilinase), estreptococos (grupos A, C, G, H, L e M) e
pneumococos (46). Na impossibilidade de uso por via oral, a penicilina G
injetável (benzilpenicilina benzatina intramuscular) deve ser considerada. No
caso de crianças alérgicas à penicilina, utiliza-se a eritromicina por via oral, na
dose de 20 mg/kg/dia, dividida em duas administrações diárias.
Tratamento adjuvante
Outros medicamentos usados na prevenção de complicações e no tratamento
de intercorrências incluem ácido fólico (uso contínuo), analgésicos e
anti-inflamatórios, disponíveis no Componente Básico de Assistência
Farmacêutica. Quelantes de ferro podem ser indicados para tratamento da
sobrecarga de ferro, e devem seguir o Protocolo Clínico e Diretrizes
Terapêuticos da Sobrecarga de Ferro, do Ministério da Saúde.
A utilização de alfaepoetina foi avaliada pela Comissão Nacional de
Incorporação de Tecnologias no SUS (CONITEC), em 2015, recebendo parecer
contrário à sua incorporação, uma vez que essa Comissão concluiu que existe
incerteza em relação aos benefícios, aos danos, à dose, à associação à
hidroxirueia e aos subgrupos de pacientes com doença falciforme que
poderiam se beneficiar do uso desse medicamento (47).
Tratamento não medicamentoso
O Transplante de células-tronco hematopoéticas (TCTH) é o único tratamento
curativo da doença falciforme. Conforme recomendação da CONITEC, o
Ministério da Saúde estabeleceu a indicação do TCTH alogênico aparentado
mieloablativo de sangue de cordão umbilical, de sangue periférico ou de
medula óssea o para tratamento da doença falciforme, conforme os critérios
estabelecidos nos itens 4 Critérios de Inclusão e 5 Critérios de Exclusão.
Pacientes homozigotos SS ou S beta em uso de HU e com complicações
graves não infecciosas relacionadas a vasoclusão são potencialmente
candidatos ao procedimento e devem ter os irmãos avaliados quanto à
compatibilidade. Na presença de doador compatível, os familiares devem ser
informados sobre essa possibilidade terapêutica; havendo consentimento, o
paciente deverá ser encaminhado para concluir a avaliação em centro
transplantador
8.1. FÁRMACOS
- Hidroxiureia: cápsulas de 500 mg;
- Fenoximetilpenicilina potássica: pó para solução oral 80.000UI/mL;
- Benzilpenicilina benzatina: pó para suspensão injetável de 600.000 UI e
1.200.000 UI;
- Estolato de eritromicina: suspensão oral de 25 e 50 mg/mL e comprimidos de
500 mg.
8.2 ESQUEMAS DE ADMINISTRAÇÃO
Hidroxiureia:
Dose inicial: 15 mg/kg/dia, por via oral, em dose única (usar o peso real ou o
ideal, aquele que for menor). Aumentar em 5 mg/kg/dia a cada 4 semanas até
atingir a dose máxima de 35 mg/kg/dia ou a ocorrência de toxicidade
hematológica ou outros efeitos adversos graves (ver adiante) (19, 24-30).

Para a manipulação da preparação líquida para crianças, recomenda-se

dissolver a cápsula de 500 mg em 10 mL de água destilada ou filtrada, obtendo
a concentração de 50 mg/mL, o que facilita a administração da dose correta por
peso, utilizando uma seringa descartável (32). A validade da preparação é de
aproximadamente 6 meses em temperatura ambiente (49). Por se tratar de
fármaco citotóxico, recomenda-se que a manipulação da solução ocorra em
farmácias de manipulação, seguindo as boas práticas de manipulação de
preparações magistrais e oficinais (50).
Fenoximetilpenicilina potássica (Penicilina V)
Esquema profilático preconizado desde o diagnóstico até os 5 anos de idade
(via oral):
- Crianças até 3 anos: 125 mg (equivalente a 200.000 UI ou 2,5 mL) a cada 12
horas (250 mg/dia);
- Crianças de 3 a 5 anos: 250 mg (equivalente a 400.000 UI ou 5 mL) a cada 12
horas (500 mg/dia).
Na impossibilidade de uso por via oral, utiliza-se a penicilina benzilpenicilina
benzatina (penicilina G) por via intramuscular a cada 12 a 28 dias, nas
seguintes doses:
- Crianças menores de 1 ano: 25.000 a 50.000 UI/kg/dose;
- Crianças até 25 kg: 600.000 UI;
- Crianças acima de 25 kg: 1.200.000 UI.
A via oral deve ser retomada logo que possível.
NOTA: O uso da alfaepoetina para prevenção de anemia em doença
falciforme sem insuficiência renal crônica foi avaliado pela Comissão
Nacional de Incorporação de Tecnologias no SUS (CONITEC), ficando
pendente de melhor avaliação científica. E, quando a insuficiência já é
instalada, é compatível o tratamento estabelecido para a atenção aos
doentes renais crônicos no SUS e os protocolos clínicos e diretrizes
terapêuticas da Anemia na Insuficiência Renal Crônica – Reposição de
Ferro e Alfaepoteina, aprovados pela Portaria SAS/MS n°365, de
15/02/2017
8.3 TEMPO DE TRATAMENTO - CRITÉRIOS DE INTERRUPÇÃO
O tratamento com HU deve ter duração de pelo menos 2 anos e ser mantido
enquanto houver resposta clínica e laboratorial. Cerca de 25% dos doentes não
apresentam resposta satisfatória à HU, condição que determina a suspensão
do tratamento.
A HU deve ser suspensa quatro semanas antes do início do condicionamento
para transplante e apenas reintroduzida caso não ocorra a pega do transplante.
O tratamento profilático com fenoxipenicilina (penicilina V) deve ser mantido
desde o diagnóstico até os 5 anos de idade.
8.4 BENEFÍCIOS ESPERADOS

- eliminação ou diminuição dos episódios de dor;

- aumento da produção de HbF;
- aumento, mesmo que leve, da concentração total de Hb;
- diminuição dos episódios de síndrome torácica aguda;
- diminuição do número de hospitalizações;
- diminuição do número de transfusões;
- regressão ou estabilização de danos em órgãos ou tecidos;
- diminuição do risco de infecções;
- melhora do bem-estar e da qualidade de vida e maior sobrevida.

9 MONITORIZAÇÃO
Devem ser realizados os seguintes exames basais (antes do início do
tratamento com hidroxiureia):
- hemograma com contagem de plaquetas e reticulócitos;
- eletroforese de Hb com dosagem de HbF;
- sorologias para hepatite B, hepatite C e HIV;
- dosagem sérica de creatinina e de transferases /transaminases [aspartato
aminotransferase (TGO/AST), alanina aminotransferase TGP/ALT)];
- dosagem sérica de ácido úrico;
- beta-HCG sérico.
9.1 Efeitos adversos
Hidroxiureia:
- Neurológicos: letargia, cefaleia, tonturas, desorientação, alucinações;
- Gastrointestinais: estomatite, anorexia, náusea, vômitos, diarreia e
constipação;
- Dermatológicos: erupções macropapulares, eritema facial e periférico,
ulceração de pele ou agravamento de úlceras já existentes e alterações como
dermatomiosite e melanoníquia; em caso de aparecimento de úlcera isquêmica
sem história anterior dessa complicação, a suspensão da HU deve ser
considerada (51);
- Renais: elevação de níveis de ureia e creatinina;
- Hepáticos: elevação das aminotransferases/transferases;
- Reprodutivos: oligospermia, azoospermia; efeito teratogênico fetal;
- Hematológicos: mielotoxicidade e hiperesplenismo em crianças;
- Outros: febre, calafrios, mal-estar, astenia.
Todos os efeitos adversos relacionados ao uso de HU devem ser
valorizados (52), pois podem contribuir para uma má adesão ao tratamento.
O uso da HU pode ser mantido na vigência de evento adverso leve, desde
que haja acompanhamento regular de um especialista, porém a ocorrência
de evento adverso moderado ou grave exige suspensão do uso, passível de
reintrodução na dependência do dano causado e da vontade do usuário.
Fenoximetilpenicilina (Penicilina V):
- Reações comuns (>1/100 e <1/10): Sistema nervoso central: cefaleia.
Sistema gastrointestinal: candidíase oral, náusea, vômito, diarreia. Trato
genital: candidíase vaginal ou vulvar.
- Reações incomuns (>1/1.000 e < 1/100): Pele: erupções cutâneas; prurido;
urticária. Sistema urinário eletrolítico: edema por retenção de água e sódio.
Sistema respiratório: dispneia. Sistema gastrointestinal: dor abdominal.
Reações de hipersensibilidade: reações anafiláticas, reação semelhante à
doença do soro, edema de laringe.
Sistema cardiovascular: hipotensão.
- Reações raras (>1/10.000 e < 1/1.000) Pele: síndrome de Stevens-Johnson,
necrólise epidérmica tóxica, eritema multiforme.
Sistema nervoso central: confusão mental, convulsões, febre. Sistema
gastrointestinal: hepatite medicamentosa, colite pseudomembranosa.
Sistema urinário e eletrolítico: nefrite intersticial aguda, cristalúria. Sangue:
anemia hemolítica; trombocitopenia, leucopenia, agranulocitose, eosinofilia,
distúrbios da coagulação.
Benzilpenicilina benzatina:
- erupções cutâneas, febre, calafrios, urticária, rash cutâneo, artralgias,
prostação, reações anafiláticas, entre outros.
Eritromicina:
- cólicas, mal-estar, náusea, vômitos, diarreia, reações alérgicas, entre
outros.
Critérios de inclusão para uso de Hidroxiureia:
Os pacientes deverão preencher todos os critérios a seguir:
1) eletroforese de hemoglobina compatível com o diagnóstico de DF: Hb SS,
SC, SD ou SBetaTal, conforme o item 3. Diagnóstico;
2) idade igual ou maior que 2 anos (ou a partir de 9 meses conforme item o 6.
Casos especiais);
3) possibilidade de comparecer às reavaliações periódicas;
4) beta-HCG sérico negativo para mulheres em idade reprodutiva; e
5) ter apresentado pelo menos uma das complicações abaixo nos últimos 12
meses:
- três ou mais episódios de crises vasoclusivas com necessidade de
atendimento médico;
- dois episódios de síndrome torácica aguda (definida como dor torácica aguda
com infiltrado pulmonar novo, febre de 37,5 oC ou superior, taquipneia, sibilos
pulmonares ou tosse);
- um episódio de priapismo grave ou priapismo recorrente;
- necrose isquêmica óssea;
- insuficiência renal;
- proteinúria de 24 h maior ou igual a 1 g;
- anemia grave e persistente (Hb menor que 6 g/dL em três dosagens no
período de 3 meses);
- desidrogenase láctica (DHL) elevada duas vezes acima do limite superior nas
crianças ou adolescentes e acima de três vezes do limite superior no adulto;
- alterações no eco-Doppler transcraniano acima de 160 e até 200 cm/s;
- retinopatia proliferativa; ou
- quaisquer outras situações em que haja comprovação de lesão crônica de
órgão(s).

Critério de inclusão para o uso de penicilina V (fenoximetilpenicilina):

- Crianças com até 5 anos de idade com diagnóstico de doença falciforme.
Critérios de inclusão para transplante alogênico aparentado mieloblativo
de células-tronco hematopoéticas (sangue de cordão umbilical, sangue
periférico ou medula óssea):
O transplante de células-tronco hematopoéticas (TCTH) indicado é o alogênico
aparentado mieloablativo de sangue de cordão umbilical, de sangue periférico
ou de medula óssea de doador familiar HLA idêntico. O paciente deve ter
diagnóstico de doença falciformetipo S homozigoto ou tipo S beta talassemia
(Sbeta), esteja em uso de hidroxiureia e apresente pelo menos uma das
seguintes condições:
- alteração neurológica devida a acidente vascular encefálico, com alteração
neurológica que persista por mais de 24 horas ou alteração de exame de
imagem;
- doença cerebrovascular associada a doença falciforme;
- mais de duas crises vasooclusivas (inclusive síndrome torácica aguda) graves
no último ano;
- mais de um episódio de priapismo;
- presença de mais de dois anticorpos em pacientes sob hipertransfusão ou um
anticorpo de alta frequência; ou
- osteonecrose em mais de uma articulação.

4. Apontar as complicações e prognóstico

da anemia falciforme
A maioria dos desfechos fatais é precedida por episódios agudos, como a
síndrome torácica aguda ou o sequestro esplênico (3, 12, 19, 21-32).
Em 1994, um estudo norte-americano multicêntrico denominado de
Cooperative Study of Sickle Cell Disease (CSSCD) (23) observou que a
sobrevida mediana de homens e mulheres com DF era de 42 e 48 anos,
respectivamente; também constatou que as pessoas com a DF que
apresentavam valores de Hb fetal (HbF) maior que 8% sobreviviam mais do
que aqueles com um valor abaixo desse ponto de corte (19).
Finalmente, é importante ressaltar que indivíduos com DF, particularmente com
anemia falciforme, têm um quadro clínico muito variável e que, embora o
aumento de HbF pareça ter um relevante papel na diminuição das
manifestações clínicas da doença, outros fatores, tais como polimorfismos
gênicos, modulam essas manifestações (33).

As pessoas de qualquer idade com diagnóstico de DF devem ser

acompanhadas no centro de referência para DF, que deve contar com médico
hematologista, bem como disponibilizar, preferentemente no próprio centro,
acesso a radiologia, cardiologia, pneumologia, ortopedia, urologia e
gineco-obstetrícia. O atendimento em centro de referência facilita o tratamento
em si, bem como a adequação das doses conforme necessário e o controle de
efeitos adversos.

A anemia falciforme é notável por sua heterogeneidade clínica (homozigose

para HbS) Qualquer paciente pode apresentar quase todas as complicações
conhecidas da doença; alguns quase não têm nenhuma complicação, mas
morrem subitamente; outros não apresentam uma ou mais complicações da
doença, mas sofrem intensamente com outras. Assim, esta doença
mendeliana, protótipo de gene único, tem variabilidade fenotípica excepcional.
A compreensão da fisiopatologia da doença sugere muitos loci onde o fenótipo
da doença pode ser influenciado por modificação dos genes. Esses genes
afetam a patogenia da anemia falciforme pela modulação da concentração da
hemoglobina fetal (HbF) e concentração da HbS média corpuscular, e
polimorfismos também foram observados em alguns genes que afetam a
inflamação, lesão oxidante, a biologia do óxido nítrico (NO), vasorregulação,
interação célula a célula, coagulação sanguínea e hemostasia.
 Problema 4: “Ir ao hemato só por causa de uma
ferida?”
Roberta, bancária, 32 anos, procurou a ESF da Monte Castelo devido a um ferimento, em uma
das pernas que não cicatrizava há 15 dias. Esse ferimento aconteceu depois que caiu da escada,
por ter se desequilibrado. Vinha sentindo vertigens e percebeu também que sua gengiva estava
sangrando com facilidade. Durante o exame físico, Dr. Fernando, observou que Roberta
apresentava algumas petéquias e manchas acastanhadas em membros superiores, além de
discreto edema em hipocôndrio esquerdo. Foi feito curativo no ferimento e solicitados exames
iniciais. No retorno, os resultados do hemograma mostraram anemia normocítica,
normocrômica com hemoglobina de 8,9g/dL, eritrócitos de 2,74 milhões/mm3, hematócrito de
25,70% e policromatofilia discreta, total de leucócitos de 7.930/uL com 22% de blastos, 2% de
bastonetes, 13,5% de segmentados, 0,1% de eosinófilos, 0,2% de basófilos, 10,3% de
monócitos, 7,9% de linfócitos e plaquetas de 60.000/uL. Valores de ureia, creatinina e potássio
encontravam-se dentro dos valores de referência. Diante dos resultados, Dr. Fernando
encaminhou a paciente para o serviço de hematologia e pensou: “ela precisa de um
mielograma urgentemente...”
 Leucemia Mielóide Aguda
OBJETIVOS
1- Conceituar a LMA, seus fatores epidemiológicos e
fatores de risco;
Definição
Doença de curso agudo caracterizada pela proliferação na medula óssea de clone celular
de origem mielóide que perdeu sua capacidade de diferenciação.

Epidemiologia
A leucemia mielóide aguda (LMA) tem incidência de 3,4 por 100.000
habitantes, oscilando entre 1 e mais de 20 casos por 100.000, dependendo da
idade, sendo mais freqüente nos idosos acima dos 70 anos.
A incidência da LMA aumenta significativamente com o progredir da idade. Em
crianças menores de 15 anos de idade, ela representa 15%- 20% dos
diagnósticos das leucemias agudas. Na pediatria, a incidência anual é de 0,7
caso novo por 100.000 crianças abaixo de 18 anos de idade.
Há um pequeno pico durante os dois primeiros anos de vida e um acréscimo
após os 13 anos de idade.
Introdução
As leucemias agudas resultam de uma transformação maligna das células
hematopoéticas primitivas, seguida de uma proliferação clonal e consequente
acúmulo dessas células transformadas. A Leucemia Mieloide Aguda (LMA)
sofre, caracteristicamente, uma parada maturativa celular na fase de blastos ou
promielócitos, levando à redução dos elementos normais no sangue periférico.
As células apresentam marcadores mieloides específicos, incluindo bastões de
Auer (grânulos aberrantes), alteração citoquímica (negro de Sudan,
mieloperoxidase ou esterase não específica) e antígenos de superfície
específicos.
(1) O evento inicial que determina a proliferação neoplásica é desconhecido,
mas é resultante de mutação somática e ocorre na célula-tronco (stem cell)
comprometendo a maturação mieloide (2).
A incidência da LMA ajustada por idade é de 3,6 casos novos por 100.000
habitantes por ano, com uma idade mediana ao diagnóstico de 66 anos (3).
As deficiências da hematopoese na medula óssea, com a substituição das
células normais por células imaturas que nela se acumulam, resultam numa
insuficiência funcional da medula óssea que, em consequência, se expressa
clinicamente por anemia, sangramento, infecções e síndrome de
hiperviscosidade. A medula óssea e o sangue periférico são principalmente
caracterizados por leucocitose com predomínio de células imaturas, mormente
os blastos.
A LMA é caracterizada por uma transformação clonal das células precursoras
hematopoéticas, mediante processo de múltiplas etapas, por meio da aquisição
de rearranjos cromossômicos ou diferentes mutações genéticas, acrescida de
diminuição da velocidade de autodestruição e parada na diferenciação celular
Mais de vinte diferentes anomalias cromossômicas foram identificadas na LMA
de novo, em alta porcentagem de crianças (70%-85%). A medula óssea e o
sangue periférico são principalmente caracterizados por leucocitose com
predomínio de células imaturas, mormente os blastos. Assim que as células
imaturas se acumulam na medula óssea, elas substituem as células
hematopoéticas normais, resultando numa insuficiência funcional da medula
óssea e, consequentemente, sangramento, anemia e infecção (1-129).
A LMA também pode ser causada por exposição à radiação ionizante e
substâncias que danificam o DNA, mas é incomum nos pacientes adultos e
crianças, uma clara história de contato com carcinógenos conhecidos.

A identificação da doença em seu estágio inicial e o encaminhamento ágil e

adequado para o atendimento especializado dão à Atenção Básica um caráter
essencial para melhor resultado terapêutico e prognóstico dos casos.
Agentes Químicos e Drogas - Benzeno
A exposição ocupacional intensa ao benzeno e a compostos contendo
benzeno, como o querosene e o tetracloreto de carbono, pode provocar lesões
na medula óssea capazes de gerar anemia aplásica, mielodisplasia ou LMA.
Foi descrita uma ligação entre a leucemia e o tabaco. Com o aumento do uso
da quimioterapia e da radioterapia para tratamento de outras doenças alignas,
até 10% das LMA e uma menor porcentagem de LLA são provavelmente
consequência de terapia prévia.

4 C lass ificação da Organização Mundial da Saúde da leucemia mieloblástica aguda

(4,5)
A primeira tentativa para classificar a LMA foi feita pelo Grupo FAB
(Franco-Americano-Britânico), com base apenas na porcentagem dos blastos, na
morfologia e no grau de diferenciação da linhagem celular. O grau de diferenciação dos
sub-tipos FAB M0 – FAB M7 era realizado inicialmente pela citoquímica e posteriormente
pela imunofenotipagem das células imaturas. A classificação FAB é baseada
essencialmente no conteúdo granular e nos aspectos nucleares dos blastos.
Já a nova classificação da Organização Mundial da Saúde (5), baseada nas
anormalidades citogenéticas ou na citogenética molecular, subdivide a LMA em diversas
entidades genético-clínico-patológicas:
Leucemias agudas de linhagem ambígua
»» Leucemia Aguda Indiferenciada
»» Leucemia Aguda de Fenótipo Misto com t(9;22)(q34;q11.2); BCR-ABL 1
»» Leucemia Aguda de Fenótipo Misto com t(v;11q23); rearranjo MLL
»» Leucemia Aguda de Fenótipo Misto, B/mieloide, NOS
»» Leucemia Aguda de Fenótipo Misto, T/mieloide, NOS
»» Leucemia Aguda de Fenótipo Misto, NOS – tipos raros
»» Outras leucemias de linhagem ambígua
 2- Correlacionar a fisiopatologia com as manifestações
clínicas da leucemia mielóide aguda;
Fisiopatologia
Em geral, as leucemias agudas caracterizam-se pela proliferação rápida de um clone que
também perde sua capacidade de diferenciação, com conseqüente acúmulo de células de
aspecto citológico imaturo ou blastos no sangue periférico e na medula óssea. A
proliferação exagerada do clone dentro da medula óssea leva a uma inibição da
hematopoese normal resultando em anemia, plaquetopenia e neutropenia e nos sintomas
secundários a tais citopenias, como cansaço, fraqueza, síndrome purpúrica e febre.
A biologia da doença depende da idade.Nos idosos, a doença é mais freqüentemente
associada a síndromes mielodisplásicas, mieloproliferativas, cariótipos de mau prognóstico
e à expressão de fenótipos de resistência a múltiplas drogas.
A fisiopatologia da leucemia mielóide aguda envolve grande quantidade de alterações
moleculares que alteram os processos de regulação de proliferação, diferenciação,
apoptose e reparo do DNA, entre outros. É possível encontrar mutações dos genes FLT-3,
Rãs, CKit, P53, fusão dos genes PML-RARalpha, CBFbeta- MYH11 e expressão
exagerada de Bcl2, entre muitos outros. Estas alterações se traduzem na proliferação
descontrolada de um clone de células de linhagem mielóide, com conseqüente infiltração
da medula óssea à falência desta.

Quadro clínico
É decorrente de:
● falência medular caracterizada por cansaço, fraqueza e palidez cutânea e de
mucosas, decorrentes da anemia;
● quadro purpúrico caracterizado por petéquias, sangramento gengival e
metrorragias; equimoses cutâneas secundárias a plaquetopenia;
● e processos infecciosos secundários a neutropenia;
● infiltração de órgãos e tecidos pelo clone leucêmico, como discreta
hepatoesplenomegalia, infiltração de gengivas com conseqüente hipertrofia
gengival e, mais raramente, infiltração cutânea;
● massa tumoral formada por mieloblastos acometendo coluna espinhal e órbita
(evento raro);
 ● leucostase, síndrome caracterizada por isquemia de múltiplos órgãos e por
disfunção respiratória e do SNC. Associada a número elevado de blastos
circulantes, habitualmente acima de 100.000/mm3.

Uma vez na corrente sanguínea, os blastos também podem infiltrar órgãos, com
preferência para linfonodos, baço, fígado, gengiva órbita, sistema nervoso central,
meninges, testículos, pele etc.

3- Traçar a conduta diagnóstica, laboratorial e

terapêutica da LMA; e,
Diagnóstico (1,2,5,6) e avaliação pré-tratamento
Os seguintes exames são a base do diagnóstico clínico:
»» hemograma completo com contagem diferencial;
»» citomorfologia das células blásticas, por microscopia ótica do sangue periférico (SP),
medula óssea (MO) e líquor (LCR);
»» citoquímica (mieloperoxidase, negro de Sudam e esterase inespecífica) das células
blásticas, como auxiliares ao diagnóstico;
»» biópsia de medula óssea no caso de aspirado medular “seco”;
»» imunofenotipagem das células blásticas do SP ou da MO;
»» avaliação citogenética convencional com um mínimo de 20 metáfases analisadas ou
citogenética molecular com hibridização in situ por fluorescência (FISH); e
»» avaliação por biologia molecular preferencialmente da medula óssea.
A porcentagem de blastos exigida para o diagnóstico de LMA é 20% ou mais
de mieloblastos ou monoblastos/promonócitos ou megacarioblastos no SP ou
na MO.
Havendo menos do que 20% de blastos no SP ou na MO, o diagnóstico de
LMA também pode ser feito quando há t(8;21)(q22;q22), inv(16)(p13.1q22),
t(16;16)(p13.1;q22) ou t(15;17)(q22;q12). O diagnóstico de leucemia eritroide
aguda é feito nos casos com 50% ou mais de precursores eritroides na MO,
associado a 20% ou mais de blastos de células não eritroides da MO.
Mieloblastos, monoblastos e megacarioblastos são incluídos na contagem dos
blastos. Na LMA com diferenciação monocítica ou mielomonocítica, os
monoblastos e promonócitos, mas não os monócitos anormais, são
considerados e contados como blastos. Eritroblastos não são contados como
blastos, exceto no caso da leucemia eritroide pura.

O diagnóstico de leucemia mielóide aguda é feito pelo estudo do hemograma e do

mielograma.
O hemograma mostra anemia, plaquetopenia e habitualmente leucocitose às custas de
blastos, ou número normal ou diminuído de leucócitos normais com a presença de blastos.
O mielograma mostra uma medula inteiramente substituída por blastos.
Na leucemia mielóide aguda, os blastos têm uma relação núcleo-citoplasma mais baixa,
com cromatina frouxa, presença de vários nucléolos e citoplasma granular, com a
presença de bastonete de Auer .
É importante a demonstração da origem mielóide do blasto, já que isso define o
prognóstico e o tratamento a ser feito.
Com este intuito, deve-se fazer imunofenotipagem dos blastos por meio de citometria de
fluxo, na presença de certos marcadores ou antígenos de membrana, como CD13, CD14,
CD33, que permitem definir a origem mielóide do blasto.
Na ausência de citometria de fluxo, deve ser feita a citoquímica dos blastos, pois a
presença de grãos peroxidasepositivos ou sudan black positivos ou uma reação de ANAE
positiva permitem definir se o blasto é mielóide ou não, e ainda se há componente
monocítico.
Ao diagnóstico, também é necessário colher material de medula óssea para fazer
cariótipo, já que, dependendo das anomalias cromossômicas encontradas, é possível
classificar as leucemias mielóides agudas em três grupos prognósticos, assim como é
necessária a pesquisa do gene BCR/ABL por PCR para, junto com o resultado do
cariótipo, fazer o adequado planejamento terapêutico
Por sua vez, os seguintes itens visam a determinar a invasão leucêmica
extramedular e as condições clínicas do doente:
»» anamnese e exame físico;
»» exames de coagulação, incluindo a dosagem de fibrinogênio;
»» dosagem bioquímica sérica: glicose, sódio, potássio, cálcio, creatinina, dosagens das
transferases/transaminases, fosfatase alcalina, DHL, bilirrubinas, ureia, proteína total,
ácido úrico, colesterol total, triglicerídios, creatinofosfoquinase e enzimas pancreáticas;
»» punção lombar, se clinicamente indicada;
»» exames bacteriológicos de secreções e líquidos orgânicos, se clinicamente indicada;
»» testes sorológicos para hepatites A, B e C e para HIV;
»» exame de fezes;
»» exame de urina;
»» eletrocardiograma e ecocardiograma; e
»» radiografia simples de tórax em PA e perfil.
.

Tratamento
O tratamento da LMA pode ser dividido em três grandes etapas:
1) Tratamento de suporte.
2) Indução da remissão completa.
3) Tratamento pós-remissão.

Tratamento de suporte
Verificar se existe acesso venoso adequado. Usualmente, os pacientes requerem o uso de
cateteres de longa permanência para garantir que a terapia seja adequadamente
administrada, nos horários certos e com a velocidade necessária, sendo bastante
recomendável o uso de bombas de infusão.
● Se o paciente for um neutropênico febril, antes de começar a quimioterapia, é
necessário iniciar antibióticos de amplo espectro.
● Para preservar a função renal, o paciente deve ser adequadamente hidratado em
forma endovenosa com 3.000 mL de soro/m2 em 24 horas e usar alopurinol 600
mg/dia VO (hiperuricemia – aumento de acido úrico).
● Para evitar náuseas e vômitos, usar ondansentrom na dose de 8 mg antes da
quimioterapia e a cada 12 horas após o término desta.
 ● Fazer uso de concentrados de plaquetas em forma profilática se o níveldestas cair
abaixo de 10.000/mm3 no sangue periférico.
● O uso de fatores de crescimento, como G-CSF ou GM-CSF, está indicado em
infecções fúngicas e é recomendado em pacientes neutropênicos que
permanecem febris apesar do uso de antibióticos de amplo espectro.
●
Existem dois obstáculos para a cura: a mortalidade relacionada ao tratamento (MRT) e a
resistência à quimioterapia. Com isso, os protocolos terapêuticos atuais distinguem os
pacientes jovens dos pacientes idosos (idade igual ou maior de 60 anos), pois o idoso
está associado a índice de capacidade funcional mais alto (ou seja, pior) e a anormalidade
no exame citogenético. Independentemente da idade, o objetivo inicial do tratamento da
LMA
é atingir a RC (medula óssea com menos de 5% de mieloblastos e, no sangue periférico,
neutrófilos acima de 1.000/ mm3 e plaquetas acima de 100.000/mm3) para o controle da
hematopoese. Para ser considerado potencialmente curado, os pacientes devem
permanecer em RC por 2 a 3 anos, quando, então, o risco de recaída da LMA diminui
seguramente para menos de 10%.

Terapia de indução de remissão completa

O objetivo primário desta etapa é diminuir a massa tumoral e restituir a hematopoese
normal.
Há várias décadas, a terapia-padrão para indução de todos os tipos de LMA, salvo a LMA
M3, consiste no uso de daunorrubicina (45 a 60 mg/m2/dia durante 3 dias, EV, em 60
minutos) e citarabina (100 a 200 mg/m2/dia EV, de forma contínua durante 7 dias). Este
ciclo pode ser repetido 14 a 28 dias após o início, se não for obtida uma remissão
completa caracterizada por ausência de blastos, número normal de neutrófilos e plaquetas
acima de 100.000/mm3 no sangue periférico, e presença de menos de 5% de blastos na
medula óssea. A porcentagem de remissão completa obtida depende do cariótipo (Tabelas
II e III).
● Para a LMA M3, a adição de ácido all-transretinóico (ATRA) ao tratamento
quimioterápico é mandatória, já que melhora a porcentagem de remissão completa
obtida e diminui as complicações hemorrágicas.

Terapia pós-remissão
O objetivo desta terapia é, após ter alcançado a remissão completa, evitar a recidiva da
doença. Para os portadores de anomalias cariotípicas de bom prognóstico, 3 ou mais
ciclos mensais de quimioterapia com citarabina em doses elevadas (3 g/m2 a cada 12
horas nos dias 1, 3 e 5 do ciclo) é tratamento preconizado.
Para os portadores de anomalias cariotípicas de prognóstico intermediário ou adverso, o
tratamento de escolha nos menores de 60 anos de idade é um transplante alogênico com
doador HLA-compatível na família ou, como segunda opção, um doador HLA-compatível
não-relacionado.
Nos maiores de 60 anos de idade, a melhor opção, independentemente do cariótipo, é
usar citarabina em doses intermediárias (1,5 mg/m2 a cada 12 horas nos dias 1, 3 e 5 do
ciclo) por mais de um ciclo, conforme tolerância.
Nestes pacientes, é aconselhável fazer uso de GCSF ou GM-CSF após a quimioterapia
para diminuir o número de dias em que o paciente fica neutropênico.
Nos pacientes portadores de LMA M3, deve-se fazer uso de ATRA junto com a
quimioterapia pelo menos durante 15 dias a cada 3 meses.

4- Elencar as complicações e prognóstico da LMA

Fatores prognósticos
Os principais fatores prognósticos na leucemia mielóide aguda são:
! idade: os pacientes com 60 anos ou mais têm pior prognóstico que os pacientes mais

jovens;
! quadro de mielodisplasia prévia ao diagnóstico ou tratamento quimioterápico anterior,

especialmente com drogas alquilantes;

! cariótipo: nos pacientes com menos de 60 anos de idade, os portadores de t(8;21),

t(15;17) e inv(16) ou t(16;16) têm prognóstico favorável;

os portadores de anomalias
cromossômicas complexas -7, anormalidades do (3q), Del(5q) e -5, t(6;9), t(6;11) e t(11;19)
têm prognóstico adverso ou desfavorável, e o resto das anormalidades cromossômicas,
incluindo cariótipo normal, tem prognóstico intermediário.
Nos maiores de 60 anos de idade, podem ser distinguidos dois grandes grupos
prognósticos: as anomalias cromossômicas complexas com três ou mais alterações, que
têm pior prognóstico, e as anomalias não-complexas com menos de três alterações
(Tabela I); !
ao diagnóstico, a presença de mutações no receptor de tirosina-quinase FLT3 confere pior
prognóstico; resposta à terapia de indução de remissão: os pacientes que entram em
remissão completa têm sobrevida francamente melhor que os que não entram
 Problema 5: Será que essa dor é porque ele
está crescendo?
Arthur, 9 anos, foi para a sua consulta anual de acompanhamento na ESF de Teixeirinha porque
precisa ter seu peso e altura mensurados regularmente para manter o benefício do Bolsa
Família. Geralmente, é apenas isso que ele faz na Unidade, mas desta vez sua mãe, dona
Vanessa, pediu que também fosse consultado pelo médico porque ele tem se queixado de vista
cansada e dor de cabeça, o que tem afetado seu rendimento na escola. Arthur também falou
que se sente cansado, com dor nos braços e pernas. Ao exame físico, observaram-se discreta
esplenomegalia, dor leve à palpação do hipocôndrio direito, discreto edema nos testículos e
mucosas hipocoradas. O médico solicitou hemograma, parasitológicos de fezes e EAS. Os
resultados mostraram Hematócrito de 25% e hemoglobina 8g/dL; VCM 90fL, HCM, 32 pg/dL,
HCMV – 31g/dL. Contagem de Leucócitos: 60.000/uL, com contagem diferencial de 10% de
neutrófilos segmentados, 3% de neutrófilos bastonetes, 3% de linfócitos maduros, 76% de
blastos, 7% de monócitos e <1% eosinófilos e basófilos; Contagem de plaquetas: 45.000/uL. O
esfregaço sanguíneo de Arthur corresponde à imagem abaixo. Na consulta de retorno, 7 dias
depois, Dona Vanessa estava apreensiva… “será que vou conseguir logo uma consulta para
Arthur colocar um óculo”?

Leucemia Linfocítica Aguda

1. Conceituar a Leucemia Linfocítica Aguda (LLA),
destacando os fatores epidemiológicos e de risco
A LLA é a leucemia mais comum na infância (90% dos casos). Um pico de
incidência entre 2-10 anos (maior aos quatro anos) é registrado mais comum
na raça branca e tem discreta predominância no sexo masculino (57%).

A LLA infantil responde muito bem à quimioterapia, com chance de cura em

torno de 90%.
A LLA também pode ocorrer no adulto. Nesse caso, a doença apresenta pior
prognóstico, com uma taxa de cura de apenas 25 a 40%. Os adultos
respondem bem à quimioterapia de indução com até 90% de remissão
completa. No entanto, a maioria experimenta recaída da doença.
Na LLA, como vimos, o clone neoplásico deriva de um progenitor linfoide, uma
célula pré-T ou pré-B “precoce”, uma célula pré-T ou pré-B ou mesmo um
linfócito B que assume características de blasto. Todas essas células são
consideradas linfoblastos. Em 80% das LLA, a origem da neoplasia é na
linhagem B. No restante (20%), a fonte é a linhagem de células T. Neste último
caso, a leucemia pode cursar com proliferação de linfoblastos do timo, levando
a uma entidade análoga ao linfoma linfoblástico, um tipo de linfoma não
Hodgkin de alto grau de malignidade, típico de crianças. Pela classificação da
FAB, são 3 os subtipos morfológicos de LLA

A classificação FAB subdivide os blastos linfoides em três tipos do ponto de

vista morfológico:
● LLA tipo L1: blastos pequenos, homogêneos, alta relação
núcleo-citoplasmática, citoplasma escasso, nucléolo pouco evidente
(Figura 1).
● LLA tipo L2: blastos de tamanho variável, relação núcleo-citoplasmática
menor, citoplasma basofílico sem grânulos, núcleo com membrana
nuclear irregular, cromatina frouxa com nucléolo proeminente
● LLA tipo L3: blastos de grande porte, com citoplasma intensamente
basofílico e com vacúolos
Classificação imunofenotípica (EGIL)5
a) LLA de linhagem B (CD19 positivo, e/ou CD79a e/ou CD22 positivo):
● Pró-B (BI): sem expressão de outros antígenos de diferenciação B.
● Comum (BII): CD10 positivo.
● Pré-B (BIII): IgM citoplasmática positiva.
● B maduro (BIV): com kappa ou lambda de citoplasma ou de membrana
positiva (Figura 10).
b) LLA de linhagem T (CD3 citoplasmático ou de membrana positivo):
● Pró-T (TI): CD7 positivo.
● Pré-T (TII): CD2 e/ou CD5 e/ou CD8 positivos
● T cortical (TIII): CD1a positivo.
● T maduro (TIV): CD3 de membrana positivo, CD1a negativo.
● AntiTCR alfa/beta positivo (subgrupo a).
● AntiTCR gama/delta positivo (subgrupo b).
● LLA com expressão associada de um ou dois marcadores mielóides,
denominada: LLA-My+.
A LLA pró-B (BI) corresponde a 11% das LLA do adulto; a LLA-comum (BII), a
49%; a pré-B (BIII) corresponde a 12%; e a LLA-B madura (BIV) tem incidência
de 4%. As LLA-T correspondem a, aproximadamente, 25% das LLA no adulto,
assim distribuídas: T precoce (6%), T tímica (12%) e T madura (6%).
Etiopatogenia
1) Contato com agentes químicos (benzeno, agrotóxicos, tintas, solventes).
2) Exposição a radiações ionizantes ou tratamento com quimioterapia por
neoplasias prévias.
3) Vírus (EBV, HIV, HTLV1) podem estar presentes na etiologia das leucemias
agudas.
4) Alterações cromossômicas, como a observada em crianças com síndrome
de Down (+21), oferecem 20 vezes mais risco de o indivíduo desenvolver
leucemia aguda em relação a outras crianças (4:1).
A associação de um ou mais fatores induzem a uma desregulação do ciclo
celular. Os protooncogenes podem sofrer mutações transformando-se em
oncogenes devido a falhas nos sinais de transdução a partir do DNA. A
translocação t(9;22) que surge da fusão dos oncogenes bcr e abl e a t(4;11),
em que o oncogene acometido é o MLL do cromossomo 11, conferem mau
prognóstico. A translocação t(8;14) observada na LLA tipo Burkitt está
associada à desregulação do oncogene c-myc.

Pelos critérios da FAB, existem três subtipos de LLA.

O subtipo L1 é o mais comumente encontrado na LLA infantil (80% dos casos),
apresentando o melhor prognóstico e resposta à terapêutica. O
linfoblasto possui núcleo arredondado e citoplasma escasso.
O subtipo L2 é a forma mais comum no adulto (70% dos casos). O linfoblasto é
maior que o L1, tem nucléolos, mais citoplasma e núcleos irregulares.
O subtipo L3 é o menos comum (< 5% dos casos) e representa a forma
leucêmica do linfoma de Burkitt, caracterizado por linfoblastos de tamanho
intermediário, com citoplasma proeminente, basofílico e cheio de vacúolos.
A LLA de células T é menos frequente. Nesse caso, o clone neoplásico é
idêntico ao do linfoma linfoblástico, e geralmente se apresenta com massa
mediastinal (origem no timo).

2. Correlacionar a fisiopatologia da LLA com o seu quadro

clínico
Na LLA as alterações cromossomiais são bastante frequentes, sendo
observadas em mais de 85% dos casos. A hiperploidia descreve um número
de cromossomos superior a 46 (que pode chegar a > 60), e é uma alteração
típica da forma infantil desta leucemia, indicando bom prognóstico. Em
contrapartida, a translocação t(9;22) – ou cromossomo Filadélfia – e as
translocações t(4;11), t(8;14) e t(1;19) denotam prognóstico reservado, sendo
mais comuns nos adultos. A translocação t(12;21) é a única translocação de
bom prognóstico, sendo a anormalidade citogenética mais comum nas
crianças, porém rara em adultos.

MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
O quadro clínico da LLA é muito semelhante ao da LMA. Contudo, algumas
diferenças devem ser destacadas:
(1) a dor óssea é muito frequente – 80% dos casos;
(2) adenomegalia cervical ou generalizada é mais frequente – 75% dos casos;
(3) podem ocorrer massas mediastinais no subtipo de células-T do timo;
(4) o acometimento do sistema nervoso central e dos testículos (especialmente
na recidiva) é mais comum (Figura 9);
(5) a febre neoplásica é mais comum – 70% dos casos; (6) a hiperplasia
gengival não faz parte do quadro clínico.

O quadro clínico:
se caracteriza por palidez cutâneo-mucosa, fadiga, cansaço, palpitações,
dispnéia relacionadas com o grau de anemia; febre e quadros infecciosos (do
trato urinário, trato respiratório) devido à diminuição do número absoluto de
neutrófilos, variando de gravidade quanto menor o número (< 500/mm3 ou <
100/mm3); aparecimento de petéquias, equimoses espontâneas, gengivorragia
e epistaxe por causa da diminuição do número de plaquetas (< 30.000/mm3).

3. Traçar a conduta diagnóstica, laboratorial, histopatológica

e terapêutica da LLA

Prognóstico
Citogenética convencional e/ou molecular e biologia molecular (Figura 12).
Exames gerais para detecção de associação com outras doenças:
● bioquímica completa: uréia, creatinina, ácido úrico, sódio, potássio,
bilirrubinas totais e frações, transaminases, desidrogenase lática,
fosfatase alcalina, gama glutamil transferase, cálcio, fósforo, magnésio;
● sorologia completa: hepatites A, B, C, HIV, HTLV, Chagas,
toxoplasmose, CMV;
● coagulograma (TP, TTPA, TT);
● urina I;
● radiografia simples de tórax de frente e perfil;
● ecocardiograma ou Gated;
● ultra-som de abdome.

coloração positiva para PAS (ácido periódico de Schiff) sugere LLA derivada de
células B. Já a coloração positiva para fosfatase ácida indica LLA derivada de
células T...
Utilizando apenas a citoquímica, cerca de 15-20% dos blastos ainda continuam
sem definição da origem!!
Para definir com precisão o subtipo de célula leucêmica criou-se a
imunofenotipagem, método considerado “padrão-ouro” para tipar as leucemias!

DIAGNÓSTICO E TIPAGEM
O critério diagnóstico para LLA é a presença de linfoblastos na medula óssea
em proporção ≥ 25% do total de células nucleadas... A diferenciação entre
linfoblastos e blastos da LMA (mieloblastos) é feita por critérios morfológicos,
citoquímicos e imunofenotipagem. A ausência de grânulos azurófilos e
bastonetes de
Auer, a coloração positiva para PAS (célula B) ou fosfatase ácida (célula T) na
citoquímica, e a presença do TdT citoplasmático e dos antígenos CD10
(CALLA), CD5,
CD19 e CD20 na membrana caracterizam a linhagem linfoide imatura.
Para a abordagem diagnóstica do paciente com LLA, devemos inicialmente
realizar anamnese e exame físico minuciosos, com atenção para presença de
edema testicular e sinais meníngeos, pois, como dito anteriormente, o
acometimento destes “santuários” é muito mais comum na LLA do que na
LMA!!!
Os exames laboratoriais devem incluir hemograma completo, análise do
sangue periférico, coagulograma, dosagem de fibrinogênio, provas de função
renal e hepática, tipagem sanguínea ABO e fator Rh além de tipagem HLA do
paciente e seus irmãos (caso haja necessidade de transplante alogênico).
Deve ser realizado RX ou TC de tórax em busca de adenomegalias (comum
nos casos de “leucemização” do linfoma linfoblástico). A punção lombar é
necessária como parte do tratamento para a administração de quimioterapia
intratecal (profilaxia do SNC), porém, na primeira punção lombar deve ser
coletado liquor para análise de invasão por blastos. Tal procedimento deve ser
feito com muito cuidado, pois uma punção lombar traumática (com hemorragia
importante) pode causar a contaminação do espaço subaracnoide com blastos
presentes no sangue extravasado...

Finalmente, para confirmação diagnóstica, tipagem, e avaliação de fatores

prognósticos citogenéticos e moleculares, devemos realizar o aspirado e a
biópsia de medula óssea, com envio de material para imunofenotipagem,
citogenética, biologia molecular e histopatológico/ imuno-histoquímica.

Ao exame físico, os pacientes podem apresentar adenomegalias,

hepatomegalia e esplenomegalia. Infiltração do sistema nervoso central (SNC)
pode ser observada ao diagnóstico ou em razão da iatrogenia após acidente de
punção liquórica em pacientes com leucocitoses acentuadas ao diagnóstico.
Nesse caso, os pacientes podem apresentar cefaléia, parestesias ou paralisia
dos pares cranianos (VII, III, VI) e sintomas de hipertensão intracraniana.
Também pode ser vista infiltração testicular. A infiltração desses dois sítios,
considerados santuários, confere pior prognóstico à doença, sendo locais de
recidiva freqüente, uma vez que a quimioterapia sistêmica não os atinge
adequadamente.

Pacientes com LLA-T podem apresentar sintomas relacionados à massa

mediastinal volumosa, como tosse seca, dispnéia e sintomas de compressão
de veia cava superior. Sintomas de leucostase: tonturas, visão turva, zumbidos
nos ouvidos, cefaléia podem ser relatados pelos pacientes, se houver
leucocitose > 100.000/mm3. A infiltração maciça da medula óssea pode
provocar dores ósseas intensas espontâneas e à compressão do esterno (sinal
de Kraver). Em crianças, é freqüente a presença de dores articulares com
sinais flogísticos (artrite), podendo erroneamente ser diagnosticados como
portadores de febre reumática, devido à infiltração óssea das epífises, próximo
à cartilagem de crescimento.

Tratamento:
A terapia de suporte é exatamente a mesma descrita para a LMA.
A diferença é a menor mielotoxicidade do esquema indutor de remissão da LLA
infantil com critérios prognósticos favoráveis (não usa antraciclinas nem ara-C),
e a necessidade de profilaxia com sulfametoxazol-trimetoprim contra a
pneumocistose, devido ao uso de altas doses de corticoide.

1. Terapia Específica
Aqui vamos abordar a terapia específica, que é totalmente diferente da terapia
da LMA. A quimioterapia da LLA divide-se em quatro fases:

1- Indução da remissão
2- Profilaxia do SNC
3- Consolidação da remissão
4- Manutenção
1.1- Indução da remissão
O esquema padrão para induzir a remissão da LLA infantil é composto por pelo
menos três drogas: corticosteroide, em três tomadas diárias por via oral
(prednisona 40 mg/m2/dia ou dexametasona 8 mg/m2/dia) por 28 dias +
vincristina 1,5 mg/m2 IV semanal por 4 doses + L-asparaginase 6.000 U/m2
3x/semana por 12 doses.
O esquema dura 4 semanas. Esse esquema é utilizado para a LLA infantil com
prognóstico favorável. No adulto e nas crianças com prognóstico desfavorável,
deve-se acrescentar uma antraciclina ao esquema, como a daunorrubicina
30-50 mg/m2 IV semanal por quatro doses.

Nos esquemas que usam antraciclina, é controversa a necessidade da

L-asparaginase. O esquema mais usado nos adultos (HyperCVAD) acrescenta
também a ciclofosfamida 300 mg/m2
12/12h nos primeiros três dias (seis doses). As altas doses de prednisona
levam a uma deficiência parcial da imunidade celular, predispondo à
pneumocistose; a vincristina é neurotóxica, podendo causar neuropatia
periférica sensitiva altamente sintomática; a L-asparaginase pode provocar
reação anafilática, sintomas neurológicos e trombose; a daunorrubicina e a
ciclofosfamida são mielotóxicas; essa combinação exige o acréscimo do
G-CSF para reduzir o período de neutropenia...
Com a terapia de indução, cerca de 90-95% das crianças e 75% dos adultos
atinge a remissão completa, cuja definição é a mesma para a LMA.

1.2- Profilaxia do SNC

Ao contrário da LMA, a LLA possui grande tendência à recidiva no SNC
(meningite leucêmica) após a quimioterapia. O SNC funciona como um
“santuário” para os linfoblastos, pois os quimioterápicos da indução e
consolidação não passam pela barreira hematoencefálica.
A profilaxia é iniciada junto com o esquema de indução, sendo feita com
metotrexate (MTX) intratecal (infundido por TRATAMENTO E
PROGNÓSTICO punção lombar), na dose 10 mg/m2 a cada 20 dias por 8
doses (duração do tratamento: 3-6 meses). Alguns protocolos utilizam um
esquema intratecal triplo com MTX + ara-C + prednisona, ou MTX + ara-C +
dexametasona (MADIT). A radioterapia craniana com 12 Gy (1.200 rads) é
acrescentada no 8o mês de tratamento nos pacientes de alto ou intermediário
risco de recidiva. A radioterapia com 24 Gy (2.400 rads) tem sido abandonada
pelo maior risco de sequelas neuropsiquiátricas e tumor intracraniano. Antes de
se iniciar a profilaxia, deve-se colher o liquor para avaliar a presença de
leucemia meníngea (observada em 5% dos casos e definida como presença de
mais de 5 blastos/mcL de liquor), pois neste caso, deve-se fazer radioterapia
craniana com 24 Gy.

1.3- Consolidação da remissão

Sem esta fase, virtualmente todos os casos recidivam em poucos meses... A
consolidação da remissão é realizada com esquemas contendo drogas
diferentes das utilizadas na indução, geralmente MTX em doses
intermediárias (1-2 g/m2 IV quinzenal). O uso do metotrexato exige o
chamado “resgate” com ácido folínico (leucovorin), para diminuir a toxicidade
medular (pancitopenia) e mucosa (mucosite e translocação bacteriana). Outras
drogas utilizadas são: ciclofosfamida, ara-C, doxorrubicina, dexametasona,
vincristina, L-asparaginase, 6-mercaptopurina, 6-tioguanina, etoposídio,
vindesina. Os esquemas de consolidação costumam durar 2-8 meses, e são
divididos em (1) intensificação precoce; (2) ínterim; e (3) intensificação tardia.

O esquema mais usado em crianças é o do grupo BFM

(Berlin-Frankfurt-Munster), com uma intensificação precoce de 4 semanas com
ciclofosfamida (2 doses de 1.000 mg/m2 IV) + ara-C (75 mg/m2 por 4 dias
semanal) + 6-mercaptopurina (60 mg/m2/dia VO), um ínterim de 8 semanas
com MTX venoso quinzenal (com ou sem 6-mercaptopurina) e uma
intensificação tardia com uma espécie de “reindução” de 4 semanas
(dexametasona, vincristina, L-asparaginase, doxorrubicina) e uma
“reintensificação” de 4 semanas com ciclofosfamida,ara-C e 6-tioguanina). Total
= 5 meses. Nos adultos, um esquema muito usado é o Hyper-CVAD,
alternando ciclos de ciclofosfamida (300 mg/m212/12h por 6 doses) +
vincristina (2 mg IV 1x) + doxorrubicina (50 mg/m2 1x) + dexametasona (40
mg/dia por 14 dias) com ciclos de MTX (1g/m2 IV 1x) + ara-C (3 g/m2 12/12h
por 4 doses) + metilprednisolona (50 mg 12/12h por 3 dias), vincristina,
doxorrubicina ou adriamicina (curso completo com 14 dias). Total = 8 ciclos ou
6 meses.

1.4- Manutenção
Deve ser feita com 6-mercaptopurina 50 mg/m2/dia, via oral + metotrexate 30
mg/m2 semanal num período total de 2-3 anos. Muitos protocolos acrescentam
pulsos mensais de vincristina (uma dose) + prednisona (por 5 dias).
1.5- Chance de cura com a quimioterapia
Com as quatro fases da quimioterapia, a LLA pode ser curada em 90% das
crianças e em cerca de 30-40% dos adultos. A chance de cura depende dos
fatores prognósticos (ver adiante).
1.6- Recidiva da LLA
É observada em 15-30% dos casos de LLA em crianças e em 60-70% dos
adultos. Cerca de 25% dos adultos com LLA não atingem a remissão completa
com a primeira quimioterapia.
A maioria das recidivas ocorre na medula óssea...Um novo curso de
quimioterapia pode curar as recidivas que ocorreram após dois anos da
primeira quimioterapia. Entretanto, se ocorreram nos primeiros dois anos
(durante a terapia), especialmente se durante a fase de consolidação, as
chances de cura com uma nova quimioterapia são precárias...
Nas recidivas precoces (geralmente a regra em adultos) e nos casos de não
remissão, a melhor terapia é o transplante alogênico de células
hematopoiéticas, com chance de cura entre 20-40%, em alguns centros. Na
ausência de irmãos HLA-compatíveis, deve-se tentar o transplante alogênico
não aparentado HLA compatível. O transplante alogênico também tem sido
indicado como terapia de consolidação primária na LLA em lactentes, ou com
translocação t(9;22) ou t(4;11), subgrupos de prognóstico bastante reservado.
As recidivas no SNC (meningite leucêmica) são suspeitadas pela ocorrência de
cefaleia, náuseas e vômitos e outros sinais de hipertensão intracraniana, além
de paralisias de nervos cranianos.
O diagnóstico é feito pelo exame do liquor revelando blastos. Estes pacientes
devem ser tratados com radioterapia craniana com 24 Gy + quimioterapia
intratecal + quimioterapia sistêmica com drogas de maior penetrância no SNC,
como altas doses de metotrexate e citarabina.
Outro local de recidiva é o testículo, devendo ser tratado com radioterapia. As
recidivas extramedulares geralmente vêm acompanhadas de recidiva medular,
que deve ser devidamente
reconhecida e tratada...
1.7- Complicações tardias da quimioterapia
O declínio neurocognitivo das crianças, com deficit de aprendizado, é
relativamente comum naquelas que receberam radioterapia craniana ou
quimioterapia intratecal tripla na profilaxia do SNC ou tratamento da leucemia
meníngea.
Esse mesmo grupo de pacientes possui um O anticorpo monoclonal
blinatumomab (Blincyto, anti-CD19) recentemente foi aprovado para
tratamento da LLA recidivada ou refratária, com excelentes taxas de resposta,
servindo como “ponte” para a realização de um transplante de células
hematopoiéticas. risco maior de tumores intracranianos, como astrocitomas
ou tumores benignos (ex.: meningioma).
Pacientes que receberam quimioterapia de consolidação mais intensiva
possuem risco de 5% de desenvolver leucemia mieloide aguda
(LMA). A cardiotoxicidade (cardiomiopatia dilatada) pode ocorrer com altas
doses cumulativas de antraciclina (raramente usadas nos esquemas atuais).
Um deficit de crescimento
é relatado em algumas crianças.
1.8- Tratamento da LLA-L3
Responde mal ao esquema tradicional de quimioterapia da LLA... O tratamento
deve ser o mesmo do linfoma de Burkitt, utilizando esquemas de rodízio com
ciclofosfamida, metotrexate em altas doses e antraciclinas. Um estudo recente
demonstrou uma chance de cura próxima a 80%, retirando este subtipo de LLA
do grupo de mau prognóstico.

1.9- Tratamento da LLA Cromossomo Filadélfia (Ph) Positivo

A LLA Ph+ ocorre em pelo menos 20% dos casos em adultos, sendo associada
a pior prognóstico.
A experiência mostrou que poucos pacientes têm remissões duradouras com o
tratamento quimioterápico isolado... Assim, devido a um prognóstico
extremamente reservado, era recomendada a consolidação do tratamento com
o transplante alogênico após a primeira remissão completa, pois esta era a
única maneira de aumentar de forma significativa a sobrevida.
No entanto, após o surgimento dos inibidores de tirosina-quinase (ex.:
imatinibe, dasatinibe entre outros), utilizados na LMC (ver adiante), a
abordagem terapêutica da LLA Ph+ mudou radicalmente, obtendo-se grande
melhoria no prognóstico! A taxa de resposta agora chega a 70%... O esquema
padrão envolve associação de inibidores de tirosina-quinase ao tratamento
quimioterápico convencional (remissão completa = 96%; sobrevida livre de
doença = 87% em dois anos). Essa terapia combinada também pode servir de
ponte para o transplante alogênico em pacientes com outros fatores de mau
prognóstico.

4. Apontar o prognóstico e as complicações da LLA

2- Fatores prognósticos na LLA
A Tabela 11 lista os principais fatores de prognóstico desfavorável na LLA.
Os de maior peso são a idade < 1 ano ou > 10 anos, a hiperleucocitose e o
cromossomo Filadélfia ou t(9;22).
Os lactentes costumam ter a translocação t(4;11).
Os pacientes de prognóstico favorável são as crianças entre 1-10 anos com
cariótipo apresentando hiperploidia, ou t(12;21), ou trissomias dos
cromossomos 4, 10 ou 17
Problema 6: “É melhor não mexer com o que
está quieto”

Carlos é um conhecido político da região de Teixeira de Freitas. Com 65 anos de idade

está em seu terceiro mandato em Brasília, mas sempre vem à região visitar sua base
eleitoral. Durante a inauguração da Policlínica Regional de Saúde, o deputado conversa
com Dr. Júlio, médico e um de seus apoiadores. Ele diz a rotina tem sido muito
cansativa, tem tido pouco tempo para se cuidar. Continua dizendo que estão aparecendo
alguns caroços na axila, mas por não incomodarem, “é melhor não mexer com o que
está quieto”. Dr. Júlio aproveita que o deputado está na policlínica e se oferece
consultá-lo. Identifica quatro nódulos na cadeia axilar esquerda, temperatura de 36ºC,
ausculta com murmúrio vesicular preservado, sem roncos ou sibilos em hemitórax, FC
95 bpm, FR 12 cpm, PA 115x60 mmHg. Ao exame do abdômen, identifica hepatimetria
de 20 cm, além de macicez no espaço de Traube. Questiona se Carlos tem sentido algo,
e ele diz que percebeu que tem emagrecido e que a noite está tão cansado que parece ter
febre. Mas, relata que tudo isso é por conta do excesso de trabalho e de uma alergia que
provoca coceira e o antialérgico o deixa cansado. O médico solicita que ele faça uma
tomografia computadorizada e indica biopsia dos linfonodos (figura abaixo). O
deputado diz: “doutor, já disse que não vou mexer com o que está quieto!”. Vários
meses depois, Dr. Júlio é avisado do falecimento do deputado Carlos, que foi
diagnosticado com um câncer em estágio avançado, não resistindo ao tratamento.
Linfoma de Hodgkin e Não Hodgkin
1. Diferenciar linfoma de Hodgkin e não Hodgkin, destacando os
fatores epidemiológicos e de risco.

Os LH correspondem a aproximadamente 30% de todos os linfomas. À diferença dos

LNH, nos quais se observa um acréscimo na incidência em indivíduos idosos e
portadores do HIV, a incidência absoluta do LH não se modificou nas últimas cinco
décadas. Pode ocorrer em qualquer faixa etária, embora seja mais comum em jovens dos
15 aos 40 anos, sobretudo entre os 25 e 30 anos. A mortalidade por esta doença foi
reduzida em mais de 60% desde o início dos anos de 1970 devido aos avanços em seu
tratamento, podendo ser curada com o tratamento atual. Eles compreendem duas
entidades: o LH com predominância linfocitária nodular e o LH clássico.

Os linfomas não Hodgkin (LNH) são cânceres de células B, T e natural killer (NK)
maduras. Distinguem-se do linfoma de Hodgkin (LH) pela identificação da célula de
Reed-Sternberg (RS) e diferem do LH quanto à sua biologia e às suas características
clínicas. Enquanto cerca de 80 a 85% dos pacientes com LH são curados por meio de
quimioterapia, com ou sem radioterapia, o prognóstico e a história natural do LNH
tende a ser mais variável. O LNH pode ser classificado em LNH de células B maduras
ou LNH de células T/NK maduras, dependendo de se o linfócito maligno é uma célula
B, T ou NK, respectivamente. Em cada uma dessas categorias, existem linfomas que
crescem rapidamente e que se comportam de modo agressivo, bem como linfomas que
são mais indolentes e de crescimento lento. A

O linfoma não Hodgkin (LNH) é a neoplasia hematológica mais comum e a sexta

mais frequente, perfazendo 4% a 5% dos casos de câncer

Trata-se de neoplasia de linfócitos, subdividida em linfomas de células B e T/NK

maduras. Apresenta incidência mundial, porém há clara variabilidade geográfica,
por exemplo, grande número de casos de leucemia/linfoma de células T do adulto
no Japão e Caribe, de linfoma de Burkitt endêmico na África equatorial e do
linfoma T/NK na China

De maneira geral, apresenta maior incidência em países desenvolvidos. É subdividido

em mais de 60 tipos. A classificação de neoplasia linfoide da Organização Mundial de
Saúde foi atualizada em 2016, revelando novas categorias e melhor entendimento
genético e das mutações envolvidas no processo de formação dos linfomas Os LNHs
podem ser subdivididos em indolentes e agressivos. Linfomas indolentes têm
relativamente bom prognóstico, com sobrevida média de até 20 anos, mas em geral não
são curáveis em estádio clínico avançado. São responsivos a regimes de quimioterapia
(QT), imunoterapia e radioterapia (RT). Estádios I e II (iniciais) podem ser tratados com
RT exclusiva. Os subtipos agressivos têm história natural mais curta, porém são
passíveis de cura com terapia QT com ou sem RT.
Nos países ocidentais, 90% das proliferações linfoides têm como origem o linfócito B.
Nesse grupo, os dois subtipos mais frequentes são o linfoma difuso de linfoma de
Hodgkin
Cerca de 20.000 novos casos são constatados anualmente na América do Norte e
Europa. A incidência do linfoma de Hodgkin ajustada pela idade tem diminuído
levemente em uma proporção de aproximadamente 0,9% ao ano, e agora se encontra
por volta de 2,7 a cada 100.000. A mortalidade anual ajustada pela idade é de 0,5 a cada
100.000. O linfoma de Hodgkin incide com frequência um pouco maior em homens, é
visto em maior número na raça branca quando comparada à afro‑americana, e bem mais
raramente em populações asiáticas.

O risco cumulativo durante a vida de se desenvolver linfoma de Hodgkin é de

aproximadamente 1 em 250 até 1 em 300 na América do Norte.
A incidência do linfoma de Hodgkin apresenta uma distribuição bimodal, passando de
muito baixa na infância a um pico no início da vida adulta (25 a 30 anos) e um pico
mais tarde na idade adulta tardia (>50 anos). No Ocidente somente 5% dos casos
ocorrem em indivíduos abaixo de 15 anos e 5% em indivíduos acima dos 70 anos.
Em contraste, no entanto, a distribuição etária no subcontinente indiano é fortemente
deslocada para a infância.

2. compreender a fisiopatologia e as manifestações clínicas da HD

Fisiopatologia
A causa do linfoma de Hodgkin permanece desconhecida. O linfoma de Hodgkin não
está associado a exposição à radiação, produtos químicos, agentes biocidas, trabalho na
saúde e profissões correlatas, ou tonsilectomia prévia. O VEB permanece como suspeito
principal, com base em muitas evidências sugestivas, mas ainda sem uma prova
definitiva.

Vírus EpsteinBarr
O VEB é um grande herpesvírus com tropismo para linfócitos B (Cap. 377). Cerca de
90% da população geral adquire a infecção por VEB na juventude. Nos países em
desenvolvimento essa infecção normalmente acontece na infância, mas em países
desenvolvidos a infecção é atrasada para a adolescência, quando está vinculada à
síndrome da mononucleose infecciosa em quase 30% dos novos casos. Uma história de
mononucleose infecciosa aumenta em cerca de três vezes a probabilidade de um linfoma
de Hodgkin subsequente. Os anticorpos a antígenos do capsídeo viral atingem níveis
maiores em pacientes com linfoma de Hodgkin do que em controles, e esses níveis mais
elevados podem aparecer muitos anos antes da neoplasia. Os estudos de hibridização in
situ demonstraram que em aproximadamente 50% dos casos as células de
Hodgkin‑Reed‑Sternberg contêm pequenos RNA codificados por VEB, e nesses casos
praticamente todas as células de Hodgkin‑Reed‑Sternberg são positivas para o vírus. O
genoma do VEB é amplificado 50 vezes ou mais nessas células, e é monoclonal nas
células de Hodgkin‑Reed‑Sternberg de um determinado paciente. Em algumas
populações quase todos os casos de linfoma de Hodgkin acontecem em pacientes
VEB‑positivos, mas até 50% dos pacientes em países desenvolvidos não possuem VEB
em suas células de Hodgkin‑Reed‑Sternberg. Sendo assim, embora o VEB possa exercer
um papel importante no desenvolvimento do linfoma de Hodgkin, essa função não é
direta nem universal.

Manifestações clínicas
O linfoma de Hodgkin geralmente se manifesta como uma linfadenopatia (Cap. 168),
normalmente na área cervical, axilar ou mediastinal, e apenas em 10% das vezes surge
como doença nodal inferior ao diafragma. Apesar de os linfonodos localizados
perifericamente raramente atingirem grande volume, grandes massas mediastinais ou,
menos frequentemente, grandes massas retroperitoneais podem se desenvolver com
sintomas apenas modestos. O envolvimento de linfonodos no linfoma de Hodgkin é
geralmente indolor, mas alguns pacientes podem notar desconforto em sítios nodais
acometidos imediatamente após ingerirem álcool.
Cerca de 25% dos pacientes com linfoma de Hodgkin possuem sintomas
constitucionais. Os sintomas B clássicos, como perda de peso significativa (>10% do
limite mínimo), sudorese noturna ou febre persistente, geralmente sinalizam doença
disseminada ou localmente extensa e denotam a necessidade de tratamento sistêmico. O
prurido generalizado, ocasionalmente severo, pode anteceder em vários anos o
diagnóstico de linfoma de Hodgkin. Alguns pacientes apresentam sintomas sugestivos
de lesão por massa crescente, tais como tosse ou estridor resultante de compressão
traqueobrônquica por doença mediastinal ou dor óssea secundária ao envolvimento
metastático. Uma vez que o linfoma de Hodgkin pode acometer extensamente a medula
óssea, às vezes surgem pacientes com anemia sintomática ou pancitopenia identificada
incidentalmente. Síndromes neurológicas ou endócrinas paraneoplásicas foram descritas
com o linfoma de Hodgkin, mas são raras.

O linfoma não Hodgkin (LNH) é a neoplasia hematológica mais comum e a sexta

mais frequente, perfazendo 4% a 5% dos casos de câncer

3. Traçar a conduta diagnóstica, laboratorial, histopatológica e terapêutica da

HD
Diagnóstico Diferencial
Dependendo do sítio de ocorrência e dos sintomas associados, o diagnóstico diferencial
do linfoma de Hodgkin inclui linfoma não Hodgkin (Cap. 185), tumores de células
germinativas (Cap. 200), timoma (Cap. 422), sarcoidose (Cap. 95) e tuberculose (Cap.
324). No entanto, o diagnóstico específico é prontamente determinado com a obtenção
de um bom espécime por biópsia, para a avaliação por um hematopatologista
experiente. A realização precoce da biópsia em pacientes com linfadenopatia (Cap.
168), especialmente do mediastino, geralmente ganha tempo e poupa o paciente de
testes desnecessários e de atraso no diagnóstico.

Exame Físico
Dada sua tendência para disseminar de maneira ordenada, em geral, a partir de
linfonodos inicialmente envolvidos, o estadiamento do linfoma de Hodgkin pode ser
estabelecido pela utilização de exames por imagem e laboratoriais rapidamente
acessíveis (Fig. 186‑2 e Tabela 186‑2 ). A avaliação deve começar com uma anamnese
cuidadosa para pesquisar a presença de sinais indicadores de localização, como dor
óssea, ou os sintomas constitucionais de febre, perda de peso ou sudorese noturna.
O histórico pode também revelar comorbidades que podem afetar a aplicação segura do
tratamento planejado. O exame físico pode identificar linfadenopatia ou organomegalia.

Testes Laboratoriais
Os testes laboratoriais devem incluir hemograma e velocidade de hemossedimentação,
avaliação da função hepática e renal, testes sorológicos para hepatite B e hepatite C, se
forem detectadas anormalidades das enzimas hepáticas, teste de anticorpos contra o
vírus da imunodeficiência humana (HIV), caso o histórico indique um risco acentuado
ou se as localizações da doença extranodal forem incomuns, nível de albumina e
eletroforese de proteínas séricas. Os aspirados de medula óssea e biópsias são úteis para
uma minoria dos pacientes com sintomas constitucionais (B) ou para aqueles com
contagens de sangue periférico abaixo do normal ao diagnóstico, e podem‑se tornar
totalmente desnecessários pelo uso de tomografia por emissão de pósitrons com
fludesoxiglicose se os estudos atuais forem validados.

Exames por Imagem

As técnicas de diagnóstico por imagem para avaliar o linfoma de Hodgkin continuam a
evoluir (Fig. 186‑3 ). Todos os pacientes devem ser submetidos à TC contrastada de
pescoço, tórax, abdome e pelve, com secções em intervalos de 1 cm ou menos. A
ressonância magnética é ocasionalmente útil quando se faz necessário determinar
precisamente a extensão de um acometimento ósseo ou de outro tecido ou para os
pacientes que apresentam absoluta contraindicação ao uso de contraste intravenoso.
FIGURA 1863
Imagens do linfoma de Hodgkin.
Doença de Hodgkin volumosa vista por radiografia de tórax (A), tomografia
computadorizada (TC) de tórax (B), cintilografia com gálio (C) e tomografia por
emissão de pósitrons (PET) (D). As setas indicam localizações da doença. Note que as
imagens por PET e TC proporcionam melhor detalhamento de informações do que a
radiografia torácica ou a cintilografia com gálio.
Tomografia por

Tomografia por Emissão de Pósitrons

A tomografia por emissão de pósitrons (PET) com fludesoxiglicose é mais sensível e
específica do que a tomografia computadorizada ou o escaneamento com gálio tanto
para o estadiamento como para a avaliação de massas residuais após o tratamento, e é,
agora, considerada obrigatória para o estadiamento do linfoma de Hodgkin.5Também
pode ser útil para avaliação das massas residuais durante ou após o tratamento,
permitindo uma melhor seleção de pacientes que devem receber terapia alterada ou
adicional, especialmente radioterapia.

Sistema de Estágios
O sistema de estadiamento Ann Arbor com a modificação Cotswold (Tabela 186‑3 )
categoriza os pacientes em quatro estágios. Os três primeiros indicam a extensão da
doença linfonodal (Fig. 186‑2): estágio I, uma única área nodal; estágio II, duas ou mais
áreas nodais, mas ainda em um lado do diafragma; e estágio III, doença nodal em ambos
os lados do diafragma. O baço e o tecido linfoide do anel de Waldeyer contam, cada um,
como sítios nodais nesse sistema. O estágio IV é reservado para doença extranodal, que
para todos os sentidos práticos é doença na medula óssea, pulmão, osso ou fígado. O
linfoma de Hodgkin em qualquer outro sítio extranodal deve induzir o questionamento
do diagnóstico ou a procura de infecção por HIV.
 A tuberculose com frequência se associa ao linfoma tipo Hodgkin. – Porto 8 ed

A quimioterapia e a radioterapia são os principais tratamentos para os pacientes com

linfoma de Hodgkin clássico. Dependendo da fase da doença (inicial, intermediária ou
avançada) e dos fatores prognósticos associados há variações sobre a dose, o número de
ciclos de quimioterapia e da combinação de medicamentos prescritos.
O protocolo mais comum para tratar o linfoma de Hodgkin é uma combinação
de quatro medicamentos denominado pela sigla ABVD (Doxorrubicina + Bleomicina +
Vimblastina + Dacarbazina)24. Para os pacientes com doença localizada desfavorável
ou com doença avançada, uma outra combinação de medicamentos é mais indicada,
denominado protocolo BEACOPP. Este protocolo é mais intenso e apresenta maior
toxicidade aguda, só devendo ser realizado por profissionais com experiência, em locais
com cuidados de suporte apropriados, e em pacientes bem selecionados (IPS ≥ 3 e < 60
anos). No protocolo BEACOPP há uma variante que é formada pelos mesmos
compostos, porém com doses intensificadas e denominada BEACOPP escalonado
(Figura 1), com base na hipótese de que a resistência tumoral pode ser evitada pela
administração de doses altas de quimioterápicos em rápida sucessão2

O IPS foi desenvolvido a partir da análise de dados clínicos e laboratoriais, formado por
25 instituições e com a participação de 5.141 pacientes com linfoma de Hodgkin em
estádio avançado23. Sete fatores foram relacionados a uma menor sobrevida, que são:
 Sexo masculino;
 Idade superior a 45 anos;
 Estádio IV;
 Albumina sérica inferior a 4,0 g/dL;
 Hemoglobina inferior a 10,5 g/dL;
 Contagem de linfócitos inferior a 600/mm3 ou inferior a 8% do total de leucócitos;
 Contagem de leucócitos acima de 15.000/mm3.

Para interpretar o IPS, um escore igual a 3 fatores classifica como risco

moderadamente alto, e representa uma sobrevida livre de progressão de 55% e
sobrevida global de 70% em 5 anos. Um escore maior ou igual a 4, representa um risco
alto, no qual a sobrevida livre de progressão e a sobrevida global em 5 anos são de 47%
e 59%, respectivamente
Problema 7: Será que minhas meias estão muito
apertadas?

Giordana, é estudante de medicina e começou o internato há poucas semanas. Por sorte estava
rodando no ambulatório de hematologia na policlínica e aproveitou para ajudar sua amiga
Lívia. Autorizada pela preceptora, levou a Livia na consulta e diante do grupo narrou sua breve
anamnese: Livia, 22 anos, natural e residente de Teixeira de Freitas, católica. Sem
comorbidades conhecidas, sem histórico de alergias, uso regular de medicamentos ou
hemotransfusões. Nega tabagismo e uso de drogas ilícitas, apenas etilismo social
eventualmente. Pratica atividade física regularmente. Nos últimos meses começou apresentar
petéquias, principalmente em região de tornozelos e cintura, e algumas equimoses, queixa-se
de menometrorragia, apesar de não apresentar qualquer alteração na recente avaliação
ginecológica. Ao exame físico não se encontrou alterações relevantes, exceto as petéquias nas
regiões citadas. Referia ainda já ter solicitado sorologias e marcadores autoimunes, todos
negativos. A única alteração foi a encontrada no hemograma a seguir: Hemoglobina 12,0 g/dL,
Hto: 36%, Leucograma 8.560 (diferencial normal), Plaquetas: 46.000/mm³ e Plaquetas
(coletadas no tubo de citrato): 44.000 mm³. Livia, intrigada com o relato pergunta: “o que eu
tenho é grave? Vão me passar algum medicamento?”
 Purpura Trombocitopenica
Idiopática
1. Compreender o conceito, classificação, epidemiologia e fatores de
risco da púrpura trombocitopênicas idiopática
Conceito: Púrpura Trombocitopênica Idiopática (PTI) é uma doença geralmente benigna e de causa
desconhecida, que se caracteriza por trombocitopenia (baixas contagens de plaquetas) levando a defeitos da
coagulação, o que pode gerar quadros de equimose, petéquias e hemorragias.

Classificação: Pode ser classificada, de acordo com a faixa etária acometida, como
infantil ou adulta, e quanto ao tempo de evolução da doença1.
Classifica-se como PTI recentemente diagnosticada quando o é em até 3 meses do seu
aparecimento e como persistente se tem duração entre 3 e 12 meses (incluindo os pacientes
que não alcançam remissão espontânea ou que não mantêm resposta completa à terapia,
chamados refratários). Já a forma crônica ocorre quando a doença ultrapassa 12 meses de
duração.
Essa doença pode ser classificada, ainda, como PTI grave, quando se apresenta com
sangramento suficiente para se indicar tratamento imediato ou na ocorrência de nova
hemorragia que suscite ou o aumento da dose terapia adicional com outro medicamento que
aumente as plaquetas2.
]
Na PTI, as plaquetas são destruídas prematuramente devido à existência de auto
anticorpos que se ligam à superfície de suas membranas. De forma semelhante à anemia
hemolítica autoimune por anticorpos “quentes”, as plaquetas “opsonizadas” por
autoanticorpos IgG são reconhecidas e destruídas pelos macrófagos do baço e, menos
comumente, do fígado.

Epidemia: A PTI é uma das causas mais comuns de plaquetopenia em crianças, com uma
incidência anual em torno de 4,1 a 9,5 casos por 100 mil crianças, com maior número de casos
entre 1 e 5 anos de idade e leve predomínio no sexo masculino, enquanto a distribuição entre
sexos é igual em adolescentes1. Dados de estudos epidemiológicos internacionais com adultos
fornecem uma estimativa de incidência de 1,6 a 2,7 casos por 100 mil adultos e uma
prevalência de 9,5 a 23,6 casos por 100 mil pessoas/ano, com predominância do sexo feminino
e aumento desses parâmetros conforme a idade1,3. Não há, até o momento, publicações a
respeito de sua incidência e prevalência na população brasileira.

Cerca de 70% das crianças acometidas apresenta a forma recentemente diagnosticada e

autolimitada da doença, definida como a recuperação das contagens de plaquetas (acima de
150.000/mm3) em até seis meses, mesmo na ausência de tratamento específico6.

2. Correlacionar a fisiopatologia com as manifestações clínicas

Entre crianças e adolescentes, a apresentação clínica típica é a ocorrência de sangramentos em

pacientes previamente saudáveis. Frequentemente, há histórico de processo infeccioso viral
nas semanas anteriores ao início do quadro. Os sangramentos incluem petéquias, equimoses,
sangramento mucoso (gengival, nasal, do trato urinário e digestivo) e dependem das contagens
de plaquetas, sendo mais comuns e clinicamente significativos quando estão abaixo de
20.000/mm3, mas sobretudo abaixo de 10.000/mm3. A ocorrência de sangramento
intracraniano, complicação grave e potencialmente fatal, é rara em crianças, ocorrendo em
cerca de 0,5% dos casos, em geral com plaquetas abaixo de 20.000/mm3 5.

Na população adulta, ao contrário, as remissões espontâneas são infrequentes, ocorrendo em

menos de 10% dos casos. A apresentação clínica caracteriza-se comumente pela presença de
petéquias, equimoses, epistaxe, gengivorragia e menorragia, sendo menos frequentes o
sangramento do trato gastrointestinal e genituritário, e raramente há sangramento
intracraniano. A gravidade dos sintomas também está associada com a contagem de
plaquetas1,3, sendo maior quando em níveis abaixo de 10.000/mm3.

2. Estabelecer o diagnóstico da púrpuras trombocitopênica

idiopática
3 DIAGNÓSTICO
O diagnóstico de PTI requer avaliação do histórico clínico e exame físico, além de
hemograma completo e esfregaço de sangue periférico. A confirmação do diagnóstico
é realizada quando houver9:
 presença de trombocitopenia (menos de 100.000 plaquetas/mm3) isolada, sem
alterações nas outras séries do hemograma e no esfregaço de sangue periférico;
 ausência de outras condições clínicas que cursam com trombocitopenia, como
infecções, doenças autoimunes, neoplasias, efeitos adversos de medicamentos, entre
outras.

Os pacientes assintomáticos e com contagem plaquetária acima de 30.000/mm3 tendem a

seguir um curso clínico favorável, sendo o tratamento restrito aos poucos casos que evoluem
para trombocitopenia grave ou com contagens persistentemente abaixo de 20.000/mm3. Séries
de casos de pacientes com PTI acompanhados ao longo de vários anos demonstram que a
morbimortalidade relacionada à doença é baixa, aproximando-se daquela encontrada na
população geral, ao passo que as complicações relacionadas ao tratamento não são
desprezíveis5,7,8. Tais dados sugerem que o tratamento deva ser reservado a pacientes com
trombocitopenia grave e sintomática, uma vez que o risco de complicações deste decorrentes,
como efeitos adversos, pode ser até maior do que o sangramento5.

4.Definir tratamento, complicações e prognóstico da púrpura

trombocitopênica idiopática
Múltiplos fatores devem nortear a decisão de tratar ou não a doença nesses pacientes,
incluindo ocorrências sangramento, contagem de plaquetas, fatores psicossociais, estilo de vida
e autoimagem.

Fatores de risco para sangramentos devem ser avaliados conjuntamente, como trauma
craniano, uso de medicamentos que afetem a contagem de plaquetas, presença de vasculites
ou outras coagulopatias. Para pacientes sem indicação de tratamento, deve-se esclarecer o
risco substancial de hemorragias graves, sendo estas mais prováveis quando o nível de
plaquetas for inferior a 10.000/mm3 10,20,21

Entre os argumentos que sustentam a observação clínica destaca-se o fato de que a

maioria das crianças (80%) recupera-se completamente de um quadro agudo de PTI,
independentemente da realização de qualquer tratamento em até seis meses após o
diagnóstico, assim como devido à ausência de sangramentos significativos, mesmo
com contagens de plaquetas inferiores a 10.000/mm3

Por outro lado, o tratamento medicamentoso eleva a contagem de plaquetas

rapidamente, com potencial redução do período sob risco de sangramentos
relevantes25, entretanto sem redução do risco de evolução para a forma crônica da
doença

6.1 SITUAÇÕES DE EMERGÊNCIA

Em pacientes com PTI, define-se como emergência a presença de sangramento
intracraniano ou mucoso (digestivo, geniturinário ou respiratório), com instabilidade
hemodinâmica ou respiratória.
O tratamento é baseado em consenso internacional e em opinião de especialistas,
consistindo de 10,12,13:
 transfusões de plaquetas com ou sem IVIg: recomenda-se quantidade três vezes
maior do que a usual, em vista da destruição rápida das plaquetas que ocorre na PTI
(3 unidades para cada 10 kg);
 corticosteroide em altas doses: 15 mg/kg a 30 mg/kg de metilprednisolona por três
dias em crianças e 1 g/dia por três dias em adultos; ou

IVIg: 0,8 g/kg a 1 g/kg por um a dois dias (repete-se a dose no segundo dia se a
contagem de plaquetas permanecer abaixo de 50.000/mm3).
 Em casos selecionados, se necessário é possível combinar tratamentos e adicionar
a transfusão de plaquetas10,13

Além disso, deve-se recomendar restrição apenas de atividades físicas, sobretudo os esportes
de contato, e de medicamentos com atividade antiplaquetária (por exemplo, ácido acetil
salicílico e anti-inflamatórios não esteroides).

A maioria dos pacientes são tratados em abulatório, com visitas semanais, no mínimo. As
hospitalizações são indicadas em caso de hemorragias clinicamente significativas10,21, e o
tratamento da PTI inclui medicamentos, como corticosteroides, imunoglobulinas (IVIg e anti-D)
e esplenectomia11,21

Corticosteroides

A dose de prednisona de 1 mg/kg/dia a 2 mg/kg/dia é efetiva para induzir a resposta nas

crianças, podendo ser usada por 4 a 21 dias, dependendo da velocidade de resposta desejada.
Doses maiores (4 mg/kg/dia) por três a quatro dias mostraram-se efetivas em 72% a 88% das
crianças em até 72 horas10,21

Os efeitos adversos dos corticosteroides incluem alterações do comportamento,

distúrbios do sono, aumento do apetite, ganho de peso, edema, osteoporose,
hiperglicemia, infecções oportunistas e sintomas gástricos11. Além disso, há
possibilidade de aumento de pressão e de metrorragia.
Prednisona e metilprednisolona estão indicadas no tratamento inicial de crianças com
sangramentos sem repercussão clínica significativa, como petéquias, púrpura, epistaxe e
gengivorragia leves32

Inexiste consenso sobre o momento ideal para indicar a esplenectomia, sendo este postergado
tanto quanto possível – as principais diretrizes recomendam aguardar, se possível, 12 meses
após o diagnóstico. Idealmente 15 dias antes do procedimento, indica-se a vacinação contra
Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae b e Neisseria meningitidis do sorogrupo C.
A contagem plaquetária deve estar acima de 50.000/mm3 para realização do procedimento,
sendo frequentemente indicado uso de imunoglobulina humana ou corticosteroides para
elevação da contagem plaquetária no período pré-operatório32

Imunoglobulina Humana VI – usada em caso de sangramento mucoso e epistaxe –

quais indicam risco de sangramento do snc
Adulto – Cortcosteroides

A prednisona é a linha inicial de terapia, com dose que varia de 0,5 mg/kg/dia a 2 mg/kg/dia,
até que as plaquetas aumentem para ≥ 30-50 x 109/L, por duas a quatro semanas. Para evitar
complicações, tenta-se diminuir a dose tão logo haja melhora no nível de plaquetas,
suspendendo após resposta ou em até quatro semanas em pacientes não responsivos.
Inicialmente, a resposta ocorre em 70% a 80% dos pacientes. Ademais, a duração sustentada
da resposta é incerta, estimando-se sobrevida livre da doença em 13% a 15% dos casos11.

O uso de dexametasona manifesta alta resposta inicial e efeito sustentado substancial, sendo
recomendada posológia ambulatorial de 40 mg/dia por quatro dias consecutivos, produzindo
resposta em até 90% dos pacientes com PTI recentemente diagnosticada. Os relatos de taxas
de resposta sustentada ficam em torno de 50% a 80% em dois a cinco anos de seguimento10.

A administração parenteral de altas doses de metilprednisolona tem sido usada em vários

esquemas para tratar pacientes com falha na primeira linha terapêutica, obtendo 80% de taxa
de resposta. Entretanto, pela duração curta do seu efeito, corticoides orais são necessários
para manutenção da resposta11

Imunoglobulina humana intravenosa

O consenso atual é de que a dose de IVIg seja de 0,8 mg/kg a 1 mg/kg em aplicação
única, havendo melhora rápida da contagem de plaquetas. Os efeitos adversos são
cefaleia moderada (podendo também ser grave), neutropenia transitória, febre,
flushing, fadiga, náusea, diarreia, alterações da pressão arterial, taquicardias e
meningite asséptica. Insuficiência renal e trombose são efeitos adversos graves, mas
raros 10,21.
Sendo assim, diante da potencial recuperação com menor tempo de tratamento da
plaquetopenia, a IVIg está indicada apenas para casos de sangramento mucoso com maior
repercussão clínica, como epistaxe e gengivorragia volumosas, e de sangramento dos tratos
digestivo ou urinário.

Esplenectomia
Nos pacientes que apresentaram falha aos corticosteroides e à imunoglobulina humana, a
esplenectomia é a opção terapêutica de escolha, sendo o método mais previsível para alcançar
uma remissão durável.

O fundamento terapêutico reside no fato de o baço ser o principal responsável pela destruição
plaquetária, além de conter cerca de 25% da massa linfoide envolvida na produção de
anticorpos. Também é o órgão mais importante para o desenvolvimento dos linfócito B e para a
diversificação das células T. O procedimento é indicado para pacientes com sangramentos
graves e opção terapêutica para a PTI crônica primária com necessidade de uso duradouro de
corticosteroides

Os pacientes candidatos devem, idealmente, ser imunizados para Streptococcus pneumoniae,

Haemophilus influenzae b e Neisseria meningitidis. Além disso, o mielograma pré-operatório
está indicado para afastar mielodisplasia. Contagens plaquetárias acima de 50.000/mm3 devem
ser atingidas para realização da cirurgia, podendo ser utilizados imunoglobulina humana ou
corticosteroides em doses elevadas para elevação das contagens.

FÁRMACOS
 Prednisona: comprimidos de 5 mg e 20 mg;
 Dexametasona: ampolas de 4 mg/mL e comprimidos de 4 mg;
 Metilprednisolona: ampolas de 500 mg;
 Imunoglobulina humana intravenosa: ampolas com 0,5 g, 1,0 g, 2,5 g, 3 g, 5 g e 6 g;
 Ciclofosfamida: drágeas de 50 mg;
 Azatioprina: comprimidos de 50 mg;
 Eltrombopague: comprimidos revestidos de 25 mg e 50 mg;
 Danazol: cápsulas de 100 mg e 200 mg;
 Vincristina: frasco-ampola de 1mg/mL.

7.5 ESQUEMAS DE ADMINISTRAÇÃO

DOENÇA INICIAL
 Prednisona
 Crianças e adolescentes: 1 mg/kg/dia, por via oral, com redução progressiva da
dose após resposta terapêutica adequada.
 Adultos: 1 mg/kg/dia, por via oral, com redução progressiva da dose após
adequada resposta terapêutica.
 Dexametasona
 Crianças e adolescentes: 20 mg/m2/dia (até 40 mg/dia), por via oral ou
intravenosa, durante quatro a oito dias.
 Adultos: 40 mg/dia, por via oral ou intravenosa, durante quatro a oito dias.
 Metilprednisolona
 Crianças e adolescentes: 30 mg/kg/dia, por via intravenosa, durante três dias.
 Adultos: 30 mg/kg/dia ou 1 g/dia, por via intravenosa, durante três dias.

A administração intravenosa de metilprednisolona é compatível com o procedimento

03.03.02.001-6 - Pulsoterapia I (por aplicação), da Tabela de Procedimentos,
Medicamentos, Órteses, Próteses e Materiais do SUS.
 Imunoglobulina humana intravenosa
 Crianças e adolescentes: 0,8 g/kg a 1 g/kg por dia, por via intravenosa, durante
um a dois dias (repetir no segundo dia se a plaquetometria estiver abaixo de 20.000
plaquetas/mm3).
 Adultos:1 g/kg por dia, por via intravenosa, durante um a dois dias (repetir no
segundo dia se a plaquetometria estiver abaixo de 20.000 plaquetas/mm3).
21
DOENÇA REFRATÁRIA:
 Azatioprina
 Crianças e adolescentes: 2 mg/kg/dia, por via oral, diariamente.
 Adultos: 150 mg/dia, por via oral, diariamente.
 Ciclofosfamida
 Crianças, adolescentes e adultos: 50 mg/m2 a 100 mg/m2, por via oral,
diariamente.
 Eltrombopague
 Crianças acima de 6 anos, adolescentes e adultos: dose inicial de 50 mg, por via
oral, uma vez ao dia. Ajustar dose para atingir contagem de plaquetas > 50.000/mm3
até dose máxima de 75 mg/dia. Para pacientes com ascendência asiática, incluindo
aqueles com insuficiência hepática, a dose inicial deve ser de 25 mg, por via oral, uma
vez ao dia.
 Danazol
 Adultos: 400 mg/dia a 800 mg/dia, por via oral, diariamente.
 Vincristina
 Crianças, adolescentes e adultos: 1,4 mg/m2 (até a dose máxima de 2 mg), por
via intravenosa, uma vez por semana, por quatro semanas consecutivas, a cada seis
semanas.

SITUAÇÕES DE EMERGÊNCIA (VER ITEM 6.1)

 Metilprednisolona
 Crianças e adolescentes: 15 mg/kg a 30 mg/kg durante três dias.
 Adultos: 1 g/dia por três dias.
 Imunoglobulina humana intravenosa: 0,8 g/kg a 1 g/kg por um a dois dias
(repete-se a dose no segundo dia caso a contagem de plaquetas permaneça abaixo
de 50.000/mm3).

dias antes do procedimento: anti-pneumococo, Haemophilus tipo b e meningococo.