Patogenia

Patogenia da Malária: Um Enfoque Cronológico Integrado

A patogenia da malária está intrinsecamente ligada ao ciclo eritrocitário assexuado

do protozoário, momento em que o parasita invade os eritrócitos humanos,
multiplica-se e promove sua destruição. Esse processo culmina na liberação de
antígenos parasitários e outros subprodutos na corrente sanguínea, o que
desencadeia as manifestações clínicas características da doença, como febre,
calafrios, sudorese e mal-estar geral. Essa fase é crucial para a apresentação
sintomática da malária e também para a resposta imune inicial do hospedeiro.

FONTE: Oliveira, João & Oliveira, Layele. (2017).

FIGURA: Esquema do ciclo biológico da malária.
Ciclo no hospedeiro vertebrado: 1 a 4. (1) inoculação de esporozoítos por Anopheles.
(2) Invasão e diferenciação de esporozoítos em trofozoítos pré-eritrocíticos. (3)
Processo de reprodução dos trofozoítos, originando esquizontes teciduais e
posteriormente dando origem aos merozoítos por citocinese. (4) Diferenciação dos
merozoítos para gametócitos. Ciclo sexuado no hospedeiro invertebrado: 5 a 9. (5) e
(6) diferenciação em macrogametócito e microgametócito respectivamente. (7)
oocineto, produto da fecundação entre o microgametócito e o macrogametócito. (8)
encistamento dos oocinetos originando oocistos. (9) rompimento dos oocistos
liberando esporozoítos.

Na sequência, os eritrócitos parasitados e seus resíduos são fagocitados por

macrófagos, principalmente nos tecidos do baço e fígado. Essa remoção ativa a
liberação de citocinas inflamatórias, especialmente TNF-α, IL-1 e IL-6, que têm papel
central na mediação dos sintomas sistêmicos da malária, como febre alta e astenia.
Embora essa resposta inflamatória seja essencial para o controle da infecção, sua
desregulação pode intensificar os danos ao hospedeiro.
Um dos subprodutos mais relevantes liberados durante a destruição dos eritrócitos é
a hemozoína, um pigmento cristalino derivado da digestão do grupo heme pelo
parasita. A hemozoína é reconhecida pelo sistema imune inato como um sinal de
perigo, sendo capaz de induzir a ativação de macrófagos e outras células
apresentadoras de antígenos. Isso resulta em uma produção exacerbada de citocinas
inflamatórias, como TNF-α, cuja elevação está fortemente associada à forma grave da
malária, particularmente nas infecções por Plasmodium falciparum.
Esse excesso de TNF-α e outras citocinas contribui para disfunções vasculares, hipóxia
tecidual e falência de múltiplos órgãos. Estudos demonstram que essa
hipercitocinemia, ao invés de controlar a infecção, acaba agravando o quadro clínico,
e que abordagens terapêuticas futuras podem incluir o bloqueio seletivo dessas vias
inflamatórias.

Referências

 NEVES, D. P. et al. Parasitologia Humana. 13ª ed. São Paulo: Atheneu, 2016.

 SCHOFIELD, L.; HACKER, C. S. Pathogenesis of Malaria. Parasitology Today, v. 12, n.

10, p. 375–378, 1996.

 YEO, T. W. et al. Angiopoietin-2 is associated with decreased endothelial nitric oxide

and poor clinical outcome in severe falciparum malaria. PNAS, v. 105, n. 44, p.
17097–17102, 2008. Disponível em:
[Link]

 IOANNIDIS, L. J.; NIE, C. Q.; HANSEN, D. S. The role of chemokines in severe malaria:
more than meets the eye. Future Microbiology, v. 7, n. 1, p. 103–117, 2012.
Disponível em: [Link]

Quadro CLINICO

O quadro clínico da malária está intimamente relacionado ao ciclo de vida do Plasmodium no

hospedeiro humano e à resposta inflamatória desencadeada pela ruptura dos eritrócitos
infectados. O período de incubação varia de acordo com a espécie do parasita: de 9 a 14 dias
para Plasmodium falciparum, 12 a 17 dias para P. vivax, 18 a 40 dias para P. malariae e
aproximadamente 15 dias para P. ovale (NEVES, 2010). Durante esse intervalo, o parasita se
multiplica silenciosamente nos hepatócitos, sem causar sintomas clínicos evidentes.

O quadro clínico da Malária é característico por um período prodrômico com sintomas

inespecíficos, seguido pelas crises febris (ou acessos maláricos) periódicas, instalação de
anemia e esplenomegalia. A espécie de Plasmodium e o grau de imunidade natural ou
adquirida são os principais determinantes das variações na sintomatologia clínica. Em geral,
infecções por P. vixax e P. malariae apresentam um curso benigno, com baixa mortalidade,
enquanto infecções por P. falciparum podem tomar curso grave e inclusive fatal, especialmente
em indivíduos não imunes, como crianças de 3 meses a 5 anos, gestantes e visitantes oriundos
de áreas não endêmicas da doença.

- Período prodrômico: inicialmente, ocorre mal-estar geral caracterizado por febre ao

entardecer, de 38-39°C, acompanhada de cefaleia pulsátil, náuseas, vômitos, mialgias,
fotofobia, sudorese discreta, anorexia, sonolência. Esse quadro terá duração de mais ou menos
1 semana. A febre coincide com o arrebentamento das hemácias, e possui características
quanto a intervalo, sequência e duração do acesso febril em cada espécie:

O intervalo entre os acessos febris

 Plasmodium malariae – febre de 72 em 72 horas – Febre Quartã

 Plasmodium vivax – febre de 48 em 48 horas -Febre Terçã Benigna.

 Plasmodium falciparum - febre de 48 em 48 horas - Febre Terçã Maligna.

na infecção por Plasmodium vivax ou malariae costuma durar 1 a 2 horas, enquanto a

infecção por Plasmodium falciparum perdura em média 6 a 8 horas.

🩺 Malária Não Complicada

A malária não complicada corresponde à forma clínica mais comum e leve da doença,
especialmente em áreas endêmicas, onde os indivíduos apresentam certo grau de imunidade
adquirida. Nessa condição, os sintomas são inespecíficos, incluindo febre moderada, fraqueza,
mal-estar geral, dores musculares e abdominais, calafrios e sudorese . Apesar de causar
desconforto significativo, essa forma clínica raramente evolui para complicações graves quando
tratada adequadamente. A detecção precoce e o início imediato do tratamento são
fundamentais para a resolução completa dos sintomas.

Malária Grave ou Complicada

A malária grave ou complicada é geralmente causada por Plasmodium falciparum,

especialmente em crianças, gestantes e indivíduos não imunes. Esse quadro caracteriza-se por
manifestações clínicas severas decorrentes de altas cargas parasitárias e da resposta
inflamatória exacerbada. As principais complicações incluem:

 Anemia severa, resultado da destruição maciça de eritrócitos;

 Hipoglicemia, frequente em crianças e gestantes, podendo levar à perda de

consciência;

 Edema pulmonar e insuficiência respiratória aguda, associadas à hipoxemia grave;

 Icterícia intensa, reflexo da hemólise e da disfunção hepática;

 Insuficiência renal aguda, por necrose tubular associada à hemoglobinúria;

 Alterações neurológicas, como convulsões, delírio e coma, principalmente quando há

envolvimento cerebral (malária cerebral).

A mortalidade é alta quando não há tratamento oportuno. Conforme já mencionado, o P.

falciparum é o grande responsável pelas formas graves e fatais da malária, que acarretam mais
de 1 milhão de mortes anuais. Os fatores que mais justificam essa condição são a quantificação
de suas formas por mm ³ de sangue e a invasão de hemácias de qualquer idade. Assim, na
malária por P. falciparum, um maior número de parasitos infecta e destrói mais hemácias.

Diagnóstico da Malária

O diagnóstico da malária constitui um dos pilares essenciais para o controle efetivo da doença,
especialmente em regiões endêmicas ou com surtos esporádicos. O processo diagnóstico é
fundamentado em três abordagens principais: clínica, laboratorial e molecular/imunológica.

Diagnóstico Clínico

O diagnóstico clínico baseia-se na anamnese detalhada e na observação dos sinais e sintomas

compatíveis com a infecção por Plasmodium. Entre as manifestações mais comuns destacam-se
a febre intermitente, acompanhada por calafrios, sudorese profusa, cefaleia, mialgia e astenia.
Em locais com transmissão instável ou com histórico recente de surtos, é imprescindível
considerar também o relato de viagens a áreas endêmicas. Embora tenha valor em situações
de emergência ou ausência de recursos laboratoriais, o diagnóstico clínico isolado apresenta
limitações, sobretudo devido à sobreposição dos sintomas com outras doenças infecciosas
como dengue, febre tifóide e leptospirose.

Diagnóstico Laoratorial

O diagnóstico laboratorial, por sua vez, é o padrão ouro para confirmação da malária. Os
métodos mais utilizados incluem a gota espessa e o esfregaço sanguíneo, ambos corados com
Giemsa. A gota espessa permite a visualização direta dos parasitas e estimativa da parasitemia
por campo de microscopia, enquanto o esfregaço fino possibilita a identificação da espécie
parasitária envolvida (P. vivax, P. falciparum, P. malariae, P. ovale ou P. knowlesi). A eficácia
desse método depende de fatores técnicos como qualidade da lâmina, coloração adequada,
iluminação e experiência do microscopista.

FONTE: Oliveira, João & Oliveira, Layele. (2017).

FIGURA: Exames laboratoriais para pesquisa de malária.

(A) Esfregaço sanguíneo delgado evidenciando infecção por Plasmodium falciparum. Coração

com panótico. Eritrócito poliparasitado (setas). (B) Gota espessa para pesquisa de malária
evidenciando eritrócito parasitado com Plasmodium vivax. (C) Gota espessa para pesquisa
de malária mostrando gametócitos de Plasmodium falciparum (setas). (D) Gota espessa
para pesquisa de malária mostrando esquizonte de Plasmodium falciparum (seta).

Avanços tecnológicos proporcionaram o desenvolvimento de testes imunológicos e

moleculares para diagnóstico mais rápido e preciso. Os testes rápidos (RDTs), baseados na
detecção de antígenos como HRP-2 e pLDH, são úteis em contextos de difícil acesso aos
serviços laboratoriais. Apesar de apresentarem menor sensibilidade em casos de parasitemia
baixa, sua praticidade e agilidade os tornam valiosos para triagem inicial, principalmente em
áreas remotas.
A reação em cadeia da polimerase (PCR) é o método mais sensível e específico disponível
atualmente, permitindo a detecção de quantidades mínimas de DNA parasitário no sangue.
Além disso, possibilita a diferenciação entre espécies e a identificação de coinfecções. Contudo,
seu alto custo e a necessidade de estrutura laboratorial especializada limitam seu uso à
pesquisa ou a centros de referência.

FONTE: Echeverry, DF, Deason, NA, Davidson, J. et al.

FIGURA: Diagnóstico da malária humana por PCR direta em uma única etapa

Fluxograma de técnicas de PCR e alinhamento dos produtos de PCR do gene III da citocromo
oxidase de Plasmodium . Para o gene da citocromo oxidase III (COX-III), os tamanhos esperados
dos fragmentos de PCR são: P. vivax (506 pb), P. falciparum (508 pb), P. malariae (504 pb), P.
knowlesi (499 pb), P. ovale wallikeri e P. ovale curtisi (506 pb). Para a diferenciação entre P.
ovale wallikeri e P. ovale curtisi, 16 SNPs foram encontrados ( setas verdes ).
Portanto, o diagnóstico eficaz da malária deve envolver a integração das abordagens clínicas,
laboratoriais e moleculares/imunológicas, conforme os recursos disponíveis e a situação
epidemiológica da região. Essa abordagem multifatorial garante maior precisão no manejo
terapêutico, contribuindo para a redução da morbimortalidade e o controle da cadeia de
transmissão.

Profilaxia

A malária continua sendo uma das principais causas de morbidade e mortalidade em regiões
tropicais, especialmente na África Subsaariana, no Sudeste Asiático e na América do Sul. Com
o objetivo de reduzir a incidência e eliminar a malária em países endêmicos, a Organização
Mundial da Saúde (OMS) lançou a Estratégia Técnica Global para a Malária 2016–2030
(Global Technical Strategy for Malaria), que representa o principal guia internacional para
ações coordenadas de prevenção e controle da doença.

Objetivos Principais da Estratégia Global (OMS, 2021)

1. Reduzir a incidência global de casos de malária em pelo menos 90% até 2030.

2. Reduzir a mortalidade por malária em pelo menos 90% até 2030.

3. Eliminar a malária em pelo menos 35 países onde a doença era endêmica em 2015.

4. Prevenir a reintrodução da malária em países livres da doença.

A prevenção da malária exige uma abordagem integrada que combine medidas individuais
com intervenções coletivas de saúde pública. As estratégias individuais têm como foco a
redução do risco direto de contato com o mosquito vetor, enquanto as coletivas visam
controlar a densidade populacional do vetor e interromper a transmissão na comunidade.
Entre as medidas de proteção estão:

 Uso de barreiras físicas, como telas em portas e janelas, mosquiteiros impregnados

com inseticidas e ambientes climatizados, que dificultam a entrada e permanência do
mosquito no ambiente doméstico (WHO, 2021).

 Aplicação de repelentes tópicos, especialmente aqueles à base de DEET, Icaridina ou

IR3535, que devem ser reaplicados periodicamente conforme a recomendação do
fabricante (CDC, 2023).

 Uso de vestuário adequado, com roupas claras e de manga longa, principalmente

durante a noite e em regiões de mata ou áreas de risco.

 Evitar atividades ao ar livre ao entardecer e ao amanhecer, que são os períodos de

maior atividade vetorial.

 Educação em saúde, com ações voltadas à conscientização de populações em áreas

endêmicas ou viajantes sobre as formas de transmissão e proteção.

No campo coletivo, destacam-se ações promovidas por autoridades de saúde e governos

locais para reduzir a proliferação e o contato com os vetores:

 Borrifação intradomiciliar com inseticidas de ação residual, aplicados nas paredes

internas de residências onde os mosquitos costumam repousar após o repasto
sanguíneo. Essa técnica é especialmente eficaz em áreas amazônicas, onde vetores
como Anopheles darlingi predominam (Oliveira-Ferreira et al., 2010).
  Controle larvário com larvicidas químicos ou biológicos, como o Bacillus
thuringiensis israelensis, aplicado em coleções d’água identificadas como criadouros.

 Saneamento básico e controle ambiental, com a eliminação de criadouros (águas

paradas, lixo acumulado, entulhos), drenagem de áreas alagadas e manejo adequado
de águas pluviais.

 Melhoria das condições de vida, por meio de políticas públicas que reduzam a
vulnerabilidade social, oferecendo moradias adequadas, acesso a serviços de saúde e
infraestrutura básica.

A integração entre ações pessoais e coletivas é essencial para alcançar impacto significativo e
duradouro na redução dos casos de malária. Tal combinação tem se mostrado eficaz em
diversos países, sobretudo onde há sustentação política, vigilância epidemiológica eficiente e
envolvimento da comunidade.

Quimioprofilaxia

Em situações específicas, principalmente para viajantes que se deslocam para áreas

endêmicas da África subsaariana, Ásia ou América do Sul, pode-se empregar a
quimioprofilaxia — o uso de medicamentos antimaláricos com o objetivo de prevenir a
manifestação clínica da doença. A doxiciclina (100 mg/dia) é uma das drogas mais
empregadas no Brasil. O tratamento deve ser iniciado uma semana antes da exposição ao
risco, mantido durante toda a permanência e continuado por quatro semanas após o
retorno. A decisão de prescrever a quimioprofilaxia deve considerar fatores como a duração
da viagem, o tipo de atividade desenvolvida, os riscos associados e os efeitos adversos dos
medicamentos. É contraindicado o uso indiscriminado dessa estratégia devido à
possibilidade de indução de resistência e toxicidade, além de não ser indicada para uso
prolongado em residentes de áreas endêmicas.

TRATAMENTO

1. Interrupção da esquizogonia sanguínea (formas eritrocíticas)

A base do tratamento da malária consiste em interromper a multiplicação dos parasitas nos

glóbulos vermelhos, fase chamada de esquizogonia sanguínea. Essa fase está diretamente
associada às manifestações clínicas da doença, como febre, calafrios e cefaleia. A destruição
dessas formas é essencial para a rápida remissão dos sintomas e a prevenção de
complicações.

1.1 Cloroquina

A cloroquina é um antimalárico clássico, eficaz contra Plasmodium vivax, P. ovale e P.

malariae, bem como contra P. falciparum em regiões onde ainda não se observa resistência
significativa. Sua ação esquizonticida sanguínea a torna eficaz na interrupção da
multiplicação dos parasitas nos eritrócitos, resultando em melhora clínica rápida (WHO,
2023).

1.2 Terapias combinadas com derivados de artemisinina (ACTs)

Nas regiões onde o P. falciparum apresenta resistência à cloroquina, são recomendadas as

Terapias Combinadas com Artemisinina (ACTs). Os dois esquemas mais utilizados são:

 Artemether-lumefantrina (AL), considerada o padrão-ouro no tratamento da malária

não complicada por P. falciparum, com alto índice de eficácia e baixa toxicidade;

 Artesunato + mefloquina (AS-MQ), recomendado em áreas de alta transmissão e

com boa resposta terapêutica, especialmente na região amazônica e em partes da
África (Dondorp et al., 2005).

1.3 Artesunato intravenoso

Para os casos graves, o artesunato intravenoso é a primeira escolha, superando a quinina em

eficácia e segurança, reduzindo significativamente a mortalidade hospitalar (SEAQUAMAT,
2005).

2. Destruição de formas latentes e prevenção de recaídas

Os parasitas P. vivax e P. ovale apresentam a capacidade de formar hipnozoítos no fígado,

que permanecem dormentes e podem reativar-se semanas ou meses após a infecção inicial.
Para erradicar essas formas latentes e evitar recaídas, utiliza-se a primaquina, droga
pertencente ao grupo das 8-aminoquinolinas.

A primaquina deve ser administrada por 7 a 14 dias após o tratamento esquizonticida.

Contudo, é fundamental realizar o teste para deficiência da enzima G6PD, pois essa condição
predispõe à hemólise grave após o uso da primaquina. Essa droga também é contraindicada
durante a gravidez, e deve ser usada com cautela em lactantes (Baird, 2013).

3. Esquemas terapêuticos por tipo e gravidade da infecção

3.1 Malária não complicada

 P. vivax / P. ovale: o tratamento clássico é feito com cloroquina para a fase

sanguínea, seguida por primaquina para eliminação dos hipnozoítos;

 P. falciparum em regiões com resistência à cloroquina: utiliza-se ACT (como AL ou AS-

MQ), associada à dose única de primaquina para redução da transmissão;

 P. malariae: responde bem à cloroquina, sem necessidade de primaquina, pois não

forma hipnozoítos.

3.2 Malária complicada

 Formas não graves: ACTs orais são a primeira escolha, principalmente artemether-
lumefantrina ou artesunato-mefloquina;
  Formas graves: inicia-se com artesunato intravenoso, seguido de ACT oral quando o
paciente estiver estável. A associação com clindamicina pode ser necessária em casos
específicos, como gestação ou ausência de ACT.

4. Tratamento da malária na gestação

A malária na gravidez representa um desafio clínico relevante, pois está associada a

complicações graves, como abortos, parto prematuro, baixo peso ao nascer, anemia materna
e morte fetal. A escolha do tratamento depende do trimestre da gestação e da espécie
infectante.

4.1 Primeiro trimestre

No primeiro trimestre, evita-se o uso de derivados de artemisinina devido ao risco potencial

à embriogênese. O tratamento recomendado para malária não complicada por P. falciparum
é a quinina associada à clindamicina por sete dias. Esse regime também é seguro para P.
vivax, substituindo a primaquina (contraindicada nesse período) pela vigilância clínica,
devido à impossibilidade de eliminação dos hipnozoítos (WHO, 2022).

4.2 Segundo e terceiro trimestres

A partir do segundo trimestre, o uso de ACTs é considerado seguro. A artemether-

lumefantrina é a principal escolha, sendo amplamente empregada por sua eficácia e
segurança. Em casos de malária grave, o artesunato intravenoso é o medicamento de eleição,
mesmo na gestação, devido à sua ação rápida e alto impacto na sobrevida (CDC, 2024).

4.3 P. vivax na gravidez

A cloroquina é segura em todos os trimestres da gestação e deve ser usada nas infecções por
P. vivax. No entanto, a primaquina é absolutamente contraindicada durante a gestação, por
atravessar a placenta e poder causar hemólise fetal. A eliminação dos hipnozoítos é adiada
para o período pós-parto.

Refwrwncia

Oliveira, João & Oliveira, Layele. (2017). Malária: uma abordagem dinâmica sobre a doença.
Revista Saúde & Diversidade. 1. 78-85. 10.18227/hd.v1i2.7472.

Echeverry, DF, Deason, NA, Davidson, J. et al. Diagnóstico da malária humana por PCR direta
em uma única etapa, baseada no gene da citocromo oxidase III do Plasmodium . Malar J 15 ,
128 (2016). [Link]