Parte 13: Distúrbios dos rins e das vias

urinárias

332e
Biologia celular e molecular do rim
Alfred L. George, Jr., Eric G. Neilson
O rim é um dos órgãos mais bem diferenciados do corpo. Ao final do período de
desenvolvimento embrionário, cerca de 30 tipos diferentes de células formam uma
profusão de capilares filtrantes e néfrons segmentados circundados por um interstício
dinâmico. Essa diversidade celular modula diversos processos fisiológicos complexos.
Funções endócrinas, regulação da pressão arterial e da hemodinâmica intraglomerular,
transporte de solutos e água, equilíbrio acidobásico e eliminação dos metabólitos dos
fármacos são processos realizados por mecanismos complexos da função renal. Essa
amplitude fisiológica depende da simplicidade engenhosa da arquitetura dos néfrons,
que evoluíram à medida que os organismos complexos emergiram da água para viver na
terra.

DESENVOLVIMENTO EMBRIOLÓGICO
Os rins desenvolvem-se a partir do mesoderma intermediário, sob o controle ordenado
ou sequencial de um número crescente de genes, descritos na Figura 332e.1. A
transcrição desses genes é dirigida por estímulos morfogênicos que estimulam dois
brotos ureterais a penetrarem bilateralmente no blastema metanéfrico, onde induzem as
células mesenquimais primárias a formar os primórdios dos néfrons. Os dois brotos
ureterais originam-se dos ductos néfricos posteriores e maturam em sistemas coletores
independentes que, por fim, formam a pelve renal e o ureter. O mesênquima induzido
passa por transições epiteliais mesenquimais para formar os corpúsculos em forma de
vírgula situados na extremidade proximal de cada broto ureteral, resultando na
formação dos néfrons com forma de “S”, que se separam e se ligam às células
endoteliais penetrantes derivadas dos angioblastos germinativos. Sob a influência do
fator A de crescimento do endotélio vascular (VEGF-A), essas células penetrantes
formam os capilares com células mesangiais circundantes, que se diferenciam em um
filtro glomerular para os solutos e a água do plasma. Os brotos ureterais ramificam-se,
e cada ramo produz um novo grupo de néfrons. O número de ramificações determina,
por fim, a quantidade total de néfrons de cada rim. Existem cerca de 900.000
glomérulos em cada rim dos indivíduos que nasceram com peso normal e tão pouco
quanto 225.000 em adultos que nasceram com baixo peso; essa última condição é
responsável por diversos riscos de comorbidade.

FIGURA 332e.1 Genes responsáveis pelo controle da nefrogênese

renal. Pesquisadores têm identificado um número crescente de genes em vários estágios
do desenvolvimento glomerulotubular do rim de mamíferos. Os genes listados aqui
foram testados em vários camundongos geneticamente modificados, e sua localização
corresponde aos estágios clássicos do desenvolvimento renal postulados por Saxen em
1987.
Os glomérulos evoluem como filtros capilares complexos com endotélio fenestrado
sob a influência diretiva do VEGF-A e da angiopoetina-1 secretada pelos podócitos
adjacentes em desenvolvimento. Os podócitos epiteliais situados à frente do espaço
urinário circundam a membrana basal exterior que sustenta esses capilares endoteliais
em desenvolvimento. Os podócitos são parcialmente polarizados e periodicamente se
desprendem do espaço urinário por transição epiteliomesenquimatosa e, em menor
grau, por apoptose; contudo, logo depois são substituídos pelas células epiteliais
parietais que migram da cápsula de Bowman. A falha de reposição resulta em
proteinúria maciça. Os podócitos fixam-se à membrana basal por processos podálicos
especiais e compartilham o mesmo poro da membrana com a célula adjacente. A
membrana de fenda ou poro forma um filtro para a água e os solutos do plasma pela
interação sintética da nefrina, anexina-4, CD2AP, FAT, ZO-1, P-caderina, podocina,
TRPC6, PLCE1 e proteínas Neph 1-3. Mutações de muitas dessas proteínas também
causam proteinúria maciça. Os capilares glomerulares estão incrustados em uma matriz
mesangial coberta pelos epitélios tubulares parietal e proximal que formam a cápsula
de Bowman. As células mesangiais provêm de uma linhagem embrionária semelhante à
das células arteriolares ou justaglomerulares e possuem fibras contráteis de actina-
miosina. Essas células mesangiais estabelecem contato com as alças capilares dos
glomérulos, e sua matriz local as mantém em uma conformação condensada.
O interstício renal fica situado entre os néfrons. Essa região forma um espaço
funcional que circunda os glomérulos e seus túbulos situados adiante, onde se localizam
células residentes e circulantes como fibroblastos, células dendríticas, alguns linfócitos
e macrófagos repletos de lipídeos. Os capilares corticais e medulares, que retiram
solutos e água após a recuperação tubular do filtrado glomerular, também fazem parte
da trama intersticial, assim como uma teia de tecido conectivo que sustenta a arquitetura
típica dos rins com seus túbulos dobrados. As relações precisas entre essas estruturas
determinam a fisiologia singular dos rins.
Durante o desenvolvimento embrionário, cada néfron subdivide-se em um túbulo
proximal, ramos descendente e ascendente da alça de Henle, túbulo distal e ducto
coletor. Esses segmentos tubulares clássicos são constituídos de sub-regiões revestidas
por epitélios altamente diferenciados que atendem às funções fisiológicas regionais.
Todos os néfrons possuem os mesmos componentes estruturais, mas existem dois tipos
cujas estruturas dependem da sua localização no rim. A maioria dos néfrons é cortical e
tem seus glomérulos localizados nas regiões intermediária ou externa do córtex. Um
número menor de néfrons é justamedular e tem seus glomérulos situados no limite entre
o córtex e a camada externa da medula. Os néfrons corticais possuem alças de Henle
curtas, enquanto os néfrons justamedulares têm alças de Henle longas. Existem
diferenças cruciais também na irrigação sanguínea desses néfrons. Os capilares
peritubulares que circundam os néfrons corticais são compartilhados com os néfrons
adjacentes. Por outro lado, os néfrons justamedulares dependem de capilares
individuais conhecidos como vasa recta. Os néfrons corticais são responsáveis pela
maior parte da filtração glomerular, por serem mais numerosos e porque suas arteríolas
aferentes são mais calibrosas que as eferentes. Os néfrons justamedulares com alças de
Henle mais longas geram o gradiente osmótico necessário à concentração da urina.
Ainda não está claro como as instruções morfogênicas especificam a diferenciação de
todos esses epitélios singulares entre os vários segmentos tubulares.

DETERMINANTES E REGULAÇÃO DA FILTRAÇÃO

GLOMERULAR
Normalmente, o fluxo sanguíneo renal corresponde a cerca de 20% do débito cardíaco
ou 1.000 mL/minuto. O sangue chega a cada néfron por meio da arteríola aferente que
leva a um capilar glomerular, onde grandes quantidades de líquido e soluto são
filtradas para formar o líquido tubular. As extremidades distais dos capilares
glomerulares coalescem para formar a arteríola eferente, que leva ao primeiro
segmento de uma segunda rede capilar (capilares peritubulares corticais ou vasa recta
medulares) ao redor dos túbulos (Fig. 332e.2A). Desse modo, os néfrons possuem dois
sistemas capilares dispostos em série e separados pela arteríola eferente, que regula a
pressão hidrostática desses dois leitos capilares. Os capilares distais drenam para
pequenos ramos venosos, que se reúnem para formar veias mais calibrosas e,
finalmente, a veia renal.
O gradiente de pressão hidrostática ao longo da parede do capilar glomerular é a
principal força motriz da filtração glomerular. A pressão oncótica no lúmen capilar,
que é determinada pela concentração das proteínas plasmáticas não filtradas, supera
parcialmente o gradiente de pressão hidrostática e se opõe a filtração. À medida que a
pressão oncótica aumenta ao longo do capilar glomerular, a força motriz da filtração
cai a zero quando chega à arteríola eferente. Cerca de 20% do fluxo plasmático renal
são filtrados para dentro do espaço de Bowman, e a razão entre a taxa de filtração
glomerular (TFG) e o fluxo plasmático renal determina a fração de filtração. Vários
fatores, predominantemente hemodinâmicos, contribuem para a regulação da filtração
em condições fisiológicas.
Embora a filtração glomerular seja afetada pela pressão da artéria renal, esta
relação não é linear ao longo dos limites das pressões arteriais fisiológicas, em
consequência da autorregulação da TFG. A autorregulação da filtração glomerular
resulta de três principais fatores que modulam o tônus arteriolar aferente e eferente;
esses fatores incluem o reflexo vasorreativo (miogênico) autonômico na arteríola
aferente, o feedback tubuloglomerular e a vasoconstrição da arteríola eferente
mediada pela angiotensina II. O reflexo miogênico é a primeira linha de defesa contra
as oscilações do fluxo sanguíneo renal. As alterações súbitas da pressão de perfusão
renal provocam constrição ou dilatação reflexa da arteríola aferente em resposta ao
aumento ou à redução da pressão, respectivamente. Esse fenômeno ajuda a proteger o
capilar glomerular das alterações repentinas da pressão sistólica.
O feedback tubuloglomerular altera a taxa de filtração e o fluxo tubular por
vasoconstrição ou vasodilatação reflexa da arteríola aferente. O feedback
tubuloglomerular é mediado por células especializadas existentes no ramo ascendente
espesso da alça de Henle, conhecidas como mácula densa e que atuam como sensores
da concentração de solutos e da taxa de fluxo tubular. Com taxas elevadas do fluxo
tubular, que indica uma taxa de filtração inadequadamente alta, a quantidade de solutos
que chega à mácula densa é maior (Fig. 332e.2B) e isso provoca vasoconstrição da
arteríola aferente, resultando na normalização da TFG. Um dos componentes solúveis
que sinalizam à mácula densa é o trifosfato de adenosina (ATP) liberado pelas células
durante a absorção aumentada de NaCl. O ATP é metabolizado no espaço extracelular
para formar adenosina, que atua como potente vasoconstritor da arteríola aferente. Nas
condições associadas à redução da taxa de filtração, a quantidade reduzida de solutos
que chegam à mácula densa atenua o feedback tubuloglomerular, possibilitando a
dilatação da arteríola aferente e normalizando a filtração glomerular. A angiotensina II
e espécies reativas de oxigênio aumentam o feedback tubuloglomerular, enquanto o
óxido nítrico (NO) o reduz.
O terceiro componente da autorregulação intrínseca da taxa de filtração glomerular
é a angiotensina II. Em condições de redução do fluxo sanguíneo renal, a renina é
secretada pelas células granulosas dentro da parede da arteríola aferente, nas
proximidades da mácula densa, em uma região conhecida como aparelho
justaglomerular (Fig. 332e.2B). Por ser uma enzima proteolítica, a renina catalisa a
conversão do angiotensinogênio em angiotensina I, que depois é convertido em
angiotensina II pela enzima conversora da angiotensina (ECA) (Fig. 332e.2C). A
angiotensina II causa vasoconstrição da arteríola eferente, e o aumento resultante da
pressão hidrostática glomerular eleva a filtração aos níveis normais.
FIGURA 332e.2 A microcirculação renal e o sistema renina-angiotensina. A.
Diagrama ilustrativo das relações entre o néfron e os capilares glomerulares e
peritubulares. B. Visão ampliada do glomérulo com seu aparelho justaglomerular, que
inclui a mácula densa e a arteríola aferente adjacente. C. Etapas do processamento
proteolítico que resulta na formação das angiotensinas. ECA, enzima conversora de
angiotensina.

MECANISMOS DE TRANSPORTE TUBULAR RENAL

Os túbulos renais são formados por epitélios altamente diferenciados, sendo que sua
morfologia e funções variam acentuadamente ao longo do néfron (Fig. 332e.3). As
células que revestem os diferentes segmentos tubulares formam monocamadas
conectadas entre si por uma região especializada das membranas laterais adjacentes,
conhecida como junção oclusiva. As junções oclusivas formam uma barreira que
separa o lúmen do túbulo dos espaços intersticiais que o circundam e também dividem
a membrana celular em regiões bem definidas: a membrana apical fica voltada para o
lúmen tubular, enquanto a membrana basolateral fica em contato com o interstício. Essa
regionalização permite que as células disponham proteínas e lipídeos da membrana em
posições assimétricas. Em razão dessa configuração, diz-se que as células epiteliais
renais são polarizadas. A disposição assimétrica das proteínas da membrana,
especialmente das proteínas que efetuam os processos de transporte, assegura o
maquinário necessário ao movimento direcionado dos líquidos e solutos ao longo do
néfron.
FIGURA 332e.3 Atividades de transporte dos principais segmentos do néfron. As
células representativas dos cinco principais segmentos tubulares estão ilustradas com a
face luminar (membrana apical) voltada para a esquerda e a superfície intersticial
(membrana basolateral) voltada para a direita. A. Células dos túbulos proximais. B.
Célula típica do ramo ascendente espesso da alça de Henle. C. Célula do túbulo
contorcido distal. D. Ilustração esquemática do néfron inteiro. E. Células do ducto
coletor cortical. F. Célula típica do ducto coletor medular interno. Os principais
transportadores, canais e bombas da membrana estão assinalados por setas que indicam
a direção do transporte de solutos ou água. Em algumas reações, a estequiometria do
transporte está indicada por números colocados antes do soluto. Os alvos de ação dos
principais diuréticos estão assinalados. As ações dos hormônios estão ilustradas por
setas com sinais de mais (+) para os efeitos estimuladores e por linhas com
terminações perpendiculares para os efeitos inibitórios. As linhas pontilhadas
indicam difusão através de membranas celulares. As linhas tracejadas indicam
impermeabilidade à água em membranas celulares na alça ascendente espessa e no
túbulo contorcido distal.

TRANSPORTE EPITELIAL DE SOLUTOS

Existem dois tipos de transporte epitelial. A transferência sequencial de líquidos e
solutos através das membranas celulares apical e basolateral (ou vice-versa) é mediada
por transportadores, canais ou bombas e é conhecida como transporte celular. Por
outro lado, a transferência de líquido e soluto através de passagens estreitas entre as
células adjacentes é conhecida como transporte paracelular. O transporte paracelular
ocorre através das junções oclusivas, o que indica não serem totalmente “oclusivas”.
Na verdade, algumas camadas de células epiteliais permitem transporte paracelular
profuso (epitélios frouxos), enquanto outros epitélios possuem junções oclusivas mais
eficazes (epitélios coesos). Além disso, como a capacidade de os íons fluírem através
das vias paracelulares determina a resistência elétrica através da monocamada
epitelial, os epitélios frouxo e coeso também são conhecidos como epitélios de baixa
ou alta resistência, respectivamente. O túbulo proximal possui epitélios frouxos,
enquanto os segmentos do néfron distal (p. ex., ducto coletor) têm epitélios coesos. Os
epitélios frouxos estão mais bem adaptados à reabsorção maior de líquidos, enquanto
os epitélios coesos permitem o controle mais refinado e a regulação do transporte.

TRANSPORTE PELA MEMBRANA

As membranas celulares são formadas de lipídeos hidrofóbicos que repelem a água e
os solutos hidrossolúveis. O transporte de solutos e água através das membranas
celulares é possibilitado por grupos bem definidos de proteínas integrais de membrana,
como os canais, as bombas e os transportadores. Esses diferentes mecanismos medeiam
os tipos específicos de transporte: transporte ativo (bombas), transporte passivo
(canai s), difusão facilitada (transportadores) e transporte ativo secundário
(cotransportadores). O transporte ativo depende da energia metabólica gerada pela
hidrólise do ATP. O transporte ativo (“bombas”) é realizado pelas ATPases
translocadoras de íons, inclusive as proteínas onipresentes como a NA+/K+-ATPase, as
H+-ATPases e as Ca 2+-ATPases. O transporte ativo gera concentrações iônicas
assimétricas ao longo da membrana celular e pode transferir íons contra um gradiente
químico. A energia potencial armazenada em um gradiente de concentração de íons (p.
ex., Na+) pode ser utilizada para transporte por outros mecanismos (transporte ativo
secundário). Em geral, as bombas são eletrogênicas, ou seja, podem gerar distribuição
assimétrica de cargas eletrostáticas através da membrana e estabelecer uma voltagem
ou potencial de membrana. A transferência de solutos por uma proteína da membrana
através da difusão simples é conhecida como transporte passivo. Essa atividade é
mediada pelos canais formados por proteínas de membrana seletivamente permeáveis e
permite que solutos e água atravessem a membrana atraídos por gradientes de
concentração ou potencial eletroquímico favorável. A difusão facilitada é um tipo
especial de transporte passivo mediado por transportadores simples, conhecidos como
carreadores ou uniporters. Por exemplo, os transportadores de hexoses como o
GLUT2 medeiam o transporte da glicose pelas células tubulares. Esses transportadores
são ativados pelo gradiente de concentração da glicose, que é mais alto nos líquidos
extracelulares e mais baixo no citoplasma em razão do seu metabolismo acelerado.
Muitos outros transportadores atuam transferindo dois ou mais íons/solutos na mesma
direção (simporters ou cotransportadores) ou em direções contrárias (antiporters ou
permutadores) através da membrana. A transferência de dois ou mais íons/solutos pode
não provocar qualquer alteração no equilíbrio das cargas eletrostáticas através da
membrana (eletroneutra), ou alterar o equilíbrio dessas cargas (eletrogênica). Vários
distúrbios hereditários do transporte tubular de solutos e água são causados por
mutações dos genes que codificam diversos canais, proteínas transportadoras e seus
reguladores (Quadro 332e.1).
QUADRO 332e.1 DISTÚRBIOS HEREDITÁRIOS DO TRANSPORTE DE SOLUTOS E ÍONS NOS TÚBULOS
RENAIS

Doença ou síndrome Gene OMIMa

Distúrbios envolvendo o túbulo proximal
Acidose tubular renal proximal Cotransportador do bicarbonato de sódio (SLC4A4, 604278
4q21)
Síndrome de Fanconi-Bickel Transportador de glicose GLUT2 (SLC2A2, 3q26.2) 227810
Glicosúria renal isolada Cotransportador de sódio e glicose (SLC5A2, 233100
16p11.2)
Cistinúria
tipo I Transportador de cistina e aminoácidos dibásicos e 220100
neutros (SLC3A1, 2p16.3)
não tipo I Transportador de aminoácidos, subunidade leve 600918
(SLC7A9, 19q13.1)
Intolerância à proteína lisinúrica Transportador de aminoácidos (SLC7A7, 4q11.2) 222700
Doença de Hartnup Transportador de aminoácidos neutros (SLC6A19, 34500
5p15.33)
Raquitismo hipofosfatêmico hereditário com Cotransportador de sódio e fosfato (SLC34A3, 9q34) 241530
hipercalcemia
Hipouricemia renal
tipo 1 Permutador de urato e ânion (SLC22A12, 11q13) 220150
tipo 2 Transportador de urato, GLUT9 (SLC2A9, 4p16.1) 612076
Doença de Dent Canal de cloreto ClC-5 (CLCN5, Xp11.22) 300009
Nefrolitíase recessiva ligada ao X com Canal de cloreto ClC-5 (CLCN5, Xp11.22) 310468
insuficiência renal
Raquitismo hipofosfatêmico recessivo ligado ao X Canal de cloreto ClC-5 (CLCN5, Xp11.22) 307800
Distúrbios envolvendo a alça de Henle
Síndrome de Bartter
tipo 1 Cotransportador cloreto, potássio e sódio (SLC12A1, 241200
15q21.1)
 tipo 2 Canal de potássio ROMK (KCNJ1, 11q24) 601678
tipo 3 Canal de cloreto ClC-Kb (CLCNKB, 1p36) 602023
com surdez neurossensorial Subunidade acessória do canal de cloreto, Barttina 602522
(BSND, 1p31)
Hipocalcemia autossômica dominante semelhante Receptor sensível ao cálcio (CASR, 3q13.33) 601199
à síndrome de Bartter
Hipercalcemia hipocalciúrica familiar Receptor sensível ao cálcio (CASR, 3q13.33) 145980
Hipomagnesemia primária Claudina-16 ou paracelina-1(CLDN16 ou PCLN1, 248250
3q27)
Perda renal isolada de magnésio ATPase sódio-potássio, subunidade γ1 (ATP1G1, 154020
11q23)
Distúrbios envolvendo a túbulo distal e o ducto coletor
Síndrome de Gitelman Cotransportador de sódio e cloreto (SLC12A3, 16q13) 263800
Hipomagnesemia primária com hipocalcemia Canal 6 de cátions do receptor de potencial transitório 602014
secundária relacionado com a
melastatina (TRPM6, 9q22)
Pseudoaldosteronismo (síndrome de Liddle) Subunidades β e γ do canal epitelial de sódio 177200
(SCNN1B, SCNN1G, 16p12.1)
Pseudo-hipoaldosteronismo recessivo tipo 1 Subunidades α, β e γ do canal epitelial de sódio 264350
(SCNN1A, 12p13; SCNN1B, SCNN1G, 16pp12.1)
Pseudo-hipoaldosteronismo tipo 2 (síndrome de Quinases WNK-1, WNK-4 (WNK1, 12p13; WNK4, 145260
hiperpotassemia-hipertensão de Gordon) 17q21.31)

Diabetes insípido nefrogênico ligado ao X Receptor V2 da vasopressina (AVPR2, Xq28) 304800

Diabetes insípido nefrogênico (autossômico) Canal de água aquaporina-2 (AQP2, 12q13) 125800
Acidose tubular renal distal
autossômica dominante Permutador de ânion-1 (SLC4A1, 17q21.31) 179800
autossômica recessiva Permutador de ânion-1 (SLC4A1, 17q21.31) 602722
com surdez neural Subunidade β1 da ATPase de prótons (ATP6V1B1, 192132
2p13.3)
com audição normal Subunidade 116-kD da ATPase de prótons 602722
(ATP6V0A4, 7q34)
aBanco de dados Online Mendelian Inheritance in Man (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/Omim).

FUNÇÕES SEGMENTARES DOS NÉFRONS

Cada segmento anatômico do néfron tem características singulares e desempenha
funções especializadas que permitem o transporte seletivo de solutos e água (Fig.
332e.3). Por meio de reações sequenciais de reabsorção e secreção ao longo do néfron,
o líquido tubular é progressivamente transformado em urina. O conhecimento dos
principais mecanismos tubulares responsáveis pelo transporte de solutos e água é
fundamental ao entendimento da regulação hormonal da função renal e à manipulação
farmacológica da excreção renal.
TÚBULO PROXIMAL
O túbulo proximal é responsável pela reabsorção de cerca de 60% do NaCl e da água
filtrados, assim como cerca de 90% do bicarbonato filtrado e da maioria dos nutrientes
essenciais, como glicose e aminoácidos. O túbulo proximal utiliza mecanismos de
transporte celulares e paracelulares. A membrana apical das células tubulares
proximais possui área de superfície expandida disponível à atividade de reabsorção em
razão de uma rede densa de microvilosidades (conhecidas como borda em escova) e
junções oclusivas frouxas que aumentam a capacidade de reabsorver líquidos.
Os solutos e a água passam por essas junções oclusivas e chegam ao espaço
intercelular lateral, onde ocorre a absorção pelos capilares peritubulares. A maior
parte dos líquidos reabsorvidos pelo túbulo proximal é atraída pela pressão oncótica
alta e pela pressão hidrostática baixa dentro dos capilares peritubulares. O transporte
celular da maioria dos solutos pelo túbulo proximal está relacionado com o gradiente
de concentração do Na+ gerado pela atividade de uma Na+/K+-ATPase basolateral (Fig.
332e.3A). Esse mecanismo de transporte ativo mantém um gradiente elevado de Na+,
conservando as concentrações intracelulares baixas deste íon. A reabsorção dos solutos
está relacionada com o gradiente de Na+ gerado pelos transportadores dependentes de
Na+ (cotransportadores de Na+-glicose e Na+-fosfato). Além da via paracelular, a
reabsorção da água ocorre pela via celular oferecida pelos canais de água
constitutivamente ativos (aquaporina-1) existentes nas membranas apical e basolateral.
As células tubulares proximais reabsorvem bicarbonato por um mecanismo
dependente das anidrases carbônicas. Primeiro, o bicarbonato filtrado é combinado
com os prótons liberados na luz do túbulo por permuta de Na+/H+. O ácido carbônico
(H2CO3) resultante é metabolizado pela anidrase carbônica da borda em escova e libera
água e dióxido de carbono. Em seguida, o dióxido de carbono dissolvido difunde-se
para dentro da célula, onde é hidratado enzimaticamente pela anidrase carbônica
citoplasmática para formar novamente ácido carbônico. Por fim, o ácido carbônico
intracelular dissocia-se em prótons livres e ânions bicarbonato, e este último sai da
célula por ação de um cotransportador de Na+/HCO3– basolateral. Esse processo é
saturável e provoca excreção urinária de bicarbonato quando os níveis plasmáticos
estão acima da variação fisiológica normal (24 a 26 mEq/L). Os inibidores da anidrase
carbônica, como a acetazolamida, formam uma classe de diuréticos fracos que
bloqueiam a reabsorção tubular proximal de bicarbonato e são úteis à alcalinização da
urina.
O túbulo proximal contribui para a secreção ácida com dois mecanismos que
envolvem a titulação dos tampões urinários amônia (NH3) e fosfato. A NH 3 renal é
produzida pelo metabolismo da glutamina no túbulo proximal. A difusão subsequente da
NH3 para fora das células tubulares proximais permite o aprisionamento do H+
secretado pela troca de sódio-prótons no lúmen como íon amônio (NH4+). Os níveis
celulares de K+ modulam inversamente a amoniagênese tubular proximal e, em presença
de níveis séricos elevados de potássio associados ao hipoaldosteronismo, a
amoniagênese diminuída facilita o desenvolvimento da acidose tubular renal tipo IV. O
íon de fosfato de hidrogênio filtrado (HPO42-) também é titulado no túbulo proximal
pelo H+ secretado para formar H2PO4-, e essa reação constitui um componente
importante do tampão urinário chamado de ácido titulável. A maior parte do íon fosfato
filtrado é reabsorvida pelo túbulo proximal por meio de um processo de cotransporte
acoplado ao sódio, o qual é regulado pelo hormônio da paratireoide.
O cloreto não é bem reabsorvido ao longo do primeiro segmento do túbulo
proximal, e a elevação da sua concentração compensa a remoção do ânion bicarbonato
do líquido tubular. Nos segmentos distais do túbulo proximal, a reabsorção celular de
Cl– começa com a permuta apical do formiato celular para aumentar as concentrações
luminares do Cl-. Quando estão presentes no lúmen tubular, os ânions formiato ligam-se
ao H+ (fornecido pela permuta de Na+/H+) e formam ácido fórmico neutro, que pode
difundir-se passivamente através da membrana apical e voltar para dentro da célula,
onde se dissocia em um próton e é reciclado. A saída basolateral do Cl – é mediada por
um cotransportador de K+/Cl–.
A reabsorção da glicose é praticamente concluída no final do túbulo proximal. O
transporte celular da glicose é mediado pelo cotransportador de Na+-glicose e pela
difusão basolateral facilitada por um transportador de glicose. Esse processo também é
saturável e há glicosúria quando os níveis plasmáticos ficam acima de 180 a 200
mg/dL, como se observa no diabetes melito não tratado.
O túbulo proximal possui transportadores específicos capazes de secretar vários
ácidos (ânions de carboxilato) e bases (sobretudo cátions de aminas primárias)
orgânicos. Os ânions orgânicos transportados por esses sistemas consistem em urato,
ânions de ácido dicarboxílico (succinato), ânions cetoácidos e vários fármacos ligados
às proteínas e que não foram filtrados no glomérulo (penicilinas, cefalosporinas e
salicilatos). A probenecida inibe a secreção dos ânions orgânicos renais e pode ser
utilizada clinicamente para aumentar as concentrações plasmáticas de alguns fármacos
como a penicilina e o oseltamivir. Entre os cátions orgânicos secretados pelo túbulo
proximal estão várias aminas biogênicas neurotransmissoras (dopamina, acetilcolina,
epinefrina, norepinefrina e histamina) e creatinina. O transportador glicoproteína-P
ATP-dependente está expresso em grandes quantidades nas membranas da borda em
escova e secreta vários fármacos importantes à prática médica, inclusive ciclosporina,
digoxina, tacrolimo e diversos agentes quimioterápicos. Alguns fármacos como
cimetidina e trimetoprima competem com os compostos endógenos pelo transporte
pelas vias dos cátions orgânicos. Embora esses fármacos aumentem os níveis da
creatinina sérica, não há alteração real da TFG.
Por meio de diferentes tipos de sistemas transportadores Na+-dependentes e Na+-
independentes, o túbulo proximal reabsorve os aminoácidos de maneira eficiente. Esses
transportadores são específicos para os diferentes grupos de aminoácidos. Por
exemplo, a cistina, lisina, arginina e ornitina são transportadas por um sistema formado
por duas proteínas codificadas pelos genes SLC3A1 e SLC7A9. As mutações de um
desses genes impedem a reabsorção desses aminoácidos e causam a doença conhecida
como cistinúria. Os hormônios peptídicos como a insulina e o hormônio do
crescimento, a β2-microglobulina, albumina e outras proteínas pequenas são captados
pelo túbulo proximal por um processo de endocitose absortiva e, em seguida, são
decompostos nos lisossomos endocitóticos acidificados. A acidificação dessas
vesículas depende de uma H+-ATPase vacuolar e de um canal de Cl –. O bloqueio da
acidificação das vesículas endocitóticas causado pelas mutações de um gene do canal
de Cl– (CLCN5) é responsável pela proteinúria de baixo peso molecular associada à
doença de Dent.

ALÇA DE HENLE
A alça de Henle consiste em três segmentos principais: ramo descendente delgado,
ramo ascendente delgado e ramo ascendente espesso. Essas subdivisões baseiam-se na
morfologia celular e na localização anatômica, mas também se correlacionam bem com
a especialização funcional. Cerca de 15 a 25% do NaCl filtrado são reabsorvidos na
alça de Henle, principalmente no ramo ascendente espesso. A alça de Henle
desempenha um papel importante na concentração urinária ao contribuir para a geração
do interstício medular hipertônico por um processo conhecido como multiplicação
contracorrente. Essa estrutura é o local de ação da classe mais potente de diuréticos
(diuréticos de alça) e também contribui para a reabsorção dos íons cálcio e magnésio.
O ramo descendente delgado é altamente permeável à água em razão da expressão
profusa dos canais de água constitutivamente ativos (aquaporina-1). Por outro lado, a
permeabilidade à água é quase nula no ramo ascendente. No ramo ascendente espesso,
há níveis altos de transporte ativo secundário de sal possibilitado pelo cotransportador
de Na+/K+/2Cl– existente na membrana apical, em combinação com os canais de Cl– e
da Na+/K+-ATPase da membrana basolateral (Fig. 332e.3B). O cotransportador de
Na+/K+/2Cl– é o principal alvo dos diuréticos de alça. O K+ do líquido tubular é o
substrato limitante desse cotransportador (a concentração tubular do K+ é semelhante à
plasmática, ou seja, cerca de 4 mEq/L), mas a atividade do transportador é mantida
pela reciclagem deste íon por um canal de potássio da membrana apical. O
cotransportador também permite a reabsorção de NH4+ no lugar de K+, e isso leva ao
acúmulo de NH4+ e NH3 no interstício medular. Um distúrbio hereditário do ramo
ascendente espesso (síndrome de Bartter) também provoca doença renal perdedora de
sal associada à hipopotassemia e alcalose metabólica; as mutações com perda de
função de um dos cinco genes que codificam os componentes do cotransportador de
Na+/K+/2CL– (NKCC2), do canal de K+ apical (KCNJ1), do canal de Cl– basolateral
(CLCNKB, BSND) ou do receptor sensor de cálcio (CaSR) podem causar a síndrome de
Bartter.
A reciclagem do potássio também contribui para a carga eletrostática positiva no
lúmen tubular em relação com o interstício, que promove a reabsorção dos cátions
divalentes (Mg2+ e Ca2+) por uma via paracelular. Um receptor sensor de cálcio (CaSR)
acoplado à proteína G existente nas membranas basolaterais regula a reabsorção do
NaCl no ramo ascendente espesso por meio de mecanismos de sinalização dependentes
do AMP cíclico ou dos eicosanoides. Esse receptor possibilita uma forte ligação entre
os níveis plasmáticos e a excreção renal do Ca2+. Mutações com perda de função do
CaSR causam hipocalciúria hipercalcêmica familiar em consequência da supressão da
resposta do ramo ascendente espesso ao Ca+ extracelular. As mutações do gene
CLDN16 que codifica a paracelina-1, uma proteína transmembrana localizada no
complexo da junção oclusiva, causam hipomagnesemia familiar com hipercalciúria e
nefrocalcinose, sugerindo que a condutância iônica da via paracelular do ramo
ascendente espesso seja regulada.
A alça de Henle contribui para a capacidade de concentração urinária porque gera o
interstício medular hipertônico que facilita a reabsorção da água pelo ducto coletor
medular interno da medula situado mais adiante. A multiplicação contracorrente gera
o interstício medular hipertônico utilizando dois sistemas de contracorrente: a alça de
Henle (ramos descendente e ascendente em sentidos contrários) e vasa recta (capilares
peritubulares medulares que circundam a alça). O fluxo de contracorrente desses dois
sistemas ajuda a manter o ambiente hipertônico da camada interna da medula, mas a
reabsorção do NaCl no ramo ascendente espesso é o principal evento desencadeante. A
reabsorção do NaCl sem água dilui o líquido tubular e acrescenta mais osmólitos ao
líquido intersticial medular. Como o ramo descendente delgado é muito permeável à
água, o equilíbrio osmótico ocorre entre o líquido tubular do ramo descendente e o
espaço intersticial, resultando na retenção progressiva de solutos na medula interna. A
osmolalidade máxima do interstício medular também depende da reciclagem parcial da
ureia no ducto coletor.

TÚBULO CONTORCIDO DISTAL

O túbulo contorcido distal reabsorve cerca de 5% do NaCl filtrado. Esse segmento é
formado por um epitélio coeso com pouca permeabilidade à água. A via principal de
transporte do NaCl utiliza um cotransportador de Na+/Cl– eletroneutro sensível aos
tiazídicos, que está presente na membrana apical em paralelo com os canais de Cl– e a
Na+/K+-ATPase da membrana basolateral (Fig. 332e.3C). Os canais seletivos ao Ca2+
da membrana apical (TRPV5) e a permuta de Na+/K+ na membrana basolateral são
responsáveis pela reabsorção do cálcio no túbulo contorcido distal. A reabsorção do
Ca2+ está inversamente relacionada com a reabsorção do Na+ e é estimulada pelo
paratormônio. O bloqueio apical do cotransportador Na+/Cl– reduz o Na+ intracelular e
favorece o aumento da permuta de Na+/Ca2+ na membrana basolateral, bem como a
entrada passiva do Ca2+ pela membrana apical. As mutações com a perda de função do
gene SLC12A3 que codifica o cotransportador de Na+/Cl– da membrana apical causam a
síndrome de Gitelman, um distúrbio perdedor de sal associado à alcalose
hipopotassêmica e à hipocalciúria. As mutações dos genes que codificam as quinases
WNK, designadas como WNK-1 e WNK-4, provocam pseudo-hipoaldosteronismo tipo
II ou síndrome de Gordon, que se caracteriza por hipertensão familiar com
hiperpotassemia. As quinases WNK influenciam a atividade de vários transportadores
iônicos tubulares. As mutações associadas a esse distúrbio causam a hiperatividade do
cotransportador de Na+/Cl– da membrana apical do túbulo contorcido distal, que é o
principal estímulo para o aumento da reabsorção de sal, a expansão do volume
extracelular e a hipertensão. A hiperpotassemia pode ser causada pela redução da
atividade dos canais de K+ da membrana apical do ducto coletor, que é o mecanismo
principal de secreção deste íon. Mutações do gene TRPM6 que codifica os canais
iônicos permeáveis ao Mg2+ também causam hipomagnesemia familiar com
hipocalcemia. Um complexo molecular formado pelas proteínas TRPM6 e TRPM7 é
fundamental para a reabsorção do Mg2+ no túbulo contorcido distal.

DUCTO COLETOR
O ducto coletor modula a composição final da urina. Os dois segmentos principais –
ducto coletor cortical e ducto coletor medular interno – contribuem para a reabsorção
de cerca de 4 a 5% do Na+ filtrado e são importantes para a regulação hormonal do
equilíbrio hidrossalino. O ducto coletor cortical tem epitélio de alta resistência com
dois tipos de célula. As células principais são os elementos essenciais responsáveis
pela reabsorção de água e Na+ e pela secreção de K+ e o local de ação da aldosterona,
dos diuréticos poupadores de potássio e dos antagonistas dos receptores dos
mineralocorticoides (p. ex., espironolactona). As outras células são as células
intercaladas tipo A e B. As células intercaladas do tipo A fazem a mediação da
secreção de ácido e da reabsorção de bicarbonato, também sob a influência da
aldosterona. As células intercaladas tipo B fazem a mediação da secreção de
bicarbonato e da reabsorção de ácidos.
Quase todo o transporte é mediado pelas vias celulares das células principais e
intercaladas. Nas células principais, a entrada passiva de Na+ pela membrana apical
ocorre por um canal epitelial de Na+ (CENa) sensível à amilorida, com saída pela
membrana basolateral por meio da Na+/K+-ATPase (Fig. 332e.3E). Esse processo de
reabsorção do Na+ é rigorosamente controlado pela aldosterona e, em condições
fisiológicas, é ativado por várias enzimas proteolíticas que clivam os domínios
extracelulares do CENa; por exemplo, a plasmina do líquido tubular dos pacientes com
síndrome nefrótica ativa o CENa e causa retenção de sódio. A aldosterona entra na
célula pela membrana basolateral, liga-se a um receptor de mineralocorticoide
citoplasmático e, em seguida, transfere-se para dentro do núcleo onde modula a
transcrição genética resultando em aumentos da reabsorção de Na+ e da secreção de K+.
As mutações ativadoras do CENa aumentam a reabsorção do Na+ e causam
hipopotassemia, hipertensão e alcalose metabólica (síndrome de Liddle). Os diuréticos
poupadores de potássio (p. ex., amilorida e triantereno) bloqueiam o CENa e diminuem
a reabsorção do Na+.
As células principais secretam K+ por um canal de potássio da membrana apical.
Várias forças controlam a secreção desse cátion. A mais importante é a concentração
intracelular alta de K+, gerada pela Na+/K+-ATPase, que produz um gradiente de
concentração favorável à secreção do K+ no líquido tubular. Com a reabsorção de Na +
sem um ânion correspondente, o lúmen tubular torna-se negativo em comparação com o
interior da célula, gerando um gradiente elétrico favorável à secreção do potássio.
Quando a reabsorção do Na+ é bloqueada, o componente elétrico da força motriz para a
reabsorção do K+ fica arrefecido e isso explica a ausência de perda excessiva de
potássio urinário durante o tratamento com diuréticos poupadores de potássio ou com
antagonistas do receptor de mineralocorticoides. A secreção de K + também é
promovida pelas ações da aldosterona, que aumenta o transporte regional de Na+,
promovendo mais eletronegatividade, e amplia a quantidade e a atividade dos canais de
potássio. Por fim, as taxas aceleradas de fluxo do líquido tubular, que ocorrem nas
condições de expansão do volume ou com o uso de diuréticos que atuam “acima” do
ducto coletor cortical, também aumentam a secreção do K+, assim como a presença de
ânions relativamente inabsorvíveis (como o bicarbonato e penicilinas semissintéticas),
que contribuem para o potencial negativo do lúmen tubular. Os efeitos colaterais de
alguns antibióticos (p. ex., trimetoprima e pentamidina) bloqueiam os CENa e
predispõem à hiperpotassemia, sobretudo quando a capacidade renal de regular o K+
está alterada por outras razões. Conforme descrito adiante, as células principais
também participam da reabsorção de água pelo aumento da permeabilidade à água em
resposta à vasopressina.
As células intercaladas não participam da reabsorção de Na+, mas estão envolvidas
na secreção acidobásica. Essas células realizam dois tipos de transporte: transporte
ativo de H+ mediado pela H+-ATPase (bomba de prótons) e permuta de Cl –/HCO3–. As
células intercaladas conciliam os dois mecanismos de transporte nas membranas
opostas para possibilitar tanto a secreção ácida quanto a básica. As células
intercaladas tipo A possuem uma bomba de prótons apical que medeia a secreção de
ácidos e um permutador de ânions Cl–/HCO3– basolateral envolvido na reabsorção do
bicarbonato (Fig. 332e.3E); a aldosterona aumenta a quantidade de bombas de
H+/ATPase e, em alguns casos, contribui para a ocorrência de alcalose metabólica. O
H+ secretado é tamponado pela NH3 difundida na luz do ducto coletor a partir do
interstício circundante. Por outro lado, as células intercaladas tipo B possuem um
permutador de ânions na membrana apical para mediar a secreção de bicarbonato,
enquanto a bomba de prótons localiza-se na membrana basolateral e possibilita a
reabsorção de ácidos. Em condições de acidemia, o rim utiliza preferencialmente as
células intercaladas tipo A para secretar o excesso de H + e gerar mais HCO3–. O
contrário ocorre nos estados em que há excesso de bicarbonato com alcalemia, quando
as células intercaladas tipo B predominam. Uma proteína extracelular conhecida como
hensina regula essa adaptação.
As células do ducto coletor medular interno têm algumas semelhanças com as
células principais do ducto coletor cortical. Elas possuem canais de Na+ e K+ apicais
responsáveis pela reabsorção de Na+ e secreção de K+, respectivamente (Fig.
332e.3F). As células do ducto coletor medular interno também possuem canais de água
regulados pela vasopressina (aquaporina-2 na membrana apical, aquaporinas-3 e -4 na
membrana basolateral). O hormônio antidiurético vasopressina liga-se ao receptor V2
presente na membrana basolateral e desencadeia uma via de sinalização intracelular
por meio da ativação da adenililciclase mediada por uma proteína G, resultando no
aumento dos níveis celulares do AMP cíclico. Essa via de sinalização estimula a
inserção de canais de água na membrana apical das células dos ductos coletores
medulares internos para aumentar a permeabilidade à água. Esse aumento da
permeabilidade possibilita a reabsorção de água e produção de urina concentrada. Na
ausência da vasopressina, as células dos ductos coletores medulares internos são
impermeáveis à água e a urina permanece diluída.
A reabsorção de sódio pelas células do ducto coletor medular interno também é
inibida pelos peptídeos natriuréticos conhecidos como peptídeo natriurético atrial ou
peptídeo natriurético renal (urodilatina); o mesmo gene codifica os dois peptídeos,
mas utiliza mecanismos diferentes de processamento pós-translacional de um pré-pró-
hormônio comum para gerar proteínas distintas. Os peptídeos natriuréticos atriais são
secretados pelos miócitos atriais em resposta à expansão do volume, enquanto a
urodilatina é secretada pelos epitélios dos túbulos renais. Os peptídeos natriuréticos
interagem com receptores da membrana apical (urodilatina) ou da basolateral
(peptídeos natriuréticos atriais) das células do ducto coletor medular interno, estimulam
a guanilato-ciclase e aumentam os níveis do GMPc citoplasmático. Por sua vez, esse
efeito reduz a atividade do canal de Na+ apical nessas células e atenua a reabsorção
final do Na+, resultando em natriurese.
O ducto coletor medular interno transporta ureia para fora do lúmen tubular e
permite seu retorno ao interstício, onde ela contribui para a hipertonicidade do
interstício medular. A ureia é reciclada por difusão do interstício para os ramos
descendente e ascendente da alça de Henle.

REGULAÇÃO HORMONAL DO EQUILÍBRIO DE

SÓDIO E ÁGUA
O equilíbrio dos solutos e da água do corpo é determinado pelas quantidades ingeridas,
distribuídas aos diversos compartimentos de líquidos e excretadas pela pele, intestinos
e rins. A tonicidade, o estado osmolar que determina as alterações de volume das
células em uma solução, é regulada pelo balanço hídrico (Fig. 332e.4A), enquanto o
volume sanguíneo extracelular é controlado pelo balanço de Na+ (Fig. 332e.4B). O
rim é fundamental para a modulação desses dois processos fisiológicos.

BALANÇO HÍDRICO
A tonicidade depende das concentrações variáveis dos osmólitos efetivos dentro e fora
da célula, que fazem com que a água seja transferida em ambas as direções através da
sua membrana. Os osmólitos efetivos clássicos (como Na+ e K+ e seus ânions) são os
solutos retidos em um dos lados da membrana celular, em que se distribuem
coletivamente e obrigam a água a mover-se e entrar em equilíbrio com os solutos
retidos; a Na+/K+-ATPase conserva a maior parte do K + dentro das células e a maior
parte do Na+ do lado de fora. A tonicidade normal (cerca de 280 mOsmol/L) é
rigorosamente controlada por mecanismos osmorreguladores, que controlam o balanço
hídrico para proteger os tecidos de uma desidratação inesperada (retração celular) ou
intoxicação hídrica (edema celular), ambas deletérias à função celular (Fig. 332e.4A).
FIGURA 332e.4 Determinantes do equilíbrio hidrossalino. A. A concentração
plasmática de Na+ (pNa+)é um marcador substituto da tonicidade plasmática ou das
alterações do volume das células de uma solução. A tonicidade é determinada pela
quantidade osmóis efetivos no corpo dividida pela H2O corporal (H2O CT), que se
traduz simplesmente pelo Na corporal total (Na+ CT) e pelos ânions localizados fora da
célula, separados do K corporal total (K+ CT) dentro da célula pela membrana celular.
O equilíbrio final da água é determinado pelas funções integradas da sede, da
osmorrecepção, da reabsorção de Na+, da secreção de vasopressina e da força do
gradiente medular renal, que mantêm a tonicidade em uma estreita faixa de
osmolalidade em torno de 280 mOsmol/L. Quando o metabolismo da água está alterado
e a quantidade corporal total de água aumenta, o paciente tem hiponatremia,
hipotonicidade e intoxicação hídrica; quando a água corporal total diminui, o indivíduo
apresenta hipernatremia, hipertonicidade e desidratação. B. O volume e a pressão do
sangue extracelular são funções dependentes do Na+ corporal total (Na+ CT), da H2O
corporal total (H2O CT), do tônus vascular, da frequência cardíaca e do volume
sistólico, que controlam o volume e a pressão no sistema vascular do corpo. Esse
volume sanguíneo extracelular é determinado pelo balanço final de Na+, que está sob o
controle da gustação, dos barorreceptores e do hábito alimentar, da reabsorção de Na +,
feedback tubuloglomerular/mácula densa e dos peptídeos natriuréticos. Quando o
metabolismo do Na+ está alterado e o Na+ corporal total aumenta, ocorre o edema;
quando o Na+ corporal total está reduzido, há depleção de volume. ADH, hormônio
antidiurético; AQP2, aquaporina-2.
 Os mecanismos que controlam a osmorregulação são diferentes dos que regulam o
volume extracelular, conquanto existam alguns mecanismos fisiológicos comuns a esses
dois processos. Embora as concentrações celulares de K+ desempenhem papel
fundamental na determinação de qualquer nível de tonicidade, o marcador substituto
utilizado rotineiramente para avaliar a tonicidade clínica é a concentração sérica do
Na+. Qualquer redução da água corporal total, que eleva a concentração do Na+,
desencadeia uma sensação intensa de sede e leva à conservação da água por meio da
redução da sua excreção renal mediada pela secreção de vasopressina pela neuro-
hipófise. Por outro lado, a redução da concentração plasmática do Na+ aumenta a
excreção renal de água por supressão da secreção de vasopressina. Embora todas as
células que expressam canais TRPV1, 2 ou 4 mecanossensitivo, entre outros sensores
potenciais, respondam às alterações da tonicidade alterando seu volume e a
concentração do Ca2+, apenas os neurônios TRPV+ ligados ao organum vasculosum da
lamina terminalis são osmorreceptores. Em razão de sua conectividade neural e da
localização adjacente a uma barreira hematencefálica mínima, apenas essas células
modulam a secreção subsequente de vasopressina pelo lobo posterior da hipófise. A
secreção é estimulada principalmente pelas variações da tonicidade e secundariamente
por outros sinais não osmóticos como as alterações do volume sanguíneo, estresse, dor,
náuseas e alguns fármacos. A secreção de vasopressina pela neuro-hipófise aumenta
linearmente à medida que a tonicidade plasmática aumenta acima do normal, embora
isso varie conforme a percepção do volume extracelular (um tipo de transmissão
cruzada entre os mecanismos que controlam o volume sanguíneo e a osmorregulação).
A alteração da ingestão ou excreção de água possibilita o ajuste da tonicidade
plasmática e, desse modo, a osmorregulação controla o balanço hídrico.
Os rins desempenham um papel crucial na manutenção do balanço hídrico por meio
da regulação da excreção renal de água. A capacidade de concentrar a urina com
osmolalidade acima da plasmática permite a conservação da água, enquanto a
capacidade de produzir urina mais diluída que o plasma facilita a excreção do excesso
de água. Para que a água possa entrar e sair da célula, a membrana celular precisa
expressar aquaporinas. Nos rins, a aquaporina-1 está ativa constitutivamente em todos
os segmentos permeáveis à água dos túbulos proximais e distais, enquanto as
aquaporinas-2, -3 e -4 reguladas pela vasopressina no ducto coletor medular interno
promovem rápida permeabilidade à água. A reabsorção final de água é determinada
pelo gradiente osmótico entre o líquido tubular diluído e o interstício medular
hipertônico.

BALANÇO DE SÓDIO
A percepção do volume sanguíneo extracelular é determinada em parte pela
integração dos seguintes fatores: tônus arterial, volume sistólico, frequência cardíaca e
quantidades de solutos e água do líquido extracelular. O Na + e seus ânions são os
osmólitos efetivos extracelulares mais abundantes e, em conjunto, sustentam um volume
sanguíneo com o qual a pressão é gerada. Em condições normais, esse volume é
regulado pelo balanço de sódio (Fig. 332e.4B), e o equilíbrio entre a ingestão e
excreção diárias de Na+ encontra-se sob a influência dos barorreceptores existentes em
alguns vasos sanguíneos regionais e dos sensores hormonal-vasculares modulados
pelos peptídeos natriuréticos atriais, pelo sistema renina-angiotensina-aldosterona,
pelas vias de sinalização do Ca2+, adenosina, vasopressina e eixo neuradrenérgico. Se a
ingestão de Na+ for maior que sua excreção (balanço positivo de Na+), o aumento do
volume sanguíneo provocará uma ampliação proporcional da excreção urinária de Na+.
Por outro lado, quando a ingestão de Na+ é menor que sua excreção urinária (balanço
negativo de Na+), o volume sanguíneo diminui e provoca um aumento da reabsorção
renal de Na+, resultando na excreção urinária reduzida de Na+.
O sistema renina-angiotensina-aldosterona é o mecanismo hormonal mais bem
esclarecido envolvido na modulação da excreção renal de Na+. A renina é sintetizada e
secretada pelas células granulosas das paredes da arteríola aferente. A secreção de
renina é controlada por vários fatores, como a estimulação β1-adrenérgica da arteríola
aferente, os estímulos gerados pela mácula densa e as prostaglandinas. Por fim, as
atividades da renina e da ECA produzem angiotensina II, que promove direta ou
indiretamente a reabsorção de Na+ e água. A estimulação da permuta de Na +/K+ nos
túbulos proximais pela angiotensina II aumenta diretamente a reabsorção do Na+. A
angiotensina II também estimula a reabsorção do Na+ ao longo do ducto coletor por
estimular a secreção de aldosterona pelo córtex suprarrenal. A contração da arteríola
glomerular eferente pela angiotensina II aumenta indiretamente a fração de filtração e
eleva a pressão oncótica dos capilares peritubulares, facilitando a reabsorção tubular
do Na+. Por fim, a angiotensina II inibe a secreção de renina por um mecanismo de
feedback negativo. O metabolismo alternativo da angiotensina pela ECA2 gera o
peptídeo vasodilatador angiotensina 1-7, que atua por meio dos receptores Mas para
contrabalançar as diversas ações da angiotensina II na pressão arterial e na função renal
(Fig. 332e.2C).
A aldosterona é sintetizada e secretada pelas células granulosas do córtex
suprarrenal. Esse hormônio liga-se aos receptores de mineralocorticoides
citoplasmáticos das células principais do ducto coletor, que aumentam a atividade do
CENa, do canal de K+ da membrana apical e da Na+/K+-ATPase basolateral. Esses
efeitos são mediados em parte pela transcrição mediada pela aldosterona do gene que
codifica a quinase 1 induzida pelo soro/glicocorticoide (SGK1). A atividade do CENa
é aumentada pela fosforilação da Nedd4-2 (uma proteína que estimula a reciclagem do
canal de Na+ da membrana plasmática) mediada pela SGK1. A Nedd4-2 fosforilada
interage menos com o CENa, resultando no aumento da densidade de canais na
membrana plasmática e na ampliação da capacidade de reabsorver Na+ nos ductos
coletores.
A expressão crônica de aldosterona reduz a excreção urinária de Na + por apenas
alguns dias, após o que a excreção de Na+ retorna aos níveis anteriores. Tal fenômeno,
conhecido como escape da aldosterona, é explicado pela redução da reabsorção de
Na+ nos túbulos proximais depois da expansão do volume sanguíneo. O excesso de Na+
que não foi reabsorvido pelo túbulo proximal suplanta a capacidade de reabsorção dos
segmentos mais distais do néfron. Esse escape pode ser facilitado pelos peptídeos
natriuréticos atriais, que perdem sua efetividade em condições clínicas como
insuficiência cardíaca, síndrome nefrótica e cirrose, resultando em retenção grave de
Na+ e sobrecarga de volume.
333e
Adaptação do rim à lesão
Joseph V. Bonventre
Há muitos anos, Claude Bernard (1878) introduziu os conceitos de milieu extérieur (o
ambiente em que o organismo vive) e milieu intérieur (o ambiente no qual os tecidos
desse organismo vivem). Ele argumentou que o milieu intérieur variava muito pouco e
que havia mecanismos vitais que funcionavam para manter esse ambiente interno
constante. Mais tarde, Walter B. Cannon estendeu esses conceitos reconhecendo que a
constância do estado interno, que ele chamou de estado homeostático, era evidência de
mecanismos fisiológicos que atuavam para manter essa mínima variabilidade. Em
animais mais evoluídos, o plasma é mantido marcadamente constante em sua
composição dentro de um indivíduo e entre os indivíduos. O rim tem um papel vital
nessa constância. O rim modifica a composição da urina para manter o equilíbrio
eletrolítico e acidobásico e pode produzir hormônios que podem manter a constância da
hemoglobina sanguínea e do metabolismo mineral. Quando o rim sofre uma lesão, a
massa funcional remanescente responde e tenta continuar a manter o milieu intérieur. É
impressionante a forma como os néfrons residuais podem realizar essa tarefa de modo
que em muitos casos a homeostase é mantida até que a taxa de filtração glomerular
(TFG) caia a níveis muito baixos. Nesse ponto, o tecido funcional não consegue mais
compensar. Neste capítulo, discutem-se várias dessas adaptações compensatórias
realizadas pelos rins em resposta à lesão em uma tentativa de proteger-se e proteger o
milieu intérieur. Um tema presente, entretanto, é que esses processos adaptativos
podem ser mal-adaptativos e contribuir para piorar a disfunção renal, facilitando um
processo de feedback positivo que é inerentemente instável.

RESPOSTAS DO RIM A NÚMEROS REDUZIDOS DE NÉFRONS DURANTE O

DESENVOLVIMENTO
A doença renal está associada a uma redução dos néfrons funcionais. O restante do rim
se adapta a essa redução aumentando o fluxo sanguíneo e o tamanho dos glomérulos
remanescentes e aumentando o tamanho e a função dos túbulos remanescentes. Robert
Platt, em 1936, argumentou que “[…] uma pressão glomerular elevada, junto com a
perda de néfrons (destruídos por doença), [é] uma explicação para as peculiaridades da
função renal nesse estágio da doença renal”. A pressão glomerular elevada aumentará a
quantidade de filtrado produzida por cada néfron e, assim, compensará por algum
tempo a destruição de parte do rim. Mas terminará havendo muito poucos néfrons
remanescentes para produzir um filtrado adequado, mesmo sabendo que eles podem
trabalhar com as maiores pressões possíveis, associada a uma pressão arterial
sistêmica elevada. As respostas à lesão renal podem ser adaptativas e mal-adaptativas
e, em muitos casos, as respostas adaptativas iniciais se tornam mal-adaptativas ao
longo do tempo, causando declínio progressivo na integridade anatômica e funcional do
rim. Conforme descrito antes, é provável que, em muitos casos, as respostas iniciais
sejam motivadas pelas tentativas de manter a constância do milieu intérieur para a
sobrevida do organismo (Claude Bernard).
Barry Brenner, nas décadas de 1960 e 1970, realizou experimentos de micropunção
para definir as pressões nos capilares glomerulares bem como as resistências aferente e
eferente, modelando o comportamento dos fatores que governavam a filtração
glomerular na saúde e na doença. Conforme a Hipótese de Hiperfiltração de Brenner,
uma redução no número de néfrons resulta em hipertensão glomerular, hiperfiltração e
aumento de volume glomerular, e essa hiperfiltração resulta em dano a esses
glomérulos com o tempo e, por fim, em redução da função renal. De acordo com essa
hipótese, um processo de feedback positivo é iniciado, no qual a lesão glomerular
resulta em maior hiperfiltração em outros glomérulos e, assim, em lesão mais acelerada
desses glomérulos. Como os néfrons não são gerados após 34 a 36 semanas de gestação
ou depois do nascimento (se ocorrer antes de 34 a 36 semanas) em humanos, essa
hipótese implica um efeito determinístico de número reduzido de néfrons ao nascer. Há
uma variação de mais de 10 vezes no número de néfrons por rim na população (200.000
a mais de 2,5 milhões). Essa variação não é explicada pelo tamanho do rim no adulto.
As crianças nascidas com baixo peso seriam mais propensas à doença renal quando
adultas. Há muitas razões pelas quais pode haver número reduzido de néfrons ao
nascer: anormalidades do desenvolvimento, predisposição genética e fatores
ambientais, como desnutrição. Acredita-se que haja interações entre esses vários
fatores. Também pode haver massa reduzida de néfrons com doença renal crônica
(DRC) na idade adulta, e a resposta do rim é muito semelhante em termos qualitativos
com hiperfiltração dos néfrons remanescentes.
Anormalidades do desenvolvimento Há muitas anormalidades congênitas dos rins e
trato urinário (CAKUT). Rins displásicos apresentam graus variáveis de anormalidades
que interferem com sua função. Rins anatomicamente anormais podem estar associados
com anormalidades do trato urinário inferior. As anormalidades do trato urinário que
resultam em obstrução ou refluxo vesicoureteral podem alterar de forma dramática o
desenvolvimento normal dos néfrons do rim. Rins displásicos ou hipoplásicos podem
ser císticos com padrões distintos daqueles da doença renal policística. Como
esperado, a doença renal autossômica recessiva pode resultar em formação
disseminada de cistos.
Rins hipoplásicos se caracterizam por número reduzido de néfrons funcionais. Uma
definição de rins hipoplásicos é a seguinte: “massa renal abaixo de dois desvios-
padrão daquela de [indivíduos] normais de mesma idade; ou massa renal combinada de
menos da metade daquela para a idade do paciente”. A agenesia renal e a displasia
cística em geral afetam apenas um rim. Isso resulta em hipertrofia do outro rim se ele
não estiver acometido por nenhuma anormalidade congênita. Embora haja hipertrofia de
tamanho, não está claro se isso está associado com aumento no número de néfrons no
rim contralateral.
A prevalência de CAKUT tem sido geralmente descrita estando entre 0,003 e 0,2%,
dependendo da população estudada. Isso exclui fetos com dilatação transitória do trato
renal superior provavelmente relacionada com a alta taxa de fluxo urinário fetal. No
U.S. Renal Data System (USRDS) de pacientes adultos com doença renal em estágio
terminal, cerca de 0,6% são listados como tendo rins displásicos ou hipoplásicos como
causa primária da doença. Contudo, é provável que isso seja uma subestimativa, pois
muitos pacientes com “rins pequenos” podem ser erroneamente diagnosticados como
glomerulonefrite crônica ou pielonefrite crônica.
Contribuições ambientais para a massa reduzida de néfrons O fator ambiental mais
importante responsável pelo número reduzido de néfrons é a restrição de crescimento
dentro do útero. Isso tem sido associado com processos de doenças como diabetes
melito materno, mas também há uma forte predisposição genética. As crianças com
baixo peso ao nascer têm mais chance de ter mães que também nasceram com baixo
peso. É claro que existem outros fatores ambientais. A restrição calórica durante a
gestação em humanos tem sido associada com alterações da glicose na idade adulta e
risco aumentado de hipertensão. Em um estudo, descobriu-se que a restrição calórica
nas mulheres no meio da gestação (o momento de nefrogênese mais acelerada) leva a
uma incidência três vezes maior de albuminúria nas crianças quando elas são testadas
na idade adulta. Fatores como as deficiências de vitamina A, sódio, zinco ou ferro
foram implicados como predisponentes ao desenvolvimento renal anormal. Outros
fatores ambientais que podem influenciar o desenvolvimento renal são medicamentos
usados pela mãe, como dexametasona, inibidores da enzima conversora de angiotensina
e antagonistas do receptor da angiotensina (Quadro 333e.1). A restrição proteica em
camundongos durante a gestação pode reduzir em 200 dias a sobrevida da prole. A
obesidade pode ter um papel importante na determinação do desfecho renal a longo
prazo em pacientes com massa renal reduzida. Foi demonstrado em camundongos
alimentados com dieta rica em gorduras que os roedores que tinham número reduzido
de néfrons apresentavam maior incidência de hipertensão e fibrose renal.
QUADRO 333e.1 FÁRMACOS QUE INIBEM A NEFROGÊNESE

Dexametasona
Inibidores da enzima conversora da angiotensina
Bloqueadores do receptor da angiotensina
Gentamicina
Anti-inflamatórios não esteroides

Implicações do número reduzido de néfrons ao nascer David Barker foi o primeiro a

descrever a associação entre baixo peso ao nascer e posterior morte cardiovascular.
Isso foi seguido por estudos relacionando o baixo peso ao nascer com o risco de
diabetes, acidente vascular encefálico (AVE), hipertensão e DRC. Foi descoberto que
há uma relação inversa entre número de néfrons e pressão arterial em adultos. Essa
relação foi encontrada em brancos, mas não em afro-americanos. Cerca de um terço das
crianças com um único rim funcionante aos 10 anos de idade tinham sinais de lesão
renal determinada pela presença de hipertensão, albuminúria ou uso de fármacos
renoprotetores. Outro estudo revelou que 20 a 40% dos pacientes nascidos com um
único rim funcionante tinham insuficiência renal necessitando de diálise aos 30 anos de
idade.

RESPOSTAS ADAPTATIVAS DO RIM À MASSA RENAL REDUZIDA QUE

CARACTERIZA A DOENÇA RENAL CRÔNICA
Nos estágios iniciais da DRC, há muitas adaptações estruturais e funcionais que limitam
as consequências da perda de néfrons sobre a homeostase corporal total. Porém, nos
estágios tardios da doença, essas adaptações não são suficientes para anular as
consequências da perda de néfrons, podendo mesmo ser mal-adaptativas.
Contrabalanço O contrabalanço renal foi definido por Hinman em 1923 como “uma
tentativa da porção menos lesada ou não lesada (do rim) de realizar o trabalho da
porção mais lesada”. Hinman definiu a “reserva renal” como sendo de dois tipos:
“reserva nativa, a qual é a resposta fisiológica normal ao estímulo […] e reserva
adquirida, envolvendo crescimento e compensação devido à hiperestimulação”. Já era
reconhecido que a remoção de um rim resulta em aumento de tamanho do rim
contralateral. Se, em vez da nefrectomia, um rim é mantido isquêmico e o outro é
deixado intacto, há uma atrofia resultante no rim pós-isquêmico. Porém, se o rim
contralateral for removido antes de a atrofia ficar muito grave, o rim pós-isquêmico
aumenta muito de tamanho. Com o rim contralateral no lugar, há vasoconstrição e
redução do fluxo sanguíneo renal para o rim pós-isquêmico. Contudo, isso é
rapidamente revertido quando o rim normal contralateral é removido. Os fatores
responsáveis pela vasoconstrição persistente inicial (pré-nefrectomia) e aqueles
responsáveis pela rápida vasodilatação e aumento do crescimento após a nefrectomia
contralateral são desconhecidos.
Hipertrofia Uma vez que os néfrons dos mamíferos, ao contrário daqueles dos peixes,
não podem ser regenerados, a perda de unidades funcionais renais por doença ou
cirurgia resulta em alterações anatômicas e funcionais nos néfrons remanescentes.
Conforme descrito antes, há fluxo sanguíneo aumentado para os glomérulos
remanescentes com efeitos potencialmente deletérios ao longo do tempo devido ao
resultante tamanho aumentado dos glomérulos remanescentes e hiperfiltração (Fig.
333e.1). Além disso, há hipertrofia dos túbulos. Alguns dos mediadores dessa
hipertrofia de túbulos funcionais remanescentes são listados no Quadro 333e.2. No
adulto, dentro de poucas semanas após a nefrectomia unilateral por doação de um rim, a
TFG é de cerca de 70% do valor pré-nefrectomia. Ela permanece relativamente estável
na maioria dos pacientes ao longo de 15 a 20 anos. A hiperfiltração está relacionada
com um aumento no fluxo sanguíneo renal secundário à dilatação das arteríolas
aferentes potencialmente devido a aumentos na produção de óxido nítrico (NO). A taxa
de aumento da TFG é mais lenta em adultos em relação aos mais jovens após a
nefrectomia. Há vários fatores implicados em nível celular e dos néfrons na hipertrofia
compensatória que ocorre após a remoção dos néfrons funcionais (Quadro 333e.2).
FIGURA 333e.1 Alguns dos mecanismos fisiopatológicos envolvidos na resposta
mal-adaptativa a uma redução no número de néfrons funcionais devido a fatores
pré-natais ou processos de doença pós-natais.
QUADRO 333e.2 FATORES IMPLICADOS NO CRESCIMENTO RENAL COMPENSATÓRIO APÓS A
PERDA DE NÉFRONS

Aumento do fluxo sanguíneo renal

Aumento da absorção tubular de Na com redução da oferta distal e diminuição da resistência arterial aferente devido ao
feedback adaptativo tubuloglomerular
Fator de crescimento de hepatócitos
Transportadores de glicose
Aumento da atividade nervosa renal
Fator de crescimento semelhante à insulina
Ativação da via de sinalização alvo da rapamicina em mamíferos (mTOR)
p21Waf1, p27kip1 e p57kip2
Fator de crescimento transformador β

Com o aumento do fluxo sanguíneo para o rim, há hipertensão glomerular (i.e., um

aumento na pressão capilar glomerular). Há aumento de tensão de parede e força na
parede capilar, o que é contrabalançado pelas propriedades contráteis do endotélio e
propriedades elásticas da membrana basal glomerular. A força é transmitida para os
podócitos, os quais se adaptam reforçando a parada do ciclo celular e aumentando a
adesão celular em uma tentativa de adaptação para manter a delicada arquitetura dos
processos podálicos interdigitais. Porém, com o tempo, essas forças aumentadas devido
à hipertensão glomerular causam dano de podócitos e glomerulosclerose.
Outras adaptações sistêmicas e renais à função reduzida dos néfrons Com a redução
funcional dos néfrons, como visto na DRC, há várias outras adaptações sistêmicas que
ocorrem para preservar o milieu intérieur porque o rim está envolvido em tantas redes
regulatórias que então são sobrecarregadas quando há disfunção. Na década de 1960,
Neil Bricker introduziu a “hipótese do néfron intacto”. Conforme esse conceito, com
reduções no número de néfrons funcionantes, cada néfron remanescente tem de se
adaptar à maior carga de transporte, função de síntese e função regulatória.
POTÁSSIO Sob condições normais e anormais, a maior parte do potássio filtrado é
reabsorvida nos túbulos proximais de forma que a excreção é determinada pela
secreção do néfron distal. O manejo do potássio é alterado na DRC protegendo um
pouco o organismo da hiperpotassemia letal. A hiperpotassemia é uma característica
comum em pessoas com DRC. A hiperpotassemia (se não for grave e perigosa) é
adaptativa, pois promove a secreção de potássio pelas células principais do ducto
coletor. Quando pacientes com DRC recebem uma carga de potássio, eles podem
excretá-la na mesma velocidade de pacientes com função renal normal, exceto pelo fato
de que elas fazem isso com um nível sérico de potássio mais alto, consistente com a
visão de que a hiperpotassemia facilita a excreção de potássio. O efeito direto da
hiperpotassemia na secreção de potássio pelo néfron distal independe de alterações nos
níveis de aldosterona, mas níveis “normais” de aldosterona são necessários para que
ocorra o efeito da hiperpotassemia na excreção de potássio. O potássio elevado
estimula a produção de aldosterona, e esse efeito também é visto em pacientes com
DRC. A aldosterona aumenta a densidade e a atividade da Na +-K+ ATPase basolateral
e o número de canais de Na+ na membrana apical dos ductos coletores. Na DRC, a
excreção da carga de potássio da dieta ocorre à custa de uma elevação nas
concentrações séricas de potássio.
SÓDIO À medida que a função renal é reduzida na DRC, há diminuição na capacidade
de excretar sódio. Assim, os pacientes com doença renal avançada costumam ter
excesso de líquidos. Na doença inicial, porém, há adaptações funcionais feitas pelo rim
para ajudar a manter o milieu intérieur. Com a perda de néfrons funcionais, os néfrons
remanescentes são hiperperfundidos e fazem hiperfiltração de uma forma que pode ser
influenciada pela ingesta de proteínas na dieta. Embora a restrição proteica possa
diminuir essa hiperperfusão compensatória, costuma haver mais sódio e água filtrada e
liberada aos néfrons remanescentes. Há alguma preservação do equilíbrio
glomerulotubular com reabsorção aumentada de sódio e água nos túbulos proximais
associada a níveis aumentados do permutador Na/H nas membranas apicais tubulares.
O feedback tubuloglomerular dos néfrons remanescentes é sensível à ingesta de sódio.
Com a ingesta elevada de sódio na função renal normal, ocorre um processo de
feedback negativo pelo qual o aumento da oferta distal resulta em TFG reduzida e,
assim, filtração de sódio. Na DRC, o feedback tubuloglomerular se torna um processo
d e feedback positivo pelo qual o aumento da oferta distal resulta em aumento da
filtração de forma que se alcance a necessidade de excretar uma quantidade aumentada
de sódio pelo néfron. Essa conversão de um processo de feedback negativo em um
processo de feedback positivo pode ocorrer devido à conversão de um feedback
vasoconstritor dominado pela adenosina na arteríola aferente do glomérulo em um
feedback vasodilatador dominado pelo NO. Como em muitas outras respostas
adaptativas, esta também pode se tornar mal-adaptativa, resultando em maiores
pressões hidrostáticas intraglomerulares com aumento da sobrecarga mecânica na
parede capilar glomerular e nos podócitos e, como consequência, aumento da
glomerulosclerose.
HOMEOSTASE ACIDOBÁSICA Os rins excretam aproximadamente 1 mEq/kg ao dia
de carga ácida da dieta sob condições dietéticas normais. Com a redução da massa
funcional renal, há uma resposta adaptativa para aumentar a excreção de H+ pelos
néfrons funcionais remanescentes. Isso ocorre por aumento da amoniagênese pelo
néfron e aumento da secreção do íon H+ pelo néfron, o que é mediado pelo sistema
renina-angiotensina e pela endotelina-1. A NH 3 é produzida por deamidização da
glutamina no túbulo proximal. A NH3 é convertida em NH4+ no ducto coletor, onde faz o
tamponamento do H+ secretado. Porém, foi argumentado que essas tentativas
mecanísticas de aumentar a secreção de H+ podem ser mal-adaptativas, pois podem
contribuir para a inflamação e fibrose renal e, assim, facilitar a progressão da DRC.
METABOLISMO MINERAL Na DRC, há redução da capacidade do rim para excretar
fosfato e produzir 1,25-di-hidroxi-vitamina D3 [1,25(OH)2D3]. Há um aumento
resultante no fosfato sérico e uma redução no cálcio sérico (Fig. 333e.2). Em resposta,
o corpo se adapta aumentando a produção do paratormônio (PTH) e do fator de
crescimento dos fibroblastos-23 (FGF-23) em uma tentativa de aumentar a fosfatúria.
Os níveis elevados de PTH agem nos ossos aumentando a reabsorção óssea e nos
osteócitos aumentando a expressão do FGF-23. Os níveis elevados de PTH aumentam a
expressão de FGF-23 pela ativação da proteína-quinase A e pela sinalização Wnt em
células tipo osteoblastos. Há vários outros fatores que aumentam a produção óssea de
FGF-23 na DRC, incluindo acidose sistêmica, alteração do metabolismo de
hidroxiapatita, mudanças na matriz óssea e liberação de FGFs de baixo peso molecular.
Embora a produção inicial de PTH e FGF-23 seja uma tentativa adaptativa de manter
os níveis corporais de fosfato aumentando sua excreção pelo rim, ela se torna mal-
adaptativa devido aos efeitos sistêmicos no sistema cardiovascular e no osso à medida
que a função renal continua a piorar. O PTH e o FGF-23 diminuem a capacidade renal
de reabsorver fosfato pela redução dos níveis de cotransportadores sódio-fosfato
NaPi2a e NaPi2c nas membranas apicais e basolaterais do túbulo renal. O FGF-23
também reduz a capacidade do rim para gerar 1,25(OH)2D3. Na glândula paratireoide, o
receptor FGF-23, o complexo klotho-fator de crescimento de fibroblastos-1, é sub-
regulado com consequente perda da ação normal do FGF-23 para sub-regular a
produção de PTH. O PTH e o FGF-23 foram implicados na doença cardiovascular tão
característica de pacientes com DRC. Com a DRC, há menos expressão de klotho no
rim e nas glândulas paratireoides. A deficiência de klotho contribui para as
calcificações de tecidos moles na DRC. O FGF-23 tem sido associado com
mortalidade aumentada na DRC e tem sido relatada a sua relação causal no
desenvolvimento da hipertrofia de ventrículo esquerdo. Também foi relatado que o
PTH afeta diretamente as células miocárdicas em ratos, aumentando a entrada de cálcio
nas células e contribuindo para a morte celular.

FIGURA 333e.2 Modificação da hipótese de compensação de Slatopolsky e

Bricker relacionada com a adaptação do organismo à diminuição da massa renal
funcional em uma tentativa de manter os estoques e os níveis séricos de cálcio e fosfato.
1,25(OH)2D3, 1,25-di-hidroxi-vitamina D3; FGF-23, fator de crescimento dos
fibroblastos-23; GI, gastrintestinal; PTH, paratormônio.

EFEITOS DA LESÃO RENAL AGUDA NA SUSCETIBILIDADE A LESÕES

SUBSEQUENTES (PRÉ-CONDICIONAMENTO)
O pré-condicionamento representa a ativação pelo organismo dos mecanismos de
defesa intrínsecos para lidar com condições patológicas. Pré-condicionamento
isquêmico é o fenômeno pelo qual um insulto isquêmico prévio deixa o órgão resistente
a um insulto isquêmico subsequente. A proteção renal fornecida por uma lesão renal
prévia foi descrita há cerca de 100 anos, em 1912, por Suzuki, que observou que o rim
se tornava resistente à nefrotoxicidade pelo urânio se o animal tivesse sido previamente
exposto a uma dose subletal de urânio. Essa resistência do epitélio renal à lesão tóxica
recorrente foi proposta como um mecanismo de defesa do rim. Houve vários estudos ao
longo dos anos demonstrando que o pré-condicionamento com várias substâncias
tóxicas para o rim leva a uma proteção contra a lesão associada com uma segunda
exposição à mesma substância tóxica ou a outra substância nefrotóxica. Contudo, não é
um achado universal o fato de as toxinas conferirem resistência a insultos subsequentes.
O pré-condicionamento isquêmico do rim é uma maneira de proteção contra
isquemia obtida por exposição prévia do rim a episódios subletais de isquemia. Em
alguns experimentos com roedores, essas exposições prévias foram curtas (p. ex., 5
min) e repetidas ou mais longas. A proteção subsequente foi geralmente encontrada em
1 a 2 horas ou até 48 horas, mas há relatos de proteção em camundongos por até 12
semanas após as exposições pré-condicionantes. A isquemia unilateral, com o outro rim
normal, também foi protetora contra um insulto isquêmico subsequente no rim pós-
isquêmico, revelando que a uremia sistêmica não era necessária para a proteção.
Isquemia remota pré-condicionante A isquemia remota pré-condicionante é uma
estratégia terapêutica pela qual a proteção pode ser obtida em um leito vascular por
isquemia de outro leito vascular no mesmo órgão ou em órgão diferente. Um grande
número de estudos demonstrou que a isquemia de um órgão protege contra a isquemia
do outro. Há muito poucos estudos mecanísticos sobre pré-condicionamento remoto no
rim. Em um estudo, a naloxona bloqueou o pré-condicionamento no rim, implicando os
opioides como efetores. O pré-condicionamento remoto provocado por isquemia
muscular do braço induzida por manguito de pressão arterial pode resultar em proteção
do rim contra um insulto subsequente, como aquele relacionado a agentes de contraste
em humanos. Alguns dos processos celulares e mecanismos de sinalização propostos
para explicar o pré-condicionamento no rim e em outros órgãos estão listados no
Quadro 333e.3. Esses processos protetores, a maioria dos quais identificados no
coração, envolvem múltiplas vias de sinalização que afetam a diminuição da apoptose,
a inibição dos poros de transição de permeabilidade das mitocôndrias, a ativação de
vias de sobrevivência, a autofagia e outras vias envolvidas na redução do consumo de
energia ou na produção de oxigênio reativo. Em um estudo de nosso laboratório, foi
descoberto que a NO sintase induzível é um importante contribuidor para a resposta
adaptativa à lesão renal, o que resulta em proteção contra um insulto subsequente. A
identificação de fatores de proteção responsáveis pela mediação da resposta adaptativa
positiva ao pré-condicionamento isquêmico remoto forneceria uma abordagem
terapêutica para a prevenção da lesão renal aguda ou a facilitação de uma adaptação
protetora contra a lesão renal.
QUADRO 333e.3 FATORES E PROCESSOS IMPLICADOS COMO MEDIADORES PROTETORES DO PRÉ-
CONDICIONAMENTO ISQUÊMICO

Adenosina
AKT (proteína-quinase B)
Antioxidantes
Autofagia
Bradicinina
Redução de genes que regulam a inflamação (síntese de citocinas, quimiotaxia de leucócitos, adesão, exocitose, vias de
sinalização imune inatas)
Quinase regulada por sinal extracelular (ERK)
Proteína do choque térmico
Fatores induzíveis por hipoxia (HIFs)
Via JAK-STAT
Quinase Jun N-terminal (JNK)
Canal de potássio mitocondrial ATP-sensível (canal K+ ATP)
Conexina 43 mitocondrial
Óxido nítrico
Opioides
Proteína-quinase C (PKC)
Atividade de sirtuína (SIRT1)

RESPOSTA ADAPTATIVA DO RIM À LESÃO AGUDA

Resposta adaptativa à lesão hipóxica A hipoxia tem um papel na lesão renal aguda
isquêmica, séptica e tóxica. Muitas condições resultam em prejuízo global ou regional
na oferta de oxigênio. Isso é particularmente importante na medula externa, onde há
redução basal na tensão de oxigênio e uma rede capilar complexa que, por sua natureza,
é suscetível à interrupção. Além disso, o segmento S3 do túbulo proximal é muito
dependente do metabolismo oxidativo, enquanto a alça ascendente espessa medular do
néfron que também atravessa a medula externa pode se adaptar à hipoxia pela
conversão para a glicose como fonte primária de energia.
 Uma resposta adaptativa proposta à hipoxia é uma redução na filtração glomerular
com consequente redução do “trabalho” necessário para a reabsorção de solutos pelo
túbulo. Isso foi chamado de sucesso renal agudo por Thurau há muitos anos. Todavia, a
importância disso foi questionada, pois não há redução significativa no consumo renal
de oxigênio em pacientes pós-cirurgia cardíaca com lesão renal aguda em situações de
TFG e fluxo sanguíneo renal reduzidos.
Se a hipoxia ou outras influências, como toxinas, causarem dano aos túbulos
proximais e interferirem com a reabsorção de sódio e água, é importante que o rim se
adapte de forma que não haja uma grande natriurese que possa comprometer o volume
intravascular e a pressão arterial. Isso é feito, ao menos em parte, pelo feedback
tubuloglomerular. O aumento da oferta distal de sódio e água resulta em uma adaptação
homeostática para diminuir a filtração glomerular e, assim, reduzir a oferta tubular de
sal e água através do glomérulo e diminuir a oferta para o néfron distal. A resposta
adaptativa à lesão aguda é diferente do papel do feedback tubuloglomerular na DRC,
conforme discutido antes neste capítulo. Na doença crônica com redução da função
renal, há necessidade de um estado de equilíbrio para aumentar a excreção de sódio,
enquanto, na lesão aguda, a excreção de sódio está reduzida.
Muitos genes são ativados pela hipoxia e são adaptativos para a proteção de células
e do órgão. Com a hipoxia, o fator induzível por hipoxia (HIF, de hypoxia-inducible
factor) 1α rapidamente se acumula devido à inibição das HIF prolil-hidroxilases, que
costumam promover a degradação proteossomal do HIF1α. O HIF1α então dimeriza
com o HIF1β, e o dímero se move para o núcleo, onde ele suprarregula vários genes
cujos produtos proteicos estão envolvidos no metabolismo de energia, angiogênese e
apoptose, aumentando a oferta de oxigênio e a adaptação metabólica à hipoxia. Isso
toma a forma de um processo complexo recíproco entre fatores que regulam a perfusão,
o estado de redox celular e a função mitocondrial. Por exemplo, a suprarregulação da
produção de NO pela sepse resulta em vasodilatação e redução na respiração
mitocondrial e consumo de oxigênio. Além disso, a ativação de HIF1 nas células
endoteliais pode ser importante para a preservação adaptativa da microvasculatura
durante e após a hipoxia. A melhor compreensão do papel desempenhado pelos HIFs na
adaptação protetora levou a um desenvolvimento agressivo de inibidores da HIF prolil-
hidroxilase por companhias farmacêuticas e de biotecnologia para uso clínico.
Resposta adaptativa à lesão tóxica específica do túbulo proximal Pode-se criar um
modelo de lesão renal aguda inserindo-se geneticamente um receptor da toxina diftérica
(DT) de macacos no túbulo proximal e depois acrescentando uma ou múltiplas doses de
DT. O reparo do rim após uma dose única de DT pode ser demonstrado como
adaptativo e com poucas sequelas a longo prazo. Há uma resposta proliferativa muito
robusta nas células dos túbulos proximais para a substituição das células que morrem
como resultado da DT. Por fim, a inflamação melhora e há pouca ou nenhuma
inflamação intersticial residual, expansão ou deposição na matriz.
Resposta mal-adaptativa do rim à lesão aguda Em contraste com o reparo adaptativo
descrito antes (e que ocorre após um insulto único), após três doses de DT
administrada a intervalos semanais, há um reparo mal-adaptativo com o
desenvolvimento ao longo do tempo de um infiltrado intersticial crônico, aumento da
proliferação de miofibroblastos, fibrose tubulointersticial e atrofia tubular, bem como
aumento da creatinina sérica (0,6 ± 0,1 mg/dL vs. 0,18 ± 0,02 mg/dL em camundongos-
controle) na quinta semana, duas semanas após a última dose nos animais tratados três
vezes. Há um aumento dramático no número de células intersticiais que expressam o
receptor β do fator de crescimento derivado de plaquetas (pericitos/fibroblastos
perivasculares), αSMA (miofibroblastos), FSP-1/S100A4 (proteína específica de
fibroblasto-1) e F4/80 (macrófagos). Além disso, há perda de células endoteliais,
capilares intersticiais e desenvolvimento de glomerulosclerose segmentar e focal
global.
É cada vez mais reconhecido como resultado de estudos epidemiológicos que
mesmo as formas leves de lesão renal aguda estão associadas com desfechos adversos
a curto e longo prazo, incluindo o início ou a progressão da DRC e a mais rápida
progressão para doença renal em estágio terminal. Modelos experimentais em animais,
como o modelo DT descrito antes, fornecem explicações fisiopatológicas sobre como
os efeitos da lesão aguda podem levar a inflamação crônica, rarefação vascular, atrofia
de células tubulares, fibrose intersticial e glomerulosclerose. A lesão tubular específica
recorrente leva a um padrão muito típico de DRC em humanos: atrofia tubular,
inflamação crônica e fibrose intersticial, rarefação vascular e glomerulosclerose. Os
mecanismos envolvidos no desenvolvimento da glomerulosclerose evocada pela lesão
tubular primária podem ser multifatoriais. O dano aos segmentos de néfrons pode levar
à descamação de células para dentro do lúmen e à obstrução tubular. O estreitamento
progressivo do túbulo proximal inicial próximo do tufo glomerular pode levar a um
glomérulo esclerótico atubular como aqueles vistos na obstrução ureteral. Pode haver
sinalização parácrina pelo epitélio lesado e em regeneração/indiferenciado com
impacto direto no glomérulo. De modo alternativo, uma reação tubulointersticial
progressiva originária ao redor de túbulos atróficos e indiferenciados pode invadir
diretamente o tufo glomerular. A perda de capilares intersticiais pode levar a uma
redução progressiva do fluxo sanguíneo glomerular com isquemia do glomérulo e de
regiões do rim perfundidas pelos capilares pós-glomerulares. Isso ocorre porque a
lesão tubular primária pode desencadear uma resposta que afeta de forma adversa
múltiplos compartimentos do rim e leva a um processo d e feedback positivo
envolvendo perda de capilares, glomerulosclerose, isquemia persistente, atrofia
tubular, fibrose aumentada e, por fim, insuficiência renal.
334
Lesão renal aguda
Sushrut S. Waikar, Joseph V. Bonventre
A lesão renal aguda 1 (LRA), antes conhecida como insuficiência renal aguda,
caracteriza-se pela redução repentina da função renal com retenção de escórias
nitrogenadas e outros produtos residuais eliminados normalmente pelos rins. A LRA
não é uma única doença, mas é o termo usado para descrever um grupo heterogêneo de
condições que têm em comum alguns elementos diagnósticos, sobretudo aumento da
concentração de ureia (U) e/ou elevação da concentração plasmática ou sérica de
creatinina (Cr), em geral associada à diminuição do volume urinário. É importante
reconhecer que a LRA é um diagnóstico clínico, e não estrutural. Um paciente pode ter
LRA sem lesão do parênquima renal. A gravidade da LRA pode variar das alterações
transitórias e assintomáticas dos parâmetros laboratoriais da taxa de filtração
glomerular (TFG) até os casos de desequilíbrios importantes e rapidamente fatais da
regulação do volume circulante e da composição eletrolítica e acidobásica do plasma.

EPIDEMIOLOGIA
A LRA complica 5 a 7% das hospitalizações para cuidados agudos e até 30% das
internações em unidade de terapia intensiva (UTI), particularmente em situações de
doenças diarreicas, doenças infecciosas como malária e leptospirose e desastres
naturais como terremotos. Nos Estados Unidos (EUA), a incidência da LRA aumentou
em mais de 4 vezes desde 1988, e algumas estimativas calcularam a incidência anual de
500 por 100.000 habitantes, ou seja, maior que a incidência anual de acidentes
vasculares encefálicos (AVEs). A LRA está associada a aumento acentuado do risco de
morte entre pacientes hospitalizados, sobremaneira aqueles internados em UTIs, onde
as taxas de mortalidade intra-hospitalar podem passar de 50%. A LRA aumenta o risco
de desenvolvimento ou piora da doença renal crônica. Os pacientes que sobrevivem e
se recuperam de um episódio de LRA grave com necessidade de diálise têm risco
aumentado para desenvolvimento posterior de doença renal em estágio terminal com
necessidade de diálise. A LRA pode ser adquirida na comunidade ou no hospital. As
causas comuns de LRA adquirida na comunidade incluem depleção de volume, efeitos
adversos de medicamentos e obstrução do trato urinário. Os cenários clínicos mais
comuns para LRA adquirida no hospital são sepse, cirurgias de grande porte, doença
crítica envolvendo insuficiência cardíaca ou hepática, administração de contraste
iodado intravenoso e administração de medicamentos nefrotóxicos.

LRA NO MUNDO EM DESENVOLVIMENTO

A LRA também é uma complicação clínica importante no mundo em
desenvolvimento, onde a epidemiologia difere daquela de países desenvolvidos
por diferenças na demografia, economia, geografia e risco das comorbidades. Embora
alguns aspectos da LRA sejam comuns a ambos – principalmente porque os centros
urbanos de alguns países em desenvolvimento assemelham-se cada vez mais aos seus
correspondentes nos países desenvolvidos –, muitas etiologias da LRA são específicas
de cada região, inclusive envenenamentos por serpentes, aranhas, lagartas e abelhas;
causas infecciosas como malária e leptospirose; e lesões por esmagamento e
rabdomiólise causadas por terremotos.

ETIOLOGIA E FISIOPATOLOGIA
Tradicionalmente, as etiologias da LRA são subdivididas em três grupos gerais:
azotemia pré-renal, doença renal parenquimatosa intrínseca e obstrução pós-renal (Fig.
334.1).

FIGURA 334.1 Classificação das causas principais de lesão renal aguda. AINEs,
anti-inflamatórios não esteroides; BRA, bloqueador do receptor de angiotensina; IECA,
inibidor da enzima conversora de angiotensina; PTT-SHU, púrpura trombocitopênica
trombótica/síndrome hemolítico-urêmica.

AZOTEMIA PRÉ-RENAL
A azotemia pré-renal (termo formado por “azo”, que significa nitrogênio, e “emia”,
sanguíneo) é o tipo mais comum de LRA. Esse termo é usado para descrever a elevação
da concentração da U ou da Cr em consequência do fluxo plasmático renal inadequado
e da pressão hidrostática intraglomerular insuficiente para manter a filtração glomerular
normal. Os distúrbios clínicos mais associados à azotemia pré-renal são hipovolemia,
redução do débito cardíaco e fármacos que interferem com as respostas
autorreguladoras renais, inclusive anti-inflamatórios não esteroides (AINEs) e
inibidores da angiotensina II (Fig. 334.2). A azotemia pré-renal pode coexistir com
outras formas de LRA intrínseca associadas com processos que agem diretamente no
parênquima renal. Os períodos prolongados de azotemia pré-renal podem causar lesão
isquêmica, condição geralmente conhecida como necrose tubular aguda (NTA). Por
definição, a azotemia pré-renal não inclui lesão do parênquima renal e pode ser
revertida rapidamente quando a hemodinâmica intraglomerular é normalizada.

FIGURA 334.2 Mecanismos intrarrenais da autorregulação da taxa de filtração

glomerular (TFG) em condições de redução da pressão de perfusão e da TFG por
fármacos. A. Condições normais com TFG preservada. B. Reduções da pressão de
perfusão na faixa de autorregulação. A pressão capilar glomerular normal é mantida
pela vasodilatação aferente e pela vasoconstrição eferente. C. Redução da pressão de
perfusão causada por um anti-inflamatório não esteroide (AINE). A supressão das
prostaglandinas vasodilatadoras aumenta a resistência aferente; isso reduz a pressão
capilar glomerular abaixo dos valores normais e diminui a TFG. D. Redução da
pressão de perfusão por um inibidor da enzima conversora de angiotensina (IECA) ou
um bloqueador do receptor de angiotensina (BRA). O bloqueio da ação da angiotensina
II reduz a resistência eferente; isso reduz a pressão capilar glomerular abaixo dos
valores normais e diminui a TFG. (De JG Abuelo: N Engl J Med 357:797-805, 2007;
com autorização.)
A TFG normal é mantida em parte pelas resistências relativas das arteríolas
aferentes e eferentes, que determinam o fluxo plasmático glomerular e o gradiente de
pressão hidráulica transcapilar responsáveis pela ultrafiltração glomerular. Os graus
leves de hipovolemia e as reduções do débito cardíaco desencadeiam alterações
fisiológicas renais compensatórias. Como o fluxo sanguíneo renal representa 20% do
débito cardíaco, a vasoconstrição renal e a reabsorção de sal e água ocorrem como
resposta homeostática à diminuição do volume circulante efetivo ou do débito cardíaco,
de forma a manter a pressão arterial e aumentar o volume intravascular para preservar a
perfusão dos vasos sanguíneos cerebrais e coronarianos. Os mediadores dessa resposta
são angiotensina II, norepinefrina e vasopressina (também conhecida como hormônio
antidiurético). Apesar da redução do fluxo sanguíneo renal, a filtração glomerular pode
ser mantida pela vasoconstrição eferente renal mediada pela angiotensina II, que
mantém a pressão hidrostática dos capilares glomerulares mais próxima do normal e,
desse modo, impede as reduções profundas da TFG, contanto que a redução do fluxo
sanguíneo renal não seja excessiva.
Além disso, um reflexo miogênico intrínseco à arteríola aferente causa dilatação
quando há diminuição da pressão de perfusão e, desse modo, mantém a perfusão
glomerular. A biossíntese intrarrenal das prostaglandinas vasodilatadoras
(prostaciclina, prostaglandina E2), da calicreína e das cininas e, possivelmente, do
óxido nítrico (NO) também aumenta em resposta à redução da pressão de perfusão
renal. A autorregulação também é realizada pelo feedback tubuloglomerular, no qual as
reduções das quantidades de solutos apresentados à mácula densa (células
especializadas localizadas nos túbulos distais) provocam dilatação da arteríola
aferente justaposta de forma a manter a perfusão glomerular; esse mecanismo é mediado
em parte pelo NO. Entretanto, existe um limite à capacidade de manter a TFG por esses
mecanismos contrarreguladores diante da hipotensão sistêmica. Mesmo nos adultos
saudáveis, a autorregulação renal geralmente falha quando a pressão arterial sistólica
cai para menos de 80 mmHg.
Alguns fatores determinam a intensidade da resposta autorreguladora e o risco de
desenvolver azotemia pré-renal. Aterosclerose, hipertensão crônica e idade avançada
podem causar hialinose e hiperplasia da mioíntima, resultando no estreitamento
estrutural das arteríolas intrarrenais e diminuição da capacidade de vasodilatar as
arteríolas aferentes renais. Com a doença renal crônica, a vasodilatação aferente renal
pode estar operando em sua capacidade máxima para aumentar a TFG em resposta à
diminuição da massa renal funcionante. Os fármacos podem afetar as respostas
compensatórias desencadeadas para manter a TFG. Os AINEs inibem a síntese das
prostaglandinas renais e limitam a vasodilatação aferente renal. Os inibidores da
enzima conversora de angiotensina (IECA) e os bloqueadores do receptor da
angiotensina (BRAs) limitam a vasoconstrição eferente renal; esse efeito é
especialmente pronunciado nos pacientes com estenose bilateral das artérias renais, ou
estenose unilateral da artéria renal (quando há apenas um rim funcionante), porque a
vasoconstrição eferente renal é necessária à manutenção da TFG em consequência da
perfusão renal reduzida. O uso combinado dos AINEs e dos IECA ou BRAs acarreta
riscos particularmente altos de desenvolver azotemia pré-renal.
Muitos pacientes com cirrose avançada desenvolvem um perfil hemodinâmico
singular semelhante ao da azotemia pré-renal, apesar do excesso de volume corporal
total. A resistência vascular sistêmica diminui acentuadamente em consequência da
vasodilatação arterial primária na circulação esplâcnica e, por fim, resulta na ativação
das respostas vasoconstritoras semelhantes às que ocorrem com a hipovolemia. A LRA
é uma complicação comum nesses casos e pode ser desencadeada pela depleção de
volume e pela peritonite bacteriana espontânea. O prognóstico é especialmente
desfavorável nos casos de síndrome hepatorrenal tipo 1, na qual a LRA sem outra causa
(p. ex., choque e fármacos nefrotóxicos) persiste apesar da administração de líquidos e
da interrupção do uso dos diuréticos. A síndrome hepatorrenal tipo 2 é uma forma
menos grave que se caracteriza principalmente por ascite refratária.

LRA INTRÍNSECA
As causas mais comuns de LRA intrínseca são sepse, isquemia e nefrotoxinas
endógenas e exógenas (Fig. 334.3). Em muitos casos, a azotemia pré-renal progride
para lesão tubular. Embora seja descrita classicamente como “necrose tubular aguda”, a
confirmação da necrose tubular por biópsia em humanos em geral não é possível nos
casos de sepse e isquemia; na verdade, os processos como inflamação, apoptose e
alteração da perfusão regional podem ser contribuintes importantes sob o ponto de vista
fisiopatológico. As outras causas de LRA intrínseca são menos comuns e podem ser
classificadas anatomicamente com base na localização predominante da lesão do
parênquima renal: glomérulos, túbulos e interstício e vasos sanguíneos.
FIGURA 334.3 Causas principais de lesão renal aguda (LRA) intrínseca. CID,
coagulação intravascular disseminada; HTN, hipertensão; NTA, necrose tubular aguda;
PCN, penicilina; PTT/SHU, púrpura trombocitopênica trombótica/síndrome hemolítico-
urêmica.

LRA ASSOCIADA A SEPSE

Nos EUA, ocorrem mais de 700.000 casos de sepse ao ano. A LRA complica mais de
50% dos casos de sepse grave e aumenta expressivamente o risco de morte. A sepse
também é uma causa muito importante de LRA nos países em desenvolvimento. As
reduções da TFG associadas à sepse podem ocorrer mesmo quando não há hipotensão
franca detectável, apesar de a maioria dos casos de LRA grave geralmente ocorrer em
presença de colapso hemodinâmico que requer suporte vasopressor. Embora haja lesão
tubular nítida nos casos de LRA associada à sepse, conforme se evidencia pela
presença de debris e cilindros tubulares na urina, a patologia dos rins na necropsia dos
pacientes com sepse grave sugere que outros fatores (possivelmente relacionados com
inflamação, disfunção mitocondrial e edema intersticial) devam ser considerados na
fisiopatologia da LRA induzida pela sepse.
Os efeitos hemodinâmicos da sepse – atribuídos à vasodilatação arterial
generalizada, em parte mediada pelas citocinas que suprarregulam a expressão do
óxido nítrico-sintase induzível do NO nos vasos sanguíneos – podem reduzir a TFG. Os
mecanismos envolvidos podem ser a vasodilatação arteriolar eferente excessiva,
principalmente nos estágios iniciais da sepse, ou a vasoconstrição renal causada pela
ativação do sistema nervoso simpático, do sistema renina-angiotensina-aldosterona, da
vasopressina e da endotelina. A sepse pode causar lesão endotelial, que acarreta
trombose microvascular, ativação das espécies reativas de oxigênio e adesão e
migração dos leucócitos; todas essas alterações podem lesar as células dos túbulos
renais.

LRA ASSOCIADA A ISQUEMIA

Rins saudáveis recebem 20% do débito cardíaco e são responsáveis por 10% do
consumo de oxigênio em repouso, embora representem apenas 0,5% da massa corporal
nos humanos. Os rins também possuem uma das regiões mais hipóxicas do organismo, a
medula renal. A medula externa é particularmente vulnerável à lesão isquêmica em
razão da arquitetura dos vasos sanguíneos que fornecem oxigênio e nutrientes aos
túbulos. A intensificação das interações entre os leucócitos e o endotélio dos pequenos
vasos sanguíneos causa inflamação e diminui o fluxo sanguíneo ao segmento S3 do
túbulo proximal (metabolicamente muito ativo), cuja sobrevivência depende do
metabolismo oxidativo. Nos rins normais, a isquemia isolada em geral não é suficiente
para causar LRA grave, conforme se evidencia pelo risco relativamente baixo de
desenvolver essa síndrome, mesmo após a interrupção completa do fluxo sanguíneo
renal durante clampeamento da aorta suprarrenal ou parada cardíaca. Clinicamente, a
LRA é mais frequente quando a isquemia coincide com reservas renais limitadas (p.
ex., doença renal crônica ou idade avançada) ou insultos coexistentes como sepse,
exposição a fármacos vasoativos ou nefrotóxicos, rabdomiólise e estados inflamatórios
sistêmicos associados a queimaduras e pancreatite. A azotemia pré-renal e a LRA
associada à isquemia representam um continuum de manifestações clínicas da
hipoperfusão renal. A vasoconstrição pré-glomerular persistente pode ser uma causa
comum da redução da TFG associada à LRA; os fatores implicados na vasoconstrição
incluem ativação do feedback tubuloglomerular em consequência do aumento do
fornecimento de solutos à mácula densa após lesão dos túbulos proximais; aumento do
tônus vascular basal e da reatividade aos agentes vasoconstritores; e diminuição da
responsividade aos vasodilatadores. Outros fatores que contribuem para a diminuição
da TFG incluem a perda retrógrada do filtrado pelos epitélios tubulares danificados e
desnudados e a obstrução mecânica dos túbulos pelos debris necróticos (Fig. 334.4).
FIGURA 334.4 Interações dos fenômenos microvasculares e tubulares que
contribuem para a fisiopatologia da lesão renal aguda isquêmica. PGE2,
prostaglandina E2. (De JV Bonventre, JM Weinberg: J Am Soc Nephrol 14:2199,
2003.)
LRA pós-operatória A LRA associada à isquemia é uma complicação grave no
período pós-operatório, sobretudo após procedimentos cirúrgicos de grande porte com
perdas sanguíneas e hipotensão intraoperatória significativas. Os procedimentos
cirúrgicos mais associados à LRA são cirurgias cardíacas com bypass cardiopulmonar
(principalmente em procedimentos valvulares e bypass simultâneos), intervenções
vasculares com clampeamento transversal da aorta e cirurgias intraperitoneais. A LRA
grave com necessidade de diálise ocorre em cerca de 1% dos procedimentos cirúrgicos
cardíacos e vasculares. O risco de desenvolver LRA grave não foi tão bem estudado
após procedimentos intraperitoneais, mas parece ser semelhante. Os fatores de risco
comuns para LRA pós-operatória incluem doença renal crônica coexistente, idade
avançada, diabetes melito, insuficiência cardíaca congestiva e intervenções cirúrgicas
de emergência. A fisiopatologia da LRA que ocorre após procedimentos de cirurgia
cardíaca é multifatorial. Os principais fatores de risco para LRA são comuns na
população submetida à cirurgia cardíaca. O uso de agentes nefrotóxicos (inclusive
contrastes iodados) nos exames de imagem do coração antes da cirurgia pode aumentar
o risco de desenvolver LRA. O bypass cardiopulmonar é um estado hemodinâmico
singular, que se caracteriza por fluxo não pulsátil e exposição do sangue circulante aos
circuitos extracorpóreos. O bypass cardiopulmonar prolongado é um fator de risco para
LRA. Além da lesão isquêmica causada pela hipoperfusão persistente, o bypass
cardiopulmonar pode causar LRA por alguns mecanismos, como ativação dos
leucócitos e dos processos inflamatórios pelo circuito extracorpóreo, hemólise com
nefropatia secundária aos pigmentos liberados (ver adiante) e lesão aórtica com
ateroembolismo subsequente. A LRA associada à doença ateroembólica, que também
pode ocorrer após cateterização percutânea da aorta ou espontaneamente, é atribuída à
embolização dos cristais de colesterol que causam obstrução parcial ou total de várias
artérias intrarrenais pequenas. Com o tempo, a reação de corpo estranho pode causar
proliferação da íntima, formação de células gigantes e estreitamento adicional da luz
vascular; isso explica o declínio geralmente subagudo (ao longo de algumas semanas,
em vez de dias) da função renal.
Queimaduras e pancreatite aguda As perdas volumosas de líquidos para os
compartimentos extravasculares frequentemente ocorrem com queimaduras graves e
pancreatite aguda. A LRA é uma complicação nefasta das queimaduras e acomete 25%
dos pacientes com queimaduras de mais de 10% da superfície corporal. Além da
hipovolemia grave que diminui o débito cardíaco e amplia a ativação neuro-hormonal,
as queimaduras e a pancreatite aguda podem causar inflamação descontrolada e
aumentar o risco de sepse e lesão pulmonar aguda, que podem facilitar o
desenvolvimento e a progressão da LRA. Os pacientes submetidos à reposição profusa
de líquidos para tratar traumatismo, queimaduras e pancreatite aguda também podem
desenvolver a síndrome compartimental abdominal, na qual as pressões intra-
abdominais acentuadamente altas (em geral, acima de 20 mmHg) causam compressão
das veias renais e diminuição da TFG.
Doenças microvasculares com isquemia secundária As causas microvasculares da
LRA incluem as microangiopatias trombóticas (síndrome antifosfolipídeo, nefrite pós-
irradiação, nefrosclerose maligna e púrpura trombocitopênica trombótica/síndrome
hemolítico-urêmica [PTT/SHU]), a esclerodermia e a doença ateroembólica. As
doenças dos grandes vasos com LRA incluem dissecção, tromboembolismo ou
trombose da artéria renal e compressão ou trombose das veias renais.

LRA ASSOCIADA A NEFROTOXINAS

Os rins são muito suscetíveis à nefrotoxicidade em razão da perfusão sanguínea
extremamente alta e da concentração das substâncias que circulam nos néfrons (onde a
água é reabsorvida) e no interstício medular; isso acarreta exposição das células
tubulares, intersticiais e endoteliais a concentrações altas das toxinas. A lesão
nefrotóxica pode ser causada por vários agentes farmacológicos com estruturas
diversas, substâncias endógenas e toxinas ambientais. Todas as estruturas renais são
sensíveis à lesão tóxica, inclusive os túbulos, o interstício, os vasos sanguíneos e o
sistema coletor. Assim como ocorre com outros tipos de LRA, os fatores de risco para
nefrotoxicidade incluem idade avançada, doença renal crônica (DRC) e azotemia pré-
renal. A hipoalbuminemia pode aumentar o risco de desenvolver alguns tipos de LRA
associada a nefrotoxinas que são atribuídos às concentrações altas das toxinas livres
circulantes.
Agentes de contraste Os contrastes iodados utilizados nos exames de imagem
cardiovasculares e na tomografia computadorizada (TC) estão entre as principais
causas de LRA. O risco de desenvolver LRA, ou “nefropatia por contraste”, é
insignificante quando a função renal está normal, mas aumenta acentuadamente quando
há DRC, sobretudo nefropatia diabética. A evolução clínica mais comum da nefropatia
por contraste caracteriza-se por elevação da Cr nas primeiras 24 a 48 horas após a
exposição, que atinge níveis máximos dentro de 3 a 5 dias e regride dentro de uma
semana. A LRA mais grave com necessidade de diálise não é comum, exceto quando há
DRC preexistente significativa, em geral associada à insuficiência cardíaca congestiva
ou outras causas de LRA isquêmica. Os pacientes com mieloma múltiplo e doença renal
são particularmente suscetíveis. O nível baixo de excreção fracionada de sódio e o
sedimento urinário relativamente benigno sem indícios de necrose tubular (ver adiante)
também são comuns. A nefropatia por contraste parece ser atribuída a uma combinação
de fatores, inclusive: (1) hipoxia da medula renal externa em consequência das
alterações da microcirculação renal e da obstrução dos pequenos vasos; (2) lesão
citotóxica dos túbulos por mecanismo direto ou em consequência da formação dos
radicais livres de oxigênio, sobretudo porque a concentração da toxina no túbulo é
acentuadamente maior; e (3) obstrução tubular transitória pelo material de contraste.
Outros agentes diagnósticos implicados na etiologia da LRA incluem o gadolínio em
doses altas usadas na ressonância magnética (RM) e soluções orais de fosfato de sódio
administradas como laxativos.
Antibióticos Vários agentes antimicrobianos causam comumente LRA. Os
aminoglicosídeos e a anfotericina B causam necrose tubular. A LRA não oligúrica
(i.e., sem redução significativa do volume urinário) ocorre em 10 a 30% dos pacientes
tratados com antibióticos aminoglicosídeos, mesmo quando os níveis plasmáticos estão
na faixa terapêutica. Os aminoglicosídeos são filtrados livremente nos glomérulos e, em
seguida, acumulam-se no córtex renal, no qual as concentrações podem ser muito
maiores que as plasmáticas. Em geral, a LRA começa após 5 a 7 dias de tratamento e
pode evidenciar-se mesmo depois da interrupção do tratamento. A hipomagnesemia é
um achado comum.
A anfotericina B causa vasoconstrição renal em consequência do aumento do
feedback tubuloglomerular e também toxicidade tubular direta mediada pelas espécies
reativas de oxigênio. A nefrotoxicidade da anfotericina B é dependente da dose e da
duração do tratamento. Esse fármaco liga-se ao colesterol da membrana tubular e
introduz poros em sua estrutura. As manifestações clínicas da nefrotoxicidade
associada à anfotericina B incluem poliúria, hipomagnesemia, hipocalcemia e acidose
metabólica com anion gap normal.
A vancomicina pode causar LRA, sobretudo quando os níveis séricos de “vale”
estiverem elevados, mas a relação causal entre esse antibiótico e a LRA não foi
comprovada em definitivo. O aciclovir pode precipitar-se nos túbulos e causar LRA
por obstrução tubular, principalmente quando é administrado em bolus intravenoso em
doses altas (500 mg/m2) ou quando há hipovolemia. Foscarnet, pentamidina, tenofovir
e cidofovir estão associados frequentemente à LRA secundária à toxicidade tubular. A
LRA secundária à nefrite intersticial aguda pode ser causada por exposição a muitos
antibióticos, inclusive penicilinas, cefalosporinas, quinolonas, sulfonamidas e
rifampicina.
Agentes quimioterápicos A cisplatina e a carboplatina acumulam-se nas células dos
túbulos proximais e causam necrose e apoptose. Os esquemas de hidratação profusa
reduziram a incidência da nefrotoxicidade associada à cisplatina, mas esse efeito tóxico
ainda limita a dose utilizável. A ifosfamida pode causar cistite hemorrágica e
toxicidade tubular evidenciada por acidose tubular renal do tipo II (síndrome de
Fanconi), poliúria, hipopotassemia e declínio modesto da TFG. Os agentes
antiangiogênicos como o bevacizumabe podem causar proteinúria e hipertensão em
consequência da lesão da microvasculatura glomerular (microangiopatia trombótica).
Outros agentes antineoplásicos, como a mitomicina C e a gencitabina, podem causar
microangiopatia trombótica com LRA secundária.
Ingestão de substâncias tóxicas O etilenoglicol presente nos anticongelantes para
automóveis é metabolizado em ácido oxálico, glicoaldeído e glioxilato, que podem
causar LRA por lesão tubular direta. O dietilenoglicol é um composto industrial que
tem causado surtos de LRA grave em muitos países, em consequência da adulteração
das preparações farmacêuticas. O metabólito ácido 2-hidroxietoxiacético (HEAA)
parece ser responsável pela lesão tubular. A contaminação alimentar por melamina
causa nefrolitíase e LRA por obstrução intratubular ou, possivelmente, por efeitos
tóxicos diretos nos túbulos renais. O ácido aristolóquico foi identificado como causa da
“nefropatia das ervas chinesas” e da “nefropatia dos Bálcãs” em consequência da
contaminação das ervas medicinais ou das lavouras. A lista de toxinas ambientais
provavelmente aumentará e contribuirá para o entendimento mais claro da doença
intersticial tubular crônica até então classificada como “idiopática”, um diagnóstico
comum nos países desenvolvidos e em desenvolvimento.
Toxinas endógenas A LRA pode ser causada por alguns compostos endógenos,
inclusive mioglobina, hemoglobina, ácido úrico e cadeias leves do mieloma. A
mioglobina pode ser liberada pelas células musculares lesadas, enquanto a
hemoglobina pode ser liberada durante a hemólise maciça com nefropatia pigmentar
secundária. A rabdomiólise pode ser causada por lesões traumáticas com esmagamento,
isquemia muscular durante cirurgias vasculares ou ortopédicas, compressão durante o
coma ou imobilização, atividade convulsiva prolongada, exercícios excessivos,
intermação ou hipertermia maligna, infecções, distúrbios metabólicos (p. ex.,
hipofosfatemia, hipotireoidismo grave) e miopatias (induzidas por fármacos,
metabólicas ou inflamatórias). Os fatores patogênicos da LRA incluem vasoconstrição
intrarrenal, toxicidade direta nos túbulos proximais e obstrução mecânica do lúmen do
néfron distal quando a mioglobina ou a hemoglobina precipita-se com a proteína de
Tamm-Horsfall (uromodulina, proteína mais comum na urina e produzida no ramo
ascendente espesso da alça de Henle); esse processo de precipitação é favorecido pela
acidez da urina. A síndrome da lise tumoral pode seguir-se ao início do tratamento
citotóxico dos pacientes com linfomas de alto grau e leucemia linfocítica aguda; a
liberação de grandes quantidades de ácido úrico (com níveis séricos acima de 15
mg/dL) resulta em sua precipitação nos túbulos renais e causa LRA (Cap. 331). Outras
anormalidades associadas à síndrome da lise tumoral são hiperpotassemia e
hiperfosfatemia. Ocasionalmente, essa síndrome também pode ocorrer de forma
espontânea ou durante o tratamento de tumores sólidos ou mieloma múltiplo. As cadeias
leves do mieloma também podem causar LRA por toxicidade tubular direta e por
ligação à proteína de Tamm-Horsfall, formando cilindros intratubulares obstrutivos. A
hipercalcemia, que também pode estar associada ao mieloma múltiplo, pode causar
LRA secundária à vasoconstrição renal intensa e depleção de volume.
Doença tubulointersticial alérgica aguda e outras causas de LRA intrínseca Embora
algumas das etiologias tóxicas e isquêmicas da LRA recém-descritas causem doença
tubulointersticial, muitos fármacos também estão associados à ocorrência de respostas
alérgicas evidenciadas por infiltrados inflamatórios e, em geral, eosinofilia no sangue
periférico e na urina. A LRA pode ser causada por várias infecções e doenças
infiltrativas. As doenças dos glomérulos ou dos vasos sanguíneos podem causar LRA
quando comprometem o fluxo sanguíneo na circulação renal. Glomerulonefrite e
vasculite são causas menos comuns de LRA. É de particular importância reconhecer
essas doenças precocemente, pois elas exigem tratamento imediato com agentes
imunossupressivos ou plasmaférese terapêutica.

LESÃO RENAL AGUDA PÓS-RENAL

(Ver também Cap. 343.) A LRA pós-renal ocorre quando o fluxo unidirecional normal
da urina é bloqueado de forma repentina (parcial ou totalmente), resultando no aumento
retrógrado da pressão hidrostática e interferindo com a filtração glomerular. A
obstrução do fluxo urinário pode ser causada por distúrbios funcionais ou estruturais de
qualquer estrutura desde a pelve renal até a extremidade da uretra (Fig. 334.5). Um
fluxo urinário normal não exclui a existência de obstrução parcial, porque a TFG
normalmente é cerca de duas vezes maior do que o fluxo urinário. Para que ocorra LRA
nos indivíduos normais, a obstrução deve envolver os dois rins, a menos que apenas um
deles seja funcional, nesses casos a obstrução unilateral pode causar LRA. A obstrução
unilateral pode causar LRA quando há DRC coexistente significativa ou, raramente, em
consequência do vasospasmo reflexo do rim contralateral. A obstrução do colo vesical
é uma causa comum de LRA pós-renal e pode ser causada por doenças da próstata (p.
ex., hipertrofia benigna ou câncer da próstata), bexiga neurogênica ou tratamento com
agentes anticolinérgicos. Os cateteres de Foley obstruídos podem causar LRA pós-renal
quando o problema não é detectado e a obstrução não é aliviada. Outras causas de
obstrução das vias urinárias inferiores são coágulos, cálculos e estenoses uretrais. A
obstrução ureteral pode ser causada por obstrução intraluminar (p. ex., cálculos,
trombos, papilas renais desprendidas), infiltração da parede dos ureteres (p. ex.,
neoplasia) ou compressão extrínseca (p. ex., fibrose retroperitoneal, neoplasia,
abscesso ou lesão cirúrgica acidental). A fisiopatologia da LRA pós-renal inclui
alterações hemodinâmicas desencadeadas pelo aumento súbito das pressões
intratubulares. O período inicial de hiperemia causada pela dilatação das arteríolas
aferentes é seguido de vasoconstrição intrarrenal secundária às sínteses de angiotensina
II, tromboxano A2 e vasopressina e à redução dos níveis de NO. A redução da TFG é
atribuída à hipoperfusão dos glomérulos e, possivelmente, às alterações do coeficiente
de ultrafiltração glomerular.
FIGURA 334.5 Estruturas anatômicas e distúrbios obstrutivos que causam lesão
renal aguda pós-renal.

AVALIAÇÃO DIAGNÓSTICA (QUADRO 334.1)

Em geral, a existência de LRA é inferida com base na elevação da concentração de Cr.
A LRA é atualmente definida por elevação de pelo menos 0,3 mg/dL em relação ao
valor basal dentro de 48 horas ou pelo menos 50% maior que o valor basal dentro de 1
semana, ou uma redução no débito urinário para menos de 0,5 mL/kg por hora por mais
de 6 horas. É importante reconhecer que, com essa definição, alguns pacientes com
LRA não terão dano tubular nem dano glomerular (p. ex., azotemia pré-renal). A
diferenciação entre LRA e doença renal crônica é importante para um diagnóstico e
tratamento adequados. Essa diferenciação é fácil quando se dispõe de uma dosagem
recente da concentração basal de Cr, mas costuma ser mais difícil quando os níveis
basais são desconhecidos. Nesses casos, os indícios sugestivos de DRC são
encontrados nos estudos de imagem (p. ex., rins pequenos e retraídos com
adelgaçamento cortical à ultrassonografia, ou indícios de osteodistrofia renal) ou
laboratoriais (p. ex., anemia normocítica na ausência de perda sanguínea ou
hiperparatireoidismo secundário com hiperfosfatemia e hipocalcemia) compatíveis com
DRC. Entretanto, nenhum conjunto de exames consegue excluir a possibilidade de haver
LRA superposta à DRC, porque esta primeira condição frequentemente complica a
evolução clínica dos pacientes com DRC, dificultando ainda mais o diagnóstico
diferencial. Dosagens sanguíneas sequenciais demonstrando elevação significativa e
persistente da Cr constituem indícios claros de LRA. Após estabelecer o diagnóstico de
LRA, é necessário definir sua etiologia.
QUADRO 334.1 CAUSAS PRINCIPAIS, MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS E EXAMES DIAGNÓSTICOS PARA
LESÃO RENAL AGUDA PRÉ-RENAL E INTRÍNSECA

Características
Etiologia Características clínicas laboratoriais Comentários
Azotemia pré-renal História de ingestão hídrica Razão ureia FeNa baixa e densidade e
insuficiente ou perda de (U)/creatinina > 40, osmolalidade altas podem
líquidos (hemorragia, diarreia, FeNa < 1%, cilindros não ocorrer no cenário de
vômitos, sequestro para o hialinos no sedimento DRC ou uso de diuréticos;
espaço extravascular); urinário, densidade tratamento com diuréticos;
AINEs/IECA/BRA; urinária > 1.018, em outros casos, a
insuficiência cardíaca; sinais de osmolalidade urinária > elevação desproporcional
depleção do volume circulante 500 mOsm/kg de ureia (U) em
(taquicardia, hipotensão comparação com a
absoluta ou postural, redução creatinina pode indicar
da pressão venosa jugular, hemorragia digestiva alta
mucosas desidratadas), ou estado hipercatabólico.
redução do volume circulante A resposta à normalização
efetivo (cirrose, insuficiência da hemodinâmica é
cardíaca) praticamente diagnóstica
LRA associada a sepse Sepse, síndrome séptica ou Cultura positiva de um A FeNa pode estar
choque séptico. A hipotensão líquido corporal reduzida (<1%),
franca nem sempre é normalmente asséptico; principalmente nas fases
detectável nos casos leves a o sedimento urinário iniciais, mas em geral é
moderados de LRA costuma conter >1% e a osmolalidade é
cilindros granulosos e <500 mOsm/kg
cilindros de células
epiteliais tubulares
renais
LRA associada a isquemia Hipotensão sistêmica, O sedimento urinário
geralmente superposta à sepse costuma conter
e/ou outras causas de limitação cilindros granulosos e
das reservas renais, inclusive cilindros de células
idade avançada e DRC epiteliais dos túbulos
renais. A FeNA
geralmente é >1%
LRA associada a nefrotoxinas: endógena
Rabdomiólise Lesões traumáticas com Níveis altos de A FeNA pode ser baixa
esmagamento, convulsões, mioglobina e creatina- (<1%)
imobilização quinase; exame de urina
positivo para heme com
poucas hemácias
Hemólise Transfusão sanguínea recente Anemia, LDH alta e A FeNa pode estar baixa
com reação transfusional haptoglobina baixa (<1%); investigar reação
transfusional
Lise tumoral Quimioterapia recente Hiperfosfatemia,
hipocalcemia e
 hiperuricemia
Mieloma múltiplo Idade > 60 anos, sintomas Pico monoclonal na A biópsia da medula óssea
constitucionais, dor óssea eletroforese do soro ou ou do rim pode confirmar
da urina; anion gap o diagnóstico
reduzido; anemia
LRA associada a nefrotoxinas: exógena
Nefropatia por contraste Exposição a contraste iodado A evolução típica é de A FeNa pode estar baixa
elevação da Cr dentro (<1%)
de 1 a 2 dias, com nível
máximo em 3 a 5 dias e
recuperação em 7 dias
Lesão tubular Antibióticos aminoglicosídeos, O sedimento urinário Pode ser oligúrica ou não
cisplatina, tenofovir, geralmente contém oligúrica
zoledronato, etilenoglicol, ácido cilindros granulosos e
aristolóquico e melamina (para cilindros de células
citar alguns) epiteliais dos túbulos
renais. A FeNA
geralmente é >1%
Nefrite intersticial Exposição recente a fármacos; Eosinofilia, piúria estéril; Os eosinófilos urinários
pode causar febre, erupção e em geral sem oligúria têm pouco significado
artralgias diagnóstico; os sinais
sistêmicos de reação
medicamentosa costumam
estar ausentes; a biópsia
renal pode ser
esclarecedora
Outras causas de LRA intrínseca
Glomerulonefrite/vasculite As manifestações variáveis (Ca FAN, ANCA e anti- Pode ser necessário
p. 338) incluem erupção MBG, sorologia para realizar biópsia renal
cutânea, artralgias, hepatite, crioglobulinas,
rinossinusite (doença anti- hemocultura, níveis
MBG), hemorragia pulmonar baixos de complemento,
(anti-MBG, ANCA, lúpus), título de ASO (as
infecção cutânea ou faringite anormalidades desses
recente (pós-estreptocócica) exames dependem da
etiologia)

Nefrite intersticial As causas não farmacológicas Eosinofilia, piúria estéril; Os eosinófilos urinários
incluem síndrome nefrite geralmente sem oligúria têm pouco significado
tubulointersticial com uveíte diagnóstico; a biópsia renal
(TINU) e infecção por pode ser necessária
Legionella
PTT/SHU Anormalidades neurológicas Esquizócitos no A “SHU típica” se refere a
e/ou LRA; diarreia recente; uso esfregaço do sangue LRA com pródromo de
de inibidores da calcineurina; periférico, LDH alta, diarreia, em geral devido à
gestação ou pós-parto; anemia, trombocitopenia toxina Shiga liberada de
espontânea Escherichia coli ou outras
bactérias; a “SHU atípica”
deve-se a desregulação
herdada ou adquirida do
complemento. A “PTT-
SHU” se refere a casos
esporádicos em adultos. O
diagnóstico pode envolver
 o rastreamento para a
atividade de ADAMTS13,
E. coli produtora de toxina
Shiga, avaliação genética
de proteínas reguladoras
do complemento e biópsia
renal
Doença ateroembólica Manipulação recente da aorta Hipocomplementenemia, A biópsia da pele ou do
ou de outras artérias eosinofilúria (variável), rim pode confirmar o
calibrosas; pode ser espontânea graus variáveis de diagnóstico
ou ocorrer após tratamento proteinúria
anticoagulante; placas na
retina, púrpura palpável, livedo
reticular, hemorragia digestiva
LRA pós-renal História de cálculos renais, Nenhuma alteração Exames de imagem como
doença da próstata, obstrução específica além da LRA; tomografia
do cateter vesical, neoplasia pode haver piúria ou computadorizada ou
retroperitoneal ou pélvica hematúria ultrassonografia
Abreviações: FAN, fator antinuclear; AINEs, anti-inflamatórios não esteroides; ANCA, anticorpo anticitoplasma de neutrófilo; anti-MBG,
antimembrana basal glomerular; ASO, antiestreptolisina O; BRA, bloqueador do receptor de angiotensina; DRC, doença renal crônica; FeNa,
excreção fracionada de sódio; IECA, inibidor da enzima conversora de angiotensina; LDH, lactato desidrogenase; LRA, lesão renal aguda;
PT T /SHU, púrpura trombocitopênica trombótica/síndrome hemolítico-urêmica; U, ureia.

HISTÓRIA E EXAME FÍSICO

O contexto clínico, a história detalhada e o exame físico completo geralmente reduzem
as possibilidades do diagnóstico diferencial da etiologia da LRA. A azotemia pré-renal
deve ser considerada quando o paciente tem vômitos, diarreia e glicosúria com poliúria
secundária ou utiliza vários fármacos, inclusive diuréticos, AINEs, inibidores da ECA
e BRAs. Os sinais físicos como hipotensão ortostática, taquicardia, diminuição da
pressão venosa jugular, redução do turgor cutâneo e mucosas desidratadas são
detectados comumente quando há azotemia pré-renal. A história de doença prostática,
nefrolitíase ou neoplasias malignas pélvicas ou para-aórticas deve sugerir a
possibilidade de LRA pós-renal. A presença ou a ausência de sinais e sintomas nos
estágios iniciais da obstrução das vias urinárias depende da localização do processo
obstrutivo. Dor em cólica no flanco com irradiação para a virilha sugere obstrução
ureteral aguda. Noctúria e aumento da frequência ou hesitação urinária podem ocorrer
com as doenças prostáticas. Distensão abdominal e dor suprapúbica podem estar
associadas a distensão vesical maciça. O diagnóstico definitivo de obstrução necessita
de investigações radiológicas.
A revisão cuidadosa de todos os fármacos utilizados é fundamental à investigação
dos pacientes com LRA. Além de causarem LRA comumente, as doses dos fármacos
administrados devem ser ajustadas com base na TFG estimada. As reações
idiossincrásicas a uma gama variada de fármacos podem causar nefrite intersticial
alérgica, que pode acompanhar-se de febre, artralgias e erupção eritematosa
pruriginosa. Entretanto, a ausência de manifestações sistêmicas de hipersensibilidade
não exclui o diagnóstico de nefrite intersticial.
A LRA acompanhada de púrpura palpável, hemorragia pulmonar ou rinossinusite
sugere a possibilidade de vasculite sistêmica com glomerulonefrite. A doença
ateroembólica pode estar associada a livedo reticular e outros sinais de embolia nos
membros inferiores. Abdome tenso deve sugerir uma síndrome compartimental aguda
do abdome, que requer a aferição da pressão intravesical. Os sinais de isquemia de
membros podem indicar o diagnóstico de rabdomiólise.

ACHADOS URINÁRIOS
A anúria absoluta nos estágios iniciais da LRA não é comum, exceto nas seguintes
situações: obstrução total das vias urinárias, obstrução das artérias renais, choque
séptico incontrolável, isquemia grave (geralmente com necrose cortical), ou
glomerulonefrite proliferativa ou vasculite grave. A redução do débito urinário (a
oligúria é definida por volume urinário < 400 mL/24 horas) costuma indicar LRA mais
grave (i.e., TFG menor) que nos casos em que o débito urinário está preservado. A
oligúria está associada a prognósticos clínicos mais desfavoráveis. A preservação do
débito urinário pode ocorrer com diabetes insípido nefrogênico típico das obstruções
crônicas das vias urinárias, doença tubulointersticial ou nefrotoxicidade causada pela
cisplatina ou pelos aminoglicosídeos, entre outras causas. Urina avermelhada ou
marrom pode ocorrer com ou sem hematúria macroscópica; se a cor persiste no
sobrenadante após a centrifugação, deve-se suspeitar de nefropatia por pigmento
secundário à rabdomiólise ou à hemólise.
O exame de urina (EAS) simples e o exame do sedimento urinário são recursos de
valor inestimável, mas seus resultados devem ser correlacionados com o quadro clínico
em razão de sua sensibilidade e especificidade limitadas (Fig. 334.6) (Cap. 62e).
Quando não há proteinúria preexistente secundária à DRC, a LRA isquêmica ou
nefrotóxica causa proteinúria leve (<1 g/dia). Proteinúria mais acentuada nos pacientes
com LRA sugere lesão da barreira de ultrafiltração glomerular ou excreção das cadeias
leves do mieloma; estas últimas proteínas não são detectadas pelos testes com fitas
urinárias convencionais (que detectam albumina), e o teste com ácido sulfossalicílico
ou a imunoeletroforese devem ser realizados. O ateroembolismo pode causar graus
variáveis de proteinúria. Por vezes, a proteinúria maciça (“faixa nefrótica”: > 3,5
g/dia) pode ocorrer com glomerulonefrite, vasculite ou nefrite intersticial
(principalmente causada por AINEs). A LRA também pode complicar a evolução da
doença por lesões mínimas, que é uma das causas da síndrome nefrótica (Cap. 332e).
Quando o teste da fita urinária é positivo para hemoglobina, mas há poucas hemácias
evidentes no sedimento urinário, deve-se suspeitar de rabdomiólise ou hemólise.
FIGURA 334.6 Interpretação das anormalidades do sedimento urinário na lesão
renal aguda (LRA). GN, glomerulonefrite; NTA, necrose tubular aguda; PTT, púrpura
trombocitopênica trombótica; SHU, síndrome hemolítico-urêmica. (Adaptada de L
Yang, JV Bonventre: Diagnosis and clinical evaluation of acute kidney injury. In
Comprehensive Nephrology, 4th ed. J Floege et al [eds]. Philadelphia, Elsevier,
2010.)
A azotemia pré-renal pode evidenciar-se por cilindros hialinos ou sedimento
urinário inexpressivo. A LRA pós-renal também pode produzir sedimento urinário
inexpressivo, mas pode haver hematúria e piúria, dependendo da causa da obstrução. A
LRA secundária à NTA causada por lesão isquêmica, sepse ou algumas nefrotoxinas
produz anormalidades características no sedimento urinário: cilindros granulosos
pigmentados “marrom turvo” e cilindros de células do epitélio tubular. Entretanto,
essas anormalidades podem estar ausentes em mais de 20% dos casos. A
glomerulonefrite pode formar hemácias dismórficas ou cilindros hemáticos. A nefrite
intersticial pode causar a formação de cilindros leucocitários. As anormalidades do
sedimento urinário têm certa sobreposição na glomerulonefrite e na nefrite intersticial,
e o diagnóstico nem sempre é possível com base apenas na análise do sedimento. Os
eosinófilos urinários têm pouco significado no diagnóstico diferencial, porque podem
ocorrer com nefrite intersticial, pielonefrite, cistite, doença ateroembólica ou
glomerulonefrite. A cristalúria pode ser importante para a confirmação do diagnóstico.
A detecção dos cristais de oxalato na urina dos pacientes com LRA deve levar à
investigação imediata de intoxicação por etilenoglicol. Cristais abundantes de ácido
úrico podem aparecer na síndrome da lise tumoral.

ACHADOS NOS EXAMES DE SANGUE

Alguns tipos de LRA estão associados a padrões característicos de elevação e redução
da Cr. Em geral, a azotemia pré-renal causa elevações modestas da Cr, que retorna aos
níveis basais com a normalização do estado hemodinâmico. A nefropatia por contraste
causa elevação da Cr nas primeiras 24 a 48 horas, com níveis máximos alcançados
dentro de 3 a 5 dias e regressão em 5 a 7 dias. Por outro lado, a doença ateroembólica
geralmente se evidencia por elevações mais subagudas da Cr, embora a LRA grave com
aumentos acentuados da Cr possa ocorrer nesses pacientes. Com muitas toxinas que
atuam nas células epiteliais, inclusive aminoglicosídeos e cisplatina, a elevação da Cr
em geral começa após 3 a 5 dias a duas semanas depois da primeira dose.
O hemograma completo pode fornecer indícios diagnósticos úteis. A anemia é
comum com a LRA e costuma ser multifatorial. A anemia não está relacionada
unicamente com os efeitos da LRA na eritropoiese, porque essas alterações demoram
muito mais tempo para ocorrer. A eosinofilia periférica pode estar associada à nefrite
intersticial, à doença ateroembólica, à poliarterite nodosa e à vasculite de Churg-
Strauss. Anemia grave sem sangramento pode indicar hemólise, mieloma múltiplo ou
microangiopatia trombótica (p. ex., SHU ou PTT). Outras anormalidades laboratoriais
sugestivas de microangiopatia incluem trombocitopenia, esquizócitos no esfregaço do
sangue periférico, nível alto de lactato desidrogenase e concentração baixa de
haptoglobina. A avaliação de pacientes com suspeita de PTT-SHU inclui a medida dos
níveis da protease de clivagem do fator de von Willebrand (ADAMTS13) e o teste para
Escherichia coli produtora de toxina Shiga. A “SHU atípica” constitui a maioria dos
casos adultos de SHU; o teste genético é importante porque se estima que 60 a 70% dos
casos de SHU atípica têm mutações em genes que codificam proteínas reguladoras da
via alternativa do complemento.
Frequentemente, a LRA causa hiperpotassemia, hiperfosfatemia e hipocalcemia.
Entretanto, hiperfosfatemia acentuada com hipocalcemia sugerem rabdomiólise ou
síndrome da lise tumoral. Os níveis da creatina-fosfoquinase e o ácido úrico sérico
aumentam com a rabdomiólise, enquanto a síndrome da lise tumoral caracteriza-se por
níveis normais ou ligeiramente elevados de creatina-quinase e concentrações séricas
muito altas de ácido úrico. O anion gap pode aumentar com qualquer tipo de uremia,
em consequência da retenção dos ânions como fosfato, hipurato, sulfato e urato. A
coexistência de anion gap e osmolal gap ampliados pode sugerir intoxicação por
etilenoglicol, que também pode causar cristalúria de oxalato. Anion gap reduzido pode
ser um indício do diagnóstico de mieloma múltiplo em consequência da presença de
proteínas catiônicas, que não são quantificadas. As anormalidades laboratoriais
sanguíneas úteis ao diagnóstico da glomerulonefrite e da vasculite incluem níveis
baixos de complemento e títulos altos dos fatores antinucleares (FANs), anticitoplasma
de neutrófilo (ANCAs) e antimembrana basal glomerular (anti-MBG) e crioglobulinas.

ÍNDICES DE INSUFICIÊNCIA RENAL

Vários índices têm sido utilizados para ajudar a diferenciar entre azotemia pré-renal e
LRA intrínseca quando há distúrbios da função tubular. A taxa de fluxo tubular reduzida
e o índice alto de reciclagem de ureia na medula renal que ocorrem com a azotemia
pré-renal podem causar elevações desproporcionais de ureia, quando comparada com a
creatinina. Entretanto, outras causas de elevação desproporcional de ureia devem ser
mantidas em mente, inclusive hemorragia digestiva alta, hiperalimentação,
hipercatabolismo tecidual e tratamento com glicocorticoides.
A excreção fracionada de sódio (FeNa) é a fração do sódio filtrado reabsorvida
pelos túbulos e reflete a capacidade de reabsorção renal do sódio e também fatores
endógenos e exógenos que afetam a reabsorção tubular. Desse modo, a FeNa depende
da ingestão de sódio, do volume intravascular efetivo, da TFG, do uso de diuréticos e
da integridade dos mecanismos de reabsorção tubular. Com a azotemia pré-renal, a
FeNa pode ser menor que 1%, sugerindo reabsorção ávida do sódio nos túbulos renais.
Nos pacientes com DRC, a FeNa pode ser significativamente maior que 1%, apesar de
um estado pré-renal sobreposto. A FeNa também pode estar acima de 1%, apesar da
hipovolemia causada pelo tratamento com diuréticos. Em geral, os níveis baixos de
FeNa ocorrem precocemente na glomerulonefrite (e em outras doenças) e, por essa
razão, não devem ser considerados como evidências definitivas de azotemia pré-renal.
Desse modo, um nível baixo de FeNa sugere, mas não confirma, a existência de
depleção do volume intravascular efetivo e não deve ser usado como único fator para
orientar a reposição de volume. Na azotemia pré-renal, a resposta do débito urinário à
infusão de cristaloides ou coloides pode ser diagnóstica e terapêutica. Nos pacientes
com LRA isquêmica, a FeNa costuma ser maior que 1% em razão da lesão tubular e da
incapacidade resultante de reabsorver sódio. Entretanto, várias causas de LRA
isquêmica e nefrotóxica podem causar FeNa menor que 1%, incluindo sepse (em geral,
nos estágios iniciais), rabdomiólise e nefropatia por contraste.
A capacidade renal de formar urina concentrada depende de muitos fatores,
inclusive a função tubular normal nas diversas regiões do rim. Nos pacientes que não
utilizam diuréticos e têm função renal basal adequada, a osmolalidade urinária pode
ficar acima de 500 mOsm/kg quando há azotemia pré-renal, e isso é compatível com a
preservação do gradiente medular e os níveis séricos altos de vasopressina, que
causam reabsorção da água e tornam a urina mais concentrada. Contudo, nos indivíduos
idosos e nos pacientes com DRC, pode haver anormalidades preexistentes da
capacidade de concentração, e isso torna a osmolalidade urinária pouco confiável em
muitos casos. A perda da capacidade de concentração é comum na LRA séptica ou
isquêmica, resultando em osmolalidade urinária menor que 350 mOsm/kg, mas tal
anormalidade não é específica.
AVALIAÇÃO RADIOLÓGICA
A etiologia pós-renal sempre deve ser incluída no diagnóstico diferencial da LRA,
porque o tratamento costuma ser eficaz quando instituído precocemente. A cateterização
simples da bexiga pode excluir a existência de obstrução uretral. Os exames de imagem
do trato urinário (ultrassonografia ou TC renal) devem ser obtidos para avaliar a
existência de obstrução nos pacientes com LRA, a menos que outro diagnóstico esteja
evidente. As anormalidades sugestivas de obstrução incluem dilatação do sistema
coletor e hidroureteronefrose. A obstrução pode ocorrer sem anormalidades
radiológicas quando há depleção do volume circulante, fibrose retroperitoneal,
encarceramento por tumor e também nos estágios iniciais do processo obstrutivo.
Quando a suspeita de obstrução ainda é grande, apesar dos exames de imagem normais,
a pielografia anterógrada ou retrógrada deve ser realizada. Os exames de imagem
também podem fornecer informações adicionais úteis quanto às dimensões e à
ecogenicidade dos rins, de forma a facilitar a diferenciação entre LRA versus DRC. Na
DRC, os rins costumam ser menores, a não ser que o paciente tenha nefropatia
diabética, nefropatia associada ao HIV ou doenças infiltrativas. Na LRA, espera-se
encontrar rins de tamanho normal. Rins de tamanho aumentado em um paciente com
LRA sugerem a possibilidade de nefrite intersticial aguda. Os exames de imagem
vasculares podem ser úteis quando há suspeita de obstrução arterial ou venosa, mas os
riscos associados à administração do contraste devem ser considerados. Quando
possível, a RM com agentes de contraste à base de gadolínio deve ser evitada nos
pacientes com LRA grave, em razão da possibilidade de causar fibrose sistêmica
nefrogênica, uma complicação rara e grave mais frequente nos pacientes com doença
renal em estágio terminal.

BIÓPSIA RENAL
Quando a etiologia da LRA não é definida com base na história clínica, no exame
físico, nos exames laboratoriais e na avaliação radiológica, a biópsia renal deve ser
considerada. Os resultados da biópsia podem fornecer informações diagnósticas e
prognósticas definitivas sobre a doença renal aguda e a DRC. Na maioria dos casos,
esse exame é realizado nos pacientes com LRA quando as possibilidades de azotemia
pré-renal, LRA pós-renal e LRA isquêmica ou nefrotóxica foram consideradas
improváveis e outros diagnósticos possíveis ainda são considerados, inclusive
glomerulonefrite, vasculite, nefrite intersticial, nefropatia do mieloma, SHU e PTT e
disfunção de um aloenxerto. A biópsia renal está associada a risco de sangramento, que
pode ser grave e colocar em risco o rim ou a vida dos pacientes com trombocitopenia
ou coagulopatia.
NOVOS BIOMARCADORES
A ureia e a creatinina são biomarcadores funcionais da filtração glomerular, mas não
são biomarcadores da lesão tecidual e, por essa razão, podem ser insatisfatórias ao
diagnóstico real da lesão do parênquima renal. As elevações de ureia e creatinina
também são relativamente lentas após lesão renal. Vários biomarcadores novos de
lesão renal foram investigados e mostram-se promissores para o diagnóstico mais
precoce e preciso da LRA. A molécula 1 de lesão renal (kidney injury molecule-1,
KIM-1) é uma proteína transmembrana do tipo 1, que está expressa abundantemente
pelas células dos túbulos proximais lesados por isquemia ou nefrotoxinas, inclusive
cisplatina. A KIM-1 não é expressa em quantidades consideráveis quando não há lesão
tubular ou nos tecidos extrarrenais. A função da KIM-1 pode ser a de conferir
propriedades fagocíticas às células tubulares, de forma que elas possam eliminar os
debris depositados na luz tubular depois da lesão renal. A KIM-1 pode ser detectada na
urina logo após lesão isquêmica ou nefrotóxica e, por essa razão, pode ser um
biomarcador facilmente aplicável à prática clínica. A lipocalina associada à
gelatinase neutrofílica (neutrophil gelatinase associate lipocalin, NGAL, também
conhecida como lipocalina-2 ou siderocalina) é outro biomarcador novo para LRA. A
NGAL foi descoberta inicialmente como uma das proteínas dos grânulos dos neutrófilos
humanos. Essa proteína pode ligar-se ao complexo sideróforo-ferro e pode produzir
efeitos citoprotetores no túbulo proximal. A expressão da NGAL fica acentuadamente
aumentada depois da inflamação e da lesão renal, e a proteína pode ser detectada no
plasma e na urina dentro de duas horas após a LRA associada ao bypass
cardiopulmonar. Outros candidatos a marcadores da LRA incluem a interleucina (IL)
18, uma citocina pró-inflamatória da superfamília IL-1 que pode mediar a lesão
isquêmica dos túbulos proximais, e a proteína ligadora dos ácidos graxos tipo L, que é
expressa em células isquêmicas de túbulos proximais e pode ser renoprotetora por
ligar-se a ácidos graxos livres e produtos da peroxidação de lipídeos. Vários outros
biomarcadores estão sendo investigados para a identificação mais precoce e acurada da
LRA e para a estratificação a fim de identificar as pessoas de maior risco. O uso ideal
dos novos biomarcadores para LRA na prática clínica é uma área de contínua
investigação.

COMPLICAÇÕES
Os rins desempenham um papel fundamental no controle homeostático de volume,
pressão sanguínea, na composição eletrolítica do plasma e equilíbrio acidobásico,
assim como da excreção das escórias nitrogenadas e dos outros produtos metabólicos.
Por essa razão, as complicações associadas à LRA são diversas e dependem da
gravidade da lesão e dos outros distúrbios associados. A LRA leve a moderada pode
ser absolutamente assintomática, sobretudo nas fases iniciais de sua evolução.

UREMIA
O acúmulo das escórias nitrogenadas, evidenciado pela concentração elevada de ureia
sanguínea, é marca característica da LRA. A ureia propriamente dita causa poucos
efeitos tóxicos diretos quando seus níveis estão abaixo de 200 mg/dL. Com as
concentrações mais altas, podem ocorrer alterações do estado mental e complicações
hemorrágicas. As outras toxinas em geral depuradas pelos rins podem ser responsáveis
pelo complexo sintomático conhecido como uremia. Poucas das diversas toxinas
urêmicas potenciais foram identificadas com certeza. A correlação entre as
concentrações de U e Cr e os sintomas urêmicos é extremamente variável, em parte
devido às diferenças individuais nas taxas de síntese desses compostos.

HIPERVOLEMIA E HIPOVOLEMIA
A expansão do volume dos líquidos extracelulares é uma das principais complicações
da LRA oligúrica ou anúrica e é atribuída às reduções da excreção de sal e água. O
resultado pode ser aumento do peso, edema pendente, elevação da pressão venosa
jugular e edema pulmonar; esta última complicação pode ser fatal. O edema pulmonar
também pode ser causado pela sobrecarga de volume e pela hemorragia associada às
síndromes pulmão-rim. A LRA também pode causar ou agravar a lesão pulmonar aguda
evidenciada por aumento da permeabilidade vascular e infiltrados de células
inflamatórias no parênquima pulmonar. Em alguns casos, a recuperação da LRA pode
seguir-se de poliúria que, se não tratada, pode causar depleção significativa do volume
circulante. A fase poliúrica da recuperação pode ser atribuída à diurese osmótica
produzida pela ureia e pelas outras escórias retidas, assim como à recuperação mais
demorada das funções reabsortivas dos túbulos.

HIPONATREMIA
A administração excessiva de soluções cristaloides hipotônicas ou glicosadas
isotônicas pode causar hiposmolalidade e hiponatremia que, nos casos graves, podem
causar anormalidades neurológicas, inclusive convulsões.

HIPERPOTASSEMIA
As anormalidades da composição eletrolítica do plasma podem ser leves ou
potencialmente fatais. Em muitos casos, a complicação mais preocupante da LRA é
hiperpotassemia. A hiperpotassemia grave é particularmente comum nos casos de
rabdomiólise, hemólise e síndrome da lise tumoral em consequência da liberação do
potássio intracelular das células destruídas. O potássio afeta o potencial das
membranas celulares dos tecidos cardíacos e neuromusculares. Fraqueza muscular pode
ser um sintoma da hiperpotassemia. A complicação mais grave da hiperpotassemia é
atribuída aos efeitos na condução cardíaca, que acarretam arritmias potencialmente
fatais.

ACIDOSE
A acidose metabólica – em geral com anion gap elevado – é comum com a LRA e pode
complicar ainda mais o equilíbrio acidobásico e a homeostase do potássio dos
pacientes com outras causas de acidose, inclusive sepse, cetoacidose diabética ou
acidose respiratória.

HIPERFOSFATEMIA E HIPOCALCEMIA
A LRA pode causar hiperfosfatemia, principalmente nos pacientes em estados
hipercatabólicos ou nos casos de LRA secundária a rabdomiólise, hemólise e síndrome
da lise tumoral. A deposição metastática do fosfato de cálcio pode causar
hipocalcemia. A hipocalcemia associada à LRA também pode ser atribuída aos
distúrbios do eixo da vitamina D-paratormônio-fator de crescimento de fibroblastos 23.
Em geral, a hipocalcemia é assintomática, mas pode causar parestesias periorais,
cãibras musculares, convulsões, espasmos carpopodais e prolongamento do intervalo
QT no eletrocardiograma. Os níveis do cálcio devem ser corrigidos de acordo com o
grau de hipoalbuminemia (quando presente), ou as concentrações do cálcio ionizado
devem ser monitoradas. A hipocalcemia leve e assintomática não necessita de
tratamento.

SANGRAMENTO
As complicações hematológicas da LRA incluem anemia e sangramento, ambos
agravados pelas doenças coexistentes como sepse, doença hepática e coagulação
intravascular disseminada. Os efeitos hematológicos diretos da uremia da LRA são a
depressão da eritropoiese e a disfunção plaquetária.

INFECÇÕES
As infecções são fatores desencadeantes comuns da LRA e também uma de suas
complicações temíveis. A imunodepressão foi associada à doença renal em estágio
terminal e também pode ocorrer com a LRA grave.

COMPLICAÇÕES CARDÍACAS
As principais complicações cardíacas da LRA são arritmias, pericardite e derrame
pericárdico.

DESNUTRIÇÃO
Em geral, a LRA caracteriza-se por um estado de hipercatabolismo grave e, por essa
razão, a desnutrição é uma complicação frequente.

TRATAMENTO LESÃO RENAL AGUDA

PREVENÇÃO E TRATAMENTO
A abordagem aos pacientes que se encontram sob risco de desenvolver ou já
desenvolveram LRA depende da etiologia subjacente (Quadro 334.2). No entanto,
existem vários princípios aplicáveis a todos os casos. A melhora da função
hemodinâmica, a correção dos desequilíbrios hidreletrolíticos, a interrupção do uso de
fármacos nefrotóxicos e os ajustes das doses dos fármacos administrados são medidas
essenciais. As causas comuns de LRA, inclusive sepse e NTA isquêmica, ainda não têm
tratamentos específicos depois que a lesão já ocorreu, mas a monitoração clínica
cuidadosa é necessária até que a LRA regrida (se isso ocorrer). Os rins têm enorme
capacidade de autorreparação, mesmo após LRA grave com necessidade de diálise.
Entretanto, alguns pacientes com LRA não se recuperam totalmente e podem continuar
dependentes de diálise. Está cada vez mais claro que a LRA predispõe à progressão
acelerada da DRC, a qual é um fator de risco importante para a LRA.
QUADRO 334.2 MANEJO DA LESÃO RENAL AGUDA

Medidas gerais
1. Melhora da hemodinâmica sistêmica e renal por reposição de volume e uso criterioso de vasopressores
2. Interrupção dos agentes nefrotóxicos (p. ex., inibidores da ECA, BRAs, AINEs, aminoglicosídeos), quando possível
3. Instituição da terapia renal substitutiva quando há indicação
Problemas específicos
1. Nefrotoxinas
a. Rabdomiólise: uso agressivo de líquidos intravenosos; considerar a diurese alcalina forçada
b. Síndrome de lise tumoral: uso agressivo de líquidos intravenosos e alopurinol ou rasburicase
2. Sobrecarga de volume
a. Restrição de sal e água
b. Diuréticos
c. Ultrafiltração
3. Hiponatremia
a. Restrição da ingestão enteral de água livre, redução das soluções intravenosas hipotônicas, inclusive as que contêm
glicose
b. A solução salina hipertônica raramente é necessária na LRA. Os antagonistas da vasopressina em geral não são
necessários.
4. Hiperpotassemia
a. Restrição da ingestão dietética de potássio
b. Interrupção do uso de diuréticos poupadores de potássio, inibidores da ECA, BRAs e AINEs
c. Diuréticos de alça para aumentar a perda urinária de potássio
d. Resina de ligação ao potássio ou permuta iônica (sulfonato de poliestireno sódico)
e. Insulina (10 unidades de insulina regular) e glicose (50 mL de glicose a 50%) para estimular a entrada do potássio
nas células
f. Tratamento com beta-agonista inalatório para estimular a entrada do potássio nas células
 g. Gluconato de cálcio ou cloreto de cálcio (1 g) para estabilizar o miocárdio
5. Acidose metabólica
a. Bicarbonato de sódio (se pH < 7,2 de forma a manter o bicarbonato sérico > 15 mmol/L)
b. Administração de outras bases (p. ex., THAM)
c. Terapia renal substitutiva
6. Hiperfosfatemia
a. Restrição da ingestão dietética de fosfato
b. Agentes quelantes de fosfato (p. ex., acetato de cálcio, cloridrato de sevelamer, hidróxido de alumínio – ingeridos
junto das refeições)
7. Hipocalcemia
a. Carbonato de cálcio ou gluconato de cálcio se for sintomática
8. Hipermagnesemia
a. Interrupção do uso de antiácidos contendo Mg2+
9. Hiperuricemia
a. Na fase aguda, em geral não é necessário tratamento, a menos que haja síndrome da lise tumoral (ver
anteriormente)
10. Nutrição
a. Ingestão proteico-calórica suficiente (20 a 30 kcal/kg por dia) para evitar balanço nitrogenado negativo. A nutrição
deve ser fornecida por via enteral sempre que possível
11. Dosagem de fármacos
a. Controle rigoroso das doses e da frequência de administração dos fármacos; ajustes com base na gravidade da
lesão renal
b. Observe que as concentrações séricas de creatinina podem superestimar a função renal no estado de desequilíbrio
característico de pacientes com LRA
Abreviações: AINEs, anti-inflamatórios não esteroides; BRAs, bloqueadores dos receptores de angiotensina; ECA, enzima conversora de
angiotensina; T HAM, tris(hidroximetil)-aminometano.

Azotemia pré-renal A profilaxia e o tratamento da azotemia pré-renal dependem da

melhora da perfusão renal. A composição dos líquidos infundidos deve estar de acordo
com os líquidos perdidos. Os sangramentos agudos profusos devem ser tratados com
concentrados de hemácias. As soluções cristaloides e/ou coloides isotônicas devem ser
utilizadas nos casos de hemorragia aguda menos grave ou perda plasmática associada a
queimaduras e à pancreatite. As soluções cristaloides são menos dispendiosas e,
provavelmente, têm a mesma eficácia que as soluções coloides. As soluções de
hidroxietilamido aumentam o risco de LRA grave e estão contraindicadas. Estudos
demonstraram que as soluções cristaloides são preferíveis à albumina nos casos de
traumatismo craniano. As soluções cristaloides (p. ex., solução salina a 0,9%) ou
coloides isotônicas devem ser utilizadas para repor volume dos pacientes com
hipovolemia grave, enquanto os cristaloides hipotônicos (p. ex., solução salina a
0,45%) são suficientes para tratar hipovolemia menos grave. A administração
excessiva de cloreto contido na solução salina a 0,9% pode causar acidose metabólica
hiperclorêmica e prejudicar a TFG. As soluções contendo bicarbonato (p. ex., soro
glicosado a 5% com 150 mEq de bicarbonato de sódio) devem ser usadas quando a
acidose metabólica for uma preocupação.
A melhora da função cardíaca na LRA pode exigir a administração de agentes
inotrópicos, redutores da pré-carga e da pós-carga, antiarrítmicos e recursos mecânicos
(p. ex., balão intra-aórtico). A monitoração hemodinâmica invasiva pode ser necessária
para orientar o tratamento.
Cirrose e síndrome hepatorrenal A reposição de líquidos aos pacientes com cirrose,
ascite e LRA é difícil porque costuma haver dificuldade em determinar precisamente as
condições de volume intravascular. A administração de líquidos intravenosos sob a
forma de desafios volêmicos pode ser necessária com finalidades diagnóstica e
terapêutica. Contudo, a administração de volumes excessivos pode agravar a ascite e
comprometer a função pulmonar dos pacientes com síndrome hepatorrenal ou LRA
causada por peritonite bacteriana espontânea. A possibilidade de peritonite deve ser
excluída por cultura do líquido ascítico. A albumina pode evitar o desenvolvimento de
LRA nos pacientes tratados com antibióticos para peritonite bacteriana espontânea. O
tratamento definitivo da síndrome hepatorrenal é o transplante hepático ortotópico.
Algumas medidas terapêuticas contemporizadoras mostraram-se eficazes, incluindo a
terlipressina (um análogo da vasopressina); a administração simultânea de octreotida
(um análogo da somatostatina) e midodrina (um agonista α1-adrenérgico); e
norepinefrina em combinação com albumina intravenosa (25 a 50 g, dose máxima de
100 g/dia).
LRA intrínseca Vários fármacos foram testados e não conseguiram produzir efeitos
benéficos comprovados nos pacientes com lesão tubular aguda. Isso inclui peptídeo
natriurético atrial, dopamina em doses baixas, antagonistas da endotelina, diuréticos de
alça, bloqueadores do canal de cálcio, bloqueadores dos receptores α-adrenérgicos,
análogos das prostaglandinas, antioxidantes, anticorpos contra moléculas de adesão
leucocitárias, fator de crescimento semelhante à insulina e muitos outros. A maioria dos
estudos inclui pacientes com LRA grave e avançada, e o tratamento pode ter sido
iniciado tardiamente. Os novos biomarcadores de lesão renal podem oferecer a
oportunidade de testar o uso desses fármacos em uma fase mais precoce da LRA.
A LRA associada à glomerulonefrite ou à vasculite pode responder a
imunossupressores e/ou plasmaférese (Cap. 332e). A nefrite intersticial alérgica
causada por fármacos requer a interrupção do agente desencadeante. Os
glicocorticoides têm sido administrados, mas não foram testados em ensaios
randomizados, nos casos em que a LRA persiste ou piora apesar da suspensão do
fármaco desencadeante. A LRA associada à esclerodermia (crise renal da
esclerodermia) deve ser tratada com inibidores da ECA. A PTT-SHU idiopática é uma
emergência médica e deve ser tratada imediatamente com plasmaférese. O bloqueio
farmacológico da ativação do complemento pode ser efetivo na SHU atípica.
A reposição de volume imediata e vigorosa é essencial aos pacientes com
rabdomiólise, que podem inicialmente necessitar de 10 L de líquidos por dia. Os
líquidos alcalinos (p. ex., 75 mmol de bicarbonato de sódio acrescentados à solução
salina a 0,45%) podem ajudar a evitar lesão tubular e formação de cilindros, mas
acarretam o risco de agravar a hipocalcemia. Os diuréticos podem ser administrados
quando a reposição de líquidos é adequada, mas não consegue produzir taxas de fluxo
urinário entre 200 e 300 mL/hora. Além da diálise para os casos graves ou as medidas
gerais de suporte para manter o equilíbrio hidreletrolítico e a perfusão tecidual, não há
tratamento específico para a LRA secundária à rabdomiólise. Os níveis de cálcio e
fosfato devem ser cuidadosamente controlados porque podem precipitar nos tecidos
lesados e ser liberados quando os tecidos cicatrizam.
LRA pós-renal O diagnóstico imediato e a correção precoce da obstrução do trato
urinário podem evitar o desenvolvimento de lesões estruturais irreversíveis induzidas
pela estase urinária. O local da obstrução define a abordagem terapêutica. A
cateterização transuretral ou suprapúbica da bexiga pode ser a única medida necessária
inicialmente para tratar estenoses uretrais ou disfunção vesical. A obstrução uretal pode
ser tratada pela colocação de um tubo de nefrostomia percutânea ou stent ureteral. O
alívio da obstrução em geral é seguido de diurese apropriada ao longo de alguns dias.
Em casos raros, a poliúria grave persiste em consequência da disfunção tubular e pode
exigir a administração contínua de líquidos e eletrólitos intravenosos por períodos
longos.

MEDIDAS DE SUPORTE
Manejo do volume A hipervolemia associada à LRA oligúrica ou anúrica pode ser
ameaçadora da vida em consequência do edema pulmonar agudo, sobretudo porque
muitos pacientes também têm doenças pulmonares associadas e a LRA provavelmente
aumenta a permeabilidade vascular pulmonar. O aporte de líquidos e sódio deve ser
reduzido e os diuréticos podem ser usados para aumentar o fluxo urinário. Nenhuma
evidência indica que o aumento do débito urinário melhore intrinsecamente a história
natural da LRA, mas os diuréticos podem ajudar a evitar a necessidade de diálise em
alguns casos. Nos casos graves de sobrecarga de volume, a furosemida pode ser
administrada em bolo (200 mg) seguida de infusão intravenosa contínua (10 a 40
mg/hora), com ou sem um diurético tiazídico. Na insuficiência cardíaca
descompensada, a terapia diurética escalonada é superior à ultrafiltração na
preservação da função renal. O tratamento com diuréticos deve ser interrompido se não
houver resposta. A dopamina em doses baixas pode aumentar transitoriamente a
excreção de sal e água pelos rins dos pacientes com azotemia pré-renal, mas ensaios
clínicos não conseguiram demonstrar qualquer efeito benéfico nos pacientes com LRA
intrínseca. Em vista do risco de arritmias e isquemia intestinal, alguns especialistas
sugeriram que os riscos associados à dopamina possam superar seus efeitos benéficos
na profilaxia ou no tratamento da LRA.
Anormalidades eletrolíticas e acidobásicas Os tratamentos dos distúrbios da
homeostase do sódio e da hiperpotassemia estão descritos no Capítulo 63. A
acidose metabólica não é tratada, a menos que seja grave (pH < 7,20 e bicarbonato
sérico < 15 mmol/L). A acidose pode ser tratada com bicarbonato de sódio oral ou
intravenoso (Cap. 66), mas a correção excessiva deve ser evitada devido à
possibilidade de alcalose metabólica, hipocalcemia, hipopotassemia e sobrecarga de
volume. A hiperfosfatemia é comum com a LRA e, em geral, pode ser tratada por
limitação da absorção intestinal do fosfato utilizando quelantes específicos (carbonato
de cálcio, acetato de cálcio, lantano, sevelamer ou hidróxido de alumínio). Em geral, a
hipocalcemia não precisa ser tratada a menos que seja sintomática. O cálcio ionizado
deve ser monitorado em vez do cálcio total quando houver hipoalbuminemia.
Desnutrição A desnutrição proteico-calórica é comum com a LRA, principalmente
quando há falência sistêmica de múltiplos órgãos. A desnutrição pode causar
cetoacidose secundária à inanição e catabolismo proteico. A nutrição excessiva pode
aumentar a produção de escórias nitrogenadas e agravar a azotemia. A nutrição
parenteral total requer a administração de grandes volumes de líquidos e pode
complicar os esforços para controlar a volemia. Conforme as diretrizes do Kidney
Disease Improving Global Outcomes (KDIGO), os pacientes com LRA devem alcançar
uma ingesta total de energia de 20 a 30 kcal/kg por dia. A ingesta de proteínas varia
conforme a gravidade da LRA: 0,8 a 1,0 g/kg por dia na LRA não catabólica sem
necessidade de diálise; 1,0 a 1,5 g/kg por dia em pacientes em diálise; e até um máximo
de 1,7 g/kg por dia se houver hipercatabolismo e terapia de substituição renal contínua.
Os digoelementos e as vitaminas hidrossolúveis também devem ser suplementados em
pacientes com LRA tratados com diálise e terapia de substituição renal contínua.
Anemia A anemia associada à LRA geralmente é multifatorial e não melhora com os
agentes estimuladores da eritropoiese, tendo em vista seu início de ação tardio e a
existência de resistência da medula óssea nos pacientes em estado crítico. O
sangramento urêmico pode melhorar com desmopressina ou estrogênios, mas requer
diálise nos casos de uremia grave ou prolongada. A profilaxia gastrintestinal com
inibidores da bomba de prótons ou bloqueadores do receptor de histamina (H2) é
necessária. A profilaxia para tromboembolismo venoso é importante e deve ser
adaptada às condições clínicas; as heparinas de baixo peso molecular e os inibidores
do fator Xa têm farmacocinéticas imprevisíveis na LRA grave e devem ser evitados.
Indicações e modalidades de diálise (Ver também Cap. 336) A diálise está indicada
quando o tratamento clínico não consegue controlar a sobrecarga de volume, a
hiperpotassemia e a acidose; após algumas exposições tóxicas; e quando ocorrem
complicações graves da uremia (asterixe, atrito ou derrame pericárdico, encefalopatia,
sangramento urêmico). Ainda existem controvérsias quanto à ocasião ideal para iniciar
a diálise. A instituição tardia da diálise acarreta o risco de complicações evitáveis da
LRA no volume, nos eletrólitos e no metabolismo. Por outro lado, a instituição muito
precoce pode expor desnecessariamente os pacientes a acessos intravenosos e a
procedimentos invasivos, com seus riscos associados de infecção, sangramento,
complicações dos procedimentos e hipotensão. O início da diálise não deve esperar
pela ocorrência de uma complicação potencialmente fatal da insuficiência renal. Muitos
nefrologistas iniciam a diálise empiricamente para tratar LRA quando a ureia excede
um certo valor (200 mg/dL) nos pacientes sem sinais clínicos de recuperação da função
renal. As modalidades disponíveis de terapia renal substitutiva para LRA requerem
acesso à cavidade peritoneal (diálise peritoneal) ou a vasos sanguíneos calibrosos
(hemodiálise, hemofiltração e outras modalidades híbridas). Os solutos pequenos são
removidos por uma membrana semipermeável seguindo seus gradientes de
concentração (depuração por “difusão”) e/ou acompanhando o movimento da água
plasmática (depuração por “convecção”). Em geral, a escolha da modalidade é
determinada pela tecnologia disponível de imediato e pela experiência da equipe
médica. A diálise peritoneal é realizada por um cateter intraperitoneal temporário. Nos
EUA, essa técnica raramente é utilizada para tratar LRA em adultos, mas é bastante
usada em outros países, sobremaneira quando não se dispõe da tecnologia de
hemodiálise. A solução do dialisato é instilada e removida da cavidade peritoneal a
intervalos regulares de forma a assegurar as depurações por difusão e convecção dos
solutos através da membrana peritoneal; a ultrafiltração da água é conseguida pela
existência de um gradiente osmótico entre os dois lados da membrana peritoneal,
geralmente gerados por concentrações altas de glicose no dialisato. Por ser um
procedimento contínuo, a diálise peritoneal costuma ser mais bem tolerada pelos
pacientes hipotensos do que as modalidades intermitentes como a hemodiálise. A
diálise peritoneal pode não ser suficiente para os pacientes em estado hipercatabólico,
tendo em vista as limitações inerentes à eficiência dialítica.
A hemodiálise pode ser intermitente ou contínua, e a depuração pode ser realizada
por difusão, convecção ou uma combinação de ambas. O acesso vascular é conseguido
nas veias femorais, jugulares internas ou subclávias. A hemodiálise é um procedimento
intermitente capaz de depurar solutos por difusão e convecção. A hemodiálise costuma
ser realizada três a quatro vezes por semana (sessões de 3 a 4 horas) e é a modalidade
de terapia renal substitutiva mais utilizada nos casos de LRA. Uma das principais
complicações da hemodiálise é a hipotensão, principalmente nos pacientes em estado
crítico.
Os procedimentos intravasculares contínuos foram desenvolvidos no início da
década de 1980 para tratar pacientes hemodinamicamente instáveis sem provocar
alterações rápidas do volume, da osmolaridade e dos eletrólitos, que são típicas da
hemodiálise intermitente. A terapia renal substitutiva contínua (TRSC) pode ser
realizada com depuração por convecção (hemofiltração venovenosa contínua [HVVC]),
com a qual grandes volumes de água plasmática (e os solutos que a acompanham) são
forçados a atravessar a membrana semipermeável por meio da pressão hidrostática; em
seguida, a água plasmática é reposta por solução fisiológica cristaloide. A TRSC
também pode ser conseguida com depuração por difusão (hemodiálise venovenosa
contínua [HDVVC]), uma tecnologia semelhante à hemodiálise, embora com taxas
menores de fluxo do sangue e do dialisato. Uma modalidade híbrida combina as
depurações por difusão e convecção (hemodiafiltração venovenosa contínua
[HDFVVC]). De forma a aproveitar algumas das vantagens da TRSC sem necessidade
de contar com uma equipe para supervisionar o tratamento ao longo das 24 horas,
alguns médicos preferem a diálise lenta de baixa eficiência (DLBE) ou a diálise diária
estendida (DDE). Com esse tratamento, os fluxos do sangue e do dialisato são mais
altos que com a HDVVC, mas a duração das sessões é reduzida para 12 horas ou
menos.
A dose dialítica ideal para os pacientes com LRA ainda não está definida. A
hemodiálise intermitente diária e a TRSC em doses altas não conferem vantagem
demonstrável no índice de sobrevida ou recuperação renal, mas é importante ter o
cuidado de evitar tratamento insuficiente. Alguns estudos não conseguiram demonstrar
que as modalidades contínuas são mais eficazes que as intermitentes. Quando
disponível, a TRSC geralmente é preferível para pacientes com instabilidade
hemodinâmica grave, edema cerebral ou sobrecarga de volume significativa.

DESFECHO E PROGNÓSTICO
O desenvolvimento de LRA está associado a riscos significativamente maiores de
mortalidade hospitalar e mortalidade a longo prazo, internações mais prolongadas e
custos mais elevados. A azotemia pré-renal (com exceção das síndromes cardiorrenal e
hepatorrenal) e a azotemia pós-renal têm prognósticos mais favoráveis do que a
maioria dos casos de LRA intrínseca. Os rins podem recuperar-se mesmo após LRA
grave com necessidade de diálise. Entretanto, os pacientes que sobrevivem a um
episódio de LRA com necessidade de diálise temporária têm riscos extremamente altos
de evoluir para DRC, e até 10% podem desenvolver doença renal em estágio terminal.
Após a alta hospitalar, é recomendável que os pacientes fiquem sob os cuidados de um
nefrologista que possa instituir medidas rigorosas de prevenção da progressão da
doença renal. Os pacientes com LRA estão mais sujeitos a morrer prematuramente após
deixarem o hospital, mesmo quando recuperam a função renal.
1 N. de R.T. Outras denominações aceitas para o termo acute kidney injury são “injúria renal aguda” e
“insuficiência renal aguda”, conforme mencionado no texto original. A nomenclatura correta é tema de debate nos
congressos brasileiros de nefrologia.
335
Doença renal crônica
Joanne M. Bargman, Karl Skorecki
O termo doença renal crônica (DRC) engloba um espectro de processos
fisiopatológicos diferentes associados à função renal anormal e ao declínio progressivo
da taxa de filtração glomerular (TFG). A Figura 335.1 fornece uma classificação
recentemente atualizada na qual os estágios da DRC são estratificados conforme a TFG
estimada e o grau de albuminúria, para predizer o risco de progressão da DRC. Antes,
a DRC era estadiada apenas pela TFG. Porém, o risco de piora da função renal está
intimamente ligado à quantidade de albuminúria, de modo que ela foi incorporada na
classificação.

FIGURA 335.1 Classificação do Kidney Disease Improving Global Outcome

(KDIGO) da doença renal crônica (DRC). A graduação da cor do verde ao vermelho
corresponde ao risco crescente e progressão da DRC. TFG, taxa de filtração
glomerular. (Reproduzida com permissão de Kidney Int Suppl 3:5-14, 2013.)
Os processos fisiopatológicos, adaptações, apresentações clínicas, avaliação e
intervenções terapêuticas associadas com a DRC são o foco deste capítulo. O
deprimente termo doença renal em estágio terminal representa um estágio da DRC em
que o acúmulo de toxinas, líquidos e eletrólitos normalmente excretados pelos rins
resulta na síndrome urêmica. Essa síndrome leva à morte a menos que as toxinas sejam
removidas por terapia renal substitutiva, com uso de diálise ou transplante renal. Essas
intervenções são discutidas nos Capítulos 336 e 337. Neste capítulo, o termo doença
renal em estágio terminal foi substituído por DRC estágio 5.

FISOPATOLOGIA DA DOENÇA RENAL CRÔNICA

A fisiopatologia da DRC caracteriza-se por dois amplos grupos gerais de mecanismos
lesivos: (1) mecanismos desencadeantes específicos da etiologia subjacente (p. ex.,
anormalidades do desenvolvimento ou da integridade renal determinadas
geneticamente, deposição de imunocomplexos e inflamação em alguns tipos de
glomerulonefrite, ou exposição a toxinas em algumas doenças dos túbulos e do
interstício renais); e (2) um conjunto de mecanismos progressivos que envolvem
hiperfiltração e hipertrofia dos néfrons viáveis remanescentes, que são consequências
comuns da redução prolongada da massa renal, independentemente da etiologia
primária (Cap. 333e). As respostas à redução da quantidade de néfrons são mediadas
por hormônios vasoativos, citocinas e fatores de crescimento. Por fim, essas
adaptações de curto prazo (hiperfiltração e hipertrofia) tornam-se mal-adaptativas à
medida que as elevações da pressão e do fluxo sanguíneos dentro do néfron predispõem
à distorção da arquitetura dos glomérulos, função anormal dos podócitos e rompimento
da barreira de filtração, levando a esclerose e destruição dos néfrons remanescentes
(Fig. 335.2). O aumento da atividade intrarrenal do sistema renina-angiotensina (SRA)
parece contribuir para a hiperfiltração adaptativa inicial e para a subsequente
hipertrofia mal-adaptativa e esclerose. Esse processo explica por que a redução da
massa renal secundária a uma lesão isolada pode causar declínio progressivo da função
renal ao longo de muitos anos (Fig. 335.3).
FIGURA 335.2 À esquerda: Ilustração da arquitetura normal do glomérulo. À direita:
Alterações glomerulares secundárias associadas à redução numérica dos néfrons,
inclusive dilatação dos lúmens capilares e formação de aderências focais, que parecem
ocorrer em consequência da hiperfiltração e da hipertrofia compensatórias dos néfrons
remanescentes. (Modificada de JR Ingelfinger: N Engl J Med 348:99, 2003.)
FIGURA 335.3 À esquerda: Fotografia de microscopia eletrônica de pequeno aumento
do rim normal demonstrando glomérulos normais e estruturas tubulointersticiais
saudáveis sem fibrose. À direita: Fotografia de microscopia eletrônica de pequeno
aumento de doença renal crônica com esclerose de muitos glomérulos e fibrose
tubulointersticial grave (coloração tricrômica de Masson, magnificação ×40). (Cortesia
do Dr. Andrew Herzenberg.)
IDENTIFICAÇÃO DE FATORES DE RISCO E ESTADIAMENTO DA DRC
É importante reconhecer os fatores que aumentam o risco de DRC, mesmo nos
indivíduos com TFG normal. Os fatores de risco incluem baixo peso ao nascer para a
idade gestacional, obesidade infantil, hipertensão, diabetes melito, doença autoimune,
idade avançada, descendência africana, história familiar de doença renal, episódio
pregresso de lesão renal aguda e existência de proteinúria, sedimento urinário anormal
ou anormalidades estruturais do trato urinário.
Muitas formas raras hereditárias de DRC seguem um padrão de herança mendeliana,
em geral como parte de uma síndrome sistêmica, com a forma mais comum dessa
categoria sendo a doença renal policística autossômica dominante. Além disso,
pesquisas recentes sobre a genética da predisposição a doenças complexas comuns (Ca
p. 82) revelaram variantes na sequência de DNA em diversos loci genéticos que estão
associados com formas comuns de DRC. Um exemplo marcante é a detecção das
versões alélicas do gene APOL1 nos ancestrais das populações da África ocidental, que
contribuem para o aumento de várias vezes na frequência de algumas etiologias comuns
da DRC não diabética (p. ex., glomerulosclerose segmentar focal) entre os afro-
americanos e hispano-americanos. A prevalência em populações da África Ocidental
parece ter emergido como adaptação evolutiva que conferia proteção contra patógenos
tropicais. Como em outras doenças comuns com componente hereditário, um
desencadeante ambiental (como um patógeno viral) é necessário para transformar o
risco genético em doença.
Para fazer o estadiamento da DRC é necessário estimar a TFG em vez de se basear
na concentração sérica de creatinina (Quadro 335.1). Hoje, muitos laboratórios
fornecem uma TFG estimada (ou “TFG-e”) com base nessas equações.
QUADRO 335.1 EQUAÇÕES RECOMENDADAS PARA ESTIMAR A TAXA DE FILTRAÇÃO
GLOMERULAR (TFG) COM BASE NA CONCENTRAÇÃO SÉRICA DA CREATININA (SCR), IDADE, SEXO,
RAÇA E PESO CORPORAL

1. Equação estabelecida pelo estudo Modification of Diet in Renal Disease

TFG estimada (mL/min por 1,73 m2) = 1,86 × (SCr) −1,154 × (idade)−0,203
Multiplicar por 0,742 se for mulher
Multiplicar por 1,21 se for afro-americano
2. Equação CKD-EPI
TFG = 141 × mín.(SCr/κ, 1)α × máx.(SCr/κ, 1)-1,209 × 0,993Idade
Multiplicar por 1,018 se for mulher
Multiplicar por 1,159 se for afro-americano
onde SCr refere-se à creatinina sérica em mg/dL, κ é igual a 0,7 para as mulheres e 0,9 para os homens, α é igual a –
0,329 para as mulheres e –0,411 para os homens, mín. indica o valor mínimo da SCr/κ ou 1, e máx. indica o valor
máximo de SCr/κ ou 1.
Abreviação: CKD-EPI, Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration.
 O declínio médio anual normal da TFG com a idade, a partir do valor máximo
(cerca de 120 mL/min/1,73 m2) alcançado na terceira década de vida, é de cerca de 1
mL/min/1,73 m2 ao ano, atingindo um valor médio de 70 mL/min/1,73 m2 aos 70 anos
de idade. Embora a TFG reduzida ocorra com o envelhecimento humano, a TFG mais
baixa significa uma real perda de função renal com todas as implicações do estágio
correspondente de DRC. A TFG média é menor nas mulheres em comparação com os
homens. Por exemplo, uma mulher na faixa de 80-89 anos com creatinina sérica normal
pode ter TFG de apenas 50 mL/min/1,73 m2. Desse modo, mesmo uma elevação
discreta da concentração sérica de creatinina (p. ex., 1,5 mg/dL [130 μmol/L])
frequentemente significa redução expressiva da TFG na maioria dos indivíduos.
As equações para a estimativa da TFG são válidas apenas para pacientes em estado
de equilíbrio, isto é, sem variações da creatinina em questão de dias.
A quantificação da albuminúria também ajuda a monitorar a lesão dos néfrons e a
resposta ao tratamento de alguns tipos de DRC, principalmente das doenças
glomerulares crônicas. Embora a obtenção cuidadosa da urina de 24 horas seja o
“padrão de referência” para a quantificação da albuminúria, o índice proteinúria-
creatinúria na primeira amostra de urina fornecida pela manhã em geral é mais fácil e
correlaciona-se bem com as amostras de 24 horas, embora não seja tão exato quanto
estas últimas. O termo microalbuminúria (Fig. 335.1, estágio A2) refere-se à excreção
de albumina em quantidades muito pequenas para serem detectadas pelas fitas de teste
urinário ou pelas determinações convencionais da proteína urinária. Esse é um teste de
rastreamento confiável para a detecção precoce da doença renal e pode ser um
marcador da existência de doença microvascular em geral. Quando o paciente excreta
grandes quantidades de albumina, não há razão para realizar uma pesquisa para
microalbuminúria.
Em geral, os estágios 1 e 2 da DRC não estão associados a quaisquer sintomas
atribuíveis à redução da TFG. Se o declínio da TFG progredir aos estágios 3 e 4, as
complicações clínicas e laboratoriais da DRC serão mais proeminentes. Quase todos os
sistemas do organismo são afetados, mas as complicações mais evidentes são anemia e
a fadiga associada; perda do apetite com desnutrição progressiva; anormalidades do
cálcio, fósforo e hormônios que regulam os minerais, como 1,25(OH)2D3 (calcitriol),
paratormônio (PTH) e fator de crescimento dos fibroblastos 23 (FGF-23); e
anormalidades da hemostasia do sódio, do potássio, da água e do equilíbrio
acidobásico. Muitos pacientes, principalmente os idosos, apresentam valores de TGF-e
compatíveis com DRC 2 ou 3. Contudo, a maioria desses pacientes não apresentará
deterioração adicional da função renal. O médico da atenção básica deve reavaliar a
função renal e, se estiver estabilizada e não houver proteinúria associada, o paciente
geralmente pode ser tratado neste nível de complexidade. Entretanto, se houver indícios
de declínio da TFG e hipertensão descontrolada ou proteinúria, será recomendável
encaminhar o paciente a um nefrologista. Quando a DRC avança para o estágio 5, as
toxinas acumulam-se e o paciente costuma demonstrar alterações marcantes em suas
atividades da vida diária, em seu bem-estar, em seu estado nutricional e na homeostase
hidreletrolítica e, por fim, evolui para a síndrome urêmica.

ETIOLOGIA E EPIDEMIOLOGIA
Com base em dados de estudos populacionais, alguns autores estimaram que, nos
Estados Unidos (EUA), no mínimo 6% da população adulta tenha DRC nos estágios 1 e
2. As mesmas estimativas sugeriram que outros 4,5% da população americana tenham
DRC nos estágios 3 e 4. O Quadro 335.2 descreve as cinco categorias mais frequentes
de etiologias da DRC que, em conjunto, representam mais de 90% de todos os casos
mundiais da doença. A contribuição relativa de cada categoria varia nas diferentes
regiões geográficas. Na América do Norte e na Europa, a causa mais comum de DRC é
nefropatia diabética, na maioria dos casos secundária ao diabetes melito tipo 2. Os
pacientes com DRC recém-diagnosticada também costumam se apresentar com
hipertensão. Quando não há outros indícios evidentes de doença renal glomerular ou
tubulointersticial primária, a DRC em geral é atribuída à hipertensão. Todavia, hoje se
sabe que esses pacientes podem ser classificados em dois grupos. O primeiro inclui os
indivíduos portadores de glomerulopatia primária silenciosa (inclusive
glomerulosclerose segmentar focal) sem manifestações nefróticas ou nefríticas
evidentes da doença glomerular (Cap. 338). O segundo grupo inclui os pacientes nos
quais a hipertensão e a nefrosclerose progressivas representam o correspondente renal
de uma doença vascular sistêmica, que costuma incluir patologias de pequenos e
grandes vasos cardíacos e cerebrais. Essa última combinação é especialmente comum
em idosos, nos quais a isquemia renal crônica como causa de DRC pode não ser
diagnosticada de maneira adequada. A incidência crescente de DRC na população
idosa é atribuída em parte à queda das taxas de mortalidade devidas a complicações
cardíacas e cerebrais da doença vascular aterosclerótica, permitindo que uma
porcentagem maior da população termine apresentando o componente renal da doença
vascular generalizada. No entanto, é importante entender que a grande maioria dos
pacientes com DRC nos estágios iniciais morre em razão das consequências
cardiovasculares e cerebrovasculares da doença vascular, antes que possa progredir
para os estágios mais avançados da DRC. Na verdade, hoje se sabe que mesmo uma
redução mínima da TFG ou a detecção de albuminúria é um fator de risco importante
para doença cardiovascular.
QUADRO 335.2 PRINCIPAIS CATEGORIAS DE ETIOLOGIAS DE DRCa

• Nefropatia diabética
 • Glomerulonefrite
• DRC associada à hipertensão (inclui doença renal vascular e isquêmica e doença glomerular primária com hipertensão
associada)
• Doença renal policística autossômica dominante
• Outras nefropatias císticas e tubulointersticiais
aA contribuição relativa de cada categoria varia com a região geográfica e a etnia.

FISIOPATOLOGIA E BIOQUÍMICA DA UREMIA

Embora as concentrações séricas de ureia e creatinina sejam utilizadas para avaliar a
capacidade excretora dos rins, o acúmulo dessas duas moléculas não explica, por si só,
muitos dos sinais e dos sintomas que caracterizam a síndrome urêmica na insuficiência
renal avançada. Centenas de toxinas acumuladas na insuficiência renal têm sido
implicadas na síndrome urêmica. Isso inclui compostos hidrossolúveis, hidrofóbicos,
ligados a proteínas, com carga e sem carga. Outros tipos de escórias nitrogenadas
excretadas incluem os compostos guanidínicos, os uratos e hipuratos, produtos do
metabolismo do ácido nucleico, as poliaminas, o mioinositol e os fenóis, os benzoatos e
indóis. Desse modo, fica evidente que as concentrações séricas da ureia e da creatinina,
embora possam ser determinadas facilmente, devem ser entendidas como marcadores
substitutos e imprecisos desses compostos; a monitoração dos níveis da ureia e da
creatinina do paciente com disfunção renal é uma simplificação exagerada do estado
urêmico.
A síndrome urêmica e o estado patológico associado à disfunção renal avançada
envolvem mais que uma falência excretora dos rins. Numerosas funções metabólicas e
endócrinas desempenhadas normalmente pelos rins também são comprometidas ou
suprimidas, e isso causa anemia, desnutrição e anormalidades do metabolismo dos
carboidratos, das gorduras e das proteínas. Além disso, os níveis plasmáticos de muitos
hormônios (como PTH, FGF-23, insulina, glucagon, hormônios esteroides, como a
vitamina D e os hormônios sexuais, e prolactina) alteram-se na DRC em razão da
excreção reduzida, da sua decomposição reduzida ou da regulação hormonal anormal.
Por fim, a DRC está associada à piora da inflamação sistêmica. Os níveis altos de
proteína C-reativa são detectados simultaneamente aos outros reagentes da fase aguda,
enquanto as concentrações dos chamados reagentes negativos da fase aguda (p. ex.,
albumina e fetuína) diminuem com a redução progressiva da TFG. Desse modo, a
inflamação associada à DRC é importante para a síndrome de desnutrição-inflamação-
aterosclerose/calcificação, que contribui para a aceleração da doença vascular e a
comorbidade associada à doença renal avançada.
Em resumo, a fisiopatologia da síndrome urêmica pode ser subdividida em
manifestações disfuncionais em três esferas: (1) distúrbios secundários ao acúmulo das
toxinas normalmente excretadas pelos rins, como os produtos do metabolismo das
proteínas; (2) anormalidades consequentes à perda das outras funções renais, como a
homeostase hidreletrolítica e a regulação hormonal; e (3) inflamação sistêmica
progressiva e suas consequências vasculares e nutricionais.

MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS E LABORATORIAIS

DA DOENÇA RENAL CRÔNICA E DA UREMIA
A uremia causa distúrbios funcionais em quase todos os sistemas do organismo. A
diálise crônica pode reduzir a incidência e a gravidade de alguns desses distúrbios, de
forma que as manifestações evidentes e marcantes da uremia praticamente
desapareceram do cenário de saúde moderno. Entretanto, mesmo o tratamento dialítico
ideal não é totalmente efetivo como terapia renal substitutiva, porque alguns distúrbios
resultantes da disfunção renal não melhoram com diálise.

DISTÚRBIOS VOLÊMICOS, ELETROLÍTICOS E ACIDOBÁSICOS

Homeostase do sódio e da água Na maioria dos pacientes com DRC estável, as
quantidades corporais totais de sódio e água mostram-se modestamente aumentadas,
embora isso possa não ser perceptível ao exame clínico. Com a função renal normal, a
reabsorção tubular do sódio e da água filtrados é ajustada de forma que a excreção
urinária fique igual à ingestão total. Alguns tipos de doença renal (p. ex.,
glomerulonefrite) desvirtuam esse equilíbrio de tal modo que a ingestão dietética de
sódio seja maior que sua excreção urinária, resultando na retenção de sódio e
consequente expansão do volume de líquido extracelular (VLEC). Isso pode contribuir
para a hipertensão que, por si própria, pode acelerar a lesão dos néfrons. Enquanto a
ingestão de água não for maior que sua capacidade de eliminação, a expansão do VLEC
será isotônica e o paciente terá concentração plasmática de sódio (Cap. 333e). A
hiponatremia não é comum nos pacientes com DRC, mas, quando presente, pode
melhorar com a restrição de água. O paciente com expansão do VLEC (edema
periférico, às vezes com hipertensão pouco responsiva ao tratamento) deve ser
orientado a fazer restrição de sal. Os diuréticos tiazídicos têm pouca utilidade nos
estágios 3 a 5 da DRC, de modo que a administração dos diuréticos de alça (como
furosemida, bumetanida ou torsemida) também pode ser necessária. Com a DRC, a
resistência aos diuréticos de alça costuma impor a necessidade de utilizar doses mais
altas que as administradas aos pacientes com função renal normal. A combinação dos
diuréticos de alça com a metolazona, que inibe o cotransportador de sódio-cloreto do
túbulo contorcido distal, pode promover a excreção renal de sal. Com a DRC
avançada, a resistência aos diuréticos com edema e hipertensão intratáveis pode ser um
indício da necessidade de iniciar a diálise.
Além dos distúrbios da excreção de sal e água, alguns pacientes com DRC podem,
em vez disso, apresentar reduzida conservação renal de sódio e água. Quando há uma
causa extrarrenal para a perda de líquidos (p. ex., perdas gastrintestinais), esses
pacientes podem ser suscetíveis à depleção do VLEC em razão da incapacidade de os
rins insuficientes reterem quantidades adequadas de sódio filtrado. Além disso, a
depleção do VLEC, em razão das perdas GIs ou do tratamento diurético exagerado,
pode comprometer ainda mais a função renal em consequência da hipoperfusão ou por
um mecanismo “pré-renal”, resultando na descompensação aguda da insuficiência renal
crônica. Nesses casos, a reposição cuidadosa do volume com soro fisiológico pode
normalizar o VLEC e levar a função renal aos níveis basais, sem necessidade de se
recorrer à diálise.
Homeostase do potássio Com a DRC, o declínio da TFG não se acompanha
necessariamente da redução correspondente da excreção urinária de potássio, que é
mediada de modo predominante pela secreção aldosterona-dependente nos segmentos
distais dos néfrons. Nesses pacientes, outra defesa contra a retenção de potássio é o
aumento da sua excreção pelo trato GI. Apesar dessas duas respostas homeostáticas, a
hiperpotassemia pode ser precipitada em determinadas situações clínicas. Isso inclui o
aumento da ingesta dietética de potássio, o catabolismo proteico, a hemólise, a
hemorragia, a transfusão de hemácias estocadas e a acidose metabólica. Além disso,
diversos fármacos podem inibir a excreção renal do potássio e causar hiperpotassemia.
Os fármacos mais importantes nesse sentido são os inibidores do SRA e a
espironolactona, bem como outros diuréticos poupadores de potássio, inclusive
amilorida, eplerenona e triantereno.
Algumas causas de DRC podem estar associadas à alteração mais precoce e
profunda dos mecanismos secretores de potássio no néfron distal, que se torna
desproporcional ao declínio da TFG. Isso inclui os distúrbios associados ao
hipoaldosteronismo hiporreninêmico (p. ex., diabetes) e as doenças renais que afetam
preferencialmente o néfron distal (p. ex., uropatia obstrutiva e nefropatia falciforme).
A hipopotassemia não é comum na DRC e em geral reflete as reduções extremas da
ingestão dietética de potássio, principalmente quando associadas ao tratamento
diurético excessivo ou às perdas GI concomitantes. O uso de suplementos de potássio e
de diuréticos poupadores de potássio pode ser arriscado em pacientes com déficit de
função renal, devendo ser constantemente reavaliado à medida que diminui a TFG.
Acidose metabólica A acidose metabólica é um distúrbio comum na DRC avançada. A
maioria dos pacientes ainda consegue acidificar a urina, mas produz menos amônia e,
por essa razão, não é capaz de excretar a quantidade normal de prótons em combinação
com esse sistema de tamponamento urinário. Quando presente, a hiperpotassemia
suprime ainda mais a produção de amônia. A combinação de hiperpotassemia com
acidose metabólica hiperclorêmica é observada comumente, mesmo nos estágios
iniciais de DRC (estágios 1 a 3), nos pacientes com nefropatia diabética ou nos
indivíduos com doença predominantemente tubulointersticial ou uropatia obstrutiva;
essa condição é conhecida como acidose metabólica sem anion gap.
Com a deterioração da função renal, a excreção urinária total diária de ácidos
costuma ficar limitada a 30 a 40 mmol, e os ânions dos ácidos orgânicos retidos podem
então causar acidose metabólica com anion gap. Desse modo, a acidose metabólica
s e m anion gap, que pode ser observada nos estágios iniciais da DRC, pode ser
complicada pela acidose metabólica com anion gap à medida que a doença avança. Na
maioria dos pacientes, a acidose metabólica é leve, o pH raramente é < 7,35 e, em
geral, tal acidose pode ser corrigida por suplementos orais de bicarbonato de sódio.
Estudos realizados em animais e humanos sugeriram que mesmo graus modestos de
acidose metabólica podem estar associados a catabolismo proteico. A suplementação
alcalina pode atenuar o estado catabólico e, possivelmente, retardar a progressão da
DRC; por esse motivo, tal medida é recomendada quando a concentração do
bicarbonato sérico diminui para 20 a 23 mmol/L. A sobrecarga concomitante de sódio
requer controle cuidadoso do volume e a administração de diuréticos.

TRATAMENTO
DISTÚRBIOS VOLÊMICOS, ELETROLÍTICOS E
ACIDOBÁSICOS
A restrição da ingestão dietética de sal e a utilização dos diuréticos de alça, algumas
vezes em combinação com metolazona, podem ser necessários para manter a
euvolemia. Por outro lado, a restrição exagerada de sal ou o tratamento com diuréticos
em doses excessivas pode causar depleção do VLEC e provocar declínio adicional da
TFG. Os raros casos de nefropatia perdedora de sal podem exigir dieta rica em sódio
ou suplementos de sal. A restrição de água está indicada apenas quando há
hiponatremia. A expansão intratável do VLEC, apesar da restrição dietética de sal e do
tratamento diurético, pode ser uma indicação para iniciar a terapia renal substitutiva. A
hiperpotassemia costuma responder à restrição de potássio na dieta, ao uso de
diuréticos caliuréticos e a evitar suplementos de potássio (incluindo fontes ocultas
como substitutos de sal na dieta) e medicamentos que retêm potássio (especialmente
inibidores da enzima conversora de angiotensina [ECA] ou bloqueadores do receptor
de angiotensina [BRAs]). Os diuréticos caliuréticos estimulam a excreção urinária do
potássio, enquanto as resinas de captação do potássio (p. ex., resonium cálcico ou
poliestireno de sódio) podem aumentar a perda de potássio pelo trato GI e reduzir a
incidência de hiperpotassemia. A hiperpotassemia intratável é uma indicação (embora
rara) para considerar a instituição da diálise nos pacientes com DRC. A acidose tubular
renal e a subsequente acidose metabólica com anion gap da DRC progressiva
respondem à suplementação alcalina, em geral com bicarbonato de sódio. Estudos
recentes sugeriram que essa reposição deva ser considerada quando a concentração
sérica do bicarbonato diminui a menos de 20 a 23 mmol/L para evitar o estado de
catabolismo proteico observado mesmo com graus leves de acidose metabólica e
retardar a progressão da DRC.

DISTÚRBIOS DO METABOLISMO DE CÁLCIO E FOSFATO

As principais complicações dos distúrbios do metabolismo do cálcio e fosfato
associados à DRC ocorrem nos ossos e vasos sanguíneos, com envolvimento
ocasionalmente grave dos tecidos moles extraósseos. É provável que os distúrbios do
turnover ósseo e as calcificações dos vasos sanguíneos e dos tecidos moles estejam
inter-relacionados (Fig. 335.3).
Manifestações ósseas da DRC As principais manifestações da doença óssea podem
ser classificadas em dois tipos: alterações associadas ao turnover ósseo elevado com
níveis altos de PTH (como a osteíte fibrose cística, uma lesão clássica do
hiperparatireoidismo secundário); e anormalidades atribuídas ao turnover ósseo
reduzido com níveis normais ou baixos de PTH (doença óssea adinâmica e
osteomalacia).
A fisiopatologia do hiperparatireoidismo secundário e da doença óssea consequente
a o turnover elevado está relacionada com o metabolismo mineral anormal em razão
dos seguintes fatores: (1) a TFG declinante diminui a excreção de fosfato e, desse
modo, causa retenção deste elemento; (2) o fosfato retido estimula o aumento da síntese
tanto de FGF-23 por osteócitos quanto de PTH e estimula o crescimento das
paratireoides; e (3) os níveis baixos de cálcio ionizado, resultantes da supressão da
síntese de calcitriol pelo FGF-23 e pelos rins insuficientes, assim como a retenção de
fosfato, também estimulam a produção de PTH. Os níveis baixos de calcitriol
contribuem para o hiperparatireoidismo porque causam hipocalcemia e também por um
efeito direto na transcrição dos genes do PTH. Essas alterações começam quando a
TFG diminui para menos de 60 mL/min.
O FGF-23 faz parte de uma família de fosfatoninas que promovem a excreção renal
do fosfato. Estudos recentes demonstraram que os níveis desse hormônio, que é
secretado pelos osteócitos, aumentam nos estágios iniciais da evolução da DRC,
mesmo antes da retenção de fosfato e da hiperfosfatemia. O FGF-23 pode manter os
níveis séricos normais do fosfato por no mínimo três mecanismos: (1) aumento da
excreção renal de fosfato; (2) estimulação do PTH, que também aumenta a excreção
renal de fosfato; e (3) supressão da síntese de 1,25(OH)2D3, que diminui a absorção do
fósforo no trato GI. Curiosamente, os níveis altos do FGF-23 também são um dos
fatores de risco independentes para hipertrofia do ventrículo esquerdo e mortalidade
dos pacientes com DRC, em diálise e transplantados renais. Além disso, os níveis altos
desse hormônio podem indicar a necessidade de intervenção terapêutica (p. ex.,
restrição da ingestão de fosfato) mesmo quando os níveis séricos de fosfato encontram-
se na faixa normal.
O hiperparatireoidismo estimula o turnover ósseo e causa osteíte fibrose cística. A
histologia óssea mostra osteoide anormal, fibrose dos ossos e da medula óssea e, nos
estágios avançados, formação de cistos ósseos, algumas vezes com elementos
hemorrágicos, razão pela qual adquirem uma coloração castanha, daí o termo tumor
marrom. As manifestações clínicas do hiperparatireoidismo grave consistem em dor e
fragilidade ósseas, tumores marrons, síndromes compressivas e resistência à
eritropoetina, em parte relacionada com a fibrose da medula óssea. Além disso, o PTH
é considerado uma toxina urêmica intrínseca, e níveis altos estão associados a fraqueza
muscular, fibrose do músculo cardíaco e sintomas constitucionais inespecíficos.
A doença óssea com turnover reduzido pode ser classificada em dois subtipos –
doença óssea adinâmica e osteomalacia. A prevalência da doença óssea adinâmica está
aumentando, principalmente entre os diabéticos e os pacientes idosos. Essa doença
caracteriza-se por volume e mineralização ósseos reduzidos e pode ser causada pela
supressão excessiva da síntese do PTH, pela inflamação crônica, ou ambas. A
supressão do PTH pode ser causada pela utilização de preparações de vitamina D ou
exposição excessiva ao cálcio na forma de quelantes de fosfato à base de cálcio ou
soluções dialíticas ricas em cálcio. As complicações da doença óssea adinâmica
incluem incidência alta de fraturas e dor óssea e incidência mais alta de calcificações
vasculares e cardíacas. Algumas vezes o cálcio precipitará nos tecidos moles formando
concreções grandes chamadas de “calcinose tumoral” (Fig. 335.4).
FIGURA 335.4 Calcinose tumoral. Este paciente fazia hemodiálise há muitos anos e
não aderia à restrição de fósforo na dieta nem ao uso de quelantes do fosfato. Ele
apresentava hiperfosfatemia grave crônica. Ele desenvolveu uma lesão expansiva
dolorosa no braço com calcificação extensa.
Cálcio, fósforo e sistema cardiovascular Evidências epidemiológicas recentes
demonstraram uma forte correlação entre hiperfosfatemia e aumento da taxa de
mortalidade cardiovascular entre os pacientes com DRC no estágio 5 e mesmo nos
indivíduos com as formas mais iniciais dessa doença. A hiperfosfatemia e a
hipercalcemia estão associadas ao aumento das calcificações vasculares, mas não está
claro se a mortalidade excessiva é mediada por esse mecanismo. Estudos com
tomografia computadorizada (TC) convencional e TC por feixe de elétrons mostram que
os pacientes com DRC têm calcificações da camada média das artérias coronárias e
mesmo das valvas cardíacas que parecem muito mais graves do que as observadas nos
indivíduos sem doença renal. A gravidade da calcificação é proporcional à idade e à
hiperfosfatemia e também está associada a níveis baixos de PTH e ao turnover ósseo
reduzido. Nos pacientes com doença renal avançada, é possível que o cálcio ingerido
não possa ser depositado nos ossos em vigência do turnover ósseo reduzido e, por essa
razão, seja depositado nos tecidos extraósseos como os vasos sanguíneos e os tecidos
moles. Nesse sentido, é interessante observar que também existe uma associação entre
osteoporose e calcificações vasculares na população em geral. Por fim, a
hiperfosfatemia pode provocar uma alteração na expressão dos genes das células
vasculares e estimular a aquisição de um perfil semelhante ao dos osteoblastos,
resultando em calcificações vasculares e até ossificação.
Outras complicações do metabolismo mineral anormal A calcifilaxia (arteriolopatia
urêmica calcificante) é um distúrbio devastador observado quase exclusivamente nos
pacientes com DRC avançada. Essa condição é prenunciada por livedo reticular com
progressão para placas de necrose isquêmica, sobretudo nas pernas, nas coxas, no
abdome e nas mamas (Fig. 335.5). Ao exame patológico, há indícios de obstrução
vascular associada a extensa calcificação vascular e de tecidos moles. Aparentemente,
a incidência desse distúrbio está aumentando. A princípio, a calcifilaxia foi atribuída
às anormalidades graves da homeostase do cálcio e do fósforo nos pacientes
dialisados, em geral em combinação com o hiperparatireoidismo avançado. Entretanto,
mais recentemente, esse distúrbio tem sido observado com frequência crescente na
ausência de hiperparatireoidismo grave. Outras etiologias foram sugeridas, como o uso
mais frequente de cálcio oral como quelante de fosfato. A varfarina é comumente
utilizada pelos pacientes em hemodiálise, e um dos efeitos desse fármaco é reduzir a
regeneração da proteína GLA matricial dependente da vitamina K. Essa última proteína
é importante para a prevenção da calcificação vascular. Assim, o tratamento com
varfarina é considerado fator de risco para calcifilaxia e, se um paciente desenvolve tal
síndrome, a varfarina deve ser suspensa e substituída por outro tipo de anticoagulante.
FIGURA 335.5 Calcifilaxia. Esta paciente em diálise peritoneal fazia uso crônico de
varfarina para fibrilação atrial. Ela notou um pequeno nódulo doloroso no abdome
seguido por necrose cutânea progressiva e ulceração da parede abdominal anterior. Ela
foi tratada com oxigênio hiperbárico, tiossulfato intravenoso e suspensão da varfarina,
com lenta resolução da ulceração.

TRATAMENTO
DISTÚRBIOS DO METABOLISMO DO CÁLCIO E
DO FOSFATO
O tratamento preferível para o hiperparatireoidismo secundário e a osteíte fibrosa é a
prevenção. Quando as glândulas paratireoides estão muito aumentadas, é difícil
controlar a doença. A concentração plasmática de fosfato dos pacientes com DRC deve
ser cuidadosamente controlada, e eles devem ser orientados a ingerir uma dieta pobre
em fosfato e utilizar fármacos quelantes de fosfato. Esses fármacos devem ser ingeridos
junto com as refeições e formam complexos com o fosfato para limitar sua absorção GI.
O acetato de cálcio e o carbonato de cálcio são exemplos de fármacos quelantes de
fosfato. Um efeito colateral importante dos quelantes de fosfato à base de cálcio é o
acúmulo de cálcio com hipercalcemia, principalmente nos pacientes com doença óssea
associada ao turnover reduzido. O sevelamer e o lantano são polímeros que não contêm
cálcio e também atuam como quelantes de fosfato; esses fármacos não predispõem os
pacientes com DRC à hipercalcemia e podem reduzir a deposição de cálcio no leito
vascular.
O calcitriol produz efeito supressor direto na secreção do PTH e também suprime
indiretamente esse hormônio ao elevar a concentração do cálcio ionizado. Contudo, o
tratamento com calcitriol pode causar hipercalcemia e/ou hiperfosfatemia secundárias
ao aumento da absorção GI desses minerais. Existem alguns análogos do calcitriol (p.
ex., paricalcitol) que suprimem a secreção do PTH com menos hipercalcemia
secundária.
O reconhecimento da importância do receptor sensor de cálcio extracelular levou ao
desenvolvimento dos agentes calcimiméticos que ampliam a sensibilidade das células
paratireoides ao efeito supressor do cálcio. Esse grupo de fármacos, que inclui o
cinacalcete, causa reduções dose-dependentes do PTH e diminui as concentrações
plasmáticas do cálcio em alguns pacientes.
As diretrizes atuais da National Kidney Foundation Kidney Disease Outcomes
Quality Initiative recomendam que os níveis séricos do PTH fiquem entre 150 e 300
pg/mL, reconhecendo que as concentrações muito baixas desse hormônio estão
associadas à doença óssea adinâmica e às possíveis consequências como fraturas e
calcificação ectópica.
ANORMALIDADES CARDIOVASCULARES
A doença cardiovascular é a principal causa de morbidade e mortalidade entre os
pacientes com DRC em qualquer estágio. O risco aumentado de doença cardiovascular
entre os indivíduos com DRC, quando comparados com a população geral pareada por
idade e sexo, varia na ordem de 10 a 200 vezes, dependendo do estágio da DRC. Cerca
de 30 a 45% dos pacientes que chegam ao estágio 5 da DRC já têm complicações
cardiovasculares avançadas. Por essa razão, a maioria desses pacientes sucumbe à
doença cardiovascular (Fig. 335.6) antes de chegar ao estágio 5 da DRC. Assim, o foco
dos cuidados aos pacientes com DRC em estágios mais iniciais deve ser a prevenção
das complicações cardiovasculares.

FIGURA 335.6 Dados do U. S. Renal Data System mostrando aumento da

probabilidade de morrer em vez de iniciar diálise ou alcançar o estágio 5 da doença
renal crônica (DRC). 1 , Morte; 2 , DRC estágio 5; 3 , livre de eventos. DM, diabetes
melito. (Adaptada de RN Foley et al: J Am Soc Nephrol 16:489-495, 2005.)
Doença vascular isquêmica A existência de DRC em qualquer estágio é um fator de
risco importante para doença cardiovascular isquêmica como doenças coronariana,
cerebrovascular e vascular periférica obstrutivas. A prevalência mais alta das doenças
vasculares entre os pacientes com DRC deve-se aos fatores de risco tradicionais
(“clássicos”) e não tradicionais (associados à DRC). Entre os fatores de risco
tradicionais, estão hipertensão, hipervolemia, dislipidemia, hiperatividade simpática e
hiper-homocisteinemia. Os fatores de risco associados à DRC incluem anemia,
hiperfosfatemia, hiperparatireoidismo, aumento de FGF-23, apneia do sono e
inflamação generalizada. O estado inflamatório associado à perda da função renal é
refletido pelos elevados níveis circulantes dos reagentes de fase aguda, como as
citocinas inflamatórias e a proteína C-reativa, com reduções correspondentes dos
“reagentes negativos da fase aguda” como albumina e fetuína séricas. O estado
inflamatório parece acelerar a doença vascular obstrutiva, e os níveis baixos de fetuína
podem predispor às calcificações vasculares mais rápidas, principalmente na vigência
de hiperfosfatemia. Outras anormalidades detectadas nos pacientes com DRC podem
agravar a isquemia miocárdica, como hipertrofia ventricular esquerda e doença
microvascular. Além disso, a hemodiálise com seus episódios associados de
hipotensão e hipovolemia pode agravar ainda mais a isquemia coronariana e atordoar o
miocárdio. Entretanto, curiosamente, o aumento mais expressivo da taxa de mortalidade
cardiovascular dos pacientes em diálise nem sempre está relacionado diretamente com
infartos agudos do miocárdio confirmados, mas sim com insuficiência cardíaca
congestiva e todas as suas consequências e morte súbita.
Os níveis da troponina cardíaca frequentemente estão aumentados nos pacientes com
DRC, mesmo sem qualquer indício de isquemia aguda. Isso dificulta o diagnóstico do
infarto agudo do miocárdio nessa população. Pode ser necessário realizar várias
dosagens e, quando as concentrações não se alteram, é possível que o paciente não
tenha isquemia miocárdica aguda. Por essa razão, a tendência dos níveis de troponina
ao longo de algumas horas após a apresentação clínica pode ser mais informativa do
que uma dosagem isolada indicando concentração alta. Curiosamente, os níveis
consistentemente altos são um dos fatores prognósticos independentes para a ocorrência
de eventos cardiovasculares adversos nessa população.
Insuficiência cardíaca A função cardíaca anormal resultante da isquemia miocárdica,
da hipertrofia ventricular esquerda e da miocardiopatia avançada, somada à retenção
de sal e água que pode ocorrer com a DRC, frequentemente causa insuficiência
cardíaca ou até mesmo edema pulmonar. A insuficiência cardíaca pode ser devida à
disfunção sistólica, diastólica ou ambas. Um tipo de edema pulmonar de “baixa
pressão” também pode ocorrer na DRC avançada e evidencia-se por dispneia e
distribuição do edema alveolar em padrão de “asa de morcego” na radiografia de tórax.
Essa anormalidade pode ocorrer mesmo na ausência de sobrecarga de VLEC e está
associada às pressões capilares pulmonares normais ou ligeiramente elevadas. Esse
processo foi atribuído ao aumento da permeabilidade das membranas alveolocapilares
em razão do estado urêmico e melhora com a diálise. Outros fatores de risco
associados à DRC, como anemia e apneia do sono, podem contribuir para o risco de
insuficiência cardíaca.
Hipertensão e hipertrofia ventricular esquerda A hipertensão é uma das
complicações mais comuns da DRC. Em geral, a hipertensão começa nos estágios
iniciais da DRC e está associada a desfechos adversos, inclusive ao desenvolvimento
de hipertrofia ventricular e à deterioração mais rápida da função renal. Muitos estudos
demonstraram correlação entre o nível da pressão arterial e a taxa de progressão das
doenças renais diabética e não diabética. A hipertrofia do ventrículo esquerdo e a
miocardiopatia dilatada estão entre os fatores de risco mais importantes para
morbidade e mortalidade cardiovasculares entre os pacientes com DRC e,
aparentemente, estão relacionadas sobretudo (embora não apenas) com hipertensão
prolongada e sobrecarga de VLEC. Além disso, a anemia e a criação de uma fístula
arteriovenosa para hemodiálise podem aumentar o débito cardíaco e desencadear
insuficiência cardíaca.
A ausência de hipertensão pode significar uma função ventricular esquerda ruim. Na
verdade, nos estudos epidemiológicos com pacientes em diálise, a pressão arterial
baixa implicava prognóstico mais desfavorável que a pressão arterial elevada. Esse
mecanismo explica em parte a “causalidade reversa” observada nos pacientes
dialisados, nos quais a presença dos fatores de risco tradicionais (p. ex., hipertensão,
hiperlipidemia e obesidade) parece conferir prognósticos mais favoráveis. É
importante salientar que essas observações originaram-se de estudos transversais com
pacientes nos estágios tardios da DRC e não devem ser interpretadas como desestímulo
ao controle apropriado desses fatores de risco nessa população, principalmente quando
a DRC encontra-se em seus estágios iniciais. Ao contrário do que se observa na
população geral, é possível que nos estágios tardios da DRC a pressão arterial baixa, o
índice de massa corporal reduzido e a hipolipidemia indiquem a existência de um
estado avançado de desnutrição-inflamação, que está associado a um prognóstico
desfavorável.
A utilização dos fármacos que estimulam a eritropoiese pode aumentar a pressão
arterial e gerar a necessidade de agentes anti-hipertensivos. A sobrecarga crônica de
VLEC também contribui para a hipertensão, e a redução da pressão arterial geralmente
pode ser observada após restrição da ingestão oral de sódio, uso de diuréticos e
remoção de líquidos pela diálise. No entanto, em razão da ativação do SRA e de outros
distúrbios da homeostase dos vasoconstritores e vasodilatadores, alguns pacientes
continuam hipertensos apesar do controle rigoroso do VLEC.

TRATAMENTO ANORMALIDADES CARDIOVASCULARES

MANEJO DA HIPERTENSÃO
O principal objetivo da terapia da hipertensão na DRC é evitar as complicações
extrarrenais da pressão arterial elevada, como doença cardiovascular e acidente
vascular encefálico (AVE). Embora um claro benefício generalizado na redução da
progressão da DRC ainda não tenha sido comprovado, o benefício na saúde cardíaca e
neurológica é evidente. Em todos os pacientes com DRC, a pressão arterial deve ser
mantida nos níveis recomendados pelas diretrizes dos painéis nacionais. Nos pacientes
com DRC e diabetes ou proteinúria > 1 g/24 h, a pressão arterial deve ser reduzida a
130/80 mmHg, se isso for possível sem causar efeitos colaterais impeditivos. A
restrição de sal deve ser a primeira medida terapêutica. Quando apenas a estabilização
do volume não é suficiente, a escolha de um agente anti-hipertensivo deve ser
semelhante à recomendada para a população em geral. Os inibidores da ECA e os
BRAs parecem diminuir o declínio da função renal de um modo que vai além da
redução da pressão arterial sistêmica, envolvendo a correção da hiperfiltração e da
hipertensão intraglomerulares envolvidas na progressão da DRC descritas antes.
Algumas vezes, os inibidores da ECA e os BRAs podem precipitar um episódio de
lesão renal aguda, especialmente quando usados em combinação em pacientes com
doença renovascular isquêmica. O uso dos inibidores da ECA e dos BRAs também
pode ser complicado pelo desenvolvimento de hiperpotassemia. Em geral, a
administração concomitante de um diurético caliurético (p. ex., metolazona) pode
aumentar a excreção de potássio, além de facilitar o controle da pressão arterial. Os
diuréticos poupadores de potássio devem ser utilizados com cautela ou evitados em
definitivo na maioria dos pacientes.

MANEJO DA DOENÇA CARDIOVASCULAR

Existem muitas estratégias exequíveis para controlar os fatores de risco tradicionais e
não tradicionais encontrados nos pacientes com DRC. Embora essas abordagens tenham
sido comprovadamente efetivas na população geral, há poucas evidências de seus
efeitos benéficos nos pacientes com DRC avançada, em especial naqueles que estão em
diálise. Sem dúvida, a hipertensão arterial, os níveis séricos elevados de homocisteína
e a dislipidemia predispõem à doença aterosclerótica e são complicações tratáveis da
DRC. A doença renal complicada pela síndrome nefrótica está associada a um perfil
lipídico muito aterogênico e à hipercoagulabilidade, que aumentam o risco de doença
vascular obstrutiva. Como diabetes melito e hipertensão são as duas causas mais
comuns de DRC avançada, não é surpreendente que as doenças cardiovasculares sejam
a causa mais frequente de mortes dos pacientes dialisados. O papel da “inflamação”
pode ser quantitativamente mais importante nos pacientes com doença renal, e o
controle dos fatores de risco mais tradicionais pode ter sucesso apenas modesto.
Entretanto, a modulação dos fatores de risco tradicionais pode ser a única intervenção
terapêutica disponível a esses pacientes, até que os mecanismos da inflamação
associada à DRC e seu tratamento estejam mais bem esclarecidos.
 Mudanças no estilo de vida, incluindo exercícios regulares, devem ser
recomendadas. A hiperlipidemia dos pacientes com DRC deve ser controlada de
acordo com as diretrizes nacionais. Quando as medidas dietéticas não são suficientes,
devem ser utilizados agentes hipolipemiantes como as estatinas. Contudo, também nesse
caso, o tratamento com esses fármacos não traz benefícios comprovados em pacientes
com DRC avançada.

Doenças do pericárdio A dor torácica agravada pela respiração e acompanhada de

atrito pericárdico é diagnóstico de pericardite. As anormalidades eletrocardiográficas
clássicas incluem depressão do intervalo PR e elevação difusa do segmento ST. A
pericardite pode estar acompanhada de derrame pericárdico, que pode ser detectado à
ecocardiografia e raramente evolui para tamponamento. Contudo, o derrame
pericárdico pode ser assintomático e a pericardite pode ser vista sem derrame
significativo.
A pericardite está associada à uremia avançada e, com o advento da diálise iniciada
no momento adequado, essa complicação não é tão comum quanto antes. Hoje, a
pericardite é detectada mais nos pacientes mal dialisados que não seguem o tratamento
prescrito do que nos indivíduos que iniciam a diálise.

TRATAMENTO DOENÇAS DO PERICÁRDIO

A pericardite urêmica é uma indicação absoluta para a instituição urgente de diálise ou
a intensificação da prescrição dialítica dos pacientes que já se encontram em
tratamento. Em vista da propensão à hemorragia no líquido pericárdico, a hemodiálise
deve ser realizada sem heparina. A drenagem pericárdica deve ser considerada para os
pacientes com derrames pericárdicos recidivantes, principalmente quando há sinais
ecocardiográficos de tamponamento iminente. As causas não urêmicas de pericardite e
derrame incluem infecções virais, neoplasias malignas, tuberculose e doenças
autoimunes. Isso também pode ocorrer após infarto do miocárdio e como complicação
do tratamento com o fármaco anti-hipertensivo minoxidil.

ANORMALIDADES HEMATOLÓGICAS
Anemia A anemia normocítica e normocrômica começa a partir do estágio 3 da DRC e
está presente em quase todos os pacientes do estágio 4. A causa primária nos pacientes
com DRC é a produção insuficiente de eritropoetina (EPO) pelos rins afetados. No
Quadro 335.3, são apresentados fatores adicionais.
QUADRO 335.3 CAUSAS DE ANEMIA NA DRC
 Deficiência relativa de eritropoetina
Sobrevida reduzida das hemácias
Diátese hemorrágica
Deficiência de ferro
Hiperparatireoidismo/fibrose da medula óssea
Inflamação crônica
Deficiência de folato ou vitamina B12
Hemoglobinopatia
Comorbidades: hipotireoidismo/hipertireoidismo, gravidez, doença associada ao HIV, doença autoimune, agentes
imunossupressores

A anemia da DRC está associada a algumas consequências fisiopatológicas

adversas, inclusive transporte e consumo de oxigênio reduzidos nos tecidos, aumento
do débito cardíaco e dilatação e hipertrofia ventriculares. As manifestações clínicas
incluem fadiga e diminuição da tolerância aos esforços, angina, insuficiência cardíaca,
distúrbios da cognição e acuidade mental, bem como diminuição das defesas contra
infecção. Além disso, a anemia pode desempenhar um importante papel na restrição do
crescimento das crianças com DRC. Embora muitos estudos com pacientes portadores
de DRC tenham mostrado que a anemia e a resistência aos agentes estimulantes da
eritropoiese (AEE) estão associadas a um prognóstico mais desfavorável, ainda não é
possível definir as contribuições relativas do hematócrito baixo e da inflamação como
causa de anemia e resistência aos AEE.

TRATAMENTO ANEMIA
A disponibilidade de AEE humanos recombinantes representou um dos avanços mais
significativos na assistência aos pacientes renais desde a introdução da diálise e do
transplante renal. O uso rotineiro desses hormônios recombinantes evita a necessidade
de realizar transfusões sanguíneas periódicas nos pacientes com DRC e anemia grave;
assim, isso reduz significativamente as incidências das infecções associadas às
transfusões e da sobrecarga de ferro. Nos pacientes em diálise, as transfusões
sanguíneas frequentes também resultam no desenvolvimento de aloanticorpos, que
podem sensibilizá-los aos antígenos dos rins doados e tornar o transplante renal mais
difícil.
Reservas adequadas de ferro na medula óssea devem estar disponíveis antes do
início do tratamento com AEE. Em geral, a suplementação de ferro é essencial para
assegurar uma resposta adequada aos AEE nos pacientes com DRC, tendo em vista que
a demanda de ferro pela medula costuma ser maior que a quantidade imediatamente
disponível para a eritropoiese (avaliada pela saturação percentual de transferrina),
assim como as reservas de ferro (avaliadas pela ferritina sérica). Para os pacientes
com DRC que ainda não se encontram em diálise ou para aqueles tratados com diálise
peritoneal, deve-se tentar a suplementação com ferro oral. Se houver intolerância GI, o
paciente poderá receber ferro por infusão IV. Nos pacientes em hemodiálise, o ferro IV
pode ser administrado durante a diálise, tendo em mente que a terapia com ferro pode
aumentar a suscetibilidade a infecções bacterianas. Além do ferro, deve-se assegurar o
fornecimento adequado de outros substratos e cofatores essenciais à formação das
hemácias, como vitamina B12 e folato. A anemia refratária às doses recomendadas de
AEE, apesar das reservas adequadas de ferro, pode ser causada por alguma
combinação dos seguintes fatores: inflamação aguda ou crônica, diálise inadequada,
hiperparatireoidismo grave, perda sanguínea ou hemólise crônica, infecção crônica ou
neoplasia maligna. As transfusões sanguíneas aumentam os riscos de hepatite,
sobrecarga de ferro e sensibilização ao transplante; essas transfusões devem ser
evitadas a menos que a anemia não melhore com AEE e o paciente esteja sintomático.
Ensaios controlados randomizados com AEE na DRC não conseguiram detectar
melhora do prognóstico cardiovascular com este tratamento. Na verdade, surgiram
indícios de que a utilização de AEE na DRC possa estar associada ao aumento do risco
de AVE nos pacientes com diabetes tipo 2, ao aumento da incidência de episódios
tromboembólicos e, possivelmente, à progressão mais rápida para a necessidade de
diálise. Por essa razão, qualquer efeito benéfico em termos de melhoria dos sintomas
da anemia deve ser contraposto ao risco cardiovascular potencial do tratamento.
Embora sejam necessários estudos adicionais, não restam dúvidas de que a
normalização completa da concentração de hemoglobina não traz qualquer benefício
adicional aos pacientes com DRC. A prática atual é tentar manter a concentração da
hemoglobina na faixa de 10,0 a 11,5 g/dL.

Hemostasia anormal Os pacientes nos estágios mais avançados da DRC podem ter
prolongamentos do tempo de sangramento, atividade reduzida do fator III plaquetário,
agregação e adesividade plaquetárias anormais, bem como consumo de protrombina
alterado. As manifestações clínicas incluem tendência aumentada aos sangramentos e às
equimoses, sangramento prolongado das incisões cirúrgicas, menorragia e hemorragia
digestiva. Curiosamente, os pacientes com DRC também são mais suscetíveis ao
tromboembolismo, sobretudo se tiverem doença renal com proteinúria na faixa
nefrótica. Essa última condição causa hipoalbuminemia e perda renal dos fatores
anticoagulantes, o que pode gerar um estado de trombofilia.

TRATAMENTO HEMOSTASIA ANORMAL

O tempo de sangramento anormal e a coagulopatia dos pacientes em insuficiência renal
podem ser corrigidos temporariamente com desmopressina (DDAVP), crioprecipitado,
estrogênios conjugados intravenosos, transfusões sanguíneas e tratamento com AEE. Em
geral, a diálise adequada corrige o tempo de sangramento prolongado.
Em vista da coexistência de distúrbios hemorrágicos e da propensão à trombose nos
pacientes com DRC, as decisões quanto à anticoagulação, que têm perfil de risco-
benefício favorável na população geral, podem não ser aplicáveis a este primeiro grupo
de pacientes. Um exemplo é a anticoagulação com varfarina para fibrilação atrial: a
decisão de usar anticoagulante deve ser individualizada para cada paciente com DRC,
porque o risco de ocorrerem complicações hemorrágicas parece ser maior.
Alguns anticoagulantes como a heparina de baixo peso molecular (fracionada)
podem precisar ser evitados ou ter suas doses ajustadas nesses pacientes, com
monitoração da atividade do fator Xa quando exequível. Em geral, nos pacientes
hospitalizados que necessitem de uma alternativa à varfarina como anticoagulante, é
mais seguro utilizar a heparina não fracionada convencional titulada com base no tempo
de tromboplastina parcial. Todas as novas classes de anticoagulantes orais são, em
parte, eliminadas pelos rins e necessitam de ajuste de dose quando há redução da TFG (
Cap. 143).

ANORMALIDADES NEUROMUSCULARES
Entre as complicações bem conhecidas da DRC, estão as doenças do sistema nervoso
central (SNC), as neuropatias periférica e autonômica, assim como as anormalidades da
estrutura e função dos músculos. As manifestações clínicas sutis da doença
neuromuscular urêmica geralmente se tornam evidentes no estágio 3 da DRC. As
primeiras manifestações das complicações relativas ao SNC incluem distúrbios sutis da
memória e da concentração e anormalidades do sono. A irritabilidade neuromuscular
evidenciada por soluços, cãibras ou abalos musculares torna-se mais evidente nos
estágios mais avançados. Na insuficiência renal avançada sem tratamento, os pacientes
podem apresentar asterixe, mioclonia, convulsões e coma.
Em geral, a neuropatia periférica torna-se clinicamente detectável depois que o
paciente chega ao estágio 4 da DRC, embora anormalidades eletrofisiológicas e
histológicas apareçam nas fases mais precoces. Inicialmente, os nervos sensoriais são
mais acometidos do que os motores, os membros inferiores mais do que os superiores e
os segmentos distais dos membros mais do que os proximais. A “síndrome das pernas
inquietas” caracteriza-se por sensações mal definidas de desconforto ocasionalmente
incapacitante nas pernas e nos pés, que é aliviado pelos movimentos frequentes. Se a
diálise não for instituída logo após o aparecimento das anormalidades sensoriais, os
distúrbios motores começam em seguida, inclusive fraqueza muscular. Indícios de
neuropatia periférica sem outra causa (p. ex., diabetes melito) são indicações para
iniciar a terapia renal substitutiva. Algumas das complicações descritas antes regridem
com a diálise, embora as anormalidades inespecíficas sutis possam persistir.
ANORMALIDADES GASTRINTESTINAIS E NUTRICIONAIS
O hálito urêmico (odor de urina no ar exalado) é causado pela decomposição da ureia
em amônia na saliva e geralmente está associado a um paladar metálico desagradável
(disgeusia). Gastrite, doença péptica e ulceração em mucosas em qualquer nível do
trato GI ocorrem nos pacientes urêmicos e podem causar dor abdominal, náuseas e
vômitos e hemorragia digestiva. Esses pacientes também são suscetíveis à constipação,
que pode ser agravada pela administração dos suplementos de cálcio e ferro. A
retenção de toxinas urêmicas também causa anorexia, náuseas e vômitos.
A restrição proteica pode ajudar a atenuar as náuseas e os vômitos, mas também
pode colocar o paciente sob risco de desnutrição e, se for possível, deve ser
implementada em colaboração com um nutricionista habilitado e especializado em
pacientes com DRC. A desnutrição proteico-calórica secundária à baixa ingestão de
proteínas e calorias é comum na DRC avançada e costuma indicar a necessidade de
iniciar a terapia renal substitutiva. A acidose metabólica e a ativação das citocinas
inflamatórias podem predispor ao catabolismo proteico. A avaliação da desnutrição
proteico-calórica deve começar no estágio 3 da DRC. Alguns indicadores facilitam
essa avaliação, como a história da dieta, incluindo a alimentação diária e a avaliação
global subjetiva; o peso corporal sem edema; e a determinação do nitrogênio proteico
urinário. Hoje, a absortometria de raios X de dupla energia é amplamente utilizada para
estimar a massa corporal magra em contraposição ao VLEC. Outros parâmetros úteis
são os sinais clínicos, como a espessura da dobra cutânea, a circunferência muscular do
terço médio do braço e outros exames laboratoriais como as dosagens da pré-albumina
e do colesterol séricos. As recomendações nutricionais para pacientes com DRC estão
resumidas na seção “Tratamento”.

DISTÚRBIOS ENDÓCRINOS-METABÓLICOS
O metabolismo da glicose está alterado na DRC, conforme se evidencia pela redução
da velocidade com que os níveis da glicemia declinam após a administração de uma
carga de glicose. No entanto, a glicose sanguínea em jejum costuma estar normal ou
ligeiramente elevada, e a intolerância leve à glicose não requer tratamento específico.
Como os rins contribuem para a remoção da insulina da circulação, os níveis
plasmáticos deste hormônio ficam ligeira ou moderadamente elevados na maioria dos
pacientes urêmicos, tanto em jejum quanto no estado pós-prandial. Em vista dessa
redução da degradação renal da insulina, os pacientes tratados com esse hormônio
podem necessitar de reduções progressivas da dose, à medida que sua função renal
deteriora. Muitos agentes hipoglicemiantes, incluindo as gliptinas, exigem redução de
dose na insuficiência renal, enquanto outros (p. ex., metformina) estão contraindicados
quando a TFG está abaixo de 50% do normal.
 Nas mulheres com DRC, os níveis de estrogênio são baixos e é comum observar
anormalidades menstruais, infertilidade e incapacidade de levar as gestações ao termo.
Quando a TFG cai a cerca de 40 mL/min, a gestação está associada a índices elevados
de abortamento espontâneo, e apenas cerca de 20% das gestantes dão à luz bebês vivos;
além disso, a gravidez pode acelerar a progressão da própria doença renal. As
mulheres com DRC que pretendem engravidar devem primeiramente consultar um
nefrologista e um obstetra especializado em gestação de alto risco. Os homens com
DRC têm concentrações plasmáticas baixas de testosterona e podem ter disfunção
sexual e oligospermia. A maturação sexual pode ser retardada ou prejudicada nos
adolescentes com DRC, mesmo que estejam sendo tratados com diálise. Muitas dessas
anormalidades melhoram ou desaparecem com diálise intensiva ou transplante renal
bem-sucedido.

ANORMALIDADES DERMATOLÓGICAS
As anormalidades cutâneas são prevalentes com a DRC progressiva. O prurido é muito
comum e uma das queixas mais incômodas associadas à uremia. Com a DRC avançada,
mesmo em diálise, os pacientes podem ficar mais pigmentados, e isso parece refletir a
deposição dos metabólitos pigmentados (ou urocromos). Embora algumas dessas
anormalidades cutâneas melhorem com a diálise, o prurido geralmente é persistente. As
primeiras intervenções terapêuticas são excluir outros distúrbios cutâneos não
relacionados, como escabiose, e tratar a hiperfosfatemia, que pode causar prurido. Os
agentes umectantes tópicos, os glicocorticoides tópicos leves, os anti-histamínicos
orais e a radiação ultravioleta mostraram-se benéficos nesses casos.
Nos pacientes com DRC, um distúrbio cutâneo singular é a dermopatia fibrosante
nefrogênica, que consiste em enduração subcutânea progressiva, sobretudo nos braços
e nas pernas. Essa condição é semelhante ao escleromixedema e ocorre muito
raramente nos pacientes com DRC expostos ao gadolínio, contraste usado na
ressonância magnética (RM). As recomendações atuais são de que os pacientes com
DRC do estágio 3 (TFG entre 30 e 59 mL/min) devem minimizar a exposição ao
gadolínio, enquanto os pacientes dos estágios 4 a 5 (TFG < 30 mL/min) devem evitar o
uso do gadolínio, a menos que haja alguma indicação clínica importante. A coexistência
de doença hepática parece aumentar o risco. Contudo, nenhum paciente deve deixar de
fazer um exame de imagem considerado fundamental ao manejo e, nesses casos, a
remoção rápida do gadolínio por hemodiálise (mesmo nos pacientes que ainda não
fazem terapia renal substitutiva) logo após o exame pode atenuar essa complicação
devastadora em alguns casos.

AVALIAÇÃO E MANEJO DE PACIENTES COM DRC

ABORDAGEM INICIAL
Anamnese e exame físico Sinais e sintomas francos são frequentemente sutis ou estão
ausentes, até que o paciente entre em insuficiência renal. Por essa razão, o diagnóstico
da doença renal costuma surpreender os pacientes e pode gerar ceticismo e negação. Os
elementos específicos da história clínica que sugerem doença renal incluem relatos de
hipertensão (que pode causar DRC ou, mais comumente, ser uma consequência da
doença), diabetes melito, anormalidades do exame de urina e distúrbios gestacionais
como pré-eclâmpsia ou abortamento precoce. Também é importante obter a história
detalhada dos fármacos utilizados: por exemplo, os pacientes podem não referir
espontaneamente o uso de analgésicos. Outros fármacos a serem considerados incluem
anti-inflamatórios não esteroides (AINEs), inibidores da cicloxigenase-2 (COX-2),
antimicrobianos, quimioterápicos, antirretrovirais, inibidores da bomba de prótons,
laxantes contendo fosfato e lítio. Durante a avaliação da síndrome urêmica, as perguntas
sobre apetite, emagrecimento, náuseas, soluços, edema periférico, cãibras musculares,
prurido e pernas inquietas são particularmente úteis. A história familiar detalhada de
doença renal e a avaliação das manifestações referidas aos outros sistemas do
organismo, inclusive auditivo, visual, tegumentar, podem levar ao diagnóstico de uma
forma hereditária de DRC (p. ex., doença de Alport ou Fabry, cistinose) ou exposição
ambiental coletiva a agentes nefrotóxicos (p. ex., metais pesados, ácido aristolóquico).
Deve-se notar que casos agrupados de DRC, algumas vezes de diferentes etiologias,
podem ser observados em certas famílias.
O exame físico deve concentrar-se na pressão arterial e nas lesões dos órgãos-alvo
secundárias à hipertensão. Desse modo, devem ser realizados exames do fundo de olho
e do precórdio (ictus de ventrículo esquerdo, quarta bulha). O exame do fundo de olho
é importante no paciente diabético para detectar evidências de retinopatia diabética,
que está associada à nefropatia. Outras anormalidades do exame físico dos pacientes
com DRC são edema e polineuropatia sensorial. A detecção de asterixe ou atrito
pericárdico que não possa ser atribuído a outras causas geralmente indica a existência
de síndrome urêmica.
Investigação laboratorial Os exames laboratoriais devem enfatizar a busca por
indícios de um processo patológico desencadeante ou agravante subjacente, bem como
a avaliação do grau de disfunção renal e suas consequências. A eletroforese das
proteínas séricas e urinárias à procura de mieloma múltiplo deve ser realizada em
todos os pacientes com mais de 35 anos e DRC inexplicável, sobremaneira se houver
anemia associada e níveis altos ou inapropriadamente normais de cálcio em presença
de insuficiência renal. Nos pacientes com glomerulonefrite, as doenças autoimunes (p.
ex., lúpus) e as etiologias infecciosas (p. ex., hepatites B e C e infecção por HIV)
subjacentes devem ser investigadas. As determinações repetidas da função renal devem
ser realizadas para avaliar a velocidade de deterioração renal e confirmar que a doença
é de fato crônica em vez de aguda ou subaguda e portanto potencialmente reversível. As
concentrações séricas do cálcio, do fósforo, da vitamina D e do PTH devem ser
determinadas para avaliar doença óssea metabólica. A concentração de hemoglobina e
os níveis de ferro, B12 e folato também devem ser dosados. A coleta da urina por 24
horas pode ser útil, tendo em vista que a excreção proteica > 300 mg pode ser uma
indicação para tratamento com inibidores da ECA ou BRAs.
Exames de imagem A ultrassonografia dos rins é o exame de imagem mais útil porque
permite verificar a presença dos dois rins, determinar se são simétricos, obter uma
estimativa das dimensões renais e excluir a existência de massas renais e indícios de
obstrução. Como é necessário algum tempo para que os rins diminuam de tamanho em
razão da doença crônica, a detecção de rins pequenos bilateralmente reforça o
diagnóstico de DRC de longa duração com um componente irreversível de retração
fibrótica. Se as dimensões dos rins forem normais, é possível que a doença renal seja
aguda ou subaguda. As exceções a essa regra são nefropatia diabética (na qual as
dimensões renais estão aumentadas no início, antes que haja DRC), amiloidose e
nefropatia associada ao HIV (nas quais as dimensões dos rins podem ser normais
apesar da DRC). A doença renal policística com algum grau de insuficiência renal
quase sempre se evidencia por rins aumentados com vários cistos (Cap. 339). A
discrepância de >1 cm no comprimento dos rins sugere uma anomalia do
desenvolvimento unilateral ou um processo patológico ou doença renovascular com
insuficiência arterial envolvendo mais um rim que o outro. O diagnóstico da doença
renovascular pode ser estabelecido por diferentes técnicas, inclusive ecodoppler,
exames de medicina nuclear ou TC e RM. Se houver suspeita de nefropatia por refluxo
(infecções urinárias recidivantes na infância, rins com dimensões assimétricas e
cicatrizes nos polos renais), pode-se indicar uma cistografia miccional. Entretanto, na
maioria dos casos, no momento em que o paciente apresenta DRC, o refluxo já terá
resolvido e, ainda que esteja presente, sua correção não melhoraria a função renal. Os
exames radiográficos contrastados não são particularmente úteis à investigação da
DRC. Sempre que possível, a administração intravenosa ou intra-arterial de contrastes
deve ser evitada nos pacientes com DRC, especialmente com nefropatia diabética,
tendo em vista o risco de provocar insuficiência renal induzida pelos contrastes
radiográficos. Quando esses exames são inevitáveis, as medidas profiláticas
apropriadas devem incluir evitar hipovolemia durante a exposição ao contraste,
minimizar o volume de contraste injetado e escolher contrastes radiográficos com
menor potencial nefrotóxico. Outras medidas parecem atenuar o agravamento da
disfunção renal induzido pelo contraste, incluindo a administração cuidadosa de
soluções contendo bicarbonato e N-acetilcisteína.
Biópsia renal Nos pacientes com rins pequenos bilateralmente, a biópsia renal não é
recomendável porque (1) é tecnicamente difícil e tem maior tendência a provocar
sangramento e outras consequências desfavoráveis; (2) costuma haver tanta fibrose que
a doença primária não pode ser definida; e (3) a janela de oportunidade para promover
um tratamento para a doença específica já passou. Outras contraindicações à biópsia
renal são hipertensão descontrolada, infecção urinária em atividade, diátese
hemorrágica (inclusive tratamento anticoagulante) e obesidade grave. A biópsia
percutânea orientada pela ultrassonografia é a abordagem preferível, mas a técnica
cirúrgica ou laparoscópica pode ser considerada, especialmente para os pacientes com
rins únicos, nos quais a visualização direta e o controle do sangramento são cruciais.
Nos pacientes com DRC nos quais a biópsia renal é indicada (p. ex., suspeita de
processo concomitante ou superposto em atividade, como nefrite intersticial, ou nos
casos de perda acelerada da TFG), o tempo de sangramento precisa ser determinado e,
se estiver aumentado, deve-se administrar desmopressina imediatamente antes do
procedimento.
Um ciclo breve de hemodiálise (sem heparina) também pode ser considerado antes
da biópsia renal para normalizar o tempo de sangramento.

ESTABELECIMENTO DO DIAGNÓSTICO E ETIOLOGIA DA DRC

A etapa diagnóstica inicial mais importante é diferenciar entre DRC recém-
diagnosticada e insuficiência renal aguda ou subaguda, tendo em vista que essas duas
últimas condições podem responder ao tratamento específico. Nesse sentido, as
dosagens prévias da concentração sérica de creatinina são particularmente úteis.
Valores normais nos últimos meses ou até anos sugerem que a evolução atual da
disfunção renal possa ser mais aguda e, como consequência, mais reversível que se
poderia pensar. Por outro lado, elevações da creatinina sérica no passado indicam que
a doença renal representa um processo crônico. Mesmo que haja evidências de
cronicidade, existe a possibilidade de um processo agudo superposto (p. ex., depleção
do VLEC, infecção ou obstrução urinária, ou exposição a uma nefrotoxina) agravando a
condição crônica do paciente. Se a história sugerir várias manifestações sistêmicas de
início recente (p. ex., febre, poliartrite e erupção cutânea), deve-se supor que a
insuficiência renal é parte de um processo agudo sistêmico.
Embora a biópsia renal geralmente possa ser realizada nos estágios iniciais (1 a 3)
da DRC, este procedimento nem sempre é indicado. Por exemplo, nos pacientes com
história de diabetes tipo 1 há 15 a 20 anos e retinopatia, proteinúria na faixa nefrótica e
ausência de hematúria, o diagnóstico de nefropatia diabética é muito provável e a
biópsia não é necessária. Contudo, se houvesse alguma outra anormalidade que não
fosse típica da nefropatia diabética (p. ex., hematúria, cilindros leucocitários ou
ausência de retinopatia diabética), poderia haver alguma outra doença e a biópsia seria
indicada.
Sem o diagnóstico clínico, a biópsia renal pode ser o único recurso para determinar
a etiologia da DRC em estágio inicial. Contudo, como já foi salientado, quando a DRC
está avançada e os rins são pequenos e retraídos, há pouca utilidade e risco
significativo em tentar chegar a um diagnóstico específico. A testagem genética está
cada vez mais presente no repertório de exames diagnósticos, pois os padrões de lesão
e as anormalidades morfológicas renais geralmente refletem sobreposição de
mecanismos causais, cujas origens podem algumas vezes ser atribuídas a uma
predisposição ou causa genética.

TRATAMENTO DOENÇA RENAL CRÔNICA

Os tratamentos dirigidos às causas específicas da DRC estão descritos em outros
capítulos. Isso inclui, entre outros, o controle rigoroso da glicemia dos pacientes
diabéticos, o uso de agentes imunossupressores na glomerulonefrite e a utilização das
novas modalidades de tratamento específico para retardar a cistogênese na doença
renal policística. Em geral, a ocasião ideal para iniciar o tratamento, específico e não
específico, é muito antes que haja declínio detectável da TRG e certamente antes que a
DRC esteja bem estabelecida. Em todos os pacientes, é útil medir sequencialmente a
TFG e colocar os resultados em um gráfico que expresse a velocidade de declínio.
Qualquer aceleração na velocidade de declínio deve levar a uma busca de algum
processo agudo ou subagudo sobreposto, o qual pode ser reversível. Isso inclui
depleção do VLEC, hipertensão descontrolada, infecção do trato urinário, uropatia
obstrutiva de início recente, exposição a fármacos nefrotóxicos (como AINEs ou
contraste radiográfico) e reativação ou agravamento da doença original (p. ex., lúpus ou
vasculite).

REDUZINDO A PROGRESSÃO DA DRC

A taxa de declínio da TFG varia nos diferentes pacientes com DRC. Entretanto, as
intervenções descritas adiante devem ser consideradas na tentativa de estabilizar ou
retardar o declínio da função renal.
Redução da hipertensão intraglomerular e da proteinúria As pressões de filtração
intraglomerular elevadas e a hipertrofia dos glomérulos ocorrem como uma resposta à
perda quantitativa dos néfrons em razão de diferentes doenças renais. Essa resposta é
mal-adaptativa porque estimula o declínio persistente da função renal, mesmo que o
processo desencadeante tenha sido tratado ou tenha regredido espontaneamente. O
controle da hipertensão glomerular é importante para retardar a progressão da DRC.
Além disso, a pressão arterial elevada agrava a proteinúria porque aumenta o fluxo
através dos capilares glomerulares. Por outro lado, o efeito nefroprotetor dos agentes
anti-hipertensivos é aferido pela redução subsequente da proteinúria. Desse modo,
quanto mais efetivo for determinado tratamento na redução da excreção proteica, maior
o impacto subsequente na proteção contra o declínio da TFG. Essa observação constitui
a base das diretrizes terapêuticas que estabelecem o nível de 130/80 mmHg como meta
de pressão arterial para pacientes com DRC e proteinúria.
Os inibidores da ECA e os BRAs inibem a vasoconstrição das arteríolas eferentes
da microcirculação glomerular, que é induzida pela angiotensina. Essa inibição
possibilita a redução da pressão de filtração intraglomerular e da proteinúria. Vários
estudos controlados demonstraram que esses fármacos foram efetivos em retardar a
progressão da insuficiência renal nos pacientes com estágios avançados da DRC
diabética ou de outras etiologias. Esse retardo da progressão da DRC está diretamente
associado ao efeito redutor da proteinúria. Quando não há resposta antiproteinúrica
com a utilização isolada de um desses fármacos, pode-se tentar o tratamento combinado
com inibidores da ECA e BRAs. Essa combinação está associada à redução mais
expressiva da proteinúria, quando comparada com o uso isolado de um desses
fármacos. Embora a redução da proteinúria seja um indicador substituto de melhora do
prognóstico renal, a combinação poderia ser vantajosa. No entanto, há uma incidência
maior de insuficiência renal aguda e complicações cardíacas com esse tratamento
combinado. Por essa razão, ainda não está claro se a combinação de inibidores da ECA
com BRAs pode ser recomendada rotineiramente. Entre os efeitos adversos desses
fármacos estão tosse e angioedema com os inibidores da ECA e anafilaxia e
hiperpotassemia com as duas classes. O aumento progressivo da concentração sérica de
creatinina com o uso desses fármacos pode sugerir a existência de doença renovascular
das artérias de pequeno ou grande calibre. A ocorrência desses efeitos colaterais pode
exigir a utilização dos agentes anti-hipertensivos de segunda linha em vez dos
inibidores da ECA ou dos BRAs. Entre os bloqueadores dos canais de cálcio, o
diltiazem e o verapamil podem reduzir a proteinúria e causar efeitos nefroprotetores
mais eficazes, quando comparados com as di-hidropiridinas. No mínimo dois tipos de
resposta podem ser observados: um no qual a progressão está diretamente associada à
hipertensão sistêmica e intraglomerular, bem como à proteinúria (p. ex., nefropatia
diabética, doenças glomerulares) e no qual os inibidores da ECA e os BRAs
provavelmente são a primeira opção; e outro no qual a proteinúria é leve ou
indetectável nos estágios iniciais (p. ex., doença renal policística do adulto e outras
doenças tubulointersticiais) e no qual a contribuição da hipertensão intraglomerular é
menos proeminente; neste último grupo, os outros agentes anti-hipertensivos podem ser
úteis para controlar a hipertensão sistêmica.
REDUZINDO A PROGRESSÃO DA NEFROPATIA DIABÉTICA
Ver Cap. 418.

MANEJO DE OUTRAS COMPLICAÇÕES DA DOENÇA RENAL CRÔNICA

Ajuste na dose de medicamentos Embora a dose de ataque da maioria dos fármacos
não seja afetada pela DRC porque a eliminação renal não entra nos seus cálculos, as
doses de manutenção de muitos fármacos precisam ser ajustadas. Com os fármacos
cujas doses são excretadas por vias não renais (p. ex., eliminação hepática) em mais de
70%, os ajustes de dose podem ser desnecessários. Alguns fármacos que devem ser
evitados incluem metformina, meperidina e hipoglicemiantes orais eliminados por via
renal. Os AINEs devem ser evitados em vista do risco de agravar ainda mais a
deterioração renal. Alguns antibióticos, anti-hipertensivos e antiarrítmicos podem
exigir reduções da dose ou alteração dos intervalos entre as doses. Existem vários
bancos de dados on-line disponíveis para ajustar as doses dos fármacos de acordo com
o estágio da DRC ou a TFG estimada (p. ex., http://www.globalrph.com/renaldosing2.
htm). Como mencionado antes, os contrastes radiológicos e o gadolínio devem ser
evitados ou utilizados de acordo com diretrizes estritas conforme a necessidade
médica.

PREPARAÇÃO PARA A TERAPIA RENAL SUBSTITUTIVA (Ver também Cap.

337.)
Em alguns casos, o alívio transitório dos sinais e dos sintomas da uremia iminente,
como anorexia, náuseas, vômitos, fraqueza e prurido, pode ser conseguido com a
restrição da ingestão proteica. Entretanto, essa intervenção acarreta risco significativo
de desnutrição e, desse modo, devem ser planejadas medidas terapêuticas de longo
prazo.
A diálise de manutenção e o transplante renal prolongaram a vida de centenas de
milhares de pacientes com DRC em todo o mundo. As indicações inequívocas para a
instituição da terapia renal substitutiva para pacientes com DRC são pericardite
urêmica, encefalopatia, cãibras musculares intratáveis, anorexia e náuseas não
atribuíveis às causas reversíveis (p. ex., doença ulcerosa péptica), indícios de
desnutrição e distúrbios hidreletrolíticos (principalmente hiperpotassemia ou
sobrecarga de VLEC) refratários às outras medidas.
Recomendações para o momento ideal do início da terapia renal substitutiva Em
vista da variabilidade individual da gravidade dos sintomas urêmicos e da função
renal, não é recomendável atribuir um valor arbitrário de ureia ou creatinina para
começar a diálise. Além disso, os pacientes podem ficar acostumados à uremia crônica
e negar seus sintomas, embora logo descubram que se sentem melhor com a diálise e
percebam retrospectivamente como se sentiam mal antes de iniciar o tratamento.
Estudos pregressos sugeriram que o início da diálise antes do aparecimento de
sinais e sintomas graves de uremia estaria associado ao prolongamento da sobrevida.
Isso originou o conceito de “início saudável” e é compatível com a filosofia de que é
melhor manter o paciente sempre se sentindo bem, em vez de deixar que adoeça em
razão da uremia, antes de tentar recuperar suas melhores condições de saúde com a
diálise ou transplante. Embora estudos recentes não tenham confirmado uma correlação
entre diálise precoce e aumento da sobrevida dos pacientes, ainda existe mérito com
essa abordagem em alguns indivíduos. Na prática, a preparação antecipada pode ajudar
a evitar problemas com o próprio processo de diálise (p. ex., uma fístula que não
funciona adequadamente para a hemodiálise ou um cateter peritoneal mal funcionante)
e, desse modo, impedir a morbidade associada à necessidade de criar um acesso
temporário para a hemodiálise com seus riscos inerentes de sepse, sangramento,
trombose e associação com mortalidade acelerada.
Orientação ao paciente A preparação social, psicológica e física da transição para a
terapia renal substitutiva e a escolha da modalidade inicial ideal são mais eficazes
quando se adota uma abordagem gradativa implementada por uma equipe
multiprofissional. Além das medidas conservadoras descritas nas seções precedentes, é
importante preparar os pacientes com um programa educativo intensivo que explique a
probabilidade e a ocasião de iniciação da terapia renal substitutiva, bem como as
diversas modalidades disponíveis e a opção de cuidado conservador máximo sem
diálise. Quanto mais conscientes os pacientes estiverem sobre a hemodiálise (tanto
hospitalar quanto domiciliar), a diálise peritoneal e o transplante renal, mais fáceis e
apropriadas serão suas decisões. Os pacientes incluídos em programas educativos têm
mais chances de escolher o tratamento dialítico domiciliar. Essa abordagem traz
benefícios sociais porque o tratamento domiciliar é menos dispendioso e está
associado à melhora da qualidade de vida. Os programas educativos não devem ser
iniciados tardiamente ao estágio 4 da DRC, de modo que o paciente tenha tempo e
função cognitiva suficientes para aprender conceitos importantes, fazer escolhas
conscientes e adotar as medidas preparatórias para a terapia renal substitutiva.
A avaliação do suporte social também é importante. Para os pacientes capazes de
realizar diálise domiciliar ou aptos a um possível transplante renal pre-emptivo, a
instrução precoce dos familiares para escolher e preparar um cuidador para a diálise
domiciliar ou um doador biológico ou emocionalmente apto ao transplante renal deve
ocorrer antes do início dos sinais e sintomas da insuficiência renal.
O transplante renal (Cap. 337) oferece as melhores chances de reabilitação
completa, pois a diálise substitui apenas uma pequena parte da função de filtração renal
e não repõe qualquer outra função renal, inclusive os efeitos endócrinos e anti-
inflamatórios. Em geral, o transplante de rim ocorre após um período em diálise,
embora o transplante preemptivo (em geral de um doador vivo) possa ser realizado
quando não restam dúvidas de que a insuficiência renal seja irreversível.

IMPLICAÇÕES PARA A SAÚDE GLOBAL

Ao contrário do declínio natural e da erradicação eficaz de muitas doenças infecciosas
devastadoras, a prevalência das doenças metabólicas e vasculares cresce rapidamente
nos países em desenvolvimento. O diabetes melito torna-se cada vez mais prevalente
nesses países, talvez parcialmente em razão da alteração dos hábitos dietéticos, da
redução da atividade física e do acúmulo de peso. Por essa razão, espera-se que haja
um aumento proporcional das doenças vasculares e renais. As agências de saúde desses
países devem desenvolver métodos de rastreamento mais eficazes para assegurar
execução dos programas de diagnóstico, profilaxia e tratamento precoces e também
começar a considerar opções para ampliar a oferta das modalidades de terapia renal
substitutiva.
336
Diálise no tratamento da insuficiência renal
Kathleen D. Liu, Glenn M. Chertow
A diálise pode ser necessária para o tratamento de doença renal aguda ou crônica. O
uso de terapia renal substitutiva contínua (TRSC) e diálise lenta de baixa eficiência
(DLBE) é específico para o tratamento de insuficiência renal aguda e é discutido no Ca
pítulo 334. Essas modalidades são realizadas de maneira contínua (TRSC) ou durante 6
a 12 horas por sessão (DLBE), ao contrário das 3 a 4 horas de uma sessão intermitente
de hemodiálise. As vantagens e desvantagens da TRSC e da DLBE são discutidas
no Capítulo 334.
A diálise peritoneal raramente é usada nos países desenvolvidos para o tratamento
de insuficiência renal aguda devido ao aumento do risco de infecção e (como será
discutido em mais detalhes adiante) depuração menos eficiente por unidade de tempo.
O enfoque deste capítulo será o uso da diálise peritoneal e hemodiálise para doença
renal em estágio terminal (DRET).
Com a disseminação da disponibilidade da diálise, as vidas de centenas de milhares
de pacientes com DRET foram prolongadas. Apenas nos Estados Unidos, há hoje cerca
de 615.000 pacientes com DRET, sendo que a vasta maioria requer diálise. A taxa de
incidência de DRET é de 357 casos por milhão da população por ano. A incidência de
DRET é desproporcionalmente maior em afro-americanos (940 por milhão da
população por ano) se comparada com americanos brancos (280 por milhão da
população por ano). Nos Estados Unidos, a principal causa de DRET é o diabetes
melito, que atualmente é responsável por cerca de 45% dos casos recentemente
diagnosticados de DRET. Em torno de 30% dos pacientes têm DRET atribuída à
hipertensão, embora não esteja claro se nesses casos a hipertensão é a causa ou a
consequência de doença vascular ou de outras causas desconhecidas de insuficiência
renal. Outras causas prevalentes de DRET incluem glomerulonefrite, doença renal
policística e uropatia obstrutiva.
Globalmente, as taxas de mortalidade de pacientes com DRET são mais baixas na
Europa e no Japão, mas muito altas no mundo em desenvolvimento devido à
disponibilidade limitada de diálise. Nos EUA, a taxa de mortalidade de pacientes em
diálise diminuiu ligeiramente, mas permanece extremamente alta, com uma taxa de
sobrevida em 5 anos de cerca de 35 a 40%. As mortes são causadas principalmente por
doenças cardiovasculares e infecções (em torno de 40 e 10% de mortes,
respectivamente). Idade avançada, sexo masculino, raça não negra, diabetes melito,
desnutrição e cardiopatia subjacente são preditores importantes de morte.

OPÇÕES DE TRATAMENTO PARA PACIENTES

COM DRET
Os critérios comumente aceitos para iniciar a diálise de manutenção nos pacientes são a
presença de sintomas urêmicos e de hiperpotassemia refratária a medidas
conservadoras, expansão persistente de volume extracelular apesar da terapia diurética,
acidose refratária a terapia clínica, diátese hemorrágica e uma depuração de creatinina
ou taxa de filtração glomerular (TFG) estimada abaixo de 10 mL/min por 1,73 m2 (ver
Cap. 335 para equações de estimativas). O encaminhamento oportuno a um nefrologista
para planejamento avançado e criação de acesso para diálise, a orientação sobre
opções de tratamento de DRET e o tratamento de complicações de doença renal crônica
(DRC) avançada, como hipertensão, anemia, acidose e hiperparatireoidismo
secundário, são aconselháveis. Dados recentes sugeriram que uma fração considerável
de casos de DRET ocorre após episódios de insuficiência renal aguda, particularmente
entre pessoas com DRC subjacente. Além disso, não há nenhum benefício em iniciar
uma diálise preemptivamente a uma TFG de 10 a 14 mL/min por 1,73 m2 em
comparação com o início da diálise para sintomas de uremia.
Na DRET, as opções de tratamento são hemodiálise (em um centro ou domiciliar);
diálise peritoneal, seja como diálise peritoneal ambulatorial contínua (DPAC) ou
diálise peritoneal cíclica contínua (DPCC); ou transplante (Cap. 337). Apesar de haver
variações geográficas significativas e diferenças nos padrões da prática, a hemodiálise
continua sendo a modalidade terapêutica mais comum para DRET (mais de 90% dos
pacientes) nos EUA. Ao contrário da hemodiálise, a diálise peritoneal é contínua,
porém muito menos eficiente, em termos de depuração de soluto. Embora ensaios
clínicos em larga escala comparando os desfechos entre pacientes randomizados para
hemodiálise ou diálise peritoneal não tenham sido concluídos, os desfechos associados
a ambas as terapias são semelhantes na maioria dos relatos, e a decisão de qual
modalidade selecionar frequentemente se baseia nas preferências pessoais e
considerações da qualidade de vida.

HEMODIÁLISE
A hemodiálise baseia-se nos princípios de difusão de soluto através da membrana
semipermeável. O movimento de produtos residuais metabólicos ocorre ao longo de um
gradiente de concentração a partir da circulação até o dialisato. A taxa de transporte
por difusão aumenta em resposta a vários fatores, incluindo a magnitude do gradiente de
concentração, a área de superfície da membrana e o coeficiente de transferência de
massa da membrana. Esse último é uma função da porosidade e espessura da
membrana, do tamanho da molécula de soluto e das condições do fluxo nos dois lados
da membrana. De acordo com as leis de difusão, quanto maior a molécula, mais lenta é
a velocidade de transferência através da membrana. Uma molécula pequena, como a
ureia (60 Da), passa por depuração substancial, enquanto uma molécula maior, como a
creatinina (113 Da), é depurada de maneira menos eficiente. Além da depuração por
difusão, o movimento dos produtos residuais a partir da circulação para o dialisato
pode ocorrer como resultado de ultrafiltração. A depuração convectiva ocorre devido
ao arraste do solvente, sendo os solutos varridos juntamente com a água através da
membrana semipermeável da diálise.

O DIALISADOR
Há três componentes essenciais para a hemodiálise: o dialisador, a composição e
distribuição do dialisato e o sistema de distribuição do sangue (Fig. 336.1). O
dialisador consiste em uma câmara plástica com capacidade de perfusão de
compartimentos do sangue e do dialisato simultaneamente com fluxos muito altos. O
dialisador de fibra oca é o mais comum em uso nos EUA. Esses dialisadores são
compostos de feixes de tubos capilares através dos quais o sangue circula enquanto o
dialisato passa pela parte externa do feixe de fibras. A maior parte dos dialisadores
atualmente fabricada nos EUA é de membranas sintéticas “biocompatíveis” derivadas
de compostos de polissulfona ou afins (versus membranas mais antigas de celulose
“bioincompatíveis” que ativavam a cascata do complemento). A frequência de
reprocessamento e reutilização dos hemodialisadores e linhas sanguíneas varia em todo
o mundo. Em geral, como o custo de suprimentos descartáveis diminuiu, seu uso
aumentou. Formaldeído, ácido peracético-peróxido de hidrogênio, glutaraldeído e água
sanitária têm sido usados como agentes de reprocessamento.
FIGURA 336.1 Esquema da hemodiálise. A, artéria; V, veia.

DIALISATO
A concentração de potássio do dialisato pode variar de 0 a 4 mmol/L dependendo da
concentração sérica de potássio antes da diálise. A concentração habitual de cálcio no
dialisato é de 1,25 mmol/L (2,5 mEq/L), embora possa ser necessária modificação em
situações selecionadas (p. ex., concentrações mais altas de cálcio no dialisato podem
ser usadas em pacientes com hipocalcemia associada a hiperparatireoidismo
secundário ou após paratireoidectomia). A concentração habitual de sódio do dialisato
é de 136-140 mmol/L. Em pacientes que frequentemente desenvolvem hipotensão em
suas sessões de diálise, em geral emprega-se a “modulação do sódio” para
contrabalançar gradientes osmolares relacionados com a ureia. Com a regulação do
sódio, a concentração de sódio do dialisato é gradualmente reduzida da faixa de 145 a
155 mmol/L até concentrações isotônicas (136 a 140 mmol/L) próximo do término do
tratamento de diálise, declinando seja em etapas ou de modo linear ou exponencial.
Concentrações maiores de sódio do dialisato e regulação do sódio podem predispor os
pacientes a balanço positivo de sódio e aumento da sede; assim, essas estratégias para
melhorar a hipotensão intradialítica podem ser indesejáveis nos pacientes hipertensos
ou nos pacientes com ganhos de peso interdialíticos grandes. Pelo fato de os pacientes
estarem expostos a aproximadamente 120 L de água durante cada tratamento de diálise,
a água usada para o dialisato é submetida a filtração, abrandamento, deionização e, por
fim, osmose reversa para remover contaminantes microbiológicos e íons dissolvidos.

SISTEMA DE ADMINISTRAÇÃO DO SANGUE

O sistema de administração do sangue é composto do circuito extracorpóreo e do
acesso à diálise. A máquina de diálise consiste em uma bomba de sangue, um sistema
de distribuição de solução de diálise e vários monitores de segurança. A bomba de
sangue move o sangue do local de acesso, através do dialisador e de volta ao paciente.
A velocidade do fluxo sanguíneo pode variar de 250 a 500 mL/min, dependendo do tipo
e da integridade do acesso vascular. A pressão hidrostática negativa no lado do
dialisato pode ser manipulada para atingir a remoção desejada de líquido ou
ultrafiltração. As membranas de diálise apresentam coeficientes de ultrafiltração
diferentes (i.e., mL removido/min por mmHg) de forma que, juntamente com as
mudanças hidrostáticas, a remoção de líquido pode ser variada. O sistema de
distribuição da solução de diálise dilui o dialisato concentrado com água e monitora
temperatura, condutividade e fluxo do dialisato.

ACESSO À DIÁLISE
A fístula, enxerto ou cateter por meio do qual o sangue é obtido para hemodiálise
frequentemente é chamado de acesso à diálise. Uma fístula nativa criada por
anastomose de uma artéria com uma veia (p. ex., fístula de Brescia-Cimino, na qual a
veia cefálica é anastomosada, pela técnica terminolateral, à artéria radial) resulta em
arterialização da veia. Isso facilita seu uso subsequente na colocação de agulhas de
grosso calibre (tipicamente calibre 15) para ter acesso à circulação. Embora as fístulas
tenham a maior taxa de perviedade a longo prazo, de todas as opções de acesso à
diálise, as fístulas são criadas na minoria dos pacientes nos EUA. Muitos pacientes
submetem-se à colocação de um enxerto arteriovenoso (i.e., a interposição de material
protético, em geral politetrafluoroetileno, entre uma artéria e uma veia) ou um cateter
de diálise tunelizado. Recentemente, nefrologistas, cirurgiões vasculares e
elaboradores de políticas de assistência à saúde nos EUA têm estimulado a criação de
fístulas arteriovenosas em uma parcela maior de pacientes (a iniciativa “primeiro a
fístula”). Infelizmente, mesmo quando criadas, as fístulas arteriovenosas podem não
amadurecer o suficiente para promover acesso confiável à circulação ou podem sofrer
trombose precoce no seu desenvolvimento.
Enxertos e cateteres tendem a ser usados entre pessoas com veias de menor calibre
ou pessoas cujas veias foram lesionadas por venopunção repetida, ou após
hospitalização prolongada. A complicação mais importante dos enxertos arteriovenosos
é a trombose e a insuficiência do enxerto, devido principalmente à hiperplasia da
íntima na anastomose entre o enxerto e a veia do receptor. Quando os enxertos (ou
fístulas) falham, a angioplastia guiada por cateter pode ser usada para dilatar a
estenose; o monitoramento das pressões venosas na diálise e do fluxo de acesso,
embora não realizado de rotina, pode ajudar no reconhecimento precoce da falha
iminente do acesso vascular. Além de uma taxa maior de falha de acessos, os enxertos e
(em particular) cateteres estão associados a taxas muito mais altas de infecção se
comparados com as fístulas.
Os cateteres intravenosos de grosso calibre frequentemente são usados nos
pacientes com doença renal aguda e crônica. Para pessoas sob hemodiálise de
manutenção, os cateteres tunelizados (sejam dois cateteres separados, seja um único
cateter de duplo-lúmen) em geral são utilizados quando fístulas e enxertos
arteriovenosos falham ou não são viáveis devido a considerações anatômicas. Esses
cateteres são tunelizados sob a pele; o túnel reduz a translocação bacteriana a partir da
pele, resultando em uma taxa mais baixa de infecção do que com cateteres temporários
não tunelizados. A maioria dos cateteres tunelizados é colocada nas veias jugulares
internas; as veias jugulares externas, femorais e subclávias também podem ser usadas.
Os nefrologistas, radiologistas intervencionistas e cirurgiões vasculares em geral
preferem evitar a colocação de cateteres nas veias subclávias; embora as taxas de fluxo
em geral sejam excelentes, a estenose subclávia é uma complicação frequente e, se
presente, provavelmente impedirá o acesso vascular permanente (i.e., fístula ou
enxerto) na extremidade ipsilateral. As taxas de infecção podem ser mais altas com
cateteres femorais. Para pacientes com múltiplas complicações do acesso vascular e
nenhuma outra opção para acesso vascular permanente, os cateteres tunelizados podem
ser a última “linha da vida” para hemodiálise. As abordagens translombares ou trans-
hepáticas para a veia cava inferior podem ser necessárias caso a veia cava superior ou
outras veias centrais que drenam as extremidades superiores apresentem estenose ou
trombose.

OBJETIVOS DA DIÁLISE
O procedimento de hemodiálise consiste em bombear sangue heparinizado através do
dialisador a uma taxa de fluxo de 300 a 500 mL/min, enquanto o dialisato flui em uma
direção oposta em contracorrente a 500 a 800 mL/min. A eficiência da diálise é
determinada pelo fluxo sanguíneo e fluxo de dialisato através do dialisador, assim
como pelas características do dialisador (i.e., sua eficiência em remover soluto). A
dose de diálise, que é atualmente definida como uma derivação da depuração fracional
de ureia durante um único tratamento, é ainda orientada pelo tamanho do paciente,
função renal residual, ingestão dietética de proteína, grau de anabolismo ou de
catabolismo e presença de condições comórbidas.
Desde os estudos de referência de Sargent e Gotch que relacionaram a mensuração
da dose de diálise usando concentrações de ureia com a morbidade no National
Cooperative Dialysis Study, a dose oferecida de diálise tem sido medida e considerada
como uma ferramenta de garantia de qualidade e melhora. Embora a remoção
fracionada do nitrogênio ureico e suas derivações seja considerada o método-padrão
pelo qual se mede a “adequação da diálise”, um grande ensaio clínico multicêntrico
randomizado (o estudo HEMO) falhou em mostrar uma diferença na mortalidade
associada a uma grande diferença na depuração de ureia. As metas atuais incluem taxa
de redução da ureia (a redução fracionada de nitrogênio ureico sanguíneo por sessão de
hemodiálise) de mais de 65 a 70% e o produto da depuração corporal indexada pela
água × tempo (KT/V) acima de 1,2 ou 1,05, dependendo de as concentrações de ureia
estarem “equilibradas”. Para a maioria dos pacientes com DRET, são necessárias entre
9 e 12 horas de diálise a cada semana, em geral divididas em três sessões iguais.
Vários estudos sugeriram que sessões de hemodiálise mais longas podem ser benéficas
(independentemente da depuração de ureia), embora esses estudos sejam confusos
devido a uma variedade de características do paciente, como tamanho do corpo e
estado nutricional. A “dose” de hemodiálise deve ser individualizada, e outros fatores
além do nitrogênio ureico devem ser considerados, incluindo a adequação de
ultrafiltração ou remoção de líquidos e controle da hiperpotassemia, hiperfosfatemia e
acidose metabólica. Um ensaio clínico randomizado recente (o Frequent Hemodialysis
Network Trial) demonstrou melhor controle da hipertensão e hiperfosfatemia, redução
da massa ventricular esquerda e melhora da saúde física autorrelatada com hemodiálise
seis vezes por semana comparada com terapia habitual de três vezes por semana. Um
ensaio de acompanhamento em que hemodiálise noturna frequente foi comparada com
hemodiálise convencional em domicílio não mostrou efeito significativo na massa
ventricular esquerda ou saúde física autorrelatada. Finalmente, uma avaliação do
registro do U.S. Renal Data System mostrou um aumento significativo da mortalidade e
hospitalização para insuficiência cardíaca após intervalos interdialíticos mais longos
que ocorrem durante o “fim de semana” de diálise.

COMPLICAÇÕES DURANTE A HEMODIÁLISE

A hipotensão é a complicação aguda mais comum da hemodiálise, particularmente entre
pacientes com diabetes melito. Vários fatores parecem aumentar o risco de hipotensão,
como ultrafiltração excessiva com enchimento vascular compensatório inadequado,
respostas vasoativas ou autonômicas deficientes, trocas osmolares, uso exagerado de
agentes anti-hipertensivos e reserva cardíaca reduzida. Os pacientes com fístulas
arteriovenosas e enxertos podem desenvolver insuficiência cardíaca de alto débito
devido a shunt do sangue através do acesso da diálise; raramente, isso pode exigir
ligação da fístula ou enxerto. Devido aos efeitos vasodilatadores e cardiodepressivos
do acetato, seu uso como tampão no dialisato já foi uma causa comum de hipotensão.
Desde a introdução de dialisato que contém bicarbonato, a hipotensão associada à
diálise tornou-se menos comum. O tratamento da hipotensão durante a diálise consiste
em descontinuação da ultrafiltração, administração de 100 a 250 mL de solução salina
isotônica ou 10 mL de solução salina hipertônica saturada a 23% ou administração de
albumina com baixa concentração de sal1. Muitas vezes, a hipotensão durante a diálise
pode ser evitada por avaliação cuidadosa do peso seco e por ajuste da ultrafiltração, de
forma que mais líquido seja removido no começo do que no final do procedimento de
diálise. As manobras adicionais incluem realizar ultrafiltração sequencial seguida de
diálise; resfriar o dialisato durante tratamento de diálise; e evitar refeições pesadas
durante a diálise. A midodrina, um agente adrenérgico α 1-seletivo oral, foi defendida
por alguns profissionais, embora não haja evidências suficientes de sua segurança e
eficácia para sustentar seu uso rotineiro.
As cãibras musculares durante a diálise também são uma complicação comum. A
etiologia das cãibras associadas à diálise continua obscura. Alterações na perfusão
muscular devido à remoção de volume excessivamente rápida (p. ex., >10 a 12 mL/kg
por hora) ou remoção direcionada abaixo do peso estimado do paciente costumam
precipitar cãibras associadas à diálise. Estratégias que podem ser usadas para evitar
cãibras incluem redução da remoção do volume durante a diálise, perfil de
ultrafiltração e uso de modulação do sódio (ver anteriormente).
As reações anafilactoides ao dialisador, sobretudo em seu primeiro uso, foram
relatadas mais frequentemente com membranas bioincompatíveis de celulose. As
reações do dialisador podem ser divididas em dois tipos, A e B. As reações tipo A são
atribuídas a uma reação de hipersensibilidade intermediária mediada por IgE ao óxido
de etileno usado na esterilização dos novos dialisadores. Essa reação ocorre logo após
o início de um tratamento (nos primeiros minutos) e pode progredir para anafilaxia
completa caso a terapia não seja imediatamente descontinuada. O tratamento com
esteroides ou epinefrina pode ser necessário caso os sintomas sejam graves. A reação
tipo B consiste em um complexo de sintomas não específicos de dor nas costas e no
tórax, que parece resultar de ativação do complemento e liberação de citocina. Esses
sintomas ocorrem vários minutos após o início da sessão de diálise e desaparecem com
o tempo com a diálise contínua.

DIÁLISE PERITONEAL
Na diálise peritoneal, 1,5 a 3 L de uma solução contendo dextrose é infundida na
cavidade peritoneal com permanência do líquido neste local por um período
determinado de tempo, em geral 2 a 4 horas. Assim como na hemodiálise, os materiais
tóxicos são removidos por meio de uma combinação de depuração convectiva gerada
pela ultrafiltração e depuração por difusão em direção ao gradiente de concentração. A
depuração de solutos e água durante a troca na diálise peritoneal depende do equilíbrio
entre o movimento de soluto e a água na cavidade peritoneal versus a absorção a partir
da cavidade peritoneal. A velocidade de difusão diminui com o tempo e
subsequentemente para quando o equilíbrio entre plasma e dialisato é atingido. A
absorção de solutos e água a partir da cavidade peritoneal ocorre através da membrana
peritoneal até a circulação capilar peritoneal e por meio dos vasos linfáticos
peritoneais até a circulação linfática. A velocidade de transporte de soluto peritoneal
varia de paciente para paciente e pode ser alterada pela presença de infecção
(peritonite), fármacos e fatores físicos como posição e exercício.

FORMAS DE DIÁLISE PERITONEAL

A diálise peritoneal pode ser realizada como DPAC, DPCC ou uma combinação de
ambas. Na DPAC, o dialisato é manualmente infundido na cavidade peritoneal e
trocado três a cinco vezes durante o dia. Um dialisato noturno costuma ser instilado na
hora de dormir e fica na cavidade peritoneal durante a noite. Na DPCC, as trocas são
realizadas de modo automatizado, em geral à noite; o paciente é conectado a um
ciclador automatizado que realiza uma série de ciclos de troca enquanto o paciente
dorme. O número de ciclos de troca necessários para otimizar a depuração de soluto
peritoneal varia de acordo com as características da membrana peritoneal; assim como
com a hemodiálise, a depuração de soluto deve ser acompanhada para assegurar
“adequação” da diálise.
As soluções de diálise peritoneal estão disponíveis em volumes que variam em
geral de 1,5 a 3 L. A maior diferença entre o dialisato usado para diálise peritoneal do
que o usado pela hemodiálise é que a hipertonicidade das soluções de diálise
peritoneal leva a remoção do soluto e líquido, enquanto a remoção de soluto na
hemodiálise depende dos gradientes de concentração, e a remoção de líquido requer
pressão transmembrana. Normalmente, a dextrose em concentrações variadas contribui
para a hipertonicidade do dialisato peritoneal. A icodextrina é um carboidrato não
absorvível que pode ser usado no lugar da dextrose. Estudos demonstraram
ultrafiltração mais eficiente com icodextrina do que com soluções que contêm dextrose.
A icodextrina é usada como a “última tentativa” para pacientes sob DPCC ou no banho
de mais longa permanência em pacientes com DPAC. Os aditivos mais comuns das
soluções de diálise peritoneal são a heparina, para evitar obstrução por fibrina do
lúmen do cateter da diálise, e antibióticos durante um episódio de peritonite aguda. A
insulina também pode ser adicionada em pacientes com diabetes melito.

ACESSO À CAVIDADE PERITONEAL

O acesso à cavidade peritoneal é obtido por meio de um cateter peritoneal. Os cateteres
usados para diálise peritoneal de manutenção são flexíveis, sendo feitos de borracha de
silicone com numerosos orifícios laterais na extremidade distal. Esses cateteres em
geral têm dois manguitos de Dacron. A cicatrização que ocorre ao redor dos manguitos
fixa o cateter e isola-o de bactérias que se deslocam da superfície da pele para a
cavidade peritoneal; ele também evita vazamento externo do líquido proveniente da
cavidade peritoneal. Os manguitos são colocados no plano pré-peritoneal e a
aproximadamente 2 cm da superfície da pele.
O teste de equilíbrio peritoneal é uma avaliação formal das características da
membrana peritoneal que mede as taxas de transferência da creatinina e glicose através
da membrana peritoneal. Os pacientes são classificados como “transportadores”
baixos, médio-baixos, médio-altos e altos. Os pacientes com equilíbrio rápido (i.e.,
transportadores altos) tendem a absorver mais glicose e perder a eficiência de
ultrafiltração com permanência longa durante o dia. Os transportadores altos também
tendem a perder quantidades maiores de albumina e outras proteínas através da
membrana peritoneal. Em geral, os pacientes com características de transporte rápido
requerem trocas do líquido mais frequentes e de curta permanência, quase sempre
demandando o uso de um ciclador. Os transportadores mais lentos (baixos e médio-
baixos) tendem a ficar bem com menos trocas. A eficiência da depuração de soluto
também depende do volume de dialisato infundido. Volumes maiores possibilitam
maior depuração de soluto, particularmente com DPAC em pacientes com
características de transporte baixo e médio-baixo.
Assim como com a hemodiálise, a dose ideal de diálise peritoneal é desconhecida.
Vários estudos observacionais sugeriram que taxas mais altas de depuração de ureia e
creatinina (esta última medida em litros por semana) estão associadas a taxas mais
baixas de mortalidade e menos complicações urêmicas. Entretanto, um ensaio clínico
randomizado (Adequacy of Peritoneal Dialysis in Mexico, ADEMEX) não mostrou
redução significativa da mortalidade ou complicações com um aumento relativamente
grande de depuração de ureia. Em geral, os pacientes sob diálise peritoneal são
beneficiados quando mantêm função renal residual. As taxas de falha técnica aumentam
com os anos na diálise e foram correlacionadas, em maior extensão, com perda da
função residual do que com a perda de capacidade da membrana peritoneal. Para alguns
pacientes nos quais a DPCC não fornece depuração suficiente de soluto, pode ser
adotada uma abordagem híbrida em que uma ou mais trocas durante o dia são
adicionadas ao esquema de DPCC. Embora tal abordagem possa aumentar a depuração
de soluto e prolongar a capacidade do paciente de continuar na diálise peritoneal, a
carga da abordagem híbrida pode ser devastadora para alguns.

COMPLICAÇÕES DURANTE A DIÁLISE PERITONEAL

As principais complicações da diálise peritoneal são peritonite, infecções associadas
ao cateter (sem peritonite), ganho de peso e outros distúrbios metabólicos, bem como
uremia residual (especialmente entre pacientes sem função renal residual).
A peritonite desenvolve-se quando há uma falha na técnica estéril durante um ou
mais dos procedimentos de troca. A peritonite em geral é definida por uma elevada
contagem de leucócitos no líquido peritoneal (100/μL, dos quais pelo menos 50% são
neutrófilos polimorfonucleares); esses pontos de corte são menores do que na peritonite
bacteriana espontânea devido à presença de dextrose nas soluções de diálise peritoneal
e proliferação bacteriana rápida nesse ambiente sem antibioticoterapia. A apresentação
clínica normalmente consiste em dor e dialisato turvo, em geral com febre e outros
sintomas constitucionais. Os microrganismos causadores mais comuns são cocos Gram-
positivos, como Staphylococcus, refletindo a origem a partir da pele. As infecções por
bacilos Gram-negativos são menos comuns; infecções fúngicas e micobacterianas
podem ser observadas em pacientes selecionados, particularmente após terapia
antibacteriana. A maioria dos casos de peritonite pode ser tratada com antibióticos
intraperitoneais ou orais, dependendo do microrganismo; muitos pacientes com
peritonite não precisam de hospitalização. Nos casos em que a peritonite é causada por
bacilos Gram-negativos hidrofílicos (p. ex., Pseudomonas sp.) ou leveduras, a terapia
antimicrobiana em geral não é suficiente, e a remoção do cateter é necessária para
assegurar a erradicação completa da infecção. As infecções associadas ao cateter sem
peritonite (em geral chamadas de infecções do túnel) variam amplamente de gravidade.
Alguns casos podem ser tratados com administração local de antibióticos ou nitrato de
prata, enquanto outros são graves o suficiente para exigir antibioticoterapia parenteral e
remoção do cateter.
A diálise peritoneal está associada a várias complicações metabólicas. Albumina e
outras proteínas podem ser perdidas através da membrana peritoneal juntamente com a
perda dos resíduos metabólicos. A hipoproteinemia obriga a uma ingestão dietética
mais alta de proteínas a fim de manter o balanço nitrogenado. A hiperglicemia e o
ganho de peso também são complicações comuns da diálise peritoneal. Várias centenas
de calorias na forma de dextrose são absorvidas a cada dia, dependendo da
concentração empregada. Os pacientes em diálise peritoneal, particularmente aqueles
com diabetes melito, são então propensos a outras complicações de resistência à
insulina, incluindo a hipertrigliceridemia. No lado positivo, a natureza contínua da
diálise peritoneal em geral possibilita uma dieta mais liberal, devido à remoção
contínua do potássio e fósforo – dois componentes dietéticos principais cujo acúmulo
pode ser prejudicial na DRET.

DESFECHOS EM LONGO PRAZO NA DRET

A doença cardiovascular constitui a principal causa de morte em pacientes com DRET.
As taxas de mortalidade e eventos cardiovasculares são maiores em pacientes em
diálise do que em pacientes após transplante, embora as taxas sejam
extraordinariamente altas em ambas as populações. A causa subjacente de doença
cardiovascular é desconhecida, mas pode estar relacionada com fatores de risco
compartilhados (p. ex., diabetes melito, doença vascular aterosclerótica e
arteriosclerótica), inflamação crônica, alterações maciças no volume extracelular
(especialmente com ganhos de peso interdialíticos altos), tratamento inadequado da
hipertensão, dislipidemia, anemia, calcificação vascular distrófica, hiper-
homocisteinemia e, talvez, alterações da dinâmica cardiovascular durante o tratamento
de diálise. Poucos estudos tiveram como meta a redução do risco cardiovascular nos
pacientes com DRET; nenhum demonstrou benefício consistente. Dois ensaios clínicos
com estatina na DRET demonstraram reduções significativas nas concentrações de
colesterol de lipoproteína de baixa densidade (LDL), porém sem reduções
significativas em mortes ou eventos cardiovasculares (Die Deuthsche Diabetes Dialyse
Studie [4D] e A Study to Evaluate the Use of Rosuvastatin in Subjects on Regular
Hemodialysis [AURORA]). O Study of Heart and Renal Protection (SHARP), que
incluiu pacientes sob DRC que exigia ou não diálise, mostrou uma redução de 17% na
taxa de eventos cardiovasculares maiores ou morte cardiovascular com tratamento com
sinvastatina-ezetimibe. A maioria dos especialistas recomenda estratégias
cardioprotetoras convencionais (p. ex., agentes hipolipemiantes, ácido acetilsalicílico,
inibidores do sistema renina-angiotensina-aldosterona e antagonistas beta-
adrenérgicos) nos pacientes de diálise com base no perfil de risco cardiovascular, que
parece ser aumentado em mais de uma ordem de magnitude relativamente às pessoas
não atingidas pela doença renal. Outras complicações da DRET incluem alta incidência
de infecção, debilidade e fragilidade progressiva, desnutrição por energia proteica e
comprometimento da função cognitiva.

PERSPECTIVA GLOBAL
A incidência de DRET está aumentando em todo o mundo com expectativas de
vida mais longas e melhora do cuidado das doenças infecciosas e
cardiovasculares. O tratamento da DRET varia amplamente dependendo do país e,
dentro do país, de região para região, sendo influenciado por fatores econômicos e
outros fatores maiores. Em geral, a diálise peritoneal é mais comumente realizada em
países mais pobres devido ao seu gasto mais baixo e ao alto custo de se estabelecerem
unidades de hemodiálise nos centros hospitalares.

1 N. de R.T. No Brasil, a apresentação é de 20%.

337
Transplante no tratamento da insuficiência renal
Jamil Azzi, Edgar L. Milford, Mohamed H. Sayegh, Anil
Chandraker
O transplante de rim humano constitui o tratamento de escolha para a insuficiência renal
crônica avançada. No mundo, já foram realizados dezenas de milhares desses
procedimentos, e hoje, nos Estados Unidos (EUA), mais de 180.000 pacientes têm
transplantes de rim funcionantes. Quando a azatioprina e a prednisona foram utilizadas
pela primeira vez como agentes imunossupressores na década de 1960, os resultados
obtidos com rins de familiares doadores devidamente compatíveis foram superiores aos
conseguidos com órgãos de doadores cadavéricos: taxas de sobrevida do enxerto de 75
a 90% em comparação com 50 a 60% após um ano. Durante as décadas de 1970 e
1980, a taxa de sucesso dos transplantes de rins de cadáveres em um ano aumentou
progressivamente. Na atualidade, os enxertos de doadores cadavéricos apresentam uma
sobrevida em um ano de 92%, enquanto os enxertos de doadores vivos têm uma
sobrevida em um ano de 96%. Embora se tenha constatado uma melhora na sobrevida a
longo prazo, ela não tem sido tão impressionante quanto a sobrevida a curto prazo, e
hoje a expectativa de vida “média” (t1/2) de um enxerto de doador vivo situa-se em
torno de 20 anos, enquanto a de um enxerto de doador cadavérico é ao redor de 14
anos.
As taxas de mortalidade pós-transplante são mais altas no primeiro ano e estão
relacionadas com a idade: 2% entre 18 e 34 anos de idade, 3% na faixa de 35 a 49 anos
e 6,8% acima de 50 a 60 anos. Essas taxas comparam-se favoravelmente com as da
população mantida em diálise crônica, mesmo depois dos ajustes do risco para idade,
diabetes e função cardiovascular. Embora a perda do transplante renal devido à
rejeição aguda hoje seja rara, muitos aloenxertos sucumbem em taxas variáveis a um
processo crônico, que consiste em fibrose intersticial, atrofia tubular, vasculopatia e
glomerulopatia, cuja patogênese ainda não está totalmente esclarecida. Em geral, o
transplante permite que a maioria dos pacientes volte a ter um estilo de vida mais
satisfatório e aumente a expectativa de vida em comparação com os pacientes mantidos
em diálise.

ATIVIDADE E RESULTADOS RECENTES

Em 2011, havia mais de 11.835 transplantes de rins de doadores cadavéricos e 5.772
transplantes de doadores vivos nos EUA, com uma razão estável entre doadores
cadavéricos e vivos nesses últimos anos. O acúmulo de pacientes com doença renal em
estágio terminal (DRET) tem aumentado a cada ano e sempre ultrapassa o número de
doadores disponíveis. À medida que aumenta o número de pacientes com DRET, a
demanda de transplantes de rins continua crescendo. Em 2011, havia 55.371 candidatos
adultos ativos na lista de espera, e menos de 18.000 pacientes receberam transplante.
Esse desequilíbrio está fadado a se agravar ainda mais nos próximos anos com o
esperado aumento nas taxas de obesidade e diabetes no mundo inteiro. Em uma tentativa
de aumentar a utilização dos rins de doadores cadavéricos e reduzir a taxa de
desperdício de órgãos, foram desenvolvidos critérios para o uso dos denominados rins
de doadores com critérios expandidos (DCE) e rins de doadores após morte cardíaca
(DMC) (Quadro 337.1). Os rins de DCE são habitualmente utilizados em pacientes
idosos, nos quais se espera uma resposta bem menos satisfatória com a diálise.
QUADRO 337.1 DEFINIÇÃO DE DOADOR COM CRITÉRIOS expandidos E DE DOADOR EM ASSISTOLIA
(DOADOR APÓS MORTE CARDÍACA)

Doador com critérios expandidos (DCE)

Doador cadavérico > 60 anos
Doador cadavérico > 50 anos e hipertensão e creatinina >1,5 mg/dL
Doador cadavérico > 50 anos e hipertensão e morte causada por acidente vascular encefálico (AVE)
Doador cadavérico > 50 anos e morte causada por AVE e creatinina >1,5 mg/dL
Doação após morte cardíacaa (DMC)
I: Trazido morto
II: Reanimação sem sucesso
III: Aguardando parada cardíaca
IV: Parada cardíaca após morte do tronco encefálico
V: Parada cardíaca em paciente hospitalizado
aOs rins podem ser utilizados para transplante nas categorias II a V, porém são comumente usados apenas nas categorias III e IV. Não foi
constatado se a sobrevida desses rins é inferior àquela de rins de doadores cadavéricos.
Nota: Os rins podem ser tanto de DCE quanto de DMC. Foi constatado que os rins de DCE apresentam uma sobrevida mais precária, e existe uma
lista de espera mais curta separada para rins de DCE. Em geral, são utilizados para pacientes nos quais os benefícios de um transplante mais precoce
superam os riscos associados ao uso de um rim de DCE.

Os resultados gerais do transplante são apresentados no Quadro 337.2 como

sobrevida dos enxertos e dos pacientes. Com 1 ano, a sobrevida do enxerto é maior
para receptores de doadores vivos, mais provavelmente porque aqueles enxertos não
estão sujeitos a tanta lesão isquêmica. Na atualidade, os fármacos mais potentes em uso
para imunossupressão quase igualaram o risco de rejeição do enxerto em todos os
pacientes para o primeiro ano. Entretanto, com 5 e 10 anos, houve um declínio mais
acentuado na sobrevida dos pacientes com rins de doadores cadavéricos.
 QUADRO 337.2 TAXAS MÉDIAS DE SOBREVIDA DE ENXERTOS E PACIENTES PARA RINS
TRANSPLANTADOS NOS ESTADOS UNIDOS DE 1992 A 2008a

Acompanhamento de 1 Acompanhamento de 5 Acompanhamento de 10

ano anos anos
Enxertos, Pacientes, Enxertos, Pacientes, Enxertos, Pacientes,
% % % % % %
Doador 92 96 72 84 46 64
cadavérico
Doador vivo 96 99 81 91 59 77
aT odosos pacientes transplantados estão incluídos, e os dados de sobrevida não ajustados do acompanhamento de períodos de 1, 5 e 10 anos são
apresentados para mostrar as taxas de atrito com o tempo entre os dois tipos de doadores de órgãos.
Fonte: Dados do Summary T ables, 2009 Annual Reports, Scientific Registry of T ransplant Recipients.

SELEÇÃO DOS RECEPTORES

Existem poucas contraindicações absolutas ao transplante renal. O procedimento de
transplante é relativamente não invasivo, pois o órgão é colocado na fossa inguinal sem
entrar na cavidade peritoneal. Os receptores que não apresentam complicações
perioperatórias em geral podem receber alta hospitalar em condições excelentes dentro
de 5 dias após a cirurgia.
Praticamente todos os pacientes com DRET que receberam transplante renal têm
expectativa de vida mais longa do que os indivíduos de risco equivalente mantidos em
diálise. Embora os pacientes diabéticos e candidatos idosos tenham taxas de
mortalidade mais altas do que os outros subgrupos transplantados, a sobrevida aumenta
com o transplante em comparação com a diálise crônica. Esse benefício global do
transplante como modalidade terapêutica levanta questões éticas importantes para os
formuladores de políticas, pois o número de rins cadavéricos disponíveis é pequeno
demais para atender às necessidades atuais dos pacientes candidatos aos transplantes.
O padrão de assistência atual é que o candidato deva ter expectativa de vida superior a
5 anos para ser incluído na lista de espera de órgão cadavérico. Mesmo para as
doações entre vivos, o candidato deve ter expectativa de vida maior que 5 anos. Esse
padrão foi estabelecido porque os benefícios do transplante renal em comparação com
a diálise ficam evidentes apenas depois de um período perioperatório no qual a
mortalidade é mais alta no grupo transplantado do que entre os pacientes dialisados
com perfil de risco semelhante.
Todos os candidatos devem passar por uma avaliação rigorosa dos riscos versus
benefícios antes de serem aprovados para receber um transplante. Em especial, uma
abordagem agressiva para diagnosticar doença arterial coronariana passível de
correção, presença de infecções latentes ou crônicas (HIV, hepatites B ou C,
tuberculose) e câncer deve fazer parte da avaliação rotineira dos candidatos. A maioria
dos centros de transplantes considera a Aids e a hepatite ativa como contraindicações
absolutas para o procedimento, tendo em vista o alto risco de infecções oportunistas.
Hoje, alguns centros estão realizando transplantes em indivíduos com hepatite e até
mesmo em pacientes com infecção pelo HIV seguindo protocolos estritos para
determinar se os riscos e benefícios favorecem o transplante em vez da diálise.
Entre as poucas contraindicações “imunológicas” absolutas para a realização de
transplante, destaca-se a presença de anticorpos contra o rim do doador por ocasião do
transplante programado, passíveis de causar rejeição hiperaguda. Os anticorpos
prejudiciais incluem anticorpos naturais contra os antígenos do grupo sanguíneo ABO e
anticorpos contra os antígenos leucocitários humanos (HLA) da classe I (A, B, C) ou da
classe II (DR). Esses anticorpos são rotineiramente excluídos por meio de rastreamento
apropriado da compatibilidade ABO do candidato e prova cruzada citotóxica direta do
soro do candidato com os linfócitos do doador.

TIPAGEM TECIDUAL E IMUNOGENÉTICA CLÍNICA

A compatibilidade para antígenos do complexo gênico de histocompatibilidade
principal HLA (Cap. 373e) constitui um importante critério para a seleção de doadores
de aloenxertos renais. Todas as espécies de mamíferos têm uma região cromossômica
única que codifica os antígenos maiores ou principais de transplante, e essa região no
cromossomo 6 humano é conhecida como HLA. Classicamente, os antígenos HLA eram
definidos por técnicas sorológicas, mas os métodos para definir as sequências dos
nucleotídeos específicos do DNA genômico estão sendo usados com frequência
crescente. Outros antígenos “menores” podem desempenhar funções cruciais, além dos
grupos sanguíneos ABH(O) e dos antígenos endoteliais, que não são compartilhados
pelos linfócitos. O sistema Rh não está expresso nos tecidos do órgão a ser
transplantado. As taxas de sucesso dos transplantes de rim e medula óssea retirados de
doadores vivos compatíveis, cujos resultados são melhores nas duplas de irmãos HLA-
idênticos, constituem evidência de que o HLA é a região genética que codifica os
principais antígenos do transplante. No entanto, 5% dos aloenxertos renais HLA-
idênticos são rejeitados, em geral nas primeiras semanas após o transplante. Essas
rejeições são decorrentes dos estados de sensibilização prévia a outros antígenos
diferentes do sistema HLA. Os antígenos “menores” que não fazem parte do HLA são
relativamente fracos nos testes de detecção inicial e, portanto, podem ser suprimidos
pelo tratamento imunossupressor convencional. Entretanto, depois que tiver ocorrido
sensibilização, as respostas secundárias são muito mais refratárias ao tratamento.

SELEÇÃO DOS DOADORES

Os doadores podem ser cadáveres ou voluntários vivos. Quando os doadores são
parentes de primeiro grau, as taxas de sobrevida do enxerto após 1 ano são 5 a 7%
maiores do que de doadores falecidos. As taxas de sobrevida em 5 anos ainda
favorecem um doador da família parcialmente compatível (incompatibilidade HLA 3/6)
em comparação com um doador cadavérico selecionado de modo aleatório. Além
disso, os doadores vivos têm a vantagem de estar prontamente disponíveis. Para os
doadores vivos e mortos, o prognóstico após 5 anos é desfavorável se houver
incompatibilidade do HLA total (6/6).
A taxa de sobrevida dos aloenxertos renais obtidos de doadores vivos não
aparentados é tão alta quanto a conseguida com os transplantes de rins cadavéricos com
compatibilidade do HLA total e é comparável à dos rins retirados de parentes vivos.
Isso provavelmente se deve ao intervalo curto de isquemia fria e aos cuidados
adicionais tomados para documentar que o estado e a função renal do doador sejam as
melhores possíveis antes de realizar o procedimento de doação de indivíduos vivos não
aparentados. Nos EUA, é ilegal a compra de órgãos para transplante.
Nos doadores voluntários vivos, deve-se descartar a possibilidade de qualquer
condição clínica que possa causar morbidade e mortalidade após o transplante renal.
Alguma preocupação tem sido expressa quanto ao risco potencial de insuficiência renal
prematura no doador voluntário de rim depois de vários anos de fluxo sanguíneo
aumentado e hiperfiltração por néfron no rim remanescente. Existem alguns poucos
relatos descrevendo o desenvolvimento de hipertensão, proteinúria e até mesmo lesões
de esclerose segmentar focal nos doadores acompanhados a longo prazo. Também é
recomendável considerar o risco de diabetes melito tipo 1 em um familiar que se
apresenta como doador potencial para um paciente com insuficiência renal associada
ao diabetes. Os anticorpos anti-insulina e anti-células de ilhotas devem ser
determinados, e devem realizar testes de tolerância à glicose nesses doadores para
descartar a possibilidade de um estado pré-diabético. A arteriografia renal seletiva
deve ser realizada nos doadores para excluir a existência de artérias renais anormais ou
múltiplas, porque o procedimento cirúrgico é difícil e o intervalo da isquemia do rim
transplantado é longo quando há anormalidades vasculares. Hoje os cirurgiões que
fazem transplantes estão usando uma abordagem laparoscópica para isolar e retirar o
rim do doador vivo. Essa cirurgia tem a vantagem de resultar em cicatrizes cirúrgicas
menos evidentes e, como há menos traumatismo dos tecidos, os procedimentos
laparoscópicos possibilitam internações significativamente mais curtas e há menos
desconforto do que o causado pela cirurgia tradicional.
Os doadores cadavéricos não devem apresentar doença neoplásica maligna, hepatite
e HIV, devido à sua possível transmissão ao receptor, embora haja um interesse
crescente no uso de órgãos positivos para hepatite C e HIV em receptores previamente
infectados. Existe um risco aumentado de insuficiência do enxerto quando o doador é
idoso ou apresenta insuficiência renal e quando o rim passou por um período
prolongado de isquemia e armazenamento.
Nos EUA, há um sistema nacional coordenado que regulamenta, aloca recursos e
realiza análises dos resultados dos transplantes renais, que é conhecido como Organ
Procurement Transplant Network. Hoje é possível retirar rins de cadáveres e mantê-los
por até 48 horas em sistemas de perfusão pulsátil fria, ou irrigação e resfriamento
simples. Essa abordagem oferece tempo suficiente para a realização das tipagens e
provas cruzadas, para o transporte e para a solução dos problemas de seleção.

PRÉ-SENSIBILIZAÇÃO
Uma prova cruzada citotóxica positiva entre o soro do receptor e os linfócitos T do
doador indica a presença de anticorpos anti-HLA classe I pré-formados específicos do
doador e costuma ser preditiva de um evento de vasculite aguda, denominado rejeição
hiperaguda. Esse achado, junto com a incompatibilidade ABO, representa a única
contraindicação imunológica absoluta para o transplante de rim. Recentemente, mais
laboratórios de tipagem tecidual passaram a usar um ensaio de prova cruzada com
citometria de fluxo, que detecta a presença de anticorpos anti-HLA que não são
necessariamente detectados em um ensaio de prova cruzada citotóxica, mas que podem
não constituir uma contraindicação absoluta para a realização do transplante. As fontes
conhecidas dessa sensibilização consistem em transfusão sanguínea, transplante
anterior, gravidez e vacinação/infecção. Os pacientes mantidos em diálise em geral
mostram flutuações nos títulos de anticorpos e nos padrões de especificidade. Por
ocasião da designação de um rim cadavérico, as provas cruzadas são realizadas pelo
menos com uma amostra de soro recente. As especificidades dos anticorpos analisados
previamente e outras provas cruzadas são realizadas com base nesse resultado. A
citometria de fluxo detecta a ligação de anticorpos anti-HLA ao soro de um candidato
pelos linfócitos do receptor. Esse teste altamente sensível pode ser útil para evitar a
rejeição precoce, acelerada e frequentemente intratável do enxerto em pacientes que
receberam um segundo ou terceiro transplante.
Para a finalidade da prova cruzada, os linfócitos T do doador, que expressam
antígenos da classe I, mas não da classe II, são usados como alvos para a detecção de
anticorpos anticlasse I (HLA-A e -B), que são expressos em todas as células nucleadas.
Os anticorpos pré-formados anticlasse II (HLA-DR e -DQ) contra o doador também
estão associados a um maior risco de perda do enxerto, particularmente nos receptores
que já tiveram perda precoce de um rim transplantado no passado. Os linfócitos B, que
expressam antígenos das classes I e II, são utilizados como alvos nesses ensaios.
Foram descritos alguns antígenos não HLA com expressão restrita ao endotélio e
aos monócitos, porém a sua importância clínica não está bem estabelecida. Vários
antígenos de histocompatibilidade menores não estimulam a produção de anticorpos, e
a sensibilização a esses antígenos é detectável apenas pelas células T citotóxicas, um
ensaio trabalhoso demais para ser aplicado na prática rotineira.
A dessensibilização antes do transplante por meio de redução do nível de
anticorpos antidoador, utilizando a plasmaférese e a administração de imunoglobulina
ou ambas, tem sido útil na redução do risco de rejeição hiperaguda após transplante.

IMUNOLOGIA DA REJEIÇÃO
Os mecanismos efetores celulares e humorais (mediados por anticorpos) podem
desempenhar funções importantes na rejeição do transplante renal.
A rejeição celular é mediada por linfócitos que respondem aos antígenos HLA
expressos no órgão. O linfócito CD4+ responde à incompatibilidade da classe II (HLA-
DR), proliferando e liberando citocinas pró-inflamatórias que aumentam a resposta
proliferativa do sistema imune. Os precursores dos linfócitos citotóxicos CD8+
respondem principalmente aos antígenos da classe I (HLA-A, -B) e amadurecem em
células efetoras citotóxicas, que provocam dano ao órgão por meio de contato direto e
lise das células-alvo do doador. A ativação completa das células T exige não apenas a
ligação do receptor de células T aos aloantígenos apresentados pelas moléculas HLA
próprias ou do doador (apresentação indireta e direta, respectivamente), mas também a
atuação de moléculas coestimuladoras, como CD28 sobre as células T e ligantes CD80
e CD86 sobre as células apresentadoras de antígenos (Fig. 337.1). A sinalização por
ambas as vias induz a ativação da atividade de quinase da calcineurina, a qual, por sua
vez, ativa fatores de transcrição, levando à suprarregulação de múltiplos genes,
incluindo interleucina 2 (IL-2) e interferon gama. A IL-2 sinaliza por meio do alvo da
rapamicina (TOR), induzindo a proliferação celular de modo autócrino. Existem
evidências de que os antígenos não HLA também possam desempenhar um papel
importante nos episódios de rejeição do transplante renal. Os pacientes que recebem
rins de irmãos HLA-idênticos podem ter episódios de rejeição e precisam manter o
tratamento imunossupressor, enquanto os transplantes entre gêmeos idênticos
prescindem de imunossupressão. Existem antígenos não HLA documentados, como o
sistema de antígenos específicos do endotélio com polimorfismo limitado e um antígeno
tubular, que podem atuar como alvos das respostas de rejeição humoral ou celular,
respectivamente.
FIGURA 337.1 Vias de reconhecimento para antígenos do complexo de
histocompatibilidade principal (MHC). A rejeição do enxerto é iniciada pelos
linfócitos T auxiliares (TH) CD4, os quais possuem receptores do antígeno que se ligam
a complexos específicos de peptídeos e às moléculas do MHC classe II nas células
apresentadoras de antígeno (APC). No transplante, ao contrário de outras respostas
imunológicas, há dois grupos de clones de células T envolvidos na rejeição. Na via
direta, o MHC classe II das APC alogênicas do doador é reconhecido pelas células T H
CD4, que se ligam à molécula íntegra de MHC, e as células alogênicas do MHC classe
I são reconhecidas pelas células T CD8. Essas últimas geralmente proliferam em
células citotóxicas (Tc). Na via indireta, as moléculas MHC incompatíveis são
processadas em peptídeos, que são apresentados pelas APC próprias do receptor. A
via indireta, mas não a direta, é o processo fisiológico normal no reconhecimento de
antígenos estranhos pelas células T. Quando as células T H são ativadas, elas proliferam
e, por meio da secreção de citocinas e contato direto, exercem fortes efeitos auxiliares
sobre os macrófagos, as células TC e as células B. (De MH Sayegh, LH Turka: N Engl
J Med 338:1813, 1998. © Copyright 1998, Massachusetts Medical Society. Todos os
direitos reservados.)

TRATAMENTO IMUNOSSUPRESSOR
O tratamento imunossupressor atualmente disponível suprime, em geral, todas as
respostas imunes, incluindo aquelas às bactérias, aos fungos e até mesmo aos tumores
malignos. Em geral, todos os fármacos úteis na prática clínica são mais seletivos para
as respostas imunes primárias do que para as respostas de memória. Os fármacos que
suprimem a resposta imune são classicamente divididos em agentes de indução e de
manutenção, e são discutidos nos parágrafos seguintes. Os fármacos de uso clínico atual
estão listados no Quadro 337.3.
QUADRO 337.3 FÁRMACOS IMUNOSSUPRESSORES DE MANUTENÇÃO

Agente Farmacologia Mecanismos Efeitos colaterais

Glicocorticoides Aumento da Ligam-se aos receptores citosólicos Hipertensão,
biodisponibilidade com e proteínas do choque térmico. intolerância à glicose,
hipoalbuminemia e doença Bloqueiam a transcrição de IL-1, 2, dislipidemia,
hepática; 3, 6, TNF-α e IFN-γ osteoporose
prednisona/prednisolona
geralmente usadas
Ciclosporina Polipeptídeo lipossolúvel, Complexo trimolecular com Nefrotoxicidade,
(CsA) absorção variável, ciclofilina e calcineurina → bloqueio hipertensão,
microemulsão mais na produção de citocinas (p. ex., IL- dislipidemia, intolerância
previsível 2); entretanto, estimula produção de à glicose,
TGF-β hirsutismo/hiperplasia
gengival
Tacrolimo Macrolídeo, bem absorvido Complexo trimolecular com FKBP- Semelhante à CsA,
12 e calcineurina → bloqueio na porém com
produção de citocinas (p. ex., IL-2); hirsutismo/hiperplasia
pode estimular a produção de TGF-β gengival incomuns e
diabetes mais provável
Azatioprina Análogo da mercaptopurina Metabólitos hepáticos inibem síntese Mielossupressão
de purina (leucócitos > eritrócitos
> plaquetas)
Micofenolato de Metabolizado a ácido Inibe a síntese de purina por meio de Diarreia/cólicas; a
mofetil/sódio micofenólico inosina monofosfato desidrogenase supressão medular e
hepática relacionada
com a dose é incomum
Sirolimo/everolimo Macrolídeo, Forma complexos com FKBP-12 e Hiperlipidemia,
biodisponibilidade oral depois bloqueia p70 S6 quinase na trombocitopenia
precária via do receptor de IL-2 para
proliferação

Belatacepte Proteína de fusão, injeções Liga-se a CD80 e CD86, impede a Doença

 intravenosas ligação de CD28 e a ativação das linfoproliferativa pós-
células T transplante
Abreviações: FKBP-12, proteína de ligação a FK506 12; IFN, interferon; IL, interleucina; T GF, fator de crescimento transformador; T NF, fator
de necrose tumoral.

TERAPIA DE INDUÇÃO
A terapia de indução é atualmente administrada à maioria dos receptores de transplante
renal nos EUA por ocasião do transplante, com o objetivo de reduzir o risco de
rejeição aguda precoce e minimizar ou eliminar o uso de esteroides ou inibidores da
calcineurina e suas toxicidades associadas. A terapia de indução consiste em
anticorpos que podem ser monoclonais ou policlonais e que podem causar depleção ou
não.
Agentes que causam depleção Linfócitos humanos periféricos, timócitos ou linfócitos
de baço ou de fístulas do ducto torácico são injetados em cavalos, coelhos ou cabras
para produzir soro antilinfócito, a partir do qual se separa a fração globulínica,
produzindo globulina antitimócito. Esses anticorpos policlonais induzem a depleção
dos linfócitos, e podem ser necessários vários meses para a recuperação do sistema
imune.
Os anticorpos monoclonais contra subpopulações de linfócitos definidas constituem
uma abordagem terapêutica mais precisa e padronizada. O alentuzumabe é dirigido
contra a proteína CD52, amplamente distribuída em células imunes, como as células B
e T, células natural killer, macrófagos e alguns granulócitos.
Agentes que não causam depleção Outra abordagem terapêutica mais seletiva é usar
como alvo a cadeia alfa de 55 kDa do receptor de IL-2, que está expresso apenas nas
células T recém-ativadas. Essa abordagem é usada como profilaxia para a rejeição
aguda no período pós-transplante imediato e mostra-se efetiva para diminuir a taxa de
rejeição aguda precoce, com poucos efeitos colaterais adversos.
A próxima etapa na evolução dessa estratégia terapêutica, que já foi alcançada a
curto prazo em pequenos números de pacientes imunologicamente compatíveis, é a
eliminação de toda terapia imunossupressora de manutenção.

TERAPIA DE MANUTENÇÃO
Todos os receptores de transplante renal devem receber terapia imunossupressora de
manutenção, com exceção dos gêmeos idênticos. A combinação usada com mais
frequência é a terapia tríplice com prednisona, inibidor da calcineurina e um
antimetabólito; os inibidores do TOR em mamíferos (mTOR) podem substituir um dos
últimos dois agentes. Mais recentemente, a U.S. Food and Drug Administration (FDA)
aprovou um novo anticorpo bloqueador coestimulador, o belatacepte, como nova
estratégia para evitar a toxicidade a longo prazo dos inibidores da calcineurina.
Antimetabólitos Ao longo de duas décadas, a azatioprina – análogo da
mercaptopurina – foi a primeira opção para o tratamento imunossupressor em humanos,
porém foi substituída por agentes mais eficazes. Esse fármaco pode inibir a síntese de
DNA, RNA ou ambos. A azatioprina é administrada em doses de 1,5 a 2 mg/kg por dia.
A dose deve ser reduzida quando há leucopenia e às vezes trombocitopenia. Doses
excessivas da azatioprina também podem causar icterícia, anemia e alopecia. Se for
essencial administrar alopurinol simultaneamente, a dose de azatioprina deve ser
reduzida. Como a inibição da xantina oxidase retarda a degradação, é melhor evitar
essa combinação.
O micofenolato de mofetil ou o micofenolato de sódio, ambos metabolizados a
ácido micofenólico, são atualmente usados no lugar da azatioprina na maioria dos
centros. Apresenta um mecanismo de ação semelhante e causa toxicidade gastrintestinal
leve, porém produz menos supressão da medula óssea. A vantagem desse agente é sua
maior potência para evitar ou reverter a rejeição.
Esteroides Os glicocorticoides são agentes coadjuvantes importantes ao tratamento
imunossupressor. Entre todos os fármacos usados, a prednisona tem efeitos mais fáceis
de avaliar e, em doses altas, costuma ser eficaz para reverter a rejeição. Em geral,
pouco antes do transplante ou durante o procedimento, o paciente recebe 200 a 300 mg
de prednisona, e a dose é reduzida para 30 mg em 1 semana. Os efeitos colaterais dos
glicocorticoides, principalmente a demora da cicatrização das feridas e a
predisposição às infecções, tornam recomendável reduzir as doses o mais rápido
possível no período pós-operatório imediato. Muitos centros apresentam protocolos
para a descontinuação precoce ou para evitar os esteroides devido aos efeitos adversos
a longo prazo no osso, na pele e no metabolismo da glicose. Para tratamento de rejeição
aguda, a metilprednisolona na dose de 0,5 a 1 g IV é administrada tão logo seja
definido o diagnóstico de rejeição incipiente, e a dose é repetida diariamente durante 3
dias. Essas doses em “pulsos” não são efetivas na rejeição crônica. A maioria dos
pacientes cuja função renal esteja estável depois de 6 meses ou 1 ano não precisa usar
doses altas de prednisona e em geral é tratada com doses de manutenção de 5 a 10
mg/dia. Um importante efeito dos esteroides consiste em impedir a liberação de IL-6 e
IL-1 pelos monócitos-macrófagos.
Inibidores da calcineurina A ciclosporina é um peptídeo fúngico com atividade
imunossupressora potente. Atua na via da calcineurina para bloquear a transcrição do
mRNA da IL-2 e de outras citocinas pró-inflamatórias, inibindo, assim, a proliferação
das células T. Apesar de funcionar isoladamente, a ciclosporina é mais efetiva em
associação com glicocorticoides e micofenolato. Os resultados clínicos obtidos em
dezenas de milhares de transplantes renais têm sido impressionantes. Entre seus efeitos
tóxicos (nefrotoxicidade, hepatotoxicidade, hirsutismo, tremor, hiperplasia gengival,
diabetes), apenas a nefrotoxicidade representa um sério problema de manejo e é
discutida com mais detalhes adiante.
O tacrolimo (antes chamado de FK-506) é um macrolídeo fúngico com o mesmo
mecanismo de ação da ciclosporina e também possui um perfil semelhante de efeitos
colaterais; entretanto, não causa hirsutismo ou hiperplasia gengival. O diabetes melito
em pacientes que não tinham a doença é mais comum com o tacrolimo. O fármaco foi
usado pela primeira vez em transplantes de fígado e pode substituir a ciclosporina por
completo ou como alternativa em pacientes renais cujas rejeições são inadequadamente
controladas com ciclosporina.
Inibidores do mTOR O sirolimo (antes conhecido como rapamicina) é outro
macrolídeo fúngico, mas seu mecanismo de ação é diferente porque inibe as vias de
sinalização dos fatores de crescimento dos linfócitos T, impedindo a resposta à IL-2 e a
outras citocinas. O sirolimo pode ser usado em associação com ciclosporina ou
tacrolimo, ou com ácido micofenólico, para evitar a administração de inibidores da
calcineurina.
O everolimo é outro inibidor do mTOR, com mecanismo de ação semelhante ao do
sirolimo, porém com melhor biodisponibilidade.
Belatacepte O belatacepte é uma proteína de fusão que se liga a ligantes
coestimuladores (CD80 e CD86) presentes em células apresentadoras de antígeno,
interrompendo a sua ligação ao CD28 nas células T. Essa inibição leva à anergia e
apoptose das células T. O belatacepte foi aprovado pela FDA para receptores de
transplante renal e é administrado mensalmente na forma de infusão intravenosa.

EVOLUÇÃO CLÍNICA E TRATAMENTO DO

RECEPTOR
A hemodiálise apropriada deve ser realizada 48 horas antes da cirurgia, devendo-se
tomar medidas para que o nível sérico de potássio não fique muito elevado, de modo
que as arritmias cardíacas intraoperatórias possam ser evitadas. A diurese que costuma
ocorrer no período pós-operatório precisa ser cuidadosamente monitorada. Em alguns
casos, pode ser maciça, refletindo a incapacidade dos túbulos isquêmicos de regular a
excreção de sódio e água; na diurese profusa, pode haver perdas maciças de potássio.
A maioria dos pacientes com uremia crônica tem algum excesso de líquido extracelular,
sendo recomendável manter o volume líquido acima do normal no período pós-
operatório imediato. A necrose tubular aguda (NTA) em consequência de isquemia
pode causar oligúria imediata ou pode ocorrer após um curto período inicial de função
do enxerto. Em geral, a recuperação ocorre em 3 semanas, embora tenham sido
descritos períodos longos de até 6 semanas. É comum haver superposição de NTA e
rejeição, podendo ser difícil o diagnóstico diferencial sem a realização de biópsia do
enxerto. O tratamento com ciclosporina prolonga a NTA, e alguns pacientes não urinam
até que a dose seja drasticamente reduzida. Muitos centros evitam iniciar a ciclosporina
nos primeiros dias, utilizando globulina antilinfocitária (ALG) ou um anticorpo
monoclonal associado com ácido micofenólico e prednisona, até ocorrer
estabelecimento da função renal. A Figura 337.2 ilustra um algoritmo seguido por
muitos centros de transplante para o manejo pós-transplante inicial de receptores com
alto risco ou baixo risco de disfunção renal precoce.
FIGURA 337.2 Algoritmo típico para cuidados iniciais pós-transplante de um
receptor de rim. Se existir qualquer um dos fatores de “alto risco” para receptor ou
doador, deve-se aplicar um tratamento mais agressivo. Os pacientes de baixo risco
podem ser tratados com um esquema imunossupressor padrão. Os pacientes com risco
maior de rejeição ou disfunção isquêmica e nefrotóxica precoce do transplante
frequentemente são induzidos com uma globulina antilinfocitária para fornecer
imunossupressão precoce mais potente ou evitar a nefrotoxicidade da calcineurina.
*Quando há disfunção precoce do enxerto, causas pré-renais, obstrutivas e vasculares
devem ser excluídas por exame de ultrassonografia. O painel de reatividade de
anticorpos (PRA) é uma avaliação da quantidade de anticorpos presentes em um
candidato contra um painel de células que representam a distribuição dos antígenos no
doador.

O EPISÓDIO DE REJEIÇÃO
O diagnóstico precoce de rejeição possibilita a instituição imediata do tratamento
visando preservar a função renal e evitar a lesão irreversível. A evidência clínica de
rejeição raramente se caracteriza por febre, edema e hipersensibilidade na região do
aloenxerto. A rejeição pode apresentar-se apenas com elevação da creatinina sérica,
com ou sem redução do volume urinário. O foco deve ser direcionado para descartar a
possibilidade de outras causas de deterioração funcional.
A ultrassonografia com Doppler pode ser útil para verificar a ocorrência de
alterações na vascularização renal e no fluxo sanguíneo renal. A trombose da veia renal
é uma complicação rara e pode ser revertida, se for causada por problemas técnicos e
se a intervenção for imediata. A ultrassonografia diagnóstica é o procedimento
preferido para excluir obstrução urinária ou confirmar a existência de coleções
perirrenais de urina, sangue ou linfa. A elevação do nível sérico de creatinina constitui
um marcador tardio de rejeição, porém pode ser o único sinal. São necessários novos
biomarcadores para a detecção precoce não invasiva de rejeição do aloenxerto.
Os inibidores da calcineurina (ciclosporina e tacrolimo) exercem um efeito
constritor sobre as arteríolas aferentes dos rins e podem provocar lesão vascular e
intersticial permanente após tratamento prolongado com altas doses. Essa ação leva a
uma deterioração da função renal, cuja diferenciação da rejeição é difícil sem a
realização de biópsia renal. A fibrose intersticial, a vacuolização tubular isométrica e o
espessamento das paredes arteriolares são sugestivos desse efeito colateral, porém não
são diagnósticos. Por conseguinte, se não for detectada a ocorrência de rejeição na
biópsia, o nível sérico de creatinina pode responder a uma redução da dose. Todavia,
se houver atividade de rejeição na biópsia, a terapia apropriada está indicada. O
primeiro episódio de rejeição costuma ser tratado com metilprednisolona IV na dose de
500 a 1.000 mg/dia durante 3 dias. A ausência de resposta constitui uma indicação para
tratamento com anticorpos, em geral com globulina antitimócito.
Há evidências de lesão mediada por anticorpos quando se detecta a presença de
lesão endotelial e depósito do componente c4d do complemento por meio de marcação
com fluorescência. Isso é habitualmente acompanhado de detecção do anticorpo no
sangue do receptor. O prognóstico é sombrio, e indica-se o uso agressivo de
plasmaférese, infusões de imunoglobulina, anticorpo monoclonal anti-CD20
(rituximabe) direcionado para os linfócitos B, bortezomibe direcionado para os
plasmócitos produtores de anticorpos e eculizumabe para inibir o complemento.

PROBLEMAS DO TRATAMENTO
O Quadro 337.4 mostra os momentos típicos após o transplante quando ocorrem as
infecções oportunistas mais comuns. Administra-se uma profilaxia para citomegalovírus
(CMV) e pneumonia por Pneumocystis jirovecii durante 2 a 12 meses após o
transplante.
QUADRO 337.4 INFECÇÕES OPORTUNISTAS MAIS COMUNS EM RECEPTORES DE TRANSPLANTE
RENAL

Peritransplante (< 1 mês) Período tardio (> 6 meses)

Infecções de feridas Aspergilus
Herpes-vírus Nocardia
Candidíase oral Vírus BK (polioma)
Infecção do trato urinário Herpes-zóster
Período inicial (1-6 meses) Hepatite B
Pneumocystis jiroveci Hepatite C
Citomegalovírus
Legionella
Listeria
Hepatite B
Hepatite C

Os sinais e sintomas de infecção podem ser mascarados ou distorcidos. Febre sem

causa evidente é comum, e uma origem fúngica ou viral pode ser demonstrada apenas
depois de alguns dias ou semanas. As infecções bacterianas são mais frequentes no
primeiro mês após o transplante. Nunca é demais enfatizar a importância das
hemoculturas nesses pacientes, devido à ocorrência comum de infecção sistêmica sem
focos evidentes. Uma complicação particularmente funesta é o aparecimento de lesões
pulmonares com progressão rápida, que podem levar o paciente a óbito 5 dias depois
das primeiras manifestações clínicas. Quando essas lesões são detectadas, os agentes
imunossupressores devem ser suspensos, exceto as doses de manutenção da prednisona.
Procedimentos diagnósticos agressivos como biópsias pulmonares transbrônquicas
e abertas estão frequentemente indicados. No caso da infecção por P. jiroveci (Cap. 24
4), o tratamento de escolha consiste em sulfametoxazol-trimetoprima (SMX-TMP); a
anfotericina B tem sido usada de modo efetivo nas infecções fúngicas sistêmicas. A
profilaxia contra P. jiroveci com a administração de doses baixas de SMX-TMP
diariamente ou em dias alternados é muito eficaz. O comprometimento da orofaringe
por Candida (Cap. 240) pode ser tratado com nistatina local. As infecções fúngicas
com invasão dos tecidos devem ser tratadas com agentes sistêmicos como o fluconazol.
Doses baixas (total de 300 mg) de anfotericina administrada ao longo de um período de
2 semanas podem ser eficazes no tratamento das infecções fúngicas refratárias ao
fluconazol. Os antibióticos macrolídeos, sobretudo cetoconazol e eritromicina, e alguns
bloqueadores do canal de cálcio (diltiazem e verapamil) competem com os inibidores
da calcineurina pelo catabolismo do P450 e aumentam os níveis séricos desses agentes
imunossupressores. Os analépticos, como fenitoína e carbamazepina, aceleram o
catabolismo e diminuem os níveis séricos. Podem ocorrer também infecções por
Aspergillus (Cap. 241), Nocardia (Cap. 199) e particularmente CMV (Cap. 219).
O CMV é um vírus DNA comum e perigoso nos receptores de transplante. Em geral,
a infecção não aparece até o final do primeiro mês após a cirurgia. Em alguns casos, a
infecção ativa por CMV está associada ou é confundida ocasionalmente com episódios
de rejeição. Os pacientes sob maior risco de doença grave por CMV são os que não
apresentam anticorpos contra o vírus e recebem enxerto de um doador com anticorpos
positivos anti-CMV (mortalidade de 15%). O valganciclovir é uma preparação oral
biodisponível do ganciclovir que tem razão custo/benefício favorável e eficácia
comprovada tanto na profilaxia quanto no tratamento da doença causada pelo CMV.
Nos pacientes febris com suspeita clínica de doença por CMV, o diagnóstico precoce
pode ser firmado pela determinação da carga viral de CMV no sangue. A elevação dos
anticorpos IgM anti-CMV também confirma o diagnóstico. A cultura do vírus a partir de
amostras de sangue pode ser menos sensível. A invasão dos tecidos pelo CMV é
comum no trato gastrintestinal e nos pulmões. A retinopatia associada ao CMV é uma
complicação tardia da infecção que não foi tratada. O tratamento da doença em
atividade com valganciclovir sempre deve ser recomendado. Em muitos pacientes
imunes ao CMV, pode ocorrer ativação viral com esquemas imunossupressores
principais.
O grupo polioma (BK, JC, SV40) é outra classe de vírus de DNA que pode tornar-
se latente nos rins e pode ser ativado por imunossupressão. Quando ocorre reativação
com BK, há uma chance de 50% de fibrose progressiva e perda do enxerto em um
período de 1 ano pelo vírus ativado. O risco de infecção está associado ao grau global
de imunossupressão, mais do que aos agentes imunossupressores específicos usados. A
biópsia renal é necessária para o diagnóstico. Foram obtidos resultados variáveis com
a leflunomida, o cidofovir e os antibióticos da quinolona (que são efetivos contra a
helicase do polioma), porém é mais importante reduzir a carga imunossupressora.
As complicações da terapia com glicocorticoides são bem conhecidas e consistem
em hemorragia digestiva, demora na cicatrização de feridas, osteoporose, diabetes
melito, formação de catarata e pancreatite hemorrágica. O tratamento da icterícia
inexplicada nos pacientes submetidos a transplante deve incluir a interrupção ou
redução das doses dos imunossupressores se houver suspeita de hepatite ou efeitos
tóxicos dos fármacos. A terapia nesses casos em geral não causa rejeição do enxerto,
ao menos nas primeiras várias semanas. O aciclovir constitui um tratamento efetivo
para infecções pelo herpes-vírus simples.

LESÕES CRÔNICAS DO RIM TRANSPLANTADO

Embora a sobrevida do enxerto após 1 ano seja excelente, a maioria dos pacientes
submetidos a transplante sofre declínio progressivo da função renal com o transcorrer
do tempo. A disfunção crônica do transplante renal pode ser causada por doença
recorrente, hipertensão, nefrotoxicidade da ciclosporina ou do tacrolimo, rejeição
imunológica crônica, glomerulosclerose focal secundária ou uma combinação desses
processos fisiopatológicos. É comum encontrar alterações vasculares crônicas com
proliferação da íntima e hipertrofia da média. Acredita-se que o controle da
hipertensão sistêmica e intrarrenal com inibidores da enzima conversora de
angiotensina (ECA) tenha uma influência benéfica sobre a taxa de progressão da
disfunção crônica do transplante renal. A biópsia renal pode diferenciar a rejeição
celular subaguda da doença recorrente ou da esclerose focal secundária.

NEOPLASIA MALIGNA
A incidência de tumores em pacientes tratados com agentes imunossupressores é de 5 a
6% ou cerca de 100 vezes maior do que a detectada na população geral da mesma faixa
etária. As neoplasias mais comuns são carcinomas da pele e dos lábios e carcinoma in
situ do colo do útero, além dos linfomas (p. ex., linfoma não Hodgkin). Os riscos
aumentam proporcionalmente à carga total de imunossupressores administrados e ao
intervalo decorrido desde o transplante. É necessário proceder a uma vigilância para os
cânceres de pele e colo do útero.

OUTRAS COMPLICAÇÕES
Os pacientes em diálise crônica e os indivíduos submetidos a transplante renal
apresentam maior incidência de morte por infarto do miocárdio e acidentes vasculares
encefálicos do que a população geral, mas isso é particularmente válido para os
pacientes diabéticos. Os fatores contribuintes incluem o uso de glicocorticoides e
sirolimo e a presença de hipertensão. Os receptores de transplantes renais têm
prevalência alta de doença arterial coronariana e doenças vasculares periféricas. A
porcentagem das mortes por essas causas tem aumentado lentamente, à medida que
aumenta o número de pacientes diabéticos submetidos a transplante e a idade média de
todos os receptores. Mais de 50% da mortalidade de indivíduos submetidos a
transplantes renais são atribuíveis às doenças cardiovasculares. Além do controle
rigoroso da pressão arterial e dos lipídeos sanguíneos, a monitoração cuidadosa dos
pacientes visando detectar indicações para outras intervenções clínicas ou cirúrgicas é
um componente importante do tratamento.
A hipertensão pode ser causada por (1) doença do rim nativo, (2) atividade de
rejeição no transplante, (3) estenose da artéria renal nos casos em que foi construída
uma anastomose término-terminal com um ramo da artéria ilíaca, e (4) toxicidade renal
dos inibidores da calcineurina, que pode melhorar com a redução da dose. Embora os
inibidores da ECA possam ser úteis, os bloqueadores do canal de cálcio são mais
usados nos estágios iniciais. A meta em todos os pacientes deve consistir em redução
da hipertensão para a faixa de 120 a 130/70 a 80 mmHg.
A hipercalcemia após o transplante pode indicar ausência da regressão da
hiperplasia de glândulas paratireoides. A necrose asséptica da cabeça do fêmur
provavelmente é consequência do hiperparatireoidismo preexistente, que foi agravado
pelo tratamento com glicocorticoides. Com o controle mais rigoroso do metabolismo de
cálcio e fósforo pela diálise crônica, a incidência das complicações relacionadas com
as paratireoides diminuiu drasticamente. Hiperparatireoidismo persistente pode exigir
paratireoidectomia subtotal.
Embora a maioria dos pacientes submetidos a transplante tenha uma produção de
quantidades elevadas de eritropoetina e normalização do nível de hemoglobina, a
anemia é comum no período pós-operatório. Em geral, essa anemia é atribuída aos
imunossupressores que deprimem a medula óssea, principalmente azatioprina, ácido
micofenólico e sirolimo. A hemorragia digestiva é um efeito colateral comum do
tratamento prolongado com esteroides em doses altas. Muitos pacientes submetidos a
transplante apresentam uma depuração da creatinina de 30 a 50 mL/minuto e podem ser
considerados da mesma maneira que outros pacientes com insuficiência renal crônica
quanto ao tratamento da anemia, incluindo eritropoetina suplementar.
A hepatite crônica, sobretudo quando decorre do vírus da hepatite B, pode ser uma
doença progressiva e fatal depois de uma década ou mais. Os pacientes que são
persistentemente positivos para o antígeno de superfície da hepatite B correm maior
risco, de acordo com alguns estudos; todavia, a presença do vírus da hepatite C também
é preocupante quando se inicia um ciclo de imunossupressão em um receptor de
transplante.
338
Doenças glomerulares
Julia B. Lewis, Eric G. Neilson
Os dois rins humanos contêm cerca de 1,8 milhão de tufos de capilares glomerulares.
Cada tufo glomerular está localizado dentro do espaço de Bowman. A cápsula que
circunscreve esse espaço é revestida por células epiteliais parietais, as quais realizam
a transição para os epitélios tubulares, formando o néfron proximal, ou migram até o
tufo para a reposição dos podócitos. O tufo de capilares glomerulares deriva de uma
arteríola aferente que forma um leito capilar ramificado incluído na matriz mesangial
(Fig. 338.1). Essa rede capilar se afunila e se transforma em uma arteríola eferente, que
transfere o sangue filtrado para dentro dos capilares peritubulares corticais ou de vasa
rectas medulares responsáveis pela irrigação e pela troca com uma arquitetura tubular
pregueada. Essa é a razão pela qual o tufo de capilares glomerulares, alimentado e
drenado por arteríolas, representa um sistema portal arteriolar. Células endoteliais
fenestradas apoiadas sobre a membrana basal glomerular (MBG) revestem os capilares
glomerulares. Pedicelos delicados que se estendem a partir de podócitos epiteliais
envolvem a superfície externa desses capilares, com os podócitos se entrelaçando
mutuamente por membranas com poros em fenda, formando uma barreira de filtração
seletiva.
FIGURA 338.1 Arquitetura glomerular. A. Os capilares glomerulares são formados a
partir de uma rede ramificada de artérias renais, arteríolas, levando a uma arteríola
aferente, um leito capilar glomerular (tufo) e uma arteríola eferente de drenagem. (De
VH Gattone II et al: Hypertension 5:8, 1983.) B. Eletromicrografia de varredura dos
podócitos que revestem a superfície externa dos capilares glomerulares (a seta mostra
um pedicelo). C. Eletromicrografia de varredura dos endotélios fenestrados que
revestem o capilar glomerular. D. As várias regiões normais do glomérulo na
microscopia óptica. (A a C: Cortesia do Dr. Vincent Gattone, Indiana University; com
autorização.)
Os capilares glomerulares filtram 120 a 180 L/dia de água plasmática contendo
vários solutos que deverão ser recuperados ou expelidos pelos túbulos a jusante. A
maioria das grandes proteínas e todas as células são excluídas da filtração por uma
barreira físico-química determinada pelo tamanho dos poros e pela carga eletrostática
negativa. A mecânica da filtração e da recuperação é bastante complicada para muitos
solutos (Cap. 325). Por exemplo, no caso da albumina sérica, o glomérulo é uma
barreira imperfeita. Apesar de a albumina ter uma carga negativa, que tenderia a repelir
a MBG carregada negativamente, ela possui apenas um raio físico de 3,6 nm, enquanto
os poros da MBG e das membranas com poros em fenda têm um raio de 4 nm. Como
consequência, quantidades variáveis de albumina atravessam inevitavelmente a barreira
de filtração para serem recuperadas pelos receptores da megalina e cubilina ao longo
do túbulo proximal. De modo notável, os humanos com néfrons normais excretam, em
média, 8 a 10 mg de albumina na urina eliminada por dia, o que corresponde a cerca de
20 a 60% da proteína total excretada. Essa quantidade de albumina, bem como a de
outras proteínas, pode aumentar e alcançar a ordem de gramas após uma lesão
glomerular.
A gama de doenças que acometem o glomérulo é extensa, visto que os capilares
glomerulares podem ser lesionados de várias maneiras, produzindo muitas lesões
diferentes. Pode ser colocada alguma ordem nesse tópico tão extenso agrupando todas
essas doenças em um menor número de síndromes clínicas.

PATOGÊNESE DA DOENÇA GLOMERULAR

Existem muitas formas de doença glomerular com uma patogênese que se relaciona de
maneira variável com a presença de mutações genéticas, infecção, exposição a toxinas,
autoimunidade, aterosclerose, hipertensão, embolia, trombose ou diabetes melito.
Entretanto, até mesmo após um estudo minucioso, a causa frequentemente continua
desconhecida, e a lesão recebe a designação de idiopática. As características
específicas ou singulares da patogênese são mencionadas com a descrição de cada uma
das doenças glomerulares mais adiante neste capítulo.
Algumas doenças glomerulares resultam de mutações genéticas que produzem
doença familiar ou um efeito fundador: a síndrome nefrótica congênita em
consequência de mutações em NPHS1 (nefrina) e NPHS2 (podocina) afeta a membrana
com poros em fenda por ocasião do nascimento, e as mutações nos canais catiônicos
TRPC6 produzem glomerulosclerose segmentar focal (GESF) no adulto; os
polimorfismos no gene que codifica a apolipoproteína L1, APOL1, representam um
importante risco para quase 70% dos afro-americanos portadores de doença renal em
estágio terminal (DRET) não diabética, particularmente a GESF; as mutações no fator
H do complemento associadas com glomerulonefrite membranoproliferativa (GNMP)
ou síndrome hemolítico-urêmica atípica (SHUa), lipodistrofia parcial tipo II devido a
mutações nos genes que codificam a lâmina A/C ou PPARγ causam uma síndrome
metabólica associada à GNMP, que algumas vezes é acompanhada de depósitos densos
e fator nefrítico C3; a síndrome de Alport, devido a mutações nos genes que codificam
as cadeias α3, α4 ou α5 do colágeno tipo IV, produz membranas basais fendidas com
glomerulosclerose; e as doenças de depósito lisossômico, como a deficiência de α-
galactosidase A responsável pela doença de Fabry e pela deficiência de ácido N-
acetilneuramínico hidrolase que provoca nefrossialidose, produzem GESF.
A hipertensão sistêmica e a aterosclerose podem produzir um estresse tensional,
isquemia ou oxidantes lipídicos que dão origem a uma glomerulosclerose crônica. A
hipertensão maligna pode rapidamente complicar a glomerulosclerose com necrose
fibrinoide das arteríolas e dos glomérulos, microangiopatia trombótica e insuficiência
renal aguda. A nefropatia diabética é uma lesão esclerótica adquirida, associada ao
espessamento da MBG secundária aos efeitos de longa duração da hiperglicemia, aos
produtos finais da glicosilação avançada e a espécies reativas de oxigênio.
A inflamação dos capilares glomerulares é denominada glomerulonefrite. A
maioria dos antígenos glomerulares ou mesangiais envolvidos na glomerulonefrite
imunomediada é desconhecida (Fig. 338.2). As células epiteliais e mesangiais
glomerulares podem descamar ou expressar epítopos que simulam outras proteínas
imunogênicas produzidas em outros locais no corpo. Bactérias, fungos e vírus podem
infectar diretamente os rins, produzindo seus próprios antígenos. Doenças autoimunes
como a glomerulonefrite membranosa (GNM) idiopática ou a GNMP estão limitadas
ao rim, enquanto doenças inflamatórias sistêmicas, como a nefrite lúpica ou a
granulomatose com poliangeíte (de Wegener) se propagam para o rim, causando lesão
glomerular secundária. A doença antimembrana basal glomerular que produz a
síndrome de Goodpasture lesiona primariamente tanto o pulmão quanto o rim, devido à
estreita distribuição do domínio α3 NC1 do colágeno tipo IV que é o antígeno-alvo.

FIGURA 338.2 O glomérulo é lesionado por vários mecanismos. A. Os depósitos

imunes pré-formados podem sofrer precipitação a partir da circulação e acumular-se ao
longo da membrana basal glomerular (MBG), no espaço subendotelial, ou podem
formar-se in situ, ao longo do espaço subepitelial. B. Coloração imunofluorescente dos
glomérulos com anti-IgG marcada, demonstrando uma coloração linear de um paciente
com doença anti-MBG ou depósitos imunes de um paciente com glomerulonefrite
membranosa. C. Os mecanismos de lesão glomerular possuem uma patogênese
complicada. Os depósitos imunes e a deposição do complemento classicamente atraem
os macrófagos e os neutrófilos para dentro do glomérulo. Os linfócitos T podem
acompanhar esse processo, participando também do padrão da lesão. D. Mediadores de
amplificação, na forma de oxidantes e proteases derivados localmente, expandem essa
inflamação, e, dependendo da localização do antígeno-alvo e dos polimorfismos
genéticos do hospedeiro, as membranas basais são lesionadas com proliferação
endocapilar ou extracapilar. MAC, complexo de ataque à membrana; IgG,
imunoglobulina G.
A ativação local de receptores semelhante ao Toll nas células glomerulares, a
deposição de imunocomplexos ou a lesão infligida pelo complemento às estruturas
glomerulares induz a infiltração de células mononucleares, que subsequentemente
produz uma resposta imune adaptativa atraída ao rim pela liberação local de
quimiocinas. Neutrófilos, macrófagos e células T são atraídos pelas quimiocinas para o
interior do tufo glomerular, onde reagem com antígenos e epítopos sobre ou próximo às
células somáticas ou suas estruturas, produzindo mais citocinas e proteases que
lesionam o mesângio, os capilares e/ou a MBG. Enquanto a resposta imune adaptativa
assemelha-se àquela de outros tecidos, a ativação precoce das células T desempenha
um papel importante no mecanismo da glomerulonefrite. Os antígenos apresentados
pelas moléculas do complexo de histocompatibilidade principal (MHC) classe II nos
macrófagos e nas células dendríticas em combinação com moléculas de reconhecimento
associativo participam do repertório das células T CD4/8.
As células mononucleares, por si sós, podem lesionar o rim, porém os eventos
autoimunes que lesionam os glomérulos produzem classicamente uma resposta imune
humoral. Glomerulonefrite pós-estreptocócica, nefrite lúpica e nefrite membranosa
idiopática estão associadas aos depósitos imunes ao longo da MBG, enquanto
anticorpos anti-MBG produzem a ligação linear da doença anti-MBG. Os
imunocomplexos circulantes pré-formados podem sofrer precipitação ao longo do lado
subendotelial da MBG, enquanto outros depósitos imunes são formados in situ sobre o
lado subepitelial. Esses últimos depósitos se acumulam quando os autoanticorpos
circulantes encontram seu antígeno encarcerado ao longo da borda subepitelial da
MBG. Os depósitos imunes no mesângio glomerular podem resultar da deposição de
complexos circulantes pré-formados ou de interações antígeno-anticorpo in situ. Os
depósitos imunes estimulam a liberação de proteases locais e ativam a cascata do
complemento, produzindo complexos de ataque C5–9. Além disso, os oxidantes locais
lesam as estruturas glomerulares, produzindo proteinúria e apagamento dos podócitos.
Etiologias ou mecanismos fisiopatológicos superpostos podem produzir lesões
glomerulares semelhantes, sugerindo que posteriores diferentes respostas moleculares e
celulares frequentemente convergem para padrões comuns de lesão.

PROGRESSÃO DA DOENÇA GLOMERULAR

A glomerulonefrite persistente que agrava a função renal é sempre acompanhada de
nefrite intersticial, fibrose renal e atrofia tubular (ver Fig. 62e.27). Entretanto, o que
não é tão evidente é o fato de que a insuficiência renal na glomerulonefrite apresenta
uma melhor correlação histológica com o aspecto da nefrite tubulointersticial do que
com o tipo de lesão glomerular desencadeante.
A perda de função renal devida ao dano intersticial é explicada hipoteticamente por
vários mecanismos. A explicação mais simples é que o fluxo de urina é dificultado pela
obstrução tubular como resultado da inflamação intersticial e da fibrose. Assim sendo,
a obstrução dos túbulos com detritos ou pela compressão extrínseca resulta em néfrons
aglomerulares. Um segundo mecanismo sugere que as alterações intersticiais, incluindo
o edema intersticial ou a fibrose, alteram a arquitetura vascular e tubular e, dessa
forma, comprometem o transporte tubular normal de solutos e de água do lúmen tubular
para o espaço vascular. Essa disfunção faz aumentar o conteúdo de solutos e de água do
líquido tubular, resultando em isostenúria e poliúria. Os mecanismos adaptativos
relacionados com o feedback tubuloglomerular também falham, resultando em uma
redução na produção de renina pelo aparelho justaglomerular dominado pela
inflamação intersticial. Consequentemente, a influência vasoconstritiva local da
angiotensina II sobre as arteríolas glomerulares diminui, e a filtração cai em razão de
uma diminuição generalizada do tônus arteriolar. Um terceiro mecanismo envolve
mudanças na resistência vascular devidas à lesão dos capilares peritubulares. O
volume do corte transversal desses capilares torna-se reduzido por inflamação
intersticial, edema ou fibrose. Essas alterações estruturais na resistência vascular
afetam a função renal por meio de dois mecanismos. Em primeiro lugar, as células
tubulares são metabolicamente muito ativas, e, como resultado, uma redução na
perfusão leva à lesão isquêmica. Em segundo, o comprometimento do efluxo arteriolar
glomerular resulta em agravamento da hipertensão intraglomerular nos glomérulos
menos afetados; essa hipertensão intraglomerular seletiva agrava e amplia a esclerose
mesangial e a glomerulosclerose para os glomérulos menos afetados.
Independentemente do mecanismo exato, a nefrite tubulointersticial aguda precoce
(ver Fig. 62e.27) sugere uma função renal potencialmente recuperável, enquanto o
desenvolvimento de fibrose intersticial crônica prognostica uma perda permanente
(Fig. 62e.30).
A lesão persistente dos capilares glomerulares propaga-se para o tubulointerstício
em associação com proteinúria. Existe uma hipótese de que as arteríolas eferentes
provenientes dos glomérulos inflamados conduzem mediadores inflamatórios, o que
induz uma nefrite intersticial a jusante, resultando em fibrose. O filtrado glomerular
proveniente dos capilares glomerulares lesionados aderidos à cápsula de Bowman
também pode ser dirigido erroneamente para o interstício periglomerular. Entretanto, a
maioria dos nefrologistas acredita que o filtrado glomerular proteinúrico que forma o
líquido tubular representa a via primária para uma lesão tubulointersticial distal, apesar
de nenhuma dessas hipóteses ser mutuamente exclusiva.

ABORDAGEM AO PACIENTE:
Doenças glomerulares
HEMATÚRIA, PROTEINÚRIA E PIÚRIA
Os pacientes com doença glomerular apresentam habitualmente alguma hematúria,
com graus variáveis de proteinúria. A hematúria costuma ser assintomática. Deve-
se suspeitar da presença de tão pouco quanto três a cinco hemácias no sedimento
centrifugado da primeira urina eliminada pela manhã. O diagnóstico de lesão
glomerular pode ser atrasado porque os pacientes não reconhecem que estão tendo
hematúria microscópica, e apenas raramente, com exceção da nefropatia por IgA e
da doença falciforme, existe hematúria macroscópica. Ao avaliar uma hematúria
microscópica, talvez acompanhada por proteinúria mínima (<500 mg/24 horas), é
importante excluir a presença de lesões anatômicas, como malignidade do trato
urinário, sobretudo em homens idosos. A hematúria microscópica pode aparecer
também com o início de hipertrofia prostática benigna, nefrite intersticial, necrose
papilar, hipercalciúria, cálculos renais, doenças renais císticas ou lesão vascular
renal. Entretanto, quando cilindros hemáticos (ver Fig. 62e.34) ou hemácias
dismórficas são encontrados no sedimento, a glomerulonefrite torna-se provável.
Uma proteinúria persistente de >1 a 2 g/24 horas também está comumente
associada a doença glomerular. Com frequência, os pacientes não saberão que estão
com proteinúria, a não ser quando se tornam edemaciados ou observam uma urina
espumosa à micção. A proteinúria persistente deve ser diferenciada das
quantidades menores da denominada proteinúria benigna na população normal
(Quadro 338.1). Esta última classe de proteinúria não é persistente, em geral é <1
g/24 horas e, às vezes, é denominada proteinúria funcional ou transitória. Febre,
exercício, obesidade, apneia do sono, estresse emocional e insuficiência cardíaca
congestiva podem explicar a proteinúria transitória. A proteinúria observada
somente com a postura ereta é denominada proteinúria ortostática e tem
prognóstico benigno. A proteinúria isolada que persiste ao longo de várias
consultas é observada em muitas lesões glomerulares. A proteinúria na maioria dos
adultos que apresentam doença glomerular não é seletiva, contendo albumina e uma
série de outras proteínas séricas, enquanto, em crianças com doença por lesões
mínimas, a proteinúria é seletiva e constituída, em grande parte, de albumina.
QUADRO 338.1 ENSAIOS PARA ALBUMINÚRIA/PROTEINÚRIA NA URINA

Razão Proteinúria
Albumina de 24 albuminaa/creatinina pela fita Proteínab na urina de
horas a (mg/24 h) (mg/g) reagente 24 horas (mg/24 h)
Normal 8-10 < 30 − < 150
Microalbuminúria 30-300 30-300 –/Traços/1+ −
Proteinúria > 300 > 300 Traços–3+ > 150
aAlbumina identificada com radioimunoensaio.
bA albumina representa 20 a 60% da proteína total excretada na urina.

Alguns pacientes com doença glomerular inflamatória, como glomerulonefrite

pós-estreptocócica aguda ou GNMP, apresentam piúria caracterizada pela presença
de números consideráveis de leucócitos. Esse último achado deve ser diferenciado
da urina infectada por bactérias.

SÍNDROMES CLÍNICAS
As diversas formas de lesão glomerular podem ser analisadas em várias síndromes
distintas em bases clínicas (Quadro 338.2). Entretanto, essas síndromes nem
sempre são mutuamente exclusivas. Existe uma síndrome nefrítica aguda que produz
1 a 2 g/24 horas de proteinúria, hematúria com cilindros hemáticos, piúria,
hipertensão, retenção de líquidos e elevação da creatinina sérica associada a uma
redução da filtração glomerular. Quando a inflamação glomerular se instala
lentamente, a creatinina sérica subirá de modo gradual ao longo de muitas semanas,
porém se a creatinina sérica sobe rapidamente, em particular durante poucos dias, a
nefrite aguda é, algumas vezes, denominada glomerulonefrite rapidamente
progressiva (GNRP); o termo histopatológico glomerulonefrite crescêntica é o
equivalente patológico da manifestação clínica da GNRP. Quando os pacientes com
GNRP se apresentam com hemorragia pulmonar secundária à síndrome de
Goodpasture, vasculite dos pequenos vasos associada a anticorpos anticitoplasma
de neutrófilo (ANCA), lúpus eritematoso ou crioglobulinemia, eles são
diagnosticados com frequência como tendo uma síndrome pulmão-rim. A síndrome
nefrótica descreve o início de uma proteinúria maciça (>3,0 g/24 horas),
hipertensão, hipercolesterolemia, hipoalbuminemia, edema/anasarca e hematúria
microscópica; se estiverem presentes apenas grandes quantidades de proteinúria
sem manifestações clínicas, essa condição é algumas vezes denominada proteinúria
na faixa nefrótica. No início, a taxa de filtração glomerular (TFG) nesses pacientes
pode ser normal ou, raramente, mais alta do que o normal, porém, com uma
hiperfiltração persistente e perda contínua de néfrons, ela declina ao longo de meses
a anos. Os pacientes com síndrome da membrana basal têm membranas basais
geneticamente anormais (síndrome de Alport) ou elaboram uma resposta autoimune
ao colágeno IV da membrana basal (síndrome de Goodpasture) associada a
hematúria microscópica, proteinúria leve a maciça e hipertensão com elevações
variáveis da creatinina sérica. A síndrome glomerular-vascular descreve os
pacientes com lesão vascular que produz hematúria e proteinúria moderada. Os
indivíduos afetados podem evidenciar vasculite, microangiopatia trombótica,
síndrome antifosfolipídeo ou, mais comumente, uma doença sistêmica do tipo
aterosclerose, embolia de colesterol, hipertensão, anemia falciforme e
autoimunidade. A síndrome associada a doença infecciosa é mais importante
quando se assume uma perspectiva global. Com exceção da endocardite bacteriana
subaguda do Hemisfério Ocidental, a malária e a esquistossomose podem ser as
causas mais comuns de glomerulonefrite em todo o mundo, seguidas de perto pelo
HIV e pelas hepatites B e C crônicas. Essas doenças infecciosas produzem uma
ampla variedade de reações inflamatórias nos capilares glomerulares, oscilando de
síndrome nefrótica a lesão nefrítica aguda, com exames de urina que demonstram
uma combinação de hematúria e proteinúria.
QUADRO 338.2 PADRÕES DE GLOMERULONEFRITE CLÍNICA

Síndromes glomerulares Proteinúria Hematúria Lesão vascular

Síndromes nefríticas agudas
Glomerulonefrite pós-estreptocócicaa +/++ ++/+++ −
Endocardite bacteriana subagudaa +/++ ++ −
Nefrite lúpicaa +/++ ++/+++ +
Doença de antimembrana basal glomerulara ++ ++/+++ −
Nefropatia por IgAa +/++ +++c −
Vasculite de pequenos vasos induzida por ANCAa
Granulomatose com poliangeíte (de Wegener) +/++ ++/+++ ++++
Poliangeíte microscópica +/++ ++/+++ ++++
Síndrome de Churg-Strauss +/++ ++/+++ ++++

Púrpura de Henoch-Schönleina +/++ ++/+++ ++++

Crioglobulinemiaa +/++ ++/+++ ++++
Glomerulonefrite membranoproliferativaa ++ ++/+++ −
Glomerulonefrite mesangioproliferativa + +/++ −
Síndromes pulmonares renais
Síndrome de Goodpasturea ++ ++/+++ −
Vasculite de pequenos vasos induzida por ANCA a

Granulomatose com poliangeíte (de Wegener) +/++ ++/+++ ++++

Poliangeíte microscópica +/++ ++/+++ ++++
Síndrome de Churg-Strauss +/++ ++/+++ ++++
Púrpura de Henoch-Schönlein a +/++ ++/+++ ++++
Crioglobulinemiaa +/++ ++/+++ ++++
Síndromes nefróticas
Doença por lesões mínimas ++++ − −
Glomerulosclerose segmentar focal +++/++++ + −
Glomerulonefrite membranosa ++++ + −
Nefropatia diabética +++/++++ −/+ −
Amiloidose AL e AA +++/++++ + +/++
Doença de depósito de cadeias leves +++ + −
Doença fibrilar-imunotactoide +++/++++ + +
Doença de Fabry + + −
Síndromes da membrana basal
Doença anti-MBGa ++ ++/+++ –
Síndrome de Alport ++ ++ –
Doença da membrana basal fina + ++ –
Síndrome de unha-patela ++/+++ ++ –
Síndromes vasculares glomerulares
Nefropatia aterosclerótica + + +++
Nefropatia hipertensivab +/++ +/++ ++
Êmbolos de colesterol +/++ ++ +++
Doença falciforme +/++ +++c +++
Microangiopatias trombóticas ++ ++ +++
Síndrome antifosfolipídeo ++ ++ +++
Vasculite de pequenos vasos induzida por ANCAa
Granulomatose com poliangeíte (de Wegener) +/++ ++/+++ ++++
Poliangeíte microscópica +/++ ++/+++ ++++

Síndrome de Churg-Strauss +++ ++/+++ ++++

Púrpura de Henoch-Schönleina +/++ ++/+++ ++++

Crioglobulinemiaa +/++ ++/+++ ++++

Amiloidose AL e AA +++/++++ + +/++
 Amiloidose AL e AA +++/++++ + +/++
Síndromes associadas a doenças infecciosas
Glomerulonefrite pós-estreptocócicaa +/++ ++/+++ −
Endocardite bacteriana subagudaa +/++ ++ −
HIV +++ +/++ −
Hepatites B e C +++ +/++ −
Sífilis +++ + −
Hanseníase +++ + −
Malária +++ +/++ −
Esquistossomose +++ +/++ −
aPode manifestar-se como glomerulonefrite rapidamente progressiva (GNRP); às vezes denominada glomerulonefrite crescêntica.
bPode manifestar-se como crise hipertensiva maligna que produz necrose fibrinoide agressiva nas arteríolas e pequenas artérias com anemia
hemolítica microangiopática.
c Pode manifestar-se com hematúria macroscópica.
Abreviações: AA, amiloide A; AL, amiloide L; ANCA, anticorpos anticitoplasma de neutrófilo; MBG, membrana basal glomerular.

Essas seis categorias gerais de síndromes são habitualmente determinadas à

beira do leito com a ajuda de anamnese e exame físico, bioquímica sanguínea,
ultrassonografia renal e exame de urina. Esses exames iniciais ajudam a elaborar
uma pesquisa diagnóstica subsequente que costuma envolver testes séricos para a
possível presença de várias proteínas (antígenos do HIV e das hepatites B e C),
anticorpos (anti-MBG, antifosfolipídeo, antiestreptolisina O [ASO], anti-DNAse,
anti-hialuronidase, ANCA, anti-DNA, crioglobulinas, anti-HIV e anticorpos anti-
hepatites B e C) ou a depleção de componentes do complemento (C3 e C4). A
anamnese obtida à beira do leito e o exame físico também podem ajudar a
determinar se a glomerulonefrite se limita ao rim (glomerulonefrite primária) ou se
faz parte de uma doença sistêmica (glomerulonefrite secundária).
Ao deparar-se com um exame de urina anormal e uma creatinina sérica elevada,
com ou sem edema ou insuficiência cardíaca congestiva, deve ser esclarecido se a
glomerulonefrite é aguda ou crônica. Essa determinação é feita especialmente por
uma anamnese minuciosa (último exame de urina conhecido ou creatinina sérica
durante a gestação ou quando se é submetido a um exame médico por questões de
seguro, evidência de infecção ou o uso de medicação ou substâncias recreacionais);
o tamanho dos rins na ultrassonografia; e como o paciente se sente por ocasião da
apresentação. Com frequência, a doença glomerular crônica se manifesta com
redução do tamanho dos rins. Os pacientes que desenvolvem rapidamente
insuficiência renal ficam fatigados e fracos e, com frequência, apresentam sintomas
urêmicos associados, como náusea, vômitos, retenção de líquidos e sonolência. A
glomerulonefrite primária que se apresenta com insuficiência renal que progrediu de
forma lenta, porém, pode ser singularmente assintomática, assim como os pacientes
com glomerulonefrite aguda sem muita perda da função renal. Após ter sido
 coletada essa informação inicial, os pacientes selecionados que estão clinicamente
estáveis, com parâmetros da coagulação sanguínea adequados e que desejam
receber tratamento são encorajados a fazer uma biópsia renal.

A explicação mais simples para o efeito da proteinúria sobre o desenvolvimento da

nefrite intersticial é que uma proteinúria cada vez mais acentuada, carreando citocinas e
lipoproteínas ativadas que produzem espécies reativas de oxigênio, desencadeia uma
cascata inflamatória distal dentro e ao redor das células epiteliais que revestem o
néfron tubular. Esses efeitos induzem infiltrados de linfócitos T e macrófagos nos
espaços intersticiais, junto com fibrose e atrofia tubular.
Os túbulos desagregam-se após a lesão direta de suas membranas basais, resultando
em transições epiteliais-mesenquimais para formar mais fibroblastos intersticiais no
local da lesão. O fator de crescimento transformador β (TGF-β), o fator de crescimento
dos fibroblastos 2 (FGF-2), o fator induzível por hipoxia 1α (HIF-1α) e o fator de
crescimento derivado de plaquetas (PDGF) são particularmente ativos nessa transição.
Com uma nefrite persistente, os fibroblastos se multiplicam e depositam tenascina
assim como um arcabouço de fibronectina para a polimerização de novo colágeno
intersticial dos tipos I/III. Esses eventos formam tecido cicatricial por um processo
denominado fibrogênese. Em estudos experimentais, a proteína morfogenética óssea 7 e
o fator de crescimento dos hepatócitos conseguem reverter a fibrogênese inicial e
preservar a arquitetura tubular. Quando os fibroblastos se distanciam de seus fatores de
sobrevivência, ocorre apoptose, e a cicatriz renal permanente torna-se acelular,
resultando em insuficiência renal irreversível.

PATOLOGIA RENAL
Uma biópsia renal na vigência de glomerulonefrite identifica rapidamente o tipo de
lesão glomerular e, com frequência, sugere uma sequência de tratamento. A biópsia é
processada para a microscopia óptica utilizando colorações com hematoxilina e eosina
(H&E) a fim de determinar a celularidade e a arquitetura, com ácido periódico de
Schiff (PAS) para corar os componentes de carboidratos nas membranas do tufo
glomerular e dos túbulos, metenamina-prata de Jones para realçar a estrutura das
membranas basais, vermelho Congo para os depósitos de amiloide e coloração
tricrômica de Masson para identificar a deposição de colágeno e determinar o grau de
glomerulosclerose e de fibrose intersticial. As biópsias também são processadas para
imunofluorescência direta utilizando anticorpos conjugados contra IgG, IgM e IgA, a
fim de detectar a presença de depósitos imunes “grumosos e irregulares” ou de
anticorpos IgG ou IgA “lineares” ligados à MBG, anticorpos contra proteínas do
complemento retidas (C3 e C4) ou anticorpos específicos contra algum antígeno
relevante. A microscopia eletrônica de alta resolução consegue esclarecer a
localização principal dos depósitos imunes, assim como o estado da membrana basal.
Cada região de uma biópsia renal é avaliada separadamente. Pela microscopia
óptica, os glomérulos (pelo menos 10 e de preferência 20) são inspecionados
individualmente quanto à possível presença de lesões circunscritas; o acometimento
<50% é considerado focal, e >50% é difuso. A lesão em cada tufo glomerular pode ser
segmentar, envolvendo uma porção do tufo, ou global, envolvendo a maior parte do
glomérulo. Os glomérulos que exibem características proliferativas mostram
celularidade aumentada. Quando as células do tufo capilar proliferam, o processo é
denominado endocapilar, e quando a proliferação celular se estende para o interior do
espaço de Bowman, ela é denominada extracapilar. As sinéquias são formadas quando
podócitos epiteliais se prendem na cápsula de Bowman na presença de lesão
glomerular; os crescentes, que em alguns casos podem ser prolongamentos de
sinéquias, surgem quando os acúmulos fibrocelulares/de fibrina preenchem todo ou
parte do espaço de Bowman; e os glomérulos escleróticos mostram acúmulos amorfos
acelulares de material proteináceo em todo o tufo, com perda de capilares funcionais e
do mesângio normal. Já que a glomerulosclerose relacionada com a idade é comum
em adultos, é possível estimar o percentual básico de esclerose dividindo a idade do
paciente por dois e subtraindo 10. A imunoflorescência e a microscopia eletrônica
conseguem identificar a presença e a localização de depósitos imunes subepiteliais,
subendoteliais ou mesangiais, ou a reduplicação ou clivagem da membrana basal. Nas
outras regiões da biópsia, a vasculatura que circunda os glomérulos e os túbulos pode
mostrar angiopatia, vasculite, a presença de fibrilas, ou trombos. Os túbulos podem
ser avaliados pela proximidade uns dos outros; túbulos separados podem resultar de
edema, desarranjo tubular ou deposição de colágeno que resulta da fibrose intersticial.
Esta última é um sinal ruim de irreversibilidade e de progressão para insuficiência
renal.

SÍNDROMES NEFRÍTICAS AGUDAS

A s síndromes nefríticas agudas se manifestam classicamente com hipertensão,
hematúria, cilindros hemáticos, piúria e proteinúria leve a moderada. O dano
inflamatório extenso dos glomérulos causa uma queda da TFG e, por fim, produz
sintomas urêmicos, com retenção de sal e água, resultando em edema e hipertensão.

GLOMERULONEFRITE PÓS-ESTREPTOCÓCICA
A glomerulonefrite pós-estreptocócica é o protótipo para a glomerulonefrite
proliferativa endocapilar aguda. A incidência de glomerulonefrite pós-estreptocócica
diminuiu notavelmente nos países desenvolvidos e, nesses locais, costuma ser
esporádica. A glomerulonefrite pós-estreptocócica aguda nos países subdesenvolvidos
é epidêmica e afeta em geral crianças entre 2 e 14 anos de idade, enquanto nos países
desenvolvidos, a sua ocorrência é mais típica no idoso, particularmente em associação
a condições debilitantes. É mais comum no sexo masculino, e a incidência em
familiares ou co-habitantes pode chegar a 40%. As infecções da pele e da garganta por
determinados tipos M de estreptococos (cepas nefritogênicas) precedem a doença
glomerular; os tipos M 47, 49, 55, 2, 60 e 57 são observados após o impetigo, e os
tipos M 1, 2, 4, 3, 25, 49 e 12, com a faringite. A glomerulonefrite pós-estreptocócica
em consequência de impetigo surge dentro de 2 a 6 semanas após uma infecção cutânea
e dentro de 1 a 3 semanas após uma faringite estreptocócica.
A biópsia renal na glomerulonefrite pós-estreptocócica demonstra hipercelularidade
das células mesangiais e endoteliais, infiltrados glomerulares de leucócitos
polimorfonucleares, depósitos imunes subendoteliais granulosos de IgG, IgM, C3, C4 e
C5-9 e depósitos subepiteliais (que aparecem como “corcovas”) (ver Fig. 62e.6). (Ver
Esquema glomerular 1.) A glomerulonefrite pós-estreptocócica é uma doença
imunomediada que envolve antígenos estreptocócicos supostos, imunocomplexos
circulantes e ativação do complemento em associação com uma lesão de mediação
celular. Foram propostos muitos antígenos candidatos ao longo dos anos; os candidatos
de estreptococos nefritogênicos de interesse no momento são uma cisteína proteinase
catiônica, conhecida como exotoxina pirogênica estreptocócica B (SPEB), que é gerada
por proteólise de um precursor zimogênio (zSPEB), e o NAPIr, o receptor de plasmina
associado à nefrite. Esses dois antígenos possuem afinidade bioquímica pela plasmina,
ligam-se como complexos facilitados por essa relação, e ambos ativam a via alternativa
do complemento. O antígeno nefritogênico, SPEB, foi demonstrado no interior das
“corcovas” subepiteliais na biópsia.
 A manifestação clássica é um quadro nefrítico agudo com hematúria, piúria,
cilindros hemáticos, edema, hipertensão e insuficiência renal oligúrica, que pode ser
grave o suficiente a ponto de se assemelhar à GNRP. Sintomas sistêmicos de cefaleia,
mal-estar, anorexia e dor no flanco (devido ao aumento da cápsula renal) são relatados
em até 50% dos casos. Cinco por cento das crianças e 20% dos adultos exibem
proteinúria na faixa nefrótica. Na primeira semana dos sintomas, 90% dos pacientes
terão um CH50 deprimido, baixos níveis de C3, e níveis normais de C4. São relatados
também um fator reumatoide positivo (30 a 40%), crioglobulinas e imunocomplexos
circulantes (60 a 70%) e ANCA contra a mieloperoxidase (10%). As culturas positivas
para infecção estreptocócica estão presentes de forma inconsistente (10 a 70%), porém
os títulos aumentados de ASO (30%), de anti-DNAase (70%) ou de anticorpos anti-
hialuronidase (40%) podem ajudar a confirmar o diagnóstico. Como consequência, o
diagnóstico de glomerulonefrite pós-estreptocócica apenas raramente demanda uma
biópsia renal. Em algumas séries, há relatos de que uma doença subclínica seja quatro a
cinco vezes mais comum do que a nefrite clínica, e esses últimos casos se caracterizam
por hematúria microscópica assintomática, com baixos níveis séricos de C3 do
complemento.
O tratamento consiste em medidas de suporte, com controle da hipertensão, do
edema e realização de diálise, quando necessária. O tratamento antibiótico para a
infecção estreptocócica deve ser feito em todos os pacientes, assim como em seus co-
habitantes. Não há lugar para terapia imunossupressora, até mesmo na vigência de
crescentes. A glomerulonefrite pós-estreptocócica recorrente é rara, não obstante
infecções estreptocócicas repetidas. A morte precoce é rara em crianças, mas ocorre
nos idosos. Em síntese, o prognóstico é bom, com a insuficiência renal permanente
sendo extremamente incomum, de menos de 1% em crianças. A resolução completa da
hematúria e da proteinúria na maioria das crianças ocorre dentro de 3 a 6 semanas após
o início da nefrite, porém 3 a 10% das crianças podem apresentar hematúria
microscópica persistente, proteinúria não nefrótica ou hipertensão. Nos pacientes
idosos, o prognóstico é mais grave, com elevada incidência de azotemia (até 60%),
proteinúria na faixa nefrótica e doença renal em estágio terminal.

ENDOCARDITE BACTERIANA SUBAGUDA

A glomerulonefrite associada à endocardite é uma complicação da endocardite
bacteriana subaguda, particularmente nos pacientes que não são tratados por um
período prolongado, que possuem hemoculturas negativas ou que sofrem de endocardite
do lado direito. A glomerulonefrite é incomum na endocardite bacteriana aguda, pois
leva 10 a 14 dias para elaborar uma lesão mediada por imunocomplexos, período no
qual o paciente já terá sido tratado, muitas vezes com uma cirurgia emergencial.
Macroscopicamente, na endocardite bacteriana subaguda os rins evidenciam
hemorragias subcapsulares com um aspecto de “picada de pulga”, e a microscopia da
biópsia renal revela proliferação focal ao redor de focos de necrose associados a
abundantes depósitos imunes mesangiais, subendoteliais e subepiteliais de IgG, IgM e
C3. Os pacientes que se apresentam com um quadro clínico de GNRP têm crescentes.
Também podem estar presentes infartos embólicos ou abscessos sépticos. A patogênese
tem como base a deposição imunocomplexa circulante no rim com ativação do
complemento. Os pacientes se apresentam com hematúria macroscópica ou
microscópica, piúria e proteinúria leve ou, menos comumente, GNRP com perda rápida
da função renal. Pode-se observar a presença de anemia normocítica, velocidade de
hemossedimentação elevada, hipocomplementemia, altos títulos do fator reumatoide,
crioglobulinas tipo III, imunocomplexos circulantes e ANCA. Os níveis séricos de
creatinina também podem estar elevados por ocasião do diagnóstico, porém com a
terapia moderna haverá pouca progressão para insuficiência renal crônica. O tratamento
primário consiste na erradicação da infecção com 4 a 6 semanas de antibióticos e, se
isso for feito com eficiência, o prognóstico para a recuperação renal é bom. Algumas
vezes, a vasculite associada ao ANCA acompanha a endocardite bacteriana subaguda
(EBS) ou é confundida com ela, de modo que é necessário descartar a sua possível
presença, visto que o tratamento é diferente.
Como variantes da glomerulonefrite associada a infecção bacteriana persistente no
sangue, podem ocorrer glomerulonefrite pós-infecciosa em pacientes com derivações
(shunts) ventriculoatriais e ventriculoperitoneais, infecções pulmonares, intra-
abdominais, pélvicas ou cutâneas e próteses vasculares infectadas. Nos países
desenvolvidos, uma proporção significativa de casos acomete adultos, em particular
indivíduos imunocomprometidos, e o microrganismo predominante é Staphylococcus.
A manifestação clínica dessas condições é variável e inclui proteinúria, hematúria
microscópica, insuficiência renal aguda e hipertensão. Os níveis séricos do
complemento estão baixos, e podem existir níveis elevados de proteínas C-reativas,
fator reumatoide, fatores antinucleares e crioglobulinas. As lesões renais incluem a
glomerulonefrite membranoproliferativa (GNMP), a glomerulonefrite proliferativa
difusa (GNPD) e exsudativa ou a glomerulonefrite mesangioproliferativa, resultando
ocasionalmente em GNRP. O tratamento concentra-se em erradicar a infecção, e os
pacientes são tratados, em sua maioria, como se tivessem endocardite. O prognóstico é
reservado.

NEFRITE LÚPICA
A nefrite lúpica é uma complicação comum e grave do lúpus eritematoso sistêmico
(LES) e ainda mais grave em mulheres adolescentes afro-americanas. De 30 a 50% dos
pacientes terão manifestações clínicas de doença renal por ocasião do diagnóstico, e
60% dos adultos e 80% das crianças desenvolvem anormalidades renais em algum
momento durante a evolução de sua doença. A nefrite lúpica resulta do depósito de
imunocomplexos circulantes, que ativam a cascata do complemento e resultam em lesão
mediada pelo complemento, infiltração de leucócitos, ativação dos fatores pró-
coagulantes e liberação de várias citocinas. A formação de imunocomplexos in situ
após a ligação glomerular dos antígenos nucleares, particularmente nucleossomos
necróticos, também desempenha algum papel na lesão renal. A presença de anticorpos
antifosfolipídeo também pode desencadear microangiopatia trombótica em uma minoria
dos pacientes.
As manifestações clínicas, a evolução da doença e o tratamento da nefrite lúpica
estão intimamente relacionados com a patologia renal. O sinal clínico mais comum de
doença renal é a proteinúria, porém pode se observar a presença de hematúria,
hipertensão, graus variáveis de insuficiência renal e sedimento urinário ativo com
cilindros hemáticos. Uma patologia renal significativa pode ser observada na biópsia
até mesmo na ausência de anormalidades significativas no exame de urina, porém a
maioria dos nefrologistas não solicita uma biópsia até que o exame de urina seja
comprovadamente anormal. As manifestações extrarrenais do lúpus são importantes
para se estabelecer um diagnóstico objetivo de lúpus sistêmico porque, apesar de as
anormalidades sorológicas serem comuns na nefrite lúpica, elas não são diagnósticas.
Os anticorpos anti-dsDNA que fixam o complemento se correlacionam melhor com a
presença de doença renal. A hipocomplementemia é comum nos pacientes com nefrite
lúpica aguda (70 a 90%), e um declínio nos níveis de complemento pode prenunciar
uma exacerbação. Embora os biomarcadores urinários da nefrite lúpica estejam sendo
identificados para ajudar a prever as exacerbações renais, a realização de biópsia renal
é o único método confiável para identificar as variantes morfológicas da nefrite lúpica.
O seminário da Organização Mundial de Saúde (OMS) realizado em 1974 esboçou
pela primeira vez vários padrões distintos de lesão glomerular relacionada com o
lúpus. Eles foram modificados em 1982. Em 2004, a International Society of
Nephrology, junto com a Renal Pathology Society, revisou novamente essa
classificação. Esta última versão das lesões observadas na biópsia (Quadro 338.3)
define melhor as correlações clínico-patológicas, proporciona informação prognóstica
valiosa e constitui a base para as modernas recomendações terapêuticas. A nefrite de
classe I descreve uma histologia glomerular normal por qualquer técnica ou uma
microscopia óptica normal com depósitos mesangiais mínimos evidenciados pela
imunoflorescência ou microcospia eletrônica. A classe II designa os imunocomplexos
mesangiais com proliferação mesangial. As lesões tanto da classe I quanto da classe II
costumam estar associadas a manifestações renais mínimas e função renal normal; a
síndrome nefrótica é rara. Os pacientes com lesões limitadas ao mesângio renal têm um
excelente prognóstico e, em geral, não necessitam de terapia para sua nefrite lúpica.
QUADRO 338.3 CLASSIFICAÇÃO PARA A NEFRITE LÚPICA

Classe Mesangial Histologia normal com depósitos mesangiais

I mínima
Classe Proliferação Hipercelularidade mesangial com expansão da matriz mesangial
II mesangial
Classe Nefrite focal Proliferação focal endocapilar ± extracapilar com depósitos imunes subendoteliais focais e
III ligeira expansão mesangial
Classe Nefrite Proliferação difusa endocapilar ± extracapilar com depósitos imunes subendoteliais difusos e
IV difusa alterações mesangiais
Classe Nefrite Espessamento das membranas basais com depósitos imunes subepiteliais; podem ocorrer
V membranosa com as lesões das classes III ou IV e, algumas vezes, é denominada nefrite membranosa e
proliferativa mista
Classe Nefrite Esclerose global de quase todos os capilares glomerulares
 VI esclerótica
Nota: Revisado em 2004 pelo International Society of Nephrology-Renal Pathology Society Study Group.

O tema da nefrite lúpica é apresentado no tópico das síndromes nefríticas agudas,

em função das lesões proliferativas agressivas e importantes observadas na doença
renal das classes III a V. A classe III descreve lesões focais com proliferação ou
formação de cicatriz, envolvendo frequentemente apenas um segmento do glomérulo
(ver Fig. 62e.12). As lesões classe III exibem a evolução mais variada. Hipertensão,
um sedimento urinário ativo e proteinúria são comuns com uma proteinúria na faixa
nefrótica em 25 a 33% dos pacientes. Uma creatinina sérica elevada está presente em
25% dos pacientes. Os pacientes com proliferação leve que acomete um pequeno
percentual dos glomérulos respondem muito bem à terapia apenas com esteroides, e
menos de 5% progridem para insuficiência renal no transcorrer de 5 anos. Os pacientes
com proliferação mais acentuada envolvendo um maior percentual dos glomérulos têm
um prognóstico muito mais reservado e apresentam taxas de remissão mais baixas. O
tratamento desses pacientes é o mesmo adotado para as lesões classe IV. Muitos
nefrologistas acreditam que as lesões classe III representam simplesmente uma
manifestação precoce da doença classe IV. Outros acreditam que a doença classe III
grave consiste em uma lesão distinta, que exige terapia agressiva. A classe IV descreve
lesões proliferativas globais e difusas envolvendo a vasta maioria dos glomérulos. Os
pacientes com lesões classe IV exibem comumente altos títulos de anticorpos anti-
DNA, baixos níveis de complemento sérico, hematúria, cilindros hemáticos,
proteinúria, hipertensão e função renal reduzida; 50% dos pacientes apresentam
proteinúria na faixa nefrótica. Os pacientes com crescentes na biópsia em geral exibem
um declínio rapidamente progressivo da função renal (ver Fig. 62e.12). Sem
tratamento, essa lesão agressiva comporta o pior prognóstico renal. Entretanto, se uma
remissão – definida como o retorno a uma função renal próxima ao normal e uma
proteinúria ≤330 mg/dL/dia – for conseguida com tratamento, os resultados em termos
de função renal são excelentes. A evidência atual sugere que a indução de uma remissão
com administração de esteroides em altas doses e de ciclofosfamida ou micofenolato de
mofetil por 2 a 6 meses, seguida por terapia de manutenção, com menores doses de
esteroides e de micofenolato de mofetil ou azatioprina, estabelece um melhor equilíbrio
entre a probabilidade de uma remissão bem-sucedida e os efeitos colaterais da terapia.
Não existe consenso acerca do uso de metilprednisolona intravenosa em altas doses
versus prednisona oral, de ciclofosfamida intravenosa mensal versus ciclofosfamida
oral diária, ou de outros imunossupressores, como ciclosporina, tacrolimo, rituximabe
ou belimunabe. Os nefrologistas tendem a evitar o uso prolongado de ciclofosfamida
em pacientes em idade fértil sem o depósito prévio de óvulos ou espermatozoides em
bancos apropriados.
 A lesão classe V descreve depósitos imunes subepiteliais que produzem um padrão
membranoso; uma subcategoria de lesões classe V está associada a lesões
proliferativas e, algumas vezes, é denominada doença membranosa e proliferativa
mista (ver Fig. 62e.11); essa categoria de lesão é tratada como a glomerulonefrite de
classe IV. Cerca de 60% dos pacientes se apresentam com uma síndrome nefrótica ou
com menores quantidades de proteinúria. Os pacientes com nefrite lúpica classe V,
como aqueles com nefropatia membranosa idiopática, estão predispostos à trombose
da veia renal e a outras complicações trombóticas. Uma minoria dos pacientes com a
categoria classe V se apresentará com hipertensão e disfunção renal. Existem dados
conflitantes acerca do curso clínico, prognóstico e da terapia apropriada para os
pacientes com doença classe V, o que pode refletir a heterogeneidade desse grupo de
pacientes. Os pacientes com síndrome nefrótica grave, creatinina sérica elevada e uma
evolução clínica progressiva provavelmente poderão ser beneficiados pela terapia com
esteroides em combinação com outros agentes imunossupressores. A terapia com
inibidores do sistema renina-angiotensina também pode atenuar a proteinúria. Os
anticorpos antifosfolipídeos presentes no lúpus podem resultar em microtromboses
glomerulares e complicar a evolução em até 20% dos pacientes com nefrite lúpica. O
prognóstico renal é mais reservado, mesmo com terapia anticoagulante.
Qualquer uma das lesões citadas também pode transformar-se em outras lesões;
assim, com frequência, os pacientes devem ser reavaliados, incluindo-se uma repetição
da biópsia renal. Os pacientes lúpicos com lesões classe VI têm mais de 90% de
glomérulos escleróticos e doença renal em estágio terminal com fibrose intersticial.
Como grupo, cerca de 20% dos pacientes com nefrite lúpica evoluirão para doença
terminal, exigindo diálise ou transplante. O lúpus sistêmico tende a tornar-se quiescente
após a instalação da insuficiência renal, talvez em função dos efeitos
imunossupressores da uremia. Entretanto, os pacientes com nefrite lúpica apresentam
um acentuado aumento na taxa de mortalidade em comparação com a população geral.
O transplante renal na insuficiência renal devida ao lúpus, realizado habitualmente após
cerca de 6 meses de doença inativa, resulta em taxas de sobrevida do aloenxerto
comparáveis àquelas dos pacientes transplantados por outras razões.

DOENÇA ANTIMEMBRANA BASAL GLOMERULAR

Os pacientes que desenvolvem autoanticorpos dirigidos contra os antígenos da
membrana basal desenvolvem com frequência uma glomerulonefrite denominada
doença antimembrana basal glomerular (anti-MBG). Quando se apresentam com
hemorragia pulmonar e glomerulonefrite, eles apresentam uma síndrome pulmão-rim
denominada síndrome de Goodpasture . Os epítopos-alvo para essa doença autoimune
residem na estrutura quaternária do domínio α3 NC1 do colágeno IV. De fato, a doença
anti-MBG pode ser considerada uma “conformeropatia” autoimune, que envolve a
perturbação da estrutura quaternária do hexâmero α 345NC1. As células T restritas ao
MHC iniciam a resposta dos autoanticorpos, pois os humanos não são tolerantes aos
epítopos criados por essa estrutura quaternária. Os epítopos são sequestrados
normalmente no hexâmero do colágeno IV e podem ser expostos por infecção,
tabagismo, oxidantes ou solventes. A síndrome de Goodpasture manifesta-se em dois
grupos etários: em homens jovens no final de sua terceira década e em homens e
mulheres em suas sétima e oitava décadas. A doença no grupo etário mais jovem
costuma ser explosiva, com hemoptise, queda brusca da hemoglobina, febre, dispneia e
hematúria. A hemoptise se limita em grande parte aos fumantes, e aqueles que se
apresentam com hemorragia pulmonar como grupo demonstram melhor evolução do que
as populações mais idosas que sofrem lesão renal assintomática prolongada; a
apresentação com oligúria costuma estar associada a um prognóstico particularmente
desfavorável. A realização de uma biópsia renal urgente é importante nos casos com
suspeita de síndrome de Goodpasture para confirmar o diagnóstico e determinar o
prognóstico. As biópsias renais costumam mostrar a presença de necrose focal ou
segmentar que, a seguir, com a destruição agressiva dos capilares pela proliferação
celular, evolui para a formação de crescentes no espaço de Bowman (ver Fig. 62e.14).
Com a progressão dessas lesões, ocorre nefrite intersticial concomitante com fibrose e
atrofia tubular.
A presença de anticorpos anti-MBG e do complemento é reconhecida na biópsia
pela coloração imunofluorescente linear para IgG (raramente IgA). Ao testar o soro
para os anticorpos anti-MBG, é de particular importância que somente o domínio α3
NC1 do colágeno IV seja usado como alvo, porque anticorpos não nefríticos contra o
domínio α1 NC1 são observados em síndromes paraneoplásicas e não podem ser
discriminados por ensaios que utilizam fragmentos completos de membrana basal como
o alvo de ligação. Entre 10 e 15% dos soros de pacientes com síndrome de
Goodpasture também contêm anticorpos ANCA contra a mieloperoxidase. Esse
subgrupo de pacientes possui uma variante associada à vasculite, que tem um
prognóstico surpreendentemente bom com o tratamento. O prognóstico por ocasião da
apresentação é pior se houver >50% de crescentes na biópsia renal com fibrose em fase
avançada, se a creatinina sérica for >5 a 6 mg/dL, se houver oligúria ou se houver
necessidade de recorrer à diálise aguda. Apesar de serem experimentados com
frequência, a maioria desses últimos pacientes não responderá à plasmaférese e aos
esteroides. Os pacientes com insuficiência renal em fase avançada que se apresentam
com hemoptise ainda devem ser tratados para sua hemorragia pulmonar, pois ela
responde à plasmaférese e essa intervenção pode lhes salvar a vida. Os pacientes
tratados com doença menos grave, em geral, respondem a 8 a 10 tratamentos de
plasmaférese acompanhados por prednisona oral e ciclofosfamida nas duas primeiras
semanas. O transplante de rim é possível; todavia, devido ao risco de recidiva, a
experiência sugere que os pacientes deveriam esperar 6 meses e até que não haja mais
anticorpos séricos identificáveis.

NEFROPATIA POR IgA

Berger descreveu pela primeira vez a glomerulonefrite atualmente denominada
nefropatia por IgA. Caracteriza-se classicamente por hematúria episódica associada ao
depósito de IgA no mesângio. A nefropatia por IgA é uma das formas mais comuns de
glomerulonefrite em todo o mundo. Existe uma predominância masculina, uma
incidência máxima na segunda e na terceira décadas de vida e em raros agrupamentos
familiares. Existem diferenças geográficas na prevalência de nefropatia por IgA, com
uma prevalência de 30% ao longo da costa asiática e do Pacífico e 20% no sul da
Europa, em comparação com uma prevalência muito mais baixa na Europa setentrional
e na América do Norte. Inicialmente, foi considerada a hipótese de que uma variação na
identificação explicava, em parte, diferenças regionais. À medida que a assistência
clínica em nefrologia está se tornando mais uniforme, essa variação observada na
prevalência reflete, mais provavelmente, diferenças verdadeiras entre grupos raciais e
étnicos.
A nefropatia por IgA é predominantemente uma doença esporádica, porém foi
constatado, em raras ocasiões, que a suscetibilidade a essa doença tem um componente
genético, dependendo da geografia e da existência de “efeitos fundadores”. As formas
familiares de nefropatia por IgA são mais comuns no norte da Itália e no leste de
Kentucky. Não foi identificado nenhum gene causal único. As evidências clínicas e
laboratoriais sugerem grandes semelhanças entre a púrpura de Henoch-Schönlein e a
nefropatia por IgA. A púrpura de Henoch-Schönlein é clinicamente diferenciada da
nefropatia por IgA pelos sintomas sistêmicos proeminentes, uma idade mais jovem (<20
anos), infecção precedente e queixas abdominais. Depósitos de IgA também são
encontrados no mesângio glomerular em uma variedade de doenças sistêmicas,
incluindo doença hepática crônica, doença de Crohn, adenocarcinoma gastrintestinal,
bronquiectasia crônica, pneumonia intersticial idiopática, dermatite herpetiforme,
mycosis fungoides, hanseníase, espondilite anquilosante, policondrite recidivante e
síndrome de Sjögren. A deposição de IgA nessas entidades não costuma estar associada
a uma inflamação glomerular clinicamente significativa nem a uma disfunção renal e,
portanto, não recebe a designação de nefropatia por IgA.
A nefropatia por IgA é uma glomerulonefrite mediada por imunocomplexos definida
pela presença de depósitos mesangiais difusos de IgA frequentemente associados a
hipercelularidade mesangial. (Ver Esquema glomerular 2.) A IgM, a IgG, o C 3 ou
cadeias leves de imunoglobulinas podem se codistribuir com a IgA. A IgA depositada
no mesângio é polimérica e da subclasse IgA1, cujo significado patogênico ainda não
foi esclarecido. Foram descritas anormalidades na produção de IgA pelos plasmócitos,
em particular a IgA secretória; na depuração de IgA, predominantemente pelo fígado; na
depuração mesangial de IgA e nos receptores para IgA; e nos eventos mediados por
fatores de crescimento e por citocinas. Na atualidade, entretanto, a ocorrência de
anormalidades na O-glicosilação da região da dobradiça da IgA parece explicar melhor
a patogênese da nefropatia por IgA esporádica. Apesar da presença de níveis séricos
elevados de IgA em 20 a 50% dos pacientes, da deposição de IgA nas biópsias da pele
de 15 a 55% dos pacientes, ou dos níveis elevados de IgA secretória e dos complexos
IgA-fibronectina, uma biópsia renal é necessária para confirmar o diagnóstico. Embora
o padrão imunofluorescente de IgA na biópsia renal defina a nefropatia por IgA no
contexto clínico apropriado, uma variedade de lesões histológicas pode ser observada
à microscopia óptica (ver Fig. 62e.8), incluindo GNPD; esclerose segmentar; e,
raramente, necrose segmentar com formação de crescentes celulares , que costuma se
manifestar como GNRP.
 As duas apresentações mais comuns de nefropatia por IgA são os episódios
recorrentes de hematúria macroscópica durante ou imediatamente após uma infecção do
trato respiratório superior, muitas vezes acompanhados de proteinúria ou hematúria
microscópica assintomática persistente. A síndrome nefrótica é incomum. A proteinúria
também pode aparecer pela primeira vez em uma fase tardia da evolução da doença.
Raras vezes, os pacientes apresentam insuficiência renal aguda e um quadro clínico
rapidamente progressivo. A nefropatia por IgA é uma doença benigna para a maioria
dos pacientes, e 5 a 30% dos pacientes podem sofrer remissão completa, enquanto
outros apresentam hematúria, porém com função renal bem preservada. Na minoria de
pacientes que desenvolvem doença progressiva, a evolução é lenta, e observa-se o
desenvolvimento de insuficiência renal em apenas 25 a 30% dos pacientes com
nefropatia por IgA durante um período de 20 a 25 anos. Esse risco varia de modo
considerável entre as populações. Os fatores de risco cumulativos para a perda de
função renal identificados até o momento respondem por menos de 50% da variação no
desfecho observado, porém incluem a presença de hipertensão ou proteinúria, a
ausência de episódios de hematúria macroscópica, sexo masculino, idade mais
avançada por ocasião do início e glomerulosclerose extensa ou fibrose intersticial na
biópsia renal. Várias análises em grandes populações de pacientes verificaram que a
proteinúria persistente durante 6 meses ou mais tem o maior valor preditivo para
resultados renais adversos.
Não existe concordância quanto ao tratamento ideal. Tanto estudos de grande porte,
que incluem pacientes com múltiplas doenças glomerulares, quanto pequenos estudos
de pacientes com nefropatia por IgA apoiam o uso dos inibidores da enzima conversora
de angiotensina (ECA) nos pacientes com proteinúria ou declínio da função renal.
Amigdalectomia, terapia esteroide e óleo de peixe foram todos sugeridos em pequenos
estudos como benéficos em pacientes selecionados com nefropatia por IgA. Quando se
manifesta como GNRP, os pacientes em geral recebem esteroides, agentes citotóxicos e
plasmaférese.

VASCULITE DE PEQUENOS VASOS INDUZIDA POR ANCA

Um grupo de pacientes com vasculite de pequenos vasos (arteríolas, capilares e
vênulas; raras vezes pequenas artérias) e glomerulonefrite possui anticorpos séricos
anticitoplasma de neutrófilo (ANCA); os anticorpos são de dois tipos, antiproteinase 3
(PR3) ou antimieloperoxidase (MPO) (Cap. 385); experimentalmente, foram também
relatados anticorpos Lamp-2 como potencialmente patogênicos. Os ANCA são
produzidos com ajuda das células T e ativam os leucócitos e os monócitos, que, juntos,
lesionam as paredes dos pequenos vasos. A lesão endotelial também atrai mais
leucócitos e exacerba a inflamação. A granulomatose com poliangeíte, a poliangeíte
microscópica e a síndrome de Churg-Strauss pertencem a esse grupo, pois são ANCA-
positivas e exibem uma glomerulonefrite pauci-imune com poucos imunocomplexos
nos pequenos vasos e nos capilares glomerulares. Os pacientes com qualquer uma
dessas três doenças podem ter qualquer combinação dos anticorpos séricos citados,
porém os anticorpos anti-PR3 são mais comuns na granulomatose com poliangeíte, e os
anticorpos anti-MPO são mais comuns na poliangeíte microscópica ou na síndrome de
Churg-Strauss. Cada uma dessas doenças apresenta algumas características clínicas
próprias, mas a maioria delas não permite prever a recidiva nem a progressão e, como
um grupo, em geral elas são tratadas da mesma maneira. Como a taxa de mortalidade
apresenta-se alta sem tratamento, quase todos os pacientes recebem tratamento de
urgência. A terapia de indução costuma incluir alguma combinação de plasmaférese,
metilprednisolona e ciclofosfamida. A ciclofosfamida IV em “pulsos” mensais para
induzir remissão da vasculite associada a ANCA é tão efetiva quanto a ciclofosfamida
oral diária, porém pode estar associada a um aumento das recidivas. Os esteroides são
reduzidos gradualmente logo após a resolução da inflamação aguda, e os pacientes são
mantidos com ciclofosfamida ou azatioprina por até um ano, a fim de minimizar o risco
de recidiva. Não foi provado nenhum benefício com o uso de micofenolato de mofetil
ou rituximabe.
Granulomatose com poliangeíte Os pacientes com essa doença apresentam
classicamente febre, rinorreia purulenta, úlceras nasais, dor nos seios paranasais,
poliartralgias/artrite, tosse, hemoptise, dispneia, hematúria microscópica e 0,5 a 1 g/24
horas de proteinúria; por vezes pode haver púrpura cutânea e mononeurite múltipla. A
apresentação sem acometimento renal é denominada granulomatose com poliangeíte
limitada, embora alguns desses pacientes exibam posteriormente sinais de lesão renal.
A radiografia de tórax costuma revelar nódulos e infiltrados persistentes, às vezes com
cavidades. A biópsia do tecido acometido mostrará uma vasculite de pequenos vasos e
granulomas não caseosos adjacentes. As biópsias renais realizadas durante a doença
ativa demonstram glomerulonefrite necrosante segmentar sem depósitos imunes (ver
Fig. 62e.13). A doença é mais comum em pacientes com exposição ao pó de sílica e
naqueles com deficiência de α1-antitripsina, que é um inibidor de PR3. A recidiva após
a obtenção de remissão é comum e ocorre com mais frequência em pacientes portadores
de granulomatose com poliangeíte do que outra vasculite associada a ANCA, exigindo
acompanhamento cuidadoso. Apesar de sua associação a uma taxa de mortalidade
inaceitavelmente alta sem tratamento, a maior ameaça aos pacientes, sobretudo
pacientes idosos no primeiro ano de tratamento, provém dos eventos adversos, que em
geral são secundários ao tratamento, e não à vasculite ativa.
Poliangeíte microscópica Clinicamente, esses pacientes têm um aspecto bastante
semelhante ao dos indivíduos com granulomatose com poliangeíte, exceto pelo fato de
raramente terem doença pulmonar significativa ou rinossinusite destrutiva. A distinção
é feita pela biópsia, na qual a vasculite da poliangeíte microscópica é isenta de
granulomas. Alguns pacientes também terão uma lesão limitada aos capilares e às
vênulas.
Síndrome de Churg-Strauss Quando a vasculite de pequenos vasos está associada a
eosinofilia periférica, púrpura cutânea, mononeurite, asma e rinite alérgica, deve ser
considerado o diagnóstico de síndrome de Churg-Strauss. Hipergamaglobulinemia,
níveis séricos elevados de IgE ou a presença do fator reumatoide acompanham
ocasionalmente o estado alérgico. A inflamação pulmonar, incluindo tosse passageira e
infiltrados pulmonares, costuma preceder as manifestações sistêmicas da doença em
alguns anos; a ausência de manifestações pulmonares é rara. Cerca de 33% dos
pacientes podem ter derrames pleurais exsudativos associados a eosinófilos. A
vasculite de pequenos vasos e a glomerulonefrite necrosante segmentar focal podem
ser observadas na biópsia renal, habitualmente com ausência de eosinófilos ou de
granulomas. A causa da síndrome de Churg-Strauss é autoimune, porém os fatores
desencadeantes são desconhecidos.

GLOMERULONEFRITE MEMBRANOPROLIFERATIVA
A GNMP às vezes é denominada glomerulonefrite mesangiocapilar ou
glomerulonefrite lobular. Trata-se de uma glomerulonefrite de mediação imune
caracterizada pelo espessamento da MBG com alterações mesangioproliferativas; 70%
dos pacientes exibem hipocomplementemia. A GNMP é rara em afro-americanos, e a
doença idiopática se manifesta em geral na infância ou no início da vida adulta. A
GNMP é subdividida patologicamente em doença tipo I, tipo II e tipo III. A GNMP tipo
I costuma estar associada a infecções persistentes pela hepatite C, a doenças
autoimunes como lúpus ou crioglobulinemia, ou a doenças neoplásicas (Quadro 338.4).
O s tipos II e III da GNMP em geral são idiopáticos, exceto em pacientes com
deficiência do fator H do complemento, na presença do fator nefrítico C3 e/ou da
lipodistrofia parcial, que produzem doença tipo II, ou deficiência dos receptores do
complemento na doença tipo III. Foi proposta uma reclassificação da GNMP em doença
mediada por imunoglobulinas (impulsionada pela via clássica do complemento) e
doença não mediada por imunoglobulinas (impulsionada pela via alternativa do
complemento).
QUADRO 338.4 GLOMERULONEFRITE MEMBRANOPROLIFERATIVA

Doença tipo I (mais comum)

Idiopática
Endocardite bacteriana subaguda
Lúpus eritematoso sistêmico
Hepatite C ± crioglobulinemia
Crioglobulinemia mista
Hepatite B
Câncer de pulmão, mama e ovário (germinativo)
Doença tipo II (doença com depósitos densos)
Idiopática
Associada ao fator nefrítico C3
Lipodistrofia parcial
Doença tipo III
Idiopática
Deficiência do receptor do complemento

A GNMP tipo I, que é a mais proliferativa dos três tipos, mostra proliferação
mesangial com segmentação lobular na biópsia renal e interposição mesangial entre a
membrana basal dos capilares e as células endoteliais, produzindo um duplo contorno
algumas vezes denominado em trilhos de bonde (ver Fig. 62e.9). (Ver Esquema
glomerular 3.) Os depósitos subendoteliais com baixos níveis séricos de C3 são
típicos, apesar de 50% dos pacientes apresentarem níveis normais de C3 e depósitos
intramesangiais ocasionais. Os baixos níveis séricos de C3 e um espessamento denso da
MBG contendo fitas de depósitos densos e C3 caracterizam a GNMP tipo II, algumas
vezes denominada doença de depósito denso (ver Fig. 62e.10). Classicamente, o tufo
glomerular possui um aspecto lobular; os depósitos intramesangiais estão presentes
apenas raras vezes, e os depósitos subendoteliais em geral estão ausentes. A
proliferação na GNMP tipo III é menos comum do que nos outros dois tipos e, com
frequência, é de natureza focal; a interposição mesangial é rara, e os depósitos
subepiteliais podem ocorrer ao longo de segmentos alargados da MBG que parecem ter
um aspecto laminado e rompido.

A GNMP tipo I é secundária à deposição glomerular de imunocomplexos

circulantes ou à sua formação in situ. Os tipos II e III de GNMP podem estar
relacionados com “fatores nefríticos”, que são autoanticorpos que estabilizam a C3
convertase e permitem que ative o C3 sérico. A GNMP também pode resultar de
anormalidades adquiridas ou genéticas na via alternativa do complemento. Os pacientes
com GNMP se apresentam com proteinúria, hematúria e piúria (30%), sintomas
sistêmicos de fadiga e mal-estar que são mais comuns em crianças com a doença tipo I;
ou um quadro nefrítico agudo com GNRP e uma deterioração acelerada da função renal
em até 25% dos casos. É comum a presença de baixos níveis séricos de C3. Cerca de
50% dos pacientes com GNMP desenvolvem doença em estágio terminal 10 anos após
fazer o diagnóstico, e 90% sofrem de insuficiência renal após 20 anos. Síndrome
nefrótica, hipertensão e insuficiência renal permitem todas predizer um desfecho ruim.
Na presença de proteinúria, é prudente o tratamento com inibidores do sistema renina-
angiotensina. As evidências para o tratamento com dipiridamol, varfarina ou
ciclofosfamida não estão fortemente estabelecidas. Existem algumas evidências
apoiando a eficácia do tratamento da GNMP primária com esteroides, sobretudo em
crianças, bem como relatos de eficácia com plasmaférese e outros agentes
imunossupressores. Se forem encontrados defeitos na via do complemento, o tratamento
com eculizumabe é de benefício hipotético, porém não comprovado. Na GNMP
secundária, o tratamento da infecção, doença autoimune ou de neoplasias associadas
traz um benefício já demonstrado. Em particular, o interferon peguilado e a ribavirina
mostram-se úteis para reduzir a carga viral. Embora todas as doenças renais primárias
possam sofrer recidiva nos aloenxertos renais transplantados com o passar do tempo,
sabe-se que os pacientes com GNMP correm risco não apenas de recidiva histológica,
mas também de recidiva clinicamente significativa, com perda da função do enxerto.

GLOMERULONEFRITE MESANGIOPROLIFERATIVA
A glomerulonefrite mesangioproliferativa caracteriza-se pela expansão do mesângio, às
vezes associada a uma hipercelularidade mesangial; paredes capilares finas, únicas e
contornadas; e depósitos imunes mesangiais. Clinicamente, pode manifestar-se com
graus variáveis de proteinúria e, muitas vezes, hematúria. A doença
mesangioproliferativa pode ser observada na nefropatia por IgA, na malária por
Plasmodium falciparum, na glomerulonefrite pós-infecciosa em fase de resolução e na
nefrite classe II devida ao lúpus, todas as quais podem ter um aspecto histológico
semelhante. Com essas entidades secundárias excluídas, o diagnóstico de
glomerulonefrite mesangioproliferativa primária é feito em menos de 15% das
biópsias renais. Por ser uma lesão renal imunomediada com depósitos de IgM, C1q e
C3, a evolução clínica é variável. Os pacientes com hematúria isolada podem ter uma
evolução muito benigna, e aqueles com proteinúria maciça progridem ocasionalmente
para insuficiência renal. Existe pouca concordância quanto ao tratamento, porém alguns
relatos clínicos sugerem algum benefício proporcionado pelo uso de inibidores do
sistema renina-angiotensina, pela terapia com esteroides e até mesmo pelos agentes
citotóxicos.

SÍNDROME NEFRÓTICA
A síndrome nefrótica se manifesta classicamente com proteinúria maciça, hematúria
mínima, hipoalbuminemia, hipercolesterolemia, edema e hipertensão. Se não for
estabelecido o diagnóstico ou se não for instituído tratamento, algumas dessas
síndromes irão progressivamente lesionar um número de glomérulos suficiente para
causar uma queda na TFG, produzindo insuficiência renal. Diversos estudos
observaram que quanto mais alta a excreção de proteína na urina de 24 horas, mais
rápido será o declínio da TFG.
As terapias para várias causas de síndrome nefrótica são assinaladas adiante com os
títulos de cada doença. Em geral, todos os pacientes com hipercolesterolemia
secundária à síndrome nefrótica devem ser tratados com agentes redutores dos lipídeos,
visto que correm maior risco de doença cardiovascular. O edema secundário à retenção
de sal e água pode ser controlado com o uso criterioso de diuréticos, evitando-se a
depleção do volume intravascular. As complicações venosas secundárias ao estado
hipercoagulável associado à síndrome nefrótica podem ser tratadas com
anticoagulantes. As perdas de várias proteínas séricas de ligação, como a globulina de
ligação da tiroxina, são responsáveis por alterações nos testes funcionais. Por último,
foi considerada a hipótese de que a própria proteinúria é nefrotóxica, e que o seu
tratamento com inibidores do sistema renina-angiotensina pode reduzir a excreção
urinária de proteína.

DOENÇA POR LESÕES MÍNIMAS

A doença por lesões mínimas (DLM), algumas vezes conhecida como nil lesion, causa
70 a 90% dos casos de síndrome nefrótica na infância, porém apenas 10 a 15% em
adultos. A doença por lesões mínimas costuma manifestar-se como uma doença renal
primária, mas pode estar associada a várias outras condições, incluindo doença de
Hodgkin, alergias ou o uso de anti-inflamatórios não esteroides; uma nefrite intersticial
significativa acompanha com frequência os casos associados ao uso de anti-
inflamatórios não esteroides. Na biópsia renal, a doença por lesões mínimas não
demonstra nenhuma lesão glomerular óbvia à microscopia óptica e é negativa para
depósitos na microscopia imunofluorescente ou, ocasionalmente, revela pequenas
quantidades de IgM no mesângio (ver Fig. 62e.1). (Ver Esquema glomerular 4.)
Entretanto, a microscopia eletrônica demonstra consistentemente um apagamento dos
pedicelos que sustentam os podócitos epiteliais com enfraquecimento das membranas
com poros em fendas. A fisiopatologia dessa lesão é obscura. A maioria concorda em
que existe uma citocina circulante, talvez relacionada com uma resposta à célula T que
altera a carga dos capilares e a integridade dos podócitos. A evidência de uma lesão
imune relacionada com as citocinas é circunstancial e sugerida pela presença de
alergias precedentes, imunidade celular alterada durante infecções virais e alta
frequência de remissões com esteroides.
 A doença por lesões mínimas manifesta-se clinicamente com o início súbito de
edema e síndrome nefrótica acompanhada por um sedimento urinário acelular. A
excreção urinária média de proteína em 24 horas é de 10 g com hipoalbuminemia grave.
As características clínicas menos comuns incluem hipertensão (30% em crianças, 50%
em adultos), hematúria microscópica (20% em crianças, 33% em adultos), atopia ou
sintomas alérgicos (40% em crianças, 30% em adultos) e função renal reduzida (<5%
em crianças, 30% em adultos). O aparecimento de insuficiência renal aguda em adultos
em geral é mais observado em pacientes com baixos níveis séricos de albumina e
edema intrarrenal (nefrosarca), que responde à albumina intravenosa e a diuréticos.
Essa manifestação deve ser diferenciada da insuficiência renal aguda secundária à
hipovolemia. Foi também relatada a ocorrência de necrose tubular aguda e inflamação
intersticial. Em crianças, a urina anormal contém principalmente albumina com
quantidades mínimas de proteínas de peso molecular mais alto e, às vezes, recebe a
designação de proteinúria seletiva. Até 30% das crianças conseguem uma remissão
espontânea, porém na atualidade todas as crianças são tratadas com esteroides; nessa
situação, apenas as crianças que não respondem são biopsiadas. Respondedores
primários são pacientes que têm uma remissão completa (< 0,2 mg/24 horas de
proteinúria) após um único ciclo de prednisona; os pacientes dependentes de esteroides
sofrem uma recidiva quando a dose de esteroides é reduzida. Os que sofrem recidivas
mais frequentes apresentam duas ou mais recaídas nos 6 meses subsequentes a uma
redução progressiva na posologia, e os pacientes resistentes aos esteroides não
respondem a essa terapia. Os adultos não são considerados resistentes aos esteroides
pelo menos até 4 meses de tratamento. De 90 a 95% das crianças desenvolverão uma
remissão completa após 8 semanas de terapia com esteroides, e 80 a 85% dos adultos
conseguirão uma remissão completa, porém somente após um ciclo mais longo de 20 a
24 semanas. Os pacientes com resistência aos esteroides podem apresentar GESF na
biópsia repetida. Alguns pesquisadores consideraram a hipótese de que, se a primeira
biópsia renal não fornece uma amostra de glomérulos corticomedulares mais profundos,
o diagnóstico correto de GESF pode deixar de ser feito.
Ocorrem recidivas em 70 a 75% das crianças após a primeira remissão, e uma
recidiva precoce permite prever muitas recidivas subsequentes, assim como níveis
elevados de proteinúria basal. A frequência das recidivas diminui após a puberdade.
Existe um maior risco de recidiva após a redução rápida dos esteroides em todos os
grupos. As recidivas são menos comuns em adultos, porém são mais resistentes à
terapia subsequente. A prednisona constitui a terapia de primeira linha, administrada
diariamente ou em dias alternados. Outros agentes imunossupressores, como
ciclofosfamida, clorambucil e micofenolato de mofetil, são reservados para os que
sofrem recidivas mais frequentes, os que dependem de esteroides ou aqueles resistentes
aos esteroides. A ciclosporina pode induzir uma remissão, porém a recidiva também é
comum quando é suspensa. O prognóstico a longo prazo em adultos é menos favorável
quando ocorre insuficiência renal aguda ou resistência aos esteroides.

GLOMERULOSCLEROSE SEGMENTAR FOCAL

A glomerulosclerose segmentar focal (GESF) refere-se a um padrão de lesão renal
caracterizado por cicatrizes glomerulares segmentares que acometem alguns
glomérulos, mas não todos. Os achados clínicos da GESF se manifestam
predominantemente como proteinúria. Quando as causas secundárias de GESF são
eliminadas (Quadro 338.5), os pacientes restantes são considerados como portadores
de GESF primária. A incidência dessa doença está aumentando e representa agora até
33% dos casos de síndrome nefrótica em adultos e 50% dos casos dessa síndrome em
afro-americanos, nos quais ela é mais observada. A patogênese da GESF
provavelmente é multifatorial. Os possíveis mecanismos incluem um fator de
permeabilidade circulante mediado por células T, níveis aumentados do receptor de
uroquinase solúvel, proliferação celular e síntese da matriz mediadas por TGF-β, bem
como anormalidades dos podócitos associadas a mutações genéticas. Os polimorfismos
de risco no locus APOL1 que codifica a expressão da apolipoproteína L1 nos podócitos
explicam substancialmente a presença aumentada da GESF entre afro-americanos com
ou sem doença associada ao HIV.
QUADRO 338.5 GLOMERULOSCLEROSE SEGMENTAR FOCAL

Glomerulosclerose segmentar focal primária

Glomerulosclerose segmentar focal secundária
Vírus: HIV/hepatite B/parvovírus
Nefropatia hipertensiva
Nefropatia de refluxo
Embolia de colesterol
Drogas e fármacos: heroína/analgésicos/pamidronato
Oligomeganefronia
Disgenesia renal
Síndrome de Alport
Doença falciforme
Linfoma
Nefrite por irradiação
Podocitopatias familiares
Mutação NPHS1/nefrina
Mutação NPHS2/podocina
Mutação TRPC6/canal catiônico
Mutação ACTN4/actinina
Deficiência de α-galactosidase A/doença de Fabry
Deficiência de ácido N-acetilneuramínico hidrolase/nefrossialidose

As alterações patológicas da GESF são mais proeminentes nos glomérulos

localizados na junção corticomedular (ver Fig. 62e.2), de modo que, se a amostra de
biópsia renal tiver apenas tecido superficial, as lesões podem passar despercebidas, o
que leva algumas vezes a um diagnóstico errôneo de DLM. Além da fibrose focal e
segmentar, foram descritas outras variantes, incluindo lesões celulares com
hipercelularidade endocapilar e proteinúria maciça; glomerulopatia colapsante (ver
Fig. 62e.3) com colapso glomerular segmentar ou global e rápido declínio na função
renal; lesão do pedículo hilar (ver Fig. 62e.4); ou a lesão apical glomerular (ver Fig.
62e.5), que pode ter um melhor prognóstico. (Ver Esquema glomerular 5.)
 A GESF pode manifestar-se com hematúria, hipertensão, qualquer nível de
proteinúria ou insuficiência renal. A proteinúria na faixa nefrótica, a raça afro-
americana e a insuficiência renal estão associadas a um prognóstico ruim, com 50% dos
pacientes evoluindo para insuficiência renal em 6 a 8 anos. A GESF apenas raramente
sofre remissão espontânea, porém a remissão da proteinúria induzida pelo tratamento
melhora de maneira acentuada o prognóstico. O tratamento dos pacientes com GESF
primária deveria incluir os inibidores do sistema renina-angiotensina. Com base em
estudos retrospectivos, os pacientes com proteinúria na faixa nefrótica podem ser
tratados com esteroides, mas respondem muito menos frequentemente e depois de um
ciclo mais longo de terapia do que os pacientes com DLM. A proteinúria regride
apenas em 20 a 45% nos pacientes que recebem um ciclo de esteroides durante 6 a 9
meses. Existe uma quantidade limitada de evidências sugerindo que o uso de
ciclosporina nos pacientes respondedores aos esteroides ajuda a garantir as remissões.
As recidivas ocorrem com mais frequência após interrupção da terapia com
ciclosporina, e a própria ciclosporina pode levar a uma deterioração da função renal
devido a seus efeitos nefrotóxicos. O papel de outros agentes que suprimem o sistema
imune não foi estabelecido. A GESF primária sofre recidiva em 25 a 40% dos
pacientes que recebem aloenxertos para doença em estágio terminal, resultando em
perda do enxerto em 50% desses casos. O tratamento da GESF secundária envolve a
terapia da causa subjacente e o controle da proteinúria. Não existe nenhuma função para
os esteroides nem para os outros agentes imunossupressores na GESF secundária.

GLOMERULONEFRITE MEMBRANOSA
A glomerulonefrite membranosa (GNM), ou nefropatia membranosa, como é
denominada ocasionalmente, é responsável por cerca de 30% dos casos de síndrome
nefrótica em adultos, com um pico de incidência máxima entre os 30 e 50 anos de idade
e uma razão entre homens e mulheres de 2:1. É rara na infância e constitui a causa mais
comum de síndrome nefrótica nos idosos. Em 25 a 30% dos casos, a GNM está
associada a uma neoplasia maligna (tumores sólidos de mama, pulmão, cólon), a uma
infecção (hepatite B, malária, esquistossomose), ou a distúrbios reumáticos como lúpus
ou, raramente, artrite reumatoide (Quadro 338.6).
QUADRO 338.6 GLOMERULONEFRITE MEMBRANOSA

Glomerulonefrite membranosa primária/idiopática

Glomerulonefrite membranosa secundária
Infecção: hepatites B e C, sífilis, malária, esquistossomose, hanseníase, filariose
Câncer: mama, cólon, pulmão, estômago, rim, esôfago, neuroblastoma
Medicamentos: ouro, mercúrio, penicilamina, anti-inflamatórios não esteroides, probenecida
Doenças autoimunes: lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatoide, cirrose biliar primária, dermatite herpetiforme,
penfigoide bolhoso, miastenia gravis, síndrome de Sjögren, tireoidite de Hashimoto
Outras doenças sistêmicas: síndrome de Fanconi, anemia falciforme, diabetes, doença de Crohn, sarcoidose, síndrome
de Guillain-Barré, doença de Weber-Christian, hiperplasia angiofolicular dos linfonodos

O espessamento uniforme da membrana basal ao longo das alças capilares

periféricas é observado na microscopia óptica do material de biópsia renal (ver Fig.
62e.7); esse espessamento deve ser diferenciado daquele observado no diabetes e na
amiloidose. (Ver Esquema glomerular 6.) A imunofluorescência demonstra depósitos
granulosos difusos de IgG e C3, enquanto a microscopia eletrônica costuma revelar
depósitos subepiteliais eletrodensos. Apesar de terem sido descritos estágios diferentes
(I a V) de lesões membranosas progressivas, algumas análises publicadas indicam que
o grau de atrofia tubular ou fibrose intersticial é mais preditivo de progressão do que o
estágio da doença glomerular. A presença de depósitos subendoteliais ou de inclusões
tubulorreticulares aponta enfaticamente para um diagnóstico de nefrite lúpica
membranosa que pode preceder as manifestações extrarrenais do lúpus. O trabalho
realizado na nefrite de Heyman, um modelo animal de GNM, sugere que as lesões
glomerulares resultam da formação in situ de imunocomplexos com a proteína
associada ao receptor da megalina como o antígeno hipotético. Esse antígeno não é
encontrado nos podócitos humanos. Foram descritos anticorpos humanos contra a
endopeptidase neutra expressa pelos podócitos em lactentes cujas mães carecem dessa
proteína. Na maioria dos adultos, autoanticorpos dirigidos contra o receptor de
fosfolipase A2 tipo M (PLA2R) circulam e ligam-se a um epítopo conformacional
presente no receptor em podócitos humanos, produzindo depósitos in situ
característicos da nefropatia membranosa idiopática. Outras doenças renais e a
nefropatia membranosa secundária não parecem envolver esses autoanticorpos, e seus
níveis foram correlacionados com a gravidade da GNM. Dos pacientes com GNM,
80% se apresentam com síndrome nefrótica e proteinúria não seletiva. Ocorre
hematúria microscópica, porém com menos frequência do que na nefropatia por IgA ou
na GESF. Remissões espontâneas acontecem em 20 a 33% dos pacientes, as quais
costumam ser observadas tardiamente na evolução de vários anos de síndrome
nefrótica, tornando difícil a tomada de decisões quanto ao tratamento. Cerca de 33%
dos pacientes continuam tendo a síndrome nefrótica recorrente, mas preservam uma
função renal normal, e aproximadamente outros 33% dos pacientes desenvolvem
insuficiência renal ou morrem das complicações da síndrome nefrótica. Sexo
masculino, idade avançada, hipertensão e a persistência da proteinúria estão
associados a um pior prognóstico. As complicações trombóticas representam uma
característica de todas as síndromes nefróticas, porém a GNM exibe as mais altas
incidências relatadas de trombose da veia renal, embolia pulmonar e trombose venosa
profunda. A anticoagulação profilática é controversa, porém foi recomendada para os
pacientes com proteinúria acentuada ou prolongada na ausência de fatores de risco para
sangramento.
 Além do tratamento do edema, da dislipidemia e da hipertensão, recomenda-se a
inibição do sistema renina-angiotensina. A terapia com agentes imunossupressores
também é recomendada para os pacientes com GNM primária e proteinúria persistente
(>3,0 g/24 horas). A escolha dos agentes imunossupressores para a terapia é
controversa, porém as recomendações atuais consistem em tratar com esteroides e
ciclofosfamida, clorambucil, micofenolato de mofetil ou ciclosporina. Em pacientes
que sofrem recidiva ou que não respondem a essa terapia, pode-se considerar o uso do
rituximabe, um anticorpo anti-CD20 dirigido contra as células B, ou do hormônio
adrenocorticotrópico sintético.

NEFROPATIA DIABÉTICA
A nefropatia diabética é a causa isolada mais comum de insuficiência renal crônica nos
EUA, sendo responsável por 45% dos pacientes que recebem terapia de substituição
renal, além de ser um problema que está crescendo rapidamente em todo o mundo. O
aumento dramático do número de pacientes com nefropatia diabética reflete o aumento
epidêmico na obesidade, na síndrome metabólica e no diabetes melito tipo 2. Cerca de
40% dos pacientes com diabetes tipos 1 ou 2 desenvolvem nefropatia, mas em função
da prevalência mais alta do diabetes tipo 2 (90%) em comparação com o tipo 1 (10%),
a maioria dos pacientes com nefropatia diabética sofre de doença tipo 2. As lesões
renais são mais comuns nas populações afro-americanas, americanas nativas, polinésias
e maori. Os fatores de risco para o desenvolvimento de nefropatia diabética incluem
hiperglicemia, hipertensão, dislipidemia, tabagismo, história familiar de nefropatia
diabética e polimorfismos gênicos que afetam a atividade do eixo renina-angiotensina-
aldosterona.
Dentro de 1 a 2 anos após o início do diabetes clínico, surgem alterações
morfológicas no rim. O espessamento da MBG é um indicador sensível da presença de
diabetes, mas se correlaciona de maneira precária com a presença ou ausência de uma
nefropatia clinicamente significativa. A composição da MBG é particularmente alterada
com a perda dos componentes do sulfato de heparan que formam a barreira de filtração
carregada negativamente. Essa mudança resulta em maior filtração das proteínas séricas
que irão penetrar na urina, representadas predominantemente pela albumina com carga
negativa. A expansão do mesângio devido ao acúmulo de matriz extracelular
correlaciona-se com as manifestações clínicas da nefropatia diabética (ver estágios na
Fig. 62e.20). Essa expansão na matriz mesangial está associada ao desenvolvimento de
esclerose mesangial. Alguns pacientes também desenvolvem nódulos eosinofílicos
PAS+, designados como glomerulosclerose nodular o u nódulos de Kimmelstiel-
Wilson. A microscopia por imunofluorescência revela com frequência a deposição
inespecífica de IgG (às vezes seguindo um padrão linear) ou a coloração do
complemento sem depósitos imunes pela microscopia eletrônica. Alterações vasculares
proeminentes em geral são observadas com arteriosclerose hialina e hipertensiva, a
qual está associada a graus variáveis de glomerulosclerose crônica e alterações
tubulointersticiais. As biópsias renais de pacientes com diabetes tipos 1 e 2 são
essencialmente indistinguíveis.
Essas alterações patológicas são o resultado de inúmeros fatores postulados. Muitas
linhas de evidências apoiam um papel importante do aumento da pressão nos capilares
glomerulares (hipertensão intraglomerular) nas alterações da função e estrutura renais.
Os efeitos diretos da hiperglicemia sobre o citoesqueleto de actina das células
musculares lisas mesangiais e vasculares do rim, assim como as mudanças associadas
ao diabetes nos fatores circulantes, como o fator natriurético atrial, a angiotensina II e o
fator de crescimento semelhante à insulina (IGF), podem ser responsáveis por isso. A
hipertensão glomerular persistente induz maior produção da matriz, alterações na MBG
com ruptura da barreira de filtração (e, consequentemente, proteinúria) e
glomerulosclerose. Foram também identificados diversos fatores que alteram a
produção da matriz, incluindo o acúmulo de produtos finais da glicosilação avançada,
fatores circulantes que incluem o hormônio do crescimento, IGF-I, angiotensina II, fator
de crescimento do tecido conectivo, TGF-β e dislipidemia.
A história natural de nefropatia diabética em pacientes com diabetes tipos 1 e 2 é
semelhante. Entretanto, como o início do diabetes tipo 1 é prontamente identificável, o
que não ocorre com o início do diabetes tipo 2, um paciente recém-diagnosticado com
diabetes tipo 2 pode apresentar nefropatia diabética avançada. No início do diabetes,
observam-se hipertrofia renal e hiperfiltração glomerular. O grau de hiperfiltração
glomerular correlaciona-se com o risco subsequente de nefropatia clinicamente
significativa. Nos cerca de 40% dos pacientes com diabetes que desenvolvem
nefropatia diabética, a manifestação mais precoce é um aumento da albuminúria
detectado por um teste de radioimunoensaio sensível (Quadro 338.1). A albuminúria
na faixa de 30 a 300 mg/24 horas é denominada microalbuminúria. A
microalbuminúria aparece 5 a 10 anos após o início do diabetes. Hoje, recomenda-se
testar os pacientes com doença tipo 1 para microalbuminúria 5 anos após o diagnóstico
de diabetes e anualmente daí em diante e, pelo fato de a época do início do diabetes
tipo 2 muitas vezes ser desconhecida, testar os pacientes tipo 2 por ocasião do
diagnóstico de diabetes e anualmente daí em diante.
Os pacientes com pequenas elevações na albuminúria aumentam seus níveis de
excreção urinária de albumina, alcançando níveis positivos de proteinúria na fita
reagente (>300 mg de albuminúria) 5 a 10 anos após o início da albuminúria inicial. A
microalbuminúria é um poderoso fator de risco para eventos cardiovasculares e morte
nos pacientes com diabetes tipo 2. Muitos pacientes com diabetes tipo 2 e
microalbuminúria sucumbem a eventos cardiovasculares antes de progredirem para
proteinúria ou insuficiência renal. A proteinúria na nefropatia diabética franca pode ser
variável, oscilando de 500 mg a 25 g/24 horas e está associada com frequência a uma
síndrome nefrótica. Mais de 90% dos pacientes com diabetes tipo 1 e nefropatia sofrem
de retinopatia diabética, razão pela qual a ausência de retinopatia nos pacientes tipo 1
com proteinúria deve levar à consideração de um diagnóstico alternativo à nefropatia
diabética; apenas 60% dos pacientes com diabetes tipo 2 e com nefropatia sofrem de
retinopatia diabética. Existe uma correlação significativa entre a presença de
retinopatia e a presença de nódulos de Kimmelstiel-Wilson (ver Fig. 62e.20). Além
disso, e caracteristicamente, os pacientes com nefropatia diabética avançada têm rins
normais ou aumentados, ao contrário de outras doenças glomerulares em que o tamanho
dos rins costuma ser reduzido. Utilizando os dados epidemiológicos e clínicos recém-
apresentados, e na ausência de outros dados clínicos ou sorológicos sugestivos de outra
doença, a nefropatia diabética costuma ser diagnosticada sem uma biópsia renal. Após
o início da proteinúria, a função renal declina inexoravelmente, com 50% dos pacientes
evoluindo para insuficiência renal no decorrer de outros 5 a 10 anos; assim sendo,
desde os estágios mais precoces de microalbuminúria, em geral precisam passar de 10
a 20 anos para alcançar a doença renal em estágio terminal. Após o aparecimento da
insuficiência renal, porém, a sobrevida com diálise é muito mais curta para os
pacientes com diabetes em comparação com outros pacientes dialisados. A sobrevida é
melhor para pacientes com diabetes tipo 1 que recebem um transplante de doador vivo
aparentado.
Existem boas evidências apoiando os benefícios do controle da glicemia e da
pressão arterial, assim como a inibição do sistema renina-angiotensina no sentido de
retardar a progressão da nefropatia diabética. Nos pacientes com diabetes tipo 1, o
controle intensivo da glicemia previne claramente o desenvolvimento ou a progressão
da nefropatia diabética. As evidências quanto ao benefício do controle intensivo da
glicemia em pacientes com diabetes tipo 2 são menos seguras, e os estudos atuais
relatam resultados divergentes.
O controle da pressão arterial sistêmica reduz os eventos adversos renais e
cardiovasculares nessa população de alto risco. A esmagadora maioria de pacientes
com nefropatia diabética necessita de três ou mais agentes anti-hipertensivos para
alcançar esse objetivo. Os fármacos que inibem o sistema renina-angiotensina
demonstraram, em numerosos estudos clínicos de grande porte, retardar a velocidade
de progressão da nefropatia diabética nos estágios inicial (microalbuminúria) e tardio
(proteinúria com filtração glomerular reduzida), independentemente de qualquer efeito
que possam exercer sobre a pressão arterial sistêmica. Sabendo-se que a angiotensina II
eleva a resistência arteriolar eferente e, como consequência, a pressão nos capilares
glomerulares, o mecanismo-chave para a eficácia dos inibidores da ECA ou dos
bloqueadores do receptor de angiotensina (BRA) consiste em reduzir a hipertensão
glomerular. Os pacientes com diabetes tipo 1 por 5 anos que desenvolvem albuminúria
ou declínio da função renal devem ser tratados com inibidores da ECA. Os pacientes
com diabetes tipo 2 e microalbuminúria ou proteinúria podem ser tratados com
inibidores da ECA ou BRA. As evidências sugerem um risco aumentado de eventos
cardiovasculares adversos em alguns pacientes tratados com uma combinação de dois
fármacos (inibidores da ECA, BRA, inibidores da renina ou antagonistas da
aldosterona) que suprimem vários componentes do sistema renina-angiotensina.

DOENÇAS POR DEPOSIÇÃO GLOMERULAR

As discrasias de plasmócitos que produzem um excesso de imunoglobulina de cadeias
leves às vezes resultam na formação de depósitos glomerulares e tubulares que causam
proteinúria maciça e insuficiência renal; o mesmo é válido para o acúmulo de
fragmentos proteicos séricos de amiloide A observado em várias doenças
inflamatórias. Esse grande grupo de pacientes proteinúricos sofre de doença por
deposição glomerular.
Doença por deposição de cadeias leves As características bioquímicas das cadeias
leves nefrotóxicas produzidas em pacientes com neoplasias malignas por cadeias leves
frequentemente conferem um padrão específico de lesão renal: o da nefropatia de
cilindros (ver Fig. 62e.17), que causa insuficiência renal sem proteinúria maciça; ou
amiloidose, ou doença de depósitos de cadeias leves (ver Fig. 62e.16), que produz
síndrome nefrótica com insuficiência renal. Esses últimos pacientes produzem cadeias
leves kappa que não possuem as características bioquímicas necessárias para a
formação de fibrilas amiloides. Pelo contrário, eles realizam a autoagregação e formam
depósitos granulosos ao longo do capilar glomerular e do mesângio, da membrana basal
tubular e da cápsula de Bowman. Quando é predominante nos glomérulos, instala-se a
síndrome nefrótica, e cerca de 70% dos pacientes progridem para diálise. Os depósitos
de cadeias leves não são fibrilares e não são corados pelo vermelho Congo, porém são
facilmente identificados com o anticorpo anticadeias leves utilizando
imunofluorescência, ou como depósitos granulosos pela microscopia eletrônica. Uma
combinação de rearranjo das cadeias leves, das propriedades de autoagregação em pH
neutro e do metabolismo anormal contribui provavelmente para a deposição. O
tratamento da doença por deposição de cadeias leves consiste no tratamento da doença
primária e, se possível, em transplante de células-tronco autólogas.
Amiloidose renal A maioria dos casos de amiloidose renal representa o resultado de
depósitos fibrilares primários de cadeias leves de imunoglobulina conhecidas como
amiloide L (AL), ou são secundários aos depósitos fibrilares dos fragmentos proteicos
séricos de amiloide A (AA) (Cap. 137). Apesar de ambas as formas ocorrerem por
motivos diferentes, sua fisiopatologia clínica é bastante semelhante e será abordada em
conjunto. O amiloide infiltra o fígado, o coração, os nervos periféricos, o túnel do
carpo, a parte superior da faringe e os rins, produzindo miocardiopatia restritiva,
hepatomegalia, macroglossia e proteinúria maciça às vezes associada a trombose da
veia renal. Na amiloidose AL sistêmica, também denominada amiloidose primária, as
cadeias leves produzidas em excesso pelas discrasias de plasmócitos clonais são
transformadas em fragmentos pelos macrófagos, para que possam autoagregar-se em pH
ácido. Um número desproporcional dessas cadeias leves (75%) pertence à classe
lambda. Cerca de 10% desses pacientes sofrem de mieloma evidente com lesões
ósseas líticas e infiltração da medula óssea com >30% de plasmócitos; a síndrome
nefrótica é comum e cerca de 20% dos pacientes acabarão necessitando de diálise.
Algumas vezes, a amiloidose AA é denominada amiloidose secundária e também se
manifesta na forma de síndrome nefrótica. Ela é devida à deposição de lâminas β-
pregueadas da proteína sérica do amiloide A, um reagente da fase aguda cujas funções
fisiológicas consistem em transporte de colesterol, atração de células imunes e ativação
de metaloproteases. Dos pacientes com amiloide AA, 40% sofrem de artrite reumatoide
e outros 10% sofrem de espondilite anquilosante ou artrite psoriásica; o restante deriva
de outras causas menores. Menos frequente nos países ocidentais, porém mais comum
nas regiões mediterrâneas, sobretudo em judeus sefarditas e iraquianos, é a febre
familiar do Mediterrâneo (FFM). A FFM é causada por uma mutação do gene que
codifica a pirina, enquanto a síndrome de Muckle-Wells, que é um distúrbio
relacionado, resulta de uma mutação na criopirina; ambas as proteínas são importantes
na apoptose dos leucócitos no início da inflamação; essas proteínas com domínio de
pirina fazem parte de uma nova via, denominada inflamassoma. As mutações dos
receptores na síndrome periódica associada ao receptor do fator de necrose tumoral 1
(TNFR1) também produzem inflamação crônica e amiloidose secundária. Os
fragmentos da proteína sérica do amiloide A aumentam e se autoagregam, conectando-
se aos receptores para os produtos finais da glicação avançada no ambiente
extracelular; a síndrome nefrótica é comum, e cerca de 40 a 60% dos pacientes
acabarão necessitando de diálise. As fibrilas amiloides AA e AL podem ser
identificadas com vermelho Congo ou com mais detalhes pela microscopia eletrônica
(ver Fig. 62e.15). Os ensaios de nefelometria atualmente desenvolvidos para cadeias
leves livres no soro mostram-se úteis no diagnóstico inicial e no acompanhamento da
progressão da doença. A biópsia do fígado ou rins afetados é diagnóstica em 90% das
vezes quando a probabilidade pré-teste é alta; os aspirados do coxim adiposo
abdominal são positivos em cerca de 70% das vezes, porém aparentemente com menor
frequência quando está sendo procurado o amiloide AA. Os depósitos amiloides se
distribuem ao longo dos vasos sanguíneos e nas regiões mesangiais dos rins. O
tratamento da amiloidose primária, que consiste em melfalano e transplante de células-
tronco hematopoiéticas autólogas, pode retardar a evolução da doença em cerca de
30% dos pacientes. A amiloidose secundária também é inexorável, a menos que a
doença primária possa ser controlada. Alguns fármacos novos que interrompem a
formação de fibrilas poderão se tornar disponíveis no futuro.
Glomerulopatia fibrilar imunotactoide A glomerulopatia fibrilar imunotactoide é uma
doença morfologicamente definida de ocorrência rara (<1% das biópsias renais),
caracterizada pelo acúmulo glomerular de fibrilas não ramificadas de disposição
aleatória. Alguns classificam todas as doenças renais associadas a fibrilas amiloides e
não amiloides como glomerulopatias fibrilares, sendo a glomerulopatia imunotactoide
reservada para a doença fibrilar não amiloide não associada a uma doença sistêmica.
Outros definem a glomerulonefrite fibrilar como uma doença fibrilar não amiloide com
fibrilas de 12 a 24 nm e a glomerulonefrite imunotactoide com fibrilas >30 nm. Em
ambos os casos, os depósitos fibrilares/microtubulares das imunoglobulinas
oligoclonais ou oligotípicas e do complemento aparecem no mesângio e ao longo da
parede dos capilares glomerulares. As colorações vermelho Congo são negativas. A
causa dessa glomerulopatia “não amiloide” é, em grande parte, idiopática; os relatos de
glomerulonefrite imunotactoide descrevem uma associação ocasional com leucemia
linfocítica crônica ou linfoma de células B. Ambos os distúrbios aparecem em adultos
na quarta década com proteinúria moderada a maciça, hematúria e uma ampla
variedade de lesões histológicas, incluindo GNPD, GNMP, GNM ou glomerulonefrite
mesangioproliferativa. Quase 50% dos pacientes desenvolvem insuficiência renal no
transcorrer de poucos anos. Não existe consenso quanto ao tratamento desse distúrbio
incomum. Foi relatada a ocorrência de recidiva da doença após transplante renal em
uma minoria de casos.

DOENÇA DE FABRY
A doença de Fabry é um erro inato ligado ao X do metabolismo da
globotriaosilceramida secundário a uma atividade deficiente de α-galactosidase A
lisossomal, resultando em armazenamento intracelular excessivo de
globotriaosilceramida. Os órgãos afetados incluem o endotélio vascular, o coração, o
cérebro e os rins. Classicamente, a doença de Fabry manifesta-se na infância em
meninos com acroparestesias, angioceratoma e hipoidrose. Com o decorrer do tempo,
os pacientes de sexo masculino desenvolvem miocardiopatia, doença cerebrovascular e
lesão renal, ocorrendo a morte em uma idade média de 50 anos. Os hemizigotos com
mutações hipomórficas às vezes se apresentam entre a quarta e a sexta décadas com
acometimento de um único órgão. Raramente, mutações dominantes negativas de α-
galactosidase A ou os heterozigotos femininos com inativação X desfavorável se
apresentam com um leve acometimento de um único órgão. As raras pacientes do sexo
feminino desenvolvem manifestações graves, incluindo insuficiência renal, porém isso
ocorre em uma fase mais avançada da vida do que nos homens. A biópsia renal revela
células epiteliais viscerais glomerulares aumentadas de volume e acondicionadas com
pequenos vacúolos claros que contêm globotriaosilceramida; os vacúolos também
podem ser encontrados nos epitélios parietal e tubular (ver Fig. 62e.18). Esses
vacúolos de materiais eletrodensos em fileiras paralelas (corpos em zebra) são
facilmente visualizados pela microscopia eletrônica. Finalmente, a biópsia renal revela
GESF. A nefropatia da doença de Fabry se manifesta na terceira década como uma
proteinúria de leve a moderada, às vezes com hematúria microscópica ou síndrome
nefrótica. O exame de urina pode revelar corpúsculos adiposos ovais e glóbulos de
glicolipídeos birrefringentes sob luz polarizada (cruz-de-malta). A biópsia renal é
indispensável para fazer o diagnóstico definitivo. A progressão para insuficiência renal
ocorre por volta da quarta ou quinta décadas. Recomenda-se o tratamento com
inibidores do sistema renina-angiotensina. O tratamento com α-galactosidase A
recombinante elimina os depósitos endoteliais microvasculares de
globotriaosilceramida existentes nos rins, no coração e na pele. Nos pacientes com
comprometimento orgânico avançado, ocorre progressão da doença apesar da terapia
de reposição enzimática. As respostas variáveis à terapia enzimática podem ser
devidas à ocorrência de anticorpos neutralizantes ou a diferenças na captação da
enzima. A sobrevida do enxerto e do paciente após transplante renal em pacientes com
doença de Fabry assemelha-se àquela de outras causas de doença renal em estágio
terminal.

SÍNDROMES PULMONARES RENAIS

Diversas doenças podem manifestar-se com hemoptise catastrófica e glomerulonefrite
associada a graus variáveis de insuficiência renal. As causas habituais incluem
síndrome de Goodpasture, granulomatose com poliangeíte, poliangeíte microscópica,
vasculite de Churg-Strauss e, raramente, púrpura de Henoch-Schönlein ou
crioglobulinemia. Cada uma dessas doenças também pode manifestar-se sem hemoptise,
sendo discutidas em detalhes em “Síndromes nefríticas agudas”, anteriormente. (Ver
Esquema glomerular 7.) Nessas circunstâncias, o sangramento pulmonar pode ameaçar
a vida e, com frequência, resulta em intubação das vias respiratórias, e a insuficiência
renal aguda torna necessária a realização de diálise. Inicialmente, o diagnóstico é
difícil porque as biópsias e os testes sorológicos levam tempo. O tratamento com
plasmaférese e metilprednisolona costuma ser empírico e contemporizador até estarem
disponíveis os resultados dos testes.
SÍNDROMES DA MEMBRANA BASAL
Todos os epitélios renais, incluindo os podócitos, estão apoiados sobre membranas
basais produzidas em uma superfície plana por meio do entrelaçamento do colágeno IV
com lamininas, nidogênio e proteoglicanas sulfatadas. As anormalidades estruturais nas
MBG associadas a hematúria são características de vários distúrbios familiares
relacionados com a expressão dos genes para o colágeno IV. A enorme família do
colágeno IV contém seis cadeias, que se expressam em diferentes tecidos em diferentes
estágios do desenvolvimento embrionário. Todas as membranas basais epiteliais no
início do desenvolvimento humano são formadas por protômeros interligados por
hélices tríplices ricos em colágeno α1.α1.α2(IV). Alguns tecidos especializados sofrem
um desvio no desenvolvimento que irá substituir os protômeros α1.α1.α2(IV) por uma
rede de colágeno α3.α4.α5(IV); esse desvio ocorre no rim (membrana basal glomerular
e tubular), pulmão, testículo, cóclea e olho, enquanto uma rede α5.α5.α6(IV) aparece na
pele, no músculo liso e no esôfago, assim como ao longo da cápsula de Bowman no
rim. Tal desvio ocorre provavelmente porque a rede α3.α4.α5(IV) é mais resistente às
proteases e garante a longevidade estrutural dos tecidos críticos. Quando as membranas
basais constituem o alvo de doença glomerular, elas produzem proteinúria moderada,
alguma hematúria e insuficiência renal progressiva.

DOENÇA ANTI-MBG
A doença autoimune na qual anticorpos são dirigidos contra o domínio α3 NC1 do
colágeno IV produz uma doença anti-MBG associada frequentemente a GNRP e/ou uma
síndrome pulmonar renal denominada síndrome de Goodpasture . A discussão dessa
doença foi abordada em “Síndromes nefríticas agudas”.

SÍNDROME DE ALPORT
Classicamente, os pacientes com síndrome de Alport desenvolvem hematúria,
adelgaçamento e clivagem das MBG, proteinúria leve (< 1 a 2 g/24 horas), que aparece
tardiamente na evolução, seguida de glomerulosclerose crônica, resultando em
insuficiência renal associada com surdez sensorineural. Alguns pacientes desenvolvem
lenticone da cápsula anterior da lente, retinopatia em “pontilhado e manchas” e, raras
vezes, deficiência intelectual ou leiomiomatose. Cerca de 85% dos pacientes com
síndrome de Alport têm uma herança ligada ao X de mutações na cadeia do colágeno
α5(IV) no cromossomo Xq22-24. As mulheres portadoras possuem penetrância
variável, que depende do tipo de mutação ou do grau de mosaicismo criado pela
inativação do X. Cerca de 15% dos pacientes sofrem de doença autossômica recessiva
das cadeias α3(IV) ou α4(IV) no cromossomo 2q35-37. Raramente, algumas famílias
exibem uma herança autossômica dominante de mutações dominantes negativas nas
cadeias α3(IV) ou α4(IV).
As linhagens com a síndrome ligada ao X são bastante variáveis em seu ritmo e
frequência de dano tecidual que evolui para falência orgânica. Cerca de 70% dos
pacientes apresentam a forma juvenil com mutações nonsense e missense e de sentido
incorreto, mudanças na fase de leitura ou grandes deleções e, em geral, desenvolvem
insuficiência renal e surdez sensorineural por volta dos 30 anos de idade. Os pacientes
com variantes de junção, saltos de éxons ou mutações missense das glicinas α-
helicoidais em geral sofrem deterioração após os 30 anos de idade (forma adulta), com
surdez leve ou tardia. A surdez grave precoce, o lenticone ou a proteinúria sugerem um
prognóstico mais reservado. Em geral, os indivíduos do sexo feminino de linhagens
ligadas ao X apresentam apenas micro-hematúria, porém foi relatado que até 25% dos
portadores do sexo feminino têm manifestações renais mais graves. As linhagens com a
forma autossômica recessiva da doença exibem doença inicial grave em indivíduos de
ambos os sexos com pais assintomáticos.
A avaliação clínica deve incluir um cuidadoso exame oftalmológico e testes
audiométricos. Entretanto, a ausência de sintomas extrarrenais não afasta o diagnóstico.
Devido à expressão do colágeno α5(IV) na pele, alguns pacientes com síndrome de
Alport ligada ao X podem ser diagnosticados por meio de biópsia de pele, a qual
revela a ausência da cadeia de colágeno α5(IV) na análise com imunofluorescência.
Pacientes com mutações em α3(IV) ou α4(IV) exigem biópsia renal. Pode-se efetuar um
teste genético para o diagnóstico de síndrome de Alport e a demonstração do modo de
herança. No início da doença, os pacientes costumam ter membranas basais finas na
biópsia renal (ver Fig. 62e.19), que se tornam espessas com o passar do tempo e se
transformam em multilamelações que circundam áreas transparentes que, com
frequência, contêm grânulos de densidade variável – constituindo a denominada
membrana basal fendida. Em qualquer rim de Alport existem áreas de adelgaçamento
misturadas com clivagem da MBG. Os túbulos desaparecem, os glomérulos sofrem um
processo de fibrose e o rim acaba sucumbindo à fibrose intersticial. Todos os membros
afetados de uma família com síndrome de Alport ligada ao X devem ser identificados e
acompanhados, incluindo as mães de indivíduos do sexo masculino acometidos. O
tratamento primário consiste no controle da hipertensão sistêmica e no uso de
inibidores da ECA para tornar mais lenta a progressão do dano renal. Embora os
pacientes que recebem aloenxertos renais desenvolvam geralmente anticorpos anti-
MBG dirigidos para os epítopos de colágeno ausentes em seu rim nativo, a síndrome de
Goodpasture manifesta é rara, e a sobrevida do enxerto é boa.

DOENÇA DA MEMBRANA BASAL FINA

A doença da membrana basal fina (DMBF), caracterizada por hematúria persistente ou
recorrente, em geral não está associada a proteinúria, hipertensão ou perda da função
renal ou doença extrarrenal. Embora nem todos os casos sejam familiares (talvez um
efeito fundador), ela costuma se manifestar na infância em vários membros da família e
é também conhecida como hematúria familiar benigna. Os casos de DMBF apresentam
defeitos genéticos no colágeno tipo IV; todavia, diferentemente da síndrome de Alport,
comportam-se como um distúrbio autossômico dominante que, em cerca de 40% das
famílias, segrega com os loci COL(IV) α3/COL(IV) α4. A ocorrência de mutações
nesses loci pode resultar em um espectro de doença que vai desde a DMBF até a
síndrome de Alport dominante ou recessiva. A MBG exibe adelgaçamento difuso em
comparação com os valores normais para a idade do paciente em biópsias normais sob
os demais aspectos (ver Fig. 62e.19). A grande maioria dos pacientes segue uma
evolução benigna.

SÍNDROME DA UNHA-PATELA
Os pacientes com a síndrome da unha-patela desenvolvem cornos ilíacos sobre a pelve
e displasia das superfícies dorsais dos membros envolvendo a patela, os cotovelos e as
unhas, associadas variavelmente a uma deficiência auditiva sensorineural, glaucoma e
anormalidades da MBG e dos podócitos, que evoluem para hematúria, proteinúria e
GESF. A síndrome é autossômica dominante, com haploinsuficiência para o fator
LMX1B de transcrição do homeodomínio LIM; as linhagens são extremamente
variáveis na penetração para todas as características da doença. LMX1B regula a
expressão de genes que codificam as cadeias α3 e α4 do colágeno IV, o colágeno
intersticial tipo III, a podocina e CD2AP, que ajudam a formar as membranas com
poros em fenda que conectam os podócitos. As mutações na região do domínio LIM de
LMX1B estão associadas a uma glomerulopatia, e a insuficiência renal aparece em até
30% dos pacientes. A proteinúria ou hematúria isolada é descoberta em qualquer fase
da vida, porém mais na terceira década, sendo inexplicavelmente mais comum em
mulheres. Pela biópsia renal, observa-se um dano transparente na lâmina densa da
MBG, um aumento nas fibrilas de colágeno III ao longo dos capilares glomerulares e no
mesângio e algum dano da membrana com poros em fenda, produzindo uma proteinúria
maciça que não difere daquela observada na síndrome nefrótica congênita. Os pacientes
com insuficiência renal evoluem muito bem com um transplante.

SÍNDROMES GLOMERULARES-VASCULARES
Uma ampla variedade de doenças resulta em lesão vascular clássica dos capilares
glomerulares. A maioria desses processos também lesiona vasos sanguíneos em outros
locais do corpo. O grupo de doenças abordadas aqui resulta em vasculite, lesão do
endotélio renal, trombose, isquemia e/ou oclusões com lipídeos.

NEFROPATIA ATEROSCLERÓTICA
O envelhecimento no mundo desenvolvido está comumente associado à oclusão dos
vasos sanguíneos coronarianos e sistêmicos. As razões para isso incluem obesidade,
resistência à insulina, tabagismo, hipertensão e dietas ricas em lipídeos que se
depositam na circulação arterial e arteriolar, produzindo inflamação local e fibrose de
pequenos vasos sanguíneos. Quando é acometida a circulação arterial renal, a
microcirculação glomerular é lesada, resultando em nefrosclerose crônica. Os
pacientes com TFG <60 mL/min sofrem mais eventos cardiovasculares e são
hospitalizados com maior frequência do que aqueles com taxa de filtração mais alta.
Vários distúrbios lipídicos agressivos podem acelerar esse processo, porém na maioria
das vezes a progressão aterosclerótica para nefrosclerose crônica está associada a uma
hipertensão precariamente controlada. Cerca de 10% dos glomérulos costumam ser
escleróticos por volta dos 40 anos de idade, com esse percentual subindo para 20% aos
60 anos e para 30% aos 80 anos. Os perfis dos lipídeos séricos são profundamente
afetados pelos polimorfismos da apolipoproteína E; o alelo E4 é acompanhado por
aumentos do colesterol sérico e está mais intimamente associado aos perfis
aterogênicos nos pacientes com insuficiência renal. As mutações nos alelos E2,
sobretudo em pacientes japoneses, produzem uma anormalidade renal específica,
denomi nada glomerulopatia lipoproteica associada a trombos lipoproteicos
glomerulares e dilatação capilar.

NEFROSCLEROSE HIPERTENSIVA
A hipertensão sistêmica não controlada causa dano permanente ao rim de 6% dos
pacientes hipertensos. Até 27% dos pacientes com doença renal em estágio terminal
têm a hipertensão como causa primária. Apesar de não existir uma correlação clara
entre a extensão ou a duração da hipertensão e o risco de dano orgânico terminal, a
nefrosclerose hipertensiva é cinco vezes mais frequente em afro-americanos do que em
brancos. Os alelos de risco associados ao APOL1, um gene funcional para a
apolipoproteína L1 expressa nos podócitos, explicam substancialmente a frequência
aumentada da doença renal em estágio terminal entre os afro-americanos. Os fatores de
risco associados de progressão para doença renal em estágio terminal incluem idade
avançada, sexo masculino, raça, tabagismo, hipercolesterolemia, duração da
hipertensão, baixo peso ao nascer e lesão renal preexistente. As biópsias renais dos
pacientes com hipertensão, micro-hematúria e proteinúria moderada demonstram
arteriolosclerose, nefrosclerose crônica e fibrose intersticial na ausência de depósitos
imunes (ver Fig. 62e.21). Atualmente, com base em uma anamnese minuciosa, no exame
físico, no exame de urina e em alguns testes sorológicos, o diagnóstico de nefrosclerose
crônica costuma ser inferido sem a necessidade de uma biópsia. O tratamento da
hipertensão constitui a melhor maneira de evitar a insuficiência renal progressiva; a
maioria das diretrizes recomenda baixar a pressão arterial para <130/80 mmHg se
houver diabetes ou doença renal preexistente. Na presença de doença renal, a terapia é
iniciada na maioria dos pacientes com dois fármacos, classicamente um diurético
tiazídico e um inibidor da ECA; a maioria necessita de três fármacos. Existe evidência
concreta em afro-americanos com nefrosclerose hipertensiva de que a terapia iniciada
com um inibidor da ECA pode tornar mais lento o ritmo de declínio da função renal
independentemente dos efeitos sobre a pressão arterial sistêmica. A aceleração maligna
da hipertensão complica a evolução da nefrosclerose crônica, em particular na vigência
de esclerodermia ou uso de cocaína (ver Fig. 62e.24). O estresse hemodinâmico da
hipertensão maligna acarreta necrose fibrinoide dos pequenos vasos sanguíneos,
microangiopatia trombótica, um exame de urina nefrítico e insuficiência renal aguda. Na
vigência de insuficiência renal, dor torácica ou papiledema, a condição deve ser tratada
como uma emergência hipertensiva. Uma ligeira redução da pressão arterial costuma
produzir uma queda imediata da TFG, que melhora quando a lesão vascular é atenuada
e a autorregulação do tônus dos vasos sanguíneos é restaurada.
ÊMBOLOS DE COLESTEROL
Os pacientes mais idosos com complicações clínicas da aterosclerose às vezes lançam
na circulação cristais de colesterol – tanto de modo espontâneo quanto, mais
comumente, após um procedimento endovascular com manipulação da aorta – ou com o
uso de anticoagulação sistêmica. Os êmbolos espontâneos podem ser lançados de forma
aguda ou subaguda e de maneira um pouco mais silenciosa. Os êmbolos irregulares
presos na microcirculação produzem dano isquêmico que induz uma reação
inflamatória. Dependendo da localização das placas ateroscleróticas que liberam esses
fragmentos de colesterol, poderão ser observados ataques isquêmicos cerebrais
transitórios; livedo reticular nas extremidades inferiores; placas de Hollenhorst na
retina com defeitos nos campos visuais; necrose dos dedos dos pés; e lesão aguda dos
capilares glomerulares que resulta em glomerulosclerose segmentar focal algumas
vezes associada a hematúria, proteinúria leve e perda da função renal, que progride no
transcorrer de poucos anos. Alguns pacientes apresentam febre, eosinofilia ou
eosinofilúria. A biópsia da pele de uma área afetada pode ser diagnóstica. Como a
fixação dos tecidos dissolve o colesterol, observam-se em geral apenas fendas
biconvexas residuais nos vasos acometidos (ver Fig. 62e.22). Não existe terapia capaz
de reverter as oclusões embólicas, e os esteroides não ajudam. O controle da pressão
arterial e dos lipídeos e a cessação do tabagismo são habitualmente recomendados para
a prevenção.

DOENÇA FALCIFORME
Os indivíduos com hemoglobina SA em geral são assintomáticos, porém a maioria irá
desenvolver gradualmente hipostenúria, devido a infartos subclínicos da medula renal,
predispondo, assim, à depleção de volume. Existe uma prevalência inesperadamente
alta de traço falciforme entre pacientes afro-americanos submetidos a diálise. Os
pacientes com doença falciforme SS homozigota desenvolvem doença vasoclusiva
crônica em muitos órgãos. Os polímeros da hemoglobina SS desoxigenada distorcem o
formato das hemácias. Essas células aderem aos endotélios e obstruem os pequenos
vasos sanguíneos, produzindo ao longo do tempo crises falciformes álgicas frequentes.
As oclusões vasculares no rim produzem hipertensão glomerular, GESF, nefrite
intersticial e infarto renal associado a hipostenúria, hematúria microscópica e até
mesmo macroscópica; alguns pacientes também se apresentam com GNMP. A função
renal pode ser superestimada, devido à secreção tubular aumentada de creatinina
observada em muitos pacientes com célula falciforme SS. Por volta da segunda ou da
terceira décadas da vida, a doença vasoclusiva persistente no rim acarreta graus
variáveis de insuficiência renal, e alguns pacientes acabam necessitando de diálise. O
tratamento tem por finalidade reduzir a frequência das crises álgicas e administrar
inibidores da ECA na esperança de retardar um declínio progressivo da função renal.
Em pacientes com doença falciforme submetidos a transplante renal, a sobrevida do
enxerto renal é comparável àquela de afro-americanos na população geral de
transplantados.

MICROANGIOPATIAS TROMBÓTICAS
A púrpura trombocitopênica trombótica (PTT) e a síndrome hemolítico-urêmica
(SHU) representam um espectro de microangiopatias trombóticas. A púrpura
trombocitopênica trombótica e a síndrome hemolítico-urêmica compartilham as
características gerais de púrpura trombocitopênica idiopática, anemia hemolítica,
insuficiência renal e distúrbios neurológicos. Quando os pacientes, particularmente
crianças, têm maior evidência de lesão renal, sua condição tende a ser denominada
SHU. Nos adultos com doença neurológica, ela passa a ser considerada como PTT. Nos
adultos, observa-se, com frequência, uma mistura de ambas, razão pela qual se utiliza
em geral a designação de PTT/SHU para esses pacientes. Ao exame do tecido renal, há
evidências de endoteliose capilar glomerular associada a trombos plaquetários, dano
da parede capilar e formação de material de fibrina dentro e ao redor dos glomérulos
(ver Fig. 62e.23). Esses achados teciduais são semelhantes aos observados na pré-
eclâmpsia/HELLP (síndrome de hemólise, enzimas hepáticas elevadas e plaquetas
baixas), na hipertensão maligna e na síndrome antifosfolipídeo. A PTT/SHU também é
observada durante a gravidez; com o uso de contraceptivos orais ou quinina; em
pacientes submetidos a transplante renal que recebem OKT3 para rejeição; em
pacientes fazendo uso de inibidores da calcineurina, ciclosporina e tacrolimo; ou em
pacientes usando agentes antiplaquetários, ticlopidina e clopidogrel; ou após infecção
pelo HIV.
Não se sabe até que ponto eles compartilham uma fisiopatologia comum final,
porém já foram reconhecidos dois grupos gerais de pacientes: SHU na infância
associada a diarreia êntero-hemorrágica e PTT/SHU em adultos. A SHU na infância é
causada por uma toxina liberada por Escherichia coli O157:H7 e, às vezes, por
Shigella dysenteriae. Essa toxina Shiga (verotoxina) lesiona diretamente os endotélios,
os enterócitos e as células renais, causando apoptose, aglomerados de plaquetas e
hemólise intravascular pela ligação aos receptores dos glicolipídeos (Gb3). Esses
receptores são mais abundantes ao longo dos endotélios de crianças, em comparação
com adultos. A toxina Shiga também inibe a produção endotelial de ADAMTS13. Nos
casos familiares de PTT/SHU em adultos, existe uma deficiência genética da
metaloprotease ADAMTS13, que cliva os grandes multímeros do fator de von
Willebrand. Na ausência de ADAMTS13, esses grandes multímeros causam
aglomeração das plaquetas e hemólise intravascular. Um anticorpo para ADAMTS13 é
encontrado em muitos casos esporádicos de PTT/SHU em adultos, porém não em todos.
Muitos pacientes também possuem anticorpos para o receptor da trombospondina em
células endoteliais selecionadas nos pequenos vasos ou maiores níveis do inibidor do
ativador do plasminogênio 1 (PAI-1). Algumas crianças com deficiências de proteínas
do complemento expressam SHU atípica (SHUa), que pode ser tratada com transplante
de fígado. O tratamento de adultos com PTT/SHU consiste em plasmaférese diária, que
pode salvar a vida. A plasmaférese é realizada até observar-se uma elevação na
contagem de plaquetas, porém nos pacientes que sofrem recidivas ela normalmente é
mantida mesmo após a melhora das contagens plaquetárias, e, nos pacientes resistentes,
poderá ser útil realizar a troca duas vezes ao dia. A maioria dos pacientes responde
dentro de duas semanas com plasmaférese diária. Levando-se em conta que a PTT/SHU
muitas vezes tem uma base autoimune, existe um papel hipotético, nos pacientes com
recidiva, para a utilização de esplenectomia, esteroides, agentes imunossupressores,
bortezomibe ou rituximabe, um anticorpo anti-CD20. Os pacientes com SHU na infância
causada por uma diarreia infecciosa não devem receber antibióticos, pois estes podem
acelerar a liberação das toxinas, além de a diarreia em geral ser autolimitada. Nenhuma
intervenção parece ser superior à terapia de suporte em crianças com SHU pós-
diarreica.

SÍNDROME ANTIFOSFOLIPÍDEO (VER CAP. 379)

CONSIDERAÇÕES GERAIS
SÍNDROMES ASSOCIADAS A DOENÇAS INFECCIOSAS
Várias doenças infecciosas lesionam os capilares glomerulares como parte de uma
reação sistêmica que produz uma resposta imune ou em razão da infecção direta do
tecido renal. A evidência dessa resposta imune é inferida pelos glomérulos na forma de
depósitos imunes que lesionam o rim, produzindo proteinúria e hematúria moderadas.
Uma alta prevalência de muitas dessas doenças infecciosas nos países
subdesenvolvidos resulta em doença renal associada a infecção como causa mais
comum de glomerulonefrite em diversas partes do mundo.
Glomerulonefrite pós-estreptocócica Esta forma de glomerulonefrite é uma das
complicações clássicas da infecção estreptocócica. A discussão dessa doença pode ser
encontrada na seção “Síndromes nefríticas agudas”.
Endocardite bacteriana subaguda A lesão renal devida a uma bacteremia persistente,
excluindo-se a presença contínua de um corpo estranho e independentemente da causa, é
tratada presuntivamente como se o paciente tivesse endocardite. A discussão dessa
doença pode ser encontrada na seção “Síndromes nefríticas agudas”.
Vírus da imunodeficiência humana A doença renal constitui uma complicação
importante da doença pelo HIV. O risco de desenvolvimento de doença renal em
estágio terminal é muito maior em afro-americanos infectados pelo HIV do que em
brancos também com infecção pelo HIV. Cerca de 50% dos pacientes infectados pelo
HIV portadores de doença renal apresentam nefropatia associada ao HIV (HIVAN) na
biópsia. A lesão observada na HIVAN consiste em GESF, revelando,
caracteristicamente, uma glomerulonefrite colapsante (ver Fig. 62e.3), com edema de
células epiteliais viscerais, dilatação microcística dos túbulos renais e inclusão
tubulorreticular. As células epiteliais renais expressam o vírus HIV em replicação,
porém as respostas imunes do hospedeiro também desempenham algum papel na
patogênese. GNMP e GNPD também foram relatadas, porém mais comumente em
indivíduos brancos infectados pelo HIV e em pacientes coinfectados pelas hepatites B
ou C. A PTT associada ao HIV também foi relatada. Outras lesões renais incluem
GNPD, nefropatia por IgA e DLM. A biópsia renal pode estar indicada para distinguir
essas lesões.
Os pacientes com HIV e GESF se apresentam com proteinúria na faixa nefrótica e
hipoalbuminemia, mas, diferentemente dos pacientes com outras etiologias para a
síndrome nefrótica, neles não são comuns a hipertensão, o edema ou a hiperlipidemia.
A ultrassonografia renal também revela grandes rins ecogênicos, apesar do achado de
declínio rápido da função renal em alguns pacientes. O tratamento com inibidores do
sistema renina-angiotensina reduz a proteinúria. A terapia antirretroviral efetiva
beneficia tanto o paciente quanto os rins e melhora a sobrevida do paciente infectado
por HIV portador de doença renal crônica (DRC) ou de doença renal em estágio
terminal. Nos pacientes infectados pelo HIV que ainda não estão sendo tratados, a
presença de HIVAN constitui uma indicação para iniciar a terapia. Após a introdução
da terapia antirretroviral, a sobrevida do paciente infectado pelo HIV submetido a
diálise melhorou acentuadamente. Os transplantes renais em pacientes infectados pelo
HIV sem carga viral detectável ou sem história de infecções oportunistas proporcionam
maior benefício de sobrevida em comparação com a diálise. Após o transplante, a
sobrevida do paciente e a do enxerto assemelham-se àquelas da população geral de
transplantados, apesar das rejeições frequentes.
Hepatites B e C Os pacientes infectados apresentam hematúria microscópica,
proteinúria na faixa não nefrótica ou nefrótica, e hipertensão. Existe uma estreita
associação entre a infecção da hepatite B e a poliarterite nodosa, com aparecimento de
vasculite geralmente nos primeiros 6 meses após a infecção. As manifestações renais
consistem em aneurismas da artéria renal, infarto renal e cicatrizes isquêmicas. Como
alternativa, o estado de portador de hepatite B pode produzir uma GNM que é mais
comum em crianças do que em adultos, ou uma GNMP que é mais comum em adultos do
que em crianças. A histologia renal é indistinguível da GNM idiopática ou da GNMP
tipo I. São encontrados antígenos virais nos depósitos renais. Não existem boas
diretrizes terapêuticas, porém o interferon-α2b e a lamivudina proporcionaram algum
efeito em pequenos estudos. As crianças apresentam prognóstico satisfatório, e 60 a
65% obtêm uma remissão espontânea dentro de 4 anos. Em contrapartida, 30% dos
adultos sofrem insuficiência renal, e 10% terão insuficiência renal dentro de 5 anos
após o diagnóstico.
Até 30% dos pacientes com infecção crônica pela hepatite C exibem algumas
manifestações renais. Com frequência, os pacientes se apresentam com
crioglobulinemia mista tipo II, síndrome nefrótica, hematúria microscópica, provas de
função hepática anormais, níveis reduzidos de C3, anticorpos anti-vírus da hepatite C
(HCV) e RNA viral no sangue. As lesões renais mais observadas , em ordem
decrescente de frequência, são a glomerulonefrite crioglobulinêmica, a GNM e a
GNMP tipo I. O tratamento com interferon peguilado e ribavirina é típico para reduzir
a carga viral.
Outros vírus Outras infecções virais estão ocasionalmente associadas a lesões
glomerulares, porém ainda não foi estabelecida uma relação de causa e efeito. Essas
infecções virais e suas respectivas lesões glomerulares incluem: citomegalovírus que
produz GNMP; influenza e doença anti-MBG; glomerulonefrite proliferativa
endocapilar associada ao sarampo, com antígeno do sarampo nas alças capilares e no
mesângio; parvovírus que causa glomerulonefrite proliferativa ou mesangioproliferativa
leve ou GESF; caxumba e glomerulonefrite mesangioproliferativa; vírus Epstein-Barr
que produz GNMP, nefrite proliferativa difusa ou nefropatia por IgA; febre hemorrágica
da dengue que causa glomerulonefrite proliferativa endocapilar; e vírus Coxsackie que
produz glomerulonefrite focal ou GNPD.
Sífilis A sífilis secundária, com erupção cutânea e sintomas constitucionais, se instala
semanas a meses depois que o cancro aparece pela primeira vez e, ocasionalmente, se
manifesta com a síndrome nefrótica da GNM causada por depósitos imunes
subepiteliais que contêm antígenos treponêmicos. Outras lesões também foram
raramente descritas, incluindo nefrite sifilítica intersticial. O diagnóstico é confirmado
com testes não treponêmicos e treponêmicos para Treponema pallidum. A lesão renal
responde ao tratamento com penicilina ou com um fármaco alternativo, se o paciente for
alérgico. Os testes adicionais para outras doenças sexualmente transmitidas constituem
uma parte importante do manejo da doença.
Hanseníase Não obstante os agressivos programas de erradicação, cerca de 400.000
novos casos de hanseníase aparecem a cada ano em todo o mundo. O diagnóstico é feito
preferencialmente em pacientes com múltiplas lesões cutâneas acompanhadas por perda
sensorial nas áreas afetadas, utilizando esfregaços de pele que irão mostrar infecção
paucibacilar ou multibacilar (critérios da OMS). A hanseníase é causada pela infecção
por Mycobacterium leprae e pode ser classificada pelos critérios de Ridley-Jopling
em vários tipos: tuberculoide, limítrofe-tuberculoide, médio-limítrofe e lepromatosa-
limítrofe, e lepromatosa. O comprometimento renal na hanseníase está relacionado à
quantidade de bacilos no corpo, e os rins constituem um dos órgãos-alvo durante a
localização esplâncnica. Em algumas séries, todos os casos com os tipos lepromatosa-
limítrofe e lepromatosa da hanseníase apresentam várias formas de comprometimento
renal, incluindo GESF, glomerulonefrite mesangioproliferativa ou amiloidose renal;
muito menos comuns são as lesões renais da GNPD e GNMP. O tratamento da infecção
pode causar remissão da doença renal.
Malária Ocorrem 300 a 500 milhões de casos incidentes de malária a cada ano em
âmbito mundial, e o rim é comumente acometido. A glomerulonefrite é devida a
imunocomplexos que contêm antígenos maláricos que são implantados no glomérulo.
Na malária do P. falciparum , uma leve proteinúria está associada a depósitos
subendoteliais, depósitos mesangiais e glomerulonefrite mensagioproliferativa que
costuma regredir com o tratamento. Na malária quartã devida a uma infecção pelo
Plasmodium malariae, as crianças são mais afetadas e o acometimento renal é mais
grave. A proteinúria e a hematúria microscópica transitórias podem regredir com o
tratamento da infecção. Entretanto, a síndrome nefrótica resistente com progressão para
insuficiência renal durante um período de 3 a 5 anos pode ocorrer, pois <50% dos
pacientes respondem à terapia com esteroides. Os pacientes afetados pela síndrome
nefrótica exibem espessamento das paredes dos capilares glomerulares, com depósitos
subendoteliais de IgG, IgM e C3 associados a uma lesão membranoproliferativa
esparsa. A rara glomerulonefrite mesangioproliferativa relatada com Plasmodium vivax
ou Plasmodium ovale costuma apresentar uma evolução benigna.
Esquistossomose A esquistossomose afeta mais de 300 milhões de pessoas em todo o
mundo e acomete principalmente os tratos urinário e gastrintestinal. O acometimento
glomerular varia de acordo com a cepa específica de esquistossomose. Schistosoma
mansoni está mais associado a doença renal clínica, e as lesões glomerulares podem
ser classificadas da seguinte maneira: a classe I é uma glomerulonefrite
mesangioproliferativa; a classe II é uma glomerulonefrite proliferativa extracapilar;
a classe III é uma glomerulonefrite membranoproliferativa; a classe IV é uma
glomerulonefrite segmentar focal; e a classe V consiste em amiloidose. Com
frequência, as classes I e II regridem com o tratamento da infecção, enquanto as lesões
das classes III e IV estão associadas a depósitos imunes de IgA e progridem, apesar da
terapia antiparasitária e/ou imunossupressora.
Outros parasitas O acometimento renal com infecções por toxoplasmose é raro.
Quando ocorre, os pacientes se apresentam com síndrome nefrótica e revelam um
quadro histológico de GNMP. Dos pacientes com leishmaniose, 50% terão proteinúria
leve e moderada e hematúria microscópica, porém a insuficiência renal é rara. GNPD
aguda, GNM e glomerulonefrite mesangioproliferativa foram observadas na biópsia. A
filariose e a triquinose são causadas por nematódeos e estão algumas vezes associadas
a uma lesão glomerular que se manifesta com proteinúria, hematúria e uma grande
variedade de lesões histológicas que em geral regridem com a erradicação da infecção.
339
Doença renal policística e outros distúrbios
hereditários do crescimento e desenvolvimento
tubular
Jing Zhou, Martin R. Pollak

As doenças renais policísticas são um grupo de distúrbios geneticamente heterogêneos

e uma causa principal de insuficiência renal. A doença renal policística autossômica
dominante (DRPAD) é a doença monogênica que mais ameaça a vida, afetando 12
milhões de pessoas no mundo todo. A doença renal policística autossômica recessiva
(DRPAR) é mais rara, porém afeta a população pediátrica. Os cistos renais costumam
ser vistos em uma ampla gama de doenças sindrômicas. Estudos recentes mostraram
que defeitos na estrutura ou função dos cílios primários podem estar na base desse
grupo de doenças genéticas coletivamente chamado de ciliopatias (Quadro 339.1).
QUADRO 339.1 DOENÇAS HEREDITÁRIAS COMUMENTE ASSOCIADAS COM FENÓTIPO CÍSTICO

Padrão de Anormalidades Outras características

Doença transmissão renais clínicas Genes
Doença renal AD Cistos corticais Cistos hepáticos, PKD1, PKD2
policística e medulares pancreáticos, hipertensão,
autossômica hemorragia subaracnóidea
dominante
Doença renal AR Cistos nos Oligoidrâmnio em casos PKDH1
policística túbulos distais e graves, hipertensão,
autossômica nos ductos colangite ascendente, fibrose
recessiva coletores hepática
Rim cístico AD Rins fibróticos Em adultos, gota MCKD1, MCKD2/UMOD
medular e pequenos;
cistos
medulares
Nefronoftise AR Rins fibróticos Retardo de crescimento, NPHP1-4, IQCB1,
e pequenos; anemia (perda visual, fibrose CEP290, GLIS2,
cistos hepática, ataxia cerebelar se RPGRIP1L, NEK8,
medulares associação com outra SDCCAG8, TMEM67,
síndrome) TTC21B
Síndrome Senior- AR Cistos renais Nefronoftise juvenil, NPHP1-6, SDCCAG8
Løken amaurose de Leber

Amaurose AR Cistos renais Déficit visual no primeiro GUCY2D, RPE65, LCA3-

congênita de ano de vida, retinopatia 14 (incluindo LCA10,
Leber pigmentar CEP290)
 Leber pigmentar CEP290)
Síndrome de AR Cistos corticais Anomalias do SNC, MKS1, TMEM216,
Meckel-Gruber e medulares polidactilia, defeitos TMEM67, CEP290,
cardíacos congênitos RPGRIP1L, CC2D2A,
TCTN2, B9D1, B9D2,
NPHP3
Síndrome de AR Cistos renais Obesidade, polidactilia, BBS1, 2, ARL6, BBS4,5,
Bardet-Biedl retinite pigmentosa, anosmia, MKKS, BBS7, TTC8, BBS9,
defeitos cardíacos 10, TRIM32, BBS12,
congênitos, deficiência MKS1, CEP290, C2ORF86;
intelectual modificadores MKS1,
MKS3, CCDC28B
Síndrome oral- AR Cistos renais Anomalias em cavidade oral, OFD1
facial-digital tipo I face e dedos; anormalidades
do SNC; doença renal
cística; discinesia ciliar
primária ligada ao X com
letalidade masculina
Displasia AR Cistos renais Displasia do esqueleto, IFT80
cranioectodérmica deformidades torácicas,
(síndrome de polidactilia, cistos renais,
Sensenbrenner) retinite pigmentosa
Esclerose AD Cistos renais Angiomiolipomas, carcinoma TSC1, TSC2
tuberosa de células renais,
angiofibromas faciais,
hamartomas do SNC
Doença de von AD Cistos renais Carcinoma de células renais, VHL
Hippel-Lindau angiomas retinianos,
hemangioblastomas do SNC,
feocromocitomas
Abreviações: AD, autossômica dominante; AR, autossômica recessiva; SNC, sistema nervoso central.

DOENÇA RENAL POLICÍSTICA AUTOSSÔMICA DOMINANTE

Etiologia e patogênese (Fig. 339.1.) A DRPAD se caracteriza pela formação
progressiva de cistos com revestimento epitelial nos rins. Embora os cistos ocorram em
apenas 5% dos túbulos renais, o grande crescimento desses cistos acaba levando à
perda dos tecidos adjacentes normais e à perda de função renal. Os defeitos celulares
na DRPAD que são conhecidos há muito tempo são o aumento da proliferação celular e
da secreção de fluidos, a redução da diferenciação celular e anormalidades na matriz
extracelular. A DRPAD é causada por mutações em PKD1 e PKD2, as quais codificam,
respectivamente, a policistina-1 (PC1) e a policistina-2 (PC2). A PC1 é uma proteína
transmembrana-11 grande que funciona como um receptor acoplado à proteína G. A
PC2 é uma proteína seis-transmembrana permeável ao cálcio que estruturalmente
pertence à família dos canais de cátions do receptor transitório de potencial (TRP).
PC1 e PC2 são amplamente expressas em quase todos os tecidos e órgãos. A expressão
de PC1 é alta no desenvolvimento e baixa no adulto, enquanto a expressão de PC2 é
relativamente constante. PC1 e PC2 são encontradas no cílio primário, uma estrutura
semelhante a um pelo que está presente na membrana apical de uma célula, além das
membranas celulares e das junções intercelulares do epitélio tubular. Os defeitos nos
cílios primários estão ligados a um amplo espectro de doenças humanas, coletivamente
chamadas de ciliopatias. O fenótipo mais comum compartilhado por muitas ciliopatias
é o de cistos renais. PC1 e PC2 se ligam entre si por meio de suas respectivas caudas
C-terminais para formar um complexo receptor-canal e regular a função uma da outra.
O complexo proteico PC1/2 serve como sensor mecânico ou químico, regulando a
sinalização de cálcio e proteína-G. O complexo proteico PC1/2 também pode regular
diretamente várias funções celulares incluindo o ciclo celular, o citoesqueleto de
actina, a polaridade celular planar (PCP) e a migração celular. Esse complexo proteico
também foi implicado na regulação de várias vias de sinalização, incluindo Wnt, alvo
da rapamicina em mamíferos (mTOR), STAT3, cMET, fosfoinositídeo 3-quinase
(PI3K)/AKT, receptores acoplados à proteína-G (GPCR) e receptor do fator de
crescimento epidérmico (EGFR), bem como na localização e atividade do regulador da
condutância transmembrana da fibrose cística (CFTR). Uma hipótese é de que a perda
da função ciliar de PC1 e PC2 leve à redução da sinalização de cálcio e a um aumento
subsequente na atividade da adenililciclase e redução da atividade da fosfodiesterase,
o que, por sua vez, aumenta o AMP cíclico (AMPc) celular. O aumento do AMPc
promove a atividade da proteína-quinase A, entre outros efetores e, por sua vez, leva ao
crescimento de cistos pela promoção da proliferação e secreção de fluido das células
do revestimento dos cistos através dos canais de cloreto e aquaporina em rins com
DRPAD.
FIGURA 339.1 Esquema das proteínas da doença renal cística e do cílio
primário. À esquerda. Esquema do cílio primário. Os cílios primários compartilham
uma organização “9+0” de duplas de microtúbulos. As proteínas são transportadas para
dentro do cílio pela proteína motora quinesina 2 e transportadas para fora do cílio pela
dineína. O cílio é conectado ao corpo basal pela zona de transição. Centro. É mostrada
a topologia das proteínas policistina-1, policistina-2 e fibrocistina/poliductina (FPC)
da doença renal policística autossômica dominante (DRPAD) e da doença renal
policística autossômica recessiva (DRPAR). A PC1 também interage com outras
proteínas, como os componentes BBSome e NPHP1. PC2 e FPC interagem com a
quinesina 2 (KIF 3A/B). A localização das proteínas da doença no cílio, na zona de
transição e no corpo basal é codificada por cores. À direita. Mecanismos potenciais de
doença devido a eventos de sinalização mediados por cílios.
Considerações genéticas A DRPAD é herdada como um traço autossômico
dominante com penetrância completa, mas com expressividade variável. A doença
afeta todos os grupos étnicos no mundo todo com prevalência estimada de 1:1.000 a
1:400. Apenas metade dos pacientes com DRPAD são clinicamente diagnosticados
durante a vida. A DRPAD é geneticamente heterogênea. O primeiro gene da doença
(PKD1) foi localizado na região do gene da α-globina no cromossomo 16p13 em 1985,
e um segundo locus do gene da doença (PKD2) foi mapeado no cromossomo 4q21-q23
em 1993. Mutações em PKD1 e PKD2 são responsáveis por cerca de 85% e cerca de
15% dos casos de DRPAD, respectivamente. Porém, os pacientes com mutações PKD2
podem ser mais de 15%, pois eles tendem a ter doença clínica mais leve e, como
resultado, podem não ser diagnosticados. A letalidade embriônica de Pkd1 e Pkd2 em
camundongos knockout geneticamente modificados sugere que a forma homozigota em
humanos pode ser letal e, assim, não ser clinicamente reconhecida.
PKD1 é formado por 46 éxons que ocupam aproximadamente 52 kb de DNA
genômico. Ele produz uma transcrição de aproximadamente 14-kb que codifica a PC1,
uma proteína com cerca de 4.300 aminoácidos. Uma característica do gene PKD1 é que
5´ três quartos de PKD1 foram duplicados em seis outros locais no cromossomo 16p, e
muitos deles produzem transcrições de mRNA, o que dificulta bastante a análise
genética da região duplicada. PKD2 é um gene de cópia simples com 15 éxons
produzindo uma transcrição de cerca de 5,3-kb de mRNA que codifica PC2, uma
proteína de 968 aminoácidos. A presença de genes adicionais para a DRPAD foi
sugerida com base em várias famílias sem ligação com os genes PKD1 ou PKD2.
Porém, análises cuidadosas excluíram a existência de um terceiro gene da DRPAD.
Em pacientes com DRPAD, cada célula carrega um alelo mutante da linha
germinativa de PKD1 ou PKD2. Porém, há desenvolvimento de cistos apenas em uma
fração pequena dos néfrons. Acredita-se que os cistos se originem do crescimento
clonal de células únicas que receberam um “segundo golpe” de mutação somática no
alelo “normal” do gene PKD1 ou PKD2. Evidências crescentes de modelos em
camundongos mostram que a perda parcial do segundo alelo de Pkd1 em um ambiente
proliferativo é suficiente para a cistogênese, sugerindo que uma quantidade crítica de
PKD1 é necessária em uma célula. A inativação somática do segundo alelo de Pkd1 em
camundongos adultos resulta em início muito lento de desenvolvimento de cistos no
rim, mas um “terceiro golpe”, como um novo evento genético ou epigenético, a
inativação de genes supressores do crescimento, a ativação de genes promotores do
crescimento ou um evento como a lesão renal que ativa o programa de
desenvolvimento, pode promover a rápida formação de cistos.
Manifestações clínicas A DRPAD se caracteriza pela progressiva formação de cistos
renais bilaterais. Cistos renais focais costumam ser detectados nas pessoas acometidas
antes dos 30 anos de idade. Centenas a milhares de cistos costumam estar presentes nos
rins da maioria dos pacientes na quinta década de vida (Fig. 339.2). O aumento de
tamanho dos rins pode chegar a quatro vezes em comprimento, com peso até 20 vezes
maior que o normal. As apresentações clínicas da DRPAD são altamente variáveis.
Embora muitos pacientes sejam assintomáticos até a quarta ou quinta décadas de vida e
sejam diagnosticados pela descoberta incidental de hipertensão ou massas abdominais,
a dor lombar ou em flancos é um sintoma frequente em cerca de 60% dos pacientes com
DRPAD. A dor pode resultar de infecção em cistos renais, hemorragia ou nefrolitíase.
A hematúria macroscópica resultante da ruptura de cistos ocorre em aproximadamente
40% dos pacientes durante o curso da doença, e muitos deles têm episódios
recorrentes. Dor no flanco e hematúria podem coexistir se houver conexão entre o cisto
roto e o sistema coletor. A proteinúria costuma ser um achado pouco importante na
DRPAD. A infecção é a segunda causa mais comum de morte em pacientes com
DRPAD. Até metade dos pacientes com DRPAD terão um ou mais episódios de
infecção renal durante a vida. Um cisto infectado ou uma pielonefrite aguda são as
infecções renais mais comuns, em geral causadas por bactérias Gram-negativas,
havendo associação com febre e dor no flanco, com ou sem bacteremia. Essas
complicações e a insuficiência renal costumam estar relacionadas com anormalidades
estruturais do parênquima renal. Cálculos renais ocorrem em cerca de 20% dos
pacientes com DRPAD. Diferentemente da população geral, mais da metade dos
cálculos em pacientes com DRPAD são compostos por ácido úrico, com o restante
sendo causado por oxalato de cálcio. Defeitos na acidificação distal, transporte
anormal de amônio, baixo pH urinário e hipocitratúria podem ser importantes na
patogênese dos cálculos renais na DRPAD. O carcinoma de células renais é uma
complicação rara da DRPAD sem aumento aparente na frequência em comparação com
a população geral. Porém, na DRPAD, esses tumores são mais comumente bilaterais na
apresentação, multicêntricos e de tipo sarcomatoide. Os exames de imagem não
costumam ser úteis para diferenciar entre infecção de cisto e hemorragia de cisto
devido à sua complexidade. A tomografia computadorizada (TC) e a ressonância
magnética (RM) costumam ser úteis para distinguir um câncer de um cisto complexo.
As complicações cardiovasculares são a principal causa de mortalidade em pacientes
com DRPAD. A hipertensão é comum e em geral ocorre antes de qualquer redução na
taxa de filtração glomerular (TFG). A hipertensão é um fator de risco para a progressão
de doença cardiovascular e renal na DRPAD. Curiosamente, alguns pacientes
normotensos com DRPAD também podem ter hipertrofia ventricular esquerda. A
hipertensão na DRPAD pode resultar de aumento na ativação do sistema renina-
angiotensina-aldosterona, aumento da atividade nervosa simpática e déficit no
relaxamento endotelial dependente da função ciliar em pequenos vasos sanguíneos de
resistência.
FIGURA 339.2 Fotografia mostrando o rim de um paciente com doença renal
policística autossômica dominante. O rim foi aberto para mostrar o parênquima e os
aspectos internos dos cistos.
A progressão da DRPAD tem grande variabilidade inter e intrafamiliar. A doença
pode apresentar-se tão cedo como na fase intrauterina, mas a doença renal em estágio
terminal costuma ocorrer na meia-idade tardia. Os fatores de risco incluem diagnóstico
precoce de DRPAD, hipertensão, hematúria macroscópica, gestações múltiplas e
tamanho renal grande. Cistos hepáticos derivados do epitélio biliar são a complicação
extrarrenal mais comum. O fígado policístico associado a DRPAD é diferente da
doença hepática policística autossômica dominante (DHPAD), a qual é causada por
mutações em pelo menos dois genes distintos (PRKCSH e SEC63) e não progride para
insuficiência renal. A doença hepática policística maciça ocorre quase exclusivamente
em mulheres com DRPAD, em particular aquelas com múltiplas gestações.
O aneurisma intracraniano (AIC) ocorre com frequência quatro a cinco vezes maior
em pacientes com DRPAD do que na população geral e causa elevada mortalidade. Os
produtos do gene da doença PC1 e PC2 podem ser diretamente responsáveis por
defeitos nas células da musculatura lisa arterial e em miofibroblastos. A natureza focal
e a história natural do AIC na DRPAD não são claras. Uma história familiar de AIC é
um fator de risco para ruptura de aneurisma na DRPAD, mas não está claro se a
hipertensão e o tabagismo são fatores de risco independentes. Cerca de 20 a 50% dos
pacientes podem experimentar “cefaleias de alerta” precedendo o episódio índice de
hemorragia subaracnóidea por ruptura de AIC. Uma TC pode ser usada como primeiro
exame diagnóstico. Uma punção lombar costuma ser usada para confirmar o
diagnóstico. O papel do rastreamento radiológico para AIC em pacientes
assintomáticos com DRPAD ainda não está claro. Os pacientes com DRPAD com
história familiar positiva para AIC podem ser submetidos a rastreamento de AIC antes
do aparecimento de sintomas com angiorressonância magnética. Outras anormalidades
vasculares em pacientes com DRPAD incluem dolicoectasias arteriais difusas da
circulação cerebral anterior e posterior, as quais podem predispor a dissecção arterial
e AVE. O prolapso de valva mitral ocorre em até 30% dos pacientes com DRPAD, e o
prolapso de valva tricúspide é menos comum. Outras anormalidades valvares que
ocorrem com frequência aumentada em pacientes com DRPAD incluem a insuficiência
das valvas mitral, aórtica e tricúspide. A maioria dos pacientes é assintomática, mas
alguns podem progredir e necessitar de substituição valvar. A prevalência de
divertículos colônicos e hérnias de parede abdominal também é aumentada em
pacientes com DRPAD.
Diagnóstico O diagnóstico costuma ser feito a partir de uma história familiar positiva
consistente com herança autossômica dominante e múltiplos cistos renais bilaterais. A
ultrassonografia renal costuma ser usada para rastreamento pré-sintomático de pessoas
em risco e para avaliação de potenciais doadores vivos de rim entre familiares de
pacientes com DRPAD. A presença de pelo menos dois cistos renais (unilateral ou
bilateral) é suficiente para o diagnóstico de pessoas em risco entre 15 e 29 anos de
idade com uma sensibilidade de 96% e uma especificidade de 100%. A presença de
pelo menos dois cistos em cada rim e a presença de pelo menos quatro cistos em cada
rim é necessária para o diagnóstico de pessoas em risco com idade entre 30 e 59 anos e
com mais de 60 anos, respectivamente, com uma sensibilidade de 100% e uma
especificidade de 100%. Isso ocorre porque há um aumento na frequência de cistos
renais simples com o envelhecimento. Por outro lado, em pessoas com idade entre 30 e
59 anos, a ausência de pelo menos dois cistos em cada rim, o que está associado com
uma taxa de falso-negativo de 0%, pode ser usada para exclusão da doença. Esses
critérios têm uma sensibilidade mais baixa em pacientes com uma mutação PKD2
devido ao início tardio da DRPAD2. A TC e a RM ponderada em T2, com e sem
contraste, são mais sensíveis que a ultrassonografia e podem detectar cistos de menor
tamanho. Porém, uma TC expõe o paciente a radiação e contraste radiológico, o qual
pode causar graves reações alérgicas e nefrotoxicidade em pacientes com insuficiência
renal. A RM ponderada em T2 contrastada com gadolínio tem mínima toxicidade renal
e pode detectar cistos de apenas 2 a 3 mm de diâmetro. Porém, uma grande maioria dos
cistos ainda pode estar abaixo do limite de detecção. A testagem genética por análise
de ligação e análises mutacionais está disponível para os casos duvidosos. Devido ao
tamanho grande do gene PKD1 e à presença de múltiplos pseudogenes altamente
homólogos, a análise mutacional do gene PKD1 é difícil e dispendiosa. A aplicação de
novas tecnologias, como o sequenciamento de extremidades pareadas da próxima
geração com bibliotecas de códigos de barra com long-range PCR multiplex, pode
reduzir os custos e melhorar a sensibilidade da testagem genética clínica.

TRATAMENTO
DOENÇA RENAL POLICÍSTICA AUTOSSÔMICA
DOMINANTE
Nenhum tratamento específico para evitar o crescimento dos cistos ou o declínio na
função renal foi aprovado pela Food and Drug Administration dos EUA. O controle da
pressão arterial com um alvo de 140/90 mmHg é recomendado conforme as diretrizes
do oitavo relato do Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and
Treatment of High Blood Pressure (JNC VIII report) para a redução de complicações
cardiovasculares na DRPAD e da progressão da doença renal. O controle mais
rigoroso da pressão arterial não confere maiores benefícios clínicos. A manutenção de
um alvo de pressão arterial sistólica de 110 mmHg em pacientes com doença moderada
ou avançada pode aumentar o risco de progressão da doença renal pela redução do
fluxo sanguíneo renal. Os antibióticos lipossolúveis contra microrganismos entéricos
Gram-negativos comuns, como sulfametoxazol-trimetoprima, quinolonas e
cloranfenicol, são preferidos para a infecção de cistos, pois a maioria dos cistos renais
não tem conexão com a filtração glomerular e os antibióticos que são capazes de
penetrar nas paredes dos cistos parecem ser mais efetivos. Costumam ser necessárias 4
a 6 semanas de tratamento. O tratamento de cálculos renais na DRPAD inclui medidas
padronizadas como analgésicos para alívio da dor e hidratação para garantir um fluxo
adequado de urina. O manejo da dor crônica em flanco, região lombar ou abdome
devido ao aumento de volume renal pode incluir medidas farmacológicas (analgésicos
não narcóticos e narcóticos) e não farmacológicas (estimulação elétrica nervosa
transcutânea, acupuntura e biofeedback). Algumas vezes, pode haver necessidade de
descompressão cirúrgica dos cistos. Mais da metade dos pacientes com DRPAD acaba
necessitando de diálise peritoneal, hemodiálise ou transplante renal. A diálise
peritoneal pode não ser adequada para alguns pacientes com rins policísticos com
aumento maciço de tamanho devido ao pequeno espaço intra-abdominal para uma troca
peritoneal eficiente de líquidos e solutos e maior chance de hérnia abdominal e dor
lombar. Os pacientes com rins policísticos muito grandes e infecção recorrente em
cistos renais podem necessitar de nefrectomia unilateral ou bilateral pré-transplante
para acomodar o aloenxerto e reduzir a dor.
As estratégias específicas de tratamento para a DRPAD têm se concentrado na
redução da progressão da doença renal e na diminuição do risco cardiovascular. Nesse
último caso, a principal abordagem é o controle da pressão arterial pela inibição do
sistema renina-angiotensina-aldosterona. O ensaio em andamento HALT PKD foi
criado para avaliar o impacto do bloqueio intensivo do sistema renina-angiotensina-
aldosterona e do controle da pressão arterial na doença renal progressiva. Muitas
abordagens tem como alvo lentificar a progressão da doença renal pela inibição da
proliferação celular e da secreção de fluidos. Foram conduzidos diversos ensaios
clínicos visando à proliferação celular, incluindo estudos com sirolimo e everolimo,
inibidores da via mTOR; OPC31260 e tolvaptan, os quais inibem as vias do AMPc por
antagonismo da ativação do receptor de vasopressina V2 (V2R) em ductos coletores
reduzindo a proliferação celular pela diminuição dos níveis renais de AMPc; e
análogos da somatostatina, os quais reduzem os níveis de AMPc pela ligação a vários
GPCRs. Os antagonistas de V2R e os análogos da somatostatina parecem reduzir o
declínio da função renal, embora com alguns efeitos colaterais como alteração da
função hepática, polidipsia e diarreia. Uma combinação de diferentes inibidores do
crescimento pode aumentar a eficácia e reduzir os efeitos colaterais. Outros estudos
pré-clínicos em modelos animais incluem o uso de inibidores da tirosina-quinase não
receptora Src, B-raf, quinase dependente de ciclina (CDK), fatores de transcrição
STAT3 e STAT6 (pirimetamina e leflunomida), receptores purinérgicos, receptor do
fator de crescimento de hepatócitos e glicosilceramida, e receptores ativados por
proliferadores de peroxissoma tipo γ (receptores PPARγ) (tiazolidodinedionas).

DOENÇA RENAL POLICÍSTICA AUTOSSÔMICA RECESSIVA

Considerações genéticas A DRPAR é uma doença renal hereditária significativa na
infância, com prevalência estimada de 1 em 20.000 nascidos vivos. Foi relatada uma
frequência de carreadores de até 1:70. Mutações em um único gene, PKHD1, são
responsáveis por todas as apresentações clínicas da DRPAR. PKHD1, localizado na
região do cromossomo humano 6p21.1-6p12.2, é um dos maiores genes no genoma,
ocupando cerca de 450 kb de DNA e contendo pelo menos 86 éxons. Ele produz
múltiplas transcrições com splicing alternativo. A maior transcrição codifica a
fibrocistina/poliductina (FPC), a qual é uma grande proteína integral de membrana tipo
receptor com 4.074 aminoácidos. A FPC tem uma transmembrana única, uma grande
região N-terminal extracelular e um curto domínio citoplasmático intracelular. A FPC
está localizada nos cílios primários de células epiteliais de ductos coletores corticais e
medulares e em colangiócitos de ductos biliares, semelhante a policistinas e várias
outras proteínas de ciliopatias. A FPC também é expressa no corpo basal e na
membrana plasmática. Acredita-se que o grande domínio extracelular da FPC se ligue a
ligandina(s) ainda não conhecida(s), estando envolvido nas interações intercelulares e
entre célula e matriz. A FPC interage com a proteína PC2 da DRPAD e também pode
participar na regulação da função mecanossensorial dos cílios primários, na sinalização
de cálcio e em PCP, sugerindo um mecanismo comum subjacente à cistogênese entre a
DRPAD e a DRPAR. A FPC também é encontrada nos centrossomos e no fuso mitótico,
podendo regular a duplicação dos centrossomos e a montagem do fuso mitótico durante
a divisão celular. Várias mutações diferentes foram identificadas nas diversas regiões
d o PKHD1, e elas são específicas para cada família acometida. A maioria dos
pacientes é de heterozigotos compostos para mutações de PKHD1. Os pacientes com
duas mutações truncadas parecem ter um início mais precoce da doença.
Características clínicas A DRPAR clássica é geralmente diagnosticada in utero ou no
período neonatal, sendo caracterizada por rins ecogênicos de tamanho muito aumentado
nos fetos com a doença. A produção fetal reduzida de urina pode contribuir para
oligoidrâmnio e hipoplasia pulmonar. Cerca de 30% dos neonatos afetados morrem
logo após o nascimento devido à insuficiência respiratória. Ocorre quase 60% de
mortalidade no primeiro mês de vida. No grupo clássico, a maioria dos pacientes nasce
com insuficiência renal e doença renal em estágio terminal (DRET). Porém, os lactentes
costumam ter uma melhora transitória na TFG; a morte por insuficiência renal nesse
estágio é rara. Alguns pacientes são diagnosticados após o estágio neonatal e formam o
grupo mais velho. A morbidade e a mortalidade nesse grupo costumam envolver
hipertensão sistêmica, insuficiência renal progressiva e manifestações hepáticas. As
principais características da doença hepática na DPRAR são disgenesia biliar devido a
malformação da placa ductal primária com fibrose periportal associada, chamada de
fibrose hepática congênita (FHC), e dilatação de ductos biliares intra-hepáticos
(doença de Caroli). A FHC e a doença de Caroli podem causar hipertensão portal com
hepatoesplenomegalia, sangramento de varizes e colangite. Alguns pacientes com
diagnóstico de DRPAR com 1 ano de idade com nefromegalia mostram declínio lento
da função renal ao longo de 20 anos com rins apenas minimamente aumentados de
tamanho na DRET e rins marcadamente atróficos após transplante renal. A progressão
lenta da doença renal provavelmente se deve ao aumento da fibrose em vez do
desenvolvimento dos cistos. A hipertensão sistêmica é comum em todos os pacientes
com DRPAR, mesmo naqueles com função renal normal.
Diagnóstico Ultrassonografia, TC e RM podem ser usadas para o diagnóstico. A
ultrassonografia revela rins grandes e ecogênicos com pouca diferenciação
corticomedular. O diagnóstico pode ser feito in utero após 24 semanas de gestação nos
casos graves. Os macrocistos não são comuns ao nascimento nos pacientes com
DRPAR. A ausência de cistos renais em um dos pais na ultrassonografia,
particularmente se tiver mais de 40 anos de idade, ajuda a diferenciar entre DRPAR e
DRPAD nos pacientes mais velhos. Evidências clínicas, laboratoriais ou radiográficas
de fibrose hepática, patologia hepática demonstrando anormalidades características na
placa ductal, história familiar de irmãos acometidos ou consanguinidade dos pais
sugestiva de herança autossômica recessiva são úteis. A falta de “pontos quentes” de
mutação e a estrutura genômica grande e complexa de PKHD1 dificultam o diagnóstico
molecular; porém, o rastreamento pré-sintomático de outros familiares sob risco com
mutações já identificadas para DRPAR é fácil e de baixo custo.

TRATAMENTO
DOENÇA RENAL POLICÍSTICA AUTOSSÔMICA
RECESSIVA
A DRPAR não tem tratamento específico. A terapia intensiva neonatal adequada, o
controle da pressão arterial, a diálise e o transplante renal aumentaram a sobrevida até
a vida adulta. As complicações da fibrose hepática podem exigir transplante hepático.
Os pacientes com doença de Caroli grave podem necessitar de derivação
portossistêmica. As terapias em desenvolvimento podem ter como alvo os mecanismos
anormais da sinalização celular, conforme descrito antes para a DRPAD.

OUTRAS DOENÇAS CARACTERIZADAS POR

CISTOS RENAIS GRANDES
ESCLEROSE TUBEROSA
A esclerose tuberosa (ET) é uma rara síndrome autossômica dominante causada por
mutações em um de dois genes: TSC1, que codifica a hamartina, ou TSC2, que codifica
a tuberina. As estimativas de prevalência publicadas variam muito, mas a doença
certamente ocorre em menos de 1:5.000 nascimentos. Os cistos renais são uma
característica frequente dessa doença, bem como duas outras anormalidades do
crescimento renal (carcinoma de células renais e angiomiolipomas renais). A ET é uma
síndrome que afeta múltiplos sistemas orgânicos. Outras características da ET incluem
crescimentos benignos no sistema nervoso central, olhos, coração, pulmões, fígado e
pele. Essencialmente todos os pacientes com ET têm lesões cutâneas associadas, e uma
grande proporção de pacientes tem manifestações neurológicas e cognitivas. O gene
TSC2 fica adjacente ao PKD1 no genoma humano. Alguns pacientes têm deleções em
seu DNA genômico que inativam esses dois genes. Tais pessoas podem ter
manifestações de DRPAD e ET.
O achado renal mais comum na ET é a presença de angiomiolipomas. Esses tumores
tendem a ser múltiplos e bilaterais. Embora costumem ser benignos, eles podem causar
sangramento. A remoção cirúrgica em geral é recomendada como medida profilática em
pessoas com angiomiolipomas maiores que 4 cm de diâmetro. Os cistos na ET são
radiograficamente semelhantes àqueles da DRPAD. Ao contrário da DRPAD, há um
risco claramente aumentado de carcinoma de células renais em pacientes com ET. É
recomendada a realização de exames de imagem regulares em pacientes com ET e
envolvimento renal para rastreamento de carcinoma de células renais.
Embora não seja comum, a ET pode causar doença renal crônica (DRC)
significativa com progressão para insuficiência renal terminal. Os pacientes com ET e
DRC em geral têm sedimento urinário inexpressivo e apenas quantidades mínimas a
leves de proteinúria.
Do ponto de vista mecanístico, os produtos dos genes TSC1 e TSC2 tuberina e
hamartina interagem fisicamente. Esse complexo proteico se localiza na base dos cílios
e inibe os processos de sinalização intracelulares mediados por mTOR, levando ao
crescimento anormal em vários tecidos. Está em andamento a investigação de
inibidores de mTOR como terapia na ET.

DOENÇA DE VON HIPPEL-LINDAU

A doença de von Hippel-Lindau (VHL) é uma síndrome de câncer hereditário com
manifestações renais. VHL é uma condição autossômica dominante causada por
mutações no gene de supressão tumoral VHL. VHL se localiza nos cílios primários e é
necessário para sua formação. Como muitas síndromes de câncer autossômicas
dominantes, a doença de VHL é recessiva em nível celular: uma mutação somática no
segundo alelo VHL leva à perda de VHL na célula e a crescimento anormal. As
manifestações renais de VHL incluem múltiplos cistos renais bilaterais e carcinomas de
células renais. Cistos e carcinomas renais afetam a maioria dos pacientes com VHL. As
características não renais da doença de VHL incluem feocromocitomas,
hemangioblastomas cerebelares e hemangiomas retinianos.
O rastreamento anual dos rins com exame por TC ou RM é recomendado para a
detecção precoce de carcinoma de células renais. Cada vez mais são usadas
abordagens cirúrgicas poupadoras de néfrons para a remoção de lesões cancerosas a
fim de preservar a função renal.

OUTRAS DOENÇAS HEREDITÁRIAS DO

CRESCIMENTO E DESENVOLVIMENTO TUBULAR
A DRPAD é de longe a forma mais comum de doença renal de gene único com início na
idade adulta. Os grandes cistos que algumas vezes são vistos na doença de VHL e na
ET são de aspecto semelhante aos cistos da DRPAD. Vários outros distúrbios
hereditários afetando primariamente a função de túbulos e interstício renal podem
causar DRC e doença renal em estágio terminal na ausência de grandes cistos derivados
de túbulos.
Doenças hereditárias afetando o compartimento tubulointersticial do rim podem
causar estresse glomerular secundário e glomerulosclerose com algum grau de
proteinúria concomitante. Da mesma forma, os distúrbios da função glomerular irão
tipicamente levar a fibrose intersticial secundária e atrofia tubular. De uma perspectiva
clínica, a distinção entre doença genética dos túbulos renais e doença dos glomérulos
pode não ser fácil, especialmente na ausência de um fenótipo evidente, como grandes
cistos renais.

DOENÇA RENAL CÍSTICA MEDULAR (DOENÇA RENAL INTERSTICIAL

AUTOSSÔMICA DOMINANTE)
As doenças renais císticas medulares (DRCM) são distúrbios autossômicos
dominantes. Apesar da nosologia, os cistos renais nem sempre estão presentes. A
literatura mais antiga costumava agrupar as DRCM com os distúrbios de início na
infância conhecidos como nefronoftises, mas elas são entidades clínica e geneticamente
distintas.
Doença renal cística medular tipo I Os pacientes com DRCM tipo I (DRCM I) têm
mutações no gene da mucina 1 MUC1. Ao contrário dos pacientes com DRCM tipo II
(DRCM II), as pessoas com DRCM I não têm níveis séricos elevados de ácido úrico.
Todas as mutações MUC1 causadoras da doença que foram relatadas alteram uma
região repetida dentro do gene MUC1, levando a um grande fragmento de “neoproteína”
que pode causar efeitos tóxicos nos túbulos renais.
Clinicamente, os pacientes com DRCM I exibem DRC lentamente progressiva na
idade adulta, com quantidades mínimas de proteínas aumentadas na urina e alguns cistos
renais ocasionais vistos no exame de ultrassonografia. A histologia renal mostra fibrose
tubulointersticial e atrofia tubular. Os mecanismos pelos quais as mutações MUC1
causam doença renal em humanos não são conhecidos.
Doença renal cística medular tipo II A DRCM II é causada por mutações no gene
UMOD, o qual codifica a proteína uromodulina, também conhecida como proteína de
Tamm-Horsfall. A uromodulina também é encontrada no centrossomo, fuso mitótico e
nos cílios primários; ela se colocaliza com a nefrocistina-1 e a KIF3A nos cílios. As
mutações UMOD também causam as condições que foram chamadas de nefropatia
hiperuricêmica juvenil familiar (NHJF1) e doença renal glomerulocística (DRGC),
embora não esteja claro se esses nomes diferentes representem distúrbios claramente
distintos. O termo doença renal associada à uromodulina (DRAU) foi sugerido como
um melhor nome para a DRCM II e as várias outras doenças associadas a UMOD.
Apesar do nome, os cistos renais não são uma característica comum na DRCM II. A
DRCM II deve ser suspeitada clinicamente em pacientes com história familiar de
doença renal de início tardio, sedimento urinário benigno, ausência de proteinúria
significativa e hiperuricemia. Estudos de associação genômica ampla sugeriram que
determinadas variantes da sequência não codificadoras em UMOD estão associadas
com um risco moderadamente aumentado de DRC na população geral.
Outras formas de doença renal tubulointersticial familiar Um pequeno número de
famílias foi identificado com doença renal tubulointersticial autossômica dominante e
hiperuricemia, mas sem mutações UMOD. Algumas dessas famílias carregam mutações
segregadoras de doença no gene da renina REN. Há outras famílias que não apresentam
mutações em UMOD, MUC1 ou REN. Assim, mutações em outros genes ainda não
identificados podem produzir doença renal intersticial semelhante com ou sem
proteinúria.
Biópsias renais em pacientes com quaisquer das várias formas de DRCM em geral
mostram fibrose intersticial. Essas características histológicas não são diagnósticas de
nenhuma entidade genética em particular, e o diagnóstico específico deve ser feito de
outra maneira. Testes genéticos para alterações em genes específicos estão cada vez
mais disponíveis na prática clínica.
Os pacientes com doença renal intersticial autossômica dominante, mutações
UMOD ou REN, ou hiperuricemia e gota devem ser tratados da mesma forma que outros
pacientes com esses achados, usando agentes hipouricemiantes como alopurinol ou
febuxostat.

NEFRONOFTISE
Um grande e crescente número de distúrbios autossômicos recessivos geneticamente
distintos mas relacionados são chamados de nefronoftises. Eles não devem ser
confundidos com as doenças renais císticas medulares autossômicas dominantes de
início no adulto discutidas antes, apesar de muitas vezes a nomenclatura confusa
aparecer na literatura médica mais antiga. A nefronoftise é muito rara, porém é a forma
hereditária infantil mais comum de insuficiência renal exigindo terapia substitutiva
renal.
Como a DRPAD e a DRPAR, as diversas entidades geneticamente heterogêneas
nessa categoria de nefronoftises (NPHP) são distúrbios da função ciliar. Foram
identificadas mutações em muitos genes levando à NPHP com padrão de herança
autossômica recessiva. As várias formas de NPHP compartilham características,
incluindo fibrose tubulointersticial, cistos corticomedulares e DRC progressiva
causando insuficiência renal. A proteinúria é ausente ou leve e o sedimento urinário não
é ativo.
A NPHP costuma ser dividida nas formas infantil, juvenil e adolescente. A forma
juvenil é a mais frequente e em geral é causada por mutações no gene NPHP2. A forma
infantil, geralmente causada por mutações NPHP2, está associada com insuficiência
renal terminal no início da infância. Os pacientes com a forma adolescente de NPHP
costumam desenvolver insuficiência renal terminal no início da idade adulta. Os
produtos dos genes NPHP são chamados de nefrocistinas. Foram relatados NPHP1 a
NPHP16; alguns também são chamados por outros nomes.
A NPHP pode estar presente como achado isolado ou como parte de várias
síndromes multiorgânicas. Anormalidades neurológicas estão presentes em um número
significativo de pacientes. Anormalidades ósseas e hepáticas são vistas em alguns
pacientes com NPHP. A síndrome de Senior-Løken é definida pela presença de NPHP
com retinite pigmentosa. A síndrome de Joubert é definida por múltiplos achados
neurológicos, incluindo hipoplasia do verme cerebelar. Algumas formas dessa
síndrome geneticamente heterogênea incluem NPHP como um componente.
A doença multissistêmica síndrome de Bardet-Biedl (SBB) é definida clinicamente
por um espectro de características que incluem obesidade no tronco, déficit cognitivo,
distrofia retiniana, polidactilia, anormalidades do desenvolvimento urogenital e cistos
renais. O fenótipo renal é semelhante ao da NPHP, com pequenos cistos derivados de
túbulos e doença tubulointersticial e, muitas vezes, glomerular secundária, além de
defeitos na concentração da urina. Há 18 genes de SBB clonados. A SBB segue um
padrão de herança autossômica recessiva. Como a DRPAD, a DRPAR e a NPHP, a
SBB é uma doença de função ciliar anormal.
Os múltiplos genes e produtos de genes (nefrocistinas) responsáveis pela NPHP são
expressos nos cílios, corpos basais e centrossomos das células tubulares renais. Foi
levantada a hipótese de que todos os defeitos genéticos da NPHP levem a um fenótipo
clínico pela interferência com a regulação da PCP.
Não há exames laboratoriais específicos para definir a NPHP. O diagnóstico
genético é possível porém problemático devido ao grande número de genes que podem
ser responsáveis. Não há terapias específicas para a NPHP. Em vez disso, a terapia
visa ao tratamento de sinais dessas doenças bem como de anormalidades sistêmicas
vistas em todas as DRCs. Diálise crônica ou transplante renal acabarão sendo
necessários para pessoas acometidas por NPHP.

NEFRITE TUBULOINTERSTICIAL
CARIOMEGÁLICA
A nefrite tubulointersticial cariomegálica é uma forma excepcionalmente rara de doença
renal com insuficiência renal progressiva de início na idade adulta. A biópsia renal
mostra nefrite tubulointersticial crônica e fibrose intersticial. Esse é um distúrbio
recessivo causado por herança de duas cópias mutantes do gene FAN1. FAN1 codifica
um componente de um complexo maquinário de reparo do DNA. Pessoas com dois
genes mutantes FAN1 são geneticamente sensíveis aos efeitos do dano ao DNA. A
histologia renal mostra cariomegalia além dos achados inespecíficos de fibrose
intersticial e atrofia tubular.

RIM ESPONJA MEDULAR

O rim esponja medular (REM) costuma ser agrupado com os distúrbios hereditários do
rim afetando o crescimento e desenvolvimento tubular, embora seja em geral um achado
esporádico em vez de um fenótipo hereditário. O REM é causado por malformação no
desenvolvimento e dilatação cística dos ductos coletores renais. Os cistos medulares
vistos nessa entidade podem variar muito de tamanho.
O REM é geralmente uma entidade benigna. O diagnóstico de REM costuma ser
feito de forma incidental. No passado, o diagnóstico de REM costumava ser feito por
pielografia intravenosa (PIV). A TC, que substituiu a PIV na maior parte dos exames de
rotina renais, não é tão sensível para a detecção de REM.
 O REM está associado com frequência aumentada de cálculos urinários de fosfato
de cálcio e de oxalato de cálcio. As características de fluxo alteradas nos túbulos
renais podem levar ao desenvolvimento de um nicho para a formação de cálculos. Os
cálculos renais nesse grupo são tratados da mesma maneira que os cálculos renais na
população geral. Os pacientes com REM também costumam exibir redução na
capacidade de concentrar a urina e frequência aumentada de infecções do trato urinário.

ANORMALIDADES CONGÊNITAS DOS RINS E

TRATO URINÁRIO
As anormalidades estruturais conhecidas como anormalidades congênitas dos rins e
trato urinário (CAKUT, de congenital abnormalities of the kidney and urinary tract)
formam um grupo de distúrbios etiológica e fenotipicamente heterogêneos. Estima-se
que ocorra alguma forma de CAKUT em até 1 em 500 nascidos vivos. As
anormalidades específicas classificadas como parte do espectro CAKUT incluem
hipoplasia renal, agenesia renal, obstrução da junção ureteropélvica e refluxo
vesicoureteral.
As CAKUT podem ser a causa de problemas clinicamente significativos em adultos
e crianças. Porém, a CAKUT pode ser um fator importante para a insuficiência renal em
crianças, sendo responsável por mais de um terço dos casos de doença renal em estágio
terminal nesse grupo.
A CAKUT costuma ser um achado esporádico, mas também pode aparecer em
aglomerados nas famílias. As formas familiares podem ser observadas como parte de
síndromes do desenvolvimento de múltiplos sistemas. Foi identificada uma lista
crescente de genes específicos, os quais, quando mutados, causam as formas
sindrômicas de CAKUT. Por exemplo, a síndrome brânquio-otorrenal, caracterizada
por anormalidades de desenvolvimento em pescoço, orelhas e rins, pode ser causada
por mutações nos genes EYA1 e SIX1. Mutações no gene do fator de transcrição PAX2
podem causar a síndrome coloboma renal autossômica dominante, caracterizada por
malformações de nervo óptico e rins hipoplásicos.
Em muitas situações, a CAKUT é causada por influências ambientais em vez de
alterações genéticas. Por exemplo, a disgenesia tubular renal, definida por
desenvolvimento tubular alterado, pode ser causada por exposição pré-natal a
inibidores da enzima conversora de angiotensina ou bloqueadores do receptor de
angiotensina.

DOENÇA MITOCONDRIAL
Os distúrbios hereditários do genoma mitocondrial (discutidos em outro local desta
obra [Cap. 85e]) comumente afetam a função renal. Treze dos genes envolvidos na
codificação de componentes da cadeia respiratória mitocondrial se localizam no
genoma mitocondrial herdado da mãe. O restante desses componentes é codificado pelo
genoma nuclear. Esses defeitos da fosforilação oxidativa podem afetar múltiplos órgãos
e tecidos.
A doença neuromuscular é a parte mais conhecida desse fenótipo complexo. A
doença renal também é atualmente reconhecida como um componente. A doença
tubulointersticial pode ser vista na biópsia renal, podendo ocorrer progressão para
insuficiência renal. Também pode haver envolvimento glomerular, manifestado como
proteinúria e glomerulosclerose. Alterações na atividade tubular proximal são o
fenótipo renal mais comum. Os pacientes podem apresentar vários defeitos no
transporte tubular proximal, incluindo a síndrome de Fanconi. Alguns pacientes também
podem ter acidose, raquitismo hipofosfatêmico, hipercalciúria, glicosúria e proteinúria
tubular. É comum haver redução na capacidade de concentração da urina.

CONSIDERAÇÕES GLOBAIS
Todos os distúrbios discutidos antes são vistos no mundo todo. Além disso, uma
nova epidemia de doença renal está levando a taxas muito altas de insuficiência
renal na costa oeste da América Central e arredores. Essa nefropatia mesoamericana é
particularmente comum na Nicarágua e em El Salvador. Os pacientes com a nefropatia
mesoamericana não têm proteinúria significativa, sugerindo que seja uma doença dos
túbulos e interstício do rim. A causa é desconhecida, mas alguns autores sugeriram que
uma combinação de fatores ambientais tóxicos e estresse pelo calor estejam por trás do
desenvolvimento dessa doença renal, a qual tem forte predominância em homens.
Porém, o fato de que em muitas famílias uma grande proporção dos homens sejam
afetados por doença renal sugere que um componente genético forte também esteja
envolvido.
340
Doenças tubulointersticiais do rim
Laurence H. Beck, David J. Salant
A inflamação ou fibrose do interstício renal e a atrofia do compartimento tubular são
consequências comuns de doenças que acometem os glomérulos ou a rede vascular.
Entretanto, diferentemente desses fenômenos secundários, existe um grupo de distúrbios
que afetam primariamente os túbulos e o interstício, com preservação relativa dos
glomérulos e dos vasos renais. Esses distúrbios são convenientemente divididos em
nefrite tubulointersticial (NTI) aguda e crônica (Quadro 340.1).
QUADRO 340.1 CLASSIFICAÇÃO DAS CAUSAS DE DOENÇAS TUBULOINTERSTICIAIS DO RIM

Distúrbios tubulointersticiais agudos

Nefrite intersticial aguda
Agentes terapêuticos
• Antibióticos (β-lactâmicos, sulfonamidas, quinolonas, vancomicina, eritromicina, linesolida, minociclina, rifampicina,
etambutol, aciclovir)
• Anti-inflamatórios não esteroides, inibidores da COX-2
• Diuréticos (raramente tiazídicos, diuréticos de alça, triantereno)
• Anticonvulsivantes (fenitoína, valproato, carbamazepina, fenobarbital)
• Diversos (inibidores da bomba de prótons, bloqueadores H2, captopril, mesalazina, indinavir, alopurinol, lenalidomida)
Infecção
• Bactérias (Streptococcus, Staphylococcus, Legionella, Salmonella, Brucella, Yersinia, Corynebacterium diphtheriae)
• Vírus (EBV, CMV, hantavírus, poliomavírus, HIV)
• Diversas (Leptospira, Rickettsia, Mycoplasma, Histoplasma)
Doenças autoimunes
• Nefrite tubulointersticial com uveíte (TINU)
• Síndrome de Sjögren
• Lúpus eritematoso sistêmico
• Nefrite intersticial granulomatosa
• Doença sistêmica relacionada com IgG4
• Nefrite intersticial autoimune idiopática
Distúrbios obstrutivos agudos
• Nefropatia por cilindros de cadeias leves (“rim do mieloma”)
• Nefropatia aguda por fosfato
• Nefropatia aguda por urato
Distúrbios tubulointersticiais crônicos
• Refluxo vesicoureteral/nefropatia por refluxo
• Doença falciforme
• Exposição crônica a toxinas ou agentes terapêuticos
• Analgésicos, particularmente os que contêm fenacetina
• Lítio
• Metais pesados (chumbo, cádmio)
• Ácido aristolóquico (nefropatias por ervas medicinais chinesas e endêmica dos Bálcãs)
 • Inibidores da calcineurina (ciclosporina, tacrolimo)
Distúrbios metabólicos
• Hipercalcemia e/ou nefrocalcinose
• Hiperuricemia
• Hipopotassemia prolongada
• Hiperoxalúria
• Cistinose (ver Cap. 339)
Distúrbios císticos e hereditários (ver Cap. 339)
• Doença renal policística
• Nefronoftise
• Doença cística medular do adulto
• Rim esponja medular
Diversas
• Envelhecimento
• Glomerulonefrite crônica
• Obstrução crônica do trato urinário
• Isquemia e doença vascular
• Nefrite por irradiação (rara)
Abreviações: CMV, citomegalovírus; COX, cicloxigenase; EBV, vírus Epstein-Barr.

A NTI aguda manifesta-se, com mais frequência, na forma de insuficiência renal

aguda (Cap. 334). A natureza aguda desse grupo de distúrbios pode ser causada por
infiltrados inflamatórios agressivos, que levam a edema tecidual, lesão das células
tubulares e comprometimento do fluxo tubular, ou por obstrução franca dos túbulos com
cilindros, restos celulares ou cristais. Algumas vezes, ocorre dor no flanco devido à
distensão da cápsula renal. O sedimento urinário frequentemente é ativo, com
leucócitos e cilindros celulares, porém depende da natureza exata do distúrbio em
questão.
As manifestações clínicas da NTI crônica são mais indolentes e podem manifestar-
se com distúrbios da função tubular, incluindo poliúria em razão da capacidade
reduzida de concentração (diabetes insípido nefrogênico), reabsorção tubular proximal
deficiente, resultando em manifestações da síndrome de Fanconi (glicosúria, fosfatúria,
aminoacidúria, hipopotassemia e acidose tubular renal [ATR] tipo II devido à
bicarbonatúria) ou acidose metabólica sem anion gap e hiperpotassemia (ATR tipo
IV), devido ao comprometimento da amoniagênese, bem como azotemia progressiva
(elevação dos níveis de creatinina e ureia sanguínea). Com frequência, ocorre
proteinúria modesta (raramente >2 g/dia), atribuível à diminuição da reabsorção
tubular das proteínas filtradas; todavia, em algumas condições, pode ocorrer
albuminúria na faixa nefrótica devido ao desenvolvimento de glomerulosclerose
segmentar focal (GESF) secundária. A ultrassonografia renal pode revelar alterações
de “doença renal clínica”, como aumento da ecogenicidade do parênquima renal, com
perda da diferenciação corticomedular, proeminência das pirâmides renais e cicatriz
cortical em algumas condições. A patologia predominante na NTI crônica consiste em
fibrose intersticial com infiltração focal de células mononucleares e atrofia tubular
difusa, dilatação luminal e espessamento da membrana basal tubular. Tendo em vista a
natureza inespecífica da histopatologia, as amostras de biópsia raras vezes
proporcionam um diagnóstico específico. Por conseguinte, o diagnóstico baseia-se na
análise cuidadosa da anamnese, exposição a fármacos ou toxinas, sintomas associados
e exames de imagem.

NEFRITE INTERSTITIAL AGUDA

Em 1897, Councilman relatou oito casos de nefrite intersticial aguda (NIA) no Medical
and Surgical Reports do Boston City Hospital, três como complicação pós-infecciosa
da escarlatina e dois em consequência de difteria. Posteriormente, ele descreveu a
lesão como “uma inflamação aguda do rim, caracterizada por exsudação celular e de
líquido no tecido intersticial, acompanhada de degeneração do epitélio, porém não
dependente dela; a exsudação não é de natureza purulenta, e as lesões podem ser tanto
difusas quanto focais.” Hoje, a NIA é encontrada com muito mais frequência como
reação alérgica a um fármaco (Quadro 340.1). A NIA imunomediada também pode
ocorrer como parte de uma síndrome autoimune conhecida; todavia, em alguns casos,
não existe nenhuma causa identificável, apesar das manifestações sugestivas de uma
etiologia imunológica (Quadro 340.1).

NEFRITE INTERSTICIAL ALÉRGICA

Embora a NIA comprovada por biópsia responda por não mais do que cerca de 15%
dos casos de insuficiência renal aguda inexplicada, isso provavelmente representa uma
subestimação significativa de sua verdadeira incidência. Isso se deve ao fato de que os
medicamentos potencialmente agressores são identificados com mais frequência e
empiricamente suspensos em um paciente no qual se observa uma elevação do nível
sérico de creatinina, sem o benefício de uma biópsia renal para estabelecer o
diagnóstico de NIA.
Manifestações clínicas A apresentação clássica da NIA, isto é, febre, exantema,
eosinofilia periférica e insuficiência renal oligúrica, que ocorre dentro de 7 a 10 dias
após tratamento com meticilina ou outro antibiótico β-lactâmico, constitui mais a
exceção do que a regra. Com mais frequência, os pacientes apresentam níveis séricos
crescentes de creatinina detectados de modo incidental ou sintomas atribuíveis à
insuficiência renal aguda (Cap. 334). Podem ocorrer reações atípicas, mais
notavelmente NIA induzida por anti-inflamatórios não esteroides (AINE), em que a
febre, o exantema e a eosinofilia são raros, enquanto a insuficiência renal aguda com
proteinúria maciça é comum. Pode ocorrer NIA de início rápido e particularmente
grave com a reintrodução da rifampicina depois de um período sem o fármaco. As
reações mais insidiosas aos agentes listados no Quadro 340.1 podem levar à lesão
tubulointersticial progressiva. Entre os exemplos, destacam-se os inibidores da bomba
de prótons e, raras vezes, derivados da sulfonamida e 5-aminossalicilato (mesalazina e
sulfassalazina) e agentes antirretrovirais.
Diagnóstico O achado de insuficiência renal inexplicada, com ou sem oligúria, e de
exposição a um agente potencialmente agressor costuma indicar o diagnóstico. A
eosinofilia periférica contribui para corroborar as evidências, porém está presente em
apenas uma minoria de pacientes. O exame de urina revela piúria com cilindros
leucocitários e hematúria. Os eosinófilos na urina não são sensíveis nem específicos da
NIA; portanto, a sua pesquisa não é recomendada. Em geral, a biópsia renal não é
necessária para o diagnóstico, porém revela uma extensa infiltração intersticial e
tubular de leucócitos, incluindo eosinófilos.

TRATAMENTO NEFRITE INTERSTICIAL ALÉRGICA

A interrupção do agente agressor em geral leva à reversão da lesão renal. Entretanto,
dependendo da duração da exposição e do grau de atrofia tubular e fibrose intersticial,
a lesão renal pode não ser totalmente reversível. A terapia com glicocorticoides pode
acelerar a recuperação renal, mas não parece ter impacto sobre a sobrevida renal de
longo prazo. É mais bem reservada para os casos com insuficiência renal grave, em que
a necessidade de diálise é iminente, ou se a função renal continuar piorando, apesar da
interrupção do fármaco agressor (Fig. 340.1 e Quadro 340.2).
FIGURA 340.1 Algoritmo para o tratamento da nefrite intersticial aguda alérgica
ou outra nefrite intersticial aguda (NIA) imunomediada. IRA, insuficiência renal
aguda; NI, nefrite intersticial. Ver texto para os agentes imunossupressores utilizados
para NIA refratária ou recidivante. (Modificada de S Reddy, DJ Salant: Ren Fail
20:829, 1998.)
QUADRO 340.2 INDICAÇÕES PARA CORTICOSTEROIDES E AGENTES IMUNOSSUPRESSORES NA
NEFRITE INTERSTICIAL

Indicações absolutas
• Síndrome de Sjögren
• Sarcoidose
• Nefrite intersticial do LES
• Adultos com TINU
• Nefrite intersticial idiopática e outra nefrite intersticial granulomatosa
Indicações relativas
• NIA induzida por fármacos ou idiopática com:
Rápida progressão da insuficiência renal
Infiltrados difusos na biópsia
Necessidade iminente de diálise
Recuperação tardia
• Crianças com TINU
• NIA pós-infecciosa com recuperação tardia (?)
Abreviações: LES, lúpus eritematoso sistêmico; NIA, nefrite intersticial aguda; T INU, nefrite tubulointersticial com uveíte.
Fonte: Modificado de S Reddy, DJ Salant: Ren Fail 20:829, 1998.
SÍNDROME DE SJÖGREN
A síndrome de Sjögren é um distúrbio autoimune sistêmico que acomete principalmente
as glândulas exócrinas, em particular as glândulas lacrimais e salivares, e, portanto,
resulta em sintomas, como ressecamento dos olhos e da boca, que constituem a
“síndrome sicca” (Cap. 383). A nefrite tubulointersticial com infiltrado linfocítico
predominante é a manifestação renal mais comum da síndrome de Sjögren e pode estar
associada com ATR distal, diabetes insípido nefrogênico e insuficiência renal
moderada. O diagnóstico é fortemente sustentado por um teste sorológico positivo para
anticorpos anti-Ro (SS-A) e anti-La (SS-B). Uma grande proporção de pacientes com
síndrome de Sjögren também apresenta hipergamaglobulinemia policlonal. O tratamento
consiste inicialmente em glicocorticoides, embora os pacientes possam necessitar de
terapia de manutenção com azatioprina e micofenolato de mofetila para evitar as
recidivas (Fig. 340.1 e Quadro 340.2).

NEFRITE TUBULOINTERSTICIAL COM UVEÍTE (TINU)

A TINU é uma doença autoimune sistêmica de etiologia desconhecida. É responsável
por menos de 5% de todos os casos de NIA, afeta as mulheres três vezes mais do que
os homens e tem uma idade mediana de início de 15 anos. Além da nefrite intersticial
com predomínio linfocítico (Fig. 340.2), sua característica fundamental consiste em
uveíte anterior dolorosa, que é frequentemente bilateral e acompanhada de visão
embaçada e fotofobia. Muitas vezes, o diagnóstico é confundido pelo fato de que os
sintomas oculares precedem ou acompanham a doença renal em apenas cerca de um
terço dos casos. Outras manifestações extrarrenais incluem febre, anorexia, perda de
peso, dor abdominal e artralgia. A presença desses sintomas, bem como níveis
elevados de creatinina, piúria estéril, proteinúria leve, manifestações da síndrome de
Fanconi e aumento da velocidade de hemossedimentação, deve levantar a suspeita
desse distúrbio. As sorologias que sugerem as doenças autoimunes mais comuns
costumam ser negativas, e, com frequência, a TINU é um diagnóstico de exclusão após
ter-se considerado a possibilidade de outras causas de uveíte e doença renal, como
síndrome de Sjögren, doença de Behçet, sarcoidose e lúpus eritematoso sistêmico. Os
sintomas clínicos são autolimitados nas crianças, porém têm mais tendência a seguir
uma evolução recidivante nos adultos. Em geral, as manifestações renais e oculares
respondem de modo satisfatório aos glicocorticoides orais, embora a terapia de
manutenção com agentes como o metotrexato, a azatioprina e o micofenolato possa ser
necessária para evitar as recidivas (Fig. 340.1 e Quadro 340.2).
FIGURA 340.2 Nefrite intersticial aguda (NIA) em um paciente que apresentou
iriíte aguda, febre baixa, velocidade de hemossedimentação de 103, piúria e cilindros
celulares no exame de urina e elevação recente da creatinina sérica de 2,4 mg/dL. Tanto
a iriíte quanto a NIA melhoraram após a administração de metilprednisolona por via
intravenosa. Essa biópsia renal corada por PAS mostra um infiltrado intersticial de
células mononucleares (asteriscos) e edema, separando os túbulos (T) e um glomérulo
(G) normal. Alguns dos túbulos contêm restos celulares e infiltração de células
inflamatórias. Os achados nesta biópsia são indistinguíveis daqueles que seriam
observados em um caso de NIA induzida por fármacos. PAS, ácido periódico de Schiff.

LÚPUS ERITEMATOSO SISTÊMICO

Na maioria dos casos de nefrite lúpica das classes III ou IV, a lesão glomerular é
frequentemente acompanhada de uma reação inflamatória intersticial de células
mononucleares (Cap. 338), e podem ser identificados depósitos de imunocomplexos
nas membranas basais tubulares em cerca de 50% dos casos. Todavia, em certas
ocasiões, a inflamação tubulointersticial predomina e pode manifestar-se na forma de
azotemia e ATR tipo IV, em lugar das manifestações de glomerulonefrite.

NEFRITE INTERSTICIAL GRANULOMATOSA

Alguns pacientes podem apresentar características de NIA, porém seguem uma
evolução prolongada e recidivante. Nesses pacientes, a biópsia renal revela um
infiltrado inflamatório mais crônico, com granulomas e células gigantes multinucleadas.
Com mais frequência, nenhuma doença associada ou causa é encontrada; todavia, alguns
desses casos podem apresentar ou desenvolver subsequentemente as manifestações
pulmonares, cutâneas ou outras manifestações sistêmicas da sarcoidose, como
hipercalcemia. Os pacientes apresentam, em sua maioria, alguma melhora da função
renal quando tratados precocemente com glicocorticoides, antes do desenvolvimento de
fibrose intersticial e atrofia tubular significativas (Quadro 340.2). Podem ser
necessários outros agentes imunossupressores para aqueles que sofrem recidivas
frequentes durante a retirada dos esteroides (Fig. 340.1). A possibilidade de
tuberculose deve ser descartada antes do início do tratamento, visto que ela também
constitui uma causa rara de nefrite intersticial granulomatosa.

DOENÇA SISTÊMICA RELACIONADA COM IgG4

Uma forma de NIA caracterizada por infiltrado inflamatório denso contendo
plasmócitos que expressam IgG4 pode ocorrer como parte de uma síndrome, conhecida
como doença sistêmica relacionada com IgG4. Além disso, pode-se observar a
presença variável de pancreatite autoimune, colangite esclerosante, fibrose
retroperitoneal e sialadenite esclerosante crônica (simulando a síndrome de Sjögren).
Em pouco tempo, os infiltrados inflamatórios iniciais são substituídos por lesões
fibróticas que formam pseudotumores nos órgãos afetados, levando frequentemente à
sua biópsia ou excisão pelo receio de serem uma verdadeira neoplasia maligna.
Embora a participação da IgG4 na patogênese não esteja elucidada, os glicocorticoides
foram utilizados com sucesso como tratamento de primeira linha para esse grupo de
distúrbios, uma vez corretamente diagnosticados.

NIA IDIOPÁTICA
Alguns pacientes apresentam características clínicas e histológicas típicas de NIA,
porém não têm evidências de exposição a fármacos ou manifestações clínicas ou
sorológicas de doença autoimune. A presença, em alguns casos, de autoanticorpos
dirigidos contra um antígeno tubular, semelhante àquele identificado em ratos com uma
forma induzida de nefrite intersticial, sugere que uma resposta autoimune pode estar
envolvida. À semelhança da TINU e da nefrite intersticial granulomatosa, a NIA
idiopática responde à terapia com glicocorticoides, porém pode seguir uma evolução
recidivante, exigindo tratamento de manutenção com outro agente imunossupressor (Fig.
340.1 e Quadro 340.2).

NIA ASSOCIADA A INFECÇÃO

A NIA também pode ocorrer como reação inflamatória local a uma infecção microbiana
(Quadro 340.1) e deve ser diferenciada da pielonefrite bacteriana aguda (Cap. 162).
Em geral, a pielonefrite bacteriana aguda não causa insuficiência renal aguda, a não ser
que acometa ambos os rins ou produza choque séptico. Na atualidade, a NIA associada
a infecção é observada com mais frequência em pacientes imunocomprometidos,
particularmente em receptores de transplante renal com reativação do poliomavírus BK
(Caps. 169 e 337).

DISTÚRBIOS POR DEPÓSITO DE CRISTAIS E TUBULOPATIAS

OBSTRUTIVAS
Pode ocorrer insuficiência renal aguda quando cristais de vários tipos depositam-se nas
células tubulares e no interstício ou quando causam obstrução dos túbulos. Pode-se
observar a ocorrência de insuficiência renal aguda oligúrica, em geral acompanhada de
dor no flanco em consequência de obstrução tubular, em pacientes tratados com
sulfadiazina para toxoplasmose, com indinavir e atazanavir para HIV e com aciclovir
intravenoso para infecções graves por herpes-vírus. O exame de urina revela cristais de
sulfonamida em “feixes de trigo”, grupamentos individuais ou paralelos de cristais de
indinavir em forma de agulhas ou cristais de aciclovir birrefringentes vermelho-verdes
em forma de agulha. Esse efeito adverso é geralmente precipitado por hipovolemia,
sendo reversível com repleção do volume com soro fisiológico e suspensão do
fármaco. Também foi relatada uma NIA franca causada pelo depósito de cristais de
indinavir, distinta da doença obstrutiva.
A obstrução tubular aguda também é a causa de insuficiência renal oligúrica em
pacientes com nefropatia aguda por urato. Em geral, resulta da hiperuricemia grave
em consequência da síndrome de lise tumoral em pacientes com distúrbios linfo ou
mieloproliferativos tratados com agentes citotóxicos, porém também pode ocorrer de
modo espontâneo antes do início do tratamento (Cap. 331). A cristalização do ácido
úrico nos túbulos e no sistema coletor leva à obstrução parcial ou completa dos ductos
coletores, da pelve renal ou do ureter. Pode-se detectar um precipitado denso de
cristais de ácido úrico birrefringentes na urina, habitualmente em associação a
hematúria microscópica ou macroscópica. O alopurinol profilático diminui o risco de
nefropatia por ácido úrico, porém não tem nenhum benefício quando a lise tumoral já
ocorreu. Uma vez estabelecida a oligúria, as tentativas de aumentar o fluxo tubular e a
solubilidade do ácido úrico com diurese alcalina podem ter algum benefício; entretanto,
o tratamento de emergência com hemodiálise ou rasburicase, uma urato oxidase
recombinante, costuma ser necessário para reduzir rapidamente os níveis de ácido
úrico e restaurar a função renal.
O depósito de cristais de oxalato de cálcio nas células tubulares e no interstício
pode resultar em disfunção renal permanente em pacientes que sobrevivem à
intoxicação por etilenoglicol, em pacientes com hiperoxalúria entérica pela ressecção
ileal ou por cirurgia de derivação do intestino delgado, e naqueles com hiperoxalúria
hereditária (Cap. 342). A nefropatia aguda por fosfato é uma complicação incomum,
porém grave, do uso de Phospho-soda oral como laxativo ou para preparação do
intestino para colonoscopia. Resulta do depósito de cristais de fosfato de cálcio nos
túbulos e no interstício e ocorre particularmente em indivíduos com disfunção renal
prévia e hipovolemia. Por esse motivo, a Phospho-soda deve ser evitada em pacientes
com doença renal crônica.

NEFROPATIA POR CILINDROS DE CADEIAS LEVES

Os pacientes com mieloma múltiplo podem desenvolver insuficiência renal aguda na
presença de hipovolemia, infecção ou hipercalcemia, ou após exposição a AINE ou a
meios de contraste radiográficos. O diagnóstico de nefropatia por cilindros de cadeias
leves (NCCL) – comumente conhecida como rim do mieloma – deve ser considerado
em pacientes que não conseguem se recuperar quando o fator precipitante é corrigido,
ou em qualquer paciente idoso com insuficiência renal aguda sem outra explicação.
Nesse distúrbio, as cadeias leves de imunoglobulinas monoclonais (proteínas de
Bence-Jones) filtradas formam agregados intratubulares com a proteína de Tamm-
Horsfall secretada no túbulo distal. Os cilindros, além de obstruir o fluxo tubular nos
néfrons acometidos, desencadeiam uma reação de células gigantes ou de corpo estranho
e podem levar à ruptura tubular, resultando em fibrose intersticial (Fig. 340.3). Embora
a NCCL ocorra geralmente em pacientes com mieloma múltiplo diagnosticado e na
presença de um grande volume de plasmócitos, o distúrbio também deve ser
considerado como possível diagnóstico em pacientes com gamopatia monoclonal
diagnosticada, mesmo na ausência de mieloma franco. As cadeias leves monoclonais
filtradas também podem causar manifestações renais menos pronunciadas na ausência
de obstrução, devido à sua toxicidade direta para as células tubulares proximais e à
formação de cristais intracelulares. Isso pode resultar em distúrbios tubulares isolados
como ATR ou síndrome de Fanconi completa.
FIGURA 340.3 Aspecto histológico da nefropatia com cilindros do mieloma. Uma
biópsia renal corada por hematoxilina-eosina revela muitos túbulos atróficos repletos
de cilindros eosinofílicos (que consistem em proteína de Bence-Jones), circundados
por reações de células gigantes. (Cortesia do Dr. Michael N. Koss, University of
Southern California Keck School of Medicine; com autorização.)
Diagnóstico Os indícios clínicos para o diagnóstico consistem em anemia, dor óssea,
hipercalcemia e anion gap normal devido à hipoalbuminemia e hipergamaglobulinemia.
As tiras reagentes para urina detectam a presença de albumina, mas não as cadeias
leves de imunoglobulinas; entretanto, a detecção laboratorial de quantidades
aumentadas de proteína em uma amostra de urina e a obtenção de um resultado negativo
em tiras reagentes são altamente sugestivas da presença de proteína de Bence-Jones na
urina. Amostras de soro e de urina devem ser enviadas para eletroforese das proteínas
e imunofixação para a detecção e identificação de uma banda monoclonal potencial.
Dispõe-se de um método sensível para detectar cadeias leves livres na urina e no soro.

TRATAMENTO
NEFROPATIA POR CILINDROS DE CADEIAS
LEVES
O tratamento tem por objetivo corrigir os fatores precipitantes, como hipovolemia e
hipercalcemia, interromper os agentes nefrotóxicos potenciais e tratar a discrasia de
plasmócitos subjacente (Cap. 136); a plasmaférese para remover as cadeias leves tem
valor questionável na NCCL.

INFILTRAÇÃO LINFOMATOSA DO RIM

A infiltração intersticial por linfócitos B malignos constitui um achado comum na
necropsia de pacientes que morreram de leucemia linfocítica crônica e linfoma não
Hodgkin; entretanto, trata-se em geral de um achado incidental. Raramente, esses
infiltrados podem causar aumento maciço dos rins e insuficiência renal aguda oligúrica.
Embora os glicocorticoides em altas doses e a quimioterapia subsequente resultem
frequentemente na recuperação da função renal, o prognóstico nesses casos costuma ser
reservado.

DOENÇAS TUBULOINTERSTICIAIS CRÔNICAS

Os progressos nas medidas de saúde ocupacional e pública, junto com a proibição dos
analgésicos de venda livre contendo fenacetina, levaram a um notável declínio da
incidência de nefrite intersticial crônica (NIC) por exposição a metais pesados – em
particular chumbo e cádmio – e da nefropatia por analgésicos na América do Norte.
Hoje, a NIC constitui mais frequentemente o resultado de isquemia renal ou ocorre em
consequência de doença glomerular primária (Cap. 338). Outras formas importantes de
NIC resultam de anomalias do desenvolvimento ou de doenças hereditárias, como a
nefropatia de refluxo ou a nefropatia falciforme, e podem não ser reconhecidas até a
adolescência ou a idade adulta. Embora seja impossível reverter a lesão que já
ocorreu, pode-se evitar uma deterioração maior ou pode-se, pelo menos, diminuir a sua
progressão nesses casos por meio do tratamento da hipertensão glomerular, um
denominador comum no desenvolvimento da GESF secundária e perda progressiva dos
néfrons funcionais. Como consequência, o reconhecimento e a detecção precoce dos
pacientes de alto risco podem impedir o desenvolvimento de doença renal em estágio
terminal (DRET).

REFLUXO VESICOURETERAL E NEFROPATIA POR REFLUXO

A nefropatia por refluxo é a consequência do refluxo vesicoureteral (RVU) ou de outras
anomalias urológicas no início da infância. Era antigamente denominada pielonefrite
crônica, pois se acreditava que fosse o resultado de infecções do trato urinário (ITU)
recorrentes na infância. O RVU origina-se de um fluxo urinário retrógrado anormal da
bexiga para um ou ambos os ureteres e os rins, devido a válvulas ureterovesicais de
localização incorreta e incompetentes (Fig. 340.4). Embora o refluxo estéril de alta
pressão possa comprometer o crescimento normal dos rins, quando ele ocorre em
associação a ITU recorrentes no início da infância, o resultado consiste em cicatrizes
intersticiais focais e atrofia tubular. A perda de néfrons funcionantes leva à hipertrofia
dos glomérulos remanescentes e, posteriormente, GESF secundária. Com frequência, a
nefropatia por refluxo só é percebida no início da vida adulta, quando se detecta a
presença de doença renal crônica durante uma avaliação de rotina ou durante a
gravidez. Os adultos afetados são frequentemente assintomáticos, mas podem fornecer
uma história de enurese prolongada ou ITU recorrentes durante a infância, e apresentam
insuficiência renal variável, hipertensão, proteinúria leve a moderada e sedimento
urinário inespecífico. Quando ambos os rins são afetados, a doença costuma evoluir de
modo inexorável para a DRET no decorrer de vários anos, apesar da ausência de
infecções urinárias ou refluxo. A presença de um único rim acometido pode não ser
detectada, exceto pela ocorrência de hipertensão. A ultrassonografia renal em adultos
costuma revelar rins pequenos e assimétricos com contornos irregulares, córtex
delgados e regiões de hipertrofia compensatória (Fig. 340.4).

FIGURA 340.4 Radiografias de refluxo vesicoureteral (RVU) e nefropatia por

refluxo. A. Cistouretrograma miccional em um lactente de 7 meses de idade com RVU
bilateral de alto grau, evidenciado por cálices claviformes (setas) e ureteres (U)
sinuosos dilatados entrando na bexiga (B). B. Tomografia computadorizada do abdome
(reconstrução de plano coronal) em uma criança, mostrando a presença de cicatriz
pronunciada da porção inferior do rim direito (seta) C. Ultrassonografia do rim direito,
mostrando a perda de parênquima no polo inferior, devido a cicatriz (seta) e hipertrofia
da região média (ponta de seta) . (Cortesia do Dr. George Gross, University of
Maryland Medical Center; com autorização.)

TRATAMENTO
REFLUXO VESICOURETERAL E NEFROPATIA
POR REFLUXO
Foi constatado que a manutenção de uma urina estéril na infância limita a ocorrência de
cicatriz dos rins. A reimplantação cirúrgica dos ureteres na bexiga para restaurar a
competência está indicada para crianças pequenas com refluxo de alto grau persistente,
porém é inefetiva e não está indicada para adolescentes ou adultos após a ocorrência de
cicatriz. O controle agressivo da pressão arterial com inibidor da enzima conversora de
angiotensina (IECA) ou com bloqueador do receptor de angiotensina (BRA) e outros
agentes é efetivo para reduzir a proteinúria e pode impedir significativamente a
deterioração adicional da função renal.

NEFROPATIA FALCIFORME
A patogênese e as manifestações clínicas da nefropatia falciforme estão descritas no Ca
pítulo 341. Pode haver evidências de lesão tubular na infância e no início da
adolescência na forma de poliúria, devido à capacidade de concentração reduzida ou à
acidose tubular renal tipo IV, anos antes da ocorrência de perda significativa dos
néfrons e proteinúria devido à GESF secundária. O reconhecimento precoce dessas
anormalidades renais sutis ou o desenvolvimento de microalbuminúria em uma criança
com anemia falciforme podem justificar uma consulta com um nefrologista e/ou a
instituição de um tratamento com IECA em baixas doses. A necrose papilar pode
resultar de isquemia, devido à falcização dos eritrócitos na rede vascular medular
relativamente hipoxêmica e hipertônica, e manifesta-se na forma de hematúria
macroscópica e obstrução ureteral por papilas isquêmicas descamadas (Quadro
340.3).
QUADRO 340.3 PRINCIPAIS CAUSAS DE NECROSE PAPILAR

Nefropatia por analgésicos

Nefropatia falciforme
Diabetes com infecção do trato urinário
Uso prolongado de AINE (raro)
 Abreviação: AINE, anti-inflamatório não esteroide.

ANORMALIDADES TUBULOINTERSTICIAIS ASSOCIADAS À

GLOMERULONEFRITE
As glomerulopatias primárias costumam estar associadas à lesão dos túbulos e do
interstício. Isso pode ser ocasionalmente devido ao mesmo processo patológico que
afeta o glomérulo e o tubulointerstício, como no caso do depósito de imunocomplexos
na nefrite lúpica. Entretanto, com mais frequência, as alterações tubulointersticiais
crônicas ocorrem como consequência secundária de disfunção glomerular prolongada.
Os mecanismos potenciais pelos quais a doença glomerular pode causar lesão
tubulointersticial incluem lesão das células epiteliais mediada por proteinúria, ativação
das células tubulares por citocinas e pelo complemento, ou redução do fluxo sanguíneo
peritubular, resultando em isquemia tubulointersticial distal, em particular no caso de
glomérulos que estão globalmente obsolescentes devido à glomerulonefrite grave. Com
frequência, é difícil identificar a causa inicial da lesão por biópsia renal em um
paciente que apresenta doença renal avançada nesse contexto.

NEFROPATIA POR ANALGÉSICOS

A nefropatia por analgésicos resulta do uso prolongado de compostos analgésicos que
contêm fenacetina (proibida nos EUA desde 1983), ácido acetilsalicílico e cafeína. Em
sua forma clássica, a nefropatia por analgésicos caracteriza-se por insuficiência renal,
necrose papilar (Quadro 340.3) atribuível à suposta concentração do fármaco em
níveis tóxicos na medula interna, e constelação radiográfica de pequenos rins fibróticos
com calcificações papilares, que são mais bem identificadas por tomografia
computadorizada (Fig. 340.5). Os pacientes também podem apresentar poliúria devido
à redução da capacidade de concentração e acidose metabólica sem anion gap em
razão da lesão tubular. A eliminação de uma papila necrótica descamada pode causar
hematúria macroscópica e cólica ureteral devido à obstrução ureteral. Os indivíduos
com DRET em consequência de nefropatia por analgésicos correm risco aumentado de
neoplasia maligna urotelial em comparação com pacientes com outras causas de
insuficiência renal. Os estudos de coorte recentes em indivíduos com função renal basal
normal sugerem que o uso crônico moderado de preparações de analgésicos atualmente
disponíveis nos Estados Unidos, incluindo paracetamol e AINE, não parece causar a
constelação de achados conhecida como nefropatia analgésica, embora os indivíduos
com depleção de volume e aqueles com doença renal crônica tenham maior risco de
toxicidade renal relacionada ao uso de AINE. Todavia, recomenda-se que os usuários
abusivos de paracetamol e AINE sejam submetidos a rastreamento para evidências de
doença renal.
FIGURA 340.5 Aspecto radiológico da nefropatia por analgésicos. A tomografia
computadorizada sem contraste mostra um rim esquerdo atrófico com calcificações
papilares em padrão de grinalda. (Reimpressa, com autorização, d e Macmillan
Publishers, Ltd., MM Elseviers et al: Kidney International 48:1316, 1995.)

NEFROPATIA POR ÁCIDO ARISTOLÓQUICO

Duas formas aparentemente não relacionadas de NIC, a nefropatia por ervas medicinais
chinesas e a nefropatia endêmica dos Bálcãs, foram recentemente ligadas ao agente
etiológico subjacente, o ácido aristolóquico, e, hoje, são coletivamente designadas
como nefropatia por ácido aristolóquico (NAA). Na nefropatia por ervas medicinais
chinesas, descrita pela primeira vez no início da década de 1990 em mulheres jovens
utilizando preparações de ervas medicinais chinesas tradicionais como parte de um
regime de emagrecimento, um dos agentes agressores foi identificado como o ácido
aristolóquico, um carcinógeno conhecido da planta Aristolochia. Várias espécies de
Aristolochia têm sido usadas em fitoterápicos tradicionais há séculos e continuam
disponíveis, apesar das proibições oficiais de seu uso em muitos países. Evidências
moleculares também implicaram o ácido aristolóquico na nefropatia endêmica dos
Bálcãs, uma nefrite tubulointersticial crônica observada principalmente em cidades
localizadas ao longo dos afluentes do Rio Danúbio e descrita pela primeira vez na
década de 1950. Embora a via de exposição exata não seja conhecida com certeza, a
contaminação de preparações de cereais locais com sementes de espécies de
Aristolochia parece mais provável. O ácido aristolóquico, após exposição prolongada,
produz fibrose intersticial renal, com escassez relativa de infiltrados celulares. O
sedimento urinário é inexpressivo, com raros leucócitos e proteinúria apenas leve. A
anemia pode ser desproporcionalmente grave em relação ao nível de disfunção renal. O
diagnóstico definitivo de NAA exige duas das três características seguintes: histologia
característica na biópsia renal; confirmação de ingestão de ácido aristolóquico; e
detecção de produtos de adição de aristolactam-DNA no rim ou no tecido do trato
urinário. Estas últimas lesões representam uma assinatura molecular da lesão do DNA
derivada do ácido aristolóquico e, com frequência, consistem em transversões A:T para
T:A características. Em função dessa atividade mutagênica, a NAA está associada a
uma incidência muito alta de neoplasias uroteliais do trato urinário superior, com risco
relacionado com a dose cumulativa. Justifica-se uma vigilância com tomografia
computadorizada, ureteroscopia e citologia da urina, e deve-se considerar a realização
de nefroureterectomia bilateral quando um paciente alcança o estágio de DRET.

NEFRITE INTERSTICIAL CARIOMEGÁLICA

A nefrite intersticial cariomegálica é uma forma incomum de doença renal crônica
lentamente progressiva com proteinúria leve, fibrose intersticial, atrofia tubular e
núcleos curiosamente aumentados das células epiteliais tubulares proximais. O
distúrbio foi ligado a mutações de FAN1, uma nuclease envolvida no reparo do DNA,
que podem tornar os portadores da mutação suscetíveis a agentes ambientais que
danificam o DNA.

NEFROPATIA ASSOCIADA AO LÍTIO

O uso de sais de lítio no tratamento do transtorno maníaco-depressivo pode ter várias
sequelas renais, das quais a mais comum é o diabetes insípido nefrogênico, que se
manifesta na forma de poliúria e polidipsia. O lítio acumula-se nas células principais
do ducto coletor ao entrar pelos canais epiteliais de sódio (CENa), onde inibe a
glicogênio sintase quinase 3β e infrarregula os canais de água de aquaporina regulados
pela vasopressina. Com menos frequência, ocorre desenvolvimento de nefrite
tubulointersticial crônica após uso prolongado de lítio (>10 a 20 anos), que tem mais
probabilidade de acometer pacientes que sofreram episódios repetidos de níveis
tóxicos de lítio. Os achados na biópsia renal incluem fibrose intersticial e atrofia
tubular que são desproporcionais ao grau de glomerulosclerose ou de doença vascular,
infiltrado linfócito esparso e pequenos cistos ou dilatação do túbulo distal e ducto
coletor altamente característicos desse distúrbio. O grau de fibrose intersticial
correlaciona-se com a duração e a dose cumulativa de lítio. Os indivíduos com
nefropatia associada ao lítio costumam ser assintomáticos, com proteinúria mínima,
poucos leucócitos urinários e pressão arterial normal. Alguns pacientes desenvolvem
proteinúria mais grave, devido à GESF secundária, o que pode contribuir para a perda
adicional da função renal.

TRATAMENTO NEFROPATIA ASSOCIADA AO LÍTIO

A função renal deve ser acompanhada regularmente nos pacientes que tomam lítio, e
deve-se ter cautela em pacientes com doença renal subjacente. O uso de amilorida para
inibir a entrada do lítio através do CENa tem sido efetivo para evitar e tratar o diabetes
insípido nefrogênico induzido pelo lítio, porém ainda não foi esclarecido se esse
fármaco irá prevenir a NIC induzida pelo lítio. Uma vez detectada a nefropatia
associada ao lítio, a suspensão do lítio na tentativa de evitar qualquer deterioração
renal adicional pode ser problemática, visto que o lítio é um efetivo estabilizador do
humor que, com frequência, não é totalmente substituído por outros agentes. Além disso,
apesar da interrupção do lítio, a doença renal crônica nesses pacientes é, com
frequência, irreversível e pode evoluir lentamente para DRET. A abordagem mais
prudente consiste em monitorar frequentemente os níveis de lítio e em ajustar a sua dose
para evitar níveis tóxicos (de preferência <1 mEq/L). Essa conduta é de particular
importância, visto que a depuração do lítio é menos efetiva com o declínio da função
renal. Nos casos em que ocorre proteinúria significativa, deve-se iniciar o tratamento
com IECA ou BRA.

NEFROTOXICIDADE DOS INIBIDORES DA CALCINEURINA

Os agentes imunossupressores inibidores da calcineurina (ICN), a ciclosporina e o
tacrolimo, podem causar lesão renal tanto aguda quanto crônica. As formas agudas
podem resultar de causas vasculares, como vasoconstrição ou desenvolvimento de
microangiopatia trombótica, ou podem ser devidas a uma tubulopatia tóxica. A lesão
renal crônica induzida por ICN é observada em receptores de transplante de órgãos
sólidos (incluindo coração-pulmão e fígado) e manifesta-se com uma redução lenta,
porém irreversível, da taxa de filtração glomerular, com proteinúria leve e hipertensão
arterial. A hiperpotassemia é uma complicação relativamente comum causada, em
parte, pela resistência tubular à aldosterona. As alterações histológicas no tecido renal
incluem fibrose intersticial focal e atrofia tubular, frequentemente em um padrão
“listrado”. Além disso, a vasculatura intrarrenal costuma demonstrar a presença de
hialinose, e pode haver também glomerulosclerose focal. Podem ocorrer alterações
semelhantes em pacientes que recebem ICN para doenças autoimunes, embora as doses
sejam, em geral, mais baixas do que aquelas usadas para transplante de órgãos. A
redução da dose ou evitar o uso de ICN parecem atenuar as alterações
tubulointersticiais crônicas, mas podem aumentar o risco de rejeição e perda do
enxerto.
NEFROPATIA POR METAIS PESADOS (CHUMBO)
Os metais pesados, como o chumbo ou o cádmio, podem levar a um processo
tubulointersticial crônico após exposição prolongada. A doença como entidade não é
mais diagnosticada com frequência, visto que essa exposição a metais pesados foi
acentuadamente reduzida devido ao reconhecimento dos riscos do chumbo para a saúde
e à sua consequente remoção da maioria dos produtos comerciais e combustíveis.
Todavia, a exposição ocupacional é possível em pessoas que trabalham na fabricação
ou destruição de baterias, remoção de tintas à base de chumbo ou fabricação de ligas e
equipamento elétrico (cádmio) em países onde a regulação industrial é menos rigorosa.
Além disso, a ingestão de uísque destilado ilegalmente em recipientes contaminados
com chumbo tem sido uma das fontes mais frequentes de exposição ao chumbo.
Os sinais iniciais da intoxicação crônica pelo chumbo são atribuíveis à disfunção
tubular proximal, em particular hiperuricemia em consequência da secreção diminuída
de urato. A tríade de “gota saturnina”, hipertensão e insuficiência renal deve levar o
médico a indagar especificamente a possibilidade de exposição ao chumbo.
Infelizmente, a avaliação do excesso de chumbo não é tão direta quanto solicitar um
exame de sangue; os métodos preferidos consistem em determinar o chumbo urinário
após a infusão de um agente quelante ou por meio de fluoroscopia radiográfica do osso.
Vários estudos recentes mostraram a existência de uma associação entre a exposição
crônica a baixos níveis de chumbo e a diminuição da função renal, embora qualquer um
desses dois fatores possa ter sido o evento primário. Nos pacientes que apresentam
NIC de origem incerta e carga de chumbo corporal total elevada, foi constatado que os
tratamentos repetidos com quelação do chumbo reduzem o declínio da função renal.

DISTÚRBIOS METABÓLICOS
Os distúrbios que levam a níveis excessivamente altos ou baixos de certos eletrólitos e
produtos do metabolismo também podem resultar em doença renal crônica, se não
forem tratados.

NEFROPATIA CRÔNICA POR ÁCIDO ÚRICO

A constelação de achados patológicos observados na nefropatia gotosa é muito rara
hoje e tem mais interesse histórico do que importância clínica, visto que a gota é bem
controlada com alopurinol e outros agentes. Entretanto, há evidências emergentes de
que a hiperuricemia é um fator de risco independente para o desenvolvimento de
doença renal crônica, talvez por meio de lesão endotelial. As interações complexas de
hiperuricemia, hipertensão e insuficiência renal ainda não estão totalmente elucidadas.
Na atualidade, a nefropatia gotosa tem mais tendência a ser observada em pacientes
com gota tofácea grave e hiperuricemia prolongada devido a um distúrbio hereditário
do metabolismo das purinas (Cap. 431e). Essa condição deve ser diferenciada da
nefropatia hiperuricêmica juvenil, uma forma de doença renal cística medular causada
por mutações na uromodulina (UMOD) (Cap. 339). Ao exame histológico, o aspecto
distintivo da nefropatia gotosa consiste na presença de depósitos cristalinos de ácido
úrico e sais de urato monossódico no parênquima renal. Esses depósitos não apenas
causam obstrução intrarrenal, como também desencadeiam uma resposta inflamatória,
resultando em infiltração linfocítica, reação de células gigantes do tipo corpo estranho
e, por fim, fibrose, sobretudo nas regiões medulares e papilares do rim. Tendo em vista
que os pacientes com gota muitas vezes apresentam hipertensão e hiperlipidemia, as
alterações degenerativas das arteríolas renais podem constituir uma característica
notável da anormalidade histológica, desproporcional aos outros defeitos morfológicos.
Clinicamente, a nefropatia gotosa é uma causa insidiosa de doença renal crônica. No
início de sua evolução, a taxa de filtração glomerular pode ser quase normal,
frequentemente apesar das alterações morfológicas no interstício medular e cortical,
proteinúria e diminuição da capacidade de concentração urinária. O tratamento com
alopurinol e a alcalinização da urina costumam ser efetivos para prevenir a nefrolitíase
por ácido úrico e as consequências dos cálculos renais recorrentes; entretanto, a
nefropatia gotosa pode ser intratável com tais medidas. Além disso, não foi
demonstrado consistentemente que o uso de alopurinol na hiperuricemia assintomática
melhora a função renal.

NEFROPATIA HIPERCALCÊMICA
(Ver também Cap. 424.) A hipercalcemia crônica, como a que ocorre no
hiperparatireoidismo primário, na sarcoidose, no mieloma múltiplo, na intoxicação por
vitamina D ou na doença óssea metastática, pode causar doença tubulointersticial e
insuficiência renal progressiva. A lesão mais precoce consiste em uma alteração
degenerativa focal nos epitélios renais, principalmente nos ductos coletores, nos
túbulos distais e nas alças de Henle. A necrose das células tubulares resulta em
obstrução dos néfrons e estase da urina intrarrenal, favorecendo a precipitação local de
sais de cálcio e a ocorrência de infecção. Por fim, ocorrem dilatação e atrofia dos
túbulos, bem como fibrose intersticial, infiltração de leucócitos mononucleares e
depósito intersticial de cálcio (nefrocalcinose). A deposição de cálcio também pode
ocorrer nos glomérulos e nas paredes das arteríolas renais.
Clinicamente, o defeito mais notável consiste na incapacidade de concentração
máxima da urina devido à redução da responsividade dos ductos coletores à arginina-
vasopressina e ao transporte deficiente de sódio e cloreto na alça de Henle. Também
ocorrem reduções na TFG e do fluxo sanguíneo renal na hipercalcemia tanto aguda
quanto prolongada. Por fim, a hipercalcemia não controlada resulta em lesão
tubulointersticial grave e insuficiência renal franca. As radiografias de abdome podem
demonstrar nefrocalcinose, bem como nefrolitíase, sendo esta última devida à
hipercalciúria que frequentemente acompanha a hipercalcemia.
O tratamento consiste em reduzir a concentração sérica de cálcio para valores
normais e corrigir a anormalidade primária do metabolismo do cálcio (Cap. 424). A
disfunção renal da hipercalcemia aguda pode ser totalmente reversível. Entretanto, a
insuficiência renal progressiva gradual, relacionada com a hipercalcemia crônica, pode
não melhorar, mesmo com a correção do distúrbio do cálcio.

NEFROPATIA HIPOPOTASSÊMICA
Os pacientes com hipopotassemia prolongada e grave em consequência do abuso
crônico de laxativos ou diuréticos, vômito sub-reptício ou aldosteronismo primário
podem desenvolver uma lesão tubular reversível, caracterizada pela degeneração
vacuolar das células tubulares proximais e distais. Por fim, podem ocorrer atrofia
tubular e dilatação cística acompanhadas de fibrose intersticial, levando à doença renal
crônica irreversível. A correção da hipopotassemia no momento oportuno irá impedir a
progressão, porém a hipopotassemia persistente pode causar DRET.

CONSIDERAÇÕES GLOBAIS
As causas da nefrite intersticial aguda e crônica variam amplamente no mundo. A
nefropatia por analgésicos continua sendo observada em países onde há uma fácil
disponibilidade de preparações combinadas de analgésicos contendo fenacetina. Os
adulterantes em ervas medicinais e medicamentos tradicionais não regulamentados
representam uma ameaça em termos de nefrite intersticial tóxica, conforme
exemplificado pela contaminação de preparados de ervas medicinais para
emagrecimento com ácido aristolóquico. A contaminação de fontes alimentares com
toxinas, como o recente surto de nefrolitíase e insuficiência renal aguda devido à
contaminação de fórmulas lácteas para lactentes com melanina, representa um risco
contínuo. A exposição em larga escala ao ácido aristolóquico continua prevalente em
muitos países asiáticos, onde o uso tradicional de ervas medicinais é comum. Enquanto
a exposição industrial ao chumbo e ao cádmio desapareceu, em grande parte, como
causa de nefrite intersticial crônica nos países desenvolvidos, continua sendo um risco
de nefrotoxicidade em países onde essa exposição não está tão bem controlada. Novas
formas endêmicas de doença renal crônica continuam sendo descritas, como a
nefropatia observada entre trabalhadores em plantações nas costas do Pacífico na
América Central, que pode estar relacionada à exposição repetida ao calor e perdas
hídricas.
341
Lesão vascular do rim
Nelson Leung, Stephen C. Textor
A circulação renal é complexa e caracteriza-se por uma rede arteriolar altamente
perfundida, que alcança as estruturas glomerulares corticais adjacentes aos vasos retos
de fluxo mais lento, que descem para os segmentos medulares. Os distúrbios dos vasos
de maior calibre, incluindo estenose da artéria renal e doença ateroembólica, são
discutidos no Capítulo 354. O presente capítulo examina os distúrbios primários dos
microvasos renais, muitos dos quais estão associados a trombose e hemólise.

MICROANGIOPATIA TROMBÓTICA
A microangiopatia trombótica (MAT) caracteriza-se por lesão das células endoteliais,
que estão espessadas, edemaciadas ou que se desprendem principalmente das arteríolas
e dos capilares. Os trombos plaquetários e hialinos que causam oclusão parcial ou
completa constituem parte integrante da histopatologia da MAT. Em geral, a MAT
resulta de anemia hemolítica microangiopática (AHMA), com suas características
típicas de trombocitopenia e presença de esquistócitos. No rim, a MAT caracteriza-se
por edema das células endocapilares (endoteliose), trombos de fibrina, tampões
plaquetários, fibrose da íntima arterial e um padrão membranoproliferativo. Os trombos
de fibrina podem estender-se no polo vascular arteriolar, produzindo colapso
glomerular e, algumas vezes, necrose cortical. Nos rins que se recuperam de MAT
aguda, pode-se observar a ocorrência de glomerulosclerose segmentar focal
secundária. As doenças associadas a essa lesão incluem púrpura trombocitopênica
trombótica (PTT), síndrome hemolítico-urêmica (SHU), hipertensão maligna, crise
renal da esclerodermia, síndrome antifosfolipídeo, pré-eclâmpsia/síndrome de HELLP
(hemólise, enzimas hepáticas elevadas e plaquetas baixas), infecção pelo HIV e
nefropatia por irradiação.

SÍNDROME HEMOLÍTICO-URÊMICA/PÚRPURA TROMBOCITOPÊNICA

TROMBÓTICA
A SHU e a PTT são os protótipos da AHMA. Historicamente, a SHU e a PTT foram
diferenciadas sobretudo por suas diferenças clínicas e epidemiológicas. A PTT
desenvolve-se mais em adultos, e acreditava-se que incluía, com mais frequência, um
comprometimento neurológico. A SHU ocorre mais em crianças, particularmente
quando associada a diarreia hemorrágica. Todavia, a SHU atípica (SHUa) pode
aparecer pela primeira vez na vida adulta, e testes mais acurados revelaram que o
comprometimento neurológico é tão comum na SHU quanto na PTT. Por conseguinte, a
SHU e a PTT atualmente devem ser diferenciadas e tratadas com base nas suas
características fisiopatológicas específicas.
Síndrome hemolítico-urêmica A SHU é definida, em termos gerais, pela presença de
AHMA e comprometimento renal. São reconhecidas pelo menos quatro variantes. A
mais comum é a SHU por Escherichia coli produtora de toxina Shiga (STEC), também
conhecida como D+SHU ou SHU por E. coli êntero-hemorrágica (EHEC). A maioria
dos casos envolve crianças com < 5 anos de idade, porém os adultos também são
suscetíveis, conforme evidenciado por um surto ocorrido em 2011 na Europa
Setentrional. Em > 80% dos casos, a diarreia, que é frequentemente sanguinolenta,
precede a AHMA em uma semana. É frequente a ocorrência de dor abdominal, cólica e
vômitos, enquanto a febre costuma estar ausente. Com frequência, observa-se o
desenvolvimento de sintomas neurológicos, incluindo disfasia, hiperreflexia, visão
turva, déficits de memória, encefalopatia, perseveração e agrafia, em particular nos
adultos. Nos casos graves, podem ocorrer convulsões e infarto cerebral. A SHU por
STEC é causada pelas toxinas Shiga (Stx1 e Stx2), também designadas como
verotoxinas. Essas toxinas são produzidas por determinadas cepas de E. coli e Shigella
dysenteriae. Nos Estados Unidos (EUA) e na Europa, a cepa de STEC mais comum é
O157:H7, porém já ocorreu SHU devido a outras cepas (O157/H-, O111:H -,
O26:H11/H-, O145:H28 e O104:H4). Após entrar na circulação, a toxina Shiga liga-se
ao receptor de superfície glicolipídeo, a globotriasolceramida (Gb3), que é ricamente
expresso nas células da microvasculatura renal. Por meio de sua ligação, a toxina entra
nas células, induzindo as citocinas inflamatórias (interleucina 8 [IL-8], proteína
quimiotática dos monócitos 1 [MCP-1] e fator derivado das células estromais 1 [SDF-
1] e receptores de quimiocinas (CXCR4 e CXCR7); essa ação resulta na agregação
plaquetária e no processo microangiopático. Streptococcus pneumoniae também pode
causar SHU. Determinadas cepas produzem uma neuraminidase, que cliva os
componentes do ácido N-acetilneuramínico que cobrem o antígeno de Thomsen-
Friedenreich nas plaquetas e células endoteliais. A exposição desse antígeno
normalmente críptico à IgM pré-formada resulta em AHMA grave.
A SHU atípica resulta de uma desregulação congênita do complemento. Os
pacientes afetados apresentam baixos níveis de C3 e níveis normais de C4
característicos da ativação da via alternativa. A deficiência de fator H, que constitui o
defeito mais comum, tem sido ligada a famílias com SHUa. O fator H compete com o
fator B para impedir a formação de C3bBb e atua como cofator do fator I, que degrada
de modo proteolítico o C3b. Foram identificadas mais de 70 mutações do gene do fator
H. A maioria consiste em mutações missense, que produzem anormalidades na região
C-terminal, afetando a sua ligação ao C3b, mas não sua concentração. Outras mutações
resultam em baixos níveis ou ausência completa da proteína. Foram também relatadas
deficiências em outras proteínas reguladoras do complemento, como fator I, fator B,
proteína cofator da membrana (CD46), C3, proteína relacionada ao fator H do
complemento 1 (CFHR1), CFHR3, CFHR5 e trombomodulina. Por fim, foi descoberta
uma variante autoimune da SHUa. A DEAP-SHU (deficiente para a proteína CFHR e
positivo para autoanticorpo contra o fator H) ocorre quando há formação de
autoanticorpo dirigido contra o fator H. A DEAP-SHU está frequentemente associada a
uma deleção de um fragmento de 84-kb do cromossomo que codifica o CFHR1 e
CFHR3. O autoanticorpo bloqueia a ligação do fator H ao C3b e à C3 convertase
ligada à superfície.
Púrpura trombocitopênica trombótica Tradicionalmente, a PTT caracteriza-se pela
pêntade: AHMA, trombocitopenia, sintomas neurológicos, febre e insuficiência renal. A
fisiopatologia da PTT envolve o acúmulo de multímeros ultragrandes do fator de von
Willebrand em consequência da ausência ou acentuada redução da atividade (< 5 a
10%) da protease plasmática ADAMTS13, uma disintegrina e metaloproteinase com
trombospondina tipo 1 motif, o membro 13. Esses multímeros ultragrandes formam
coágulos e provocam cisalhamento dos eritrócitos, resultando em AHMA. Entretanto, a
ausência de ADAMTS13 por si só pode não produzir PTT. Com frequência, é
necessário um fator desencadeante adicional (como infecção, cirurgia, pancreatite ou
gravidez) para iniciar a PTT clínica.
Dados do Oklahoma TTP/HUS Registry sugerem uma taxa de incidência de 11,3
casos/106 pacientes nos EUA. A idade mediana de início da doença é de 40 anos. A
incidência é de mais de nove vezes entre os negros, em comparação com indivíduos não
negros. À semelhança da incidência do lúpus eritematoso sistêmico, a incidência da
PTT é quase três vezes maior nas mulheres do que nos homens. Sem tratamento, a PTT
apresenta uma taxa de mortalidade que ultrapassa 90%. Mesmo com tratamento
moderno, 20% dos pacientes morrem dentro do primeiro mês em consequência de
complicações da trombose microvascular.
A forma clássica da PTT é a PTT idiopática, que costuma ocorrer como resultado
de uma deficiência de ADAMTS13. Enquanto a PTT tem sido tradicionalmente
associada a infecção, neoplasia maligna e inflamação intensa (p. ex., pancreatite), a
atividade da ADAMTS13 em geral não está diminuída nessas condições. Na PTT
idiopática, a formação de um autoanticorpo dirigido contra a ADAMTS13 (IgG ou IgM)
aumenta a sua depuração ou inibe a sua atividade. A síndrome de Upshaw-Schülman é
uma condição hereditária, caracterizada pela deficiência congênita de ADAMTS13.
Nesses pacientes, a PTT pode manifestar-se nas primeiras semanas de vida; todavia,
em outros casos, pode só ocorrer com vários anos de idade. Acredita-se que fatores
tanto ambientais quanto genéticos influenciem o desenvolvimento da PTT. A transfusão
de plasma é uma estratégia efetiva para a prevenção e o tratamento.
A MAT induzida por fármacos constitui uma complicação reconhecida do
tratamento com alguns agentes quimioterápicos, agentes imunossupressores, fármacos
antiplaquetários e quinina. Foram descritos dois mecanismos diferentes. A lesão
endotelial (patologicamente semelhante àquela observada na SHU) é a principal causa
de MAT que se desenvolve em associação ao uso de agentes quimioterápicos (p. ex.,
mitomicina C, gencitabina) e agentes imunossupressores (ciclosporina, tacrolimo e
sirolimo). Esse processo costuma ser dose-dependente. De modo alternativo, pode
haver desenvolvimento de MAT em consequência de autoanticorpos induzidos por
fármacos. Essa forma tem menos tendência a ser dose-dependente e pode, de fato,
ocorrer após uma dose única em pacientes com exposição prévia. A ticlopidina produz
PTT ao induzir um anticorpo dirigido contra ADAMTS13, porém a deficiência de
ADAMTS13 é observada em menos da metade dos pacientes com PTT associada ao
clopidogrel. A quinina parece induzir autoanticorpos contra granulócitos, linfócitos,
células endoteliais e complexos de glicoproteína IbB/IX ou IIb/IIIa das plaquetas, mas
não contra a ADAMTS13. A PTT associada à quinina é mais comum em mulheres. Foi
relatada a ocorrência de MAT com fármacos que inibem o fator de crescimento
endotelial vascular, como o bevacizumabe; o mecanismo envolvido não está totalmente
elucidado.

TRATAMENTO SHU/PTT
O tratamento deve basear-se na fisiopatologia. A PTT e a DEAP-SHU mediadas por
autoanticorpos respondem à troca de plasma ou plasmaférese. Além de remover os
autoanticorpos, a troca de plasma com uso de plasma fresco congelado repõe a
ADAMTS13. Nos casos refratários, o uso de troca de plasma duas vezes ao dia, com
administração de vincristina e rituximabe, pode ser efetivo. A infusão de plasma
costuma ser suficiente para a reposição da ADAMTS13 na síndrome de Upshaw-
Schülman. Deve-se considerar a troca de plasma se houver necessidade de maiores
volumes. A MAT induzida por fármacos secundária à lesão endotelial em geral não
responde à troca de plasma e deve ser tratada principalmente por meio de interrupção
do uso do fármaco e fornecimento de cuidados de suporte. De modo semelhante, a SHU
por STEC deve ser tratada com medidas de suporte. A troca de plasma não demonstrou
ser efetiva. Os agentes antimotilidade e os antibióticos aumentam a incidência de SHU
entre crianças; todavia, recentemente, foi constatado que a azitromicina diminui a
duração da eliminação das bactérias nos adultos. O eculizumabe é um anticorpo
monoclonal dirigido contra C5, cujo uso foi aprovado na SHUa, para a qual pode ser
necessária uma terapia continuada. A infusão/troca de plasma pode desempenhar um
papel na SHUa por meio da reposição das proteínas reguladoras do complemento.
Devem-se administrar antibióticos e hemácias lavadas na SHU associada à
neuraminidase, e a plasmaférese pode ser útil. Entretanto, a transfusão de plasma e
sangue total deve ser evitada, visto que esses produtos contêm IgM, que pode exacerbar
a AHMA. Por fim, foi relatada uma deficiência combinada de fator H e ADAMTS13.
Os pacientes afetados geralmente respondem menos à infusão de plasma, o que ilustra a
complexidade do manejo desses casos.

MICROANGIOPATIA TROMBÓTICA ASSOCIADA A TRANSPLANTE DE

CÉLULAS-TRONCO HEMATOPOIÉTICAS (MAT-TCTH)
Pode ocorrer desenvolvimento de MAT-TCTH após TCTH, com incidência de 8,2%.
Os fatores etiológicos incluem esquemas de condicionamento, imunossupressão,
infecções e doença do enxerto versus hospedeiro. Outros fatores de risco incluem sexo
feminino e enxertos de doadores não compatíveis para o antígeno leucocitário humano
(HLA). Em geral, a MAT-TCTH surge no decorrer dos primeiros 100 dias após o
TCTH. O Quadro 341.1 fornece uma lista das definições de MAT-TCTH atualmente
empregadas para ensaios clínicos. Pode ser difícil estabelecer o diagnóstico, visto que
a trombocitopenia, a anemia e a insuficiência renal são comuns após o TCTH. A MAT-
TCTH está associada a uma elevada taxa de mortalidade (75% dentro de 3 meses). A
maioria dos pacientes apresenta >5% de atividade da ADAMTS13, e a troca de plasma
mostra-se benéfica em <50% dos pacientes. A interrupção dos inibidores da
calcineurina e a substituição por daclizumabe (anticorpo dirigido contra o fator da IL-
2) são recomendadas. O tratamento com rituximabe e defibrotida também pode ser útil.
QUADRO 341.1 CRITÉRIOS PARA O ESTABELECIMENTO DE LESÃO RENAL MICROANGIOPÁTICA
ASSOCIADA AO TRANSPLANTE DE CÉLULAS-TRONCO HEMATOPOIÉTICAS

Blood and Marrow Transplant Clinical Trials

International Working Group Network Toxicity Committee
> 4% de esquistócitos no sangue Fragmentação dos eritrócitos e pelo menos 2
esquistócitos por campo de grande aumento
Trombocitopenia de novo, prolongada ou progressiva Aumento concomitante da concentração de LDH acima
do valor basal
Aumento súbito e persistente na concentração de LDH Teste de Coombs direto e indireto negativos
Diminuição do nível de hemoglobina ou aumento na Disfunção renal e/ou neurológica concomitante sem
necessidade de transfusão de hemácias outras explicações
Diminuição da concentração de haptoglobina
Nota: Essas características ressaltam a necessidade de identificar as vias de hemólise e trombocitopenia que acompanham a deterioração da função
renal.
 Abreviação: LDH, lactato desidrogenase.

MAT RELACIONADA AO HIV

A MAT relacionada ao HIV é uma complicação observada principalmente antes do uso
disseminado da terapia antirretroviral altamente ativa. É vista em pacientes com Aids
avançada e baixas contagens de células T CD4+, embora possa constituir a primeira
manifestação da infecção pelo HIV. A presença de AHMA, trombocitopenia e
insuficiência renal é sugestiva, porém a biópsia renal é necessária para o diagnóstico,
já que outras doenças renais também estão associadas à infecção pelo HIV. A
trombocitopenia pode impedir a realização de biópsia renal em alguns pacientes. O
mecanismo da lesão não está bem definido, embora o HIV possa induzir apoptose das
células endoteliais. A atividade da ADAMTS13 não está reduzida nesses pacientes. A
coinfecção pelo citomegalovírus também pode ser um fator de risco. A terapia antiviral
efetiva é essencial, enquanto a troca de plasma deve limitar-se a pacientes que
apresentam evidências de PTT.

NEFROPATIA POR IRRADIAÇÃO

A irradiação local ou corporal total pode produzir lesão microangiopática. O rim é um
dos órgãos mais radiossensíveis, e pode ocorrer lesão com apenas 4 a 5 Gy. Essa lesão
caracteriza-se por insuficiência renal, proteinúria e hipertensão, que costumam surgir
dentro de ≥6 meses após exposição à radiação. A biópsia renal revela MAT clássica,
com lesão das células glomerulares, tubulares e vasculares, porém a evidência
sistêmica de AHMA é incomum. Em razão de sua alta incidência após TCTH
alogênico, a nefropatia por irradiação é frequentemente designada como nefropatia do
transplante de medula óssea. Não se dispõe de nenhuma terapia específica, embora
evidências baseadas em observação sustentem um bloqueio do sistema renina-
angiotensina.

ESCLERODERMIA (ESCLEROSE SISTÊMICA PROGRESSIVA)

O comprometimento renal é comum (até 52%) em pacientes com esclerodermia
disseminada, e 20% dos casos resultam diretamente de crise renal esclerodérmica.
Outras manifestações renais na esclerodermia incluem lesão renal aguda transitória
(pré-renal) ou relacionadas a medicamentos (p. ex., associada à D-penicilamina, anti-
inflamatórios não esteroides ou ciclosporina). Ocorre crise renal da esclerodermia em
12% dos pacientes com esclerose sistêmica difusa, porém em apenas 2% daqueles com
esclerose sistêmica limitada. A crise renal da esclerodermia é a manifestação mais
grave de comprometimento renal e caracteriza-se por hipertensão acelerada, rápido
declínio da função renal, proteinúria nefrótica e hematúria. A hipertensão pode ser
acompanhada de retinopatia e encefalopatia. A retenção de sal e de água com lesão
microvascular pode levar ao edema pulmonar. As manifestações cardíacas, incluindo
miocardite, pericardite e arritmias, indicam um prognóstico particularmente ruim.
Apesar da presença de AHMA em mais da metade dos pacientes, a coagulopatia é rara.
A lesão renal na crise renal da esclerodermia caracteriza-se pela proliferação das
túnicas média e íntima da artéria arqueada, com estreitamento do lúmen. Essa lesão é
descrita como “casca de cebola” e pode ser acompanhada de colapso glomerular,
devido à redução do fluxo sanguíneo. Histologicamente, a crise renal da esclerodermia
é indistinguível da hipertensão maligna, com a qual pode coexistir. É comum a
ocorrência de necrose fibrinoide e trombose. Antes da disponibilidade dos inibidores
da enzima conversora de angiotensina (ECA), a taxa de mortalidade da crise renal da
esclerodermia era de >90% dentro de 1 mês. A introdução do bloqueio do sistema
renina-angiotensina diminuiu a taxa de mortalidade para 30% em 3 anos. Quase dois
terços dos pacientes com crise renal da esclerodermia podem necessitar de suporte
dialítico, com recuperação da função renal em 50% (tempo mediano de 1 ano). Em
pacientes com esclerodermia, foi descrita a ocorrência de glomerulonefrite e vasculite
associada a anticorpos anticitoplasma de neutrófilo e lúpus eritematoso sistêmico. Foi
encontrada uma associação a um padrão salpicado de fatores antinucleares e a
anticorpos dirigidos contra as RNA-polimerases I e III. O anti-U3-RNP pode
identificar pacientes jovens com risco de crise renal da esclerodermia. Por outro lado,
o anticorpo anticentrômero é um preditor negativo desse distúrbio. Devido à
sobreposição entre a crise renal da esclerodermia e outros distúrbios autoimunes,
recomenda-se uma biópsia renal para pacientes com comprometimento renal atípico,
particularmente na ausência de hipertensão.
O tratamento com inibição da ECA constitui a terapia de primeira linha, a não ser
que exista alguma contraindicação. A meta do tratamento consiste em reduzir a pressão
arterial sistólica e diastólica em 20 mmHg e 10 mmHg, respectivamente, a cada 24
horas, até a normalização da pressão arterial. Terapia anti-hipertensiva adicional pode
ser proposta após maximizar a dose do fármaco para inibição da ECA. Tanto os
inibidores da ECA quanto os antagonistas do receptor de angiotensina II são efetivos,
embora os dados obtidos mostrem uma superioridade do tratamento com inibidores da
ECA. A inibição da ECA isoladamente não impede a ocorrência de crise renal da
esclerodermia, porém diminui o impacto da hipertensão. A iloprosta por via
intravenosa tem sido usada na Europa para o controle da pressão arterial e a melhora
da perfusão renal. Não se recomenda o transplante renal por dois anos após o início da
diálise, visto que pode ocorrer recuperação tardia.

SÍNDROME ANTIFOSFOLIPÍDEO
A síndrome antifosfolipídeo (Capítulo 379) pode ser primária ou secundária ao lúpus
eritematoso sistêmico. Caracteriza-se por uma predisposição à trombose sistêmica
(arterial e venosa) e morbidade fetal mediada por anticorpos antifosfolipídeo –
principalmente anticorpos anticardiolipina (IgG, IgM ou IgA), anticoagulante lúpico ou
anticorpos anti-β-2 glicoproteína I (antiβ2GPI). Os pacientes com anticorpos
anticardiolipina e antiβ2GPI parecem correr maior risco de trombose. O compartimento
vascular dentro do rim constitui o principal local de comprometimento renal. É comum
a ocorrência de arteriosclerose nas artérias arqueadas e intralobulares. Nas artérias
intralobulares, a hiperplasia fibrosa da túnica íntima, caracterizada por espessamento
da íntima em consequência de intensa proliferação celular miofibroblástica da íntima
com depósito de matriz extracelular, é frequentemente observada, junto de lesão em
“casca de cebola”. Verifica-se a presença de oclusões fibrosas e fibrocelulares das
artérias e arteríolas em mais de dois terços das amostras de biópsia. A necrose cortical
e a atrofia cortical focal podem resultar da oclusão vascular. É comum a presença de
MAT nas biópsias renais, embora em geral não existam sinais de AHMA e consumo de
plaquetas. A MAT é particularmente comum na variante catastrófica da síndrome
antifosfolipídeo. Em pacientes com síndrome antifosfolipídeo secundária, pode-se
observar a presença de outras glomerulopatias, incluindo nefropatia membranosa,
doença por lesões mínimas, glomerulosclerose segmentar focal e glomerulonefrite
crescêntica pauci-imune.
Os grandes vasos podem estar acometidos na síndrome antifosfolipídeo e podem
formar o nicho proximal perto do óstio para trombose da artéria renal. Pode ocorrer
trombose da veia renal, e deve-se suspeitar de sua presença em pacientes com
anticoagulante lúpico que desenvolvem proteinúria na faixa nefrótica. Pode ocorrer
progressão para doença renal em estágio terminal, e pode haver formação de trombose
no acesso vascular e nos aloenxertos renais. A hipertensão é comum. O tratamento
consiste em anticoagulação durante toda a vida. Os glicocorticoides podem ser
benéficos na hipertensão acelerada. A imunossupressão e a troca de plasma podem ser
úteis para os episódios catastróficos de síndrome antifosfolipídeo, porém não reduzem
a trombose recorrente.

SÍNDROME HELLP
A síndrome HELLP (hemólise, enzimas hepáticas elevadas e plaquetas baixas) é uma
complicação perigosa da gravidez, associada a lesão microvascular. Essa síndrome,
que ocorre em 0,2 a 0,9% de todas as gestações e em 10 a 20% das mulheres com pré-
eclâmpsia grave, apresenta uma taxa de mortalidade de 7,4 a 34%. É mais observada
no terceiro trimestre, 10% dos casos ocorrem antes de 27 semanas de gestação e 30%,
depois do parto. Embora exista uma forte associação entre a síndrome HELLP e a pré-
eclâmpsia, quase 20% dos casos não são precedidos de pré-eclâmpsia reconhecida. Os
fatores de risco incluem placentação anormal, história familiar e níveis elevados de
mRNA fetal para FLT1 (receptor do fator de crescimento endotelial vascular I) e
endoglina. Pacientes com síndrome HELLP apresentam níveis mais elevados de
marcadores inflamatórios (proteína C-reativa, IL-1Ra e IL-6) e HLA-DR solúvel do
que pacientes com pré-eclâmpsia isoladamente
Ocorre insuficiência renal em metade das pacientes com síndrome HELLP, embora
a etiologia não esteja bem esclarecida. Dados limitados sugerem que a insuficiência
renal resulta de pré-eclâmpsia e de necrose tubular aguda. Os achados histológicos
renais são os da MAT, com edema das células endoteliais e oclusão dos lúmens
capilares, porém os trombos luminais costumam estar ausentes. Todavia, os trombos
tornam-se mais comuns na eclâmpsia grave e na síndrome HELLP. Embora a
insuficiência renal seja comum, o órgão que define essa síndrome é o fígado.
Hematomas hepáticos subcapsulares produzem algumas vezes ruptura espontânea do
fígado e podem ser fatais. As complicações neurológicas, como infarto cerebral,
hemorragia cerebral e do tronco encefálico e edema cerebral, são outras complicações
potencialmente fatais. As complicações não fatais consistem em descolamento
prematuro da placenta, perda permanente da visão devido a lesão semelhante à
retinopatia de Purtscher (vasculopatia hemorrágica e vasoclusiva), edema pulmonar,
sangramento e morte fetal.
A síndrome HELLP compartilha muitas características com a AHMA. O diagnóstico
de síndrome HELLP é complicado pelo fato de que a SHUa e a PTT também podem ser
desencadeadas pela gravidez. As pacientes com síndrome antifosfolipídeo também
correm risco elevado de síndrome HELLP. A obtenção de uma história de AHMA antes
da gravidez possui valor diagnóstico. Os níveis séricos de atividade da ADAMTS13
estão reduzidos (em 30 a 60%) na síndrome HELLP, porém não alcançam a magnitude
observada na PTT (<5%). A determinação da razão entre a lactato desidrogenase a
aspartato aminotransferase pode ser útil; essa razão é de 13:1 em pacientes com
síndrome HELLP e pré-eclâmpsia, em contraste com uma razão de 29:1 em pacientes
sem pré-eclâmpsia. Outros marcadores, como a antitrombina III (que está diminuída na
síndrome HELLP, mas não na PTT) e os dímeros- D (elevados na síndrome HELLP, mas
não na PTT), podem ser úteis. A síndrome HELLP habitualmente sofre resolução
espontânea após o parto, embora ocorra uma pequena porcentagem de casos de HELLP
após o parto. Os glicocorticoides podem diminuir os marcadores inflamatórios, embora
dois ensaios clínicos controlados e randomizados não tenham demonstrado muito
benefício. Deve-se considerar a troca de plasma se a hemólise for refratária aos
glicocorticoides e/ou ao parto, particularmente quando se descarta a possibilidade de
PTT.

NEFROPATIA FALCIFORME
As complicações renais na doença falciforme resultam da oclusão dos vasos retos na
medula renal. A baixa pressão parcial de oxigênio e a osmolaridade elevada
predispõem à polimerização da hemoglobinas e à falcização dos eritrócitos. As
sequelas consistem em hipostenúria, hematúria e necrose papilar (que também pode
ocorrer no trato falciforme). O rim responde com aumento do fluxo sanguíneo e da taxa
de filtração glomerular mediado por prostaglandinas. Essa dependência das
prostaglandinas pode explicar a maior redução da taxa de filtração glomerular por anti-
inflamatórios não esteroides nesses pacientes, em comparação com outros. Em geral, os
glomérulos estão aumentados. Acredita-se que a fragmentação intracapilar e a
fagocitose dos eritrócitos falciformes sejam responsáveis pela lesão semelhante à
glomerulonefrite membranoproliferativa, e observa-se a presença de glomerulosclerose
segmentar focal nos casos mais avançados. Ocorre proteinúria em 20 a 30% dos casos,
e a proteinúria na faixa nefrótica está associada a uma progressão para insuficiência
renal. Os inibidores da ECA reduzem a proteinúria, embora não se tenha dados sobre a
prevenção da insuficiência renal. Os pacientes com doença falciforme também exibem
mais propensão à insuficiência renal aguda. Acredita-se que a causa reflete a oclusão
microvascular associada à rabdomiólise não traumática, febre elevada, infecção e
falcização generalizada. Verifica-se a presença de doença renal crônica em 12 a 20%
dos pacientes. Apesar da frequência da doença renal, a hipertensão é incomum em
pacientes com doença falciforme.

TROMBOSE DA VEIA RENAL

A trombose da veia renal pode se manifestar com dor no flanco, hipersensibilidade,
hematúria, rápido declínio da função renal e proteinúria, ou pode ser silenciosa. Em
certas ocasiões, a trombose da veia renal é identificada durante uma avaliação para
embolia pulmonar. A veia renal esquerda é mais comumente acometida, e dois terços
dos casos são bilaterais. A etiologia pode ser dividida em três grandes categorias:
lesão endotelial, estase venosa e hipercoagulabilidade. A homocistinúria, a intervenção
endovascular e a cirurgia podem produzir lesão endotelial vascular. A desidratação,
que é mais comum no sexo masculino, constitui uma causa frequente de estase na
população pediátrica. A estase também pode resultar de compressão e torção das veias
renais em consequência de processos retroperitoneais, como fibrose retroperitoneal e
neoplasias abdominais. Pode ocorrer trombose em toda a circulação renal, incluindo as
veias renais, com a síndrome antifosfolipídeo. A trombose da veia renal também pode
ser secundária à síndrome nefrótica, particularmente nefropatia membranosa. Outros
estados hipercoaguláveis associados com menos frequência à trombose da veia renal
incluem deficiência de proteínas C e S, antitrombina, fator V de Leiden, neoplasia
maligna disseminada e contraceptivos orais. A síndrome nefrótica grave também pode
predispor os pacientes à trombose da veia renal.
O rastreamento diagnóstico pode ser realizado com ultrassonografia Doppler, que é
mais sensível do que a ultrassonografia comum. A angiografia por TC tem uma
sensibilidade de quase 100%. A angiorressonância magnética é outra opção, porém de
custo mais elevado. O tratamento da trombose da veia renal consiste em anticoagulação
e terapia para causa subjacente. Pode-se considerar a trombólise endovascular nos
casos graves. Em certas ocasiões, a nefrectomia pode ser realizada para as
complicações com risco de vida. Com frequência, são utilizados filtros de veia cava
para impedir a migração dos trombos.
342
Nefrolitíase
Gary C. Curhan
A nefrolitíase, ou doença calculosa renal, é uma condição comum, dolorosa e de alto
custo. A cada ano, bilhões de dólares são gastos no manejo da nefrolitíase, e a maior
parte do gasto resulta do tratamento cirúrgico dos cálculos. Embora um cálculo possa
se formar em consequência da cristalização de fatores litogênicos no trato urinário
superior, mais tarde ele pode se deslocar para o ureter e causar cólica renal. Embora a
nefrolitíase raramente seja fatal, os pacientes que tiveram cólica renal relatam que se
trata da pior dor já experimentada. As evidências sobre as quais se baseiam as
recomendações clínicas não são tão firmes quanto o desejado; entretanto, a maioria dos
especialistas concorda com o fato de que a recidiva da maioria dos tipos de cálculos,
se não a sua totalidade, pode ser evitada por meio de cuidadosa avaliação e
recomendações específicas. O tratamento preventivo pode estender-se por toda a vida;
logo, a compreensão profunda dessa condição precisa definir a implementação de
intervenções personalizadas que sejam mais apropriadas e aceitáveis para o paciente.
Existem vários tipos de cálculos renais. É clinicamente importante identificar o tipo
de cálculo, que fornece o prognóstico e possibilita a seleção do esquema preventivo
ideal. Os cálculos de oxalato de cálcio são os mais comuns (cerca de 75%); seguem-se,
por ordem decrescente, os cálculos de fosfato de cálcio (cerca de 15%), ácido úrico
(cerca de 8%), estruvita (cerca de 1%) e cistina (<1%). Muitos cálculos consistem em
uma mistura de tipos de cristais (p. ex., oxalato e fosfato de cálcio) e também contêm
proteína na matriz do cálculo. Raramente, os cálculos são compostos de medicamentos,
como aciclovir, indinavir e triantereno.
Os cálculos infecciosos, quando não tratados de forma adequada, podem ter
consequências devastadoras, levando à doença renal em estágio terminal. Devem-se
fornecer estratégias aos médicos que ensinam para prevenir a recidiva dos cálculos e
sua morbidade associada.

EPIDEMIOLOGIA
A nefrolitíase é uma doença global. Dados sugerem uma prevalência crescente,
provavelmente como resultado da ocidentalização dos hábitos de estilo de vida (p.
ex., mudanças dietéticas, aumento do índice de massa corporal). Os dados do National
Health and Nutrition Examination Survey de 2007 a 2010 indicam que até 19% dos
homens e 9% das mulheres irão desenvolver pelo menos um cálculo durante a sua vida.
A prevalência é cerca de 50% menor nos indivíduos negros do que nos brancos. A
incidência da nefrolitíase (i.e., a taxa com que indivíduos previamente não afetados
desenvolvem o primeiro cálculo) também varia de acordo com a idade, o sexo e a raça.
Entre homens brancos, a incidência anual máxima é de cerca de 3,5 casos/1.000 aos 40
anos de idade, com declínio para cerca de 2 casos/1.000 aos 70 anos. Entre mulheres
brancas na quarta década de vida, a incidência anual é de cerca de 2,5 casos/1.000,
com declínio para cerca de 1,5/1.000 a partir dos 50 anos. Além dos custos médicos
associados à nefrolitíase, essa condição também apresenta impacto econômico
substancial, visto que os indivíduos acometidos frequentemente estão em uma idade
ativa. Quando um indivíduo desenvolve um cálculo, a prevenção da recidiva é
essencial. As taxas de recidiva publicadas variam de acordo com as definições e os
métodos diagnósticos empregados. Alguns relatos baseiam-se nos eventos sintomáticos,
enquanto outros baseiam-se nos exames de imagem. A maioria dos especialistas
concorda com o fato de que a evidência radiográfica de um segundo cálculo deve ser
considerada como recidiva, mesmo se o cálculo ainda não produzir sintomas.

CONDIÇÕES CLÍNICAS ASSOCIADAS

A nefrolitíase é um distúrbio sistêmico. Várias condições predispõem à formação de
cálculos, incluindo má absorção gastrintestinal (p. ex., doença de Crohn, cirurgia de
derivação gástrica), hiperparatireoidismo primário, obesidade, diabetes melito tipo II e
acidose tubular renal distal. Diversas outras condições clínicas têm mais tendência a
estar presentes em indivíduos com história de nefrolitíase, incluindo hipertensão
arterial, gota, colelitíase, diminuição da densidade mineral óssea e doença renal
crônica.
Os indivíduos com rim esponja medular (REM), uma condição designada por uma
descrição anatômica, costumam apresentar anormalidades metabólicas, como níveis
mais elevados de cálcio urinário e níveis mais baixos de citrato urinário, e têm mais
tendência a formar cálculos de fosfato de cálcio. Hoje, utiliza-se raramente a urografia
intravenosa, de modo que o diagnóstico de REM tornou-se menos frequente.
Felizmente, o diagnóstico de REM não modifica a avaliação nem as recomendações de
tratamento; portanto, não é essencial na investigação do diagnóstico de nefrolitíase.
Embora a nefrolitíase não provoque diretamente infecções do trato urinário (ITU)
superior, a ocorrência de ITU na presença de cálculo obstrutivo constitui uma
emergência urológica (“pus sob pressão”) e exige intervenção urgente para restabelecer
a drenagem.

PATOGÊNESE
Na análise dos processos envolvidos na formação de cristais, é conveniente considerar
a urina como uma solução complexa. Um conceito clinicamente útil é a supersaturação
(o ponto a partir do qual a concentração do produto ultrapassa a sua solubilidade).
Entretanto, embora a urina na maioria dos indivíduos esteja supersaturada com um ou
mais tipos de cristais, a presença de inibidores da cristalização impede a formação
contínua de cálculos na maior parte da população. O inibidor de cálculos que contém
cálcio mais importante clinicamente é o citrato urinário. Embora a supersaturação seja
um valor calculado (e não um valor diretamente medido) e não tenha a capacidade de
prever de maneira acurada a formação de cálculos, trata-se de um guia útil, uma vez
que integra os múltiplos fatores medidos em uma coleta de urina de 24 horas.
Estudos recentes modificaram o paradigma relacionado com o local de início da
formação de cálculos. As biópsias renais de indivíduos que formam cálculos revelaram
a presença de fosfato de cálcio no interstício renal. Foi formulada a hipótese de que
esse fosfato de cálcio estende-se até a papila e provoca erosão do epitélio papilar,
onde fornece um local para o depósito de cristais de oxalato de cálcio e de fosfato de
cálcio. A maioria dos cálculos de oxalato de cálcio cresce sobre o fosfato de cálcio na
extremidade da papila renal (placa de Randall). Por conseguinte, o processo de
formação de cálculos pode começar vários anos antes da identificação de um cálculo
clinicamente detectável. Os processos envolvidos na deposição intersticial estão sendo
ativamente pesquisados.

FATORES DE RISCO
Os fatores de risco para a nefrolitíase podem ser classificados em dietéticos, não
dietéticos e urinários. Esses fatores de risco variam de acordo com o tipo de cálculo e
as características clínicas.
Fatores de risco dietéticos Os pacientes que desenvolvem cálculos muitas vezes
modificam a sua dieta; como consequência, os estudos que avaliam retrospectivamente
a dieta podem ser dificultados por viés de memória. Alguns estudos examinaram a
relação entre a dieta e mudanças na composição litogênica da urina, utilizando
frequentemente a supersaturação calculada. Todavia, a composição da urina não
fornece uma previsão perfeita do risco, e nem todos os componentes que modificam o
risco estão incluídos no cálculo da supersaturação. Por esse motivo, as associações
dietéticas foram mais bem investigadas por estudos prospectivos que examinam a
formação efetiva de cálculos como o desfecho. Os fatores dietéticos que estão
associados a um risco aumentado de nefrolitíase incluem proteína animal, oxalato,
sódio, sacarose e frutose. Os fatores dietéticos associados a redução do risco incluem
cálcio, potássio e fitato.
CÁLCIO O papel do cálcio dietético merece atenção especial. Embora no passado
houvesse a suspeita de que o cálcio dietético pudesse aumentar o risco de doença
calculosa, vários estudos observacionais prospectivos e um ensaio clínico controlado
randomizado demonstraram que um maior aporte nutricional de cálcio está relacionado
com um menor risco de formação de cálculos. A redução do risco associada a um
maior aporte de cálcio pode ser devida a uma diminuição da absorção intestinal de
oxalato dietético, resultando em nível urinário mais baixo de oxalato. Uma baixa
ingestão de cálcio está contraindicada, visto que aumenta o risco de formação de
cálculos e pode contribuir para uma menor densidade óssea nos indivíduos que formam
cálculos.
Apesar de sua biodisponibilidade semelhante, o cálcio suplementar pode aumentar o
risco de formação de cálculos. A discrepância entre o risco do cálcio dietético e o
risco dos suplementos de cálcio pode ser devida ao momento apropriado de ingestão de
cálcio suplementar ou a um maior consumo de cálcio total, resultando em excreção
urinária mais alta de cálcio.
OXALATO O oxalato urinário origina-se da produção endógena e da absorção do
oxalato dietético. Em razão de sua biodisponibilidade baixa e muitas vezes variável,
grande parte do oxalato nos alimentos pode não ser prontamente absorvida. Todavia, a
absorção pode ser maior nos indivíduos que formam cálculos. Embora os estudos
observacionais tenham demonstrado que o oxalato dietético é apenas um fator de risco
fraco para a formação de cálculos, o oxalato urinário representa um forte fator de risco
para a formação de cálculos de oxalato de cálcio, e os esforços para evitar uma alta
ingestão de oxalato devem ser, portanto, benéficos.
OUTROS NUTRIENTES Vários outros nutrientes foram estudados e implicados na
formação de cálculos. Uma ingestão mais elevada de proteína animal pode levar à
excreção aumentada de cálcio e ácido úrico, bem como a uma diminuição na excreção
urinária de citrato, que aumentam o risco de formação de cálculos. Uma ingestão maior
de sódio e de sacarose aumenta a excreção de cálcio, independentemente de seu aporte.
Uma ingestão mais alta de potássio diminui a excreção de cálcio, e muitos alimentos
ricos em potássio aumentam a excreção urinária de citrato, em razão de seu conteúdo
alcalino. Outros fatores dietéticos que foram associados de modo inconsistente a um
menor risco de formação de cálculos incluem magnésio e fitato.
Os suplementos de vitamina C estão associados a um risco aumentado de formação
de cálculos de oxalato de cálcio, possivelmente devido aos níveis elevados de oxalato
na urina. Por conseguinte, os indivíduos que formam cálculos de oxalato de cálcio
devem ser aconselhados a evitar o uso de suplementos de vitamina C. Embora
suplementos de vitamina B6 em altas doses possam ser benéficos em pacientes
selecionados com hiperoxalúria primária do tipo 1, o benefício da vitamina B6
suplementar é incerto em outros pacientes.
LÍQUIDOS E BEBIDAS O risco de formação de cálculos aumenta à medida que o
volume de urina diminui. Quando o débito urinário é inferior a 1 L/dia, o risco de
formação de cálculos aumenta em mais de duas vezes. A ingestão de líquidos constitui
o principal determinante do volume de urina, e a importância da ingestão de líquidos na
prevenção da formação de cálculos foi demonstrada em estudos observacionais e em
um ensaio clínico controlado randomizado. Estudos observacionais constataram que o
café, o chá, a cerveja e o vinho estão associados a um risco reduzido de formação de
cálculos. O consumo de refrigerantes açucarados pode aumentar o risco.
Fatores de risco não dietéticos A idade, a raça, o tamanho corporal e o ambiente
constituem fatores de risco importantes para a nefrolitíase. A incidência de doença
calculosa é maior em homens brancos de meia-idade, porém pode ocorrer formação de
cálculos tanto em lactentes quanto nos idosos. Existe uma variabilidade geográfica, com
maior prevalência observada no sudeste dos Estados Unidos (EUA). O ganho de peso
aumenta o risco de formação de cálculos, e a prevalência crescente da nefrolitíase nos
EUA pode resultar, em parte, da prevalência crescente da obesidade. As influências
ambientais e ocupacionais que podem levar a uma diminuição do volume de urina,
como trabalhar em ambiente quente ou não ter fácil acesso à água ou a um banheiro,
constituem considerações importantes.
Fatores de risco urinários • VOLUME DE URINA Conforme assinalado antes, um
volume de urina menor resulta em concentrações aumentadas de fatores litogênicos e
representa um fator de risco comum e facilmente modificável. Um ensaio clínico
randomizado demonstrou a efetividade de um incremento no aporte de líquidos para
aumentar o volume de urina e reduzir o risco de recidiva de cálculos.
CÁLCIO URINÁRIO Uma excreção mais elevada de cálcio urinário aumenta a
probabilidade de formação de cálculos de oxalato de cálcio e de fosfato de cálcio.
Embora o termo hipercalciúria seja bastante empregado, não existe nenhum ponto de
corte amplamente aceito que distinga entre excreção urinária normal e anormal de
cálcio. De fato, a relação entre o cálcio urinário e o risco de formação de cálculos
parece ser contínua; por esse motivo, deve-se evitar o uso de um limiar arbitrário. Os
níveis urinários de cálcio são mais elevados em indivíduos com história de nefrolitíase;
entretanto, os mecanismos envolvidos estão pouco elucidados. Uma absorção
gastrintestinal maior de cálcio constitui um fator contribuinte importante, e outro fator
pode consistir em maior remodelamento ósseo (com consequente redução na densidade
mineral óssea). A perda de cálcio renal primária, com concentrações séricas mais
baixas de cálcio e níveis séricos elevados de paratormônio (PTH) (e nível normal de
25-hidroxi vitamina D), é rara.
OXALATO URINÁRIO A excreção urinária mais elevada de oxalato aumenta a
probabilidade de formação de cálculos de oxalato de cálcio. Como no caso do cálcio
urinário, nenhuma definição de excreção urinária “anormal” de oxalato está amplamente
aceita. Como a relação entre o oxalato urinário e o risco de formação de cálculos é
contínua, uma dicotomização simples da excreção urinária de oxalato não é útil na
avaliação dos riscos. As duas fontes de oxalato urinário consistem na sua produção
endógena e no aporte dietético. O oxalato dietético é o principal fator contribuinte e
também constitui uma fonte passível de ser modificada. De modo notável, uma ingestão
maior de cálcio dietético diminui a absorção gastrintestinal de oxalato e, portanto,
reduz o oxalato urinário.
CITRATO URINÁRIO O citrato urinário é um inibidor natural dos cálculos que
contêm cálcio; portanto, uma menor excreção de citrato urinário aumenta o risco de
formação de cálculos. A reabsorção do citrato é influenciada pelo pH intracelular das
células tubulares proximais. A acidose metabólica leva a uma redução da excreção de
citrato ao aumentar a reabsorção de citrato filtrado. Todavia, uma proporção notável de
pacientes apresenta níveis urinários mais baixos de citrato por motivos ainda não
esclarecidos.
ÁCIDO ÚRICO URINÁRIO São encontrados níveis urinários mais elevados de ácido
úrico – um fator de risco para a formação de cálculos de ácido úrico – em indivíduos
com consumo excessivo de purinas e condições genéticas raras que levam à
superprodução de ácido úrico. Essa característica não parece estar associada ao risco
de formação de cálculos de oxalato de cálcio.
pH URINÁRIO O pH da urina influencia a solubilidade de alguns tipos de cristais. Os
cálculos de ácido úrico só se formam quando o pH da urina é consistentemente ≤5,5 ou
mais baixo, enquanto os cálculos de fosfato de cálcio têm mais tendência a se formar
quando o pH da urina é de ≥6,5 ou mais. A cistina é mais solúvel em pH urinário mais
elevado. Os cálculos de oxalato de cálcio não são influenciados pelo pH urinário.
Fatores de risco genéticos O risco de nefrolitíase é mais de duas vezes maior em
indivíduos com história familiar de doença calculosa. Essa associação deve-se,
provavelmente, a uma combinação de predisposição genética e exposições ambientais
semelhantes. Embora vários dos distúrbios monogênicos causem nefrolitíase, os fatores
genéticos contribuintes para formas comuns de doença calculosa ainda não foram
determinados.
Os dois distúrbios monogênicos raros mais comuns e bem caracterizados que levam
à formação de cálculos são a hiperoxalúria primária e a cistinúria. A hiperoxalúria
primária é um distúrbio autossômico recessivo que causa uma produção endógena
excessiva de oxalato pelo fígado, com consequente formação de cálculos de oxalato de
cálcio e depósito de cristais nos órgãos. O depósito intraparenquimatoso de oxalato de
cálcio no rim pode, às vezes, levar à insuficiência renal. A cistinúria é um distúrbio
autossômico recessivo que causa reabsorção anormal de aminoácidos dibásicos
filtrados. A excreção urinária excessiva de cistina, que é pouco solúvel, leva à
formação de cálculos de cistina. Os cálculos de cistina são visíveis em radiografias
simples e, com frequência, manifestam-se como cálculos coraliformes ou múltiplos
cálculos bilaterais. Episódios repetidos de obstrução e instrumentação podem causar
comprometimento renal crônico.

ABORDAGEM AO PACIENTE:
Nefrolitíase
No momento, não existem diretrizes baseadas em evidências e amplamente aceitas
para a avaliação e o tratamento da nefrolitíase. Entretanto, há abordagens
padronizadas para pacientes com apresentações agudas e crônicas, as quais podem
orientar razoavelmente a avaliação clínica.
Em geral, é necessário um período de várias semanas a meses (e, com
frequência, muito mais tempo) para que um cálculo renal cresça e alcance um
tamanho clinicamente detectável. Embora a passagem de um cálculo seja um evento
dramático, a formação e o crescimento de cálculos caracterizam-se por serem
clinicamente silenciosos. Assim, um cálculo pode permanecer assintomático no rim
durante anos ou até mesmo décadas antes do aparecimento de sinais (p. ex.,
hematúria) ou sintomas (p. ex., dor). Por conseguinte, é importante lembrar que o
início dos sintomas, geralmente atribuível ao deslocamento de um cálculo no ureter,
não fornece dados sobre o momento em que ocorreu efetivamente a formação do
cálculo. Os fatores que levam ao deslocamento dos cálculos não são conhecidos.
Apresentação clínica e diagnóstico diferencial São observadas duas
apresentações comuns nos indivíduos com episódio agudo de cálculos: cólica renal
e hematúria macroscópica indolor. A cólica renal é um termo impróprio, visto que
em geral a dor não desaparece por completo; na verdade, ela varia na sua
intensidade. Quando um cálculo se desloca pelo ureter, o desconforto costuma
começar com o aparecimento súbito de dor unilateral no flanco. A intensidade da
dor pode aumentar rapidamente, e não existem fatores que produzam alívio. Essa
dor, que muitas vezes é acompanhada de náusea e, em certas ocasiões, vômitos,
pode irradiar-se, dependendo da localização do cálculo. Quando o cálculo se aloja
na parte superior do ureter, a dor pode irradiar-se anteriormente; se o cálculo
estiver na parte inferior do ureter, a dor pode irradiar-se para o testículo ipsilateral
dos homens ou para o lábio ipsilateral nas mulheres. Às vezes, um paciente pode
apresentar hematúria macroscópica sem dor.
Outros diagnósticos podem ser confundidos com cólica renal aguda. Se o cálculo
estiver alojado na junção ureteropélvica direita, os sintomas podem simular os da
colecistite aguda. Se o cálculo bloquear o ureter ao cruzar a abertura superior
direita da pelve, os sintomas podem simular a apendicite aguda, enquanto o
bloqueio na borda superior esquerda da pelve pode ser confundido com
diverticulite aguda. Quando o cálculo se aloja no ureter, na junção ureterovesical, o
paciente pode apresentar urgência urinária e polaciúria. Nas mulheres, esses
últimos sintomas podem levar a um diagnóstico incorreto de cistite bacteriana; a
urina irá conter hemácias e leucócitos, porém a sua cultura será negativa. Um
cálculo que causa obstrução com infecção proximal pode se manifestar como
pielonefrite aguda. A ITU na presença de obstrução ureteral é uma emergência
médica que exige restabelecimento imediato da drenagem por meio de um stent
ureteral ou tubo de nefrostomia percutânea. Outras condições a considerar no
diagnóstico diferencial incluem dor muscular ou esquelética, herpes-zóster, úlcera
duodenal, aneurisma da aorta abdominal, condições ginecológicas, estenose ureteral
e obstrução ureteral por materiais diferentes, como coágulo sanguíneo ou papila
descamada. Os processos extraluminais podem levar à compressão e obstrução
ureterais; todavia, em função de seu início gradual, essas condições em geral não se
manifestam com cólica renal.
Diagnóstico e intervenção Os achados da bioquímica do soro costumam ser
normais, porém a contagem de leucócitos pode estar elevada. O exame do
sedimento urinário em geral revela a presença de hemácias e leucócitos e, em certas
ocasiões, cristais (Figura 342.1). A ausência de hematúria não descarta a
possibilidade de cálculo, sobretudo quando o fluxo urinário está totalmente
obstruído por um cálculo.
FIGURA 342.1 Sedimento urinário de paciente com cálculos de oxalato de
cálcio (à esquerda) e de um paciente com cálculos de cistina (à direita) . Os
cristais de oxalato de cálcio di-hidratados têm formato bipiramidal, enquanto os
cristais de cistina são hexagonais. (Painel da esquerda cortesia do Dr. John
Lieske, Mayo Clinic.)
O diagnóstico costuma ser estabelecido com base na anamnese, no exame físico
e no exame de urina. Logo, pode não ser necessário aguardar uma confirmação
radiográfica para tratar os sintomas. O diagnóstico é confirmado por um exame de
imagem apropriado – de preferência TC helicoidal, que é altamente sensível,
possibilita a visualização de cálculos de ácido úrico (tradicionalmente
considerados “radiotransparentes”) e capaz de evitar o uso de radiocontraste
(Figura 342.2). A TC helicoidal detecta cálculos pequenos, de apenas 1 mm, que
podem passar despercebidos por outras modalidades de imagem. A TC helicoidal
costuma revelar a presença de cálculo ureteral ou evidência de passagem recente (p.
ex., retenção perinéfrica ou hidronefrose), enquanto uma radiografia simples de
abdome (rim/ureter/bexiga) pode não detectar a presença de cálculo no ureter ou no
rim, mesmo se for radiopaco, e não fornece informações sobre uma possível
obstrução. A ultrassonografia do abdome oferece a vantagem de evitar a radiação e
fornece informações sobre a presença de hidronefrose, porém não é tão sensível
quanto a TC e proporciona apenas uma imagem dos rins e, possivelmente, do
segmento proximal do ureter; por conseguinte, a maioria dos cálculos ureterais não
é detectada pela ultrassonografia.
FIGURA 342.2 Imagem de TC coronal sem contraste de um paciente que
apresentou cólica renal do lado esquerdo. Um cálculo que causou obstrução
encontra-se na parte distal do ureter esquerdo, em nível de S1, e mede 10 mm em
sua dimensão máxima. Há hidroureteronefrose esquerda grave e retenção de gordura
perinéfrica esquerda associada. Além disso, existe um cálculo renal não-obstrutivo
à esquerda de 6 mm na região interpolar. (Cortesia do Dr. Stuart Silverman,
Brigham and Women’s Hospital.)
Muitos pacientes que apresentam o seu primeiro episódio de cólica procuram
assistência médica de emergência. Ensaios clínicos randomizados demonstraram
que os anti-inflamatórios não esteroides (como o cetorolaco) administrados por via
parenteral são tão efetivos quanto os opioides no alívio dos sintomas e apresentam
menos efeitos colaterais. A administração de líquido em excesso não demonstrou
ser benéfica; portanto, a meta deve ser manter a euvolemia. Se a dor for
adequadamente controlada, e o paciente for capaz de ingerir líquidos por via oral,
pode-se evitar a hospitalização. O uso de um bloqueador alfa pode aumentar a taxa
de passagem espontânea do cálculo.
A intervenção urológica deve ser adiada, a não ser que existam evidências de
ITU, baixa probabilidade de passagem espontânea do cálculo (p. ex., cálculo de ≥6
mm ou presença de anormalidade anatômica) ou dor refratária. Pode-se colocar um
stent ureteral por meio de cistoscópio, porém esse procedimento exige anestesia
geral, e o stent pode ser bastante desconfortável, podendo provocar hematúria
macroscópica e aumentar o risco de ITU.
Se for indicada alguma intervenção, a seleção da intervenção mais apropriada é
determinada pelo tamanho, localização e composição do cálculo; pela anatomia do
trato urinário; e pela experiência do urologista. A litotripsia extracorpórea por
ondas de choque, que é a opção menos invasiva, utiliza ondas de choque geradas
fora do corpo para fragmentar o cálculo. Uma abordagem endourológica pode
remover um cálculo por extração por cesto ou fragmentação a laser. Para os grandes
cálculos no trato superior, a nefrostolitotomia percutânea tem maior probabilidade
de eliminar os cálculos do paciente. Os avanços nas abordagens e instrumentos
urológicos quase eliminaram a necessidade de procedimentos cirúrgicos abertos,
como a ureterolitotomia ou pielolitotomia.
Avaliação para prevenção de cálculos Mais da metade dos indivíduos que
apresentam cálculos pela primeira vez sofre recidiva dentro de 10 anos. Indica-se
uma avaliação cuidadosa para identificar os fatores predisponentes, os quais podem
ser então modificados para reduzir o risco de formação de novos cálculos. É
apropriado proceder a uma avaliação mesmo após o primeiro cálculo, visto que as
recidivas são comuns e habitualmente passíveis de prevenção com modificações no
estilo de vida ou outros tratamentos de baixo custo.
Anamnese Uma anamnese detalhada, obtida do paciente e a partir de uma revisão
detalhada dos registros médicos, deve incluir o número e a frequência de episódios
(devendo-se distinguir a passagem de cálculos da formação de cálculos) e exames
de imagem, intervenções, avaliações e tratamentos anteriores. A pesquisa da
história médica do paciente deve incluir ITU, cirurgia bariátrica, gota, hipertensão
arterial e diabetes melito. Uma história familiar de doença calculosa pode revelar
uma predisposição genética. É essencial obter uma lista completa dos medicamentos
atuais adquiridos com prescrição e de venda médica livre, bem como dos
suplementos vitamínicos e minerais. A revisão dos sistemas deve concentrar-se na
identificação de possíveis fatores etiológicos relacionados com um baixo volume de
urina (p. ex., perdas insensíveis excessivas; baixa ingestão de líquidos) e má
absorção gastrintestinal, bem como averiguar a frequência de micção do paciente
durante o dia e a noite.
Numerosas evidências convincentes demonstraram o papel importante da dieta
na doença calculosa. Portanto, a história dietética deve incluir informações sobre
hábitos dietéticos usuais (refeições e lanches), aporte de cálcio, consumo de
alimentos ricos em oxalato (espinafre, ruibarbo, batatas) e ingestão de líquidos
(incluindo bebidas específicas geralmente consumidas).
Exame físico O exame físico deve avaliar o peso, a pressão arterial, a presença de
hipersensibilidade no ângulo costovertebral e a ocorrência de edema nos membros
inferiores, bem como sinais de outras condições sistêmicas, como
hiperparatireoidismo primário e gota.
Avaliação laboratorial Caso não tenham sido recentemente obtidos, devem-se
determinar os seguintes níveis séricos: eletrólitos (para detectar a presença de
hipopotassemia ou acidose tubular renal), creatinina, cálcio e ácido úrico. O nível
de PTH deve ser medido, quando indicado, na presença de concentrações séricas e
urinárias normais altas ou elevadas de cálcio. Com frequência, a 25-hidroxi
vitamina D é determinada junto com o PTH para pesquisar o possível papel de uma
elevação secundária dos níveis de PTH na presença de deficiência de vitamina D.
O exame de urina, incluindo o exame do sedimento, pode fornecer informações
úteis. Nos indivíduos com cálculos renais residuais assintomáticos, observa-se com
frequência a presença de hemácias e leucócitos na urina. Se houver preocupação
quanto à possibilidade de infecção, deve-se realizar uma cultura de urina. O
sedimento também pode revelar cristais (Fig. 342.1), que podem ajudar a identificar
o tipo de cálculo e também fornecer informações sobre o prognóstico, visto que a
cristalúria constitui um forte fator de risco para a formação de novos cálculos.
Os resultados das coletas de urina de 24 horas servem de base para as
recomendações terapêuticas. As recomendações quanto à necessidade de
modificação do estilo de vida devem ser adiadas até que a coleta de urina esteja
completa. Como avaliação basal, o paciente deve coletar pelo menos duas amostras
de urina de 24 horas enquanto consome a sua dieta usual e volume habitual de
líquidos. Os seguintes fatores devem ser determinados: volume total, cálcio,
oxalato, citrato, ácido úrico, sódio, potássio, fósforo, pH e creatinina. Quando
disponível, o cálculo da supersaturação também fornece informações. Há uma
variabilidade substancial de um dia para outro na excreção de muitos fatores
relevantes na urina de 24 horas; portanto, é importante obter os valores de duas
coletas antes de tomar qualquer decisão quanto a mudanças a longo prazo no estilo
de vida do paciente ou no uso de medicamentos. A interpretação dos resultados
obtidos na urina de 24 horas deve levar em consideração que essas coletas
costumam ser realizadas no fim de semana, quando o paciente está em casa, e os
hábitos de um indivíduo podem diferir acentuadamente (de modo benéfico ou
prejudicial) no trabalho ou fora de casa. Não se recomenda a realização de testes
especializados, como carga ou restrição de cálcio, visto que os resultados não
influenciam as recomendações clínicas.
 A análise da composição dos cálculos é essencial se houver disponibilidade de
um cálculo ou fragmentos; os pacientes devem ser incentivados a recuperar os
cálculos eliminados. O tipo de cálculo não pode ser determinado com certeza a
partir dos resultados obtidos na urina de 24 horas.
Exames de imagem O exame complementar de referência é a TC helicoidal sem
contraste. Se não foi realizada durante um episódio agudo, a TC deve ser
considerada para estabelecer definitivamente o número basal de cálculos. Um
exame de imagem não ideal pode não detectar um cálculo residual que, se for
eliminado mais tarde, pode ser confundido com um novo cálculo. Nesse caso, o
esquema clínico preventivo pode ser desnecessariamente modificado em
consequência de um cálculo preexistente.
As recomendações para exame de imagem de acompanhamento devem ser
individualizadas. Embora a TC forneça as melhores informações, a dose de
radiação é substancialmente mais alta do que a de outras modalidades; por
conseguinte, a TC só deve ser realizada se os resultados levarem a uma mudança
nas recomendações clínicas. Embora sejam menos sensíveis, a ultrassonografia
renal ou a radiografia simples de abdome costumam ser realizadas para reduzir ao
máximo a exposição à radiação, tendo em mente suas limitações.
Prevenção da formação de novos cálculos As recomendações para a prevenção da
formação de cálculos dependem do tipo de cálculo e dos resultados da avaliação
metabólica. Uma vez descartadas as causas secundárias remediáveis da formação
de cálculos (p. ex., hiperparatireoidismo primário), o foco deve ser direcionado
para a modificação da composição da urina, a fim de reduzir o risco de formação de
novos cálculos. Os constituintes urinários são variáveis contínuas, e o risco
associado é contínuo; dessa forma, não existe nenhum limiar definitivo. A
dicotomização em “normal” e “anormal” pode ser enganosa e deve ser evitada.
Para todos os tipos de cálculos, a urina constantemente diluída diminui a
probabilidade de cristais. O volume de urina deve ser de pelo menos 2 L/dia.
Devido a diferenças nas perdas insensíveis e no aporte de líquidos de fontes
alimentares, a ingestão total de líquido necessária irá variar de indivíduo para
indivíduo. Em vez de especificar a quantidade de líquidos ingerida, é mais útil
orientar os pacientes sobre a quantidade adicional que eles precisam ingerir tendo
em vista o seu volume de urina de 24 horas. Por exemplo, se o volume urinário
diário for de 1,5 L, o paciente deve ser orientado a ingerir pelo menos uma
quantidade adicional de 0,5 L por dia para aumentar o volume urinário até o valor
desejado de 2 L/dia.
RECOMENDAÇÕES PARA TIPOS DE CÁLCULOS ESPECÍFICOS
Oxalato de cálcio Os fatores de risco para cálculos de oxalato de cálcio incluem
níveis mais elevados de cálcio e oxalato na urina e níveis menores de citrato na urina.
Esse tipo de cálculo não é sensível ao pH dentro da faixa fisiológica.
Os indivíduos com excreção urinária mais elevada de cálcio tendem a absorver uma
porcentagem maior do cálcio ingerido. Entretanto, a restrição dietética de cálcio não é
benéfica e, na verdade, tende a ser prejudicial (ver “Fatores de Risco Dietéticos”,
anteriormente). Em um ensaio clínico randomizado de homens com cálcio urinário
elevado e cálculos recorrentes de oxalato de cálcio, uma dieta contendo 1.200 mg de
cálcio e uma baixa ingestão de sódio e de proteína animal reduziram de forma
significativa a formação subsequente de cálculos em comparação com uma dieta pobre
em cálcio (400 mg/dia). Deve-se evitar um aporte excessivo de cálcio (>1.200 mg/dia).
Um diurético tiazídico, em doses acima daquelas usadas para o tratamento da
hipertensão arterial, pode diminuir substancialmente a excreção urinária de cálcio.
Vários ensaios clínicos controlados e randomizados demonstraram que os diuréticos
tiazídicos podem reduzir a recidiva dos cálculos de oxalato de cálcio em cerca de
50%. Quando se prescreve um diurético tiazídico, é fundamental restringir o sódio da
dieta, a fim de obter a redução desejada na excreção urinária de cálcio. Embora os
bisfosfonatos possam reduzir a excreção urinária de cálcio em alguns indivíduos, não
existem dados sobre a capacidade dessa classe de fármacos de reduzir a formação de
cálculos; por conseguinte, no momento atual, não se pode recomendar o uso de
bisfosfonatos exclusivamente para a prevenção de cálculos.
Por sua vez, uma redução do oxalato urinário irá reduzir a supersaturação de oxalato
de cálcio. Em pacientes com a forma comum de nefrolitíase, a única estratégia
conhecida que reduz a produção endógena de oxalato consiste em evitar suplementos de
vitamina C em altas doses.
O oxalato é um produto metabólico final; portanto, qualquer oxalato dietético que
seja absorvido será excretado na urina. A redução da absorção do oxalato exógeno
envolve duas abordagens. Em primeiro lugar, é prudente evitar o consumo de alimentos
que contenham altas quantidades de oxalato, como espinafre, ruibarbo e batatas.
Entretanto, não foi demonstrado que a restrição extrema de oxalato possa reduzir a
recidiva de cálculos, e ela pode ser prejudicial para a saúde global, tendo em vista
outros benefícios de muitos alimentos para a saúde, que são erroneamente considerados
como alimentos ricos em oxalato. Há controvérsias sobre a medida clinicamente mais
relevante do conteúdo de oxalato dos alimentos (p. ex., biodisponibilidade). De modo
notável, a absorção de oxalato é reduzida por uma ingestão maior de cálcio; como
consequência, os indivíduos com nível urinário de oxalato mais alto do que o desejado
devem ser aconselhados a consumir quantidades adequadas de cálcio. A absorção de
oxalato pode ser influenciada pela microbiota intestinal, dependendo da presença de
bactérias que degradam o oxalato. Entretanto, no momento atual, não existe nenhuma
terapia disponível para alterar a microbiota que possa afetar de modo benéfico a
excreção urinária de oxalato a longo prazo.
O citrato é um inibidor natural dos cálculos de oxalato de cálcio e de fosfato de
cálcio. Um maior consumo de alimentos ricos em álcalis (i.e., frutas e vegetais) pode
aumentar o citrato urinário. Para pacientes com nível urinário mais baixo de citrato, nos
quais a modificação da dieta não aumenta adequadamente o citrato urinário, a adição de
álcali suplementar (em geral, citrato de potássio) irá levar a um aumento na excreção
urinária de citrato. Os sais de sódio, como o bicarbonato de sódio, embora sejam
capazes de elevar o citrato urinário, geralmente devem ser evitados em razão dos
efeitos adversos do sódio sobre a excreção urinária de cálcio.
Relatos anteriores sugeriram que os níveis mais elevados de ácido úrico na urina
podem aumentar o risco de cálculos de oxalato de cálcio; no entanto, estudos mais
recentes não sustentam tal associação. Todavia, o alopurinol reduziu a recidiva de
cálculos em um ensaio clínico randomizado em pacientes com cálculos de oxalato de
cálcio e níveis urinários elevados de ácido úrico. A falta de associação entre o nível
urinário de ácido úrico e os cálculos de oxalato de cálcio sugere um mecanismo
diferente subjacente ao efeito benéfico observado do alopurinol.
Outras modificações dietéticas podem ser benéficas na redução da recidiva dos
cálculos. A restrição de proteína animal sem incluir produtos derivados do leite (p. ex.,
carne, frango, frutos do mar) constitui uma abordagem razoável que pode resultar em
maior excreção de citrato e menor excreção de cálcio. Além disso, a redução da
ingestão de sódio para <2,5 g/dia pode diminuir a excreção urinária de cálcio. A
ingestão de sacarose e frutose deve ser reduzida ao máximo.
Para uma adesão a um padrão dietético que seja mais viável para os pacientes, em
vez de manipular nutrientes individuais, a dieta DASH (Dietary Approaches to Stop
Hypertension) fornece uma opção apropriada e facilmente disponível. Os ensaios
clínicos randomizados demonstraram de modo conclusivo que a dieta DASH reduz a
pressão arterial. Atualmente, dispõe-se apenas de dados de estudos observacionais,
porém eles demonstram uma forte associação inversa e consistente entre a dieta DASH
e o risco de formação de cálculos.
Fosfato de cálcio Os cálculos de fosfato de cálcio compartilham fatores de risco com
os cálculos de oxalato de cálcio, incluindo concentrações urinárias mais elevadas de
cálcio e menores concentrações urinárias de citrato, porém outros fatores merecem
atenção. Os níveis urinários mais elevados de fosfato e um pH urinário mais alto (em
geral ≥6,5) estão associados a uma probabilidade maior de formação de cálculos de
fosfato de cálcio. Os cálculos de fosfato de cálcio são mais comuns em pacientes com
acidose tubular distal e hiperparatireoidismo primário.
Não existem ensaios clínicos randomizados para orientar as recomendações
preventivas para indivíduos que formam cálculos de fosfato de cálcio, de modo que as
intervenções devem concentrar-se na modificação dos fatores de risco reconhecidos.
Podem ser usados diuréticos tiazídicos (com restrição de sódio) para reduzir o cálcio
urinário, conforme descrito antes para os cálculos de oxalato de cálcio. Em pacientes
com baixos níveis urinários de citrato, podem ser usados suplementos de álcali (p. ex.,
citrato de potássio) para aumentar essas concentrações. Todavia, o pH urinário desses
pacientes deve ser cuidadosamente monitorado, visto que o álcali suplementar pode
elevar o pH da urina, aumentando potencialmente o risco de formação de cálculos. A
redução do fosfato dietético pode ser benéfica ao diminuir a excreção urinária de
fosfato.
Ácido úrico Os dois principais fatores de risco para a formação de cálculos de ácido
úrico consistem em pH da urina persistentemente baixo e maior excreção de ácido
úrico. O pH urinário constitui a influência predominante na solubilidade do ácido
úrico; por conseguinte, a base da prevenção da formação de cálculos de ácido úrico
consiste em aumentar o pH da urina. Enquanto a acidificação da urina não é facilmente
obtida, pode-se alcalinizar prontamente a urina aumentando a ingestão de alimentos
ricos em álcali (p. ex., frutas e vegetais) e reduzindo a ingestão de alimentos que
produzem ácido (p. ex., carne). Quando necessário, pode-se usar uma suplementação
com sais de bicarbonato ou de citrato (de preferência, citrato de potássio) para
alcançar o valor recomendado de pH de 6 a 7 durante o dia e a noite.
A excreção de ácido úrico na urina é determinada pela sua produção. O ácido úrico
é o produto final do metabolismo das purinas; portanto, uma redução no consumo de
alimentos que contêm purinas pode diminuir a excreção urinária de ácido úrico.
Convém ressaltar que o nível sérico de ácido úrico depende da excreção fracional de
ácido úrico e, portanto, não fornece informações sobre a excreção urinária de ácido
úrico. Por exemplo, um indivíduo com alta produção de ácido úrico e excreção
fracional concomitantemente elevada de ácido úrico irá apresentar uma excreção
urinária elevada de ácido úrico, com nível sérico normal (ou até mesmo baixo) de
ácido úrico. Se a alcalinização da urina por si só não for bem-sucedida, ou se as
modificações da dieta não reduzirem o suficiente o ácido úrico da urina, o uso de um
inibidor da xantina oxidase, como alopurinol ou febuxostate, pode reduzir a excreção
urinária de ácido úrico em 40 a 50%.
Cistina A excreção de cistina não é facilmente modificada. A restrição prolongada da
cistina dietética não é possível e tem pouca probabilidade de ser bem-sucedida; por
conseguinte, o enfoque para a prevenção dos cálculos de cistina consiste em aumentar
sua solubilidade. Essa meta pode ser alcançada com o uso de medicamentos que se
ligam de modo covalente à cistina (tiopronina e penicilamina) ou um medicamento
capaz de elevar o pH da urina. A tiopronina é o fármaco de escolha, em virtude de seu
melhor perfil de efeitos adversos. O agente alcalinizante preferido é o citrato de
potássio, visto que os sais de sódio podem aumentar a excreção de cistina. À
semelhança de todos os tipos de cálculos, e particularmente em pacientes com
cistinúria, a manutenção de um alto volume de urina constitui um componente essencial
do esquema de prevenção.
Estruvita Os cálculos de estruvita, também conhecidos como cálculos de infecção ou
cálculos de fosfato triplo, formam-se apenas quando o trato urinário superior é
infectado por bactérias produtoras de urease, como Proteus mirabilis, Klebsiella
pneumoniae ou espécies de Providencia. A urease produzida por essas bactérias
hidrolisa a ureia e pode elevar o pH da urina para um nível suprafisiológico (>8,0). Os
cálculos de estruvita podem crescer rapidamente e preencher a pelve renal (cálculos
coraliformes).
Os cálculos de estruvita exigem remoção completa por um urologista. Pode-se
evitar a formação de novos cálculos pela prevenção de ITU. Em pacientes com ITU
superior recorrente (p. ex., alguns indivíduos com drenagem urinária cirurgicamente
alterada ou lesão da medula espinal), pode-se considerar o uso do inibidor da urease, o
ácido aceto-hidroxâmico; todavia, esse agente deve ser utilizado com cautela, devido
aos efeitos colaterais potenciais.

ACOMPANHAMENTO EM LONGO PRAZO

Em geral, os esquemas preventivos antes descritos não curam o processo
fisiopatológico subjacente. Portanto, costuma ser necessário que o paciente siga essas
recomendações durante toda a vida, e é fundamental individualizar tais recomendações
de modo que sejam aceitáveis para o paciente. Como a memória de um episódio agudo
de cálculo apaga-se com o tempo, e os pacientes frequentemente retornam a seus
antigos hábitos (p. ex., ingestão insuficiente de líquidos), o acompanhamento a longo
prazo é importante para assegurar que o esquema preventivo seja implementado e possa
resultar na redução desejada do risco de formação de novos cálculos.
Os exames de imagem de acompanhamento devem ser planejados com cuidado.
Muitos pacientes com episódios recorrentes de cólica renal que procuram a emergência
são frequentemente submetidos a exames repetidos de TC. Embora a TC possa fornecer
a melhor informação, a dose de radiação é substancialmente mais alta do que a da
radiografia simples de abdome. Os cálculos pequenos podem passar despercebidos na
radiografia de abdome, e a ultrassonografia tem uma capacidade limitada de determinar
o tamanho e o número de cálculos. A redução ao máximo da exposição à radiação deve
ser uma das metas no plano de acompanhamento a longo prazo e precisa ser ponderada
em relação à obtenção de informações diagnósticas.
343
Obstrução do trato urinário
Julian L. Seifter
A obstrução ao fluxo de urina, com estase concomitante e elevação da pressão no trato
urinário, compromete as funções renal e dos canais urinários e constitui uma causa
comum de doença renal aguda e crônica (nefropatia obstrutiva). Com o alívio precoce
da obstrução, os defeitos na função costumam desaparecer completamente. Entretanto, a
obstrução crônica pode produzir perda permanente de massa renal (atrofia renal) e da
capacidade excretória, assim como maior suscetibilidade às infecções locais e à
formação de cálculos. O diagnóstico precoce e a terapia imediata são, portanto,
essenciais para minimizar os efeitos em geral devastadores da obstrução sobre a
estrutura e a função dos rins.

ETIOLOGIA
A obstrução ao fluxo de urina pode resultar de um bloqueio mecânico intrínseco ou
extrínseco, assim como de defeitos funcionais que não estão associados a uma oclusão
fixa do sistema de drenagem urinária. A obstrução mecânica pode ocorrer em qualquer
nível do trato urinário, desde os cálices renais até o meato externo da uretra. Os pontos
de estreitamento normais, como as junções ureteropélvica e ureterovesical, o colo da
bexiga e o meato da uretra, são locais comuns de obstrução. Quando a obstrução está
acima do nível da bexiga, ocorre dilatação unilateral do ureter (hidroureter) e do
sistema pielocalicial renal (hidronefrose); as lesões na bexiga ou abaixo de seu nível
causam comprometimento bilateral.
As formas comuns de obstrução estão listadas no Quadro 343.1. As causas na
criança incluem malformações congênitas, como estenose da junção ureteropélvica e
inserção anormal do ureter na bexiga, que constitui a causa mais comum. O refluxo
vesicoureteral na ausência de infecção do trato urinário ou de obstrução do colo da
bexiga frequentemente sofre resolução com a idade. A reinserção do ureter na bexiga
está indicada se o refluxo for intenso e se não houver probabilidade de melhora
espontânea, se houver deterioração da função renal ou infecções recorrentes do trato
urinário, apesar da terapia antimicrobiana crônica. O refluxo vesicoureteral pode
causar hidronefrose pré-natal e, se for significativo, resultar em infecções urinárias
recorrentes e fibrose renal na infância. As valvas de uretra posterior constituem a causa
mais comum de hidronefrose bilateral em meninos. Nos adultos, a obstrução do trato
urinário (OTU) é decorrente principalmente de defeitos adquiridos. Os tumores
pélvicos, os cálculos e a estenose uretral predominam. A ligadura do ureter ou a sua
lesão durante uma cirurgia pélvica ou colônica podem levar à hidronefrose que, se for
unilateral, pode permanecer sem ser detectada. A uropatia obstrutiva também pode
resultar de distúrbios neoplásicos extrínsecos (carcinoma do colo do útero ou do
cólon) ou inflamatórios. Os linfomas e as neoplasias pélvicas ou colônicas com
comprometimento retroperitoneal constituem causas de obstrução ureteral. Até 50% dos
homens com mais de 40 anos de idade podem apresentar sintomas do trato urinário
inferior associados à hipertrofia prostática benigna, porém esses sintomas podem ser
observados sem obstrução da via de saída da bexiga.
QUADRO 343.1 CAUSAS MECÂNICAS COMUNS DE OBSTRUÇÃO DO TRATO URINÁRIO

Ureter Via de saída vesical Uretra

Congênitas
Estenose ou obstrução da junção Obstrução do colo da bexiga Valvas de uretra
ureteropélvica Ureterocele posterior
Estenose ou obstrução da junção Valvas de uretra
ureterovesical e refluxo anterior
Ureterocele Estreitamento
Ureter retrocava Estenose meatal
Fimose
Defeitos intrínsecos adquiridos
Cálculos Hiperplasia prostática benigna Estreitamento
Inflamação Tumor
Câncer de próstata
Infecção Cálculos
Traumatismos Câncer de bexiga Traumatismos
Papilas desprendidas Fimose
Cálculos
Tumor
Coágulos sanguíneos Neuropatia diabética
Doença da medula espinal
Agentes anticolinérgicos e antagonistas α-
adrenérgicos
Defeitos extrínsecos adquiridos
Útero gravídico Carcinoma de colo do útero, cólon Traumatismos
Fibrose retroperitoneal Traumatismos
Aneurisma aórtico
Leiomiomas uterinos
Carcinoma de útero, próstata, bexiga, cólon,
reto
Linfoma
Doença inflamatória pélvica, endometriose
Ligadura cirúrgica acidental

O comprometimento funcional do fluxo de urina ocorre quando a micção é alterada

por alguma anormalidade dos centros pontino ou sacral de controle da micção. Pode ser
assintomático ou pode estar associado a sintomas do trato urinário inferior, como
frequência, urgência, urge-incontinência e incontinência pós-miccional, noctúria,
necessidade de esforço para urinar, jato lento, hesitação ou sensação de esvaziamento
incompleto. Deve-se investigar uma história de traumatismo, trauma lombar, cirurgia,
diabetes, condições neurológicas ou psiquiátricas e uso de medicamentos. As causas
incluem bexiga neurogênica, frequentemente com ureter adinâmico, e refluxo
vesicoureteral. O refluxo em crianças pode resultar em hidroureter e hidronefrose
unilaterais ou bilaterais. A retenção urinária pode ser a consequência da administração
de agentes α-adrenérgicos e anticolinérgicos, bem como opiáceos. A hidronefrose
durante a gravidez é devida aos efeitos de relaxamento da progesterona sobre o
músculo liso da pelve renal, bem como à compressão ureteral pelo útero aumentado.
As ferramentas diagnósticas usadas para a identificação de obstrução anatômica
incluem medições do fluxo urinário e urina residual pós-miccional. A cistouretroscopia
e os exames urodinâmicos podem ser reservados para o paciente sintomático, a fim de
avaliar a fase de enchimento (cistometria), a relação pressão-volume da bexiga, bem
como a complacência e capacidade vesicais. O estudo pressão-fluxo avalia a
contratilidade vesical e a resistência da via de saída da bexiga durante a micção. A
obstrução vesical caracteriza-se por altas pressões nas mulheres, enquanto nos homens
um diagnóstico de obstrução da via de saída da bexiga baseia-se na taxa de fluxo e
pressões de micção. A cistouretrografia miccional pode ser útil na avaliação de
esvaziamento incompleto e patologia do colo da bexiga e da uretra.

MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS E FISIOPATOLOGIA

A fisiopatologia e as manifestações clínicas da OTU estão resumidas no Quadro 343.2.
A dor, o sintoma que mais leva à procura por assistência médica, é devida à distensão
do sistema coletor ou da cápsula renal. A intensidade da dor é influenciada mais pela
velocidade de desenvolvimento da distensão do que pelo grau da própria distensão. A
obstrução supravesical aguda, como aquela provocada por um cálculo alojado em um
ureter (Cap. 342), está associada a dor excruciante, conhecida como cólica renal. Essa
dor irradia-se frequentemente para o abdome inferior, os testículos ou os grandes
lábios. Em contrapartida, as causas mais insidiosas de obstrução, como a estenose
crônica da junção ureteropélvica, podem produzir pouca ou nenhuma dor e, assim
mesmo, resultar em destruição total do rim acometido. A dor no flanco que ocorre
apenas com a micção é patognomônica do refluxo vesicoureteral.
QUADRO 343.2 FISIOPATOLOGIA DA OBSTRUÇÃO URETERAL BILATERAL

Efeitos hemodinâmicos Efeitos sobre os túbulos Características clínicas

Aguda
 ↑ Fluxo sanguíneo renal ↑ Pressões ureterais e Dor (distensão da cápsula)
↓ TFG tubulares Azotemia
↓ Fluxo sanguíneo ↑ Reabsorção de Na+ , Oligúria ou anúria
medular ureia, água
↑ Prostaglandinas
vasodilatadoras, óxido
nítrico
Crônica
↓ Fluxo sanguíneo renal ↓ Osmolaridade medular Azotemia
↓↓ TFG ↓ Capacidade de Hipertensão
↑ Prostaglandinas concentração Poliúria insensível à AVP
vasoconstritoras Dano estrutural; atrofia Natriurese
↑ Produção de renina- parenquimal Acidose hiperpotassêmica hiperclorêmica
angiotensina ↓ Funções de transporte
para Na+ , K+ , H+
Alívio da obstrução
↑ Lenta na TFG ↓ Pressão tubular Diurese pós-obstrutiva
(variável) ↑ Carga de soluto para Potencial para depleção volêmica e desequilíbrio eletrolítico
cada néfron (ureia, NaCl) em razão das perdas de Na+ , K+ , PO42–, Mg2+ e água
Fatores natriuréticos
presentes
Abreviações: AVP, arginina-vasopressina; T FG, taxa de filtração glomerular.

A obstrução ao fluxo de urina resulta em elevação das pressões hidrostáticas

proximais ao local de obstrução. É esse acúmulo de pressão que leva à dor associada,
distensão do sistema coletor do rim e pressões intratubulares elevadas que iniciam a
disfunção tubular. Como a elevação da pressão hidrostática é exercida no espaço
urinário dos glomérulos, a filtração diminui ou cessa por completo.
A azotemia se instala quando a função excretória global é prejudicada,
frequentemente na presença de obstrução da via de saída vesical, obstrução bilateral
das pelves renais ou dos ureteres, ou doença unilateral em um paciente com um rim
solitário funcionante. Deve-se suspeitar de obstrução bilateral completa quando a
insuficiência renal aguda é acompanhada de anúria. Qualquer paciente com
insuficiência renal de causa inexplicável ou com história de nefrolitíase, hematúria,
diabetes melito, aumento da próstata, cirurgia pélvica, traumatismo ou tumor deve ser
avaliado para OTU.
Na situação aguda, a obstrução bilateral parcial pode simular uma azotemia pré-
renal, com urina concentrada e retenção de sódio. Entretanto, na presença de obstrução
mais prolongada, a OTU parcial é comumente acompanhada de sintomas de poliúria e
noctúria, que resultam da diminuição da capacidade de concentração renal. O
comprometimento da reabsorção transcelular de sal no túbulo proximal, no ramo
ascendente espesso medular da alça de Henle e nas células dos ductos coletores deve-
se à infrarregulação das proteínas de transporte, incluindo a Na+, K+ adenosina
trifosfatase (ATPase), o cotransportador de NaK2Cl (NKCC) no ramo ascendente
espesso e o canal epitelial de Na+ (CENa) nas células dos ductos coletores. As
consequências incluem incapacidade de produzir uma urina sem sal (natriurese) e perda
da hipertonicidade medular, produzindo um defeito na concentração da urina. Além dos
efeitos diretos sobre os mecanismos de transporte renais, os aumentos da
prostaglandina E2 (PGE2) (devido à indução da cicloxigenase 2 [COX-2]), da
angiotensina II (com a sua infrarregulação dos transportadores de Na+) e dos peptídeos
natriuréticos atrial ou do tipo B (ANP ou BNP) (devido à expansão do volume no
paciente com azotemia) contribuem para diminuição da reabsorção de sal ao longo do
néfron.
A desregulação dos canais de água de aquaporina-2 no ducto coletor contribui para
a poliúria. O defeito em geral não melhora com a administração de vasopressina e,
portanto, constitui uma forma adquirida de diabetes insípido nefrogênico.
A ocorrência de flutuações amplas do débito urinário em um paciente com azotemia
deve apontar sempre para a possibilidade de OTU intermitente ou parcial. Se a ingestão
de líquidos for inadequada, pode haver desenvolvimento de desidratação grave e
hipernatremia. Entretanto, à semelhança de outras causas de deterioração da função
renal, o excesso no aporte de sal e de água pode resultar em edema e hiponatremia.
A OTU bilateral parcial resulta frequentemente em acidose tubular renal distal
adquirida, hiperpotassemia e perda renal de sal . A H +-ATPase, situada na membrana
apical das células intercaladas do ducto coletor, é fundamental para a secreção de H+
distal. A transferência das bombas de H + intracelulares do citoplasma para a membrana
celular é interrompida na OTU. A função diminuída do CENa na membrana apical das
células principais dos ductos coletores adjacentes contribui para a diminuição da
reabsorção de Na+ (perda de sal), a diminuição da eletronegatividade do lúmen tubular
e, portanto, a redução da secreção de K+ via canais de K+ (hiperpotassemia) e da
secreção de H+ via H+-ATPases (acidose tubular renal [ATR] distal). A amoniagênese
tubular proximal, que é importante na eliminação do H+ na forma de NH4+, está
comprometida. Esses defeitos na função tubular costumam ser acompanhados de lesão
tubulointersticial renal. A azotemia com hiperpotassemia e acidose metabólica deve
levar a uma consideração imediata de OTU.
O interstício renal torna-se edematoso e infiltrado com células inflamatórias
mononucleares nos estágios iniciais da OTU. Posteriormente, ocorre fibrose intersticial
e atrofia das papilas e da medula, que precedem esses processos no córtex. O aumento
da angiotensina II observado na OTU contribui para a resposta inflamatória e o
acúmulo de fibroblastos por meio de mecanismos que envolvem citocinas pró-
fibróticas. Com o passar do tempo, esse processo leva à lesão renal crônica.
A OTU deve ser sempre considerada em pacientes com infecções do trato urinário
ou urolitíase. A estase urinária favorece o crescimento de microrganismos. As bactérias
desdobradoras de ureia estão associadas a cálculos de fosfato de amônio e magnésio
(estruvita). A hipertensão é frequente na obstrução unilateral aguda e subaguda e, em
geral, representa uma consequência da liberação aumentada de renina pelo rim
acometido. A doença renal crônica em consequência de OTU bilateral, frequentemente
associada a uma expansão do volume extracelular, pode resultar em hipertensão
significativa. A eritrocitose, uma complicação rara da uropatia obstrutiva, é secundária
à produção aumentada de eritropoetina.

DIAGNÓSTICO
Uma história de dificuldade na micção, dor, infecção ou alteração do volume urinário é
comum. Com frequência, pode-se obter uma evidência de distensão do rim ou da bexiga
por palpação e percussão do abdome. Um exame retal e genital cuidadoso pode revelar
aumento de tamanho ou nodularidade da próstata, anormalidade do tônus do esfincter
retal ou presença de massa retal ou pélvica.
O exame de urina pode revelar hematúria, piúria e bacteriúria. O sedimento está
frequentemente normal, mesmo quando a obstrução leva ao desenvolvimento de
azotemia pronunciada e lesão estrutural extensa. Uma radiografia simples do abdome
pode detectar a existência de nefrocalcinose ou cálculo radiopaco. Conforme indicado
na Figura 343.1, se houver suspeita de OTU, deve-se inserir um cateter vesical. Deve-
se efetuar uma ultrassonografia abdominal para avaliar o tamanho dos rins e da bexiga,
bem como o contorno pielocalicial. A ultrassonografia tem uma especificidade e
sensibilidade de cerca de 90% para a detecção de hidronefrose. Os resultados falso-
positivos estão associados a diurese, cistos renais ou presença de pelve extrarrenal,
que é uma variante congênita normal. A obstrução da junção ureteropélvica (JUP)
congênita pode ser confundida com doença cística renal. A hidronefrose pode estar
ausente na ultrassonografia quando a obstrução tem menos de 48 horas de duração ou
está associada a contração do volume, cálculos coraliformes, fibrose retroperitoneal ou
doença renal infiltrativa. A ultrassonografia com Doppler duplex pode detectar um
índice de resistência aumentado na obstrução urinária.
FIGURA 343.1 Abordagem diagnóstica para obstrução do trato urinário na
insuficiência renal inexplicável. TC, tomografia computadorizada.
Os recentes progressos na tecnologia levaram a alternativas e substituíram, em
grande parte, a urografia intravenosa outrora padrão na avaliação complementar da
OTU. A tomografia computadorizada (TC) com multidetectores de alta resolução, em
particular, tem a vantagem de visualizar o retroperitônio, bem como identificar os
locais intrínsecos e extrínsecos de obstrução. A TC sem contraste melhora a
visualização do trato urinário no paciente com comprometimento renal e mostra-se mais
segura para aqueles que correm risco de nefropatia induzida pelo contraste. A urografia
por ressonância magnética é uma técnica promissora; entretanto, no momento atual, não
é superior à TC e está associada ao risco de certos agentes contendo gadolínio em
pacientes com insuficiência renal, por exemplo, fibrose sistêmica nefrogênica. A
urografia intravenosa pode definir o local de obstrução e demonstrar a dilatação dos
cálices, da pelve renal e do ureter acima da obstrução. O ureter pode ser tortuoso na
obstrução crônica. As cintilografias com radionuclídeos são capazes de informar a
função renal diferencial, porém fornecem menos detalhes anatômicos do que a TC ou a
urografia intravenosa (UIV).
Para facilitar a visualização de uma lesão suspeita em um ureter ou pelve renal,
deve-se tentar a urografia retrógrada ou anterógrada. Esses procedimentos não estão
associados ao risco de insuficiência renal aguda induzida pelo contraste em pacientes
com insuficiência renal. A abordagem retrógrada envolve a cateterização do ureter
acometido sob controle cistoscópico, enquanto a técnica anterógrada requer a
colocação percutânea de um cateter na pelve renal. Embora a abordagem anterógrada
possa proporcionar uma descompressão imediata de lesão obstrutiva unilateral, muitos
urologistas tentam inicialmente a abordagem retrógrada, a não ser que a cateterização
não seja bem-sucedida.
A cistouretrografia miccional é valiosa no diagnóstico do refluxo vesicoureteral e
nas obstruções do colo da bexiga e da uretra. As radiografias pós-miccionais revelam a
presença de urina residual. A visualização endoscópica pelo urologista em geral
possibilita a identificação precisa das lesões que acometem a uretra, a próstata, a
bexiga e os óstios ureterais.

TRATAMENTO OBSTRUÇÃO DO TRATO URINÁRIO

A OTU complicada por infecção exige imediato alívio da obstrução, a fim de impedir o
desenvolvimento de sepse generalizada e lesão renal progressiva. A presença de sepse
indica intervenção urológica imediata. A drenagem pode ser obtida por nefrostomia,
ureterostomia ou cateterização ureteral, uretral ou suprapúbica. Pode haver necessidade
de tratamento prolongado com antibióticos. As infecções crônicas ou recorrentes em um
rim obstruído com função precária podem exigir nefrectomia. Na ausência de infecção,
a cirurgia costuma ser adiada até a restauração do equilíbrio acidobásico e do estado
hidreletrolítico. Entretanto, o local de obstrução deve ser estabelecido o mais rápido
possível. O alívio eletivo da obstrução em geral é recomendado em pacientes com
retenção urinária, infecções recorrentes do trato urinário, dor persistente ou perda
progressiva da função renal. A hipertrofia prostática benigna pode ser tratada
clinicamente com bloqueadores α-adrenérgicos e com inibidores da 5α-redutase. A
obstrução funcional secundária à bexiga neurogênica pode ser reduzida com a
combinação de micção frequente e agentes colinérgicos.

PROGNÓSTICO
Com o alívio da obstrução, o prognóstico acerca do retorno da função renal depende de
ter ou não ocorrido algum dano renal irreversível. Quando a obstrução não é aliviada, a
evolução dependerá principalmente de a obstrução ser completa ou incompleta e
bilateral ou unilateral, assim como da presença ou ausência de infecção do trato
urinário. A obstrução completa com infecção pode resultar em destruição total do rim
em poucos dias. O retorno parcial da taxa de filtração glomerular pode acompanhar o
alívio de uma obstrução completa com duração de uma e duas semanas, porém após 8
semanas de obstrução, a recuperação torna-se improvável. Na ausência de evidência
definitiva de irreversibilidade, devem ser envidados todos os esforços destinados a
descomprimir a obstrução na esperança de restaurar a função renal pelo menos
parcialmente. Uma cintilografia renal com radionuclídeos, realizada após um período
prolongado de descompressão, pode ser utilizada para predizer a reversibilidade da
disfunção renal.

DIURESE PÓS-OBSTRUTIVA
O alívio de uma obstrução completa bilateral, porém não daquela unilateral, resulta
comumente em poliúria, que pode ser maciça. Em geral, a urina é hipotônica e pode
conter grandes quantidades de cloreto de sódio, potássio, fosfato e magnésio. A
natriurese é devida, em parte, à correção normal da expansão do volume extracelular,
ao aumento de fatores natriuréticos acumulados durante o período da insuficiência renal
e à reabsorção diminuída de sal e de água quando o fluxo de urina é restabelecido. A
ureia retida é excretada com a melhora da TFG, resultando em diurese osmótica que
aumenta o volume de urina de água livre de eletrólitos. Na maioria dos pacientes, essa
diurese resulta em uma excreção apropriada do excesso de sal e de água retidos.
Quando o volume e a composição do líquido extracelular se normalizam, a diurese
costuma regredir de modo espontâneo. Em certas ocasiões, a expansão iatrogênica do
volume extracelular é responsável pela ocorrência ou manutenção da diurese observada
no período pós-obstrutivo. A reposição com líquidos intravenosos em quantidades
menores do que as perdas urinárias em geral evita essa complicação. É necessária uma
administração mais agressiva de líquidos no contexto da hipovolemia, hipotensão ou
distúrbios nas concentrações dos eletrólitos séricos.
A perda de água livre de eletrólitos com ureia pode resultar em hipernatremia. Os
níveis séricos e urinários de sódio e as concentrações osmolares devem orientar a
utilização de uma reposição intravenosa apropriada. Com frequência, é necessária uma
reposição com solução salina a 0,45%. O alívio da obstrução pode ser seguido de
perdas urinárias de sal e de água intensas o suficiente para provocar desidratação
profunda e colapso vascular. Nesses pacientes, a diminuição da capacidade reabsortiva
tubular é provavelmente responsável pela diurese pronunciada. Em tais pacientes, a
terapia apropriada consiste na administração intravenosa de soluções salinas para
repor os déficits de sódio e de volume.
 Parte 14: Distúrbios do sistema
gastrintestinal
SEÇÃO 1
DISTÚRBIOS DO TRATO ALIMENTAR

344
Abordagem ao paciente com doença
gastrintestinal
William L. Hasler, Chung Owyang

CONSIDERAÇÕES ANATÔMICAS
O trato gastrintestinal (GI) estende-se da boca ao ânus e é formado por vários órgãos
com funções distintas. Esses órgãos são separados por esfincteres especializados
espessados e controlados independentemente, os quais contribuem para a separação do
intestino em compartimentos. A parede intestinal é organizada em camadas bem
definidas que contribuem para as atividades funcionais em cada região. A mucosa é
uma barreira para o conteúdo luminal ou funciona como local para a transferência de
líquidos ou nutrientes. A musculatura lisa intestinal em associação com o sistema
nervoso entérico faz a propulsão de uma região para a próxima. Muitos órgãos GI
possuem camada serosa que fornece uma estrutura de apoio, mas que também permite a
transmissão de estímulos externos.
As interações com outros sistemas do organismo atendem às necessidades tanto do
intestino quanto do corpo. Canais pancreatobiliares conduzem a bile e as enzimas para
o interior do duodeno. A atividade do trato GI modula sua irrigação profusa. Os canais
linfáticos ajudam nas atividades imunes do intestino. Os nervos intrínsecos da parede