Doença

hepática
 armazena
mento

Síntese homeostase

Clearance Secreção

Funções do fígado
Filtração Excreção

Metabolis
mo
Estimated age-standardized death rates due to
cirrhosis in 2019 by country

Huang et. al, 2023

Time trend in age-
adjusted mortality in
European countries
from cirrhosis and
other chronic liver
diseases between
1970 and 2016
Source: the EASL
HEPAHEALTH report
 É muito variável

Varia entre formas ligeiras e

doenças graves com mortalidade
elevada
Doença
hepática
Doentes com doença hepática não
têm necessariamente insuficiência
hepática

Muitas são assintomáticos – pode

haver intervalo grande entre a
instalação da doença e o seu
diagnóstico
Danos no fígado
Colestase Hepatocelulares
u Ocorre quando há diminuição ou u Danos diretos ao hepatócito
interrupção do fluxo da bílis para u Vírus
o duodeno
u Toxinas
u Intrahepática
u cirrose biliar primária
u Esteatose – acumulação de
u DILI gordura no hepatócito
(assintomática)
u Inflamação u Álcool em grandes quantidades
– reversível com abstinência
u Extrahepática – obstrução
mecânica do canal biliar
u Estenose u Hepatite
Inflamação dos hepatócitos
u Pedra u

u Aguda ou crónica
u Diminui a excreção biliar
u Localizada ou disseminada
Fibrose e cirrose

Cirrose
Fibrose Doença progressiva
Danos extensos e Fibrose + regeneração
persistentes ao nodular
hepatócito Rutura da estrutura do
Cicatrização fígado

Deposição de Associada a redução da

capacidade funcional do
colagénio
fígado
Cirrose

Cirrose compensada –
fígado consegue realizar
as suas funções

Cirrose descompensada –
fígado muito cicatrizado
incapaz de realizar as suas
funções
Causas e tipos comuns de doença hepática
Alcoolismo

Fármacos – drug induced liver disease DILI e tóxicos

Carcinoma hepatocelular

Doenças sistema imunitário

•Cirrose biliar primária, hepatite autoimune, colangite esclerosante
primária
Doenças metabólicas
•Doença de Wilson, hemocromatose

Esteato-hepatite não-alcoólica (NASH)

Fígado gordo não alcoólico

Hepatites víricas

Doenças vasculares do fígado

Dominant reported aetiology of cirrhosis from 1993 to 2021

Huang et. al, 2023

Causes of liver
disease in patients
on liver
transplantation
waiting list as of
January, 2017
NASH video

u https://www.youtube.com/watch?v=7rjKqjkbxzQ
&ab_channel=TheNASHEducationProgram
Patologias
hepáticas
Hipertensão portal (HP)
u Primeiros sinais da cirrose
u Gradiente Pressão elevada entre pressão portal e central - >5 mm Hg
(obstrução – cirrose)

u Hipervolémia e Hipotensão
u diminuição resistência vascular sistémica
u Ascite – acumulação fluido na cavidade peritoneal
u EH
u Problemas coagulação

u Varizes esofágicas
u Problema mais importante
u Fluxo sanguíneo alternativo
u Hemorragias varicosas
u Perigoso – mortalidade elevada
 Perturbação funcional do cérebro
Encefalopatia u
causado por insuficiência hepática
hepática ou desvio portalsistémico

u Espetro grande de apresentação –

desde assintomático a coma

u Acumulo de substâncias azotadas _

AMONÉMIA -do GI (insuf hepática e
bypass do fígado)

u Alterações neurotransmissores –
consciência e comportamento
Tipos de encefalopatia
Problemas da coagulação na cirrose

u Diminuição síntese de maioria fatores

procoagulação e anticoagulantes:
u Proteína C e S, antitrombina
u Há fatores aumentados (fator VIII) e outros
diminuído
u Podem ocorrer
u Hemorragias
u Tromboses
u Nº e função das plaquetas (trombocitopenia)
 u Ascite
u Vasodilatação
Clínica u Alterações neurológicas
de u Edema periférico

doença u Pigmentação da pele

u Perda de massa muscular
hepática u Asterixis/flapping
crónica u Foetor hepaticus
 Sinais e sintomas
Icterícia de doença
Ascite hepática crónica
Equimoses e hemorragias
Hipertensão portal e varizes
Encefalopatia
Fezes claras e urina escura
Ginecomastia
Aumento ou diminuição do fígado
Esplenomegália
Alopécia
Xantelasma
Esteatorreia
Angioma em aranha – spider nevi
Prurido
Hipocratismo digital – finger clubbing
Sinais de doença hepática
Finger clubbing Spider nevi

Ascite Ginecomastia
Síndrome
hepatorrenal
 sangue

Valores considerados anormais se

forem 2x limite superior

Testes de
função Não são específicos do fígado –
valores anormais não estão
hepática - necessariamente relacionados
TFH
Doença hepática –normalmente há
pelo menos 2 testes alterados

É possível doentes hepáticos (até

cirrose) terem TFH normais
 TAC

Biópsia do fígado
Outros
exames de
diagnóstico Ecografia

Fibroscan
Elastografia hepática
transitória
TFH I
TFH II
TFH III
Classificação
de Child-Pugh
original

prognóstico e
gravidade da
doença
hepática
crónica

prediz
mortalidade em
doentes com
cirrose
 Interpretação
Score Classe Doença do Score
hepática
Child-Pugh
5-6 A Doença bem
compensada prediz
mortalidade
7-9 B Compromisso
em doentes
funcional
significativo com cirrose

10-15 C Doença
descompensada
Classificação
modificada de
Child-Pugh

INR em x de TP
Tratamento
da cirrose
Objetivos gerais

u Identificar a causa
u Gestão da HP
u Profilaxia das hemorragias varicosas
u Terapêutica da ascite
u Vigilância e tratamento da EH
u Tratamento da amonémia
u Eliminação dos depressores do SNC
u Monitorização de
u SHR
HP e varizes

Profilaxia de Tratamento das Profilaxia de novas

hemorragias primárias hemorragias varicosas hemorragias
Profilaxia primária e secundária

u O pilar é a utilização de um agente beta- bloqueador

não seletivo:
u propranolol, ou carvedilol
u reduzem a pressão portal - reduzir o influxo venoso portal
u diminuição do débito cardíaco e diminuição do fluxo
sanguíneo hepático
u Vigiar IR e hipotensão

u Propranolol 20 mg 2x dia,
u titulação a cada 2-3 dias para a dose máxima tolerada ou
FC 55-60 batimentos/minuto,
u carvedilol 3,125 mg 2xdia
u titulação lenta em intervalos de 1-2 semanas.
Ascite

u controlo da ascite
u prevenção ou alívio dos sintomas da ascite -
dispneia, dor abdominal
u prevenção da Peritonite bacteriana espontânea
(bactérias fluido ascítico) e da síndrome
hepatorrenal
u determinar gradiente de albumina sérica-ascite
(GASA)
u ≥1,1 g/dL - doente tem hipertensão portal
u aumentar a excreção urinária de sódio >78
mmol/dia
Tratamento ascite

u abstinência de álcool,
u restrição de sódio (até 2 g/dia)
u Diuréticos
u doses matinais únicas
u espironolactona 100 mg e furosemida 40 mg, tituladas a cada
3-5 dias
u ou espironolactona isolada

u relação de dose de 100:40 mg (espironolactona para furosemida)

u objetivo de perda de peso máxima diária de 0,5 kg.

u titular dose mantendo rácio 100:40
u dose máxima diária de 400 mg de espironolactona e 160
mg de furosemida.
EH

u redução da Amonémia
u restrições alimentares,
u terapêutica medicamentosa - inibir a produção de
amoníaco ou a aumentar a sua remoção
(dissacáridos não absorvíveis, como a lactulose e
antibióticos)

u inibição dos receptores de ácido γ-

aminobutírico-benzodiazepina
Restrição na EH

u consumo de proteínas é limitado ou suspenso

(mantendo o consumo calórico) até que a
situação clínica melhore
u A ingestão de proteínas pode ser titulada de
novo com base na tolerância até um total de 1,2-
1,5 g/kg/dia.
u Preferir proteínas de origem vegetal e as
proteínas de origem láctea (relação
caloria/nitrogénio mais elevada).
Redução da amonémia

u reduzir as concentrações de amoníaco no

sangue na EH episódica,

u lactulose é iniciada na dose de 25 g (16,7 g) por

via oral a cada 1-2 horas
u Ou enema de retenção: 300 mL de xarope de
lactulose em 1 L de água a cada 6-8 horas)

u EH recorrente
u A rifaximina 550 mg 2xdia + lactulose é superior à
lactulose isolada em doentes com história de EH
recorrente
Doença
hepática e
medicamentos
Guia de dosagem de medicamentos
na doença hepática

Qual a gravidade da Qual o diagnóstico da

doença hepática? doença hepática?

Há pouca informação
para ajudar no
doseamento de
medicamentos na
doença hepática

Quais os sinais/sintomas
Como estão os TFH?
que o doentes apresenta?
 Tipo de medicamentos Exemplos Impacto na doença
hepática

Medicamentos que Opióides Precipitam ou agravam a

provocam obstipação Antihistamínicos 1ª encefalopatia
geração
Anticolinérgicos

Medicamentos que causam Aspirina Risco aumentado de danos

úlceras gastrintestinais AINEs gastrintestinais e hemorragia
Bifosfonados

Medicamentos sedativos Opióides Precipitam ou agravam a

Medicamentos Benzodiazepinas
Hipnóticos
encefalopatia

que podem
afetar a Anticoagulantes e
antiagregantes plaquetários
Varfarina
Aspirina
Risco aumentado de
hemorragia devido a
doença e medicamentos que
provocam hemorragias
Clopidogrel
AINEs
problemas na coagulação

hepática
Precipitam ou agravam a
Medicamentos que afetam o
Diuréticos encefalopatia
equilíbrio hidro-eletrolítico

Antiácidos
Medicamentos com é Precipitam ou agravam a
Efervescentes
concentração de sódio encefalopatia
Alguns med IV

AINE Precipitam ou agravam

Medicamentos nefrotóxicos
Aminoglicosídeos síndrome hepatorrenal
Vias de administração na
doença hepática

Evitar formulações de
libertação prolongada Evitar injeções IM
ou modificada Hematomas
Podem acumular

Via
preferencial
ORAL

Tópicos e patch Retal

Podem aumentar Atenção a varizes do
irritação cutânea reto
 Farmacocinética e fígado

Os danos têm
O fígado tem
que ser Efeitos –
extensos para Adaptação
uma grande complexos,
haver efeitos das doses –
capacidade imprevisíveis
de
clínicos DÍFICIL
significativos específicos
regeneração
dos do fármaco
medicamentos
 u Absorção
Farmacocinética u Pode estar reduzida na ascite
u Medicamentos lipossolúveis podem ser
menos absorvidos

u Distribuição
u Medicamentos hidrossolúveis podem
distribuir na ascite – concentração
diminuída no resto do organismo

u Excreção
u Pode estar diminuída e associada a
doença renal
u ClCr pode estar exagerada em
relação à TFG nos doentes com cirrose
u Pode haver síndrome hepatorrenal
 Metabolismo
Afetado pelo fluxo sanguíneo hepático e pela massa de
hepatócitos funcionais

Eliminação
Capacida
ê retardada é Tempo Ajuste do
de
Clearance da de semi- intervalo
funcional
hepática circulação vida das doses
ê
sistémica
 Redução acumulação
resposta
enzimas de fármaco
aumentada
é RAM
metabolizantes ativo

Medicamentos com metabolismo hepático

Medicamentos e circulação
hepática diminuída

é da
biodisponibilidade
Desvio do sangue do
ê no fluxo sanguíneo dos medicamentos
fígado para a
hepático com grande efeito
circulação sistémica
de 1ª passagem no
fígado

éconcentração no
êDose ou é do
plasma e do tempo
intervalo das doses
de semi-vida
Farmacodinâmica

é toxicidade é RAM

Doença hepática
pode afetar a
resposta do doente
à terapia

Resposta
Resposta diminuída
exagerada
 Doença hepática e fármacos
com efeitos no SNC

Encefalopatia hepática Efeitos sedativos e hipnóticos mais

marcados na doença hepática
Cérebro mais sensível aos efeitos sedativos Monitorizar com cuidado na doença
Alteração: hepática grave e reduzir a dose
•Permeabilidade da barreira
hematoencefálica
•Fluxo sanguíneo cerebral
•Sensibilidade dos recetores
DILI
DILI

u Razão principal de retirada do

mercado de um fármaco

u Há mais de 1000 compostos

descritos como causadores de
DILI, e a lista continua a crescer

u DILI – normalmente resolvida

com retirada do fármaco
Danos químicos – clínica variada

Weaver et al., 2020

Base de
dados de
produtos
com
toxicidade
hepática
DILI intrínseca

Previsíveis Reprodutíveis

Farmacologia

Dose Instalação
dependente rápida
DILI idiossincráticas

Imprevisíveis Não Reprodutíveis

Hipersensibilidade
Metabolismo
particular

Dose independente Instalação lenta

Danos hepáticos na DILI

Reações idiossincráticas Reações intrínsecas

TFH alterados Necrose
Icterícia Insuficiência
Febre hepática aguda
Erupções
Eosinofilia
RAM no
fígado
Doença crónica
hepática e
medicamentos
Classificação de TFH alterados

Danos TFH
Hepatite
ALT ≥3 x LS
(hepatocellular)
Colestase ALP ≥2 x LS
ALT ≥3 x LS
Misto
ALP ≥2 x LS
Fígado e álcool
Consumo de álcool significativo
Guidelines USA

Homens Mulheres
• Consumo médio > • Consumo médio
210g > 140g
álcool/semana álcool/semana

Período de
pelo menos 2
anos
Suspeita forte de DHA

Transaminases
anormais
• Transaminases Hepatomegália
moderamente
aumentadas
• AST/ALT >1

Imagens radiográficas
Biópsia hepática
sugerindo esteatose
demonstrando
hepática ou
esteatose ou cirrose
fibrose/cirrose
Doença hepática
alcóolica

u Uso continuado de álcool – doença

hepática persistente e progressiva
u 8-20% dos doentes com fígado gordo
alcóolico – cirrose alcóolica

u Tratamento – abstinência
u Danos reversíveis
Esteatose Esteatohepatite

Abuso de
álcool

Carcinoma
Cirrose
hepatocelular
Intoxicação alcoólica aguda Síndrome de abstinência
alcoólica grave
euforia Taquicárdia
fala arrastada diaforese
ataxia hipertermia
descoordenação
delírio
sedação
alucinações
nistagmo
convulsões
julgamento prejudicado
perda de memória
inconsciência
náuseas e vómitos
depressão respiratória e coma
CIWA-Ar
Nutrição e alcoolismo

Associado a
deficiências Terapêutica nutricional
nutricionais
• Proteínas • Todos os doentes
• Vitaminas e minerais com cirrose
• Doentes com fígado
gordo e sinais de
mánutrição
 Comer várias vezes ao
dia

Nível elevado de
proteínas (1,3g/kg)
Suporte
nutricional Calorias totais (35 a
40kcal/kg)

Bons Diminui
hospitalizações e
resultados complicações da
cirrose
 Dissulfiram
• Tetradin

Medicamentos Naltrexona
aprovados • Destoxican
para tratar a
adição ao Acamprosato
álcool
• Campral

Nalmefeno
• Selincro