NEUROMODULADORES E NEUROTRANSMISSORES

O sistema nervoso, juntamente com o sistema endócrino, é responsável pela maioria das funções do
controle do organismo. As principais células que compõem todo este sistema, conta-se aos bilhões e
recebem o nome de neurônios. Do corpo de cada neurônio saem prolongamentos que são chamados
dendritos, que são vários, e o axônio. Esses prolongamentos funcionam como se fossem fios que levam os
impulsos nervosos captados pela visão, olfato, audição, tato e pelo paladar. Dessa forma o neurônio ao
receber um determinado impulso pode transmitir um estímulo excitatório ou inibitório a outro neurônio
localizado à distância. Essa comunicação de neurônio a neurônio, não ocorre na base de 1/1, pelo contrário,
muitas vezes um único neurônio pode enviar impulsos nervosos a muitos outros, por meio de ramificações
finais e de seu axônio. Portanto, o cérebro humano vive constantemente uma fantástica ciranda de impulsos
nervosos em todas as direções, um mecanismo da impressionante complexidade que tem como resultado o
pensamento, a ação, locomoção, manifestação de alegria ou de preocupação.
Os impulsos nervosos para passarem de um neurônio para outro, através do axônio, devem vencer
um espaço existente entre eles, o qual é denominado de fenda sináptica. Esta função de passar e receber o
estímulo, recebe o nome de Sinapse. Para que os impulsos nervosos possam vencer esse espaço, o primeiro
neurônio, através dos impulsos que chegam a sua terminação, liberam substâncias químicas que estimulam
ou inibem o neurônio seguinte. Essas sustâncias químicas, sintetizadas e liberadas pelos neurônios, recebem
o nome de neurotransmissores. Os quais têm um papel fundamental no nosso sistema nervoso.
A atuação de neurotransmissores e neuromoduladores reflete a grosso modo o estado emocional
(sensações, pensamentos...), comportamental e de aprendizado e memória do indivíduo.

Os neurotransmissores são moléculas pequenas que na sua maioria são derivados de precursores de
proteínas, eles são encontrados geralmente em vesículas pré-sinápticas neuronais. Os neurotransmissores
são liberados na fenda sináptica podendo ser captados por terminais pós-sinápticos (por meio de receptores
localizados na membrana pós-sináptica) quando da passagem do impulso nervoso de uma célula para outra,
o que chamamos de transmissão sináptica. De acordo com a propriedade funcional do neurotransmissor e do
terminal pós-sináptico, os neurotransmissores são conhecidos por promovem respostas excitatórias ou
inibitórias entre neurônios que se comunicam por sinapses químicas.
A maioria dos neurotransmissores situa-se em três categorias: aminoácidos, aminas e peptídeos. Os
neurotransmissores aminoácidos e aminas são pequenas moléculas orgânicas com pelo menos um átomo de
nitrogênio, armazenadas e liberadas em vesículas sinápticas. Sua síntese ocorre no terminal axonal a partir
de precursores metabólicos ali presentes. As enzimas envolvidas na síntese de tais neurotransmissores são
produzidas no soma (corpo celular do neurônio) e transportadas até o terminal axonal e, neste local,
rapidamente dirigem a síntese desses mediadores químicos. Uma vez sintetizados, os neurotransmissores
aminoácidos e aminas são levados para as vesículas sinápticas que liberam seus conteúdos por exocitose.
Nesse processo, a membrana da vesícula funde-se com a membrana pré-sináptica, permitindo que os
conteúdos sejam liberados. A membrana vesicular é posteriormente recuperada por endocitose e a vesícula
reciclada é recarregada com neurotransmissores.
Os neurotransmissores peptídeos constituem-se de grandes moléculas armazenadas e liberadas em
grânulos secretores. A síntese dos neurotransmissores peptídicos ocorre no retículo endoplasmático rugoso
do soma. Após serem sintetizados, são clivados no complexo de golgi, transformando-se em
neurotransmissores ativos, que são secretados em grânulos secretores e transportados ao terminal axonal
(transporte anterógrado) para serem liberados na fenda sináptica.
Diferentes neurônios no SNC liberam também diferentes neurotransmissores. A transmissão sináptica
rápida na maioria das sinapses do SNC é mediada pelos neurotransmissores aminoácidos glutamato (GLU),
gama-aminobutírico (GABA) e glicina (GLI). A amina acetilcolina medeia a transmissão sináptica rápida em
todas as junções neuromusculares. As formas mais lentas de transmissão sináptica no SNC e na periferia são
mediadas por neurotransmissores das três categorias.
O glutamato e a glicina estão entre os 20 aminoácidos que constituem os blocos construtores das
proteínas. Consequentemente, são abundantes em todas as células do corpo. Em contraste, o GABA e as
aminas são produzidos apenas pelos neurônios que os liberam.
O mediador químico adrenalina, além de servir como neurotransmissor no encéfalo, também é
liberado pela glândula suprarrenal para a circulação sanguínea.
Podemos ainda classificar os neurotransmissores quanto à sua ação rápida ou lenta. Os
neurotransmissores de ação rápida (moléculas pequenas) podem ser classificados em 4 classes:

Classe 1 – Acetilcolina (Ach) que faz parte da família das colinas. Neuromediador envolvido em muitos
comportamentos, bem com atenção, aprendizado e memória:
- Movimento - os movimentos de nossos músculos são promovidos pela liberação da acetilcolina dos
neurônios colinérgicos para as fibras musculares.
- Sono REM - durante a fase de sono profundo (sono REM), a acetilcolina é liberada da ponte.
- Aprendizado e memória . em animais de laboratório, ao bloquear a liberação da acetilcolina, cria-se um
déficit no aprendizagem e memória. Em alguns casos a colina (somente) é sugerida facilitar o processo de
aprendizado e memória.
- Doença de Alzheimer- está associada, em 90% dos casos, com perda de neurônios colinérgicos no
prosencéfalo basal e hipocampo.

Classe 2 – Aminas biogênicas

Noradrenalina (NOR ou NA) – alerta, controle do humor.
Esse neurotransmissor está relacionado à excitação física e mental, bem como é conhecido por promover o
bom humor. É produzido no locus coeruleos dentre outros locais atuando como mediador dos batimentos
cardíacos, pressão sanguínea, conversão de glicogênio em energia dentre outros.
- Atenção e alerta - a liberação da noradrenalina facilita a atenção e o alerta durante o dia. Durante o sono
REM os níveis de noradrenalina estão reduzidos;
- Estresse - No estresse crônico, verifica-se redução na liberação da noradrenalina. Porém, no estresse
.agudo a noradrenalina é liberada pela glândula suprarrenal e atua na amplificação da atividade do sistema
nervoso simpático.
- Humor - a depressão por redução na captação de noradrenalina pode ser tratada com algumas drogas que
inibem a sua recaptação.
- Aprendizado e memória - a noradrenalina é importante nos processos de aprendizado e memória.
Adrenalina (ADR)
Dopamina (DA) – neurotransmissor inibitório derivado da tirosina. Produz sensações de satisfação e
prazer. Os neurônios dopaminérgicos podem ser divididos em três subgrupos com diferentes funções. O
primeiro grupo regula os movimentos: uma deficiência de dopamina neste sistema provoca a doença de
Parkinson, caracterizada por tremuras, inflexibilidade, e outras desordens motoras, e em fases avançadas
pode verificar-se demência. O segundo grupo, o mesolímbico, funciona na regulação do comportamento
emocional. O terceiro grupo, o mesocortical, projeta-se apenas para o córtex pré-frontal. Esta área do córtex
está envolvida em várias funções cognitivas, memória, planejamento de comportamento e pensamento
abstrato, assim como em aspectos emocionais, especialmente relacionados com o estresse. Distúrbios nos
dois últimos sistemas estão associados com a esquizofrenia. Podemos então dizer que esse
neurotransmissor participa do sistema de recompensa, controle motor, comportamento afetivo, controle da
secreção de prolactina,etc.
Controla níveis de estimulação e controle motor em muitas áreas encefálicas. Quando os níveis de
dopamina estão extremamente baixos os pacientes são incapazes de se mover voluntariamente.
-Doença de Parkinson - acontece devido degeneração de neurônios dopaminérgicos oriundos da substância
negra, que enviam as suas projeções para o estriado, o qual está envolvido no controle motor do movimento.
A doença de Parkinson é tratada com L-DOPA, o precursor da dopamina no encéfalo.
- Esquizofrenia - é uma patologia causada pelo excesso de dopamina liberada para o terminal pós-sináptico.
Há a hipótese que existe uma excessiva estimulação dopaminérgica no lobo frontal (causado talvez pela
ativação de genes) É tratada por drogas que bloqueiam a ligação da dopamina no receptor pós-sináptico.

Serotonina ou 5-hidroxitriptamina (5-HT) – Neurotransmissor que possui interferências no humor, na

ansiedade e na agressão. A serotonina, também conhecida como 5-hydroxytryptamine (5HT), é o hormônio e
o neurotransmissor envolvido principalmente na excitação de órgãos e constrição de vasos sanguíneos. Nos
mamíferos, a serotonina é produzida em células especializadas – as enterochromafinas. Esta substância
também é encontrada nas paredes sanguíneas, e localizada no hipotálamo e parte central do cérebro.
Esta amina, originalmente detectada em extratos de intestino (“enteroamina”) e no soro após
coagulação do sangue (“serotonina”), foi por fim identificada quimicamente como 5-hidroxitriptamina.
Atualmente os termos 5-HT e serotonina são empregados. A 5-HT foi encontrada subsequentemente no SNC,
e demonstrou-se que sua atuação tanto como neurotransmissor quanto como hormônio local no sistema
vascular periférico.
A 5-HT ocorre em maiores concentrações em três órgãos:
Na parede do intestino. Mais de 90% do conteúdo total existente no organismo está localizado no interior
das células enterocromafins intestinais (células intestinais com propriedades especiais de coloração). São
encontradas principalmente no estômago e no intestino delgado, intercaladas com células da mucosa. Parte
da 5-HT também é encontrada em células nervosas do plexo mioentérico, onde atua como neurotransmissor
excitatório.
No sangue. A 5-HT está presente em alta concentração nas plaquetas, que a acumulam a partir do plasma
através de um sistema de transporte ativo e a liberam durante a agregação plaquetária em sítios de dano
tecidual.
No SNC. Neste local a 5-HT é um transmissor e está presente em altas concentrações em regiões
localizadas no mesencéfalo.

Histamina – reduz sono e apetite, relacionada à indução do vômito.

Classe 3 – aminoácidos
GABA (ácido gama amino butírico) – principal neurotransmissor inibitório do sistema nervoso central
(SNC).
É o principal neurotransmissor inibitório do encéfalo. Na medula espinhal e no tronco cerebral, a glicina
também é importante. O processo inibitório ocorre quando o GABA se liga ao receptor, permitindo dessa
forma a entrada de Cloro para o interior da célula. Responsável pela sintonia fina e coordenação dos
movimentos entre outros.
-Há hipóteses que a deficiência de GABA leva a algumas formas de Esquizofrenia. Nesse sentido a
deficiência da inibição GABAérgica seria o distúrbio primário para a atividade estriatal dopaminérgica
excessiva no transtorno. Droga como o Valium, ressalta o efeito do GABA nas sinapses. Outros
neurotransmissores inibidores são a glicina e a taurina.

Glicina – neurotransmissor inibitório – inibição do motoneurônio anterior da medula – influenciado pela

toxina tetânica e pela estricnina. A glicina está presente em concentração particularmente elevadas na
substância cinzenta da medula espinhal.

Glutamato – excitação sináptica – principal neurotransmissor excitatório - envolvido na aprendizagem e

memória a longo prazo, sensibilidade,...
O glutamato é o principal neurotransmissor do encéfalo. A atuação do glutamato é fundamental no processo
de memória. Curiosamente, o glutamato também está envolvido no processo de suicídio celular, uma vez que
o excesso de glutamato é neurotóxico e mata a célula por excesso de influxo de Cálcio.
- A Doença do Lou Gherig (ALS), doença em que o glutamato é produzido em grande quantidade, causa
morte neuronal da medula espinhal e do tronco cerebral.

Aspartato

Classe 4 – gases
Óxido nítrico (NO) – nervos pélvicos atua promovendo a ereção;
Monóxido de carbono (CO)
Obs.: os gases não são armazenados por serem lipossolúveis; quando o ocorre o estímulo eles são
sintetizados e liberados.
Neurotransmissores de ação lenta – neuropeptídios (moléculas grandes)
Fatores de liberação hipotalâmicos
Encefalinas bloqueiam a dor, agindo naturalmente no corpo como analgésicos.
Endorfinas
Substância P
Neuropeptídeo Y
Neuropeptídeo intestinal vasoativo (VIP)
Endorfinas / encefalinas - são neurotransmissores peptídicos opiáceos endógenos capazes de
modular a dor e reduzir o estresse. São encontrados em vários locais no encéfalo (sistema límbico,
mesencéfalo). Eles também são produzidos pela glândula pituitária (hipófise) e liberados como hormônios e
envolvidos na redução da dor, pressão (eles aumentam a produção de dopamina) e hibernação.
Todos os opiáceos (endógenos ou sintéticos) alteram o comportamento, porque agem nos receptores
de encefalina do encéfalo.
- Substância P- é um dos neurotransmissores que medeiam a experiência de dor. É encontrado em toda via
da dor e sua liberação pode ser bloqueada pela encefalina.
- Neuropeptidio Y / Polipeptídio YY: - NPY e PPYY, são neurotransmissores encontrados no hipotálamo,
particularmente no núcleo paraventricular. São correlacionados com distúrbios de apetite, podendo levar a
excessiva ingestão de comida e armazenamento de gordura.
Além dos neurotransmissores, são liberados co-transmissores que potencializam o efeito do
neurotransmissor. Nas sinapses axoaxônicas podemos ter também os neuromoduladores, que atuam
modulando a função do neurotransmissor.

GLUTAMATO
O glutamato está distribuído amplamente e de
forma bastante uniforme no SNC, onde sua
concentração é muito mais elevada que em
outros tecidos. Ele tem importante papel
metabólico, com os compartimentos metabólico e
neurotransmissor sendo ligados pelas enzimas
transaminases, que catalisam a interconversão
de glutamato e -cetoglutarato. O glutamato no
SNC deriva principalmente ou da glicose, por
intermédio do ciclo de Krebs, ou da glutamina,
que é sintetizada pelas células da glia e captada
pelos neurônios; muito pouco vem da periferia. A
interconexão entre as vias para síntese dos
aminoácidos excitatórios (AAE) e dos
aminoácidos inibitórios (GABA e glicina) como
mostrado na figura abaixo, torna difícil o uso de
manipulações experimentais da síntese do
neurotransmissor para estudar o papel funcional
dos aminoácidos individualmente, porque
qualquer alteração de qualquer um dos passos
afetará tanto os mediadores excitatórios quanto
os inibitórios.

Figura: Metabolismo dos aminoácidos transmissores no cérebro. As substâncias transmissoras estão nas
caixas verdes. GABA-T, GABA transaminase; DAG, descarboxilase do ácido glutâmico.
Em comum com outros neurotransmissores rápidos, o glutamato é armazenado em vesículas
sinápticas e liberado por exocitose dependente de Ca2+; proteínas transportadoras específicas respondem por
sua captação pelos neurônios e por outras células, e por seu acúmulo nas vesículas sinápticas. O glutamato
liberado é captado pelas células por transportadores dependentes de Na+/H+/K+ e transportado para as
vesículas sinápticas por um transportador diferente movido pelo gradiente de prótons, através da membrana
da vesícula.
 O desenvolvimento de estimuladores e inibidores da captação de glutamato pode sem interessante
para o tratamento de alterações no SNC, nas quais os níveis extracelulares de glutamato possam estar
anormais (neurodegeneração, esquizofrenia e depressão).
A ação do glutamato é encerrada principalmente pela captação mediada por transportador para os
terminais nervosos e para os astrócitos da vizinhança. Esse transporte pode, em algumas circunstâncias
(como por exemplo, no caso de despolarizações causadas por hipercalemia), operar em reverso e constituir
fonte de liberação de glutamato, processo esse que pode ocorrer em situações patológicas, como a isquemia
cerebral. O glutamato captado pelos astrócitos é convertido em glutamina e reciclado, através de
transportadores, de volta aos neurônios, que convertem a glutamina de volta em glutamato, servindo assim
como fonte de transmissor inativo sob o controle regulador dos astrócitos.

SUBTIPOS DE RECEPTORES DE GLUTAMATO

O glutamato e os aminoácidos relacionados ativam tanto os receptores ionotrópicos (canais de cátions
dependentes de ligantes) quanto os metabotrópicos (acoplados à proteína G).

RECEPTORES DE GLUTAMATO IONOTRÓPICOS

Com base em estudos prévios, podemos distinguir 03 subtipos principais de receptores ionotrópicos
de glutamato: os receptores NMDA (N-metil-D-aspartato), AMPA (Ácido -amino-3-hidroxi-5-metil-4-
isoxazol propiônico) e CAINATO, denominados originalmente de acordo com seus agonistas específicos.
Os receptores AMPA e, em certas regiões do cérebro, os receptores de cainato servem para mediar a
transmissão sináptica excitatória rápida no SNC – absolutamente essencial para que nossos cérebros
funcionem. Os receptores AMPA/Cainato são associados a canais permeáveis a sódio e potássio. Os
receptores de cainato e de NMDA também são expressos nas terminações nervosas, onde podem estimular
ou reduzir liberações de neurotransmissor. Os receptores AMPA ocorrem tanto nos astrócitos quanto nos
neurônios, e essas células desempenham importante papel na comunicação no cérebro.
Os receptores NMDA pós-sinápticos (que com frequência coexistem com os receptores AMPA)
contribuem com um componente lento para o potencial sináptico excitatório, cuja magnitude varia em
diferentes vias.
Os estudos de ligação fármaco-receptor mostram que os receptores de glutamato são mais
abundantes no córtex, nos núcleos da base e nas vias sensitivas. Os receptores NMDA e AMPA estão
geralmente colocalizados, porém os receptores de cainato têm a distribuição muito mais restrita.

-Características especiais dos receptores NMDA

Os receptores NMDA e seus canais associados foram estudados com mais detalhes. Eles são
permeáveis ao Ca2+, bem como a outros cátions, assim a ativação dos receptores NMDA é particularmente
efetiva na promoção da entrada de cálcio, uma vez que quando ativados os receptores NMDA são cinco
vezes mais permeáveis ao Ca2+ que ao Na+ ou ao K+.
Esses canais são prontamente bloqueados pelo magnésio (Mg2+), e esse bloqueio mostra a
dependência marcante da voltagem. Ele ocorre em concentrações fisiológicas de magnésio quando a célula
está normalmente polarizada, porém desaparece se a célula for despolarizada. A -80mV há ligação do Mg2+
ao seu sítio, bloqueando o canal aberto pelo neurotransmissor. Se a membrana for despolarizada a -50mV,
diminui a ligação do Mg2+ ao seu sítio, o que permitirá ao canal aberto conduzir.
É interessante que, além do glutamato, os receptores NMDA requerem a presença de glicina e de D-
serina para a ativação. O local de ligação da glicina é distinto do lugar de ligação do glutamato, e ambos têm
de estar ocupados para o canal abrir. Essa descoberta causou comoção porque a glicina até então era
reconhecida como transmissor inibitório, de forma que descobrir que ela facilita a excitação ia de encontro à
doutrina prevalente. A concentração exigida de glicina depende da composição das subunidades do receptor
NMDA; para alguns subtipos de receptores NMDA, a variação fisiológica da concentração de glicina pode
servir como mecanismo regulador, enquanto outros são completamente ativados em todas as concentrações
fisiológicas de glicina. Os antagonistas competitivos no sítio da glicina inibem indiretamente a ação do
glutamato. Descobriu-se que a D-serina, de maneira um pouco surpreendente, ativa o receptor NMDA via
sítio da glicina, sendo liberada pelos astrócitos.
Certos anestésicos e agentes psicotomiméticos bem conhecidos, tais como a cetamina e a
fenciclidina, são agentes bloqueadores seletivos dos canais operados pelo NMDA.
Certas poliaminas endógenas (por exemplo, espermina, espermidina) agem em sítio acessório
diferente para facilitar a abertura do canal.

RECEPTORES METABOTRÓPICOS DE GLUTAMATO (mGlu)

 Existem aproximadamente oito tipos de receptores metabotrópicos diferentes de glutamato, sendo
todos acoplados à proteína G. Podem ser divididos em três grupos.
Os receptores mGlu encontram-se amplamente distribuídos ao longo do sistema nervoso central
(SNC), nos neurônios onde regulam a excitabilidade celular e a transmissão sináptica e na glia. O grupo
neuronal 1 de receptor de glutamato está localizado pós-sinapticamente (região somatodendrítica) e é
claramente excitatório (acoplado à proteína Gq). Ao elevar a concentração de cálcio intracelular, eles
modificam as respostas através dos receptores ionotrópicos de glutamato (figura abaixo). Os receptores mGlu
2 (localização somatodendrítica e terminações nervosas – Gi/G0) e 3 (localizado nas terminações nervosas -
Gi/G0) são predominantemente pré-sinápticos e sua ativação tende a reduzir a transmissão sináptica e a
excitabilidade neuronal. Podem funcionar como autorreceptores, envolvidos na redução da liberação de
glutamato ou heterorreceptores, por exemplo, quando presentes nos terminais contendo GABA.

A figura acima mostra os mecanismos de potencialização de longo prazo. [A] Na atividade sináptica
infrequente, o glutamato ativa principalmente os receptores AMPA. Há glutamato insuficiente para ativar os
receptores metabotrópicos, e os canais dos receptores NMDA estão bloqueados pelo magnésio.
[B]Depois de uma salva de estímulos condicionados, é liberado glutamato suficiente para ativar os receptores
metabotrópicos, e os canais NMDA são desbloqueados pela despolarização sustentada. Os aumentos
resultantes na concentração de cálcio intracelular ativam várias enzimas, incluindo as seguintes:

*A proteína quinase dependente de cálcio/calmodulina (CaMKII) e a proteína quinase C (PKC) que fosforila
várias proteínas, incluindo os receptores AMPA (levando ao transporte desses para áreas de contato
sináptico nas terminações dendríticas e promovendo facilitação da ação transmissora) e outras moléculas
sinalizadoras da transdução que controlam a transcrição do gene na célula pós-sináptica (não mostrado na
figura).
*Óxido nítrico sintase (NOS). A liberação de óxido nítrico (NO) facilita a liberação de glutamato (sinalização
retrógrada, também conhecida como retorno do NO).
*Fosfolipase A2 (não mostrada na figura) que catalisa a formação do ácido araquidônico, um mensageiro
retrógrado que aumenta a liberação pré-sináptica de glutamato.
*Uma fosfolipase (NAPE-PLD, não mostrada) que catalisa a produção do endocanabinoide, anandamida. A
anandamida parece agir nos terminais nervosos inibitórios GABAérgicos, reforçando a transmissão de
supressão da liberação de GABA.

PLASTICIDADE SINÁPTICA E POTENCIALIZAÇÃO DE LONGA DURAÇÃO

Em geral, parece que os receptores NMDA e mGLU desempenham papel particular nas alterações
adaptativas e patológicas de longo prazo no cérebro, e são de particular interesse como alvos para os
fármacos. Os receptores AMPA, por sua vez, são principalmente responsáveis pela transmissão excitatória
rápida, e se eles estiverem completamente bloqueados, a função cerebral cessa inteiramente; apesar disso,
eles também estão envolvidos na plasticidade sináptica.
Dois aspectos da função do receptor de glutamato são de particular importância fisiopatológica,
especificamente a plasticidade sináptica e a excitotoxicidade.
A plasticidade sináptica é um termo geral para descrever alterações de longo prazo na conectividade e
na eficácia sináptica, ou em seguida a alterações fisiológicas na atividade neuronal (como no aprendizado e
na memória), ou como resultado de alterações patológicas (como na epilepsia, na dor crônica ou na
dependência de fármacos). A plasticidade sináptica está por baixo de muito do que chamamos “função
cerebral”. É desnecessário dizer que nenhum mecanismo isolado é o único responsável; entretanto, um
componente significativo e muito estudado é a potencialização de longo prazo (PLP), fenômeno no qual os
receptores de AMPA e NMDA desempenham papel central.
A potencialização de longa duração (LTP) é um reforço prolongado da transmissão sináptica que
ocorre em várias sinapses do SNC, em seguida a um curto disparo (condicionador) de estimulação pré-
sináptica de alta frequência. Sua contrapartida é a depressão de longa duração (LTD), produzida em algumas
sinapses por uma salva de estímulos de frequência menor. Esses fenômenos foram estudos em várias
sinapses no SNC, mais especialmente no hipocampo, que desempenha papel central no aprendizado e na
memória. Afirma-se que o “aprendizado”, no sentido sináptico, pode ocorrer se a força sináptica for reforçada
em seguida à atividade simultânea tanto dos neurônios pré-sinápticos quanto dos pós-sinápticos. A LTP
mostra essa característica; ela não ocorre se a atividade pré-sináptica não consegue excitar o neurônio pós-
sináptico, ou se este último for ativado independentemente, por exemplo, por um impulso pré-sináptico
diferente. Os mecanismos por trás tanto da LTP quando da LTD diferem de alguma forma nas diferentes
sinapses no cérebro.
A iniciação da LTP pode envolver tanto os componentes pré-sinápticos quanto os pós-sinápticos, e
resulta da ativação reforçada dos receptores AMPA pós-sinapticamente nas sinapses AAE e provavelmente
para aumentar liberação de glutamato. A resposta dos receptores AMPA pós-sinápticos ao glutamato é
aumentada devido à fosforilação de subunidades dos receptores AMPA por quinases, como a proteína
quinase dependente de Ca2+/calmodulina (CAMKII) e a proteína quinase C (PKC), aumentando, portanto, sua
condutância, assim como também o aumento da expressão e do deslocamento dos receptores AMPA para os
locais sinápticos. Por outro lado, a LTD é resultado da entrada modesta de Ca2+ na célula através de
receptores AMPA (os receptores NMDA permanecem bloqueados pelo Mg2+), ativando as fosfatases que
reduzem a fosforilação dos receptores AMPA e a inserção na membrana plasmática.
A LTP é reduzida pelos agentes que bloqueiam a síntese ou os efeitos do óxido nítrico ou do ácido
araquidônico. Esses mediadores podem atuar como mensageiros retrógrados através dos quais os eventos
na célula pós-sináptica são capazes de influenciar o terminal nervoso pré-sináptico. A anandamida, liberada
pela célula pós-sináptica, pode também desempenhar algum papel pela redução da liberação de GABA dos
terminais nervosos inibitórios.
Duas propriedades especiais do receptor NMDA estão por trás de seu envolvimento com a LTP,
especificamente o bloqueio do canal dependente de voltagem pelo Mg2+ e sua grande permeabilidade ao
Ca2+. Nos potenciais de membrana normais, o canal NMDA está bloqueado pelo Mg 2+; a despolarização pós-
sináptica sustentada, produzida pelo glutamato, que age repetidamente nos receptores AMPA, entretanto,
remove o bloqueio pelo Mg2+, e a ativação do receptor NMDA permite, então, que o Ca2+ entre na célula. A
ativação do receptor mGlu grupo 1 também contribui para o aumento do [Ca2+]i . Esse aumento [Ca2+]i na
célula pós-sináptica ativa as proteínas quinases, fosfolipase e óxido nítrico sintase, que agem em conjunto
com outros processos celulares para facilitar a transmissão por intermédio dos receptores AMPA.
Inicialmente, durante a fase de indução da LTP, a fosforilação de receptores AMPA aumenta sua
responsividade ao glutamato. Mais tarde, durante a fase de manutenção, mais receptores AMPA são
recrutados para a membrana das terminações dendríticas pós-sinápticas, como resultado do transporte
alterado do receptor; mais tarde ainda, vários outros mediadores e vias de sinalização são ativados,
causando alterações estruturais e levando a aumento permanente no número de contatos sinápticos.
Existem diferenças sutis nas formas da LTP e no mecanismo responsável por sua ação nas diferentes
sinapses do SNC. Como a LTP, em todas as suas formas, interagem com diferentes formas de memória, vem
sendo lentamente compreendido. Portanto, existe esperança de que os fármacos capazes de aumentar a LTP
possam melhorar o aprendizado e a memória.

METABOLIZAÇÃO DO GLUTAMATO

Transporte de glutamato (Glu) e de

glutamina (Gln) pelos neurônios e pelos
astrócitos. O glutamato liberado é capturado
em parte pelos neurônios e em parte pelos
astrócitos, que convertem a maior parte dele
em glutamina. A glutamina escapa dos
astrócitos por intemédio de um transportador,
e os neurônios a captam e sintetizam
glutamato. TAAE, transportador de
aminoácido excitatório; GlnT, transportador
da glutamina, VGluT, transportador de
glutamato.

A despeito de seu papel ubíquo como neurotransmissor, o glutamato é altamente tóxico para os
neurônios, fenômeno denominado excitotoxicidade. A intensa estimulação sináptica via glutamato ou
aspartato, medeia processos que levam à morte celular em diversas situações como traumatismo
cranioencefálico, hipóxia cerebral em casos de acidente vascular cerebral (AVC) ou epilepsia.
Excitotoxicidade – lesão neuronal por excesso de glutamato (ou aspartato) que leva a grande influxo
neuronal de cálcio, a nível de receptores NMDA, cujo excesso intracelular, ativa vários processos
potencialmente lesivos sobre o neurônio. Esse fenômeno também ocorre nas doenças degenerativas como o
Parkinson e no envelhecimento, em que a presença de distúrbios no metabolismo energético, tendem a afetar
a capacidade metabólica neuronal, facilitando a entrada de cálcio em excesso no neurônio, via ativação de
receptores NMDA, predispondo à lesão excitotóxica.
O esquema a seguir representa mecanismos de excitoxicidade. Os receptores de membrana, os
canais iônicos e os transportadores, identificados pelos números 1-8. Os possíveis locais de ação dos
fármacos neuroprotetores (ainda sem valor clínico comprovado) estão destacados. Os mecanismos à
esquerda (vilões) são os que favorecem a morte celular, enquanto os da direita (herois) são protetores. AA,
ácido araquidônico; RE, retículo endoplasmático; Glu, captação de glutamato; IP3, trifosfato de inositol;
M,MGluR, receptor metabotrópicos de glutamato; NO, óxido nítrico; ERO, espécies reativas de oxigênio;
SOD, superóxido dismutase; CCDV, canal de cálcio dependente de voltagem.
 GABA – ÁCIDO GAMA AMINO BUTÍRICO
O GABA ocorre no tecido cerebral, porém não em outros tecidos dos mamíferos, exceto em
quantidades mínimas. Ele é particularmente abundante no sistema nigroestriado, porém ocorre em
concentrações menores em toda a substância cinzenta.
O GABA é formado a partir do glutamato pela ação da descarboxilase do ácido glutâmico (DAG), uma
enzima encontrada apenas nos neurônios sintetizadores de GABA no cérebro. Os neurônios GABAérgicos e
os astrócitos capturam GABA através de transportadores específicos, removendo, portanto, o GABA após sua
liberação. O GABA pode ser destruído por uma reação de transaminação na qual o grupo amino é transferido
para o ácido -cetoglutarato (para produzir glutamato), com a produção de semialdeído succínico e, em
seguida, de ácido succínico. Essa reação é catalisada pela GABA-transaminase, uma enzima localizada
principalmente nos astrócitos.
O GABA age em dois tipos de receptores: os receptores GABAA (figura a seguir) são canais regulados
por ligante, enquanto os outros, os receptores GABAB, são acoplados à proteína G (metabotrópicos).
Os receptores GABAA estão, sobretudo localizados pós-sinapticamente e medeiam a inibição pós-
sináptica rápida, sendo o canal seletivamente permeável ao Cl-. O aumento da permeabilidade ao cloreto
hiperpolariza a célula, reduzindo dessa forma a sua excitabilidade. Os receptores GABAA estão localizados
tanto nas áreas de contato sináptico quanto extrassinapticamente. O receptor GABA produz inibição por atuar
tanto como transmissor rápido “ponto a ponto”, como neuromodulador por “ação a longa distância”, já que os
receptores GABAA extrassinápticos podem ser tonicamente ativados pelo GABA que se difundiu para longe do
seu sítio de liberação. Os GABAA extrassinápticos são altamente sensíveis aos anestésicos gerais e ao
etanol, apresentam maior afinidade pelo GABA e mostram menor dessensibilização.
 Neurosteroides
Benzodiazepínicos

Barbituratos

Picrotoxina
 subunidade

Poro do
canal

Os receptores GABAA são semelhantes aos receptores NMDA, porque os fármacos podem agir em diferentes
sítios. Esses sítios incluem:
 O sítio de ligação do GABA;
 Vários sítios moduladores;
 O canal iônico.
Os receptores GABAA são o alvo para vários fármacos com ação central, notavelmente os
benzodiazepínicos, os barbitúricos, os neuroesteroides e vários anestésicos gerais. O muscimol (derivado de
um cogumelo alucinógeno), assemelha-se quimicamente ao GABA e é um poderoso agonista do receptor
GABAA.
A bicuculina, um composto convulsivante que ocorre naturalmente, é um antagonista específico que
bloqueia o potencial sináptico inibitório rápido na maioria das sinapses do SNC.
Os benzodiazepínicos, que possuem potentes efeitos sedativos, ansiolíticos e anticonvulsivantes,
potencializam seletivamente os efeitos do GABA em alguns receptores GABAA, dependendo da composição
da subunidade do receptor. Eles se ligam com alta afinidade a um sítio acessório do receptor GABA A, de
modo que a ligação do GABA facilitada e seu efeito agonista é realçado. Os benzodiazepínicos aumentam a
frequência de abertura do canal.
Os moduladores que também reforçam a ação do GABA, porém cujo sítio de ação está menos bem
definido que o dos benzodiazepínicos, incluem outros depressores do SNC, tais como os barbitúricos,
agentes anestésicos e neuroesteroides. Os barbitúricos aumentam o tempo de duração de abertura dos
canais.
Os neuroesteroides são compostos que se relacionam com os hormônios esteroides, porém agem
(como os benzodiazepínicos) para reforçar a ativação dos receptores GABAA, bem como nos receptores
esteroides intracelulares convencionais. Eles incluem os metabólitos da progesterona e dos andrógenos, que
são formados no SNC, e que supostamente possuem papel fisiológico.
A picrotoxina é um convulsivante que age bloqueando o canal de Cloro associado ao receptor
GABAA, bloqueando, assim, o efeito inibitório pós-sináptico do GABA. Ela não tem uso terapêutico.

Evidências científicas sugerem que o álcool inicialmente potencializa os efeitos do GABA, aumentando os efeitos inibitórios,
porém, com o passar do tempo, o uso crônico do álcool reduz o número de receptores GABA por um processo de down regulation o
que explicaria o efeito de tolerância ao álcool, ou seja, o fato dos indivíduos necessitarem de doses maiores de álcool para obter os
mesmos sintomas anteriormente obtidos com doses menores. A interação entre o etanol e o receptor para o GABA foi melhor
estabelecida a partir de estudos que demonstraram haver redução de sintomas da síndrome de abstinência alcoólica pelo uso de
substâncias que aumentam a atividade do GABA, como os inibidores de sua recaptação e os benzodiazepínicos, mostrando a
possibilidade do sistema GABAérgico ter efeito na fisiopatologia do alcoolismo humano.
O álcool também altera a ação sináptica do glutamato no cérebro, reduzindo a neurotransmissão glutaminérgica excitatória.
Devido aos efeitos inibitórios sobre o glutamato, o consumo crônico do álcool leva a um aumento dos receptores glutamatérgicos no
hipocampo que é uma área importante para a memória e envolvida em crises convulsivas. Durante a abstinência alcoólica*, os
receptores de glutamato, que estavam habituados com a presença contínua do álcool, ficam hiperativos, podendo desencadear de
crises convulsivas à acidentes vasculares cerebrais.
 O Álcool estimula diretamente a liberação de outros neurotransmissores como a serotonina e endorfinas que parecem
contribuir para os sintomas de bem-estar presentes na intoxicação alcoólica. Mudanças em outros neurotransmmissores foram menos
observadas.

AÇÃO DO ÁLCOOL NO RECEPTOR GABAA

Extracelular

Intracelular

Sem álcool Álcool agudo Álcool

crônico
Os receptores GABAB estão localizados pré- e pós-sinapticamente. Eles são receptores acoplados à
proteína G classe C que se acopla através de Gi/G0 para inibir os canais de cálcio operados por voltagem
(reduzindo assim a liberação de neurotransmissor) e abrir os canais de potássio (reduzindo assim a
excitabilidade pós-sináptica) e inibir a adenilil ciclase.

GLICINA
A glicina é o mais simples dos aminoácidos, consistindo apenas em um grupo amina e um grupo
carboxila ligados ao átomo de carbono. É o principal neurotransmissor de inibição do tronco cerebral e
medula espinhal. Também pode exibir comportamento excitatório: ao se ligar ao receptor NDMA, a glicina
aumenta a sensibilidade do mesmo ao glutamato. A glicina, diferentemente dos outros neurotransmissores
aminoácidos, não é sintetizada no organismo, sendo obtida a partir da dieta.
Célula de Renshaw Quando liberada na sinapse, ela se liga a um
receptor que torna canais da membrana pós
Via sináptica mais permeáveis ao Cl-. Na medula
descendente
espinhal, a glicina é liberada por interneurônios
inibitórios chamados células de Renshaw, que
Interneurônio
limitam a ativação de neurônios motores e
inibitório
possibilitam o relaxamento muscular. A estricnina
(substância utilizada para matar ratos) é um
Neurônio antagonista da glicina, ligando-se a seu receptor sem
motor que o canal de cálcio seja aberto, gerando um estado
de hiperexcitabilidade no neurônio. Esse estado é
precisamente o que caracteriza a ação tóxica da
estricnina, gerando rigidez muscular seguida de
convulsões. A morte ocorre por parada respiratória
Célula de
Renshaw ou exaustão. Os efeitos do tétano também se devem
(interneurônio) a esse neurotransmissor, cuja secreção é inibida por
uma toxina produzida pela bactéria causadora da
Músculo
extensor doença.
Músculo O efeito inibitório da glicina é bastante diferente de
flexor seu papel de facilitadora da ativação dos receptores
NMDA. O receptor da glicina assemelha-se ao
receptor GABAA no fato de ser um canal de cloro
operado por ligante. Não existem receptores
metabotrópicos específicos para a glicina.
 A toxina tetânica, toxina bacteriana semelhante à toxina botulínica, age seletivamente para impedir a
liberação de glicina dos interneurônios inibidores na medula espinal, causando hiperexcitabilidade reflexa
excessiva e violentos espasmos musculares (contratura da mandíbula).
A glicina é removida do espaço extracelular por dois transportadores, GlyT1 e GlyT2. GlyT1 está
primariamente localizado nos astrócitos e é expresso pela maior parte das regiões no SNC. Por outro lado,
GlyT2 é expresso nos neurônios glicinérgicos na medula espinhal, córtex cerebral e cerebelo. Como descrito,
além de sua função como transmissor inibitório, a glicina também funciona como coagonista junto com o
glutamato nos receptores NMDA. A inibição da captação da glicina por GlyT1 leva ao aumento dos níveis
extracelulares de glicina no cérebro e, através da potencialização da resposta mediada pelo receptor NMDA,
pode ser benéfica no tratamento da esquizofrenia. Outro uso em potencial dos inibidores do transporte da
glicina pode ser como analgésico.

SEROTONINA (5-HT)

Embora a 5-HT esteja presente

na dieta, a maior parte é metabolizada
antes de entrar na corrente sanguínea.
A 5-HT endógena é produzida a partir
de uma via biossintética similar à via
geradora de norepinefrina, exceto que o
aminoácido precursor é o triptofano,
em vez da tirosina.

O triptofano é convertido a 5-hidroxitriptofano (nas células cromafins e neurônios, mas não nas
plaquetas) por ação da enzima triptofano hidroxilase, uma enzima própria de células produtoras de 5-HT. O 5-
hidroxitriptofano é então descarboxilado a 5-HT por uma aminoácido descarboxilase ubíqua que também
participa da síntese de catecolaminas. As plaquetas (e os neurônios) contam com um mecanismo de
captação de 5-HT de alta afinidade; as plaquetas preenchem-se com 5-HT à medida que passam pela
circulação intestinal, onde a concentração local é relativamente alta.
Os mecanismos de síntese, armazenamento, liberação e captação de 5-HT são muito similares
àqueles associados à norepinefrina. Diversos fármacos afetam ambos os processos de forma indiscriminada,
contudo foram desenvolvidos inibidores seletivos a recaptação de serotonina (ISRSS) que têm importância
terapêutica como ansiolíticos e antidepressivos. A 5-HT com frequência é armazenada nos neurônios e
células cromafins na forma de cotransmissor, acompanhada de vários hormônios peptídicos, como a
somatostatina, substância P ou polipeptídeo intestinal vasoativo.
A degradação da 5-HT ocorre principalmente via desaminação oxidativa, catalisada pela monoamino-
oxidase A, seguida de oxidação para ácido 5-hidroxi-indolacético (5-HIAA), a mesma via catabólica da
noradrenalina. O 5-HIAA é eliminado na urina e constitui indicador da produção de 5-HT no organismo. Esse
recurso é utilizado, por exemplo, no diagnóstico da síndrome carcinoide.

Principais sítios de ação da 5-HT:

Trato gastrintestinal. A maioria dos subtipos de receptores de 5-HT está presente no intestino, com
exceção dos receptores pertencentes à família 5-HT5/6. Uma grande porcentagem da 5-HT é encontrada no
interior das células enterocromafins, as quais atuam como sensores que transduzem informações sobre o
status do intestino. A 5-HT é liberada pelas células enterocromafins para estimular seus receptores. Em
termos gerais, os receptores de 5-HT estão presentes na maioria dos componentes neuronais do sistema
nervoso entérico, bem como em células da mucosa lisas, secretoras, e outras células. Sua principal função
consiste em regular o peristaltismo, a motilidade intestinal, as secreções e a sensibilidade visceral.
A importância da 5-HT para o intestino é destacada pela ampla distribuição do transportador
específico de captação da serotonina (SERT). Este remove rápida e eficazmente a 5-HT liberada, limitando
sua ação. Os inibidores desse transportador, como os ISRSS, podem exacerbar a ação da 5-HT no intestino,
o que explica alguns efeitos colaterais comuns produzidos por esses fármacos, como a diarreia. Foram
identificados também transportadores reversos.

Terminações nervosas. A 5-HT estimula as terminações nervosas sensitivas nociceptoras (mediadoras da

dor). Esse efeito é mediado principalmente pelos receptores 5-HT3. Quando injetada na pele, a 5-HT causa
dor; por administração sistêmica a 5-HT desencadeia uma variedade de reflexos autônomos via estimulação
das fibras aferentes no coração e nos pulmões, complicando ainda mais a resposta cardiovascular. As
espéculas de urtiga contêm 5-HT, entre outros mediadores. A 5-HT também inibe a liberação de
transmissores de neurônios adrenérgicos periféricos.

Sistema nervoso central. A 5-HT estimula alguns neurônios e inibe outros. Também pode atuar em nível
pré-sináptico, inibindo a liberação de transmissores em terminações nervosas. Tais efeitos são mediados por
diferentes subtipos de receptores e diferentes mecanismos de membrana.

CLASSIFICAÇÃO DOS RECEPTORES DA 5-HT

Atualmente, são conhecidos em torno de 14 subtipos de receptores (além de um gene murino extra).
Estes estão subdivididos em sete classes (5-HT1-7), além dos subtipos de 5-HT1 (A-F) e de 5-HT2 (A-C); em
uma das classes (5-HT3) os receptores são canais de cátion operados por ligantes, enquanto nas demais
classes os receptores são acoplados à proteína G.
O sistema de sinalização mais comum parece ser dependente de AMPc, embora alguns membros (o
subtipo 5-HT2) ativem a fosfolipase C, produzindo segundos mensageiros derivados de fosfolipídeos.

Receptores de 5-HT de importância farmacológica atualmente:

*Receptores 5-HT1. Atuam como receptores pré-sinápticos inibitórios, via proteína G (Gi/G0) – diminuindo
AMPc (também podem modular canais de Ca2+. Os receptores 5-HT1A são particularmente importantes no
cérebro, estando associado ao humor e ao comportamento. Os receptores 5-HT1A são expressos como
autorreceptores somatodendríticos pelos neurônios 5-HT nos núcleos da rafe, e seu efeito inibitório tende a
limitar a velocidade de disparo dessas células. Eles também estão amplamente distribuídos no sistema
límbico e acredita-se que sejam o alvo principal dos fármacos usados para tratar a ansiedade e a depressão.
Os subtipos 5-HT1B e 5-HT1D, expressos nos vasos sanguíneos cerebrais, parecem ser importantes na
enxaqueca. Os receptores 5-HT1B e 5-HT1D, são encontrados, principalmente, como receptores inibitórios pré-
sinápticos nas terminações contendo 5-HT e em outras terminações nervosas nos núcleos da base e no
córtex.

*Receptores 5-HT2. Estão presentes no SNC, mas também são particularmente importantes na periferia. Os
efeitos da 5-HT sobre a musculatura lisa e as plaquetas, já conhecidos há muitos anos, são mediados pelo
receptor 5-HT2A. Os receptores 5-HT2A estão ligados à fosfolipase C e, assim, estimulam a formação de
inositol trifosfato. O subtipo 5-HT2A é funcionalmente o mais importante, sendo que os demais apresentam
distribuição e papel funcional bem mais restritos. Os receptores 5-HT2 exercem um papel provavelmente
menor em processos fisiológicos normais, porém tornam-se mais importantes em condições patológicas,
como na asma e na trombose vascular. Os receptores 5-HT2A e 5-HT2C são abundantes no córtex e no
sistema límbico, no qual estão localizados nos sítios pré e pós-sinápticos. Eles podem exercer efeitos
excitatórios e inibitórios ao aumentar a liberação de glutamato e GABA. Acredita-se que sejam o alvo de
alguns antidepressivos e vários fármacos alucinógenos.

*Receptores 5-HT3. São canais iônicos de membrana, promovendo estimulação direta, sem envolvimento de
segundos mensageiros. Esses receptores ocorrem principalmente no sistema nervoso periférico, em
particular nos neurônios sensoriais nociceptivos, em como em neurônios autonômicos e neurônios entéricos,
onde a 5-HT exerce um potente efeito excitatório. A 5-HT evoca dor quando injetada localmente; quando
administrada por via intravenosa desencadeia um delicado quadro de reflexos autônomos, resultantes da
estimulação de diversos tipos de fibras nervosas sensitivas vasculares, pulmonares e cardíacas. Os
receptores 5-HT3 também são encontrados no cérebro, especialmente na área postrema, uma região do
bulbo envolvida no reflexo do vômito, propiciando o uso de antagonistas seletivos de 5-HT3 como fármacos
antieméticos.
*Receptores 5-HT4. Atuam via proteína G (GS) aumentando AMPc. Estão presentes no cérebro, bem como
em órgãos periféricos como trato gastrintestinal, bexiga e coração. Seu principal papel fisiológico parece estar
associado ao trato gastrintestinal, onde produzem estimulação neuronal e medeiam o efeito da 5-HT na
estimulação do peristaltismo. Também são expressos no cérebro, particularmente no sistema límbico,
gânglios basais, hipocampo e substância negra. Estão localizados tanto nos sítios pré como pós-sinápticos.
Eles exercem efeito facilitador pré-sináptico, particularmente na liberação de Ach, reforçando, assim, o
desempenho cognitivo. A ativação dos receptores 5-HT4 medulares se opõem às ações depressivas
respiratórias dos opioides.
*Receptores 5-HT5, 5-HT6 e 5-HT7. Atuam via proteína G (GS) aumentando AMPc. Pouco se conhece a
respeito desses receptores. Todos estão presentes no SNC e também em outros tecidos. Os receptores 5-
HT6 ocorrem no SNC no hipocampo, no córtex e no sistema límbico. Eles são considerados como alvos
potenciais para fármacos que melhorem a cognição ou aliviem os sintomas de esquizofrenia, embora esses
fármacos ainda não estejam disponíveis. Os receptores HT7 ocorrem no hipocampo, no córtex, na amígdala,
no tálamo e no hipocampo. São encontrados no soma e nos terminais dos axônios dos neurônios
GABAérgicos. As funções prováveis no SNC incluem a termorregulação e a regulação endócrina, bem como
se suspeita de seu envolvimento no humor, na função cognitiva e no sono.
Algumas funções da serotonina incluem o estímulo dos batimentos cardíacos, o início do sono e a luta
contra a depressão (as drogas que tratam de depressão preocupam-se em elevar os níveis de serotonina no
cérebro). A serotonina também regula a luz durante o nosso sono, visto que é a precursora do hormônio
melatonina (regulador do nosso relógio natural).
- Desordens de humor - a diminuição da liberação de serotonina no sistema nervoso central está associada a
desordens de humor e depressão. Costuma-se tratar esses pacientes com medicamento que bloqueiam a
recaptação da serotonina para o terminal pré-sináptico (ex. fluoxetina, o Prozac).
- Desordem obsessiva compulsiva - associada à redução nos níveis de serotonina no sistema nervoso
central, é geralmente tratada por meio da inibição da recaptação da serotonina.
- Apetite: é reduzido por drogas que elevam a serotonina no encéfalo (geralmente amina)
- Comportamento agressivo e suicídio - tem sido associado a reduzidos níveis de serotonina no encéfalo
- Latência de sono: a latência de sono (tempo que a pessoa levar para dormir) é diminuída com .triptofano,
um aminoácido necessário para a síntese de serotonina. Esse dado sugere que a serotonina pode ter um
papel importante na indução do sono.

Obs.: O leite é rico em triptofano, o que sugere que um copo de leite antes de dormir pode
facilitar o sono.

Então podemos dizer que nos vertebrados, certas funções fisiológicas e comportamentais relacionam-
se particularmente com as vias 5-HT, tais como: alucinações e alterações comportamentais, sono-despertar-
humor, comportamento alimentar, controle da transmissão sensitiva.

Efeitos alucinatórios – muitos fármacos alucinógenos (como o LSD), são agonistas de receptores 5-HT2A.
Sugere-se que a perda da inibição cortical seja subjacente ao efeito alucinógeno, bem como a certos efeitos
comportamentais nos animais de experimentação, como o “agitar do cachorro molhado” que ocorre nos ratos
quando se administra o 5-hidroxitriptofano, precursor da 5-HT. Muitos fármacos antipsicóticos são
antagonistas dos receptores 5-HT2A, além de bloqueadores dos receptores D2 da dopamina. As propriedades
psicoestimulantes do MDMA (ecstasy) são causadas principalmente pela sua capacidade de liberar 5-HT. O
MDMA é captado pelo transportador de serotonina, fazendo com que ocorra o deslocamento de 5-HT das
vesículas de armazenamento – mecanismo análogo à ação da anfetamina sobre os terminais nervosos
adrenérgicos.

Sono, despertar e humor – As lesões dos núcleos da rafe ou a depleção de 5-HT pela administração de
PCPA abolem o sono nos animais experimentais, enquanto a microinjeção de 5-HT em pontos específicos no
tronco cerebral provoca sono. Os antagonistas dos receptores 5-HT7 inibem o movimento ocular rápido (REM)
do sono e aumentam a latência do início do sono REM. As tentativas de curar a insônia nos seres humanos,
administrando-se precursores da 5-HT (triptofano ou 5-hidroxitriptofano), foram, entretanto, malsucedidas. Há
evidências fortes de que a 5-HT, bem como a noradrenalina possam estar envolvidas no controle do humor e
o uso de triptofano para reforçar a síntese de 5-HT foi tentado na depressão, com resultados variados.

Alimentação e apetite. Nos animais experimentais, os agonistas da 5-HT1A, causam hiperfagia, levando à
obesidade. Os antagonistas atuam nos receptores 5-HT2, incluindo vários fármacos antipsicóticos usados
clinicamente, também aumentam o apetite e causam ganho ponderal. Por outro lado, os fármacos
antidepressivos que inibem a captação de 5-HT causam perda de apetite.

Transmissão sensorial. Depois de lesões dos núcleos da rafe ou da administração de PCPA, os animais
mostram respostas exageradas a muitas formas de estímulos sensitivos. Eles se assustam muito mais
facilmente e, também, rapidamente desenvolvem respostas de afastamento a estímulos que normalmente
não os incomodariam. Parece que a capacidade normal de desconsiderar formas irrelevantes de estímulos
sensitivos exige vias 5-HT intactas. O “reforço sensitivo” produzido pelos fármacos alucinógenos pode ser
parcialmente causado pela perda dessa função de guarda do portão da 5-HT. A 5-HT também exerce efeito
inibitório na transmissão na via da dor, tanto na medula quanto no cérebro, e há efeito sinérgico entre a 5-HT
e analgésicos, como a morfina. Assim, a depleção da 5-HT pelo PCPA, ou as lesões seletivas dos neurônios
descendentes contendo 5-HT que se dirigem para o corno dorsal, antagonizam o efeito analgésico da
morfina, enquanto os inibidores da captação de 5-HT têm o efeito oposto.

EFEITOS DA COCAÍNA E DA ANFETAMINA NA TRANSMISSÃO SEROTONINÉRGICA

A cocaína (mediante bloqueio) e a anfetamina (mediante inversão da direção dos transportadores de
neurotransmissores) que medeiam a recaptação das monoaminas dopamina, norepinefrina e serotonina para
as terminações pré-sinápticas, potencializam a neurotransmissão dopaminérgica, adrenérgica e
serotonérgica.
A cocaína é mais potente no bloqueio do transportador dopamina (DAT), embora concentrações
maiores bloqueiem os transportadores da serotonina e da norepinefrina (5HTT e NET, respectivamente). É
preciso lembrar que os antidepressivos tricíclicos (ATC) e os inibidores seletivos da recaptação de serotonina
(ISRS) agem de modo semelhante, bloqueando a recaptação de norepinefrina e serotonina (ATC) ou apenas
de serotonina (ISRS) pelos neurônios pré-sinápticos.
A anfetamina inverte a direção dos três transportadores de monoaminas, embora seja mais eficaz no
transportador de norepinefrina. A anfetamina também libera depósitos vesiculares de transmissor para o
citoplasma; a combinação dessas ações causa o transporte do neurotransmissor catecolamina para dentro,
em vez de para fora, da fenda sináptica.
Por meio dessas ações, a cocaína e a anfetamina aumentam a concentração de neurotransmissores
monoaminérgicos na fenda sináptica, potencializando a neurotransmissão.
Embora a cocaína e a anfetamina atuem em neurônios monoaminérgicos em todo o corpo,
provavelmente o potencial de abuso é determinado pela ação dessas drogas em neurônios de dois centros
encefálicos principais. O primeiro grupo de neurônios, no locus ceruleus na ponte, envia projeções
adrenérgicas ascendentes por todo o hipotálamo, tálamo, córtex cerebral e cerebelo, e projeções
descendentes para o bulbo e a medula. Essas projeções mantêm o estado de alerta e a resposta a estímulos
inesperados. Sendo assim, drogas como a cocaína e a anfetamina, que potencializam as ações da
norepinefrina inibindo a recaptação do neurotransmissor, provocam aumento da excitação e vigilância. Por
isso, a cocaína e a anfetamina são consideradas psicoestimulantes.
O segundo principal local de ação da cocaína e da anfetamina é nos neurônios dopaminérgicos do
mesencéfalo, cujos axônios terminam no nucleus accumbens, estriado e córtex. Essas terminações
dopaminérgicas no nucleus accumbens são um componente fundamental da via de recompensa encefálica.
Em face da ampla distribuição de neurônios monoaminérgicos no SNC, não causa surpresa o fato de que a
cocaína e a anfetamina provocam diversos efeitos além da psicoestimulação. Essas drogas podem causar
paranóia e delírios, efeitos que podem estar associados à potencialização da neurotransmissão nas projeções
dopaminérgicas para o córtex, o tálamo e a amígdala que podem estar relacionadas à esquizofrenia. A
cocaína e a anfetamina também podem causar movimentos involuntários mediante ação nos gânglios da
base, da mesma forma que as drogas dopaminérgicas antiparkinsonianas podem causar discinesias
associadas aos períodos de boa função motora (períodos on).
Como há extensa distribuição de neurônios adrenérgicos no sistema nervoso periférico, a cocaína e a
anfetamina têm ações difusas nos tecidos periféricos. Esses potencializadores da neurotransmissão pela
norepinefrina aumentam a frequência cardíaca e a pressão arterial mediante aumento da ação da
norepinefrina em receptores adrenérgicos. A cocaína em especial pode causar vasoespasmo, levando a
acidente vascular cerebral, infarto do miocárdio ou dissecção aórtica. Durante muito tempo se acreditou que
os psicoestimulantes não causassem dependência física. No entanto, o uso de cocaína pode ser associado a
sintomas de abstinência como bradicardia, sonolência e fadiga.
A abstinência de cocaína ou anfetamina também causa sintomas psicológicos, como disforia (estado
caracterizado por ansiedade, depressão e inquietude) e anedonia (incapacidade de sentir prazer), que são o
oposto da euforia que ocorre logo após a administração da droga. Muitos desses sintomas não são
rigorosamente atribuíveis à abstinência porque não podem ser aliviados pela administração de mais cocaína
ou anfetamina.
Na verdade, os sintomas de abstinência podem ocorrer mesmo quando os níveis plasmáticos de
psicoestimulante ainda são altos. Isso ocorre porque as drogas causam taquifilaxia, um processo agudo em
que o tecido-alvo torna-se cada vez menos sensível às concentrações constantes de uma droga. No caso da
cocaína e da anfetamina, a taquifilaxia pode ser causada por depleção do neurotransmissor. Como as drogas
bloqueiam a recaptação pré-sináptica do neurotransmissor, com o tempo o transmissor difunde-se para fora
da fenda sináptica e há depleção das reservas na terminação pré-sináptica. Isso pode explicar por que a
administração de um agonista do receptor da dopamina como a bromocriptina (um alcalóide semi-sintético do
ergot) pode aliviar os sintomas de abstinência.
 AMINAS BIOGÊNICAS: NORADRENALINA (NOREPINEFRINA), ADRENALINA (EPINEFRINA),
DOPAMINA

SINAPSE ADRENÉRGICA

VIA DE SÍNTESE DAS CATECOLAMINAS

FENILALANINA
TIR Hidroxilase
OSI
NA

(2)
Tirosina
Hidroxilase

L-DOPA
(3) Descarboxilase dos
L-aminoácidos
aromáticos

DOPAMINA
(4) Dopamina -
hidroxilase

Três das enzimas da via de síntese das catecolaminas (figura abaixo), tirosina hidroxilase (TH),
dopamina -hidroxilase (DH) e feniletanolamina N-metiltransferase (PNMT), são específicas das células
secretoras de catecolaminas. Os neurônios dopaminérgicos só expressam TH, os neurônios noradrenérgicos
expressam tanto TH quanto DH, e as células secretoras de adrenalina expressam todas as três. As células
secretoras de adrenalina incluem pequena população de neurônios do SNC, que são, também, as células
hormonais da medula suprarrenal, as células cromafins, secretoras de adrenalina, durante as reações de
luta e fuga.
A enzima limitante da biossíntese das catecolaminas é a tirosina hidroxilase, que converte a tirosina
em L-Dopa. Uma enzima citoplasmática a descarboxilase de L-aminoácidos aromáticos, catalisa a conversão
da L-Dopa em dopamina. A dopamina é captada por vesículas de armazenamento e fica protegida dos
ataques enzimáticos. Nos neurônios sintetizadores de noradrenalina, e de adrenalina, a DH, conversora da
DA em NA, é encontrada no interior das vesículas, diferindo das outras enzimas sintetizadoras, só presentes
no citosol. Nas células secretoras de adrenalina a PNMT fica localizada no citosol. A PNMT adicional um
radical metil à amina da NA, para formar adrenalina.
Duas enzimas participam na degradação das catecolaminas após exocitose vesicular. A monoamino-
oxidase (MAO) remove o radical amina, e a catecol-O-metiltransferase (COMT) metila o radical 3-OH no anel
catecólico.
A MAO (a qual existem duas isoformas distintas, MAO-A e MAO-B) ocorre no interior das células,
ligada à membrana externa das mitocôndrias, presente nas células pré- e pós-sinápticas. Ela é abundante
nas terminações nervosas noradrenérgicas, mas também é encontrada em muitos outros locais, tais como
fígado e epitélio intestinal. A MAO converte catecolaminas em seus aldeídos correspondentes, que, na
periferia, são rapidamente metabolizados pela aldeído desidrogenase ao ácido carboxílico correspondente
(noradrenalina dá origem ao 3,4-di-hidroxifenilglicol). A MAO pode também oxidar outras monoaminas, entre
as quais dopamina e 5-HT. Ela é inibida por vários fármacos, que são usados principalmente por seus efeitos
no SNC, onde essas três aminas têm funções transmissoras. No interior dos neurônios simpáticos, a MAO
controla o conteúdo de dopamina e noradrenalina, e o estoque liberável de noradrenalina aumenta caso a
enzima seja inibida.
A segunda mais importante via para o metabolismo de catecolaminas envolve a metilação, pela
COMT. Essa enzima está ausente nos neurônios noradrenérgicos, mas é encontrada na medula da
suprarrenal e em muitas outras células e tecidos. O produto final formado pela ação sequencial da MAO e
COMT é 3-metoxi-4-hidroxifenilglicol (MHPG). Esse composto é parcialmente conjugado a derivados sulfato
ou glicuronídeo, que são eliminados na urina, mas a sua maioria é convertida a ácido vanilmandélico (VMA)
e eliminado na urina nessa forma.
A COMT fica localizada no citosol e apenas das células pós-sinápticas. Nas sinapses noradrenérgicas
do sistema nervoso periférico (SNP) (isto é, nos neurônios pós-ganglionares simpáticos do SNA), as células
pós-sinápticas, contendo COMT, são as células musculares e glandulares, além de outros tecidos não-
neurais que recebem inervação simpática. No SNC, por outro lado, a maior parte da COMT fica localizada
nas células da glia (em especial, os astrócitos) em vez de nos neurônios pós-sinápticos-alvo.
No SNC a MAO é mais importante como mecanismo de término da ação do neurotransmissor do que
na periferia.
Na periferia, nem MAO nem COMT são primariamente responsáveis pelo término da ação do
transmissor, sendo que a maior parte da noradrenalina liberada é rapidamente recaptada pelo NET
(transportador de noradrenalina). As catecolaminas circulantes são sequestradas e inativadas por uma
combinação de NET, EMT (transportador extraneuronal de monoaminas) e COMT, e a importância relativa de
cada processo varia de acordo com o agente envolvido. Assim, a noradrenalina circulante é removida
principalmente pelo NET, enquanto a adrenalina é mais dependente do EMT.
Grande parte (até 80%) da catecolamina liberada na sinapse é rapidamente removida por recaptação
pelo neurônio pré-sináptico (figura abaixo). Uma vez no interior do neurônio pré-sináptico, o transmissor entra
nas vesículas sinápticas, passando a ficar disponível para reciclagem. Nas sinapses noradrenérgicas
periféricas (o SN simpático), o processo de captação neuronal, é dividido em captação 1 (NET –
transportador neuronal de noradrenalina), para distingui-lo de um segundo mecanismo de captação, a
captação 2 (EMT – captador de monoaminas extraneuronal), localizado nas células-alvo (no músculo liso
e nas células glandulares). Contrastando com a captação 1, um transporte ativo, a captação 2 é mecanismo
de difusão facilitada, capaz de captar o transmissor simpático NA, bem como o hormônio circulante ADR, e de
degradá-los enzimaticamente pela MAO e pela COMT, situada nas células-alvo. No SNC, é muito pouco
evidente a existência da captação 2 da NA, mas as células da glia desempenham papel semelhante,
captando as catecolaminas e as degradando enzimaticamente pelas MAO e COMT da glia. Diferentemente
da captação 2, no SNP, a captação glial das catecolaminas tem muitas características da captação 1.
As catecolaminas diferem, substancialmente, em suas interações com receptores. A DA interage com
os receptores de DA, e a NA e a ADR interagem com os receptores adrenérgicos.

DOPAMINA
Até cinco tipos de receptores de DA foram descritos no SNC. Desses cinco, dois já estão bem
caracterizados. Os receptores D1 estão acoplados a proteínas G estimulatórias (GS), ativando a adenilato
ciclase. Os receptores D2, D3 e D4 estão acoplados a proteínas G inibitórias (Gi), inibindo a adenilato ciclase
ou inibindo canais de cálcio. A ativação da D2 hiperpolariza a membrana pós-sináptica, por aumentar a
condutância ao potássio.

Há quatro vias dopaminérgicas principais no cérebro:

1.A via nigroestriada, respondendo por cerca de 75% da dopamina no cérebro, consistindo em grande parte
em corpos celulares na substância negra, cujos axônios terminam no corpo estriado. Essas fibras dirigem-se
para o feixe prosencefálico medial, juntamente com outras fibras contendo monoaminas.

2.As vias mesolímbicas, cujos corpos celulares dirigem-se para a área tegmental ventral (VTA) adjacente à
substância negra, no mesencéfalo e cujas fibras projetam-se por intermédio do feixe prosencefálico medial,
para partes do sistema límbico, especialmente o nucleus accumbens e o núcleo amigdaloide.

3.As vias mesocorticais, cujos corpos celulares também encontram-se na VTA e que se projetam, através
do feixe prosencefálico medial para o córtex frontal.

4.O sistema túbero-hipofisário (ou tuberofundibular) é um grupo de neurônios curtos que se dirigem da
parte ventral do hipotálamo para a eminência mediana e para a hipófise, cujas secreções ele regula.

Os receptores de dopamina são expressos no cérebro em áreas distintas, porém superpostas. Os

receptores D1 são os mais abundantes e os mais generalizados nas áreas que recebem inervação
dopaminérgica (especificamente, o estriado, o sistema límbico, o tálamo e o hipotálamo), como são os
receptores D2 que também ocorrem na hipófise. Os receptores D2 são encontrados não somente nos
neurônios dopaminérgicos (corpos celulares, dendritos e terminações nervosas), onde funcionam como
autorreceptores inibitórios, mas também nos neurônios não dopaminérgicos. Os receptores D3 ocorrem no
sistema límbico, porém não no estriado. O receptor D4 é expresso muito mais francamente, principalmente no
córtex e no sistema límbico.
A dopamina age tanto pré quanto pós-sinapticamente. Os receptores pré-sinápticos D2 ocorrem,
principalmente, nos neurônios dopaminérgicos, por exemplo, aqueles no estriado e no sistema límbico, onde
eles agem para inibir a síntese e a liberação de dopamina. Os antagonistas da dopamina, bloqueando esses
receptores, aumentam a síntese e a liberação de dopamina e causam acúmulo de metabólitos da dopamina
nessas partes do cérebro. Eles também causam aumento na taxa de disparos dos neurônios dopaminérgicos,
provavelmente pelo bloqueio de retroalimentação no nível somatodendrítico, pela dopamina liberada
localmente.
Os receptores da dopamina também medeiam vários efeitos na periferia (mediados pelos receptores
D1), notavelmente a vasodilatação renal e o aumento da contratilidade miocárdica (a própria dopamina tem
sido utilizada clinicamente no tratamento do choque circulatório).

Dopamina e sistemas motores

Ungerstedt mostrou, em 1968, que a ablação bilateral da substância negra em ratos, que destrói os
neurônios nigroestriados, causa catalepsia (condição transitória, mas às vezes duradoura (muito rara), em
que o paciente sofre uma paralisia geral de todos os seus músculos, ficando impossibilitado de se mover ou
mesmo falar, embora continue consciente e com os seus sentidos ativos e as funções vitais funcionantes
(embora um pouco desaceleradas) profunda, com os animais tornando-se tão inativos que morrem de
inanição, a menos que alimentados artificialmente. A doença de Parkinson é um distúrbio do controle motor
associado à deficiência de dopamina na via nigroestriada.
No tratamento de desordens do SNC, geralmente deseja-se que determinado tipo de receptor seja
ativado ou inibido em alguma parte do cérebro, mas o problema é que os fármacos raramente são seletivos
por regiões e afetarão todos os receptores daquele tipo presentes no cérebro.

Efeitos comportamentais
A administração de anfetamina aos ratos, que libera tanto a dopamina quanto a noradrenalina,
provoca interrupção no comportamento normal do “rato” (exploração e experimentação), e o aparecimento de
comportamento “estereotipado” repetido (levantar-se, roer, etc.), sem relação com estímulo externo. Essas
alterações motoras induzidas pela anfetamina nos ratos, provavelmente, refletem hiperatividade no sistema
dopaminérgico nigroestriado, e são antagonizadas pelos antagonistas da dopamina e pela destruição dos
corpos celulares contendo dopamina no mesencéfalo, porém não pelos fármacos que inibem o sistema
noradrenérgico.
 A cocaína e a anfetamina (que agem inibindo o transportador de dopamina) e também outros
fármacos de abuso, ativam vias de “recompensa” dopaminérgicas mesolímbicas para produzir sensação de
euforia em seres humanos. O principal receptor envolvido parece ser o D1, e o rato transgênico sem
receptores D1 comporta-se como se estivesse geralmente desmotivado, com redução na ingestão de alimento
e insensibilidade à anfetamina e à cocaína.

Função neuroendócrina
A via dopaminérgica túbero-hipofisária está envolvida no controle da secreção de prolactina. O
hipotálamo secreta vários mediadores que controlam a secreção de diferentes hormônios pela hipófise. Um
desses mediadores, que tem efeito inibidor na liberação de prolactina é a dopamina. Esse sistema é de
importância clínica, uma vez que muitos fármacos antipsicóticos, pelo bloqueio dos receptores D2, aumentam
a secreção de prolactina e podem causar o desenvolvimento das mamas e lactação, até mesmo no sexo
masculino. A produção do hormônio do crescimento é aumentada, nos indivíduos normais, pela dopamina.

ADRENALINA E NORADRENALINA
Os receptores adrenérgicos, estimulados pela ADR e pela NA, ficam nas células de todo o corpo,
inclusive no SNC e dos órgãos-alvo periféricos do sistema nervoso simpático. Os receptores adrenérgicos
são classificados em dois tipos,  e , com base na ordem de potência das catecolaminas e de análogos
relacionados para estimular cada tipo. Os análogos usados originalmente, para a distinção entre os
receptores  e , foram as catecolaminas NA e ADR, e dois compostos sintéticos, isoproterenol (ISO) e
fenilefrina (FE). Ahlquist, em 1948, designou como  os receptores, nos quais a ADR tinha a maior potência e
ISO, a menor (ADR > NA >> ISO). Os receptores , apresentavam ordem de potência diferente: ISO era o
mais potente, com a ADR tendo potência igual ou superior a NA. Estudos com a FE permitiram distinção
adicional entre essas duas classes de receptores: os receptores  eram estimulados pela FE, ao passo que
os  não o eram.
A divisão simpática exerce influência contínua sobre os órgãos que inerva. Esse nível contínuo de
controle é chamado tônus simpático, e é efetuado por persistente frequência baixa de descarga dos nervos
simpáticos. Quando a situação exige, a frequência da descarga, para um órgão determinado, pode ser
aumentada, ou diminuída, como, por exemplo, o aumento da frequência de descarga dos neurônios
simpáticos que inervam a íris, para produzir aumento do diâmetro da pupila, sob luz fraca, ou a diminuição da
frequência dessa descarga e a diminuição do diâmetro da pupila, durante a sonolência.
A divisão simpática tem um mecanismo hormonal para ativar os tecidos-alvo, dotados de receptores
adrenérgicos, incluindo os inervados por nervos simpáticos. Esse hormônio é a catecolamina adrenalina, que
é secretada, junto com quantidades menores de noradrenalina, pela medula da suprarrenal, durante a
resposta generalizada ao estresse.
A ADR circulante imita os efeitos da estimulação dos nervos simpáticos, com maior eficácia, pois a
ADR é, em geral, mais potente do que a NA, na estimulação dos receptores adrenérgicos  e . A ADR
também pode estimular os receptores adrenérgicos em células que recebem pouca ou nenhuma inervação
simpática, como as do fígado e as células adiposas, para mobilizar glicose e ácidos graxo, além das células
sanguíneas, participantes das respostas de coagulação e das respostas imunes.
Essa resposta é o exemplo clássico da capacidade do sistema nervosos simpático de produzir
ativação disseminada de seus efetores; é ativada quando a sobrevida do organismo está em risco e o animal
pode ter que lutar ou fugir. Alguns componentes dessa resposta resultam dos efeitos diretos da ativação
simpática, embora a secreção de ADR, pela medula da suprarrenal, também contribua.
A estimulação simpática do coração e dos vasos sanguíneos produz elevação da pressão arterial,
devido ao aumento do débito cardíaco e ao aumento da resistência vascular periférica. Ocorre, também,
redistribuição do fluxo sanguíneo, de modo que os músculos e o coração recebam mais sangue, ao passo
que o território esplâncnico e a pele recebam menos. A necessidade por troca mais intensa de gases
sanguíneos é resolvida por aceleração da frequência respiratória e por dilatação da árvore bronquiolar. O
volume da secreção salivar é reduzido, mas a proporção relativa de muco aumenta, permitindo lubrificação da
boca, apesar da maior ventilação. A demanda potencial por suprimento aumentado de substratos metabólicos
como a glicose e ácidos graxos, é atendida pelas ações dos nervos simpáticos, e pela ADR circulante, sobre
os hepatócitos e sobre as células adiposas. A gliconególise mobiliza o glicogênio armazenado no fígado
aumentando os níveis sanguíneos de glicose. A lipólise, nas células adiposas, converte os triglicerídeos em
ácidos graxos livres, que entram na corrente sanguínea.
 (5)

NORADR
ENALINA

A pele tem participação importante na manutenção da temperatura corporal, em face do aumento da

produção de calor, pelos músculos que se contraem. A inervação simpática da vascularização cutânea pode
ajustar o fluxo sanguíneo e a troca de calor, por vasodilatação, para dissipar o calor, ou, por vasoconstricção,
para proteger o volume do sangue. As glândulas sudoríparas écrinas são estruturas importantes que podem,
também, ser ativadas para aumentar a perda de calor. A estimulação simpática das glândulas sudoríparas
provoca a secreção de fluido aquoso, com a evaporação dissipando o calor corporal. Constricção da
vasculatura cutânea, concorrente com a ativação das glândulas sudoríparas, produz a pele fria e pegajosa da
pessoa assustada. A sensação dos “cabelos em pé” resulta da ativação dos músculos piloeretores,
associados aos folículos pilosos. Nos humanos, essa ação é, provavelmente, remanescente filogenético de
animais, que usam a piloereção para a preservação da temperatura corporal, ou para aumentar a aparência
de maior tamanho do corpo ou de ferocidade.

Controle da liberação de noradrenalina por retroalimentação

Feniletanolamina N-Metiltransferase (PNMT)

A secreção aumentada de VMA, é utilizado na prática clínica para o diagnóstico de um tumor de

células cromafins, o feocromocitoma. Esse tumor da medula da suprarrenal, pode estar localizado na
medula da suprarrenal ou perto dela ou em situação distante (ectópica) no corpo. Diferentemente da medula
da suprarrenal normal, que secreta principalmente adrenalina, o feocromocitoma secreta de forma majoritária
noradrenalina, o que é explicado pelo fato de que o tumor está longe demais do córtex da suprarrenal para
receber o cortisol necessário para a ação da PNMT, enzima que converte noradrenalina em adrenalina na
medula da suprarrenal.
O feocromocitoma é um tumor raro (2:1.000.000) e diminuto, de células cromafins. Esses tumores
podem ser unilaterais (situação mais frequente) ou bilaterais (mais raros) e tem como ação elevar a pressão
arterial. Embora geralmente benigno, o risco deste tumor está na possibilidade de desencadear crises
hipertensivas potencialmente fatais.
As manifestações clínicas do feocromocitoma costumam aparecer rapidamente e desaparecer
vagarosamente. Algumas pessoas com esta doença podem não apresentar sintomas, enquanto outras
podem apresentarsintomas graves: palpitações, taquicardia, crises hipertensivas, fortes dores de cabeça,
ansiedade, tremores, intolerância à glicose, etc. O feocromocitoma costuma estar associado a
outras neoplasias endócrinas e apresentarem defeitos esqueléticos característicos, ganglioneuromatoses
e neuromas das mucosas. Normalmente ocorre também perda de peso, aumento do tônus das artérias
coronárias, sintomas de insuficiência cardíaca e infarto agudo do miocárdio.
A sintomatologia do feocromocitoma na infância costuma ser distinta daquela dos adultos e nelas as
manifestações mais comuns são: sudorese, alterações da visão, pressão alta constante e não na forma de
crises, como nos adultos.

O tratamento de eleição para o feocromocitoma é a ressecção cirúrgica do tumor: raramente ele

responde à quimioterapia ou à radioterapia. Após a adrenalectomia (ressecção da suprarrenal) é necessário
fazer a reposição dos glicocorticoides e mineralocorticoides que antes eram produzidos por essas glândulas.
Até a remoção do tumor, o tratamento deve ser sintomático.
Cerca de 1/3 dos pacientes com feocromocitoma morrem antes que seja feito o diagnóstico,
geralmente de arritmia cardíaca ou acidente vascular cerebral.

AMINAS SIMPATOMIMÉTICAS DE AÇÃO INDIRETA

Os fármacos mais importantes na categoria de aminas simpatomiméticas de ação indireta são
tiramina (presente no queijo fermentado – por exemplo Brie maturado), anfetamina e efedrina.
 Esses fármacos têm ações apenas discretas sobre os receptores adrenérgicos, mas são
suficientemente assemelhados à adrenalina para serem transportados para o interior das terminações
nervosas pelo NET. Uma vez no interior das terminações nervosas, eles são internalizados nas vesículas pelo
VMAT (transportador vesicular de monoaminas) em troca de noradrenalina, a qual escapa para o citosol.
Parte da noradrenalina citosólica é degradada pela MAO, enquanto o restante sai através do NET, em troca
pela monoamina exógena, para agir em receptores pós-sinápticos (figura abaixo).

O processo de liberação não envolve exocitose,

e portanto suas ações não necessitam da presença de
cálcio. Eles não são completamente específicos em
suas ações e agem em parte por efeito direto em
receptores adrenérgicos, em parte inibindo o NET
(aumentando assim o efeito da noradrenalina liberada),
e em parte ainda inibindo a MAO. O efeito desses
fármacos é fortemente influenciado por outros
fármacos que modificam a transmissão
noradrenérgicas. A inibição da MAO aumenta a ação
particularmente da tiramina, porque essa substância é
em si um substrato para a MAO.
Normalmente, a tiramina da dieta é destruída
pela MAO na parede do intestino e no fígado antes de
alcançar a circulação sistêmica. Esse mecanismo não
ocorre quando a MAO está inibida, e assim a ingestão
de alimentos ricos em tiramina pode então provocar
aumento súbito e perigoso da pressão arterial.

A anfetamina têm importante efeito no SNC que está relacionado à sua capacidade de liberar não
apenas noradrenalina, mas também 5-HT e dopamina das terminações nervosas no cérebro. Uma importante
característica dos efeitos das aminas simpatomiméticas de ação indireta consiste no desenvolvimento de
acentuada tolerância. Doses repetidas de anfetamina ou tiramina, produzem respostas pressoras
progressivamente menores. Isso provavelmente é causado por depleção das reservas liberáveis de
noradrenalina. Verifica-se também desenvolvimento de tolerância similar aos efeitos centrais com a
administração repetida, explicando, em parte, a tendência da anfetamina e de fármacos relacionados a
causarem dependência.

Efeitos da cocaína e da anfetamina numa sinapse adrenérgica

A cocaína e a anfetamina, mediante bloqueio ou inversão da direção dos transportadores de
neurotransmissores que medeiam a recaptação das monoaminas dopamina, norepinefrina e serotonina para
as terminações pré-sinápticas, potencializam a neurotransmissão dopaminérgica, adrenérgica e
serotonérgica. A cocaína é mais potente no bloqueio do transportador dopamina (DAT), embora
concentrações maiores bloqueiem os transportadores da serotonina e da norepinefrina (5HTT e NET,
respectivamente). É preciso lembrar que os antidepressivos tricíclicos (ATC) e os inibidores seletivos da
recaptação de serotonina (ISRS) agem de modo semelhante, bloqueando a recaptação de norepinefrina e
serotonina (ATC) ou apenas de serotonina (ISRS) pelos neurônios pré-sinápticos. A anfetamina inverte a
direção dos três transportadores de monoaminas, embora seja mais eficaz no transportador de norepinefrina.
A anfetamina também libera depósitos vesiculares de transmissor para o citoplasma; a combinação dessas
ações causa o transporte do neurotransmissor catecolamina para dentro, em vez de para fora, da fenda
sináptica. Por meio dessas ações, a cocaína e a anfetamina aumentam a concentração de
neurotransmissores monoaminas na fenda sináptica, potencializando a neurotransmissão.
Embora a cocaína e a anfetamina atuem em neurônios monoaminérgicos em todo o corpo,
provavelmente o potencial de abuso é determinado pela ação dessas drogas em neurônios de dois centros
encefálicos principais. O primeiro grupo de neurônios, no locus ceruleus na ponte, envia projeções
adrenérgicas ascendentes por todo o hipotálamo, tálamo, córtex cerebral e cerebelo, e projeções
descendentes para o bulbo e a medula. Essas projeções mantêm o estado de alerta e a resposta a estímulos
inesperados. Sendo assim, drogas como a cocaína e a anfetamina, que potencializam as ações da
norepinefrina inibindo a recaptação do neurotransmissor, provocam aumento da excitação e vigilância. Por
isso, a cocaína e a anfetamina são consideradas psicoestimulantes.
Esquema de uma varicosidade adrenérgica. Local de interferência da cocaína e também dos antidepressivos
tricíclicos.

O segundo principal local de ação da cocaína e da anfetamina é nos neurônios dopaminérgicos do

mesencéfalo, cujos axônios terminam no nucleus accumbens, estriado e córtex. Essas terminações
dopaminérgicas no nucleus accumbens são um componente fundamental da via de recompensa encefálica.
Em face da ampla distribuição de neurônios monoaminérgicos no SNC, não causa surpresa o fato de
que a cocaína e a anfetamina provocam diversos efeitos além da psicoestimulação. Essas drogas podem
causar paranoia e delírios, efeitos que podem estar associados à potencialização da neurotransmissão nas
projeções dopaminérgicas para o córtex, o tálamo e a amígdala que podem estar relacionadas à
esquizofrenia. A cocaína e a anfetamina também podem causar movimentos involuntários mediante ação nos
gânglios da base, da mesma forma que as drogas dopaminérgicas antiparkinsonianas podem causar
discinesias associadas aos períodos de boa função motora (períodos on).
Como há extensa distribuição de neurônios adrenérgicos no sistema nervoso periférico, a cocaína e a
anfetamina têm ações difusas nos tecidos periféricos. Esses potencializadores da neurotransmissão pela
norepinefrina aumentam a frequência cardíaca e a pressão arterial mediante aumento da ação da
norepinefrina em receptores adrenérgicos. A cocaína em especial pode causar vasoespasmo, levando a
acidente vascular cerebral, infarto do miocárdio ou dissecção aórtica.
Virtualmente, todas as substâncias produtoras de dependência, como as anfetaminas e a cocaína,
dentre outras, ativam a via de recompensa – a via dopaminérgica mesolímbica, que se estende através do
feixe prosencefálico medial, da área ventral do tegmento do mesencéfalo (VTA) ao núcleo accumbens e
região límbica. A anfetamina e a cocaína atuam nos terminais dos neurônios dopaminérgicos no núcleo
accumbens para liberar dopamina ou impedem sua captação. Sabendo que a liberação de dopamina no
núcleo accumbens também é aumentada naturalmente por estímulos de recompensa, como comida, sexo,
água e alimentação, parece que as “drogas” estão simplesmente ativando, ou hiperativando, o sistema de
prazer do próprio corpo.
 Em relação ao mecanismo de tolerância de drogas, a cocaína aumenta a potencialização de longo
prazo (PLP ou LTP) no VTA, através do aumento da expressão de receptores AMPA na membrana
plasmática, além de aumentar a depressão de longo prazo (DLP ou LDP) no núcleo accumbens.
Um metabólito da cocaína é depositado nos cabelos, e a análise de seu conteúdo, juntamente com a
haste capilar, permite que seja monitorado o padrão de consumo de cocaína, técnica que tem revelado
incidência muito maior de uso da cocaína do que se relata voluntariamente. A exposição à cocaína intraútero
pode ser estimada pela análise dos cabelos dos recém-nascidos.

HISTAMINA
É uma amina básica formada a partir da histidina pela histidina descarboxilase. Ela é encontrada na
maioria dos tecidos, porém está em altas concentrações no pulmão e na pele e em concentrações
particularmente elevadas no trato gastrintestinal. Além de ser encontrada em mastócitos e basófilos, ela
também é encontrada nos histaminócitos no estômago e em neurônios histaminérgicos no cérebro, onde
desempenha papel de neurotransmissor. Os corpos celulares de neurônios histaminérgicos, que também
sintetizam e liberam uma variedade de outros transmissores, estão restritos a uma pequena parte do
hipotálamo, e seus axônios dirigem-se para todas as partes do cérebro. De forma não usual, não está
presente um mecanismo de captação de histamina, sendo sua ação terminada, então, por metilação
enzimática.
A histamina age em pelo menos três tipos de receptores (H1-3) no cérebro. Eles ocorrem na maioria
das regiões cerebrais e todos são receptores acoplados à proteína G – os receptores H1 para Gq; H2 para Gs
e os receptores H3 para Gi/G0. Os receptores H3 são autorreceptores inibidores dos neurônios liberadores de
histamina.
Assim como as outras monoaminas transmissoras, a histamina está envolvida em muitas e diferentes
funções do SNC. A liberação de histamina segue padrão circadiano distinto, sendo os neurônios ativos
durante o dia e silentes à noite. Os receptores H1 no córtex e no sistema ativador reticular contribuem para o
despertar e para o alerta, e os antagonistas do receptor H1 produzem sedação. Outras funções atribuídas à
histamina incluem o controle da ingestão de alimento e de água e a termorregulação, porém estas estão
menos bem caracterizadas. Os anti-histamínicos são amplamente utilizados para controlar náuseas e
vômitos, por exemplo, no enjoo de movimento e nos distúrbios da orelha média, como também para induzir o
sono.

ÓXIDO NÍTRICO
O óxido nítrico (NO) no sistema nervoso é produzido, principalmente, pela forma neuronal constitutiva
da óxido nítrico sintase (nNOS); essa enzima está presente em 2% dos neurônios, tanto inteneurônios curtos
quanto neurônios dos tratos longos, em quase todas as áreas cerebrais, como concentrações particulares no
cerebelo e no hipocampo. Ela ocorre nos corpos celulares e nos dendritos, bem como nos terminais axônicos,
sugerindo que o NO pode ser produzido pré e pós-sinapticamente A nNOS é dependente de calmodulina e é
ativada por aumento do cálcio intracelular, o que pode ocorrer por muitos mecanismos, incluindo a condução
do potencial de ação e a ação do neurotransmissor, especialmente pela ativação do glutamato dos receptores
de NMDA permeáveis a cálcio. O NO não é armazenado, mas liberado assim que produzido. Muitos estudos
mostraram que a produção de NO é aumentada pela ativação de vias sinápticas, ou por outros eventos, como
a isquemia cerebral.
O NO exerce ações pré e pós-sinápticas sobre os neurônios, assim como atua sobre as células da
glia. Produz seus efeitos de duas maneiras principais:
1.Pela ativação da guanilil ciclase solúvel, levando à produção de GMPc, que ativa várias cascatas de
fosforilação. Esse mecanismo de controle “fisiológico” opera em baixas concentrações de NO;
2.Reagindo como o radical livre superóxido para gerar peroxinitrito, ânion altamente tóxico, que age pela
oxidação de várias proteínas intracelulares. Isso exige concentrações maiores e que são atingidas na
isquemia cerebral.
Há boa evidência que o NO desempenha papel na plasticidade sináptica, pois a potencialização e a
depressão de longo prazo são reduzidas ou evitadas pelos inibidores da nNOS. Com base no mesmo tipo de
evidência, acredita-se que o NO também desempenhe papel importante nos mecanismos pelos quais a
isquemia causa morte neuronal. Há também evidência de que ele possa estar envolvido em outros processos,
incluindo a neurodegeneração na doença de Parkinson, na demência senil e na esclerose lateral amiotrófica.

MONÓXIDO DE CARBONO
O monóxido de carbono (CO) é bem mais conhecido como gás venenoso presente na combustão dos
veículos, que se liga fortemente à hemoglobina, causando anóxia tecidual. Entretanto, ele também é formado
endogenamente e tem muitas características em comum com o NO. Os neurônios e outras células contêm
uma enzima geradora de CO, a hemoxigenase, e o CO, assim como o NO, ativa a guanilil ciclase.
O papel do CO como mediador no SNC não está bem estabelecido, porém há algumas evidências de
que ele desempenhe algum papel nos mecanismo de memória no hipocampo.

ACETILCOLINA (Ach)
Em se tratando da síntese de acetilcolina, a acetil CoA é produzida pelos neurônios , assim como
acontece na maioria das células, porém a colina é obtida por captação ativa do fluido extracelular através de
transporte ativo secundário, acoplado ao Na+, que pode acumular colina contra um gradiente de potencial
eletroquímico.
A Ach não é liberada continuamente por terminais nervosos, ela é liberada em pacotes, cada pacote
correspondendo à liberação de uma vesícula sináptica. A quantidade de Ach contida em uma vesícula é
chamada de um quantum de Ach.
A acetilcolinesterase (ACHE) está concentrada na superfície externa da membrana pós-juncional e na
lâmina externa. Drogas que inibem esta enzima são chamadas anticolinesterásicas. Na presença de um
anticolinesterásico o potencial excitatório pós-sináptico (PEPS) é maior e dramaticamente prolongado.
A acetilcolina é rapidamente hidrolisada pela enzima acetilcolinesterase (ACHE). Esta última, também
conhecida como colinesterase específica ou verdadeira, é encontrada em neurônios colinérgicos, nas
adjacências das sinapses colinérgicas e em outros tecidos. É altamente concentrada na junção
neuromuscular. A hidrólise da acetilcolina ocorre também ao redor das terminações nervosas.
O sítio ativo de ACHE consiste em um sítio aniônico, que interage com um grupo nitrogênio
quaternário da molécula de ACHE, e um sítio esterásico, que interage com o grupo éster da Ach e o hidrolisa.
A butirilcolinesterase, também conhecida como pseudocolinesterase ou esterase sérica, está presente
em diversos tipos de células gliais. É especialmente encontrada no plasma sanguíneo e no fígado.
Embora ambos os tipos de enzima sejam capazes de hidrolisar a acetilcolina, eles podem ser
diferenciados por suas taxas de hidrólise da pseudocolinesterase.
Nas placas terminais motoras da musculatura esquelética, a maior parte das ACHE encontra-se na
superfície e nas invaginações da membrana pós-juncional.
A ação da ACHE é imediata, sendo que aproximadamente 90% da Ach liberada podem ser
hidrolisadas antes de chegar na membrana pós-sináptica. Os produtos de degradação são ácido acético e
colina. O primeiro é rapidamente recaptado para as diferentes vias bioquímicas no interior do citoplasma,
enquanto que a segunda é ativamente transportada de volta para a terminação nervosa, local onde será
novamente reutilizada na síntese de Ach.
As ações farmacológicas da Ach podem ser muscarínicas ou nicotínicas, porque mimetizam o princípio
ativo do cogumelo venenoso Amanita muscaria, e da injeção de nicotina. As ações muscarínicas
assemelham-se muito aos efeitos da estimulação parassimpática. Após bloqueio dos efeitos muscarínicos
pela atropina, doses maiores de Ach produzem efeitos da nicotina, que incluem:
 A estimulação de todos os gânglios autônomos;
 A estimulação da musculatura voluntária;
 A secreção de adrenalina pela medula das suprarrenais.
Os receptores nicotínicos da Ach podem ser divididos em três classes: musculares, ganglionares e do
SNC. Os receptores musculares estão confinados à junção neuromuscular esquelética; os receptores
ganglionares são responsáveis pela transmissão nos gânglios simpáticos e parassimpáticos; e os receptores
do tipo SNC estão espalhados por todo o cérebro e são heterogêneos com respeito á sua composição
molecular e à localização.
Receptores na junção neuromuscular – localização pós-sináptica. Resposta excitatória da membrana,
devido ao aumento da permeabilidade a cátions (principalmente Na+ e K+).
Receptores ganglionares – localização nos gânglios autônomos, principalmente pós-sinápticos. Resposta
excitatória da membrana, devido ao aumento da permeabilidade a cátions (principalmente Na+ e K+).
Receptores no SNC – localizado em muitas regiões no cérebro. Podem apresentar localização pré- ou pós-
sináptica. Resposta excitatória da membrana pré- ou pós-sináptica, devido ao aumento da permeabilidade a
cátions (principalmente Na+ e K+).
Os receptores muscarínicos são acoplados à proteína G.
Receptores muscarínicos tipo 1 (M1) – “neuronais”. Encontrados em neurônios centrais, neurônios
periféricos e nas células parietais do estômago. Atuam como mediadores dos efeitos excitatórios como, por
exemplo, a excitação muscarínica lenta pela Ach nos gânglios simpáticos e em neurônios centrais. Essa
excitação é produzida por diminuição na condutância ao K+, que provoca despolarização da membrana. A
deficiência desse tipo de efeito mediado pela Ach no cérebro, possivelmente está associada à demência. Os
receptores M1 também estão envolvidos no aumento da secreção ácida no estômago que ocorre por
estimulação vagal.
Receptores muscarínicos tipo 2 (M2) – “cardíacos”. Estão presentes no coração e também nas terminações
pré-sinápticas de neurônios centrais e periféricos. Exercem efeito inibitório, principalmente por aumento da
condutância ao K+ e da inibição dos canais de cálcio. A ativação desses receptores é responsável pela
inibição colinérgica do coração, bem como pela inibição pré-sináptica no SNC e na periferia. Os receptores M2
também são expressos juntamente com os receptores M3 no músculo liso das vísceras e contribuem para o
efeito estimulante da musculatura lisa, próprio dos agonistas muscarínicos em vários órgãos.
Receptores muscarínicos tipo 3 (M3) – “glandulares/ do músculo liso” produzem principalmente efeitos
excitatórios, ou seja, estimulação das secreções glandulares (salivares, brônquicas, sudoríparas, etc.) e
contração do músculo liso das vísceras. Aumentam a formação de IP3 e consequentemente levam ao
aumento de cálcio intracelular. Os receptores M3 também atuam como mediadores do relaxamento da
musculatura lisa (principalmente vascular), que resulta da liberação de óxido nítrico das células endoteliais
vizinhas. Os receptores M1, M2 e M3 também estão presentes em locais específicos no SNC.
Receptores muscarínicos tipo 4 e 5 (M4 e M5) estão em grande parte restritos ao SNC, e seu papel
funcional não está bem esclarecido, embora camundongos desprovidos desses receptores mostrem
alterações comportamentais.

SÍNTESE E LIBERAÇÃO DE ACETILCOLINA

A Ach é sintetizada no interior da terminação nervosa a partir da colina, que é levada para dentro da
terminação por um transportador específico, semelhante àquele que opera com muitos transmissores. A
diferença é que esse carreador transporta o precursor, a colina, e não a acetilcolina, por isso ele não é
importante para o término da ação do neurotransmissor.
Quando a Ach liberada é hidrolisada, mais de 50% dessa colina é normalmente recaptada pelas
terminações nervosas. A colina livre dentro da terminação nervosa é acetilada por uma enzima citosólica, a
colina acetiltransferase (CAT), que transfere o grupo acetil da acetil-coenzima A. A etapa limitante da
velocidade de síntese da Ach parece ser o transporte da colina, cuja atividade é regulada pela velocidade
com que a Ach é liberada. A colinesterase está presente nas terminações nervosas pré-sinápticas, e a Ach é
continuamente hidrolisada e ressintetizada. A inibição da colinesterase da terminação nervosa provoca um
acúmulo de Ach “excedente” no citosol, que não fica disponível para liberação pelos impulsos nervosos
(embora possa sair da terminação através do transportador de colina). Contudo, a maior parte da Ach
sintetizada é armazenada em vesículas sinápticas, onde sua concentração é muito alta. A liberação das
vesículas ocorre por exocitose desencadeada pela entrada de Ca2+ na terminação nervosa.
Após sua liberação, a Ach difunde-se através da fenda sináptica e combina-se com os receptores
situados na célula pós-sináptica. Parte da Ach perde-se no caminho ao ser hidrolisada pela ACHE, uma
enzima que permanece ligada à membrana basal e que é encontrada entre as membranas pré e pós-
sinápticas. Nas sinapses colinérgicas rápidas (sinapses neuromusculares e ganglionares), mas não nas
lentas (músculo liso, células glandulares, coração, etc), a Ach liberada é hidrolisada muito rapidamente, de
modo que seu tempo de ação é muito curto.
A Ach está amplamente distribuída no cérebro, ocorrendo em todas as partes do prosencéfalo
(incluindo o córtex), mesencéfalo e tronco cerebral, embora sua ocorrência seja menor no cerebelo. Os
neurônios colinérgicos no prosencéfalo e no tronco cerebral enviam projeções difusas para muitas partes do
cérebro. Os neurônios colinérgicos no prosencéfalo localizam-se numa área discreta, formando os núcleos
magnocelulares do prosencéfalo. A degeneração de um desses, o núcleo basal de Meynert, que se projeta
principalmente par o córtex, está associada à doença de Alzheimer. Outro grupo, o núcleo septo-hipocampal,
fornece o principal impulso colinérgico para o hipocampo e está envolvido na memória. Além disso, há, em
contraste com as vias das monoaminas, muitos interneurônios colinérgicos, particularmente no corpo
estriado, sendo esses importantes em relação à doença de Parkinson e coreia de Huntington.
 Como regra, os neurônios mortos no SNC adulto não são substituídos, nem seus terminais podem
regenerar-se quando seu axônios são interrompidos. Portanto, qualquer processo patológico que cause morte
neuronal tem, geralmente, consequências irreversíveis.
Erros no dobramento e agregação proteicos são a primeira etapa em muitas doenças degenerativas.
O erro no dobramento significa a adoção de conformações anômalas por certas proteínas normalmente
expressas, de maneira que elas tendem a formar grandes agregados insolúveis. Essas moléculas com
dobramentos proteicos errados não são funcionais, porém podem causar problemas no interior da célula. Os
dobramentos proteicos errados significam, com frequência, que resíduos hidrofóbicos que normalmente
estariam enterrados no centro da proteína estão expostos em sua superfície, o que dá a molécula forte
tendência para colar nas membranas celulares, e para agregação, formando os grandes agregados
insolúveis, que levam à morte dos neurônios. A tendência para adotar tais conformações pode ser favorecida
por mutações específicas da proteína em questão, ou por infecção por príons.
O cérebro possui certa variedade de mecanismos protetores que limitam o acúmulo desses agregados
proteicos. Os principais envolvem a produção de proteínas “acompanhantes”, que se ligam às proteínas
recém-sintetizadas ou por dobramentos proteicos errados, e as encorajam a dobrar-se corretamente, e a
reação de “ubiquitinação”, que prepara as proteínas para destruição dentro da célula. O acúmulo de depósitos
proteicos ocorre quando esses mecanismos protetores são incapazes de evita-los.
A lesão aguda das células faz com que elas sofram necrose, reconhecida patologicamente pelo
inchaço celular, vacuolização e lise, e associada à sobrecarga de Ca2+ das células e lesão da membrana. As
células necróticas tipicamente esvaziam seu conteúdo no tecido adjacente, evocando a resposta inflamatória.
A inflamação crônica é característica de quase todas as alterações neurodegenerativas e um possível alvo
para a intervenção terapêutica.
As células também podem morrer por apoptose ou morte celular programada, um mecanismo mais
lento que é essencial para muitos processos durante a vida, incluindo desenvolvimento, regulação imune e
remodelação tecidual. A apoptose, bem como a necrose, ocorre tanto em doenças neurodegenerativas
agudas (como o acidente vascular cerebral e o trauma cranioencefálico) como em doenças crônicas (como
doença de Alzheimer e Parkinson). A distinção entre necrose e apoptose, como processos que levam à
neurodegeneração, não é absoluta, pois desafios como a excitoxicidade e o estresse oxidativo podem ser
suficientes para destruir as células diretamente ou, se menos intensos, podem induzi-las a sofrer apoptose.
Doença de Alzheimer (DA)
 A perda da capacidade cognitiva com a idade é considerada como processo normal, cuja velocidade e
extensão são muito variáveis. A DA foi originalmente definida como demência pré-senil, porém agora parece
que a mesma patologia está subjacente à demência independentemente da idade do início do quadro. A DA
refere-se à demência que não tem causa antecedente, tal como acidente vascular cerebral, trauma craniano
ou álcool. Sua ocorrência aumenta agudamente com a idade, de cerca de 5% aos 65 para 90% ou mais aos
95.
A DA está associada a encolhimento do cérebro (esquema a seguir) e perda localizada de neurônios,
principalmente no hipocampo e na parte basal do prosencéfalo. A perda de neurônios colinérgicos no
hipocampo e no córtex frontal é característica da doença, e acredita-se que esteja por trás da deficiência
cognitiva e da perda da memória de curto prazo que ocorrem na DA.

Então podemos dizer que as principais características patológicas da DA compreendem placas

amiloides, agregados neurofibrilares e perda de neurônios (particularmente neurônios colinérgicos na parte
basal do prosencéfalo.
Esquema abaixo mostrando a patogênese da doença de Alzheimer (DA). Processamento do PPA
(precursor da proteína amiloide). A principal via “fisiológica” origina o sPPA (PPA secretado), que exerce
várias funções tróficas. A clivagem do PPA em diferentes locais origina a A (uma proteína amiloide), sendo a
forma predominante a A40, que é fracamente amiloidogênica. As mutações no PPA ou nas pré-senilinas
aumentam a proporção de PPA, que é degradado através da via amiloidogênica, e também aumentam a
proporção convertida para a forma A42, mais fortemente amiloidogênica. A agregação da A é prejudicada
por mutações no gene apoE4. A hiperfosforilação da Tau resulta na dissociação destas dos microtúbulos para
formar filamentos helicalmente pareados, os quais aumentam a toxicidade A.
 As placas amiloides consistem em agregados de fragmentos A do precursor da proteína amiloide
(PPA), uma proteína normal da membrana neuronal, produzida pela ação das  e ᵧ-secretases. A DA está
associada à formação excessiva de A, resultando em neurotoxicidade. Os agregados neurofibrilares
compreendem agregados intracelulares de uma forma altamente fosforilada de uma proteína neuronal normal
(Tau). A Tau hiperfosforilada e a A atuam sinergicamente para causar a neurodegeneração.

Esquema a seguir mostrando o desenvolvimento da doença de Alzheimer.

Doença de Parkinson (DP)
A DP é uma alteração progressiva dos movimentos que ocorre principalmente no idoso. É uma doença
degenerativa que compromete os gânglios da base, causando:
supressão dos movimentos voluntários (hipocinesia), devida parcialmente à rigidez muscular e parcialmente
à inércia inerente ao sistema motor, o que significa que a atividade motora é difícil para parar, bem como para
começar;
tremor em repouso, começando usualmente nas mãos (tremor do tipo “contar dinheiro”), que tende a
diminuir durante a atividade voluntária;
rigidez muscular, detectável como o aumento na resistência passiva ao movimento do membro;
grau variável de comprometimento cognitivo.
A DP afeta os núcleos (ou gânglios) da base e sua descoberta foi feita em 1960, quando foi
demonstrado que o conteúdo de dopamina da substância nigra e do corpo estriado nos cérebros pós-mortem
dos pacientes com DP era extremamente baixo, associado à perda de neurônios dopaminérgicos na
substância nigra e à degeneração dos terminais nervosos no estriado. Outras monoaminas, tais como
noradrenalina e a serotonina, estavam muito menos comprometidas que a dopamina. Perda gradual de
dopamina ocorre ao longo dos anos, com os sintomas da DP aparecendo apenas quando o conteúdo de
dopamina do estriado caiu a 20%-40% do normal.
Os interneurônios colinérgicos do corpo estriado estão também envolvidos na DP e na doença de
Huntington. A liberação de acetilcolina do estriado é fortemente inibida pela dopamina, e sugere-se que a
hiperatividade desses neurônios colinérgicos contribua para os sintomas da DP. O oposto ocorre na doença
de Huntington, e ambas as estratégias terapêuticas apontadas para redefinir o equilíbrio entre os neurônios
dopaminérgicos e colinérgicos são, até certo ponto, benéficas.
A seguir vemos o diagrama simplificado da organização do sistema motor extrapiramidal e os defeitos
que ocorrem na doença de Parkinson (DP) e na doença de Huntington. Normalmente, a atividade dos
neurônios dopaminérgicos nigroestriatais provoca excitação dos neurônios estriatonigrais e inibição dos
neurônios do estriado, que se projetam para o globo pálido. Em ambos os casos, por causa das diferentes
vias envolvidas, a atividade dos neurônios GABAérgicos na substância nigra é suprimida, liberando a
restrição sobre o tálamo e sobre o córtex, causando estimulação motora. Na DP, a via dopaminérgica da
substância nigra (pars compacta), até o estriado, está comprometida. Na doença de Huntington, a via
GABAérgica estriadopalidal está comprometida, produzindo efeitos opostos às alterações na DP.