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Morte Celular - Apoptose

Definição

A apoptose (do grego significando “em queda”) é uma forma altamente

programada e ordenada de morte celular que pode ser provocada por
sinais celulares externos ou internos específicos.

Causas da Apoptose
Condições fisiológicas como:

Embriogênese;

Involução de tecidos hormônio dependente;

Processo de renovação celular;

Eliminação de linfócitos auto reativos → Em causa de doenças autoimunes.

Condições patológicas como:

Danos ao DNA diretamente ou por estresse oxidativo;

Acúmulo de proteínas mal dobradas (estresse do RE);

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 Morte por algumas infecções virais (adenovírus e HIV).

Principais situações que levam a apoptose no organismo:

1. Ativação de receptores que têm o domínio de morte, como acontece na eliminação de
linfócitos auto reatores;

2. Lesão no DNA, por radiações, medicamentos antineoplásicos, radicais livres etc.;

3. Estresse no retículo endoplasmático, por defeitos no dobramento de proteínas;

4. Falta de fatores de crescimento, como ocorre em células dependentes de hormônios ou

em linfócitos que não recebem estímulo de citocinas;

5. Ação de linfócitos T citotóxicos.

Aspecto Morfológico

→ Formação de bolhas no citoplasma (as membranas - células e organelas - ficam intactas)

que tem a função para retrair o citoplasma e destacar. Elas se formam de maneira organizada,
fazendo com que as células sejam chamadas de corpos apoptóticos (se organizam usando
ATP), os macrófagos fagocitam apenas esses corpos.

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 Corpos apoptóticos → macrófago

Principais Características
Redução do tamanho;

Membranas intactas;

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 Lisossomos intactos;

Fragmentos nucleares;

Células isoladas;

Não causa inflamação;

Fisiológico ou patológico.

Mecanismos

Caspases
São enzimas que possuem cisteína no sítio ativo e que clivam proteínas em sítios com
resíduos de ácido aspártico.

Produzidas como pró-caspases e ativadas pelo desligamento de uma molécula inibidora.

Em humanos, são conhecidas 12 caspases.

Quando ativas, são marcadores da apoptose.

Pró apoptótica → segura dentro do citoplasma na mitocôndria proteínas que impedem a

passagem de outras proteínas que podem induzir a apoptose (Citocromo C).

Via Intrínseca
Via mitocondrial da apoptose.

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 Viabilidade celular - mantida pela indução de proteínas antiapoptóticas, como BCL2,
BCL-XL.

Perda de sinais de sobrevivência, dano ao DNA e outras agressões ativam proteínas pró-
apoptóticas - BAX e BAK.

BAX e BAK formam canais na membrana mitocondrial permitindo a saída do citocromo

c, o que leva à ativação das caspases e à apoptose.

BH3- Proteínas que funcionam como sensores (percebem estresse oxidativo e acúmulo
de proteínas mal dobradas) e podem ativar BAX e se ligar a BCL2 interrompendo suas
funções.

Célula Viável:

A célula recebe sinais de sobrevivência, como fatores de crescimento.

Esses sinais ativam a produção de proteínas antiapoptóticas (exemplo: BCL2 ou BCL-

XL).

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 A BCL2 bloqueia a liberação de citocromo c da mitocôndria, impedindo a ativação da
apoptose.

Como resultado, a célula continua viva.

Apoptose:

A apoptose pode ser induzida pela ausência de sinais de sobrevivência ou por danos ao
DNA (exemplo: irradiação).

Esses danos ativam proteínas BH3 exclusivas, que inibem BCL2.

O antagonismo da BCL2 permite a ativação dos canais BAX/BAK na mitocôndria.

Isso causa a liberação do citocromo c e de outras proteínas, ativando caspases, que

desencadeiam a morte celular programada (apoptose).

Esse processo é fundamental para o equilíbrio celular e a eliminação de células danificadas ou

desnecessárias.

Via Extrínseca
Receptor da morte da apoptose.

Receptores de morte – TNF tipo 1 e Fas– expressos em diversos tipos celulares.

Fas ligante – é um domínio presente em linfócitos citotóxico.

Fas ligante se liga ao Fas - ativação do sítio da proteína FADD – ativação das caspases.

Via pode ser inibida pela proteína FLIP (produzida por alguns vírus).

→ Fas = receptor de morte.

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 1. Ligação FasL-Fas:

O ligante Fas (FasL) se liga ao seu receptor transmembrana Fas, presente na

membrana da célula-alvo.

Isso causa a trimerização dos receptores Fas.

2. Recrutamento de FADD:

A ativação do Fas promove o recrutamento da proteína adaptadora FADD (Fas-

associated death domain).

O FADD se liga ao domínio de morte intracelular do receptor Fas.

3. Ativação da Pró-caspase-8:

A proteína FADD recruta moléculas de pró-caspase-8, que sofrem ativação

autocatalítica, convertendo-se em caspase-8 ativa.

4. Ativação das Caspases Executoras:

A caspase-8 ativa cliva e ativa caspases executor as, como caspase-3 e caspase-7.

Essas caspases promovem a degradação de componentes celulares essenciais,

resultando em morte celular programada (apoptose).

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 Importância da Via Extrínseca:

Essa via é crucial para a eliminação de células defeituosas, infectadas por vírus ou que
devem ser removidas no controle da resposta imunológica.

A ativação do FasL é comum em células do sistema imunológico, como os linfócitos T

citotóxicos.

Esse mecanismo complementa a via mitocondrial (intrínseca) da apoptose, garantindo a

regulação rigorosa da morte celular.

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 Questões Norteadoras
1- Cite situações fisiológicas e patológicas em que ocorre a apoptose.
A apoptose ocorre tanto em situações fisiológicas quanto patológicas. Entre as condições
fisiológicas, ela é essencial para o desenvolvimento embrionário, remodelação tecidual,

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 renovação celular em tecidos de alta renovação, como pele e mucosa intestinal, e regulação
do sistema imunológico, eliminando linfócitos autorreativos. Já em condições patológicas,
pode estar envolvida em doenças neurodegenerativas, infecções virais, câncer e lesões
teciduais induzidas por isquemia e reperfusão.

2- Explique as vias de ativação envolvidas na apoptose.

As vias de ativação da apoptose podem ser divididas em extrínseca e intrínseca. A via
extrínseca é mediada por receptores de morte, como Fas e TNFR, que, ao serem ativados por
seus ligantes, recrutam proteínas adaptadoras (como FADD), levando à ativação da caspase-8
e, consequentemente, das caspases executor as. Já a via intrínseca envolve o equilíbrio entre
proteínas pró e antiapoptóticas da família BCL-2, sendo regulada por sinais como dano ao
DNA e estresse celular. A ativação dessa via promove a liberação do citocromo c pela
mitocôndria, desencadeando a ativação da caspase-9 e, posteriormente, das caspases executor
as. Além disso, há uma terceira via, relacionada ao retículo endoplasmático, que envolve a
caspase-12 e responde ao acúmulo de proteínas mal dobradas.

3- Identificar e descrever as alterações celulares na apoptose.

As células em apoptose sofrem alterações características, como redução do volume,
condensação e fragmentação do núcleo, formação de corpos apoptóticos e exposição da
fosfatidilserina na membrana plasmática, o que facilita a fagocitose pelos macrófagos sem
gerar inflamação.

4- Diferencie necrose e apoptose.

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 A apoptose se diferencia da necrose principalmente pelo seu caráter programado e controlado.
Enquanto a apoptose é um processo regulado que evita inflamação e ocorre individualmente
nas células, a necrose é um evento passivo, geralmente causado por injúrias graves, levando
ao rompimento da membrana celular, extravasamento do conteúdo celular e resposta
inflamatória intensa.

Caso Clínico
Um homem de 58 anos, hipertenso e tabagista há 30 anos, foi levado ao pronto-socorro com
forte dor no peito há duas horas. Exames mostraram aumento de troponina e CK-MB. O
eletrocardiograma indicou uma alteração compatível com infarto, e a angiografia revelou
obstrução na artéria descendente anterior.
O paciente evoluiu com insuficiência cardíaca e faleceu no dia seguinte. Na necropsia, o
coração apresentava áreas pálidas na parede anterior do ventrículo esquerdo. Ao microscópio,
observou-se preservação da estrutura tecidual, mas ausência de núcleos celulares.

1- Com base no caso clínico, qual padrão de necrose está presente no miocárdio do
paciente? Justifique sua resposta com base nas características macroscópicas e
microscópicas descritas.
O padrão de necrose encontrado no miocárdio do paciente é necrose coagulativa. Essa
conclusão se baseia nas características macroscópicas e microscópicas descritas no caso
clínico.

Macroscopia: O coração apresentava áreas pálidas na parede anterior do ventrículo

esquerdo. Esse achado é típico da necrose coagulativa, que se desenvolve em tecidos
isquêmicos devido à interrupção do suprimento sanguíneo.

Microscopia: Observou-se preservação da estrutura tecidual, mas ausência de núcleos

celulares, o que é característico da necrose coagulativa. Esse tipo de necrose mantém o
arcabouço celular intacto por um período devido à desnaturação de proteínas estruturais e
enzimáticas, impedindo a autólise imediata das células.

2- Qual é o principal mecanismo fisiopatológico envolvido no desenvolvimento dessa

necrose? Como ele se relaciona com a história clínica do paciente?
O principal mecanismo fisiopatológico envolvido na necrose coagulativa do miocárdio é
a isquemia com hipoxia severa e prolongada, levando à interrupção do metabolismo

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 oxidativo e acúmulo de metabólitos tóxicos.

Isquemia e Hipóxia: O paciente era hipertenso e tabagista, fatores de risco para

aterosclerose, que provavelmente levou à obstrução da artéria descendente anterior. Essa
obstrução causou um infarto agudo do miocárdio devido à redução do fluxo sanguíneo
para o ventrículo esquerdo.

Morte Celular: A falta de oxigênio interrompe a produção de ATP, levando à falência da

bomba de sódio e ao influxo de cálcio, o que ativa enzimas proteolíticas e leva à morte
celular. Como as proteínas estruturais do miocárdio são desnaturadas rapidamente, o
tecido mantém sua arquitetura por um tempo antes de ser removido por células
inflamatórias.

Evolução Clínica: A necrose extensa do ventrículo esquerdo resultou em insuficiência

cardíaca aguda, com consequente deterioração do débito cardíaco, contribuindo para o
óbito do paciente.

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