Revista de Medicina e Saúde de Brasília RELATO DE CASO

Síndrome de Smith-Lemli-Opitz – Relato de caso

Smith-Lemli-Opitz syndrome – case report

Rebeca Alevato Donadon1, Anita de Oliveira e Souza1, Marina Sousa da Silva1, Wrssula Britto Perdigão1,
Juliana Bruno Inácio1, Huri Brito Pogue1, Robert Pogue2, Maria Teresinha de Oliveira Cardoso3

Resumo
A Síndrome de Smith-Lemli-Opitz (SSLO) é um distúrbio de desenvolvimento causada por um defeito
na via final da biossíntese do colesterol. É uma síndrome de caráter autossômico recessivo, que se
caracteriza por mutações no gene DHCR7 responsável pela codificação da enzima dehidrocolesterol-
delta-7-redutase (DHCR7). Esta enzima atua na via final de síntese de colesterol e portanto, pacientes
portadores da Síndrome de Smith-Lemli-Opitz normalmente possuem baixos níveis séricos de colesterol,
determinando a gravidade da síndrome, e altos níveis séricos do seu precursor, o 7-dehidrocolesterol. O
espectro fenotípico da SSLO é muito amplo variando desde uma doença leve com problemas
comportamentais e de aprendizagem a uma síndrome de malformações letais, sendo que as características
clínicas mais frequentes são sindactilia do segundo e terceiro dedos dos pés, microcefalia, retrognatismo,
narinas antevertidas entre outras. Este artigo relata o caso de paciente do sexo masculino, RLS de 1 ano e
6 meses, fruto de pais não consanguíneos, nascido de parto cesárea com 39 semanas e 1 dia, pesando
1.605 g, medindo 41 cm, com perímetro cefálico de 31 cm e com Apgar de 5 e 9 no primeiro e no quinto
minuto, respectivamente. Algumas alterações ao exame físico foram notadas ao nascimento, como baixo
peso, microcefalia, microretrognatia, pé torto congênito, sindactilia do segundo e terceiro pododáctilos
bilateralmente, fontanela anterior ampla, hipospádia peniana; entretanto apresentou cariótipo normal. Nos
exames laboratoriais solicitados, a dosagem de colesterol foi normal, sendo então solicitada a dosagem do
seu precursor. Aos dois meses, em novo exame físico, além das alterações supracitadas, nota-se alteração
exacerbada em seu desenvolvimento neuropsicomotor, sendo então aventada a hipótese de SSLO. Este
artigo tem como objetivo relatar um caso de síndrome genética rara a fim de instruir a população médica
sobre sua fisiopatologia, manifestações clínicas, diagnóstico e tratamento, além de alertar para a
importância de aconselhamento genético.
Palavras chave: Anormalidade congênita, colesterol, sindactilia, microcefalia.
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1. Curso de Medicina da Universidade Católica de Brasília

2. Docente do Programa de Pós‐graduação em Ciências Genômicas e Biotecnologia da Universidade Católica de Brasília
3. Docente do Curso de Medicina da Universidade Católica de Brasília e coordenadora do Núcleo de Genética da Secretaria
de Estado de Saúde do Distrito Federal – NUGEN
E‐mail do primeiro autor: rebecadonadon@[Link]
Recebido em 21/10/2015 Aceito, após revisão, em 24/11/2015
 Donadon RA, Souza AO, Silva MS, Perdigão WB, Inácio JB, Pogue HB, Pogue R, Cardoso MTO
Síndrome de Smith-Lemli-Opitz

Abstract
Smith-Lemli-Opitz syndrome (SLOS), described in 1964, is a developmental disorder caused by a
defect in the final stages of the cholesterol biosynthesis pathway. It is an autosomal recessive
syndrome, which is characterized by mutations in the DHCR7 gene responsible for encoding the
enzyme delta-7-dehydrocholesterol reductase (DHCR7). This enzyme acts in the cholesterol synthesis
pathway and therefore patients with Smith-Lemli-Opitz syndrome usually have low serum cholesterol
levels, determining the severity of the syndrome, and high serum levels of its precursor, 7-
dehydrocholesterol. The phenotypic spectrum of SLOS is very broad, ranging from a mild illness with
behavioral and learning problems to a lethal malformation syndrome. The most common clinical
features are syndactyly of the second and third toes, microcephaly, retrognathia, anteverted nares,
among others. This article reports the case of a male patient, RLS, at 1 year and 6 months of age, the
result of a non-consanguineous mating, born by caesarian section at 39 weeks and 1 day, weighing
1,605 g and measuring 41 cm with head circumference of 31 cm. Apgar score was 5 and 9 in the first
and fifth minutes, respectively. Some changes were noted on physical examination at birth, including
low birth weight, microcephaly, microretrognatia, club foot, syndactyly of the second and third toes
bilaterally, wide anterior fontanelle, and penile hypospadias. The karyotype was normal. Serum
cholesterol levels were normal, and analysis of its precursor was requested. At two months a new
physical examination was performed, and in addition to the above changes, there were further
alterations in psychomotor development. A diagnosis was then postulated of SLOS. This article aims to
report a case of a rare genetic syndrome in order to educate on medical pathophysiology, clinical
manifestations, diagnosis and treatment as well as to alert to the importance of genetic counseling.
Keywords: Congenital abnormaties , cholesterol, syndactyly, microcephaly.

Introdução terceiro pododáctilos é a manifestação clínica

A Síndrome de Smith-Lemli-Opitz mais comum, encontrada em 95% dos
(SSLO, OMIM #270400) foi descrita em 1964 pacientes.1 Outras características clínicas
por Smith, Lemli e Opitz. O espectro fenotípico frequentemente encontradas são microcefalia,
da SSLO é muito amplo variando desde uma micrognatia, narinas antevertidas, retardo do
doença leve com problemas comportamentais e crescimento, dificuldade de sucção, hipospádia,
de aprendizagem a uma síndrome de malformações cardíacas e pulmonares, e
malformações letais. A sindactilia do segundo e distúrbios do comportamento, entre outras.1 Em

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casos graves, pode ocorrer holoprosencefalia.1 totais. Entretanto, níveis normais de colesterol
O espectro fenotípico pode incluir retardo não excluem a SSLO.1,8 A síntese normal de
mental, e sintomas autistas.2 colesterol é importante para o funcionamento
O número e gravidade das correto da via de sinalização de Sonic
malformações congênitas vistas em portadores Hedgehog, no nível do receptor Smoothened9,
da SSLO é inversamente proporcional aos que por sua vez é responsável pela formação do
níveis de dehidroesteróis como função dos sistema nervoso central, estruturas da face e
esteroides totais.3,4 Uma outra relação inversa membros, o que explica muitas das alterações
também existe entre a atividade residual da encontradas na SSLO.1
enzima dehidrocolesterol-delta-7-redutase A maioria dos portadores da SLOS são
(DHCR7) e a gravidade do fenótipo dos heterozigotos compostos (ou seja, tem
5
pacientes, com pacientes que tem baixa mutações diferentes nos dois alelos do gene). O
atividade de DHCR7 tendo níveis mais altos da alelo que é mais comumente mutado, com um
7-DHC (7-dihidrocolesterol,- o precursor do terço das mutações, é o c.964-1G>C (IVS8-
colesterol) e baixos níveis de colesterol. 1G>C).10 Essa mutação resulta em um defeito
Pacientes com fenótipo grave tem níveis pouco do splicing. A mutação IVS8-1G>C resulta em
mensuráveis ou não detectáveis da atividade fenótipo grave.4,5
residual da DHCR7, com níveis de 7- Atualmente, um dos tratamentos
DHC/esteróis totais excedendo 50%, enquanto preconizados para a SSLO é a suplementação
pacientes com fenótipos mais leves tem da dieta com alimentos ricos em colesterol.1
atividade residual significativa do DHRC7.5 Estima-se que a incidência da síndrome seja de
A síndrome tem caráter autossômico 1 em 20.000 a 60.000 nascimentos.11 Apesar de
recessivo, que se caracteriza por mutações no ser considerada uma síndrome rara, é de
gene DHCR7, localizado do no cromossomo extrema importância o seu reconhecimento
11q13 e responsável pela codificação da enzima clínico e manejo terapêutico. Este artigo visa
DHCR7.6,7 Esta enzima é responsável pela descrever um caso de paciente com suspeita da
etapa final na via de síntese de colesterol e síndrome de Smith-Lemli-Optiz, para melhor
portanto, pacientes portadores da Síndrome de elucidação do seu quadro fenotípico e
Smith-Lemli-Opitz normalmente possuem o reconhecimento precoce.
distúrbio descrito da razão 7-DHC/esteroides

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Relato do caso dificuldade para sugar o seio, o que

Paciente do sexo masculino, RLS, de 1 impossibilitou o aleitamento materno.
ano e 6 meses, fruto de pais não consanguíneos, Apresentou também complicações respiratórias,
nasceu a termo com 39 semanas e 1 dia de como hipóxia persistente e insuficiência
gestação, nascido no Hospita Regional do respiratória, necessitando de internação em
Paranoá, de parto cesáreo devido a oligoâmnios UTI.
e apresentação pélvica. A mãe, 24 anos, Com 1 mês de vida, RLS então foi
multigesta, possui história pregressa de um encaminhado do Hospital Regional do Paranoá
aborto espontâneo no primeiro trimestre e o pai, (HRPa) ao Ambulatório de Genética Médica do
à época, tinha 23 anos. No pré-natal, iniciado Hospital Materno Infantil de Brasília (HMIB)
no primeiro trimestre e com 16 consultas para melhor investigação de suspeita de
realizadas, evidenciou-se início de Doença síndrome genética. Ao novo exame físico,
Hipertensiva Exclusiva da Gravidez (DHEG), foram observadas outras alterações como
sendo esta controlada apenas com dieta. A mãe implantação alta de cabelo na fronte,
nega uso de medicamentos, teratógenos e de sobrancelhas, cabelos ralos e hipopigmentados,
outras intercorrências durante a gestação, fendas palpebrais retas, raiz nasal larga e
apresentando resultados negativos para as narinas antevertidas (Figura 1a – b), lábios
sorologias realizadas. Ao nascer, RLS pesou finos, implantação baixa de orelhas com orelha
1.605 gramas (abaixo do percentil 3o), mediu direita rodada posteriormente, mãos com prega
41 centímetros (abaixo do percentil 3o), palmar única, clinodactilia bilateral do segundo
perímetro cefálico de 31 centímetros (abaixo do ao quinto quirodáctilos (Figura 1e),
percentil 10o) e Apgar de 5 e 9 no primeiro e no implantação proximal de polegares (Figura 1e)
quinto minuto, respectivamente. Algumas e pilificação em região sacral. Solicitados os
alterações foram notadas ao nascimento, como exames complementares, RLS apresentou
baixo peso, microcefalia e microretrognatia ecocardiograma, fundoscopia, radiografia de
(Figura 1a – b), pé torto congênito, sindactilia coluna e cariótipo (46,XY) normais. Nos
completa simples do segundo e terceiro exames laboratoriais solicitados, houve
pododáctilos bilateralmente (Figura 1c – d ), alterações em alguns, como imunoglobulinas
fontanela anterior ampla, hipospádia peniana e IgE e IgA aumentadas; ferritina, ferro, vitamina
triagem auditiva alterada em ouvidos direito e B12, creatinina diminuídas; 25 –
esquerdo. Além disso, foi notado que RLS tinha hidroxivitamina D no limite inferior do valor de

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referência; no hemograma houve hemoglobina notar também que a dosagem do colesterol total
baixa, anisocitose e leucocitose. É importante foi de 138 mg/dL (VR: inferior a 170 mg/dL).

Figura 1: Fotografias do paciente RLS mostrando algumas características faciais e alterações nos
membros típicas da SSLO. (a – b) Notar microcefalia, micrognatia, narinas antevertidas e ponte nasal
larga. (c – d) Notar sindactilia do segundo e terceiro dedos dos pés, característica mais frequentemente
encontrada. (e) Anormalidade nos dedos incluem clinodactilia, implantação proximal de polegar.

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O paciente, RLS, ao exame físico O DHCR7 se encontra altamente

realizado no Hospital de Apoio com 16 meses expresso no fígado, na adrenal e no cérebro e
de idade, apresentou peso de 4.350 gramas isto está diretamente ligado às alterações
(abaixo do percentil 3o), 64,1 cm de estatura clínicas encontradas na SSLO.1 É relatado mais
(abaixo do percentil 3o), IMC igual a 10,58 de 130 mutações de DHCR7, sendo que a mais
Kg/m2, perímetro cefálico de 42,2 cm (abaixo comum é no alelo c.964-1G>C (IVS8-1 G>C),
do percentil 10o) e medidas da distância configurando uma mutação nula por defeito de
intercantal interna e externa de 2,2 cm e 7,8 cm, splicing. A presença de homozigose para
respectivamente. Em bom estado geral, mutações nulas resulta em fenótipos mais
eupnéico, hidratado, corado, com ausculta severos. Entretanto, a maioria dos pacientes é
cardíaca e respiratória normais e ausência de heterozigota composta e, os casos clássicos e
alterações no abdome, RLS mantém as mesmas leves se apresentam com a combinação de
malformações já supracitadas. Notadamente há IVS8-1 G>C e outro alelo missense codificando
atraso em seu desenvolvimento a enzima com uma função residual. 1,8 Devido à
neuropsicomotor, pois não anda, não fala e não diversidade genotípica encontrada nessa
se senta sozinho, apenas mantem-se sentado síndrome, estabelecer uma correlação entre
sem apoio e leva comida à boca. genótipo-fenótipo que seja capaz de explicar
todas as manifestações da SSLO é difícil. Mais
Discussão do que isto, o fato que pacientes com o mesmo
A Síndrome de Smith-Lemli-Optiz genótipo podem apresentar fenótipo variando
(SSLO) é um distúrbio de desenvolvimento de leve a grave, infere que outros fatores devem
causada por um defeito na via final da influenciar este fenótipo. Um desses fatores de
biossíntese do colesterol. SSLO é caracterizada influência seria o nível de ApoE materna que
por mutações no gene DHCR7, codificador da predisporia a fenótipos mais graves nesses
enzima dehidrocolesterol-delta-7-redutase, que pacientes.1,8 Um estudo realizado por Witsch-
13
impossibilitam a conversão normal do Baumgartner et al comparou a idade de
precursor do colesterol, 7-dehidrocolesterol (7- diagnóstico de SSLO e a gravidade da
DHC), em colesterol. Para que esta conversão apresentação clínica. Os autores demonstraram
seja normal, há necessidade de NADPH como que o diagnóstico em idades mais avançadas
cofator. 1,12 tinham fenótipos menos graves, enquanto os

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pacientes mais jovens apresentaram fenótipos segundo e terceiro pododáctilos foi encontrada
mais graves. em 93% dos casos. 14 A face dos portadores de
Há muito já se sabe da importância do SSLO é característica, apresentando-se com
colesterol como componente estrutural de microcefalia (87%), narinas antevertidas (87%),
membrana celular e substrato para os retrognatismo (60%), ptose palpebral (67%),
hormônios esteróides (testosterona, palato alto (53%) e alterações oculares que são
progesterona, pregnenolona, androsterona, menos comuns como estrabismo, microftalmia,
estrona, estradiol, corticosterona, aldosterona e epicanto e catarata.14 Dentre os distúrbios do
outros) e sais biliares, além de participar do aparelho geniturinário, as hipospádias fazem-se
ciclo celular e da via de sinalização Sonic presentes em 37,5% dos casos. 14 Além dessas
Hedgehog durante o desenvolvimento manifestações, observa-se que outros sinais
embrionário, o que explica muitas das precoces podem ser encontrados como
manifestações clínicas desta síndrome, além de indicativos de SSLO, entre eles, crescimento
sua gravidade de apresentação.14 Cerca de 25% pós-natal prejudicado e dificuldades para se
do colesterol do organismo é encontrado no alimentar.1 Comparando os dados da literatura
cérebro, sendo este essencial para composição com o paciente relatado neste caso, observou-se
da mielina e dos esfingolípides, responsáveis que dentre as manifestações mais frequentes,
pela eficiência das sinapses e também da RLS não apresenta polidactilia, ptose palpebral,
transdução do sinal nervoso. Desta maneira, palato alto e as alterações oculares citadas pelo
níveis baixos de colesterol implicam em atraso estudo, mas em contrapartida, apresentou
no desenvolvimento neuropsicomotor, precocemente alterações como baixo peso,
problemas de aprendizagem e baixa estatura e dificuldade de sugar o seio
comportamentais.15 materno, sendo essas características já
14
Segundo Cardoso et al em estudo manifestações precoces de SSLO.
realizado com 15 crianças portuguesas Devido ao colesterol ser uma
portadoras da SSLO, a maior prevalência de biomolécula essencial para a homeostase do
alterações físicas observadas foram em face, organismo, dependendo do grau de gravidade
esqueleto e aparelho geniturinário. Em relação das mutações no gene DHCR7, podem haver
ao esqueleto, as mais comuns foram sindactilia, malformações incompatíveis com a vida
polidactilia, clinodactilia e anomalias dos 1os (Figura 2), e, portanto, abortos espontâneos
quirodáctilos, sendo que a sindactilia do podem ocorrer, mesmo sem uma causa

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evidente. 14 A partir da análise dos antecedentes seria também de um feto portador da SSLO,
gestacionais da mãe de RLS constatou-se a porém de expressividade mais grave, se
presença de um aborto espontâneo no primeiro comparado com RLS.
trimestre, sendo possível inferir que este aborto

Figura 2: Alterações bioquímicas na Síndrome de Smith-Lemli-Optiz. Mutações no gene DHCR7

impedem a conversão de 7DHC em colesterol, resultando em aumento dos níveis de 7-DHC e redução
dos níveis de colesterol. O colesterol tem múltiplas funções biológicas, logo o distúrbio de sua
biossíntese e os efeitos tóxicos causados pelo seu precursor (7-DHC) geram alterações sistêmicas

Apesar de a maior parte das alterações isomerização e resulta na formação do 8-

descritas na SSLO estarem relacionadas à dehidrocolesterol (8-DHC) e ambos se
deficiência de colesterol, é visto que o acumulam no sangue e nos tecidos causando
precursor - 7-dehidrocolesterol – e seus modificações destes.1 Nos fibroblastos, o 7-
derivados também tem efeitos tóxicos que DHC acaba tornando ineficiente o transporte do
contribuem para a patogênese das colesterol para dentro destas células, além de
malformações.1 O 7-DHC sofre um processo de agir na enzima HMG-CoA redutase – enzima
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esta que catalisa uma das vias de biossíntese do padrão diagnóstico, como há fortes evidências
colesterol – aumentando sua degradação.1 Esses clínicas de SSLO, o segmento do raciocínio
dois processos em conjunto resultam na diagnóstico é continuado com uma análise
diminuição intracelular dos níveis de colesterol detalhada das mutações do DNA.1
e na diminuição da síntese de colesterol, Por conseguinte, o tratamento consiste
respectivamente, agravando ainda mais o basicamente em uma dieta rica em colesterol,
defeito primário da mutação no DHCR7. que além de aumentar seus níveis plasmáticos e
O diagnóstico clínico da SSLO é teciduais, diminui os níveis de 7-DHC pelo
confirmado pelos níveis elevados de 7- mecanismo de feedback negativo na HMG-Coa
dehidrocolesterol no plasma e nos tecidos.1 A redutase.1,16 Alguns alimentos podem ser
deficiência da conversão desse precursor em citados como uma fonte rica desta biomolécula
colesterol levaria à hipótese de que o padrão de como gema de ovo, manteiga natural e peixes
diagnóstico laboratorial esperado para a SSLO de água fria (cavala, salmão, sardinha,
seria níveis elevados do precursor, o 7- camarão).15 Autores comprovam que este tipo
dehidrocolesterol, e níveis diminuídos de de dieta traz benefícios efetivos para a saúde
colesterol. Sobre isso, por haver relato que dos portadores de SSLO, dentre eles, melhora
embora seja frequente esse padrão laboratorial, dos distúrbios comportamentais (irritabilidade,
os níveis de colesterol plasmático podem ainda socialização), melhora do crescimento,
se encontrar dentro dos limites normais, pois a diminuição do risco de infecções e melhora da
dosagem conjunta do colesterol e de seus força e do tônus muscular.1 Segundo Kelley,17
precursores pelo método padrão empregado nos esses pacientes podem ainda chegar a andar,
laboratórios não consegue distinguir entre falar e a interagir socialmente pela primeira
colesterol e 7-dehidrocolesterol, resultando vez, melhorando significativamente a qualidade
então em um falso valor normal de colesterol de vida deles. Alguns autores demonstraram
devido à elevada quantidade de seu que o colesterol adquirido por meio da dieta
precursor.1,14 Os resultados dos exames não cruza a barreira hematoencefálica, e,
laboratoriais de RLS diferem deste padrão, com portanto, não trata os distúrbios bioquímicos no
valor da dosagem de seu colesterol no nível sistema nervoso central, além do que não
elevado (138 mg/dL - VR: inferior a 170 normaliza os níveis de 7-DHC que causam
mg/dL) e dosagem do precursor nos níveis efeitos deletérios persistentes.1 Por este motivo,
dentro da normalidade. Apesar deste desvio de está em estudo o uso da sinvastatina (inibidora

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da HMG-Coa redutase) para tratamento da Conclusão

SSLO. Sua função nos portadores desta Tendo em vista que a Síndrome de
síndrome seria diminuir os níveis de 7DHC e, Smith-Lemli-Opitz (SSLO) causa distúrbios do
diferentemente do que ocorre em indivíduos desenvolvimento e alterações bioquímicas, seu
hígidos, não reduziria os de colesterol diagnóstico correto é importante para que se
plasmático.16 Para estes pacientes, deve ser feito possa instituir uma conduta adequada o mais
acompanhamento multidisciplinar a fim de precocemente possível visto que malformações
tratar as mais variadas manifestações clínicas ameaçadoras à vida como as do sistema
da SSLO, podendo ser necessário o uso de nervoso central, cardíacas e pulmonares podem
aparelho auditivo, gastrostomia, suplementação estar presentes. Por conseguinte, é de
hormonal, cirurgias, entre outras.16 fundamental relevância relatar novos casos uma
Devido a SSLO ser uma doença de vez que se relatados com uma frequência
caráter autossômico recessivo, sabe-se que a significante, eles podem contribuir para o
frequência de portadores é relativamente alta e aprimoramento do manejo terapêutico, que hoje
por este motivo, cada vez mais vê-se a em dia ainda se apresenta com poucas
necessidade de se fazer aconselhamento alternativas.
genético.1 Tal prática é fundamental para alertar
os pais de que cada irmão do portador possui Referências
25% de chance de ter a doença, 50% de chance 1. Forbes DP. Smith–Lemli–Opitz syndrome:
de ser um portador assintomático e 25% de ser pathogenesis, diagnosis and management.
não ser portador.18 European Journal of Human Genetics. 2008;
O prognóstico da SSLO é variável e está 16:535-41.
diretamente relacionado ao genótipo e à 2. Tierney E, Nwokoro NA, Porter FD, Freund
gravidade das manifestações fenotípicas, sendo LS, Ghuman JK, Kelley RI. Behavior
que malformações cardíacas e cerebrais podem phenotype in the RSH/Smith-Lemli-Opitz
levar ao óbito precoce. Entretanto, há relatos de syndrome. Am J Med Genet. 2001; 98:191-200.
indivíduos que sobrevivem até a idade adulta, 3. Jira PE, Wevers RA, de Jong J et al.
podendo até mesmo ter relações sociais e Sinvastatin: A new therapeutic approach for
laborais normais. 19 Smith-Lemli-Opitz syndrome. J Lipid Res.
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