P R O F .

C A M I L A M O M A

A D R E N A L- H I P E R C O R T I S O L I S M O
(S Í N D R O M E D E C U S H I N G )
ENDOCRINOLOGIA Prof. Camila Moma | Adrenal- Hipercortisolismo (Síndrome de Cushing) 2

APRESENTAÇÃO:

PROF. CAMILA
MOMA

Olá, Estrategista, como vai?

Iniciaremos os estudos sobre síndrome de Cushing,
condição caracterizada pelo excesso de cortisol. As questões
sobre esse assunto não costumam ser frequentes, mas observe
na figura a seguir que mais da metade das questões envolve
as manifestações clínicas e o diagnóstico do hipercortisolismo.
Assim, vamos focar bastante nesses tópicos para acertar questões
preciosas, que farão uma grande diferença lá no final.

Estratégia MED

@estrategiamed @estrategiamed

Estratégia
MED
[Link]/estrategiamed /estrategiamed
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4%
4%
4% MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS SÍNDROME DE CUSHING SCTH
INDEPENDENTE
7%
DIAGNÓSTICOS DE SÍNDROME
DE CUSHING SÍNDROME DE CUSHING
33% ISTROGÊNICA
DOSAGEM DE ACTH PARA
16% DIFERENCIAÇÃO DA SÍNDROME
DE CUSHING PSEUDOCUSHING

INVESTIGAÇÃO ETIOLÓGICA DA
SÍNDROME DE CUSHING ACTH TRATAMENTO
DEPENDENTE
3%
SÍNDROME DE CUSHING ACTH
2%
DEPENDENTE
27%

A síndrome de Cushing iatrogênica (resultante do uso prolongado de glicocorticoides), os estados de pseudoCushing (condições
que simulam as manifestações clínicas do hipercortisolismo) e o tratamento não são temas frequentes, portanto, passaremos brevemente
por eles.
Pronto para começar? Vamos lá!

Estratégia
MED
 ENDOCRINOLOGIA Adrenal- Hipercortisolismo (Síndrome de Cushing) Estratégia
MED

SUMÁRIO

INTRODUÇÃO 5
1.0 MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS 6
2.0 INVESTIGAÇÃO DIAGNÓSTICA 14
2.1 DIAGNÓSTICO DO HIPERCORTISOLISMO 14

2.2 DISTINÇÃO ENTRE SC ACTH DEPENDENTE E ACTH INDEPENDENTE 19

2.3 CONDUTA NA SC ACTH INDEPENDENTE 20

2.4 CONDUTA NA SC ACTH DEPENDENTE 21

3.0 ETIOLOGIA 26
3.1 SÍNDROME DE CUSHING ACTH INDEPENDENTE 26

3.2 SÍNDROME DE CUSHING ACTH DEPENDENTE 28

3.2.1 DOENÇA DE CUSHING 28

3.2.2 SECREÇÃO ECTÓPICA DE ACTH 29

3.3 SÍNDROME DE CUSHING IATROGÊNICA 31

3.4 PSEUDOCUSHING 33

4.0 TRATAMENTO 35
4.1 SÍNDROME DE CUSHING ACTH INDEPENDENTE 35

4.2 SÍNDROME DE CUSHING ACTH DEPENDENTE 35

4.2.1 DOENÇA DE CUSHING 35

4.2.2 SECREÇÃO ECTÓPICA DE ACTH 36

4.3 RESUMO DA CONDUTA TERAPÊUTICA 37

5.0 MAPA MENTAL 39

6.0 LISTA DE QUESTÕES 40
7.0 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 41
8.0 CONSIDERAÇÕES FINAIS 42

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INTRODUÇÃO
A síndrome de Cushing (SC) engloba um conjunto de Cushing iatrogênica ou factícia, uma vez que milhões de pessoas
distúrbios cujo ponto em comum é o excesso de glicocorticoides, são submetidas a tratamento com tais medicações; entretanto, a
seja de origem endógena (por produção excessiva pelas adrenais) real prevalência dessa condição é desconhecida.
ou exógena (por uso de corticosteroides). O hipercortisolismo Dentre as causas endógenas de excesso de cortisol,
endógeno pode ser resultante de produção autônoma de cortisol encontramos incidência de 2-5 indivíduos acometidos para cada
pela(s) adrenal(is) − síndrome de Cushing ACTH independente − 1 milhão de pessoas ao ano, com prevalência ao redor de 40-80
ou devido à hiperestimulação das adrenais pelo excesso de ACTH casos para cada 1 milhão. Veja que é um distúrbio raro e, em 80%
− síndrome de Cushing ACTH dependente. dos casos, é devido ao estímulo das adrenais por excesso de ACTH
Acredita-se que a etiologia mais comum da SC seja o uso (síndrome de Cushing ACTH dependente).
prolongado de glicocorticoides, também chamado de síndrome de

SC iatrogênica

SÍNDROME DE
CUSHING
SC ACTH
dependente
80% dos casos Produção ectópica de
ACTH por tumores

Patologias adrenais
SC ACTH (principais: adenoma e
independente carcinoma adrenais)
20% dos casos

A principal causa de SC ACTH dependente é o adenoma hipofisário produtor de ACTH, condição denominada doença de Cushing.

Atenção!
Não confunda síndrome de Cushing com doença de Cushing!
A SC envolve todos os distúrbios com excesso de glicocorticoides, dentre os quais está a doença de Cushing (adenoma
hipofisário produtor de ACTH).

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CAPÍTULO

1.0 MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS

O excesso de cortisol leva a manifestações clínicas sistêmicas, metabólicas, deve chamar sua atenção para o diagnóstico de
com prejuízo metabólico, funcional e cognitivo. Para entendermos síndrome de Cushing!
melhor, vamos relembrar as principais funções do cortisol e • Ganho ponderal e hiperlipidemia: o cortisol também
estimula a lipólise, liberando ácidos graxos em circulação, que são
correlacionar com os sinais e sintomas da SC:
depositados principalmente na região abdominal, ocasionando
• Ação contrarreguladora de insulina de ação lenta: em
obesidade centrípeta. Isso ocorre devido a maior atividade da
estados de jejum prolongado, há aumento da secreção de
enzima 11-beta hidroxiesteroide desidrogenase tipo 1 (que
cortisol (por estímulo de ACTH), levando a maior disponibilização
deposita os ácidos graxos nos adipócitos) e de desregulação
de substratos para a gliconeogênese (por meio de lipólise e
no metabolismo de carboidratos e lipídios. Esse acúmulo de
proteólise) e menor utilização periférica de glicose (↑ resistência
gordura também pode ocorrer em outras áreas, remetendo a
à ação da insulina). Portanto, em estados de hipercortisolismo,
características muito sugestivas de SC, como a giba (adiposidade
encontraremos hiperglicemia associada à resistência à insulina;
em dorso torácico), o preenchimento das fossas supraclaviculares
• Ação catabólica: como dito no parágrafo anterior, o
e a fácies em lua cheia. Adicionalmente, os elevados níveis
cortisol estimula a proteólise, a fim de liberar aminoácidos para
circulantes de ácidos graxos também resultam em dislipidemias,
a gliconeogênese. Assim, na SC, há perda muscular levando
principalmente hipertrigliceridemia.
à fraqueza muscular proximal (dificuldade de levantar-se da
cadeira, por exemplo). Essa manifestação, aliada às alterações

O padrão clássico desse estado catabólico desencadeado pelo excesso de cortisol é o paciente com pernas
e braços finos (demonstrando a perda muscular) e a adiposidade abdominal muito proeminente (obesidade
centrípeta).

• Ação no tônus vascular: o cortisol aumenta a doenças cardiovasculares. Além disso, o hipercortisolismo
responsividade dos vasos à adrenalina, estimula a produção ocasiona feedback negativo na secreção de ACTH e de vasopressina
hepática de angiotensinogênio e pode atuar nos receptores (hormônio antidiurético), limitando a ação deste último no néfron
mineralocorticoides nos rins (receptores de aldosterona), distal, com consequente menor reabsorção de água, portanto
ocasionando maior reabsorção de sódio, o que pode levar ao induzindo poliúria.
aumento da sede. Na presença de hipercortisolismo, tais ações Assim como a aldosterona, o cortisol é capaz de estimular
resultam em hipertensão arterial sistêmica e maior risco de

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os receptores mineralocorticoides nos rins, promovendo maior cortisona pela 11-beta hidroxiesteroide desidrogenase tipo 2 (11-β
reabsorção de sódio e excreção de potássio. Porém, de forma HSD tipo 2), anulando a atividade mineralocorticoide.
fisiológica e a fim de evitar tal efeito, o cortisol é metabolizado em Entretanto, principalmente na secreção ectópica de ACTH

RECEPTOR
CORTISOL MINERALOCORTICOIDE ALDOSTERONA

ATIVADO

Receptor
Mineralocorticoide

Não Ativado

por tumores, os níveis excessivos de ACTH levam à hiperprodução mineralocorticoides. Além dessa condição, o uso de corticosteroides
de cortisol, ultrapassando a capacidade de conversão em resistentes à degradação pela 11-β HSD tipo 2 também confere
cortisona pela 11-β HSD tipo 2, e, assim, encontraremos atividade mineralocorticoide.
hipernatremia e hipocalemia resultante do estímulo aos receptores

CORTICOESTEROIDES RESISTENTES À DEGRADAÇÃO PELA 11-β HSD TIPO 2

FLUDROCORTISONA

DEXAMETASONA

BETAMETASONA

METILPREDNISOLONA

DEFLAZACORTE

A hipocalemia resultante da ação nos receptores mineralocorticoides pode desencadear alcalose metabólica: a maior excreção renal
de potássio faz com que o K+ intracelular saia para o extracelular; a fim de manter o equilíbrio eletrolítico, os íons H+ entram nas células,
levando à alcalose.

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• Ação pró-coagulante: o cortisol induz o aumento de em abdome e tronco). Além disso, o hipercortisolismo causa
fatores de coagulação, principalmente o fator VIII e o fator atrofia cutânea (por redução dos queratinócitos e fibroblastos),
de von Willebrand, além de diminuir a atividade fibrinolítica, levando a maior friabilidade, dificuldade de cicatrização e ao
resultando em hipercoagulabilidade e risco aumentado de desenvolvimento de equimoses. O adelgaçamento da pele
tromboembolismo venoso; também permite maior visualização dos vasos, o que leva ao
• Alterações hematológicas: nos estados de hipercortisolismo, aparecimento de pletora.
ocorre mobilização de granulócitos da medula óssea para o Na síndrome de Cushing ACTH dependente, podemos
sangue periférico, levando à neutrofilia. Entretanto, também encontrar hiperpigmentação mucocutânea, assim como ocorre na
encontramos linfopenia e eosinopenia, uma vez que há retorno
insuficiência adrenal primária! O precursor do ACTH é a POMC (pró-
dos linfócitos e dos eosinófilos aos órgãos linfáticos, nos quais
ópio melanocortina), que é clivada em ACTH e em MSH (hormônio
ocorre apoptose dessas células. Tais modificações hematológicas
estimulador de melanócitos). Quando há produção excessiva de
aumentam a susceptibilidade a infecções (que correspondem a
cerca de 20% da mortalidade na síndrome de Cushing); ACTH (principalmente na secreção ectópica de ACTH), há também
• Alterações dermatológicas: o ganho ponderal excessivo síntese de MSH, que leva à hiperpigmentação de dobras e de áreas
leva à distensão da pele, com o aparecimento de estrias violáceas mais expostas ao sol.
(lesões > 1cm de largura e de cor púrpura, principalmente

Produção autônoma SC ACTH

CRH dependente
Feedback
Hipotálamo Hipófise*

CORTISOL *ou nos tumores

(secreção ectópica de ACTH)
Insuficiência adrenal primária

Guarde!
A hiperpigmentação mucocutânea só ocorre na síndrome de Cushing ACTH dependente, pois “depende” da
produção de POMC!
No adenoma e no carcinoma adrenais, não há hiperpigmentação, pois o excesso de cortisol leva ao feedback
negativo no hipotálamo, reduzindo CRH e, consequentemente, a POMC.

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• Alterações ósseas: o hipercortisolismo leva à diminuição da de Cushing iatrogênica e incluem glaucoma e catarata. O cortisol
absorção intestinal de cálcio, à redução da formação óssea e ao liga-se a proteínas do cristalino, levando à formação da catarata,
aumento da reabsorção óssea de cálcio, resultando em perda de que costuma ser posterior e bilateral (o que a diferencia da
massa óssea, com consequente osteopenia/osteoporose e maior catarata senil). Já o glaucoma pode ser resultante do aumento da
risco de fraturas. pressão intraocular.
• Predisposição à nefrolitíase: o excesso de cortisol ocasiona • Distúrbios neuropsiquiátricos: podem ocorrer em até
hipercalciúria, hiperuricosúria e hiperoxalúria, aumentando a metade dos pacientes com síndrome de Cushing. Manifestações
formação de cálculos renais. como labilidade emocional, depressão, insônia, ansiedade e
• Alterações oftalmológicas: são mais comuns na síndrome déficit de memória são relacionadas ao excesso de cortisol.

Associada às manifestações do
hipercortisolismo, podemos encontrar sinais de
hiperandrogenismo em mulheres, uma vez que a
principal fonte de andrógenos é advinda das adrenais
(ao contrário dos homens, nos quais os testículos
são responsáveis pela maior parte da produção).
Entretanto, nem todas as causas de SC levam ao
hiperandrogenismo! Observaremos virilização mais
proeminente nos casos de carcinomas adrenais,
visto que tais tumores são ineficientes em produzir
cortisol e acabam desviando os precursores para a
formação de andrógenos. Já nas etiologias ACTH
dependentes, o excesso de ACTH estimula a zona
fasciculada, responsável pela síntese de cortisol, e
a zona reticulada, produtora de esteroides sexuais;
porém, o quadro androgênico costuma ser moderado
quando comparado ao do carcinoma adrenal, sendo
caracterizado por hirsutismo, acne e alopecia androgenética. Só para você não esquecer, reveja nas figuras as zonas do córtex adrenal e a
esteroidogênese (não precisa decorar todos os precursores, mas observe como é possível deslocá-los para a produção de andrógenos).
Para que você não se esqueça do quadro clínico da síndrome de Cushing, reveja na figura a seguir as manifestações clínicas que devem
chamar sua atenção para o diagnóstico:

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Colesterol
P450scc
17OH Sulfatase
DHEA SDHEA
Pregnenoloma pregnenolona
3 ßHSD 3 ßHSD 3 ßHSD
17OH
Progesterona Androstenediona Aromatase
progesterona Estrona
21 OHase 21 OHase 17 ßHSD
17 ßHSD
Deoxicorticoesterona
Deoxicortisol Testosterona Aromatase
11 ßOHase Estradiol
11 ßOHase 5 α redutase
Corticoesterona
Cortisol DHT
Aldosterona sintase

Aldosterona Andrógenos
adrenais

ZONA GLOMERULOSA ZONA FASCICULADA ZONA RETICULADA

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CAI NA PROVA
(UNIVERSIDADE FEDERAL DA PARAÍBA - UFPB 2019) - Sobre a síndrome de Cushing, assinale a alternativa ERRADA:
A) A atrofia muscular provoca fraqueza, com dificuldade em se levantar de uma posição sentada ou subir escadas.
B) Os pacientes podem ter sede e poliúria (com ou sem glicosúria), cálculos renais, glaucoma, estrias roxas (especialmente ao redor das
coxas, mamas e abdome) e facilidade de contusões.
C) Os pacientes são suscetíveis a infecções oportunistas.
D) Os pacientes alcoolistas podem apresentar hipercortisolismo e muitas manifestações clínicas da síndrome de Cushing.
E) Os pacientes devem receber tratamento para comorbidades dependentes de cortisol, incluindo osteomalácia, distúrbios psiquiátricos,
diabetes mellitus, hipertensão, hipercalemia e infecções.

COMENTÁRIO:
Correta a alternativa A. O hipercortisolismo leva ao catabolismo muscular, com consequente fraqueza muscular proximal.
Correta a alternativa B. A poliúria é resultante da inibição da secreção de vasopressina (hormônio antidiurético) pelo excesso de cortisol.
Além disso, outras alterações relacionadas ao hipercortisolismo são a nefrolitíase (por maior hipercalciúria e hiperuricosúria), o glaucoma, as
estrias violáceas e a friabilidade cutânea (por atrofia da pele).
Correta a alternativa C. As alterações hematológicas induzidas pelo hipercortisolismo, como a linfopenia, tornam o indivíduo mais susceptível
a infecções, correspondendo a 20% da mortalidade nos portadores de SC.
Correta a alternativa D. Ainda não discorremos sobre pseudoCushing, mas saiba de antemão que o alcoolismo aumenta a secreção de CRH
e, consequentemente, de ACTH e cortisol.
Incorreta a alternativa E. Você não precisava saber de pseudoCushing para identificar que essa era a alternativa com afirmação
errada! Veja que todas as alterações citadas são possíveis de serem encontradas na SC, exceto a hipercalemia! Na SC, é mais provável
observarmos hipocalemia, uma vez que o excesso de cortisol que não foi metabolizado em cortisona pela 11-β HSD tipo 2 consegue
estimular os receptores mineralocorticoides, levando a maior excreção renal de potássio, portanto à hipocalemia!

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(ASSOCIAÇÃO MÉDICA DO PARANÁ – AMP 2020) - Paciente do sexo feminino, de 52 anos de idade apresenta ganho ponderal, hirsutismo e
alteração do humor, com 4 meses de evolução. Relata que há um mês apresenta redução da força motora, com dificuldade para levantar-se.
Nega doenças ou uso de medicamentos. Ao exame apresenta PA 148/96 mmHg, peso 89kg, estatura 167cm, giba, obesidade central, redução
proximal da força motora de membros inferiores. Entre os exames realizou: glicemia em jejum de116mg/dL, HbA1c de 6,2%, cortisolúria de
24 horas: 280µg/24h (referência 20-70µg/24h). Considerando a síndrome mais provável, analise as assertivas.
I. A causa mais comum é a hiperplasia suprarrenal macronodular.
II. A paciente apresenta risco aumentado de apresentar osteoporose.
III. A alteração de força da paciente é provavelmente devida à polineuropatia axonal.
IV. A doença causa hipercoagulabilidade e aumento do risco de tromboembolia venosa.
Estão corretas apenas as assertivas
A) I e II.
B) I e III.
C) II e III.
D) II e IV.
E) III e IV.

COMENTÁRIO:
Incorreta a afirmativa I. A SC ACTH dependente corresponde a 80% dos casos de SC, sendo a etiologia mais frequente a doença de Cushing
(adenoma hipofisário produtor de ACTH). A hiperplasia adrenal macronodular é uma SC ACTH independente, sendo responsável por < 2%
dos casos de SC.
Correta a afirmativa II. O hipercortisolismo reduz a absorção intestinal de cálcio, assim como a reabsorção renal, levando à perda de massa
óssea e maior risco de fraturas.
Incorreta a afirmativa III. A perda de força muscular é decorrente do catabolismo muscular (proteólise induzida pelo cortisol).
Correta a afirmativa IV. Há aumento de fatores de coagulação e diminuição de fibrinólise na SC.

Correta a alternativa D.

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(SISTEMA ÚNICO DE SAÚDE – SUS – SP 2020) Mulher de 28 anos apresenta síndrome de Cushing associada a carcinoma de adrenal secretor
de cortisol. Dos abaixo, os achados MENOS prováveis são:
A) Osteopenia e fraqueza muscular.
B) Hirsutismo e ganho de peso.
C) Depressão e hipertensão arterial.
D) Intolerância a glicose e acne.
E) Hipercalemia e hiperpigmentação cutânea.

COMENTÁRIO:

Como vimos, o hipercortisolismo leva à perda de massa óssea e ao catabolismo muscular, com consequente fraqueza muscular proximal.
Além disso, está associado ao ganho de peso (principalmente com adiposidade abdominal), hipertensão arterial (por aumento do tônus
vascular), intolerância à glicose (por ações contrarregulatórias de insulina, com maior gliconeogênese e resistência periférica), transtornos
psiquiátricos e virilização em mulheres (hirsutismo, acne, alopecia androgenética). Este último é bastante frequente em carcinomas adrenais,
visto que esses tumores não são tão eficientes na produção de cortisol, “deslocando” os precursores da esteroidogênese para a formação de
andrógenos.
Não encontraremos hipercalemia, uma vez que o excesso de cortisol pode atuar nos receptores mineralocorticoides presentes nos rins,
levando a maior excreção de potássio e, por fim, à hipocalemia. Já a hiperpigmentação cutânea pode ocorrer apenas nas etiologias de SC ACTH
dependentes, visto que, nessas situações, há produção de pró-ópio melanocortina (POMC), que é clivada a ACTH e a hormônio estimulador
de melanócitos (MSH). Como no carcinoma adrenal há inibição do eixo hipotalâmico-hipofisário, os níveis de CRH e − consequentemente, de
POMC − encontram-se diminuídos!

Correta a alternativa E.

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MED

CAPÍTULO

2.0 INVESTIGAÇÃO DIAGNÓSTICA

Quando você se deparar com um paciente que tenha um quadro clínico sugestivo de síndrome de Cushing, você deve seguir os seguintes
passos na investigação diagnóstica:

1 • Excluir uso de glicocorticoides

• Confirmar o hipercortisolismo
2

3 • Dosar o ACTH

SC ACTH independente

SC ACTH dependente

Sempre exclua o uso de glicocorticoides, a fim de identificar via de administração!

possível SC iatrogênica. As manifestações clínicas são relacionadas Excluído o uso de corticosteroides, o próximo passo é
à exposição prolongada e podem ocorrer independentemente da confirmar o hipercortisolismo.

2.1 DIAGNÓSTICO DO HIPERCORTISOLISMO

A investigação do hipercortisolismo deve ser realizada prosseguirmos, vamos relembrar o ritmo circadiano do cortisol, a
em pacientes com manifestações clínicas sugestivas. Antes de fim de compreender o porquê dos exames diagnósticos.

Ritmo circadiano do cortisol

A secreção de cortisol é pulsátil e regida
pelo ciclo sono-vigília, sendo as maiores
concentrações encontradas às 8h da manhã e as
menores à meia-noite.

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Ferramentas utilizadas no diagnóstico do hipercortisolismo

Teste Como é feito Interpretação

Em indivíduos sem SC, ao administrarmos

dexametasona, é esperado que ocorra feedback
Cortisol matinal
Administra-se 1mg de negativo no hipotálamo, que reduz a secreção de
após 1mg de
dexametasona via oral às 23 horas CRH e, consequentemente, a secreção de ACTH pela
dexametasona (teste
e é coletado o cortisol sérico às 8h hipófise. Assim, veremos níveis baixos de cortisol
de dexametasona
da manhã. coletado na manhã seguinte
overnight)
Se o cortisol matinal estiver supresso (< 1,8mcg/dL),
exclui-se SC.

Devido ao ritmo circadiano do cortisol, esperamos

Coleta-se a saliva com um
encontrar níveis mais elevados de cortisol pela
“cotonete” entre 23-24 horas, e é
manhã, com o nadir à noite. A quebra do ritmo
dosado o cortisol presente nessa
Cortisol salivar circadiano, com valores elevados de cortisol coletado
amostra.
noturno próximo à meia-noite, é muito sugestiva de SC.
Para avaliação inicial do paciente,
Cada laboratório tem um valor de referência,
são solicitadas duas amostras em
portanto, você deve levar em conta o valor de corte
dias diferentes.
fornecido.

É realizada coleta sanguínea Esse teste tem o mesmo raciocínio do cortisol salivar.
Cortisol plasmático
próxima à meia-noite e dosa-se o O achado de valores de cortisol elevados à meia-noite
noturno
cortisol. (> 7,5mcg/dL) denota quebra de ritmo circadiano.

Coleta-se toda a urina durante 24

horas e é dosado o cortisol nessa
amostra.
Cortisol livre urinário Valores de cortisol urinário acima do limite superior
Para avaliação inicial do paciente,
em 24 horas da normalidade são sugestivos de SC.
são solicitadas, pelo menos, duas
coletas durante 24 horas em dias
diferentes.

A ideia aqui é a mesma do teste com dexametasona

Cortisol matinal após 1 mg overnight: suprimir a produção do cortisol por
Administra-se 0,5 mg de
2mg de dexametasona meio de feedback negativo no eixo hipotalâmico-
dexametasona via oral 6/6h por
por dia durante 48 hipofisário. Assim, níveis de cortisol matinal < 1,8 mcg/
dois dias seguidos. Na manhã do
horas (teste de Liddle dL excluem a SC.. Esse teste apresenta especificidade
terceiro dia, é coletado o cortisol
1 ou teste com baixas maior que o de dexametasona 1mg overnight, porém,
sérico
doses de dexametasona) é mais difícil de ser realizado, uma vez que depende da
adesão do paciente durante dois dias seguidos.

Prof. Camila Moma | Curso Extensivo | 2024 15

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MED

Você deve estar pensando: eu vou administrar dexametasona tranquilo! A dexametasona é o glicocorticoide de escolha, pois não
e coletar cortisol? Não haverá interferência nos valores? Fique interfere na dosagem do cortisol!

O cortisol matinal isolado não é utilizado para o diagnóstico de síndrome de Cushing!

Não há um valor de cortisol matinal acima do qual se estabeleça o hipercortisolismo. Além disso, o estresse
da punção pode ser suficiente para aumentar os níveis basais de cortisol!
Guarde que, para verificar se há hipercortisolismo, é necessária a administração noturna de dexametasona,
antes da coleta matinal de cortisol, para tentar suprimir o eixo hipotalâmico-hipofisário! Nos indivíduos com SC,
há perda do ritmo circadiano e do controle de produção do cortisol (via feedback).
O cortisol matinal é utilizado apenas no diagnóstico de insuficiência adrenal!

O cortisol matinal após 1mg de dexametasona é o teste diagnóstico para síndrome de

Cushing mais cobrado nas provas!

Feita a confirmação do hipercortisolismo, o passo seguinte é verificar se o excesso de cortisol é dependente do estímulo de ACTH (SC
ACTH dependente) ou se a produção de cortisol ocorre de forma independente do estímulo de ACTH (SC ACTH independente).

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 ENDOCRINOLOGIA Adrenal- Hipercortisolismo (Síndrome de Cushing) Estratégia
MED

CAI NA PROVA
(HOSPITAL DAS CLÍNICAS DA FACULDADE DE MEDICINA DE RIBEIRÃO PRETO DA USP- 2019) Mulher, 42 anos, internada para cirurgia de
fratura em coluna refere ganho de peso progressivo, fraqueza muscular proximal, labilidade emocional e hipertensão arterial. Exame físico:
ver figura. Exames laboratoriais: glicemia: 118 mg/dL; sódio: 139 mEq/L; potássio: 3,2 mEq/L; creatinina: 1,1 mg/dL; Cálcio total: 10,5 mg/dL.
Qual é o exame mais apropriado para o diagnóstico?

A) Cortisol basal e ACTH.

B) Tomografia de abdome.
C) Ressonância de sela túrcica.
D) Cortisol pós 1 mg de dexametasona.

COMENTÁRIO:

Como acabamos de ver, o teste mais cobrado nas provas para diagnóstico da síndrome de Cushing é o teste de supressão com
dexametasona 1 mg overnight, uma vez que não ocorre supressão da produção de cortisol na SC com a administração de corticosteroide
exógeno!
O cortisol basal serve apenas para a avaliação de insuficiência adrenal!
O ACTH será o exame discriminatório entre SC ACTH dependente e independente (já veremos!).
Tanto a TC de abdome e a RM de sela túrcica só devem ser realizadas após determinação da etiologia da SC, e não para seu diagnóstico!

Correta a alternativa D.

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MED

(SELEÇÃO UNIFICADA PARA RESIDÊNCIA MÉDICA DO ESTADO DO CEARÁ – SURCE 2019) Mulher de 28 anos compareceu em consulta
ambulatorial referindo ganho de peso há 8 meses, associado ao surgimento de acne, hirsutismo, irregularidade menstrual, e fraqueza
muscular. Há 2 meses, refere sintomas depressivos e nega uso de outros medicamentos. Ao exame, PA: 150 x 100 mmHg, Pulso: 92 bpm.
Índice de massa corporal: 32 kg/m² Cintura: 98 cm. Face arredondada e pletórica. Pele fina, com acne em face e dorso, estrias largas e
arroxeadas abdominais e equimoses em membros. Fraqueza muscular proximal. Qual exame está indicado no início da investigação para
confirmar o diagnóstico clínico?
A) Cortisol plasmático basal.
B) Cortisol salivar domiciliar as 23:00.
C) Cortisol livre urinário em amostra isolada.
D) Cortisol pós-8 mg dexametasona as 23:00.

COMENTÁRIO:
Observe que estamos diante de uma paciente com manifestações clínicas sugestivas de SC. O próximo passo é confirmar o
hipercortisolismo; para tal, as ferramentas mais utilizadas são o teste de supressão com dexametasona 1mg overnight ou o cortisol salivar
noturno. O primeiro avalia se há supressão da produção de cortisol após a administração de dexametasona (o que não ocorre na SC) e o
segundo avalia se há quebra do ritmo circadiano do cortisol (níveis elevados entre 23 e 24 horas indicam SC).
O cortisol urinário pode ser avaliado em amostra coletada durante 24 horas (e não isolada!). Já o cortisol após 8 mg de dexametasona
(teste de supressão com altas doses de dexametasona) é utilizado na discriminação das causas de SC ACTH dependentes (doença de Cushing
e secreção ectópica de ACTH).
Apenas para reforçar o conceito, repita o mantra comigo: cortisol basal isolado não serve para diagnóstico de SC!
Correta a alternativa B.

(UNIVERSIDADE FEDERAL DO PARANÁ - UFPR 2017) Paciente de 52 anos, sexo masculino, encontra-se em investigação de síndrome de
Cushing por apresentar hipertensão arterial sistêmica, diabete melito tipo 2, adiposidade central, estrias cutâneas e osteoporose. Qual dos
exames laboratoriais abaixo NÃO é útil para a confirmação diagnóstica?
A) Dosagem do cortisol livre na urina de 24 horas.
B) Dosagem do cortisol plasmático às 8 horas da manhã, após a administração de dexametasona 1 mg às 23 horas do dia anterior.
C) Dosagem do cortisol plasmático às 24 horas.
D) Dosagem do cortisol plasmático após estímulo com cortrosina.
E) Dosagem do cortisol salivar às 24 horas.

COMENTÁRIO:

Já vimos que a dosagem do cortisol salivar ou plasmático noturno (entre 23-24h) auxilia na identificação de quebra do ritmo circadiano,
típica da SC. Outras formas de identificar o hipercortisolismo são a dosagem de cortisol urinário em 24 horas e o teste de supressão com
dexametasona 1mg overnight (no qual valores não suprimidos de cortisol matinal indicam SC).
A dosagem de cortisol plasmático após estímulo com cortrosina (ACTH sintético) é utilizada no diagnóstico de insuficiência adrenal!
Indivíduos que não respondem ao estímulo com ACTH (apresentando níveis de cortisol < 18mcg/dL) são portadores de hipocortisolismo.

Correta a alternativa D.

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2.2 DISTINÇÃO ENTRE SC ACTH DEPENDENTE E ACTH INDEPENDENTE

Quando o excesso de cortisol é produzido de forma inapropriadamente normais em uma situação de hipercortisolismo
autônoma pelas adrenais, ocorre feedback negativo no hipotálamo, sugere a presença de tumores produtores de ACTH e, mais
que interrompe a secreção de CRH e, consequentemente, há raramente, de CRH.
diminuição de ACTH. Assim, o achado de níveis elevados de ACTH ou

SC ACTH SC ACTH
independente dependente

Feedback
negativo

CAI NA PROVA
(UNIVERSIDADE ESTADUAL PAULISTA - UNESP 2020) Após a confirmação diagnóstica de síndrome de Cushing, o exame que deve ser realizado
para investigação etiológica é
A) cortisolúria.
B) ACTH plasmático.
C) cortisol salivar a meia noite.
D) cortisol após 1 mg de dexametasona.

COMENTÁRIO:
Uma vez confirmada a síndrome de Cushing, o próximo passo é definir se ela é dependente ou não de ACTH! Portanto, você deve
solicitar a dosagem do ACTH plasmático!
Todos os demais exames são utilizados na confirmação do hipercortisolismo.

Correta a alternativa B.

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2.3 CONDUTA NA SC ACTH INDEPENDENTE

Quando encontramos níveis baixos de ACTH associados adrenais. Portanto, é mandatória a realização de tomografia de
ao hipercortisolismo, devemos investigar as adrenais. A SC ACTH abdome para elucidação diagnóstica. A ressonância magnética não
independente corresponde a 20% dos casos de síndrome de deve ser o primeiro exame de imagem, devido ao seu custo maior.
Cushing e as causas mais frequentes são os adenomas e o carcinoma

Cuidado!
Uma vez confirmado o hipercortisolismo, o próximo passo é a dosagem do ACTH! Não caia na besteira de firmar o
diagnóstico de SC ACTH independente antes da mensuração do ACTH quando houver nódulo adrenal associado à
síndrome de Cushing! Tenha em mente que pode se tratar de um incidentaloma, portanto, não será o responsável
pelo excesso de cortisol!

CAI NA PROVA
(HOSPITAL ANGELINA CARON - HAC PR 2016) Paciente com suspeita de síndrome de Cushing apresenta níveis plasmáticos de cortisol = 24
μg/dL (VR = 5-25 μg/dL) após a administração de 1 mg de dexametasona (a zero hora). Após 2 mg de dexametasona a cada 6 horas, os níveis
de cortisol foram de 22 μg/dL, com níveis indetectáveis de ACTH. O próximo exame a ser solicitado para esclarecimento diagnóstico é:
A) Tomografia computadorizada de sela túrcica.
B) Sódio e potássio séricos.
C) Tomografia computadorizada de tórax.
D) Coleta de ACTH do seio petroso.
E) Tomografia computadorizada de abdome.

COMENTÁRIO:
Em pacientes com suspeita de SC, o primeiro passo é excluir uso de glicocorticoides e, após, confirmar o hipercortisolismo. Nesse caso,
foram utilizados dois testes, o de supressão com dexametasona 1mg overnight e o teste de supressão com doses baixas de dexametasona
(2mg), ambos demonstrando o excesso de cortisol (> 1,8mcg/dL).
O próximo passo é dosar o ACTH, que se mostrou indetectável, indicando SC ACTH independente. Portanto, devemos avaliar as adrenais,
a fim de encontrar a lesão produtora do excesso de cortisol! Para isso, solicitamos tomografia de abdome.

Correta a alternativa E.

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2.4 CONDUTA NA SC ACTH DEPENDENTE

Cerca de 80% dos casos de síndrome de Cushing são ACTH feita por meio de testes endocrinológicos; o padrão-ouro para a
dependentes, sendo a etiologia mais frequente o adenoma avaliação é o cateterismo de seios petrosos, devido a sua maior
hipofisário produtor de ACTH (doença de Cushing). A distinção sensibilidade e especificidade em relação aos demais exames.
entre a doença de Cushing e a secreção ectópica de ACTH deve ser

Testes utilizados na distinção entre doença de Cushing e secreção ectópica de ACTH

Teste Como é feito Interpretação

Administra-se CRH endovenoso e Na secreção ectópica de ACTH, o excesso de cortisol

coletam-se amostras para dosagem do produzido pelas adrenais leva à supressão da secreção de
Teste do CRH
ACTH nos tempos 0, 15, 30, 45, 60, 90 e ACTH pela hipófise. Assim, mesmo após a administração
120 minutos. de CRH, não encontraremos aumento nos níveis de ACTH.

O dDAVP (vasopressina ou desmopressina) também

estimula a secreção de ACTH apenas em adenomas
Administra-se o dDAVP endovenoso e são
Teste do dDAVP hipofisários (pois esses possuem receptores específicos
coletadas amostras de cortisol e ACTH
(teste de estimulação para esse hormônio). Assim, esperam-se incrementos >
nos tempos 0, 15, 30, 45, 60, 90 e 120
com desmopressina) 30-50% no valor basal de ACTH e > 20% no de cortisol.
minutos.
Caso não ocorram tais aumentos, o diagnóstico é de
secreção ectópica de ACTH.
Os adenomas hipofisários produtores de ACTH respondem
relativamente bem ao feedback negativo exercido pelo
Administram-se 8mg de dexametasona
excesso de dexametasona. Assim, esperamos encontrar
via oral à meia-noite do dia anterior
Teste de supressão níveis de cortisol < 5mcg/dL ou quedas > 50% do
à coleta de cortisol matinal ou
com altas doses de valor do cortisol na doença de Cushing. Entretanto, os
administram-se 2mg de dexametasona
dexametasona macroadenomas hipofisários (lesões ≥ 1cm) são menos
via oral 6/6h por 2 dias seguidos e
(teste de Liddle 2) responsivos à supressão com 8 mg de dexametasona, o
é coletado o cortisol matinal no dia
que resultaria em um teste falso negativo para doença de
seguinte.
Cushing. Por esse motivo, é recomendada a realização do
teste de Liddle 2 associado a outro teste discriminatório.
São inseridos dois cateteres em veias
petrosas inferiores (a entrada é pela
Na doença de Cushing, esperamos um gradiente central/
veia jugular ou pela femoral) e são
periférico aumentado, uma vez que o CRH estimula a
dosados os níveis de ACTH antes e após a
produção de ACTH pelo adenoma hipofisário. Na secreção
Cateterismo de seios administração de CRH.
ectópica de ACTH, o gradiente central/periférico é baixo e
petrosos Também são coletadas amostras de
não há mudança após a infusão do CRH (lembre-se de que
sangue periférico antes e depois da
a hipófise se encontra suprimida pelo excesso de cortisol,
infusão de CRH. A ideia é verificar o
portanto, não responde ao CRH)
gradiente de ACTH entre o sistema
nervoso central e a periferia.
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CATETERISMO DE SEIOS PETROSOS

Além de ser o padrão-ouro na distinção das etiologias da lado em que há maior gradiente central/periférico de ACTH.
SC ACTH dependentes, o cateterismo de seios petrosos viabiliza a Quando realizamos o diagnóstico de doença de Cushing pelos
localização do tumor na doença de Cushing; como são inseridos dois testes discriminatórios, o próximo passo é solicitar a ressonância
cateteres (um em cada veia petrosa inferior), é possível identificar o magnética de sela túrcica, a fim de localizar o adenoma.

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Quando estivermos diante de SC ACTH dependente, o correto é realizar um dos testes acima para distinção entre
doença de Cushing e secreção ectópica de ACTH. Entretanto, como a doença de Cushing é muito mais frequente que
a secreção ectópica de ACTH, algumas provas aceitam a realização de ressonância magnética de sela túrcica sem a
necessidade dos testes discriminatórios.
Como você verá uma questão assim?
No enunciado, teremos um paciente com quadro clínico sugestivo de síndrome de Cushing, com exames
comprovando o hipercortisolismo e ACTH aumentado. A pergunta será qual o próximo exame a ser realizado. Se não
houver nenhuma alternativa com os testes discriminatórios, a resposta correta será a ressonância de sela túrcica.
Para a vida: não devemos realizar a RM antes do teste discriminatório, uma vez que podemos estar diante de um incidentaloma
hipofisário e o paciente apresentar secreção ectópica de ACTH!

CAI NA PROVA
(UNIVERSIDADE ESTADUAL DE MARINGÁ – UEM – PR 2019) Um senhor de 45 anos, tabagista, é encaminhado ao endocrinologista referindo
hipertensão arterial, astenia, hiperglicemia, estrias violáceas e emagrecimento. Cortisol livre urinário, cortisol salivar às 23 horas e ACTH
elevados. Em relação a esse caso:
A) Uma elevação dos níveis de cortisol e ACTH após o teste de estímulo com CRH (Corticotrophin Releasing Hormone) e com desmopressina,
uma supressão de 50% nos níveis séricos de cortisol com 8 mg de dexametasona e a presença de gradiente em relação à periferia na
dosagem de ACTH durante o cateterismo do seio petroso inferior são consistentes com o diagnóstico de doença de Cushing
B) A ausência de resposta ao teste de estímulo do ACTH com CRH e uma ressonância magnética de hipófise normal confirmam o diagnóstico
da síndrome do ACTH ectópico
C) A dosagem do ACTH por meio do cateterismo do seio petroso inferior mostrando ausência de gradiente em relação à periferia é sugestiva
de Pseudo Cushing
D) Uma ressonância magnética de hipófise normal e a ausência de resposta ao teste de estímulo do ACTH com desmopressina e com CRH
afastam o diagnóstico de doença de Cushing
E) A ausência de resposta ao teste de estímulo do ACTH com CRH e com desmopressina e uma tomografia computadorizada de tórax são
suficientes para a confirmação do diagnóstico da síndrome do ACTH ectópico

COMENTÁRIO:

Geralmente, na SC, observamos ganho ponderal com predominância de adiposidade abdominal. O emagrecimento referido deve ser
decorrente de perda muscular devido ao catabolismo exercido pelo excesso de cortisol, com redução de musculatura proximal, ou devido a
presença de neoplasia pulmonar (as caquexinas levam à perda de peso e as células neoplásicas produzem ACTH ectópico).
Uma vez que temos a confirmação do hipercortisolismo (cortisol salivar noturno aumentado) e de que se trata de uma SC ACTH
dependente (ACTH elevado), o próximo passo é a realização de exames discriminatórios entre as etiologias dependentes de ACTH (doença de
Cushing e secreção ectópica de ACTH).

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Testes utilizados na distinção entre doença de Cushing e secreção ectópica de ACTH

Teste Resultado esperado

O adenoma hipofisário responde ao estímulo com CRH ou

Teste do CRH
desmopressina, enquanto o tumor ectópico secretor de ACTH, não.
e
Assim, encontraremos níveis elevados de ACTH e cortisol na doença de
Teste do dDAVP
Cushing.

A dexametasona em altas doses leva ao feedback negativo no

Teste de supressão com altas doses de hipotálamo, reduzindo os níveis de CRH. Essa queda no CRH diminui o
dexametasona (8mg) estímulo aos adenomas hipofisários. Portanto, encontraremos níveis de
(teste de Liddle 2) cortisol < 5mcg/dL ou queda > 50% na doença de Cushing, mas não na
secreção ectópica de ACTH.

Nesse teste, são coletadas amostras de sangue das veias petrosas

inferiores e de veia periférica para a dosagem de ACTH, antes e depois
Cateterismo de seios petrosos da administração de CRH.
Como o adenoma hipofisário responde ao CRH, esperamos encontrar
níveis de ACTH elevados em relação à periferia na doença de Cushing.

Assim, a alternativa A contempla os resultados esperados para a doença de Cushing!

Vamos ver o que está incorreto nas demais:
Alternativa B: a ausência de resposta ao CRH demonstra que é secreção ectópica de ACTH! Entretanto, a solicitação da ressonância
magnética só deve ser feita quando a suspeita for de doença de Cushing!
Alternativa C: a ausência de gradiente central/periférico nos níveis de ACTH após a infusão do CRH demonstra secreção ectópica de
ACTH.
Alternativa D: na doença de Cushing, encontraremos níveis elevados de ACTH e cortisol após a infusão de CRH ou de desmopressina.
Em alguns casos, a ressonância pode vir normal (isso é, a lesão não é visível pelos métodos atuais).
Alternativa E: a ausência de resposta ao teste do CRH e da desmopressina indica secreção ectópica. Entretanto, a tomografia de tórax
deve ser realizada após a confirmação da SC por secreção ectópica de ACTH, a fim de localizar o tumor produtor (geralmente de origem
brônquica).

Correta a alternativa A.

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(UNIVERSIDADE FEDERAL DO TOCANTINS – UFT 2019) Para se chegar ao diagnóstico correto de síndrome de Cushing, é importante seguir
uma sequência de investigação, sem a qual o risco de erros aumenta substancialmente. Qual seria a sequência CORRETA?
1. Dosar o ACTH.
2. Solicitar RNM de hipófise.
3. Solicitar a dosagem de cortisol salivar noturno, do cortisol urinário de 24 hs (CLU) e do cortisol sérico após a supressão com 1m de
dexametasona.
4. Afastar o Cushing exógeno.
A) 1 - 2 - 3 - 4
B) 3-2-1-4
C) 4-3-1-2
D) 4 - 3 - 2 - 1
E) 3-4-1–2

COMENTÁRIO:
A sequência correta de investigação de indivíduos com suspeita de síndrome de Cushing é:

1 • Excluir uso de glicocorticoides

• Confirmar o hipercortisolismo
2

3 • Dosar o ACTH

SC ACTH independente

SC ACTH dependente

Naqueles casos em que o ACTH está inapropriadamente normal ou elevado, devemos realizar exames discriminatórios, a fim de
diagnosticar doença de Cushing ou secreção ectópica de ACTH. Como disse anteriormente, algumas instituições aceitam “pular” essa etapa e
ir direto para a ressonância magnética de sela túrcica, uma vez que o adenoma hipofisário é a causa mais frequente de SC.

Correta a alternativa C.

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CAPÍTULO

3.0 ETIOLOGIA
Acabamos de entender como se realiza o diagnóstico dependente. Vamos agora falar sobre cada uma delas mais
do hipercortisolismo, a distinção entre SC ACTH dependente especificamente.
e independente e a diferenciação das etiologias de SC ACTH

3.1 SÍNDROME DE CUSHING ACTH INDEPENDENTE

A SC ACTH independente corresponde a

20% dos casos de hipercortisolismo, sendo as SC ACTH
independente Adenoma adrenal
causas mais frequentes o adenoma e o carcinoma
adrenais.
Carcinoma adrenal
Cerca de 10% das SC devem-se ao
adenoma adrenal funcionante, que costuma ser
muito eficiente em produzir cortisol. Por conta Hiperplasia adrenal macronodular

disso, devemos investigar síndrome de Cushing

em toda lesão tumoral adrenal, uma vez que Hiperplasia adrenal pigmentada primária

6,4% dos incidentalomas produzem cortisol de

forma autônoma e podem causar síndrome de Cushing subclínica de mama e adrenal e leucemia). Por apresentar menor eficácia em
(condição em que a hipersecreção de cortisol leva a alterações do produzir cortisol quando comparado ao adenoma, o carcinoma
eixo hipotalâmico-hipofisário, mas sem as manifestações clínicas adrenal pode manifestar-se com síndrome de Cushing associada
do hipercortisolismo). à virilização importante (uma vez que “sobram” mais precursores
Já o carcinoma adrenal é uma patologia rara, sendo 1 da esteroidogênese, há desvio dessas moléculas para a formação
caso para cada 1 milhão de indivíduos. Pode ocorrer de forma de andrógenos). Portanto, naqueles pacientes com manifestações
esporádica ou associado a síndromes tumorais hereditárias, como clínicas de hipercortisolismo e virilização, devemos suspeitar de
a síndrome de Li-Fraumeni (na qual há mutação do gene supressor carcinoma adrenal!
tumoral P53, levando a diversas neoplasias, como sarcoma, câncer

Síndrome de Cushing + virilização importante = pensar em carcinoma adrenal.

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Veja nas imagens a seguir o padrão da adrenal normal (aspecto em Y invertido, imagem da esquerda) e quando há lesão tumoral
(provável adenoma, imagem da direita):

Outras causas mais raras de SC ACTH independente são a caracterizada pela presença de endocrinopatias hiperfuncionantes
hiperplasia adrenal macronodular bilateral (< 2% dos casos de SC) (decorrentes da mutação ativadora da proteína G, presente em
e a hiperplasia adrenal pigmentada primária (< 1% dos casos de determinados receptores hormonais), relacionadas à doença
SC). Ambas podem ser esporádicas ou associadas a síndromes; a óssea poliostótica e às manchas café-com-leite. A manifestação
hiperplasia adrenal macronodular caracteriza-se pelo aparecimento mais frequente é a puberdade precoce, que ocorre devido à
de nódulos > 1cm, não pigmentados, em pacientes com idade entre hiperprodução de esteroides sexuais pelas adrenais. Outras
30-40 anos, enquanto a hiperplasia adrenal pigmentada primária endocrinopatias são o hipertireoidismo, a síndrome de Cushing
ocorre mais na faixa etária pediátrica. (por hiperfuncionamento do córtex adrenal) e o gigantismo (por
Ainda dentre as causas raras, podemos encontrar excesso de hormônio do crescimento).
hipercortisolismo associado à síndrome de McCune-Albright,

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CAI NA PROVA

(HOSPITAL NAVAL MARCÍLIO DIAS – HNMD- RJ 2019) A Síndrome de Cushing reflete uma série de manifestações clínicas, as quais resultam da
exposição crônica a um excesso de glicocorticoides. O distúrbio pode ser dependente ou independente de ACTH. Assinale a opção que NÃO
apresenta uma causa de Síndrome de Cushing independente de ACTH.
A) Doença de Cushing.
B) Síndrome de McCune - Albright.
C) Adenoma adrenocortical.
D) Hiperplasia suprarrenal macronodular.
E) Carcinoma adrenocortical.

COMENTÁRIO:
Quando pensamos em causas de SC ACTH independente, temos que lembrar daquelas em que as adrenais estão produzindo cortisol
de forma autônoma, levando ao feedback negativo no hipotálamo, que reduz a secreção de CRH, e, consequentemente, encontraremos níveis
baixos de ACTH.
De todas as etiologias de SC ACTH independente, o adenoma adrenal é a mais comum. A hiperplasia adrenal macronodular e a síndrome
de McCune-Albright (caracterizada por hiperfunção de diversos tecidos, levando a excessos hormonais) são causas raras de SC.
Já a doença de Cushing é uma SC ACTH dependente, uma vez que o hipercortisolismo é decorrente de hiperestimulação do córtex
adrenal pelo ACTH produzido de forma autônoma por um adenoma hipofisário.

Correta a alternativa A.

3.2 SÍNDROME DE CUSHING ACTH DEPENDENTE

Dentre as SC ACTH dependentes, temos a doença de Cushing e a secreção ectópica de ACTH.

3.2.1 DOENÇA DE CUSHING

É a principal causa de hipercortisolismo, correspondendo a exame de imagem não exclui doença de Cushing!
quase 70% dos casos de SC, sendo caracterizada pela presença de No máximo, 40% dos pacientes com doença de Cushing
um adenoma hipofisário produtor de ACTH. possuem adenoma identificável na ressonância de sela túrcica.
A maioria dos adenomas é < 1cm (microadenomas), Adicionalmente, 10% da população podem apresentar adenoma
geralmente cursam com níveis inapropriadamente normais de hipofisário não funcionante, o que torna desafiador o diagnóstico
ACTH (níveis elevados são vistos mais nos macroadenomas) e, diferencial entre doença de Cushing e secreção ectópica de ACTH.
em alguns casos, não podem ser identificados na ressonância Por esse motivo, o cateterismo de seios petrosos é o exame padrão-
magnética de sela túrcica; por conta disso, a ausência de lesão ao ouro e tem grande valia na investigação.

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3.2.2 SECREÇÃO ECTÓPICA DE ACTH

A secreção ectópica de ACTH corresponde a 10-15% das A hipocalemia costuma ser mais comum na secreção ectópica
causas de SC. Ocorre devido à produção de ACTH por tumores de ACTH, visto que o excesso de ACTH hiperestimula o córtex
malignos, principalmente pelo carcinoma pulmonar de pequenas adrenal a produzir cortisol, cuja quantidade absurda ultrapassa a
células. Outras neoplasias associadas à secreção ectópica de ACTH capacidade de metabolização em cortisona pela enzima 11-beta
são os tumores neuroendócrinos de pulmão, timo e pâncreas. hidroxiesteroide desidrogenase tipo 2, levando à estimulação dos
Tais neoplasias produzem o precursor do ACTH, denominado receptores mineralocorticoides, com consequente excreção renal
pró-ópio melanocortina (POMC), em quantidades exageradas, o de potássio e hipocalemia.
que faz com que encontremos a hiperpigmentação mucocutânea Além da secreção ectópica de ACTH, também podemos
de forma mais frequente do que na doença de Cushing; uma vez encontrar tumores produtores de CRH (entretanto, correspondem
que a POMC é clivada em ACTH e MSH, este último estimula os a < 1% das causas de SC).
melanócitos, levando ao escurecimento da pele e mucosas.

A hiperpigmentação cutânea e a hipocalemia podem ser encontradas na doença de Cushing e na secreção

ectópica de ACTH, porém, são muito mais frequentes nesta última devido às quantidades excessivas de POMC e
de cortisol.
Não encontraremos hiperpigmentação nas causas de SC ACTH independentes, pois é necessária a síntese da
POMC!

CAI NA PROVA

(FUNDAÇÃO JOÃO GOULART – FJG- RJ 2018) A causa mais frequente de síndrome de Cushing é:
A) adenoma adrenocortical
B) hiperplasia suprarrenal nodular
C) adenoma corticotrófico hipofisário
D) secreção ectópica de hormônio adrenocorticotrófico (A CTH)

COMENTÁRIO:
A SC ACTH dependente é responsável por 80% dos casos de síndrome de Cushing; dentre as etiologias ACTH dependentes, temos a
doença de Cushing (adenoma hipofisário produtor de ACTH) como a causa mais comum, correspondendo a 70-80% dos casos. Em seguida,
encontramos a secreção ectópica de ACTH como a segunda causa mais comum (10-15% dos casos).

Correta a alternativa C.

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(HOSPITAL EVANGÉLICO DE CACHOEIRA DE ITAPEMIRIM – HECI- ES 2014) Paciente, 19 anos, sexo masculino, internado no HECI após alguns
atendimentos em rede básica e em pronto atendimento, há cerca de 1 mês com história de fraqueza e discreto edema de membros inferiores,
além de manchas hipercrômicas mais notadamente em face e pernas. Refere ter sido também diagnosticado diabético em uma dessas
consultas de pronto atendimento, onde, além disso, era identificada presença de hipocalemia. Nesses atendimentos era medicado com
insulina e potássio e liberado para casa. Na admissão ao HECI, além das alterações já descritas, apresentava ainda hipertensão arterial (170
x 100). Exames laboratoriais iniciais mostravam hipocalemia grave (1,8), além de acentuada alcalose metabólica (bicarbonato de 50). Neste
caso, qual a melhor hipótese diagnóstica?
A) Insuficiência suprarrenal (doença de Addison).
B) Paralisia hipocalêmica periódica.
C) Uso inadequado de insulina nesses atendimentos anteriores de pronto-socorro.
D) Acidose tubular renal.
E) Síndrome de Cushing com produção ectópica de ACTH.

COMENTÁRIO:

Observe bem as manifestações clínicas da síndrome de Cushing: fraqueza muscular, hiperglicemia, hipertensão, hipocalemia, alcalose
metabólica (resultante da entrada dos íons H+ nas células, a fim de equilibrar o gradiente eletrolítico devido à perda de potássio pelos rins)
e presença de manchas hipercrômicas, não localizadas em dobras (se estivesse em dobras, pensaríamos em acantose nigricans, mas, nesse
caso, é devido ao excesso de pró-ópio melanocortina- POMC- produzida, dando origem ao hormônio estimulador de melanócitos- MSH).
Dentre as causas, devemos pensar na SC com secreção ectópica de ACTH, uma vez que há síntese exagerada de POMC, com consequente
aumento de MSH, levando à hiperpigmentação.
A insuficiência adrenal primária (doença de Addison) também leva à hiperpigmentação mucocutânea (os baixos níveis de cortisol exercem
feedback positivo no hipotálamo, aumentando a secreção de CRH, que estimula a hipófise a produzir POMC). Entretanto, encontraríamos
hipoglicemia e hipotensão, além de hipercalemia (os baixos níveis de aldosterona levam a maior reabsorção renal de potássio).
A paralisia hipocalêmica periódica é uma condição que pode ser herdada ou estar associada a quadros de tireotoxicose. Sua principal
característica é a fraqueza muscular devido à entrada do potássio nas células, com consequente redução dos níveis séricos. Não cursa com as
demais manifestações citadas.
A hipocalemia pode ser uma complicação do tratamento com insulina, pois esse hormônio estimula a entrada do potássio nas células,
diminuindo seus níveis séricos. Entretanto, é mais comumente associada a outra condição espoliadora de potássio, como vômitos ou diarreia.
A acidose tubular renal pode ser proximal (por redução da reabsorção de bicarbonato) ou distal (por diminuição da secreção de íons H⁺
na urina). Assim, levam à acidose metabólica, e não à alcalose.

Correta a alternativa E.

Prof. Camila Moma | Curso Extensivo | 2024 30

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3.3 SÍNDROME DE CUSHING IATROGÊNICA

Como disse lá no começo, a primeira atitude que devemos hipotálamo, que interrompe a secreção de CRH, com consequente
ter diante de um indivíduo com manifestações clínicas de síndrome queda no ACTH. Há alguns corticosteroides que interferem nos
de Cushing é excluir o uso de glicocorticoides. Devido ao uso valores de cortisol basal, como a hidrocortisona e a prednisona,
disseminado dessas medicações, é provável que a SC iatrogênica levando ao seu “aumento”, enquanto outros (como a dexametasona)
seja a causa mais frequente de SC. não alteram os valores do cortisol sérico/salivar.
O excesso de glicocorticoide leva ao feedback negativo no

Por que devo saber disso?

Nos pacientes com quadro clínico de síndrome de Cushing, ACTH diminuído e cortisol basal suprimido
(sem ter feito o teste com dexametasona), suspeite do uso de glicocorticoides que não interfiram nos
ensaios laboratoriais, como a dexametasona!

Alguns glicocorticoides, como a dexametasona, a doença de base não se encontra descompensada). Entretanto,
a fludrocortisona e a betametasona possuem atividade devemos lembrar que os indivíduos em uso de prednisona (ou
mineralocorticoide residual por serem resistentes à metabolização equivalente) por mais de 3 semanas precisam de retirada gradual,
em cortisona pela enzima 11-β HSD tipo 2; assim, é possível uma vez que o excesso de cortisol bloqueia o eixo hipotálamo-
encontrar hipocalemia associada (devido a maior excreção renal de hipófise-adrenal; assim, a suspensão abrupta pode desencadear
potássio). insuficiência adrenal. Veja no esquema a seguir como é
Para reverter as manifestações da síndrome de Cushing, é recomendado o manejo de retirada da droga:
necessária a suspensão do glicocorticoide (quando possível, isto é,

Dose de prednisona
> 40 mg/dia

Dose de prednisona
20-40 mg/dia

Dose de prednisona
10-20 mg/dia

Dose de prednisona
5-10 mg/dia

Dose de prednisona
< 5 mg/dia

* Considerar prednisona ou outro corticoide com dose equivalente.

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CAI NA PROVA
(FUNDAÇÃO DE BENEFICÊNCIA HOSPITAL DE CIRURGIA – FBHC- SE 2017) Mulher, 34 anos de idade, com queixas de amenorreia e aumento
de peso nos últimos 6 meses. Negava a possibilidade de estar grávida. Ao exame físico: IMC = 28,2 kg/m²; PA = 145 x 95 mmHg; fácies de
lua-cheia e pletora facial; presença de estrias violáceas abdominais. Avaliação laboratorial revelou os seguintes resultados: glicemia de jejum
= 109 mg/dL; cortisol sérico basal às 8 horas = 3,5 ug/dL (VR = 5-25); ACTH plasmático = 3.8 pg/mL (VR < 46); prolactina = 12 ng/mL (VR = 2.8-
29.2); beta-hCG negativo; TSH = 1.2 mcUI/mL (VR = 0.45-4.5). TC de adrenal sem alterações. Assinale a alternativa CORRETA:
A) A dosagem do cortisol salivar à meia-noite seria de grande utilidade neste caso.
B) Síndrome de Cushing exógena é a etiologia mais provável.
C) A dosagem do ACTH após estímulo com CRH ou DDAVP permitiria uma definição diagnóstica.
D) Doença de Cushing é o diagnóstico mais provável.
E) A dosagem de cortisol após 1 mg de dexametasona definiria o diagnóstico.

COMENTÁRIO:

Observe que estamos diante de uma paciente com manifestações clínicas sugestivas de síndrome de Cushing. Erroneamente, foi
coletado um cortisol basal, que se mostrou reduzido, associado a um ACTH plasmático suprimido. Nessa situação, você deve pensar em
síndrome de Cushing iatrogênica com uso de glicocorticoide que não interfere na dosagem de cortisol (como a dexametasona), uma vez que
o excesso da medicação leva ao feedback negativo no hipotálamo, reduzindo a secreção de CRH e, consequentemente, de ACTH. Se o ACTH
está baixo, não haverá estimulação da síntese de cortisol.
Tenha em mente: os exames para diagnóstico do hipercortisolismo não servem para diagnóstico de SC iatrogênica! Eles são utilizados
apenas para as causas endógenas de excesso de cortisol!

Correta a alternativa B.

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3.4 PSEUDOCUSHING

Algumas condições estão relacionadas à hiperativação do da síndrome de Cushing. Entretanto, diferentemente da SC, os
eixo hipotálamo-hipófise-adrenal, com aumento de CRH, levando indivíduos com pseudoCushing não apresentam fraqueza muscular
ao hipercortisolismo fisiológico (isto é, não há produção autônoma nem friabilidade cutânea. Veja a seguir as causas que possuem o
de cortisol nem de ACTH), com ou sem manifestações clínicas fenótipo da SC e aquelas sem o quadro clínico típico:

Causas de hipercortisolismo fisiológico com fenótipo da SC

Alcoolismo

Doença renal crônica

Depressão/doenças psiquiátricas

Diabetes mellitus descompensado

Causas de hipercortisolismo fisiológico sem fenótipo da SC

Anorexia nervosa

Desnutrição

Gestação

Exercícios físicos vigorosos

Como dito, as etiologias de pseudoCushing levam à correlação entre o excesso de cortisol, a amenorreia hipotalâmica e
hiperativação do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal; assim, é a perda de massa óssea (é por isso que o retorno do ciclo menstrual
necessário cessar o estímulo para a resolução do quadro de normal denota melhora do quadro).
hipercortisolismo. No caso do alcoolismo, é preciso que ocorra Já na gestação, que é outra causa de hipercortisolismo
abstinência por várias semanas, sendo que alguns casos apenas fisiológico, o excesso de cortisol é decorrente do aumento de
foram resolvidos após 4 meses sem ingesta de álcool. proteínas ligadoras de cortisol e de níveis mais elevados de ACTH (a
Nos casos de hipercortisolismo fisiológico sem características placenta secreta CRH e ACTH).
clínicas de SC, temos a anorexia nervosa, na qual observamos

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CAI NA PROVA

(FACULDADE DE MEDICINA DE CAMPOS - FMC (HOSPITAL ESCOLA ÁLVARO ALVIM) - RJ 2019) A elevação em qual dos hormônios abaixo é
decorrente dos efeitos da anorexia nervosa?
A) Cortisol;
B) Hormônio liberador de gonadotrofina (GnRH);
C) Leptina;
D) Tiroxina (T4);
E) TSH;

COMENTÁRIO:
Como acabamos de ver, a anorexia nervosa é uma condição associada à hiperativação do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal, levando ao
aumento da produção de cortisol.

Correta a alternativa A.

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CAPÍTULO

4.0 TRATAMENTO
Os princípios do tratamento para a síndrome de Cushing são a reversão do quadro clínico por meio da normalização dos níveis de
cortisol e, quando possível, a exérese do tumor responsável pelo excesso hormonal.

4.1 SÍNDROME DE CUSHING ACTH INDEPENDENTE

No adenoma e no carcinoma adrenais, a adrenalectomia Apesar do nome, a hiperplasia adrenal macronodular
unilateral é suficiente para a remissão do quadro de bilateral pode acometer inicialmente apenas uma das adrenais,
hipercortisolismo (atenção que, no carcinoma adrenal, a retirada sendo realizada a adrenalectomia da glândula acometida.
deve ser feita em bloco e com margens cirúrgicas, uma vez que Na recidiva do hipercortisolismo, pode ser feita a
o prognóstico depende da ressecção completa da lesão). Já na adrenalectomia contralateral ou serem utilizadas medicações
hiperplasia micronodular pigmentada, é necessária a realização inibidoras da esteroidogênese; no carcinoma adrenal, uma das
de adrenalectomia bilateral, visto que ambas as adrenais se drogas que podem ser prescritas é o mitotano, que ocasiona
encontram comprometidas; o grande problema aqui é a evolução inibição das enzimas da síntese de cortisol e, a longo prazo, possui
de 100% dos pacientes para insuficiência adrenal e necessidade de efeito adrenolítico, levando à morte celular.
reposição de glico e mineralocorticoides.

4.2 SÍNDROME DE CUSHING ACTH DEPENDENTE

4.2.1 DOENÇA DE CUSHING

O tratamento de escolha para a doença de

Cushing é a ressecção transesfenoidal do adenoma
hipofisário. Entretanto, há casos em que o adenoma
não é visualizado pelos métodos de imagem ou o
paciente apresenta contraindicações cirúrgicas.
Desse modo, o tratamento de segunda linha
para pacientes é a radioterapia ou a radiocirurgia
de hipófise ou medicações que inibam a
esteroidogênese (como o cetoconazol). Seio

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Outras indicações de radioterapia são a falência DOENÇA DE

terapêutica com a cirurgia e casos em que o tumor CUSHING
não foi identificado. Também é uma possibilidade de
tratamento para indivíduos < 18 anos.
Quanto aos inibidores de esteroidogênese, no
Brasil, temos disponível o cetoconazol, uma medicação
antifúngica que inibe enzimas da síntese adrenal
Cirurgia Radioterapia/
(17,20-liase e 11β hidroxilase). transesfenoidal radiocirurgia
Para os indivíduos que ainda mantêm o para ressecção e/ou inibidores
hipercortisolismo, uma opção terapêutica é a do adenoma da esteroidogênese
adrenalectomia bilateral. Nessa condição, devemos ou Adrenalectomia
lembrar que esses pacientes necessitarão de reposição bilateral

permanente de glico e mineralocorticoides. Além disso,

Recorrência Nova cirurgia ou
há maior risco de evolução com síndrome de Nelson, da SC transesfenoidal

que é caracterizada pelo crescimento do adenoma hipofisário após visual, cefaleia e hipopituitarismo, sendo necessária a ressecção
a adrenalectomia bilateral (por menor feedback negativo exercido transesfenoidal da lesão. Uma das maneiras de diminuir o risco de
no hipotálamo — não se esqueça de que o excesso de cortisol síndrome de Nelson é realizar a radioterapia hipofisária antes da
suprimia o CRH). O adenoma pode atingir tamanho suficiente adrenalectomia bilateral.
para causar sintomas compressivos, como alterações de campo

4.2.2 SECREÇÃO ECTÓPICA DE ACTH

É recomendada a exérese da lesão produtora de ACTH improvável, podem ser utilizados inibidores da esteroidogênese,
(em geral, neoplasias brônquicas), com esvaziamento linfonodal como o cetoconazol, ou indicar a adrenalectomia bilateral.
associado. Caso a lesão não seja identificada ou sua ressecção seja

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4.3 RESUMO DA CONDUTA TERAPÊUTICA

SÍNDROME DE CUSHING

SC ACTH dependente SC ACTH independente

DOENÇA SECREÇÃO ECTÓPICA

DE CUSHING LESÕES ADRENAIS
DE ACTH

Adrenalectomia

Cirurgia Ressecção • Unilateral se adenoma

transesfenoidal do tumor
• Ressecção em bloco
Recidiva do Radioterapia/ Inibidores da se carcinoma
hipercortisolismo Radiocirurgia de esteroidogênese
hipófise Adrenalectomia • Bilateral se hiperplasia
Inibidores da bilateral
Nova cirurgia esteroidogênese
transesfenoidal Adrenalectomia
bilateral

CAI NA PROVA
(ASSOCIAÇÃO MÉDICA DO PARANÁ – AMP- PR 2010) Assinale a alternativa CORRETA quanto à síndrome de Cushing.
A) O cetoconazol inibe várias enzimas P450 e reduz efetivamente os níveis do cortisol quando administrado 2 vezes ao dia (600 a 1200 mg/
dia).
B) Deve-se evitar o tratamento cirúrgico, mantendo-se tratamento contínuo com baixas doses de corticoide sintético, inibindo a produção
endógena.
C) Irradiação hipofisária foi abandonada como terapia complementar à cirurgia.
D) A remoção de ambas as suprarrenais corrige o hipercortisolismo sem necessidade de reposição de glico e mineralocorticoides (recoloca
depósitos teciduais em circulação)
E) O mitotano suprime a hipersecreção de cortisol por ativar as enzimas responsáveis pela clivagem das cadeias laterais de 11 beta-
hidroxilase e do colesterol, assim como destruir as células adrenocorticais.

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COMENTÁRIO:
Correta a alternativa A. O cetoconazol é um inibidor da esteroidogênese e há dados que mostram níveis circulantes de cortisol em
até 50% dos casos com doses de 600 mg/dia. Entretanto, cerca de 20% dos pacientes não conseguem manter a medicação devido aos
efeitos adversos, como cefaleia, sonolência, náuseas e vômitos.
Incorreta a alternativa B. Sempre que a lesão for ressecável e o paciente não apresentar contraindicações, o tratamento deve ser
cirúrgico!
Incorreta a alternativa C. Nos casos de contraindicações cirúrgicas, lesões irressecáveis ou não identificáveis (no caso da doença de
Cushing) ou recidiva do hipercortisolismo, a radioterapia é uma opção terapêutica!
Incorreta a alternativa D. A adrenalectomia bilateral resolve a síndrome de Cushing, mas leva à necessidade de reposição de glico e
mineralocorticoides.
Incorreta a alternativa E. O mitotano inibe as enzimas da esteroidogênese, levando à redução da síntese de cortisol.

Correta a alternativa A.

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CAPÍTULO

5.0 MAPA MENTAL

Obesidade centrípeta
Fraqueza muscular
Friabilidade cutânea
Intolerância à Glicose
Manifestações Hipertensão arterial
clínicas de SC Fácies em lua cheia
Estrias violáceas
Giba
Hirsutismo
Excluir uso de
glicocorticoides
• Teste de supressão com 1mg de dexametasona overnight

Confirmar o • Cortisol salivar (ou plasmático) coletado entre 23-24h

hipercortisolismo
• Teste com baixas doses de dexametasona (2 mg)

• Cortisol urinário em 24 horas

Definir se é ACTH dependente ou não

Dosar ACTH

SC ACTH independente SC ACTH dependente

Realizar tomografia Realizar testes discriminatórios:

de abdome - Teste de supressão com altas doses de dexametasona (8 mg)
- Teste do CRH
- Teste do dDVAP
- Cateterismo de seios petrosos (padrão-ouro)
Adrenalectomia

• Unilateral se adenoma
Doença de Secreção ectópica
• Ressecção em bloco se carcinoma Cushing de ACTH

• Bilateral se hiperplasia
Ressonância
magnética de
sela túrcica
Radioterapia Ressecção
Radiocirurgia Inibidores da do
Inibidores da esteroidogênese tumor
Adrenalectomia
esteroidogênese
bilateral
Andrenalectomia Cirurgia
bilateral transesfenoidal

Recidiva do
hipercortisolismo
ou
Nova cirurgia
transesfenoidal

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CAPÍTULO

7.0 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

1. LACROIX, A.; FEELDERS, R.A., STRATAKIS, C.A.; NIEMAN, L.K. Cushing's syndrome. Lancet. 2015 Aug 29;386(9996):913-27.
2. CHAUDHRY, H.S.; SINGH, G. Cushing Syndrome. 2020 Dec 25. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2021 Jan–.
PMID: 29261900.
3. NIEMAN, L.K. et al. The diagnosis of Cushing's syndrome: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2008
May;93(5):1526-40.
4. PIVONELLO, R. et al. Cushing's disease: the burden of illness. Endocrine. 2017 Apr;56(1):10-18.
5. FINDLING, J.W.; RAFF, H. Diagnosis of Endocrine Disease: Differentiation of pathologic/neoplastic hypercortisolism (Cushing's syndrome) from
physiologic/non-neoplastic hypercortisolism (formerly known as pseudo-Cushing's syndrome). Eur J Endocrinol. 2017 May;176(5):R205-R216.
6. SCARONI, C. Altogether to Beat Cushing’s Syndrome (ABC) study group. Approach to patients with pseudo-Cushing's states. Endocr
Connect. 2020 Jan;9(1):R1-R13.
7. NIEMAN, L.K. et al. Treatment of Cushing's Syndrome: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2015
Aug;100(8):2807-31.
8. YOUNG, J. et al. Management of endocrine disease: Cushing's syndrome due to ectopic ACTH secretion: an expert operational opinion. Eur
J Endocrinol. 2020 Apr;182(4):R29-R58.
9. ASSIÉ, G. et al. Corticotroph tumor progression after adrenalectomy in Cushing's Disease: A reappraisal of Nelson's Syndrome. J Clin
Endocrinol Metab. 2007 Jan;92(1):172-9.
[Link], A.; TABARIN, A. Cushing's syndrome: Treatment and new therapeutic approaches. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2020
Mar;34(2):101381.

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CAPÍTULO

8.0 CONSIDERAÇÕES FINAIS

Terminamos, Estrategista! É um tema pesado, tem que ir passo a passo no diagnóstico para não se enganar com a etiologia! E, não
se esqueça: o hipercortisolismo é muito raro! Temos sempre que pensar no uso de glicocorticoides como primeira causa da síndrome de
Cushing!
É isso! Te espero nas próximas páginas da Endocrinologia!
Grande abraço e bons estudos!

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