Bacteriologia - 1º semestre de 2019 22 e 23/05/2019

Drogas antimicrobianas e
antibioticoterapia

Aspectos microbiológicos,
ecológicos e clínicos

Prof. Cláudio Galuppo Diniz

2016

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Por que estudar as drogas

antimicrobianos?

Qual é o interesse da ciência

na compreensão das origens e
evolução da resistência
bacteriana?

Os antibióticos são essenciais para o tratamento de

infecções bacterianas e estão entre os medicamentos
mais importantes no arsenal médico.

Tem reduzido a mortalidade, mas não a persistência

das doenças infecciosas.

A resistência aos antimicrobianos tem sido

reportada para todas as classes de drogas em uso
clínico.

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Afinal, o que é uma droga

antimicrobiana?

De onde estas substâncias vem?

Como são produzidas?

Definição de drogas antimicrobianas

Antibiose
Relação ecológica no qual uma espécie bloqueia o
crescimento ou a reprodução de outra espécie.

Antibiótico
Substância produzida por microrganismos que, em
pequenas quantidades, inibe o crescimento de
outros microrganismos.

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Definição de drogas antimicrobianas

Drogas antimicrobianas

Antibióticos Quimioterápicos
(naturais) (sintéticos ou
semi-sintéticos)

Devido à grande promiscuidade e variabilidade genética

microbiana, a resistência a drogas tem se tornado um
problema grave, dos pontos de vista ecológico e clínico.

Fontes de linhagens bacterianas resistentes às drogas:

• Material clínico
• Microbiota de seres humanos e de outros animais
• Meio ambiente

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NÍVEIS DE INTERFERÊNCIA DAS DROGAS

ANTIMICROBIANAS

• Podem interferir nos microrganismos, quando são usadas de

forma inadequada ou quando são incompletamente absorvidas ou
degradadas.

• Quantidades residuais (ativas) podem ser detectadas nos fluídos

corporais ou no meio ambiente e podem interferir não só no
balanço da microbiota residente local, mas em outros grupos
microbianos .

A resistência aos antimicrobianos pode

afetar a evolução de infecções de três
modos:

• Ineficiência do tratamento

• Aumento da virulência do patógeno;

• Falhas no diagnóstico microbiológico

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Fatores chave na rápida disseminação da resistência bacteriana

• Localização de genes de resistência em elementos genéticos

móveis, tais como plasmídeos, transposons e integrons.

• Contato íntimo entre bactérias em ambientes polimicrobianos,

como nas mucosas dos tratos respiratório e intestinal, e na pele
do ser humano e de outros animais; no solo e na água

Atividades humanas

Serviços de saúde
Produção de alimentos de origem animal e agricultura
Urbanização

Profilaxia Auto medicação

Tratamento Tratamento

Esgoto
Efluentes

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O processo de descoberta de novos antibióticos passou da simples observação dos

fenômenos naturais para projetos racionais que obedecem várias etapas, com um
tempo médio de descoberta e disponibilização de 10 a 15 anos, a um custo
aproximado de U$ 100 milhões.

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Como a resistência bacteriana

aos antimicrobianos pode se

apresentar?

A resistência bacteriana aos antimicrobianos pode se apresentar como:

Intrínseca: espécie ou gênero específica. Relacionada a genes cromossomais.

Eventualmente a bactéria pode sofrer uma mutação cromossomal espontânea, e
adquirir resistência a uma determinada droga – principalmente estrutural ou
bioquímica.

Adquirida: geralmente mediada por genes plasmidiais, transposons ou integrons.

Disseminada entre diferentes células bacterianas pelos mecanismos de
recombinação (conjugação, transformação ou transdução).

Adaptativa: alteração no gene ou na expressão de proteínas como resultado da

exposição a uma determinada condição (estresse, condições nutricionais, estado
de crescimento e níveis sub-inibitórios do próprio antibiótico). Este tipo de
resistência é de natureza transitória, e geralmente reversível, se houver a remoção
da condição que a induziu.
.

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Resistência Combinatória e protorresistência

A resistência pode não ser associada a um único gene - vários processos podem
contribuir para o fenótipo como o transporte alternativo, o estado fisiológico da célula
(biofilmes, o crescimento, etc) e a presença de enzimas modificadoras, etc...

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Antimicrobianos

antibioticoterapia

INTERAÇÃO ANTIMICROBIANOS X HOSPEDEIRO X MICRORGANISMOS

Considerações importantes na antibioticoterapia

A variação individual das respostas às drogas é causada, principalmente pela idade, por certos estados fisiológicos como a gravidez, por
estados patológicos e por interações às drogas.

* Reação idiossincrásica - reações provocadas por diferenças genéticas entre indivíduos. As conseqüências são inesperadas e podem variar
desde um simples incômodo até uma reação fatal.

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Toxicidade
Seletiva

O que significa dizer que uma bactéria é

resistente a um dado antimicrobiano?

Qual o significado clínico da resistência?

Como verificar a eficácia de diferentes drogas?

1966 – William Kirby e Alfred Bauer: estabelecimento dos padrões para os testes de susceptibilidade a
drogas com base no princípio de disco difusão para distinguir linhagens sensíveis e resistentes.

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Mecanismos de ação de agentes antimicrobianos nas células bacterianas

1 - Interferência na síntese de parede celular;

2 - Interferência nas funções da membrana;

3 - Interferência na síntese protéica;

4 - Interferência no metabolismo de ácidos nucléicos;

5 - Interferência em reações enzimáticas (análogos estruturais)

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Mecanismos bioquímico-fisiológicos de resistência aos

antimiccrobianos

Alteração na permeabilidade celular

Sistema MAR (Multiple Antibiotic Resistance) => em algumas bactérias Gram negativas.
Envolve a atuação do operon marAB, presente no cromossomo bacteriano.

marA Ativação da transcrição Inibidor da tradução ompF

de vários genes do mRNA

Porina OmpF => constituinte da

membrana externa das bactérias
Gram negativas e envolvida no
transporte de várias drogas para o
interior da célula.

Mecanismos bioquímico-fisiológicos de resistência aos

antimiccrobianos
Bombeamento por efluxo ativo

Bombas de efluxo para múltiplas drogas (MDR) podem ser encontradas tanto em Gram
positivas quanto em Gram negativas. A sua aquisição por uma bactéria pode diminuir ou
mesmo suprimir a susceptibilidade a uma ampla variedade de antimicrobianos.

Geralmente mediada por

plasmídeos => novas proteínas de
membrana aparecem envolvidas em
bombeamento da droga para fora
da célula. O mecanismo de saída da
droga geralmente é o de antiporte,
dependente de energia.

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Mecanismos bioquímico-fisiológicos de resistência aos

antimiccrobianos
Alteração no alvo de ligação do fármaco

Geralmente resulta de mutações no cromossomo bacteriano => síntese de proteínas

modificadas.

Uma vez que a interação dos quimioterápicos com as moléculas-alvo é bastante específica,
pequenas alterações no sítio alvo da droga podem exercer importantes efeitos na ligação
dos antimicrobianos - diminuindo a afinidade da droga pelo sítio.

Mecanismos bioquímico-fisiológicos de resistência aos

antimiccrobianos

Produção de enzimas que destroem ou inativam o fármaco

Relacionado à presença de plasmídeos R e os

genes envolvidos muitas vezes podem fazer
parte de transposons.

Codificam enzimas modificadoras, que

podem conferir altos níveis de resistência, pois
as drogas modificadas tornam-se inativas.

Pode resultar, ainda de de mutações cromossômicas que afetam a regulação da expressão

dos genes envolvidos e traz como consequência um excesso da enzima inibida.

Mesmo que uma parte das moléculas da enzima seja bloqueada pela droga, há ainda
moléculas da enzima livres para atuarem na via metabólica correspondente.

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Mecanismos bioquímico-fisiológicos de resistência aos

antimiccrobianos

Alteração nas vias metabólicas e

em reações enzimáticas

Outros mecanismos:

• Proteção das bactérias dentro de abscessos;

• Ausência de crescimento vegetativo => infecções latentes;

• Microrganismos intracelulares;

• Formação de protoplastos e esferoplastos;

• Falhas na terapia antimicrobiana (erro na droga ou dosagem

=> responsabilidade (paciente)

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PRINCIPAIS GRUPOS DE DROGAS

ANTIBACTERIANAS DE USO EM SAÚDE
HUMANA

1 - ANTIMICROBIANOS QUE INTERFEREM NA SÍNTESE DE PAREDE CELULAR

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Resistência aos β-lactâmicos:

1 – Alteração da permeabilidade celular – porinas da superfície celular

2 – Bombas de efluxo ativo

3- Alteração do alvo de ação das drogas – PBPs

Mutações ocorrem nos genes codificadores das PBPs, levando a uma modificação na
estrutura primária dessas proteínas

Resistência à meticilina e oxacilina em Staphylococcus (MRSA ou ORSA):

Presença no cromossomo bacteriano de um lócus genético chamado de SCC

(cassete cromossômico estafilocócico) – mecA (PBP2A com baixa afinidade).

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Resistência aos β-lactâmicos:

4 – Produção de enzimas do tipo β-lactamases

ampC – cromossomos e plasmídios:

Indutíveis, resistentes aos inibidores de β-lactamases.

Opção terapêutica: cefalosporinas 4ª e carbapenêmicos;

ESBL (blaTEM, blaSHV, blaCTX-M) – plasmidios:

Podem ser bloqueadas por inibidores de β-lactamases;

Podem inibir penicilinas, cefalosporinas (1ª, 2ª e 3ª), monobactâmicos

Carbapenemases (metalo-βlactamases - IMP, VIM, OXA, KPC, CMY, SPM) – plasmidios:

Hidrolizam todos os β-lactâmicos, exteto monobactâmicos (aztreonam);

Resistentes aos inibidores de β-lactamases

5 – Hiperprodução de enzimas do tipo β-lactamases – Resistência Borderline

Glicopepitídeos (Vancomicina e Teicoplanina):

- Bactericida

-Espectro de ação - Gram positivos

Molécula grande que apresenta dificuldade de penetração

pela membrana externa de Gram negativos

- Baixa toxicidade

-Alternativa para pacientes alérgicos aos ß-lactâmicos

Alguns microrganismos apresentam resistência intrínseca para estes

antimicrobianos (Leuconostoc, Lactobacillus, Pediococcus, Erysipelothrix e alguns
Enterococcus)

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Resistência aos glicopeptídeos:

Esta resistência é a mais bem estudada em Enterococcus :

Associada aos genes van (A até E e G) – VRE e VIE - alterações no sítio-alvo levam a uma
menor afinidade dos sítios pela droga

vanA: genes presentes em transposon localizado em plasmídeos, e que codifica a

expressão de enzimas que formam uma parede celular sem resíduos de D-Ala-D-Ala,
alvo da ligação a vancomicina;
vanB: semelhante ao vanA, porém os genes estão presentes em transposons
localizados no cromossomo bacteriano.

VRE e VIE – transferência de marcadores genéticos para Staphylococcus aureus (vanA):

Staphylococcus com resistência intermediária aos glicopeptídeos (VISA ou GISA):

espessamento de parede celular - impermeabilidade;
Staphylococus com resistência resistentes à vancomicina (VRSA) – mecanismo
multigênico ainda não esclarecido..

Bacitracina

- Produzido por uma linhagem de Bacillus subtilis

- Mistura de polipeptídeos usado em produtos de aplicação tópica (ex. cremes, pomadas)

para tratamento de infecções de pele causadas, sobretudo por Gram positivos
(Staphylococcus e Streptococcus do Grupo A).

- A maior parte dos Gram negativos são naturalmente resistentes a estes agentes.

- Bactericida, interfere na reciclagem do lipídio carreador envolvido no transporte

transmembrana de subunidades de percussores do peptideoglicano.

Embora o mecanismo de ação primário ser interferência na síntese da parede celular,

estas substâncias podem danificar a membrana citoplasmática e atrapalhar a trasncrição
de RNA.

Resistência: alteração da permeabilidade celular

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Agentes anti-tuberculose: As infecções por micobactérias exigem tratamento prolongado e representam

um desafio à medicina e à indústria farmacêutica:

- Ácidos micólicos e ceras na parede celular

- Intracelulares e de crescimento lento
- Aumento da freqüência de ocorrência principalmente devido à AIDS
Ciclocerina
- Inibe duas enzimas que catalizam a síntese da parede celular
- Ação bactericida em células que estão se replicando ativamente

Isoniazida e Etionamida

- Derivados de ácido isonicotínico

- Ação bactericida em células que estão se replicando ativamente
- Inibidor da síntese de ácidos micólicos

Etambutol
- Molécula sintética bacteriostática para micobactérias
- Inibe a polimerização do ácido arabnoglicano da parede celular

Pirazinamida Resistência por alteração

da permeabilidade celular
- Análogo sintético da nicotinamida
e do sítio alvo das drogas
- Ação bactericida ainda não bem esclarecida

2 - INTERFERÊNCIA NAS FUNÇÕES DA MEMBRANA

Polimixinas (Colistina e Polimixina B)

- Polipeptídeos simples, diferenciados pelas letras A, B, C, D e E produzidos por Bacillus polymyxa

- Atuam como detergente catiônicos rompendo a estrutura dos fosfolipídios de membrana na

desestabilização da membrana e interferência no equilíbrio osmótico celular

-Espectro de ação restrito: Gram negativos, exceto o gênero Proteus

- Eram sistemicamente usadas no passado, hoje, devido à sua neurotoxicidade e nefrotoxicidade,

tem sido usadas de maneira restrita.

- Seu uso é limitado ao tratamento externo de infecções localizadas como otite externa,
infecções oculares e infecções de pele causadas por microrganismos susceptíveis;

- Utilizados para lavagem de bexiga e, ainda, administração oral para controle de população
microbiana no trato digestivo de pacientes neutropênicos, pois não são absorvidas no
intestino.

Resistência: alteração da permeabilidade celular

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Daptomicina

- Produzido por uma linhagem de Streptomyces roseosporus

- Lipopeptídeo cíclico que se liga à membrana irreversivelmente resultando em

despolarização , desequilíbrio osmótico e morte celular.

- A maior parte dos Gram negativos são naturalmente resistentes a estes agentes.

- Tratamento de infecções de pele causadas, sobretudo por Gram positivos

(Staphylococcus, Streptococcus e Enterococcus – resistentes à vancomicina).

Resistência: alteração da permeabilidade celular

3 - INTERFERÊNCIA NA SÍNTESE PROTÉICA

• INIBIDORES DA TRANSCRIÇÃO

Rifamicina:

- Amplo espectro de ação (geralmente usada contra micobactérias)

- Afinidade a polimerases bacterianas.

- Geralmente administrada por via oral, possui ótima distribuição no corpo.

- Atravessa a bareira hematoencefálica e atinge altas concnetrações na saliva. Tem

afinidade por plásticos , o que pode ser muito valioso no tramamento de infecções
envolvendo catéteres.

- O uso intermitente pode levar a reações de hipersensibilidade.

Resistência: alteração no alvo de ligação do fármaco – mutação cromossomal que resulta

em alteração na subunidade B da RNA polimerase

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• INIBIDORES DA TRADUÇÃO

Aminoglicosídeos

- Bactericida : ligação a sub-unidade 30S impedindo a junção da sub-unidade 50S

O acúmulo de sub-unidades 30S aberrantes é tóxico para a célula

- Amplo espectro, entretanto com baixa toxicidade seletiva: limitação do uso clínico.

O intervalo de dose terapêutica entre a [sérica] exigida para um tratamento bem

sucedido e a concentração tóxica é muito pequeno => monitoramento de [sérica]
deve ser realizado, especialmente em paciente com deficiência renal

- Administrados por via intravenosa ou intramuscular, pois não são absorvidos no TGI. Não
penetram nos tecidos ou ossos de maneira satisfatória e não cruzam a barreira
hematoencefálica. I

- Intracecal em meningites tuberculosas e por Gram negativos (neonatos).

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A penetração destes antimicrobianos na célula é um processo aeróbio, portanto os

anaeróbios são resistentes e os facultativos em anaerobiose também não respondem à
sua ação, como em tecidos menos oxigenados – abscessos...

Resistência:

Alteração no alvo de ligação do fármaco (ribossomo),

Alteração na permeabilidade da membrana celular e efluxo ativo,

Produção de enzimas que destroem ou inativam o fármaco como fosfotranferases

(APH), adeniltranferases (ANT) e acetiltransferases (AAC)

– genes aac-apH.

Tetraciclinas (Tetraciclina, Clortetraciclina, Oxitetraciclina, Doxicilina, Minociclina)

- Bacteriostático

- Ligação a sub-unidade 30S, inativando o sítio A

- Toxicidade baixa - uso e abuso - ampla resistência

- Deve-se evitar o uso de na gravidez e em crianças abaixo de 8 anos.

• Atuam na microbiota do TGI resultando em desconforto gastrintestinal e diarréia.

• Interfere com o desenvolvimento ósseo e tonalidade dos dentes no feto e em

crianças.

• Administração sistêmica pode causar danos no fígado.

- Novas tetraciclinas: desestabilização da membrana - altamente tóxicas para humanos

Resistência: alteração na permeabilidade da membrana celular, efluxo ativo, alteração do

sítio alvo no ribossomo, alteração enzimática

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Macrolídeos , Lincosamidas e Estreptograminas

- Bacteriostático para a maioria das bactérias / bactericida para alguns Gram positivos => toxicidade
baixa - uso e abuso - ampla resistência.

- Possuem boa distribuição no corpo e boa penetração em células de mamíferos para atingir
organismos intracelulares. Concentra-se no fígado e são excretados pela bile.

- Uma pequena proporção da dose é recuperada na urina.

- Ligação a sub-unidade 50S impedindo a elongação do peptídio: peptidil-transferase

- Especialmente contra: streptococos A, pneumococos, stafilococos penicilinases +

Macrolídeos , Lincosamidas e Estreptograminas

- Eritromicina apresenta alta atividade contra Gram positivos – alternativa para pacientes alérgicos à
penicilina.

• Apresenta atividade contra micoplasmas, clamídias e riquétsias, sendo importantes no

tratamento de pneumonias atípicas e infecções do trato urogenital por clamídias.

- Clindamicina - reserva para anaeróbios, principalmente grupo B. fragilis, embora a resistência esteja
crescendo.

- Administrada por via oral, endovenosa ou intramuscular. Apresenta pouca atividade contra
aeróbios Gram negativos.

- Linhagens resistentes à eritromicina, podem ser susceptíveis in vitro, mas serão resistentes in
vivo contra a clinadmicina

- As estreptograminas (quinupristina, pristinimicina) são muito ativas contra cocos Gram positivos,
incluíndo linhagens multiresistentes. É satisfatória em tratamentos contra Enterococcus faecium, mas
não contra E. faecalis.

- São administratas intravenosa e o seu metabolismo é no fígado.

Resistência: alteração no alvo de ligação do fármaco por mutações ribossômicas, alteração na

permeabilidade da membrana celular e efluxo ativo.

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Cloranfenicol

- Bacteriostático

- Boa distribuição tecidual mesmo no cérebro e fluidos cérebro-espinhais

Pode ser administrado por via oral , é bem absorvido, mas também pode ser aplicado por via
endovenosa se o paciente não puder tomar medicamentos orais. Existem também preparações para
uso tópico.

-Tem um amplo espetro deação.

- Ligação a sub-unidade 50S impedindo a elongação do peptídio: peptidil-transferase

- Toxicidade - uso clínico restrito - tóxico para a medula óssea

• Supressão de medula óssea dependente da dose que ocorre quando o medicamento é

administrado por períodosprolongados, sendo reversível quando o tratamento é suspenso;

• Reação idiossincrásica, causando anemia aplásica independente da dose e irreversível. Esse

efeito pode ocorrer após a suspensão do tratamento, mas felizmente é muito rara (1:30.000
pacientes).

Resistência: produção de enzimas que destroem ou inativam o fármaco.

Oxazolidinonas (Linezolida)

- Classe de novos antimicrobianos sintéticos com ação bacteriostática

- Espectro de ação: principalmente contra Gram positivos

- Ligação a sub-unidade 50S impedindo a elongação do peptídio

- Administrado por via oral ou endovenosa, e é metabolizado no fígado

Ácido Fusídico

- Ação bacteriostática – principalmente contra Gram positivos (estafilococos)

- Alta toxicidade seletiva – reações adversas mínimas – icterícia e desconforto no TGI.

- Ligação ao fator de elongamento (50S) – interrupção da síntese de proteínas

- Administrado por via oral ou endovenosa, e é metabolizado no fígado. Penetra bem nos ossos e
outros tecidos, mas não o LCR. Existem preparações tópicas pouco usadas para melhor controle da
resistência .

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4 - INTERFERÊNCIA NA SÍNTESE DE ÁCIDOS NUCLÉICOS

Quinolonas

- Inibição da replicação do DNA - Bactericida

- Em virtude da segurança e tolerabilidade, as quinolonas são muito usadas como alternativa aos
beta-lactâmicos para o tratamento de várias infecções.

• Distúrbios do TGI são as manifestações mais comuns, entretanto, fluoroquinolonas não são
recomendadas em crianças, gestantes e lactantes devido a possíveis efeitos tóxicos no
desenvolvimento de cartilagens.

- Ligação à sub-unidade beta das DNA girases - inibição da atividade. (Enzimas essenciais no
enrolamento e relaxamento das fitas de DNA)

Usos: - Baixa atividade contra anaeróbios - manutenção da microbiota residente , boa penetração
intracelular (macrófagos e PMNs) -> infecções causadas por bactérias que parasitam fagócitos

* Todos os compostos, exceto os de

primeria geração, são fluoroquinolonas.

** Associados a casos de insuficiência

hepática aguda; uso reservado para
situações potencialmente fatais.

Resistência:

Alteração no alvo de ligação do

fármaco – girases e topoisomerases IV,

Alteração na permeabilidade da
membrana celular e efluxo ativo

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Metronidazol

- Bactericida

- Análogo sintético da azomicina

- Inicialmente usado para tratamento de infecções por protozoários

- Amplo espectro de ação: Anaeróbios, microaerófilos, protozoários e fungos

- Antimicrobiano de escolha contra o grupo B. fragilis

- Droga ativa apenas em anaerobiose

- Oxidação e fragmentação principalmente do DNA - inibição da replicação

Resistência:
Ciclo fútil - oxidação do grupo nitro,
Alteração metabólica (respiração X fermentação)

5 - INTERFERÊNCIA EM REAÇÕES ENZIMÁTICAS

Trimetoprim e Sulfonamidas (cotrimoxazol – em associação)

- Amplo espectro de ação: Gram negativos e Gram positivos

- Inibidores competitivos na síntese de ácido tetrahidrofólico (FH4)

- Alta toxicidade seletiva: células de mamíferos não sintetizam FH4

- Sulfonamidas: similar ao PABA - inibe a reação da dihidropteroato sintetase. A droga se liga no sítio
ativo da enzima – competindo com o substrato

- Trimetropim: similar ao ác. dihidrofólico – inibidor da enzima dihidrofolato reductase (degradação)

FH2

Resistência: Alteração da permeabilidade celular e efluxo ativo, alterações mutacionais nas enzimas
envolvidas no mecanismo de ação, mutação nos alvos de ação na primeira etapa metabólica

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ANTI-SÉPTICOS DO TRATO URINÁRIO

- Quando ingeridos por via oral são excretados na urina em concentrações clinicamente
elevadas para inibir patógenos do trato urinário.

• Nitrofurantoína: possui ação na urina ácida.

Usada pra trtamento de infecções não complicadas do trato urinário.

• Metenamina: hidrolisada em pH ácido => amônia e formaldeído

Raramente se associam a emergência de resistência em populações bacterianas

susceptíveis.

SINERGISMO X ANTAGONISMO DE ANTIMICROBIANOS

• Sinergismo
Ação combinada entre dois agentes antimicrobianos é significativamente superior à soma dos efeitos
alcançados por cada um dos fármacos isoladamente.

• Antagonismo
Ação combinada entre dois agentes antimicrobianos é inferior àquela do fármaco quando
administrado isoladamente.

Uso de combinações de drogas:

Obtenção de efeito sinérgico;

Prevenir ou retardar o aparecimento de organismos persistentes (como uso de combinações na

tuberculose);

Tratamento de infecções polimicrobianas, como abscessos intra-abdominais nos quais diferentes

micróbios apresentam perfis de susceptibilidade diferentes;

Tratamento de infecções graves em estágio anterior ao diagnóstico microbiológico – terapia

empirica

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