Revista dos Seminários de Iniciaçáo Científica

O papel dos biomarcadores na fisiopatologia e

diagnóstico precoce da pré­eclâmpsia

Ana Beatriz Dos Santos Conceição1, Brena Sousa Reis1, Victor

Luis Santana De Jesus 1, Vitória Geovana Braga Dos Reis 1, Tiago
Oliveira Ribeiro2

1 Acadêmicos da Faculdade Atenas, Valença, Bahia.

2 Docente da Faculdade Atenas, Valença, Bahia.

Resumo
A pré­eclâmpsia (PE) é uma complicação hipertensiva da gestação, caracterizada por hipertensão e
disfunção multiorgânica, que resulta em significativa morbidade e mortalidade materna e fetal. A
fisiopatologia da PE envolve isquemia placentária, o que leva a um desequilíbrio entre os fatores pró­
angiogênicos e anti­angiogênicos. O fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) e o fator de
crescimento placentário (PlGF) têm papéis fundamentais na angiogênese e remodelação vascular
durante a gestação, e sua desregulação está diretamente associada ao desenvolvimento da PE.
Níveis elevados de sFlt­1, uma forma solúvel do receptor do VEGF, e a diminuição dos níveis de PlGF
são biomarcadores chave que contribuem para a disfunção endotelial observada na doença. Esses
biomarcadores emergem como ferramentas diagnósticas valiosas para a detecção precoce e
estratificação de risco da PE. Esta revisão discute o papel do VEGF, PlGF e outros biomarcadores
relacionados na patogênese e no diagnóstico da PE, destacando seu potencial para aplicação clínica
na predição da evolução e gravidade da doença.

INTRODUÇÃO apontam um aumento na freqüência da

A pré­eclâmpsia (PE) é uma desordem doença após 2010, possivelmente devido à
hipertensiva gestacional de origem introdução de métodos diagnósticos mais
multifatorial, caracterizada por manifestações precoces e precisos. Na região Nordeste,
predominantemente cardiovasculares, Vieira et al. (2024) destacam que o
atribuíveis à inflamação sistêmica, disfunção Maranhão apresenta o maior índice de óbitos
endotelial e vasoconstrição generalizada. relacionados à PE e eclâmpsia, seguido pela
Esses mecanismos resultam em hipertensão Bahia, que responde por aproximadamente
arterial e hipoperfusão de múltiplos órgãos, 20% dos casos. Esses dados evidenciam a
incluindo rins, fígado, cérebro e sistema de necessidade de estratégias eficazes para
coagulação, podendo levar a complicações prevenção e manejo da condição.
materno­fetais graves (PHIPPS et al., 2019). A placenta desempenha papel central na
A PE caracteriza­se pela presença de patogênese da PE, atuando como interface
hipertensão arterial após a 20ª semana entre a circulação materno­fetal. Sua
gestacional, frequentemente associada à adequada aderência e remodelação das
proteinúria de início recente. Além disso, está artérias espirais uterinas são essenciais para
relacionada a crescimento intrauterino restrito garantir suprimento de nutrientes ao feto
(CIUR), parto prematuro e óbito fetal ou (WARDINGER; AMBATI, 2022). Durante a
neonatal. gestação normal, o trofoblasto placentário
Epidemiologicamente, a PE é uma das invade o endométrio, promovendo
principais causas de morbimortalidade remodelação vascular, processo conhecido
materna e fetal, sendo responsável por como pseudovasculogênese, que se inicia no
aproximadamente 10% a 15% das mortes final do primeiro trimestre e se completa até a
maternas diretas (FEBRASGO, 2023). No 20ª semana de gestação (MAYNARD et al.,
Brasil, Guida et al. (2022) relatam a escassez 2005). Na PE, a remodelação das artérias
de estudos populacionais sobre PE, mas espirais é incompleta, resultando em vasos

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de alta resistência e baixa capacitância, METODOLOGIA
levando a hipoperfusão placentária Este estudo consiste em uma revisão
(GERRETSEN et al., 1981; SILASI et al., integrativa da literatura, realizada com o
2010). Como consequência, a placenta torna­ objetivo de compilar e analisar as
se isquêmica, promovendo a liberação de principais evidências sobre
fatores angiogênicos e antiangiogênicos, biomarcadores associados à
como a tirosina quinase­1 solúvel do tipo fms fisiopatologia e ao diagnóstico precoce da
(sFlt­1) e a endoglina solúvel (sEng), que pré­eclâmpsia. A revisão seguiu um
exacerbam a disfunção endotelial materna processo sistemático, abrangendo a
(RYBAK­KRZYSZKOWSKA et al., 2023; identificação, seleção e análise crítica dos
STEINBERG, 2009). artigos.
O diagnóstico da PE é baseado na A busca pelos estudos foi conduzida nas
avaliação de biomarcadores plasmáticos e bases de dados Biblioteca Virtual em Saúde
exames de imagem, como Doppler das (BVS), Scientific Electronic Library Online
artérias uterinas (FEBRASGO, 2019). A (SciELO), Google Scholar e National Library
presença de proteinúria superior a 300 mg of Medicine (PubMed). Para a formulação da
em 24 horas é um critério fundamental para o estratégia de busca, foram utilizados os
diagnóstico. Em casos sem proteinúria, a descritores "pré­eclâmpsia", "biomarcadores"
presença de manifestações clínicas, como e "diagnóstico", combinados por meio dos
cefaleia, turvação visual e dor abdominal, ou operadores booleanos AND, OR e NOT.
alterações laboratoriais, como plaquetopenia, A seleção dos artigos ocorreu em três
elevação das enzimas hepáticas e disfunção etapas: (1) triagem inicial baseada na análise
renal, também podem confirmar o dos títulos, (2) leitura dos resumos para
diagnóstico (FEBRASGO, 2019). verificar a aderência ao tema proposto e (3)
Estudos recentes indicam que fatores leitura integral dos textos para avaliação da
genéticos, metabólicos e angiogênicos elegibilidade e inclusão na revisão. Foram
desempenham papéis essenciais na gênese estabelecidos como critérios de inclusão
da PE, especialmente no remodelamento estudos publicados entre 2000 e 2024,
vascular e na regulação do equilíbrio disponíveis em acesso completo e redigidos
angiogênico (PHIPPS et al., 2019). A hipóxia em inglês ou português. Além disso, os
placentária promove um ambiente artigos deveriam abordar aspectos
antiangiogênico, caracterizado por elevados relacionados à fisiopatogenia, biomarcadores
níveis de sFlt­1 e baixos níveis de VEGF e e mecanismos envolvidos na pré­eclâmpsia,
PlGF, comprometendo a homeostase bem como sua evolução diagnóstica. Como
endotelial (RANA et al., 2019; STEINBERG et critérios de exclusão, foram descartados
al., 2009). Em condições normais, a estudos que não abordassem
interação entre trofoblasto endovascular e especificamente o papel dos biomarcadores
células imunes deciduais, especialmente na pré­eclâmpsia ou que estivessem fora do
natural­killer, resulta na liberação de fatores período de publicação estabelecido.
mitógenos, como VEGF e PlGF, essenciais Após a aplicação dos critérios de
para a angiogênese placentária (DE JESUS inclusão e exclusão, foram analisados 22
et al., 2014). artigos, dos quais 14 foram selecionados
Diante desse contexto, esta revisão tem para compor a presente revisão.
como objetivo compilar informações sobre os
biomarcadores envolvidos na fisiopatologia e
no diagnóstico precoce da pré­eclâmpsia, RESULTADOS E DISCUSSÃO
enfatizando seu papel na identificação de VEGF
gestações de risco e na compreensão dos O VEGF consiste em uma glicoproteína
mecanismos subjacentes à doença. envolvida tanto na angiogênese quanto na
vasculogênese. Atua nas células endoteliais

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ligando­se aos seus receptores VEGFR­1 e semanas antes do estabelecimento da pré­
VEGFR­2 (Silasi et al., 2010). Na placenta eclâmpsia, mas os níveis baixos não foram
humana, o VEGF é sintetizado um preditor significativo de pré­eclâmpsia
principalmente por citotrofoblastos e células futura.
de Hofbauer no início do primeiro trimestre Além do uso como biomarcador, o VEGF
(Helmo et al., 2018). e seus reguladores têm sido estudados como
Na gestação, é crucial para o alvos terapêuticos na pré­eclâmpsia. Uma
desenvolvimento da placenta, garantindo a abordagem promissora envolve a remoção
remodelação das artérias espirais uterinas e seletiva de sFlt­1 da circulação materna por
a adequada perfusão fetal (Carmeliet, 2000). meio de aférese específica, permitindo a
Além disso, o VEGF atua na manutenção da restauração dos níveis de VEGF e PlGF e
função endotelial, prevenindo apoptose e melhorando a função endotelial (Phipps e
regulando o tônus vascular (Ferrara et al., Thadhani et al., 2011).
2003). Na pré­eclâmpsia, ocorre um PIGF
desequilíbrio entre fatores pró e O PIGF é um membro da família VEGF,
antiangiogênicos. Estudos demonstram que que tem função na neovascularização em
há uma elevação dos níveis de sFlt­1, um adultos, contribui para a cicatrização de
receptor solúvel que se liga ao VEGF e ao feridas por meio da angiogênese, além de
fator de crescimento placentário (PlGF, promover crescimento de vasos colaterais e
Placental Growth Factor), reduzindo sua aumentar a atividade do VEGF (De Jesus et
biodisponibilidade e comprometendo a al., 2014) possui papel fundamental na
sinalização angiogênica (Maynard et al., vasculogênese e angiogênese ao longo do
2003; Redman & Sargent, 2005). Como desenvolvimento embrionário, sendo
consequência, ocorre disfunção endotelial, detectada pela primeira vez no
aumento da resistência vascular e sinciciotrofoblasto (Helmo et al., 2018).
comprometimento da perfusão placentária, O PlGF é essencial para a angiogênese
contribuindo para hipertensão materna e placentária e o adequado desenvolvimento
restrição do crescimento fetal. Além disso, a dos vasos fetoplacentários (Torry et al.,
diminuição do VEGF circulante está 2003). Durante a gestação normal, os níveis
associada a disfunção endotelial de PlGF aumentam progressivamente até o
generalizada, com aumento da terceiro trimestre, refletindo uma placenta
permeabilidade vascular e dano a órgãos­ funcional e bem vascularizada (Stepan et al.,
alvo, como rins e fígado, justificando a 2007). Em gestantes com hipertensão
proteinúria e os sinais clínicos da doença gestacional ou pré­eclâmpsia, observa­se
(Levine et al., 2004). As concentrações uma redução significativa nos níveis de PlGF,
elevadas de VEGF livre são importantes para muitas vezes antes do aparecimento dos
manter em repouso o endotélio, mesmo com sintomas clínicos (Rana et al., 2012). Essa
o estresse inflamatório que envolve uma redução está diretamente relacionada à
gestação (Helmo et al., 2018). insuficiência placentária, que leva à liberação
A relação sFlt­1/PlGF é atualmente um de fatores antiangiogênicos e ao
dos biomarcadores mais promissores na desenvolvimento de disfunção endotelial
prática clínica para a predição e o sistêmica (Maynard et al., 2003). Dessa
acompanhamento da pré­eclâmpsia, sendo forma, a medição do PlGF pode auxiliar na
validado em diversos estudos multicêntricos. identificação precoce de gestantes com
Uma relação elevada entre sFlt­1 e PlGF maior risco de complicações hipertensivas.
está associada a maior gravidade da doença, A aplicação clínica do PlGF tem sido
risco aumentado de parto prematuro e amplamente estudada em conjunto com
comprometimento placentário (Zeisler et al., outros marcadores, como o fator de
2016). Em estudo conduzido por Levine et crescimento placentário solúvel (sFlt­1). A
al., (2004), foi observado que os níveis de razão sFlt­1/PlGF tem se mostrado
VEGF diminuíram durante e dentro de cinco particularmente útil na diferenciação entre
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hipertensão gestacional transitória e pré­ recomendam o uso de PlGF para triagem no
eclâmpsia, além de prever a progressão para primeiro trimestre de gestação e a razão sFlt­
formas mais graves da doença (Verlohren et 1/PlGF para diagnóstico de mulheres com
al., 2010). Estudos prospectivos demonstram suspeita de pré­eclâmpsia. (Schlembach et
que uma razão elevada está associada a um al., 2019).
maior risco de parto prematuro, restrição de O estudo PROGNOSIS envolvendo 1273
crescimento fetal e outras complicações mulheres com suspeita de PE sugeriu que a
maternas (Zeisler et al., 2016). Essa relação sFlt­1/PlGF no limiar de 38 pode
abordagem combinada aumenta a acurácia tranquilizar sobre a ausência de PE naquele
diagnóstica e permite uma intervenção mais momento, e indicar baixa possibilidade de
precoce e personalizada. aparecimento na semana seguinte, com valor
Além do diagnóstico, o PlGF também tem preditivo negativo de 99,3%. Já valores
potencial para monitorar a resposta ao acima de 38, mas abaixo de 85 até 34
tratamento em gestantes com hipertensão. semanas ou abaixo de 110 após 34 semanas
Em casos de pré­eclâmpsia, por exemplo, a indicam maior risco de PE, porém, devido ao
normalização dos níveis de PIGF após baixo valor preditivo positivo nessa situação
intervenções terapêuticas pode indicar (36,7%), o diagnóstico de PE não pode ser
melhora na função placentária e redução do determinado exclusivamente pela razão.
risco de complicações (Duhig et al., 2019). Porém, mesmo com valores baixos da
No entanto, são necessários mais estudos relação sFlt­1/PlGF, diante de uma nova
para estabelecer protocolos padronizados e suspeita de PE, a equipe deve prosseguir
definir valores de corte específicos para com a investigação de PE por meio de
diferentes populações (Poon et al., 2020). A exames de rotina (Hamdi et al., 2019).
implementação do PlGF na prática clínica Sflit­1
ainda enfrenta desafios, como a A tirosina quinase­1 solúvel semelhante a
disponibilidade de testes acessíveis e a fms (sFLT­1) é uma proteína antiangiogênica
necessidade de validação em grandes que é produzida em grandes quantidades
coortes multicêntricas. pela placenta pré­eclâmptica e é liberada na
Outrossim, têm­se discutido a circulação materna. Esse biomarcador atua
possibilidade da utilização do PIGF no como um potente antagonista de VEGF e
tratamento da PE, porém, apesar de PIGF, ligando­se a essas moléculas na
promissor, enfrenta desafios como a circulação e nos tecidos alvo, como o rim
definição da dose ideal, o momento e a (Steinberg Esse antagonismo leva ao quadro
duração do tratamento. Sua capacidade de de disfunção endotelial que produz a
refletir a saúde placentária e prever hipertensão e a proteinúria, características
complicações associadas à hipertensão clínicas da PE.
gestacional o torna uma ferramenta valiosa A placenta parece ser a fonte de sFlt1
para a medicina fetal e materna (Rana et al., circulante durante a gravidez, uma vez que
2019). há uma queda drástica nas concentrações
Atualmente, vários órgãos recomendam o circulantes de sFlt1 após o parto.
uso de testes de biomarcadores Levine et al., (2004), por meio de um
angiogênicos para descartar a pré­eclâmpsia estudo caso­controle, chegaram à conclusão
em mulheres que apresentam suspeita de de que as concentrações de sFlt­1, que antes
PE. Estes órgãos incluem o NICE e a eram relatadas como aumentadas em
Sociedade Alemã de Ginecologia e mulheres com pré­eclâmpsia estabelecida
Obstetrícia. Além disso, a Sociedade começam a aumentar acentuadamente cerca
Europeia de Cardiologia, em suas diretrizes, de cinco semanas antes do início da doença
sugerem o uso da razão sFlt­1/PIGF para clínica.
descartar PE em mulheres com suspeita da Maynard em suas pesquisas estudou o
doença. As diretrizes da Sociedade perfil genético do tecido placentário de
Ginecológica e Obstétrica Tcheca mulheres com e sem pré­eclâmpsia onde
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constatou que o mRNA do receptor sFlt­1 sFlt­1 em mulheres com hipertensão
encontrava­se com expressão aumentada nas gestacional pode ajudar na identificação
mulheres com pré­eclâmpsia. Logo, foi precoce de complicações, como a progressão
formulada a hipótese de que o sFlt­1 circulante para pré­eclâmpsia, e auxiliar na tomada de
em excesso secretado pela placenta levaria a decisões sobre a necessidade de intervenções
disfunção endotelial, hipertensão e proteinúria terapêuticas mais agressivas (Verlohren et al.,
ao antagonizar o VEGF e PIGF circulantes.5 2017).
Em sua pesquisa, demonstraram que os níveis Acredita­se que as concentrações relativas
séricos de sFlt­1 medidos pelo método ELISA mais altas de fatores antiangiogênicos
em pacientes com pré­eclâmpsia era quase desencadeiam lesão das células endoteliais
cinco vezes maior em pacientes com pré­ vasculares, no fígado, rim e também na
eclâmpsia grave do que em gestantes própria placenta, o que pode explicar as
normotensas. 5 alterações laboratoriais que surgem no
Ainda usando o sistema ELISA, Maynard desenrolar da PE (Steinberg
confirmou que tanto o VEGF livre quanto o Diretrizes recentes, como as da NICE
PIGF livre diminuíram significativamente em (2022), recomendam o uso de biomarcadores
pacientes com pré­eclâmpsia, sendo como o sFlt­1 no manejo de distúrbios
proporcional ao aumento de sFlt­1 nessas hipertensivos da gestação. A dosagem de sFlt­
pacientes. Para comprovar a hipótese que o 1, especialmente quando associada ao PlGF,
excesso de sFlt­1 em pacientes com pré­ tem sido incluída em protocolos clínicos para
eclâmpsia causa disfunção endotelial e leva a identificar mulheres em risco de pré­
um estado angiangiogênico, Maynard mediu a eclâmpsia, para estratificação de risco e
formação de tubo endotelial, verificando que decisão sobre tratamentos apropriados.
no soro de pacientes normotensas há indução Considerando a relação de custo­
de células endoteliais a formar estruturas efetividade e economia para a saúde, uma
semelhantes a tubos porém, no soro daquelas análise brasileira realizada por Figueira et al.
com pré­eclâmpsia não houve a formação de revisou o efeito da introdução do teste de
tubos. Quando o sFlt­1 foi adicionado ao soro razão sFlt­1/PlGF no Brasil, tanto em
normotenso em concentrações semelhantes a estabelecimentos privados quanto em
de pacientes com pré­eclâmpsia, a formação estabelecimentos de saúde públicos e mediu
de tubos não ocorreu. Quando VEGF e PIGF seu efeito em mulheres com 24 semanas até
exógenos foram adicionados ao soro de 36 semanas + 6 dias de gestação. Economias
pacientes com pré­eclâmpsia, a formação de de custos foram feitas em ambos os cenários
tubos foi restaurada.5 Esses dados sugerem (R$ 185.06 e R$ 635,84 por paciente no
que a não formação de tubos endoteliais em serviço público e privado, respectivamente),
pacientes com pré­eclâmpsia são devidos ao principalmente devido a melhoria da precisão
bloqueio de VEGF e PIGF por sFlt­1 diagnóstica e da redução de hospitalizações
endógeno. desnecessárias (Schlembach et al., 2019).
A dosagem de sFlt­1 pode ser útil na Para Schrey ­ Petersen et al., (2017) a
diferenciação entre hipertensão gestacional e medição de marcadores angiogênicos também
pré­eclâmpsia. A hipertensão gestacional pode ser usada para diferenciação entre
simples, ao contrário da pré­eclâmpsia, não doença de início precoce e tardio. Mulheres
apresenta anormalidades significativas nos com pré­eclâmpsia têm níveis de sFlt­1 mais
níveis de sFlt­1 ou PlGF, e seus efeitos são elevados na pré­eclâmpsia de início precoce.
geralmente limitados ao aumento da pressão O sFlt­1 sérico materno foi 43 vezes maior no
arterial sem envolvimento endotelial grave início precoce versus três vezes maior na
(Roberts & Escudero, 2012). Isso permite que doença de início tardio em comparação com
os profissionais de saúde orientem o controles saudáveis.
tratamento de forma mais eficaz e ajustada ao Endoglina Solúvel (sEng)
risco individual. A endoglina solúvel (sEng) é um fator
Além disso, a monitorização contínua de antiangiogênico derivado da placenta,
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presente em células endoteliais e trofoblastos,
mortalidade materno­fetal, a pré­eclâmpsia se
que atua como co­receptor da transforming
destaca como uma das principais. Nesse
growth factor­beta (TGF­β), uma glicoproteína
contexto, a identificação precoce da patologia
transmembrana com função pró­angiogênicaé essencial para permitir a implementação de
(Levine et al., 2006; Venkatesha et al., 2006).
medidas preventivas e terapias assertivas que
Em concentrações elevadas, a sEng inibe a
minimizem seus impactos adversos.
via de sinalização do TGF­β, reduzindo a Os biomarcadores angiogênicos, como o
ativação da óxido nítrico sintase endotelial
fator de crescimento placentário (PlGF), o
(eNOS) e comprometendo a vasodilatação receptor solúvel da tirosina­quinase 1 (sFlt­1)
(Bernabeu et al., 2010; Loorayesh et al.,
e a endoglina solúvel (sEng), têm se mostrado
2021). Dessa forma, a sEng pode alterar a
ferramentas promissoras no diagnóstico
permeabilidade vascular e contribuir para o
precoce da pré­eclâmpsia, possibilitando a
desenvolvimento de hipertensão na gestação
detecção da patologia antes da manifestação
(Zhou et al., 2021). dos sintomas clínicos. A relação sFlt­1/PlGF,
Estudos demonstram que a sEng está em particular, demonstra um alto valor
regulada positivamente em placentas de preditivo, aprimorando a triagem de gestantes
mulheres com pré­eclâmpsia, sendo capaz de
de alto risco e contribuindo para um manejo
interromper a formação de tubos endoteliais in
mais seguro e eficaz da doença.
vitro e induzir permeabilidade vascular e Apesar dos avanços, a implementação
hipertensão in vivo (Steinberg et al., 2009).
desses biomarcadores na prática clínica ainda
Além disso, níveis elevados desse
enfrenta desafios, como a padronização dos
biomarcador amplificam a disfunção endotelial
métodos de dosagem, a definição de valores
e estão associados a formas mais graves de
de corte específicos para diferentes
pré­eclâmpsia, caracterizadas por alterações
populações e a necessidade de validação em
no fluxo diastólico placentário ao ultrassom e
estudos multicêntricos. Além disso, é
por isquemia placentária (Ives et al., 2020).
fundamental reconhecer que a avaliação
Uma meta­análise comparando a
clínica da gestante, incluindo a análise do
concentração de sEng (ng/mL) em gestantes
histórico obstétrico, a aferição da pressão
normotensas e em mulheres com pré­ arterial e a pesquisa de proteinúria, continua
eclâmpsia revelou níveis significativamente
sendo indispensável para o diagnóstico e o
mais elevados desse biomarcador em manejo adequado da pré­eclâmpsia. Os
pacientes com pré­eclâmpsia durante o biomarcadores devem, portanto, ser utilizados
segundo trimestre (MD: 5,554, P < 0,001) e o
como ferramentas complementares, auxiliando
terceiro trimestre (MD: 31,006, P < 0,001). No
na tomada de decisões médicas e na
primeiro trimestre, embora os níveis de sEng
individualização do cuidado. Conclui­se,
também tenham sido maiores nas mulheres portanto, que o estudo dos biomarcadores
que desenvolveram pré­eclâmpsia, a diferença
angiogênicos representa um avanço
não foi estatisticamente significativa
significativo na compreensão da fisiopatologia
(Krzyszkowska et al., 2023). da pré­eclâmpsia. A dosagem de VEGF, PlGF,
Dessa forma, tanto a ultrassonografia
sFlt­1 e sEng, individualmente ou em conjunto,
Doppler, que evidencia alterações no fluxo
auxilia na predição, no diagnóstico precoce, na
placentário, quanto a dosagem da sEng avaliação da gravidade e no monitoramento da
surgem como ferramentas promissoras para o
resposta terapêutica da doença. Com o
diagnóstico precoce da pré­eclâmpsia,
contínuo aprimoramento dessas estratégias,
permitindo a identificação de gestantes de alto
espera­se que a incorporação desses
risco e possibilitando intervenções
biomarcadores na prática clínica contribua
preventivas. para a redução das complicações maternas e
fetais, promovendo melhores desfechos
CONCLUSÃO perinatais e uma assistência obstétrica mais
Dentre as complicações da gestação eficaz.
associadas a altas taxas de morbidade e
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