E NSAIO

CLÍNICO
DEFINIÇÃO...............................................................................................................................92

ASPECTOS ÉTICOS ................................................................................................................92

OBJETIVO DE UM ENSAIO CLÍNICO................................................................................93

GUIA DE QUALIDADE PARA ENSAIOS CLÍNICOS........................................................94

CLASSIFICAÇÃO DOS ENSAIOS CLÍNICOS

Fase I .................................................................................................................................94
Fase II................................................................................................................................94
Fase III ..............................................................................................................................94
Fase IV...............................................................................................................................95

DELINEAMENTO DO ENSAIO CLÍNICO ..........................................................................95

SELEÇÃO DOS PARTICIPANTES

Critérios de elegibilidade .................................................................................................95
Critérios de exclusão ........................................................................................................95

ALOCAÇÃO DA INTERVENÇÃO
Aleatorização ....................................................................................................................96
Mascaramento ..................................................................................................................96

MANUAL DE OPERAÇÃO .....................................................................................................96

TAMANHO DO ESTUDO........................................................................................................97

DOCUMENTAÇÃO
Informação sobre o produto............................................................................................98
Protocolo do estudo ..........................................................................................................98
Manual de operação .........................................................................................................98
Registros do monitor........................................................................................................98
Formulário de registro de caso .......................................................................................98

ANÁLISE ESTATÍSTICA
Comparação de proporções.............................................................................................99
Pessoas-tempo de seguimento..........................................................................................99
Análise Interina .............................................................................................................100
Intenção de tratamento .................................................................................................100

COMITÊ INDEPENDENTE DE SEGUIMENTO ...............................................................101

ROTEIRO PARA DELINEAR UM ENSAIO CLÍNICO ...................................................102

REFERÊNCIAS PARA LEITURA .......................................................................................104

EXERCÍCIOS .........................................................................................................................105

DICIONÁRIO DE BANCO DE DADOS...............................................................................114

91
 Ensaio Clínico

DEFINIÇÃO

Os ensaios clínicos são indicados para avaliar a segurança e eficácia de: (i) um novo produto; (ii)
uma nova formulação de um mesmo produto ou associação de produtos já em uso e (iii) uma nova
indicação clínica de um produto já aprovado. Os ensaios podem avaliar o efeito terapêutico (drogas)
ou profilático (vacinas).

Toda substância para uso médico deve ter uma indicação específica, em função de seu efeito
biológico desejado para o qual se elabora um ensaio clínico. O desenho do protocolo e
documentação clínica dos estudos devem seguir as recomendações dos órgãos normativos e de
vigilância de medicamentos do país, para que os resultados possam ser considerados válidos para
aprovação do produto. Um novo produto só é levado à experimentação em seres humanos depois
de conhecido seus aspectos químicos, farmacológicos, mecanismos de ação e toxicidade em provas
pré-clínicas, in vitro ou em modelos experimentais quando disponíveis.

Como modelo de desenho epidemiológico os ensaios clínicos são sempre de natureza prospectiva.
A figura abaixo mostra o fluxograma básico de um estudo de intervenção. O investigador define
segundo os critérios de interesse dois ou mais grupos de comparação e administra uma intervenção-
teste e uma intervenção de comparação. O seguimento é realizado baseado em parâmetros clínicos e
laboratoriais previamente definidos. Os grupos de comparação devem ser similares em todos os
aspectos, com exceção do tipo de intervenção recebida - as características biológicas e clínicas dos
indivíduos selecionados e alocados a cada grupo, assim como as observações clínicas de
seguimento, devem ser independentes dos produtos administrados.

PRESENTE FUTURO

Doença
Intervenção Não Doença

Doença
Placebo
Amostra Não Doença
População

Passos:
1. Selecionar amostra da população de referência
2. Medir as variáveis antes do início do estudo
3. Proceder a aleatorização dos participantes
4. Aplicar as intervenções de comparação
5. Acompanhar os efeitos terapêuticos ou profiláticos em ambos os grupos
6. Medir as variáveis de efeito

Adaptado de Hulley & Cummings, 1988

ASPECTOS ÉTICOS

A experimentação em seres humanos envolve aspectos de natureza ética que requerem uma
avaliação cuidadosa em cada caso específico. A avaliação dos riscos da intervenção ou da não
intervenção no grupo placebo, e os benefícios potenciais do estudo devem ser considerados. Os
princípios da voluntariedade e confidencialidade da informação são fundamentais. Os participantes
devem estar informados da natureza da investigação, da metodologia, dos exames que serão

92
 Ensaio Clínico

realizados, do aspecto voluntário e da possibilidade de interromper e sair do estudo quando

quiserem. Estas informações e o consentimento em participar devem ser documentados por escrito.

Sempre que possível uma intervenção de efeito conhecido deve ser utilizada como grupo de
comparação. Usualmente, utiliza-se o tratamento convencional ou uma vacina nos casos onde não
exista imunizante para a doença em estudo. Em situações nas quais se comprove a superioridade
de uma intervenção sobre outra, todos os indivíduos não curados ou não imunizados devem ter a
oportunidade de receber a medicação mais eficaz.

Os protocolos dos ensaios clínicos devem ser revisados e aprovados por um Comitê de Ética
Institucional que tem por objetivo avaliar a justificativa científica para a realização do estudo, a
qualificação dos investigadores, a adequação dos protocolos e documentação, os critérios de
recrutamento e segurança dos participantes. Os princípios éticos estão indicados na Declaração de
Helsinki, adotada originalmente em 1964, por ocasião da 18ª Assembléia Médica Mundial, e
posteriormente atualizada. Estes princípios encontram-se revisados no documento “International
Ethical Guidelines for Biomedical Research Involving Human Subjects” de 1993, editado pelo
Conselho de Organizações Internacionais de Ciências Médicas (CIOMS) .

OBJETIVO DE UM ENSAIO CLÍNICO

O objetivo do ensaio clínico deve ser claramente determinado a priori, especificando o produto,
dose, forma de administração, tipo de paciente a que se destina, efeito esperado, parâmetros a serem
medidos (toxicidade, alteração de provas bioquímicas, resposta imunológica, efeito terapêutico ou
preventivo). O delineamento da investigação, o cálculo do tamanho da amostra, procedimentos de
monitoramento dos participantes e a interpretação dos resultados finais do estudo dependem de uma
definição precisa do objetivo do estudo. Em alguns casos é possível definir um objetivo principal
(baseado em um efeito principal a ser avaliado) e objetivos secundários (baseado em um efeito
secundário a ser estudado).

Exemplos de objetivos :

Ensaios para avaliação de drogas - Determinar se a administração da droga A na dose de

20mg/kg/dia x 7 dias via IM em pacientes adultos não tratados previamente, com lesão única por
leishmaniose cutânea apresenta um percentual de cura (definido como 100% de reepitelização e
negativação parasitológica de lesões) pelo menos 30% superior ao tratamento convencional com
droga B na dose de 50mg/kg/dia x 20 dias via IM, durante um período de observação clínica de 4
meses.

Ensaios para avaliação de vacina - Determinar se o produto QT01-97, administrado por via
subcutânea em duas doses com intervalo de 30 dias em crianças de 1-5 anos, residentes em áreas
endêmicas de malária, é capaz de reduzir em pelo menos 50% o número de episódios clínicos de
malária diagnosticados através de vigilância ativa e passiva durante um período de 12 meses de
seguimento após a vacinação.

Note que nos ensaios clínicos é sempre necessário estabelecer uma definição de caso e definição
do efeito final a observar. A padronização do critério diagnóstico de caso é utilizada no
recrutamento de pacientes para ensaios terapêuticos e na vigilância de casos incidentes em estudos
profiláticos. A definição de caso tem implicações na validade externa dos resultados possibilitando
a extrapolação das conclusões.

93
 Ensaio Clínico

GUIA DE QUALIDADE PARA ENSAIOS CLÍNICOS

A Organização Mundial da Saúde tomando como referência a experiência de vários países publicou
o documento “Guideline for good clinical practice for trials on pharmaceutical products - GCP
(WHO Technical Report Series no.859, 1995, pgs 97-137) que constitui um guia de
delineamento, condução e relatório de estudos clínicos. Este documento apresenta normas para a
condução de ensaios clínicos que permitem que os resultados sejam reconhecidos
internacionalmente e adequados para o registro do produto. O guia inclui recomendações
relacionadas aos aspectos éticos e proteção dos participantes, responsabilidades do investigador em
todo o processo de condução e análise da investigação, responsabilidades do patrocinador,
responsabilidades do monitor, seguimento clínico de toxicidade, manutenção de registros, plano de
análise e papel das autoridades de regulamentação de medicamentos.

CLASSIFICAÇÃO DOS ENSAIOS CLÍNICOS

Os ensaios clínicos são classificados em quatro fases I-IV segundo seu nível de complexidade,
estágio de desenvolvimento do produto a ser testado e objetivo da avaliação.

Fase I
Constitui a primeira etapa de avaliação de um produto químico/biológico em seres humanos. Os
ensaios de Fase I são geralmente precedidos de provas em modelos experimentais em animais para
avaliar toxicidade e eficácia. Quando estes não são disponíveis ou os resultados não podem ser
extrapolados para seres humanos é necessário iniciar experimentação clínica sem conhecimento da
eficácia dos produtos. Os estudos de Fase I devem ser conduzidos no país de produção da droga ou
vacina (mesmo quando o produto não se destina à esta população). São realizados sob rigorosa
supervisão médica, usualmente em hospitais, e envolvem um número limitado de voluntários
adultos sadios geralmente do sexo masculino. O objetivo principal nesta fase é avaliar toxicidade e
farmacocinética do produto.

Fase II
São ensaios clínicos pilotos limitado à um pequeno número de participantes ou pacientes com o
objetivo de demonstrar atividade terapêutica (droga) ou atividade imunogênica (vacina). Os ensaios
de Fase II requerem um grupo de comparação. Avalia-se também a toxicidade do produto nos
indivíduos (ou pacientes) para os quais o produto está sendo desenvolvido. Nesta fase se realizam
os estudos de dose-resposta com o propósito de encontrar a dose e esquema ótimo de administração
do produto. Na avaliação de antígenos candidatos a vacinas se estuda a produção e cinética de
anticorpos e resposta imunológica celular. Na avaliação de vacinas se reconhece uma Fase IIa onde
se realizam inóculos padronizados do agente infeccioso (desafio artificial) após imunização para se
verificar o efeito protetor da vacina candidata. Estes estudos permitem otimizar em tempo e custo a
avaliação de eficácia de vacinas. A Fase IIb se refere à avaliação de eficácia em situação de desafio
natural, ou seja, pela exposição natural à infecção em áreas onde há transmissão.

Fase III
Ensaios de Fase III são considerados críticos para o registro e aprovação de um produto
farmacêutico. Envolvem um grande número de participantes, eventualmente em estudos
multicêntricos, quando se inclui vários grupos de pacientes tratados em serviços distintos - sempre
utilizando o mesmo protocolo de investigação. O objetivo principal é demonstrar eficácia e
inocuidade a curto e longo prazo. Na avaliação da eficácia de vacinas estes estudos devem ser
conduzidos na população em geral, selecionando aqueles indivíduos que serão alvo de vacinação
futura (por exemplo, crianças durante o primeiro ano de vida). Estes ensaios devem ser realizados
em condições semelhantes ao uso rotineiro futuro da intervenção. É fundamental que sejam
delineados como estudos aleatorizados, duplo cego, controlados.

94
 Ensaio Clínico

Fase IV
Esta Fase refere-se a ensaios clínicos realizados após aprovação, registro e comercialização do
produto farmacêutico. Estes estudos se destinam principalmente a avaliar a ocorrência de efeitos
adversos raros ou desconhecidos. Em intervenções em saúde pública, como no caso de vacinas, os
estudos de Fase IV permitem: (i) avaliar estratégias operacionais alternativas para administrar a
intervenção; (ii) conhecer a duração do efeito (imunidade); (iii) avaliar o efeito da intervenção em
situações epidemiológicas distintas; e (iv) avaliar o impacto epidemiológico da intervenção na
transmissão da doença. Após o produto estar disponível no mercado, os ensaios clínicos delineados
com o objetivo de explorar uma nova indicação, novas combinações de drogas ou vias alternativas
de administração devem ser considerados como um ensaio de um produto farmacêutico novo.

DELINEAMENTO DO ENSAIO CLÍNICO

Os ensaios clínicos em geral, e especialmente aqueles para avaliação de eficácia, devem ser
delineados como estudos de intervenção comparativa incluindo pelo menos dois grupos de estudo -
Grupo de Intervenção e Grupo Controle. No delineamento clássico em paralelo os participantes são
alocados aos dois grupos de estudo de forma aleatória e às cegas, para assegurar que os
participantes apresentem características semelhantes e que os resultados sejam analisados de forma
comparativa e imparcial. O grupo controle usualmente recebe uma substância sem atividade
farmacológica (placebo) ou outro produto farmacológico com atividade terapêutica ou profilática
conhecida. Este tipo de desenho de investigação é descrito como ensaio clínico controlado, duplo-
cego, aleatorizado. A denominação duplo-cego se refere ao mascaramento que se realiza na
aplicação das intervenções e seguimento dos participantes - os profissionais responsáveis pelo
seguimento clínico-epidemiológico e laboratorial e os próprios participantes voluntários
desconhecem qual dos produtos em avaliação foi administrado (substância ativa ou placebo).
Outros tipos de delineamento para ensaio clínico como estudo sequencial e "cross-over" podem ser
usados em situações especiais. Maiores informações podem ser obtidas em publicações
especializadas.

SELEÇÃO DOS PARTICIPANTES

Critérios de elegibilidade - Os critérios para seleção dos participantes do ensaio dependem

fundamentalmente do objetivo do estudo. Estes critérios devem estar claramente enunciados no
protocolo. De modo geral os participantes devem representar o grupo de indivíduos/população para
os quais o produto foi desenvolvido e aqueles que mais poderiam se beneficiar da intervenção. Em
ensaios terapêuticos se incluem pacientes utilizando um critério diagnóstico definido. Com a
finalidade de reduzir o número de fatores que possam dificultar a realização do estudo, modificar o
efeito da intervenção ou confundir a interpretação dos resultados é comum restringir o estudo a
indivíduos segundo algumas características gerais, por exemplo, idade, local de residência,
possibilidade de comparecer aos exames de seguimento, ausência de tratamento anterior.

Em estudos que dependem do recrutamento de casos incidentes, por exemplo, ensaios de vacinas, é
necessário selecionar áreas de maior transmissão onde o número esperado de casos é suficiente para
a realização do estudo e interpretação dos resultados. Populações estáveis, com baixas taxas de
migração devem ser escolhidas para estudos que requerem seguimento epidemiológico de longa
duração com avaliações sucessivas.

Critérios de exclusão - São características especiais que colocam os indivíduos em uma situação de
risco se incluídos nos estudos. Por exemplo, gestantes, crianças desnutridas, indivíduos em uso de
outros medicamentos com potencial de interação química e doenças crônicas. Estes critérios devem
estar definidos no protocolo e fazer parte da rotina e do guia de operação do ensaio clínico.

95
 Ensaio Clínico

Em caso de se observar manifestações clínicas graves decorrentes ou não das intervenções, os

pacientes devem ser retirados do estudo. O código de tratamento deve ser aberto para investigar
causas. Assistência médica deve ser oferecida e o caso documentado e incluído no relatório final.

ALOCAÇÃO DA INTERVENÇÃO

Dois princípios gerais estão envolvidos na alocação dos participantes aos grupos de estudo -
aleatorização e mascaramento.

Aleatorização

Aleatorização é o processo de distribuição ao acaso de pacientes ou voluntários sadios às diferentes

intervenções em comparação. A aleatorização constitui um dos elementos fundamentais do desenho
do ensaio clínico. Seu objetivo é garantir uma distribuição balanceada de participantes aos grupos
de comparação reduzindo ou eliminando o viés de alocação de pacientes a uma determinada
intervenção e a avaliação tendenciosa dos efeitos da intervenção. A unidade de aleatorização pode
ser o indivíduo ou um grupo de indivíduos por ocasião do recrutamento (utilizando-se, por exemplo,
envelopes selados com códigos dos tratamentos); ou pode ser aplicada à própria intervenção
(codificando adequadamente vidros de comprimidos ou seringas) e alocando os participantes em
seqüência.

Aleatorização em bloco – (por exemplo, a cada grupo de 10 indivíduos) utiliza-se para assegurar
uma distribuição balanceada de participantes quando o número de participantes do estudo é
pequeno. A aleatorização pode ser também estratificada, por exemplo, por local de recrutamento
quando existe interesse em realizar análises por centro de recrutamento ou quando existem razões
para considerar uma resposta diferente de acordo com o local de tratamento ou recrutamento.

Em ensaios populacionais, se recomenda preparar previamente uma lista de voluntários que

atendam os critérios de inclusão e aleatorizar os indivíduos por número de identificação. Este
procedimento tem a vantagem de permitir a repetição do processo de aleatorização várias vezes até
se conseguir um balanceamento das variáveis críticas na avaliação do efeito da intervenção entre os
dois grupos, por exemplo: idade, distância do serviço de saúde, etc.

Mascaramento

Mascaramento é o processo utilizado para que o paciente e o investigador não tenham

conhecimento sobre a alocação individual dos participantes aos grupos de tratamento. O
mascaramento em um ensaio clínico é necessário para evitar viés de observação, durante o
seguimento clínico-laboratorial, mantendo-se assim completa imparcialidade na avaliação dos
efeitos. Para garantir um mascaramento perfeito deve haver completa independência entre os
investigadores que aplicam a intervenção (droga ou vacina) e aqueles responsáveis pelo seguimento
clínico. Os produtos utilizados nos grupos intervenção e controle devem, na medida do possível, ter
aspecto externo semelhante (cor, tamanho e forma) e esquema posológico idêntico (número de
comprimidos, freqüência) para que não seja possível identificar diferenças entre os indivíduos que
recebem um ou outro medicamento. É necessário estabelecer um sistema de codificação específico
utilizando-se letras ou números, que deve ser guardado pelo monitor ou comitê supervisor.

MANUAL DE OPERAÇÃO (SOPs)

São instruções precisas, escritas em forma de um manual, para a realização de todos os

procedimentos previstos no ensaio clínico, incluindo recrutamento de participantes, alocação aos

96
 Ensaio Clínico

grupos de estudo, administração da intervenção, sistemas de registros, critérios para interrupção da

intervenção, etc. Todas as atividades a serem realizadas devem estar previamente estabelecidas em
forma de um roteiro de tarefas distribuídas à equipe de investigação. Este guia permitirá ao monitor
externo supervisionar a qualidade e aderência do estudo ao protocolo.

TAMANHO DO ESTUDO

Nos ensaios clínicos clássicos nos quais se compara em paralelo o efeito de duas drogas/vacinas, a
análise de dados baseia-se usualmente na comparação de duas proporções/taxas de cura/proteção:
grupo-intervenção vs. grupo controle. O cálculo do tamanho da amostra nesta situação é
relativamente simples e requer as seguintes informações:

(i) valor mínimo da diferença a ser detectada entre os grupos

(ii) razão entre o número de participantes no grupo 1 e 2

(iii) nível de significância; geralmente é especificado o valor α =5%

(iv) poder do teste (1-β); geralmente é especificado o valor 1-beta=80%

Por exemplo, em um estudo para avaliar a eficácia da combinação atovaquone-proguanil no

tratamento da malária em comparação com amodiaquina como grupo controle, um tamanho da
amostra foi calculado para se estimar uma diferença entre uma possível taxa de parasitemia negativa
de 90% no grupo experimental versus 65% no grupo amodiaquina ao final de 28 dias. Nesta
situação, seriam necessários cerca de 65 pacientes em cada um dos grupos de tratamento, para que o
estudo tivesse um poder estatístico de 90% para detectar esta diferença de 25% de cura entre os
grupos de tratamento. Para se obter o tamanho da amostra total de 130 pacientes, utilizou-se as
seguintes informações (ver Epinfo-Epitable-sample opção-duas proporções):

(i) razão entre o número de participantes no grupo 1 e 2 = 1

(ii) proporção de cura esperada no grupo 2 = 90%

(iii) proporção de cura esperada no grupo 1 = 65%

(iv) valor α = 5%

(v) poder do teste = 90%

Total de participantes por grupo = 65

Entretanto, este cálculo pode se tornar mais complicado quando é necessário ajustar para outros
fatores como, por exemplo, um número desigual de participantes em cada grupo, interesse em fazer
análises estratificadas por subgrupos de pacientes, interesse em fazer análise interina antes de
terminar o estudo. Cálculos especiais são necessários para desenhos mais complicados e quando se
comparam múltiplos efeitos.

Para estudos de avaliação de vacinas nos quais se comparam taxas de incidência baseadas em
pessoas-tempo de exposição, o cálculo de tamanho de amostra é semelhante ao de estudos de
coorte.

97
 Ensaio Clínico

Para estimativas mais elaboradas, como por exemplo, aquelas necessárias para cálculo de amostras
para obter uma determinada precisão ou para pré-estabelecer o poder de detecção de uma diferença
sugerimos consultar Smith & Morrow (1996). A assessoria de um estatístico é importante nesta
etapa de delineamento do projeto para analisar os requerimentos de tamanho de amostra em relação
à proposta de análise dos dados.

DOCUMENTAÇÃO

Um ensaio clínico bem organizado, e especialmente aqueles que preparam documentação para
registro de drogas, devem ter um conjunto de documentos e sistema de registro que permitam uma
análise exaustiva da qualidade do estudo.

Informação sobre o produto - usualmente fornecida pelo laboratório produtor, deve incluir a
descrição do produto, características de produção, controle de qualidade, resultados de estudos pré-
clínicos, e em desenvolvimento.

Protocolo do estudo - descrição detalhada dos fundamentos, desenho, operação e plano de análise
do estudo.

Manual de operação - descrição detalhada de todos os procedimentos utilizados no ensaio clínico.

Registros do monitor - formulários de observação/supervisão das visitas inicial/viabilidade, de

iniciação, de seguimento periódico e de término do estudo.

Formulário de registro de caso - registro individual dos participantes (ficha clínica) contendo todos
os dados clínicos, laboratoriais e de seguimento, que permitirão a supervisão oportuna da execução
do estudo.

ANÁLISE ESTATÍSTICA

Os procedimentos analíticos de um ensaio clínico vão depender da natureza do estudo, dos

parâmetros estimados, e dos efeitos que foram medidos. O plano de análise do ensaio clínico deve
estar incluído no protocolo. Neste plano se identificam os efeitos principal e secundários que se
quer avaliar e a forma de comparação. Critérios para definição de variáveis de análise, definição de
variáveis de confusão e subgrupos de comparação devem estar definidos segundo uma lógica
científica. O estabelecimento a priori do plano de análise evita a análise estatística exploratória,
com múltiplas comparações, que eventualmente levarão a encontrar uma diferença significativa sem
fundamentação científica.

O relatório final conclusivo do estudo deve estar limitado às comparações propostas no plano de
análise pré-estabelecido. A manipulação exaustiva dos dados, buscando comparações/diferenças
não previstas no delineamento do estudo é motivo para perda de credibilidade no resultado final.

Comparação das características básicas entre os grupos de intervenção - Como regra geral, a
análise de dados deve inicialmente verificar a comparabilidade (decorrente da aleatorização) dos
grupos incluídos no estudo em relação às características eventualmente associadas à resposta ao
tratamento ou risco de infecção. Em estudos terapêuticos são usualmente a idade, sexo, tempo de
doença, gravidade do quadro clínico. Nos estudos de avaliação de vacinas pode-se incluir ainda a
avaliação de níveis de anticorpos prévios à vacinação, local de residência, condições sócio-
econômicas, etc.

98
 Ensaio Clínico

Comparação de proporções - Para comparação de proporções utiliza-se o teste qui-quadrado, e

estima-se intervalos de 95% de confiança para a diferença encontrada entre os tratamentos. Este
intervalo indica que, tomando em conta o número de participantes no estudo, o benefício adicional
real da intervenção estaria situado dentro daqueles limites calculados.

A EFICÁCIA de uma INTERVENÇÃO é calculada pela fórmula:

% falha terapêutica no grupo controle - % falha terapêutica no grupo intervenção

% falha terapêutica no grupo controle

Exemplo – A tabela abaixo mostra o resultado de um ensaio clínico que recrutou 50 pacientes em
cada um dos grupos. O tratamento experimental não curou 5/50 (10%) dos indivíduos e o
tratamento placebo falhou em 37/50 (74%) dos indivíduos, resultando uma eficácia terapêutica de
86,5% do tratamento experimental.

GRUPO FALHA SUCESSO TOTAL

Experimental 5 45 50

Placebo 37 13 50

TOTAL 42 58 100

(37/50) – (5/50)
EF = = 86,5%
37/50

Este mesmo resultado pode ser obtido utilizando-se a fórmula:

Eficácia = 1-RR Onde:

RR = 0,14
Eficácia = 1-0,14 = 86,5% (IC 95% 68,5% - 94,2%)

Para estudos tipo caso-controle pode-se utilizar 1-OR.

Pessoas-tempo de seguimento - Nos estudos que envolvem observação de grupos de participantes

por um tempo prolongado, deve-se tomar em conta a possibilidade de perdas de seguimento. Neste

99
 Ensaio Clínico

caso a estimativa mais adequada seria a densidade de incidência, que considera pessoas-tempo de
seguimento para estimar taxas. Vários métodos estatísticos podem ser usados para este tipo de
análise. A construção de tábuas de vida com estimativa do teste log-rank compara o tempo de
ocorrência dos eventos de interesse do estudo. Curvas de sobrevivência permitem analisar a
velocidade ou ritmo de ocorrência dos eventos. O cálculo de risco relativo e limites de confiança
comparando taxas de incidência ou de cura podem ser obtidos através de regressões logísticas
multivariadas (Poisson), permitindo o cálculo de eficácia terapêutica ou preventiva.

Análise “Interina” - A realização de uma análise interina/intermediária de dados é recomendada

em alguns estudos de longa duração nos quais um nível pré-estabelecido de eficácia ou de
suscetibilidade/intensificação da doença pode ser testado antes de se concluir o seguimento do
estudo. O monitor independente do estudo fornece os códigos para um estatístico independente que
analisa os dados em função de critérios definidos no protocolo. Por exemplo, uma análise interina
em um estudo de avaliação de vacinas com 2 anos de duração poderia investigar se existe uma
evidência significativa de proteção ou aumento de suscetibilidade à infecção ao final do primeiro
ano de seguimento. Em qualquer das duas situações (proteção ou aumento de suscetibilidade) o
estudo deveria ser interrompido por razões éticas.

Intenção de tratamento - Uma análise de dados mais rigorosa é chamada de intenção de tratamento
e inclui todos os indivíduos que iniciaram o ensaio clínico, independente se eles concluiram a
intervenção e período de seguimento. Considera-se como falha terapêutica todos os casos que foram
retirados do estudo por razões de efeitos colaterais e aqueles nos quais não foi possível completar o
seguimento de avaliação.

Por exemplo, a Tabela a seguir apresenta os resultados de um estudo que comparou a eficácia da
combinação artemisina/mefloquina versus mefloquina no tratamento da malária por P. falciparum.
A eficácia calculada incluindo somente os participantes que concluíram o seguimento seria 71,1%.

TOTAL TOTAL
Tratamento Falha Cura Perdas
avaliados randomizados

Artemisina + 26 194 20 220 240

mefloquina
mefloquina 94 136 10 230 240

TOTAL 120 330 30 450 480

Eficácia considerando (94/230)-(26/220)

somente os pacientes que = = 71,1% (IC95% 57,2-80,5)
completaram o seguimento (94/230)

No entanto, o cálculo da eficácia por intenção de tratamento, considerando todas as perdas de

seguimento como falha terapêutica (Tabela abaixo), produziria um resultado de eficácia mais
conservador:

100
 Ensaio Clínico

Tratamento Falha Cura

Artemisina + 46 (26+20) 194

mefloquina
Mefloquina 104 (94+10) 136

TOTAL 150 330

(104/240)-(46/240)
Eficácia intenção de
= = 55,8% (IC95% 40,5-67,1)
tratamento
(104/240)

Observe que os resultados da eficácia devem ser apresentados com os respectivos intervalos de
95% de confiança. No exemplo acima, embora as taxas de eficácia sejam diferentes, não houve
diferença estatisticamente significante entre a eficácia calculada por intenção de tratamento ou
considerando somente os pacientes que concluíram o seguimento clínico, pois os IC95%
apresentam sobreposição.

COMITÊ INDEPENDENTE DE SEGUIMENTO

Em alguns estudos, além de um monitor clínico independente, usualmente contratado pela

companhia farmacêutica que supervisiona todas as etapas do ensaio clínico e a aderência ao
protocolo, estabelece-se um comitê técnico de revisão independente, responsável por aprovar o
desenho da investigação, proceder à análise dos aspectos éticos, e seguir as operações e registros do
estudo dando um aval de qualidade à investigação. Este comitê deve ter a autoridade de terminar o
ensaio clínico em função de eventos inesperados que prejudiquem a conclusão satisfatória do estudo
ou pela ocorrência de efeitos colaterais importantes.

101
Ensaio Clínico

1 Formule com clareza a pergunta a ser respondida pelo estudo

. especifique nos objetivos o tipo de intervenção (dose, via de administração, duração), as
características dos indivíduos que receberão a intervenção (doença de base), tempo e
método de seguimento, a variável que será utilizada para avaliar o efeito da intervenção, o
tamanho da diferença que o estudo pretende detectar entre os grupos de intervenção e o
poder estatístico do estudo

d Esclareça as questões éticas

. descreva os procedimentos para obtenção do consentimento informado
. defina quando serão tratados os indivíduos do grupo controle nos casos em que a
intervenção se mostrar eficaz
. estabeleça as regras de decisão para retirada dos participantes do estudo e para
interromper o estudo
. esclareça os riscos e benefícios da intervenção e o tipo de assistência médica que será
garantida aos participantes
. informe a instância que o protocolo será submetido para aprovação ética

e Defina os critérios de elegibilidade e a definição de caso

. características demográficas (sexo, idade, etc)
. testes laboratoriais, exame clínico
. interpretação e categorização dos parâmetros a serem avaliados

f Descreva as intervenções que serão aplicadas nos grupos de estudo (intervenção/controle)

. produto químico, procedência
. via de administração, dose, tempo
. procedimentos para avaliar a aderência ao protocolo - intervenção sob supervisão,
dosagens laboratoriais da droga

g Descreva os métodos para recrutamento e alocação dos participantes à intervenção

. fonte de seleção dos participantes
. alocação dos participantes à intervenção: aleatorização simples, estratificada, em bloco
. mascaramento: duplo-cego, triplo-cego

h Descreva os métodos para avaliar o efeito da intervenção

. métodos laboratoriais, parâmetros a serem avaliados, interpretação, exame clínico
. efeitos adversos da intervenção e como serão avaliados – testes laboratoriais, exames
clínicos, periodicidade e interpretação

102
Ensaio Clínico

i Descreva a metodologia para seguimento dos participantes

. estratégias que serão utilizadas para minimizar as perdas de seguimento durante o estudo
. guarda de códigos, critérios para quebra de códigos

j Calcule o tamanho da amostra

. especifique o tamanho mínimo da diferença que se espera detectar entre os grupos de
intervenção
. defina o poder estatístico do estudo para detectar a diferença entre os grupos e o nível de
significância estatística (alpha)
. certifique-se da factibilidade do estudo em termos logísticos e de tempo de recrutamento dos
participantes
. estime o tempo de follow-up versus “ponto final” do estudo

k Descreva as etapas para análise de dados

. indique os parâmetros (proporções, médias), métodos estatísticos e sub-grupos para
avaliação das características básicas dos grupos de estudo e do efeito da intervenção
. esclareça o tipo de análise que será adotada - “intenção de tratamento”, pessoas/tempo,
análise de sobrevida, análise intermediária

103
 Ensaio Clínico

REFERÊNCIAS PARA LEITURA

BERQUÓ, E.S., SOUZA, J.M.P. & GOTLIEB, S.L.D. Bioestatística, São Paulo: Editora
Pedagógica e Universitária Ltda., 1981.

BRASIL. MINISTÉRIO DA SAÚDE. Diretrizes e Normas Regulamentadoras de Pesquisas

Envolvendo Seres Humanos. Brasília, 1997, 20 pg.

CLAYTON, D. & HILLS, M. Statistical Models in Epidemiology, New York:Oxford University

Press, 1993.

COUNCIL FOR INTERNATIONAL ORGANIZATIONS OF MEDICAL SCIENCES.

International ethical guidelines for biomedical research involving human subjects. Geneva, CIOMS,
1993, Annex 1.

HULLEY, S.B. & CUMMINGS, S.R. Designing clinical research. Williams & Wilkins Baltimore,
1988.

INFORME EPIDEMIOLÓGICO DO SUS. Diretrizes Nacionais e Internacionais para pesquisas em

seres humanos. Fundação Nacional de Saúde, ano IV, 1995.

MEINERT, C. Clinical trials. New York, Oxford University Press, 1986.

PEREIRA, M.G. Epidemiologia Teoria e Prática. Rio de Janeiro. Guanabara Koogan, 1995.

POCOCK, S.J. Clinical trials - a practical approach. A Wiley Medical Publication, 1983.

SMITH, P.G. & MORROW, R.H. A "tool-box" for field trials of intervention against tropical
diseases. UNDP/World bank/ WHO Special Programme for research and training in tropical
diseases(TDR). Geneva, 1988.

WORLD HEALTH ORGANIZATION - WHO Technical Report Series, No 850. Guidelines for
good clinical practice (GCP) for trials on pharmaceutical products. Geneva, 1995, pgs 97-13

104
 Ensaio Clínico

EXERCÍCIOS

Arquivos: 1. [Link]
2. [Link]
3. [Link]

1. Eficácia da cloroquina na malária por P. falciparum. Um ensaio clínico duplo-cego foi

delineado para comparar a eficácia do tratamento da malária por Plasmodium falciparum com
cloroquina oral nas doses de 50 mg/kg e 25 mg/kg. Os níveis de parasitemia foram avaliados
diariamente até o 7o dia e no 14o, 21o e 30o dias. O arquivo [Link] contém informações de
124 pacientes alocados aleatoriamente a ambos os grupos e atendidos em ambulatório da Fundação
Nacional de Saúde na cidade de Goiânia (área não endêmica para malária). Detalhes da
metodologia estão na referência Andrade et al, 1992. Para este exercício, a estratégia de análise foi
elaborada com os seguintes objetivos: (1) comparar as características básicas dos participantes no
início do ensaio; (2) avaliar os níveis de parasitemia nos dias 7 e 30 após o tratamento.

Questão 1. Qual o número de pacientes alocados ao tratamento de 50 mg/kg e

25 mg/kg?

Notas 1: READ [Link] (para abrir o arquivo)

FREQ GP

Questão 2. Construa uma tabela com a linha de base dos participantes comparando a
idade (“AGE”), sexo (“SEX”), ocupação (“OCUP”), medicação utilizada no
último episódio de malária (“MED”), e parasitemia (“PARD0”) entre os
grupos. Para comparar o número de episódios de malária nos últimos 5
anos (“XMAL”) entre os grupos, criar nova variável (“GRXMAL”) e
agrupar de 1-3; 4-6 e >=7 episódios. Faça o mesmo para o tempo de início
dos sintomas (“SIND”), criando uma nova variável (“GRSIND”)
agrupando de 1-5; 5-10 e >=11 dias. O que pode ser concluído em relação à
comparabilidade entre os grupos?

105
Ensaio Clínico

Notas 2: MEANS AGE GP /N

para comparar utilizando percentuais (%) utilize o comando
SET PERCENTS=ON
TABLES SEX GP
TABLES OCUP GP
TABLES MED GP
SET PERCENTS=OFF (para desativar a %)
para comparar a parasitemia utilize a média geométrica da densidade de
parasitemia criando nova variável (“LPARD0”)
DEFINE LPARD0 ##.### (média geométrica da densidade de parasitas)
LET LPARD0=LOG(PARD0) (logaritmo da parasitemia antes do tratamento)
MEANS LPARD0 GP /N
anote as médias, desvios padrões e tamanho de cada grupo
tecle F9 para ir ao DOS
digite EPITABLE para cálculo do IC (95%) (comando DESCRIBE / MEANS)
utilize os valores anotados
anote IC calculados
para transformar as medias e IC 95% obtidos com o logaritmo das parasitemias
utilize a base 10 com o auxílio de uma calculadora
Exemplo: 102,993 (10média; média = 2,993); 10limite inferior do IC 95%; limite inferior do IC
95% = 2,89); 103,10 (10limite superior do IC 95%; limite superior do IC 95% = 3,10)
Faça a transformação para os 2 grupos de tratamento
pressione F10 para sair do EPITABLE
digite EXIT para voltar ao ANALYSIS
LET GRXMAL=XMAL (criando agrupamento dos episódios de malária)
RECODE GRXMAL 1-3=1 4-6=2 7-20=3
SET PERCENTS=ON
TABLES GRXMAL GP
LET GRSIND=SIND (para criar agrupamento do tempo do início dos sintomas)
RECODE GRSIND 1-5=1 6-10=2 11-40=3
TABLES GRSIND GP

Questão 3. Utilize a estratégia de “intenção de tratamento” e calcule a taxa de “cura”

da cloroquina no 7º e 30º dias, em relação ao “clearance” da parasitemia,
para as doses de 50 mg/kg e 25 mg/kg. O que pode ser concluído em relação
à “eficácia” da cloroquina para tratamento da malária por P. falciparum
na área de estudo?

106
 Ensaio Clínico

Notas 3: para o cálculo da taxa de “cura” da cloroquina por “intenção de tratamento”

considere como falha terapêutica todas as perdas de seguimento.
RECODE SITD7 3=2 (para recodificar a perda de seguimento como parasitemia
positiva no Dia 7)
TABLES SITD7 GP
RECODE SITD30 3=2 (para recodificar a perda de seguimento como parasitemia
positiva no Dia 30)
TABLES SITD30 GP
SET PERCENTS=OFF
CLOSE (para fechar o arquivo)

2. Eficácia do benzonidazol em crianças com infecção pelo [Link]. Um ensaio de campo

aleatório, duplo cego, foi conduzido para avaliar a eficácia e toxicidade do benzonidazol
(7,5 mg/kg/dia; 2 x dia/ 2 meses) nas formas crônicas recentes da infecção pelo T. cruzi. A seleção
de participantes foi por triagem sorológica de 1990 escolares de 7-12 anos residentes em área rural.
129 crianças soropositivas por 3 testes (ELISA, HAI, IFI) e pela técnica de ELISA
chemiluminescente (CL-ELISA, antígeno A&T) foram alocadas aleatoriamente para receber
benzonidazol (n=64) e placebo (n=65). Testes sorológicos foram realizados após 2 meses do
tratamento e com 3, 6, 12 e 36 meses. Efeitos colaterais foram monitorados clínica e
laboratorialmente durante a fase de intervenção. A estratégia de análise foi planejada levando em
conta a “intenção de tratamento” e teve como objetivos: (1) avaliar a comparabilidade entre os
grupos benzonidazol e placebo no início do ensaio; (2) comparar a média geométrica de títulos de
anticorpos entre os grupos antes do tratamento e após os 3 anos de seguimento; (3) comparar a
incidência de crianças soronegativas pela técnica CL-ELISA entre os grupos, ao final do ensaio; (4)
avaliar diferenças entre a queda de títulos entre os grupos e (5) comparar a freqüência de efeitos
colaterais entre o grupo benzonidazol e placebo. Detalhes da metodologia estão na referência
Andrade et al, 1996. O arquivo [Link] contém informações sobre as 129 crianças participantes
do ensaio e uma coleção de 24 variáveis selecionadas para responder as questões abaixo; a lista das
variáveis e códigos encontram-se em anexo.

Questão 4. Considerando que o ensaio foi delineado para detectar uma incidência de
20% de soronegatividade no grupo benzonidazol, com erro alpha de 5% e
poder estatístico de 80%, você considera suficiente o número de
participantes incluídos no estudo? Quais as possíveis explicações para a
diferença entre o número de participantes necessário e o número de
crianças incluídas no ensaio?

Notas 4: READ [Link] (para abrir o arquivo)

tecle F9 para ir ao DOS
digite EPITABLE para cálculo do tamanho da amostra (comando
SAMPLE / SAMPLE SIZE/ TWO PROPORTION)
pressione F10 para sair do EPITABLE
digite EXIT para voltar ao ANALYSIS

107
Ensaio Clínico

Questão 5. Construa uma Tabela com a linha de base do grupo benzonidazol e

placebo incluindo sexo (“SEX”), idade (“GRAGE”), município de
residência (“MUN”), e eletrocardiograma (“ECG”). Você considera que o
processo de aleatorização foi eficiente? Por que?

Notas 5: TABLES SEX DROGA

repetir o comando para GRAGE, MUN e ECG

Questão 6. Calcule a média geométrica de títulos (MGT) e intervalo de 95% de

confiança (IC 95%) das técnicas HAI e IFI para o grupo benzonidazol e
placebo na linha de base (“HAT” e “IFT”) e ao final do ensaio (“HA6"e
“IF6"). Calcule a média e IC 95% de ELISA (“ELT”e “EL6") e CL-ELISA
(“ATTITULO_T”e “ATTITULO_F”). O que pode ser concluído em
relação à comparabilidade das MGT e médias de ELISA e CL_ELISA na
linha de base? Os valores obtidos para o grupo benzonidazol e placebo, ao
final do ensaio, podem ser considerados estatisticamente diferentes?
Justifique?

Notas 6: para calcular a MGT de cada técnica criar variável correspondente ao logaritmo na
base 2 do título. Sugestão: para o cálculo da MGT crie as seguintes variáveis -
“LOGHAT”, “LOGIFT”, “LOGHA6", “LOGIF6" correspondendo respectivamente
à “HAT”, “IFT”, “HA6" e “IF6".
Exemplo utilizando HAT:
DEFINE LOGHAT ##.### (logaritmo da hemaglutinação antes do tratamento)
LET LOGHAT=LN (HAT)/LN (2)
MEANS LOGHAT DROGA /N
anote a média, desvio padrão e tamanho dos grupos benzonidazol e placebo
tecle F9 para ir ao DOS
digite EPITABLE para cálculo do IC 95% para benzonidazol e placebo (comando
DESCRIBE / MEAN)
utilize os valores anotados
anote o IC calculado
pressione F10 para sair do EPITABLE
digite EXIT para voltar ao ANALYSIS
para transformar as médias e IC 95% obtidos em Média Geométrica de Títulos
(MGT) utilize a base 2 com o auxílio de uma calculadora.
Exemplo: 27,656 (2média ; média=7,656) ; 2 7,19 (2limite inferior do IC95% ; limite inferior do
IC95%=7,19); 2 8,12 ( 2 limite superior do IC95% ; limite superior do IC95%=8,12)
siga os mesmos comandos para a MGT da IFT
para HA6 e IF6 utilize o comando SELECT para excluir códigos <>-1 e o comando
SELECT (para desativar a seleção)
para a média e IC 95% das técnicas de ELISA (ELT e ATTITULO_T) utilize o
comando MEANS. Exemplo para ELT:
MEANS ELT DROGA /N
para o cálculo do IC 95% siga os mesmos comandos utilizados para LOGHAT
para a média de EL6 e ATTITULO_F comando SELECT <EL6> ou
<ATTITULO_F> <>-1 (para excluir códigos sem informação) utilize o comando
SELECT para desativar a seleção ao final.

108
Ensaio Clínico

Questão 7. Defina 2 novas variáveis para avaliar a queda de 3 títulos de anticorpos

para IFI (“QUEDAIF”) e HAI (“QUEDAHA”) ao final do ensaio. Levando
em conta a “intenção de tratamento”, construa uma tabela para cada
variável comparando a proporção de queda de títulos entre os grupos.
Analise a consistência do resultado obtido com a resposta da questão
anterior; o que pode ser concluído em relação ao efeito do benzonidazol
sobre os níveis de anticorpos em crianças com infecção pelo [Link]?

Notas 7: DEFINE QUEDAIF # (queda de 3 títulos da imunofluorescência – IF6 <= IFT/8)

IF IF6 <=IFT/8 THEN QUEDAIF = 2 ELSE QUEDAIF= 1
TABLES QUEDAIF DROGA
DEFINE QUEDAHA # (queda de 3 títulos da hemaglutinação – HA6 <= HAT/8)
IF HA6 <=HAT/8 THEN QUEDAHA = 2 ELSE QUEDAHA=1
TABLES QUEDAHA DROGA

Questão 8. Considere a negatividade à CL-ELISA ao final do ensaio como indicador

de “cura” da infecção. Utilizando a estratégia de “intenção de tratamento”
construa uma tabela para avaliar a “incidência” de soronegatividade à CL-
ELISA (“ATFIM_F”) nos grupos benzonidazol e placebo. As diferenças de
resultado entre os grupos poderiam ser explicadas pelo acaso? Qual o risco
relativo e IC 95% do benzonidazol para soropositividade à CL-ELISA?
Qual a eficácia e respectivo IC 95% do benzonidazol?

Notas 8: para a análise tipo “intenção de tratamento “ considere como falha

terapêutica todas as perdas de seguimento ao final do ensaio
RECODE ATFIM_F -1=2 1=3 (para recodificar as perdas/ -1 como
sorologia positiva).
SET PERCENTS = ON
TABLES DROGA ATFIM_F
SET PERCENTS = OFF
anote os resultados da tabela
tecle F9 para ir ao DOS
digite EPITABLE para cálculo da eficácia (comando STUDY
/VACCINE EFFICACY/ COHORT STUDY)
utilize os dados da tabela anterior
pressione F10 para sair do EPITABLE
digite EXIT para voltar ao ANALYSIS

109
 Ensaio Clínico

Questão 9. Avalie a toxicidade do benzonidazol. Compare a média e desvio padrão dos

leucócitos e os valores do hematócrito entre os grupos, na linha de base
(“HT1" e “LEUC1") e durante o tratamento (“HT3" e “LEUC2").
Construa uma tabela comparando a incidência de lesões cutâneas
(“LESAO”) no grupo benzonidazol e no grupo placebo durante o
tratamento. O que pode ser concluído em relação à toxicidade do
benzonidazol em crianças?

Notas 9: MEANS HT1 DROGA /N

MEANS LEUC1 DROGA /N
SELECT HT3 <> -1
MEANS HT3 DROGA /N
SELECT (para desativar a seleção)
SELECT LEUC2 <> -1
MEANS LEUC2 DROGA /N
SELECT
TABLES LESAO DROGA
CLOSE (para fechar o arquivo)

Questão 10. De acordo com os resultados das questões 8 e 9 você recomendaria o uso
do benzonidazol em escolares como estratégia para implementação do
Programa de Controle da Doença de Chagas?

3. Ensaio randomizado para dose única de L. major morta associada com BCG contra
leishmaniose cutânea em Bam, Iram. Sharifi et al, 1998. Um ensaio randomizado, controlado,
duplo-cego foi conduzido em Bam, Iram, para avaliar a segurança e eficácia de dose única de
vacina de promastigota de L. major autoclavada (ALM) combinada com BCG versus BCG como
grupo de comparação contra leishmaniose cutânea (LC). Foram recrutadas 3633 crianças de 6 a 15
anos de idade de 49 escolas primárias. As crianças foram examinadas nos dias 1, 7, 30 e 80 depois
da vacinação para avaliar a presença de efeitos colaterais locais e sistêmicos. O teste cutâneo de
leishmanina (TCL) foi realizado no dia 80. Incidência de LC foi avaliada por vigilância passiva e
por visitas de seguimento nas escolas a cada 2 meses num período de 2 anos. O arquivo [Link]
contém os registros de 3633 participantes, e a lista de variáveis e códigos encontra-se em anexo.

Questão 11. O estudo foi desenhado para detectar uma redução de 50% na incidência
de LC, com nível de significância de 5%, poder estatístico de 80%,
assumindo uma incidência anual de LC de 2% e perda de seguimento de
10% num período de 2 anos de acompanhamento. O número de
participantes recrutados foi suficiente?

110
Ensaio Clínico

Notas 11: READ [Link] (para abrir o arquivo)

Tecle F9 para ir ao DOS
Digite EPITABLE para calcular o tamanho da amostra
Selecione SAMPLE, SAMPLE SIZE e TWO PROPORTIONS
Tecle F10 para fechar EPITABLE
Digite EXIT para retornar ao ANALYSIS

Questão 12. Compare os 2 grupos com relação a efeitos colaterais aos 7 e 30 dias após
a vacinação. Calcule a freqüência de eritema (RED7, RED30), ulceração
(ULCER7, ULCER30), linfoadenoma (LYMPH7, LYMPH30), prurido
(ITCH7, ITCH30) dor (PAIN7, PAIN30) e induração (INDUR7,
INDUR30). Recodifique as variáveis: 0 = sem efeito colateral e 1 = efeito
colateral em qualquer grau. Existe diferença na freqüência de reações
adversas ao comparar os dois grupos?

Notas 12: SET PERCENTS = ON

RECODE RED7 2-3=1

RECODE RED30 2-3=1
TABLES RED7 GROUP
TABLES RED30 GROUP

RECODE ULCER7 2-3=1

RECODE ULCER30 2-3=1
TABLES ULCER7 GROUP
TABLES ULCER30 GROUP

RECODE LYMPH7 2-3=1

RECODE LYMPH30 2-3=1
TABLES LYMPH7 GROUP
TABLES LYMPH30 GROUP

RECODE ITCH7 2-3=1

RECODE ITCH30 2-3=1
TABLES ITCH7 GROUP
TABLES ITCH30 GROUP

RECODE PAIN7 2-3=1

RECODE PAIN30 2-3=1
TABLES PAIN7 GROUP
TABLES PAIN30 GROUP

RECODE INDUR7 2-3=1

RECODE INDUR30 2-3=1
TABLES INDUR7 GROUP
TABLES INDUR30 GROUP

111
Ensaio Clínico

Questão 13. Compare as taxas de conversão do teste cutâneo de leishmanina (TCL >=
5 mm) entre os 2 grupos. Recodifique LST80 como uma variável
dicotômica (LST80GR), conversão = 1, ausência de conversão = 2. Existe
diferença significante na resposta do teste cutâneo ao se comparar os 2
grupos?

Notas 13: Crie nova variável LST80GR

DEFINE LST80GR #
IF LST80>=5 THEN LST80GR=1
IF LST80>=0 AND LST80<5 THEN LST80GR=2
TABLES LST80GR GROUP

Questão 14. Calcule a incidência acumulada de LC para 2 anos nos 2 grupos. Qual foi
a eficácia da vacina ALM+BCG? Calcule a eficácia da vacina
estratificada por sexo. Calcule a eficácia da vacina considerando apenas
os casos diagnosticados depois de 9 meses (270 dias) de vacinação.

Notas 14: TABLES GROUP LEISH

Tecle F9 para ir ao DOS

Digite EPITABLE para calcular a eficácia da vacina
Selecione STUDY, VACCINE EFFICAY e COHORT STUDY
Tecle F10 para fechar EPITABLE
Digite EXIT para retornar ao ANALYSIS

Para análise estratificada por sexo

TABLES GROUP LEISH SEX

Tecle F9 para ir ao DOS

Digite EPITABLE para calcular a eficácia da vacina
Selecione STUDY, VACCINE EFFICAY e COHORT STUDY
Tecle F10 para fechar EPITABLE
Digite EXIT para retornar ao ANALYSIS

Crie nova variável DAYS

LET DAYS = DATEINF-VACDATE

Defina nova variável LEISH9M considerando casos apenas os casos

incicentes de leishmaniose que ocorreram depois de 9 meses de vacinação

DEFINE LEISH9M #
IF LEISH=1 AND DAYS>=270 THEN LEISH9M=1
IF LEISH=1 AND DAYS<270 THEN LEISH9M=2
IF LEISH=2 THEN LEISH9M=2
TABLES GROUP LEISH9M

112
 Ensaio Clínico

Tecle F9 para ir ao DOS

Digite EPITABLE para calcular a eficácia da vacina
Selecione STUDY, VACCINE EFFICAY e COHORT STUDY
Tecle F10 para fechar EPITABLE
Digite EXIT para retornar ao ANALYSIS

SET PERCENTS=OFF
CLOSE [para fechar o arquivo]

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

ANDRADE, A.L.S.S.; ZICKER, F.; OLIVEIRA, R.M.; SILVA, S.A.; LUQUETTI, A.O.;
ANDRADE, J.G.; ANDRADE, S.G.; ALMEIDA I.C.; TRAVASSOS, L.R.; MARTELLI, C.M.T.
A randomised trial of efficacy of benznidazole in treatment of early Trypanosoma cruzi infection.
Lancet, 348:1407-1413, 1996.

ANDRADE JG; ANDRADE ALSS; ARAUJO ESO; OLIVEIRA RM; SILVA SA; MARTELLI
CMT & ZICKER F. A randomized clinical trial with high dose of chloroquine for treatment of
Plasmodium falciparum malaria in Brazil. Revista do Instituto de Medicina Tropical de São
Paulo, 34(5):467-473, 1992.

SHARIFI I., FEKRI A.R., AFLATONIAN M., KHAMESIPUOUR A, NADIM A. MOUSAVI M.A.,
MOMENI A.Z., DOWLATI Y., GODAL T., ZICKER F. & SMITH P.G. Randomised vaccine trial of
single dose killed Leishmania major plus BCG against anthroponotic cutaneous leishmaniasis in Bam,
Iran. The Lancet, 351:1540-1543, 1998.

113
 Ensaio Clínico

Arquivo: [Link]

Variável Descrição Código Descrição do Código

NO Número de identificação

1 50 mg/Kg
GP Grupo de tratamento
2 25 mg /Kg

AGE Idade em anos completos 15 a 62

1 Masculino
SEX Sexo
2 Feminino

1 Garimpo
2 Pesca
OCUP Ocupação 3 Lavoura
4 Comércio
5 Outros

Número de episódios de malária nos

XMAL 1 a 20
últimos 5 anos
1 cloroquina
Medicamento utilizado no último 2 quinino
MED
episódio de malária 3 mais de 1 medicamento
4 outro

Dias decorridos desde o início dos

SIND 1 a 40
sintomas

1 Sem parasitemia
SITD7 Parasitemia com 7 dias de seguimento 2 Com parasitemia
3 Perda de seguimento

1 Sem parasitemia
SITD30 Parasitemia com 30 dias de seguimento 2 Com parasitemia
3 Perda de seguimento

Parasitemia antes do início do 10 a

PARD0 trofozoítas / campo
tratamento 37800

114
 Ensaio Clínico

Arquivo: [Link]

Variável Descrição Código Descrição do Código

NOEC Número de identificação
1 Masculino
SEX Sexo
2 Feminino
1 7-9 anos
GRAGE Faixa Etária
2 10-12 anos
1 Guarani
MUN Município de residência 2 Posse
3 Simolândia
0 Normal
ECG Eletrocardiograma antes da intervenção
1 Com alteração codificável
Reverso do título da hemaglutinação 16 a
HAT
antes da intervenção 8192
Reverso do título da Imunofluorescência 320 a
IFT
antes da intervenção 5120
ELT Índice de ELISA antes da intervenção 1,2 a 4,3

HA6 Reverso da hemaglutinação após 3 anos -1 Sem informação

4 a 4096
Reverso do título da imunofluorescência -1 Sem informação
IF6 20 a
após 3 anos
2560
Índice de ELISA após 3 anos -1 Sem informação
EL6
0,2 a 3,8
-1 Sem informação
ATFIM_F CL-ELISA após 3 anos 1 Negativo
2 Positivo
1,001
ATTITULO_T Título CL-ELISA antes da intervenção a
22,363
-1 Sem informação
0a
ATTITULO_F Título CL-ELISA após 3 anos
22,380

0 Benzonidazol
DROGA Grupo de tratamento
1 Placebo
HT1 Hematócrito antes da intervenção 30 a 48
3200 a
LEUC1 Leucócitos antes da intervençao
39400
-1 Sem informação
HT3 Hematócrito durante o tratamento
28-44
2900 a
LEUC2 Lecucócitos durante o tratamento
16800
1 Não
LESAO Lesão cutânea durante o tratamento
2 Sim

115
 Ensaio Clínico

File: [Link]

Variável Descrição Código Descrição do código

NUMBER Número de identificação

F Feminino
SEX Sexo
M Masculino
RESPPD Resposta ao PPD 0-10.0

VACDATE Data de vacinação

0 Ausente
1 Fraco
RED7 Eritema no dia 7
2 Moderado
3 Severo
0 Ausente
1 Fraco
ULCER7 Ulceração no dia 7
2 Moderado
3 Severo
0 Ausente
LYMPH7 Linfoadenopatia no dia 7
1 Fraco
0 Ausente
1 Fraco
ITCH7 Prurido no dia 7
2 Moderado
3 Severo
0 Ausente
1 Fraco
PAIN7 Dor local no dia 7
2 Moderado
3 Severo
0 Ausente
1 Fraco
INDUR7 Induração no dia 7
2 Moderado
3 Severo
0 Ausente
1 Fraco
RED30 Eritema no dia 30
2 Moderado
3 Severo
0 Ausente
1 Fraco
ULCER30 Ulceração no dia 30
2 Moderado
3 Severo
0 Ausente
1 Fraco
LYMPH30 Linfoadenopatia no dia 30
2 Moderado
3 Severo
0 Ausente
1 Fraco
ITCH30 Prurido no dia 30
2 Moderado
3 Severo
0 Ausente
PAIN30 Dor local no dia 30 1 Fraco
2 Moderado
0 Ausente
1 Fraco
INDUR30 Induração no dia 30
2 Moderado
3 Severo
LST80 Teste cutâneo de leishmania no dia 80 0.0-15.0

116
Ensaio Clínico

Variável Descrição Código Descrição do código

DATEINF Data de aparecimento da primeira lesão

1 Sim
LEISH Definição de caso
2 Não
1 ALM+BCG
GROUP Grupo de alocação
2 BCG

117