ANTINEOPLÁSICOS
I. INTRODUÇÃO:
As 3 modalidades clássicas para o tratamento do câncer são a cirurgia, radiação e quimioterapia, existindo ainda
a imunoterapia, hipertermia e crioterapia como métodos alternativos. Cada uma destas modalidades possui
qualidades e limitações e, de maneira geral, nenhuma delas isoladamente é suficiente para erradicar uma
neoplasia. Por esta razão, atualmente a terapia múltipla está se tornando uma norma, condicionando-se a escolha
dos métodos ao tipo de neoplasia e condições gerais do paciente.
Nos últimos tempos, os progressos no campo da quimioterapia não se limitam à descoberta de novas drogas, mas
estendem-se ao planejamento de esquemas mais eficientes de poliquimioterapia, baseados em maiores
conhecimentos sobre a farmacologia destas drogas.
A utilização da quimioterapia na clínica de pequenos animais vem crescendo nos últimos anos, em decorrência
de maior interesse por parte de veterinários e proprietários e aumento da perspectiva de cura.
II. INDICAÇÕES E CONTRA-INDICAÇÕES DA QUIMIOTERAPIA:
A quimioterapia é claramente indicada:
• No controle de neoplasias sistêmicas, como linfoma ou tumores malignos que determinam metástases;
• Como modalidade exclusiva para tumores que não são passíveis de recessão cirúrgica ou como
neoadjuvantes, ou seja, como tratamento prévio à cirurgia ou radioterapia;
• No controle e/ou erradicação de micrometástases de um tumor removido cirurgicamente e que possui um
comportamento altamente metastático.
Mesmo quando um paciente possui um tumor responsivo à quimioterapia, há ocasiões nas quais a mesma é
absolutamente contra-indicada:
• Pacientes com disfunções orgânicas severas ou múltiplas;
• Pacientes debilitados ou moribundos;
• Tumores que são comprovadamente melhor tratados por outras modalidades, como cirurgia ou radioterapia.
III. PRINCÍPIO FARMACOLÓGICO:
Um dos princípios mais importantes da quimioterapia é o conhecido como hipótese da morte celular, que postula
que uma dose de determinado quimioterápico mata uma proporção constante de células, independente do número
das mesmas presentes no momento do tratamento. Esta hipótese estabelece ainda que toda a população de células
neoplásicas deve ser destruída para que o tratamento tenha sucesso.
IV. CLASSIFICAÇÃO DOS ANTINEOPLÁSICOS DE ACORDO COM O CICLO CELULAR:
As drogas antineoplásicas exercem sua ação por diferentes mecanismos, a maioria relacionado à interferência na
síntese de ácidos nucléicos e proteínas. Como estas atividades ocorrem em fases específicas do ciclo celular, os
quimioterápicos são classificados de acordo com a fase na qual atuam. Assim, temos:
• CCPS (Cell cycle phase specific): Exercem sua citotoxicidade em determinada fase do ciclo, fazendo com
que a morte celular ocorra quando a célula se prepara para a divisão ou para reparar danos ao seu DNA;
• CCPNS (Cell cycle phase nonspecific): Atuam independentemente da fase do ciclo celular, possuindo,
portanto, menor especificidade que as anteriores.
V. CLASSIFICAÇÃO FARMACOLÓGICA:
De acordo com seu grupo químico, os antineoplásicos podem ser divididos em 5 categorias: Agentes alquilantes,
antimetabólicos, drogas naturais, hormônios e agentes diversos. Algumas das drogas destes grupos podem ser
associadas a outras e o fato de determinado agente não exercer a ação desejada não significa que outros
representantes do seu grupo também sejam ineficientes.
VI. PRINCIPAIS ANTINEOPLÁSICOS:
1. AGENTES ALQUILANTES:
Os agentes alquilantes exercem sua atividade através de ligações covalentes com o DNA. Estas reações ocorrem
quando um grupo alquil se liga a constituintes celulares ricos em elétrons. Os sítios de alquilação incluem ácidos
nucléicos, proteínas, aminoácidos e nucleotídeos.
a. Mostardas nitrogenadas:
⇒ Mecloretamina:
• Classificação: CCPNS.
• Indicação: Neoplasias linforreticulares (linfoma cutâneo) e mastocitomas.
• Dose: 5 mg/m2/IV, em dose única ou fracionada em 2-4 subdoses em dias consecutivos.
• Reações adversas específicas: Leucopenia, trombocitopenia, náuseas, vômitos e anorexia.
• Apresentação comercial (humana): Mustagen.
⇒ Ciclofosfamida:
• Classificação: CCPNS
• Indicação: Neoplasias linforreticulares, sarcomas e carcinomas de pulmão e mama.
• Dose: 50 mg/m2/PO/dia, por 4 dias consecutivos por semana ou 200 mg/m2/semana.
• Reações adversas específicas: Leucopenia, trombocitopenia, náuseas, vômitos, alopécia e cistite hemorrágica.
• Apresentação comercial (humana): Enduxan.
Observação: A ciclofosfamida é amplamente utilizada em medicina veterinária, tanto em neoplasias como em
doenças auto-imunes. Sua atividade é dependente de biotransformação (fosforilação) por enzimas microssomais,
tendo seus níveis e toxicidade aumentados por drogas que ativam o sistema microssomal hepático (p.ex.
cloranfenicol e barbitúricos) e reduzidos pelas que inibem esta atividade (p.ex. corticosteróides).
⇒ Melfalano:
• Classificação: CCPNS.
• Indicações: Mieloma múltiplo, carcinoma ovariano e neoplasias linforreticulares.
• Dose: 1,5 mg/m2/PO, por 7-10 dias ou 7 mg/m2/PO, por 5 dias a cada 3 semanas.
• Reações adversas específicas: Leucopenia, trombocitopenia, anorexia, náuseas e vômitos.
• Apresentação comercial (humana): Alkeran.
⇒ Clorambucil:
• Classificação: CCPNS.
• Indicações: Leucemia linfocítica crônica e linfoma.
• Dose: 2 mg/m2/PO, 2-4 dias por semana ou 20 mg/m2 a cada 2 semanas.
• Reações adversas específicas: Discreta leucopenia, trombocitopenia, náuseas, vômitos (raros) e, em altas
doses, necrose e atrofia cerebelar.
• Apresentação comercial (humana): Leukeran.
b. Etileneminas (trietilenotiofosforamida):
• Classificação: CCPNS.
• Indicações: Carcinomas e sarcomas.
• Dose: 9 mg/m2/IV em dose única ou dividida em 2-4 aplicações diárias.
• Reações adversas específicas: Leucopenia, trombocitopenia.
• Apresentação comercial (humana): Onco-Tiotepa.
c. Sulfonados alquílicos (bussulfano):
• Classificação: CCPNS.
• Indicações: Leucemia granulocítica crônica e desordens mieloproliferativas.
• Dose: 3-4 mg/m2/PO/dia.
• Reações adversas específicas: Discreta leucopenia, trombocitopenia e anemia.
• Apresentação comercial (humana): Myleran.
d. Nitrosuréias:
Atuam por carbonilação dos resíduos de lisina das proteínas. Devido à sua alta lipossolubilidade, são
especialmente úteis nos tumores do sistema nervoso. Incluem-se nesta categoria a carmustina, lomustina e
estreptozotocina, que não possuem apresentações comerciais no Brasil.
e. Triazenos (dacarbazina):
• Classificação: CCPNS.
• Indicações: Melanoma maligno e vários sarcomas.
• Dose: 200 mg/m2/IV, por 5 dias a cada semana ou 850 mg/m2/IV lento, a cada 3 semanas.
• Reações adversas específicas: Leucopenia, trombocitopenia, vômitos e diarréia.
• Apresentação comercial (humana): DTIC.
2. ANTIMETABÓLICOS:
São análogos aos metabólitos normais necessários à síntese de purinas e pirimidinas, interferindo com a síntese
de DNA e RNA.
a. Análogos do ácido fólico (metotrexato):
• Classificação: CCPNS.
• Indicações: Linfoma, desordens mieloproliferativas e vários carcinomas e sarcomas.
• Dose: 2,5 mg/m2/PO em 3 dias alternados por semana ou 15-25 mg/m2/IV a cada 2-3 semanas.
• Reações adversas específicas: Leucopenia, trombocitopenia, anemia, estomatite, diarréia, hepatopatia,
necrose tubular renal, náuseas e vômitos.
• Apresentação comercial (humana): Methotrexate.
b. Análogos da pirimidina:
⇒ Fluorouracil:
• Classificação: CCPS.
• Indicações: Vários carcinomas, incluindo os da glândula mamária e trato digestivo.
• Dose: 150 mg/m2/IV semanalmente.
• Reações adversas específicas: Discreta leucopenia, trombocitopenia e neurotoxicidade central (tremores,
ataxia, opstótono, convulsões tônico-clônicas, dispnéia, choque e morte). Não deve ser utilizada em gatos.
• Apresentação comercial (humana): Fluoro-Uracil.
⇒ Citarabina:
• Classificação: CCPS.
• Indicações: Linfomas e desordens mieloproliferativas.
• Dose: 100 mg/m2/ IV por 4 dias.
• Reações adversas específicas: Leucopenia, trombocitopenia, anorexia, náuseas e vômitos.
• Apresentações comerciais (humanas): Alexan e Aracytin.
c. Análogos da purina (mercaptopurina):
• Classificação: CCPS.
• Indicações: Leucemias.
• Dose: 50 mg/m2/PO diariamente.
• Reações adversas específicas: Depressão hematológica, náuseas, vômitos freqüentes, anorexia e icterícia
colestástica reversível.
• Apresentação comercial (humana): Puri-Nethol.
3. PRODUTOS NATURAIS:
a. Alcalóides da vinca:
São drogas extraídas da planta Vinca rosea. São específicos do ciclo celular, bloqueando a mitose a nível de
metáfase, por se ligarem à tubulina, proteína principal na formação dos microtúbulos que compõem o fuso
mitótico.
⇒ Vinblastina:
• Classificação: CCPS.
• Indicações: Linfomas, em combinação com outros quimioterápicos.
• Dose: 2,0 mg/m2/IV semanalmente.
• Reações adversas específicas: Leucopenia, trombocitopenia, náuseas e vômitos.
• Apresentação comercial (humana): Velban.
⇒ Vincristina:
• Classificação: CCPS.
• Indicações: Tumor venéreo transmissível, linfoma, neoplasia mamária felina, alguns sarcomas e, em
combinação com outros agentes, neoplasias hematopoiéticas e linfóides.
• Dose: 0,025-0,05 mg/kg/IV semanalmente.
• Reações adversas específicas: Neuropatia periférica, parestesia, constipação e, nos cães, ainda podem ocorrer
anorexia, vômitos e diarréia sanguinolenta.
• Apresentações comerciais (humanas): Oncovin, Vincristin e Vincristina.
b. Antibióticos:
Os antibióticos são produtos da fermentação de fungos do gênero Streptomyces, cujo mecanismo de ação é uma
interação com o DNA e/ou RNA.
⇒ Doxorrubicina:
• Classificação: CCPNS.
• Indicações: Linfomas e vários carcinomas e sarcomas.
• Dose: 30 mg/m2/IV a cada 3 semanas (nos felinos, reduzir a dose para 25 mg/m2).
• Reações adversas específicas: Leucopenia, trombocitopenia, náuseas, vômitos, cardiotoxicidade e irritação no
local da injeção (alopécia e celulite).
• Apresentações comerciais (humanas): Adriblastina e Doxorrubicina.
⇒ Dactinomicina:
• Classificação: CCPNS.
• Indicações: Iguais à doxorrubicina.
• Dose: 0,5 mg/m2/IV a cada 2 ou 3 semanas.
• Reações adversas específicas: Leucopenia, trombocitopenia, náuseas e vômitos.
• Apresentações comerciais (humanas): Bioact e Cosmegen.
⇒ Bleomicina:
• Classificação: CCPS.
• Indicações: Carcinoma de células escamosas e outros carcinomas e linfomas.
• Dose: 10 UI/m2/IV, IM ou SC por 1-3 dias ou 10 UI/m2/IV, IM ou SC semanalmente.
• Reações adversas específicas: Fibrose pulmonar e manifestações alérgicas.
• Apresentação comercial (humana): Blenoxane.
4. HORMÔNIOS:
Os esteróides são os hormônios mais utilizados na quimioterapia humana e incluem glicocorticóides,
andrógenos, estrógenos e progestina. Em medicina veterinária, apenas os glicocorticóides têm eficácia
comprovada em alguns tumores, sendo os demais meramente paliativos.
O mecanismo da citotoxicidade dos corticóides ainda não é bem conhecido, mas há evidências que estes agentes
induzem a citólise das células linfóides por ativação das endonucleases, que separam o DNA.
Não há, no momento, indicações primárias para o uso dos corticóides, mas eles têm sido empregados no combate
de síndromes paraneoplásicas (trombocitopenia imunomediada e anemia hemolítica auto-imune) e na redução da
inflamação algumas vezes associada ao tumor; têm ainda uma ação de estímulo do apetite, que melhora as
condições gerais do paciente.
a. Prednisona:
• Classificação: Não aplicável.
• Indicações: Neoplasias linforreticulares, tumores do SNC e mastocitomas.
• Dose: 60 mg/m2/PO/dia ou 20 mg/m2/PO a cada 48 horas.
• Reações adversas específicas: Hiperadrenocorticismo e insuficiência adrenocortical secundária.
• Apresentação comercial (humana): Meticorten.
b. Dietilestilbestrol:
• Classificação: Não aplicável.
• Indicações: Adenoma perianal e carcinoma prostático (como coadjuvante).
• Dose: 1,1 mg/kg/IM em dose única (não exceder 25 mg) ou 1,0 mg/kg/PO a cada 72 horas.
• Reações adversas específicas: Toxicidade irreversível da medula óssea e feminilização.
• Apresentação comercial (humana): Honvan.
5. AGENTES DIVERSOS:
a. Cisplatina:
Foi o primeiro composto inorgânico a ser utilizado como antineoplásico. A atividade citotóxica da droga é
resultado de sua combinação com o DNA, formando ligações intra e interfilamentares.
• Classificação: CCPNS.
• Indicações: Osteossarcomas, linfoma e vários carcinomas.
• Dose: 60 mg/m2/IV, com infusão salina antes e depois da administração.
• Reações adversas específicas: Náuseas, vômitos, toxicidade da medula óssea e dos rins. É extremamente
tóxica para gatos.
• Apresentações comerciais (humanas): Cisplatina e Cisplatinum.
b. L-Asparginase:
A l-asparginase é uma enzima encontrada em bactérias Gram-negativas, micobactérias, leveduras, vegetais
superiores e vertebrados, mas apenas aquela isolada da Escherichia coli tem efeitos terapêuticos. Esta enzima
converte, por hidrólise, a l-aspargina em ácido aspártico e amônia, privando as células tumorais deste elemento
e, conseqüentemente, suspendendo a síntese protéica.
• Classificação: Não aplicável.
• Indicações: Linfomas e linfossarcoma linfoblástico em cães.
• Dose: 10.000-30.000 UI/m2/IV, IM ou SC, a cada semana ou 4 semanas.
• Reações adversas específicas: Anafilaxia, coagulopatias, pancreatite e hepatopatias.
• Apresentação comercial (humana): Elspar.
c. Hidroxiuréia:
Bloqueia a conversão de ribonucleotídeo em desoxirribonucleotídeo por inibição da enzima ribonucleosídeo-
difosfato-redutase, o que limita a velocidade de biossíntese do DNA.
• Classificação: CCPS.
• Indicações: Leucemia granulocítica crônica e policitemia vera.
• Dose: 50 mg/kg/PO, 3 dias por semana (cães).
• Reações adversas específicas: Leucopenia e discreta trombocitopenia.
• Apresentação comercial (humana): Hydrea.
VII. RESISTÊNCIA:
A resistência à quimioterapia é considerada como a maior falha no tratamento. Os principais mecanismos de
resistência conhecidos incluem transporte e/ou metabolismo de drogas deficientes, aumento da inativação da
droga, pool de nucleotídeos intracelulares alterados, reparação de DNA alterado, amplificação do gene e
proteínas-alvo alteradas.
A troca de drogas, administração de doses mais altas da mesma droga ou instituição de poliquimioterapia são
alternativas para se evitar o aparecimento de resistência. Também a combinação da quimioterapia com outros
métodos (cirurgia, radiação, hipertermia ou terapia biológica) deve ser pensada quando não há uma resposta
inicial satisfatória.
XIII. TOXICIDADE GERAL DOS ANTINEOPLÁSICOS:
Como a eficiência de um antineoplásico é dose-dependente, ou seja, quanto maior a dose mais células tumorais
serão mortas, as doses altas requeridas tornam estas drogas extremamente tóxicas.
De maneira geral, a maioria dos quimioterápicos tem sua ação tóxica mais evidenciada naqueles tecidos
formados por células de ciclo vital curto, como as epiteliais e sangüíneas; outras reações, entretanto, ocorrem
com freqüência.
1. TOXICIDADE HEMATOLÓGICA:
A alta taxa mitótica e a fração de crescimento das células da medula óssea tornam este órgão sítio das mais
comuns reações tóxicas da quimioterapia. Normalmente, ocorre neutropenia seguida de trombocitopenia e,
raramente em animais, anemia.
A interrupção do tratamento em 2-3 administrações geralmente é suficiente para promover um retorno das
contagens à normalidade. Quando se reinicia a terapia, recomenda-se que apenas 75% da dose seja utilizada.
2. TOXICIDADE GASTROINTESTINAL:
Apesar de menos freqüente que a mielossupressão, a toxicidade gastrointestinal é relativamente comum.
Náuseas, vômitos e gastroenterocolite são achados rotineiros.
Náuseas e vômitos causados por drogas de aplicação endovenosa podem ser evitados pela administração o mais
lenta possível da mesma. Quando persistentes, estes sintomas podem exigir a aplicação de antieméticos
(metoclopramida ou clorpromazina); na medicina humana, costuma-se usar a dexametasona em altas doses com
esta finalidade.
A gastroenterocolite é rara em animais e caracterizada por diarréia hemorrágica que ocorre 3 a 7 dias após a
administração da droga. Fluidoterapia e compostos à base de salicilato de bismuto normalmente são efetivos no
seu controle.
3. REAÇÕES DE HIPERSENSIBILIDADE:
Reações de hipersensibilidade tipo I ocorrem ocasionalmente em cães quando recebem l-asparginase,
doxorrubicina ou etoposido. A maioria das reações sistêmicas pode ser evitada pelo uso de anti-histamínicos H2.
No caso particular da l-asparginase, a administração por outra via (SC, IM ou IP) antes da endovenosa pode
prevenir tais reações. A adriamicina, que não pode ser administrada por outra via que não a IV, deve ser diluída e
administrada lentamente.
4. TOXICIDADE DERMATOLÓGICA:
Sinais de intoxicação por antineoplásicos relacionados à pele são raros em medicina veterinária. Podem ocorrer:
• Necrose nos territórios perivasculares, devido a extravasamento de droga para uso exclusivamente
endovenoso;
• Alopécia ou, o que é mais comum, crescimento retardado dos pelos;
• Hiperpigmentação (muito rara).
5. PANCREATITE:
Relatos de quimioterápicos ou imunossupressores causando pancreatite em cães são raros, ao contrário de
pacientes humanos, onde a entidade é bem reconhecida.
6. CARDIOTOXICIDADE:
A cardiotoxicidade é relativamente comum em cães e rara em gatos. Na terapia com doxorrubicina, podem ser
reconhecidos 2 tipos de toxicidade relacionados ao coração:
• Cardiotoxicidade aguda, caracterizada por arritmias cardíacas durante ou logo após a administração da droga
ou
• Toxicidade cumulativa crônica, levando a uma cardiomiopatia.
O tratamento da cardiotoxicidade induzida por antineoplásicos deve ser feito à base de digitálicos e/ou
antiarrítmicos.
7. UROTOXICIDADE:
O trato urinário raramente é comprometido pelo uso de antineoplásicos. Existem relatos de nefrotoxicidade e
cistite hemorrágica estéril.
8. HEPATOTOXICIDADE:
Raramente observada em animais.
9. NEUROTOXICIDADE:
Embora rara, a neurotoxicidade relacionada ao uso de fluorouracil tem sido registrada em cães e gatos. Os sinais
clínicos ocorrem logo após a administração e consistem em excitação e ataxia cerebelar.
10. TOXICIDADE PULMONAR:
Esta complicação é extremamente rara em animais, mas existem relatos de sua ocorrência em gatos que
receberam cisplatina.
IX. CONVERSÃO DE PESO EM ÁREA DE SUPERFÍCIE CORPÓREA:
As doses da maioria dos antineoplásicos são expressas em mg/m2. Este procedimento evita que animais muito
gordos recebam superdosagem ou vice-versa. A fórmula de conversão de peso para superfície corporal é a
seguinte:
ASC = K x 2/3 P onde ASC = área de superfície corporal (em m2)
104 P = peso em Gramas
K = 10,1 (cães) ou 10,0 (gatos)
Pode ser usada a seguinte tabela de conversão para cães, cujos valores se aproximam também para gatos:
kg m2 kg m2
0,5 0,06 26,0 0,88
1,0 0,10 27,0 0,90
2,0 0,15 28,0 0,92
3,0 0,20 29,0 0,94
4,0 0,25 30,0 0,96
5,0 0,29 31,0 0,99
6,0 0,33 32,0 1,01
7,0 0,36 33,0 1,04
8,0 0,40 34,0 1,05
9,0 0,43 35,0 1,07
10,0 0,46 36,0 1,09
11,0 0,49 37,0 1,11
12,0 0,52 38,0 1,13
13,0 0,55 39,0 1,15
14,0 0,58 40,0 1,17
15,0 0,60 41,0 1,19
16,0 0,63 42,0 1,21
17,0 0,66 43,0 1,23
18,0 0,69 44,0 1,25
19,0 0,71 45,0 1,26
20,0 0,74 46,0 1,28
21,0 0,76 47,0 1,30
22,0 0,78 48,0 1,32
23,0 0,81 49,0 1,34
24,0 0,83 50,0 1,36
25,0 0,85
