ENSAIO CLÍNICO RANDOMIZADO
AMILE ALVES ROMAGNOLI – T6
Os estudos intervencionistas testam as intervenções
preventivas ou terapêuticas, incluindo:
• agentes profiláticos
• agentes terapêuticos
• procedimentos cirúrgicos
• agentes diagnósticos
• estratégias dos serviços de saúde.
ENSAIO RANDOMIZADO CONTROLADO
PARALELO
Participantes são distribuídos aleatoriamente
Um ERC “paralelo” envolve indivíduos escolhidos
aleatoriamente de uma amostra da população para diferentes
intervenções (normalmente duas, a intervenção e o “braço”-
controle -> esses grupos, em seguida, são acompanhados
prospectivamente para avaliar a eficácia da intervenção em
comparação com o grupo-controle
Os passos essenciais envolvidos em um ERC paralelo são:
1. Formular a hipótese
2. Definir os métodos de recrutamento, incluindo os critérios
de inclusão e de exclusão.
3. Definir a intervenção (discutido anteriormente).
4. Definir o grupo de comparação.
5. Determinar o tamanho da amostra.
6. Especificar as medidas dos resultados que serão utilizados
para avaliar a eficácia da intervenção.
7. Obter a aprovação ética.
8. Obter o consentimento previamente informado dos
participantes do estudo a serem randomizados para
intervenção ou controle.
9. Gerar e dissimular uma sequência de localização para
assegurar a distribuição aleatória.
10. Indicar se os avaliadores e/ou participantes do estudo
têm qualquer conhecimento da localização do tratamento
(cegante).
11. Realizar uma análise por intenção do tratamento.
Critérios de inclusão e exclusão
Alguns indivíduos devem ser excluídos, se for muito
arriscado (contraindicado) oferecer uma nova intervenção ou
se recusarem o tratamento convencional (padrão-ouro).
Alguns pesquisadores restringem a seleção se eles sentirem
que a intervenção terá um efeito diferente em distintos
grupos de pessoas. Portanto, para garantir a validade interna
dos resultados, os pacientes com múltiplas condições de
comorbidades são, muitas vezes, excluídos
Os grupos de pacientes geralmente sub-representados nos
ensaios incluem:
• mulheres grávidas
• crianças
• indivíduos com comorbidades
• idosos
• indivíduos com doença mental, incluindo a demência
A escolha do comparador
Se o controle escolhido for um tratamento inerte (placebo), a
intervenção poderá mostrar um resultado mais favorável
(i.e., a importância da nova intervenção pode ser exagerada)
do que se o controle tiver sido outro tratamento ativo, como
o padrão-ouro. O uso de placebos ou não utilizar qualquer
tipo de tratamento são conhecidos como controles negativos.
O uso do tratamento padrão-ouro é conhecido como um
controle positivo.
Conforme salienta a Declaração de Helsinque, inciso 32,
comparar a intervenção ativa com um placebo quando existe
um tratamento ativo seria antiético
O tamanho da amostra
O ERC deve ter tópicos suficientes para detectar a menor
diferença no tamanho do efeito entre os dois braços
estudados que são clinicamente importantes.
Uma amostra maior será necessária se a diferença
clinicamente significativa no tamanho do efeito for pequena.
Em outras palavras, são necessários mais dados para
distinguir um efeito pequeno do tratamento de um erro da
amostragem aleatória.
A medida do resultado
O resultado medido, como parte do ensaio, deve oferecer ao
investigador uma indicação da eficácia da intervenção (e do
controle).
Vários aspectos do resultado devem ser considerados para
avaliar adequadamente a eficácia do tratamento:
• O aspecto da doença: As taxas de mortalidade ou de
sobrevivência, os testes de laboratório, as complicações, os
grandes eventos, os efeitos colaterais etc.
• O aspecto do paciente: A qualidade de vida relacionada à
saúde, os sintomas, as atividades da vida diária etc.
• O aspecto econômico: O serviço utilizado (p. ex., duração
da estadia ou número de visitas na clínica médica) ou as
perturbações sociais (p. ex., o retorno ao trabalho).
O resultado medido deve ser:
• precisamente definido; isso reduz ou evita um erro de
classificação
• mensurável
• reprodutível
• confiável
• relevante
Questões éticas
Todas as pesquisas devem receber a aprovação da comissão
de ética em pesquisa antes de serem realizadas.
Considerando-se que os investigadores são “interventores”
na vida das pessoas, o ERC levanta uma série de questões
éticas importantes, incluindo:
• equilíbrio clínico:
- os profissionais de saúde que tratam os pacientes devem ter
suficientes dúvidas sobre a eficácia relativa dos tratamentos
comparados.
- não deve haver qualquer evidência de que a nova
intervenção seja melhor, pior ou a mesma que o placebo ou
medicamento atual
- há um equilíbrio clínico se houver alguma chance igual de
benefícios, de danos ou da ausência de efeitos,
independentemente de para qual braço de tratamento um
participante do estudo esteja sendo randomizado.
• consentimento informado:
- o consentimento informado deve ser obtido de todos os
pacientes recrutados para um ERC
- dois passos fundamentais devem ser considerados para
garantir que um indivíduo dê consentimento informado e
válido para participar de um ensaio: divulgação de
informações (explicar tudo sobre como vai funcionar o
estudo) e capacidade do indivíduo (capacidade de tomar a
decisão sobre a participação do ensaio)
- idealmente, o consentimento deve ser confirmado por
escrito; no entanto, se isso não for possível, é importante que
o consentimento não escrito seja formalmente documentado
e testemunhado.
Randomização
A randomização assegura que as características do paciente
que podem afetar o resultado são distribuídas uniformemente
entre os grupos
Métodos de randomização
Randomização simples: números aleatórios podem ser
gerados por meio de um programa de computador -> quando
um paciente entra no ensaio, o programa de computador
fornece um código de atribuição que se refere a um
tratamento em particular.
Randomização em bloco: considerando-se que pode demorar
muitos meses antes que um número suficiente de indivíduos
entre em um ensaio, a randomização em bloco é usada para
assegurar que o número de participantes, atribuídos a cada
braço de tratamento, seja muito semelhante em qualquer
fase, durante o processo de recrutamento. Um software de
randomização computacional pode ser programado para
assegurar que cada “bloco” de pacientes (por exemplo, a
cada cem) contenha um número igual atribuído a cada braço
do estudo. Este método é comumente usado em ensaios
menores.
Randomização estratificada: usada para assegurar que
fatores basais importantes de confusão sejam mais
uniformemente distribuídos entre os braços de tratamento,
em vez de deixá-los ao acaso. Antes da randomização, os
participantes seriam separados em dois grupos diferentes
(estratos) (ex: de acordo com a relação com a menopausa).
Números iguais dos participantes seriam, então,
posicionados aleatoriamente para cada grupo de tratamento
dentro dos estratos.
Minimização: Assim como a randomização estratificada, a
minimização pode ser usada para equilibrar os números dos
fatores de prognóstico em cada braço de tratamento. Ao
primeiro participante é atribuído um tratamento ao acaso.
Cada participante subsequente é vinculado ao braço de
intervenção que conduziria a um melhor equilíbrio entre os
grupos na variável (fator prognóstico) de interesse.
Sequência de disposição sigilosa
Segunda parte da randomização é assegurar que a sequência
de alocação aleatória seja sigilosa. Isso envolve certificar-se
de que os pacientes e os investigadores que inscreveram os
pacientes não puderam antever a designação do grupo de
tratamento.
Utilizar ocultação é diferente de cegar; enquanto a sequência
de alocação sempre pode ser escondida no momento do
recrutamento dos voluntários de um ERC, a viabilidade de
cegar depende de intervenções particulares a serem
investigadas. Portanto, enquanto todas as intervenções são
tecnicamente ocultáveis, nem todas elas são capazes de
cegar (estudo cego)
Cegueira
A cegueira refere-se a pacientes e investigadores (incluindo
aqueles envolvidos no recrutamento e na avaliação dos
resultados) que não têm conhecimento prévio da alocação do
tratamento
É importante notar que a cegueira pode não ser possível se o
ERC envolve:
• uma tecnologia, por exemplo, cirurgia versus quimioterapia
• um programa de cuidados, por exemplo, fisioterapia versus
medicação.
CONFUSÃO CAUSALIDADE E TENDÊNCIA
Confusão: ocorre quando a exposição de interesse é não
apenas associada ao risco de doença, mas, também,
associada a uma terceira variável que fornece uma
explicação alternativa para qualquer associação medida entre
a exposição e a doença. A confusão seria um problema se,
por exemplo, o sexo masculino estivesse relacionado a um
fator prognóstico pobre para uma determinada doença e a
distribuição de sexos não fosse igual entre os grupos de
tratamento que investigam essa doença.
Causalidade: Os ERC são considerados como o mais
rigoroso de todos os métodos para determinar se existe uma
relação causa–efeito entre uma intervenção e o resultado.
Tendência: A fiabilidade dos resultados de um ERC também
depende da extensão pela qual as fontes potenciais de
tendência têm sido evitadas.
Tendência de seleção: ocorre quando a associação entre
uma intervenção e o resultado é diferente para aqueles que
completaram o estudo, em comparação com aqueles que
estão na população-alvo. Os principais tipos de tendências
de seleção que podem ocorrer no ERC incluem:
• Tendências associadas à randomização
- Tendência de geração de sequência aleatória
- Alocação de tendência de intervenção.
• Tendência durante a implementação do estudo
- Tendência de contaminação
- Tendência de perda do acompanhamento.
Tendência associada à randomização:
➢ tendência de geração de sequência aleatória e
tendência de alocação da intervenção
• Se a sequência de randomização não é verdadeiramente
aleatória (tendência de geração de sequência aleatória),
existe um potencial para a tendência de seleção.
• Mesmo que a sequência de randomização seja
verdadeiramente aleatória, a tendência de seleção ainda
poderá ser um problema se a alocação não for ocultada no
momento do recrutamento (alocação de tendência de
intervenção)
• Um paciente pode decidir tomar parte no ensaio somente se
for destinado a um grupo de tratamento e não a outro.
Tendência durante a implementação do estudo
➢ tendência de contaminação
• A contaminação pode ser um problema se houver aplicação
não intencional (ou intencional) da intervenção no grupo-
controle.
➢ tendência de perda do acompanhamento
Refere-se à perda dos voluntários, durante o curso de um
ensaio; ou seja, estes voluntários deixam de ser
acompanhados.
• Atrito aplica-se aos indivíduos:
• excluídos após o processo de alocação, por exemplo, se
eles, na verdade, não satisfazem os critérios de seleção
• que não aderem ao curso do tratamento
(independentemente de as avaliações dos resultados ainda
estarem em curso). Se o paciente souber em qual dos
tratamentos foi alocado, isso poderá afetar sua decisão sobre
a suspensão do tratamento ou a sua conformidade
• que foram perdidos no acompanhamento por qualquer
motivo, por exemplo, eles se mudaram para fora da área ou
morreram quando estavam fora da área e a sua morte foi
relatada aos investigadores.
Tendência de medidas
Ocorre quando as informações coletadas para as variáveis de
exposição e/ou de resultado são imprecisas. Este tipo de
tendência pode ser dividido em tendência de má
classificação randômica ou não randômica.
➢ Tendência de má classificação randômica
Pode ocorrer quando a má classificação é a mesmo entre os
grupos comparados. Por exemplo, o resultado é igualmente
mal classificado em ambos os braços de tratamento. Os
grupos de tratamento, portanto, parecem mais semelhantes
do que realmente são, levando a uma subestimação
(diluição) do efeito verdadeiro da intervenção sobre o
resultado da doença.
➢ Tendência de erro de classificação não randômica
Ocorre somente quando o erro de classificação é diferente
nos grupos de tratamento a serem comparados. Pode levar a
um efeito da intervenção sobre o resultado da doença,
tendendo em qualquer direção. Os principais tipos de
tendências de má classificação não randômicas que podem
ocorrer no ERC incluem:
• Tendência de desempenho
• Tendência de acompanhamento
• Tendência de polarização
• Tendência de suspeita diagnóstica
• Tendência de memória
• Tendência de expectativa do participante
• Tendência do entrevistador
• Tendência de expectativa do observador
• Tendência de apreensão.
INTERPRETANDO OS RESULTADOS
Após a randomização, os indivíduos são acompanhados até
verificar se existe uma associação entre a intervenção e o
resultado.
Como os ERC são prospectivos, é possível estimar um
número de medidas de resultados, incluindo:
• Razão de chance (ou odds ratio)
• Diferença de risco
• Taxa de eventos de intervenção: A incidência do evento no
braço de intervenção. O evento pode ser cura, morte, efeito
colateral etc.
• Taxa de eventos no controle: A incidência do evento no
braço de controle.
• Número necessário para tratar (NNT)
Independentemente do método estatístico utilizado, devem
ser consideradas as seguintes questões quando se analisa um
ERC:
• Análise interina: Os investigadores podem desejar realizar
alguma análise intercalar pré-planejada para avaliar se o
ERC deve ser interrompido precocemente. Por exemplo, um
ERC pode ser interrompido se uma intervenção precoce
produz um efeito que é maior do que o benefício ou dano
esperado.
• Ajuste dos fatores de confusão: Se uma abordagem de
randomização simples for usada em um ERC pequeno, os
fatores prognósticos importantes (que são medidos na linha
de base, no início do ensaio) poderão ser distribuídos
desigualmente nos grupos de intervenção e de controle. Se
este for o caso, é possível ajustar matematicamente os
resultados do estudo, considerando esses fatores de confusão
que estão fortemente relacionados com o resultado, sendo
distribuídos de forma desigual entre os braços de tratamento.
• Análise de intenção de tratamento: A análise da ITT
compara os resultados baseados no braço de tratamento
original no qual cada participante foi randomizado,
independentemente de violações ao protocolo. Em outras
palavras, os pacientes são analisados nos grupos de
tratamento para os quais foram distribuídos aleatoriamente e
não sobre a base na qual o curso do tratamento para o qual
foi alocado foi concluído.
- Como destacado anteriormente, as razões para essas
violações de protocolo podem incluir:
- indivíduos com perda do acompanhamento
- inelegibilidade, ou seja, indivíduos que não deveriam ter
sido incluídos, inicialmente, no estudo!
- não adesão ao tratamento alocado; por exemplo, um
individuo que abandona a intervenção após cinco dias do
início do curso do tratamento.
Uma análise ITT é, normalmente, realizada se o tratamento
dos grupos só for comparável no momento da randomização.
Os indivíduos que violam o protocolo tendem a ser
sistematicamente diferentes daqueles que cumprem as
etapas.
A análise que inclui apenas aqueles que aderiram ao
tratamento alocado é conhecida como análise “por
protocolo” ou análise “no tratamento”.
• Análise sensitiva: Uma análise da sensibilidade “o melhor
caso, pior caso” pode ser utilizada para avaliar o impacto
que a perda do acompanhamento provocou nos dados.
- No melhor cenário, para todos os indivíduos nos quais
houve perda do acompanhamento é atribuído o melhor
resultado possível, por exemplo, nenhum evento adverso, se
este tiver sido o resultado principal.
- No pior cenário, para todos os indivíduos nos quais houve
perda do acompanhamento é atribuído o pior resultado
possível.
Os resultados do estudo são questionáveis se:
- Há uma perda maior de acompanhamento.
- Há uma ampla faixa dos resultados de sensibilidade para o
melhor e o pior caso.
Por exemplo, em um ERC hipotético, apenas 80 dos 140
participantes associados ao grupo de intervenção aderiram
ao tratamento e estavam disponíveis para dar seguimento.
A taxa de perda de seguimento foi, portanto, (140 – 80) /140
= 42,9%, que é muito alto!
Suponha que o resultado da doença primária ocorreu em
25% (20 de 80) dos participantes que estavam seguindo, com
sucesso, o braço de intervenção. Os resultados da análise de
sensibilidade do “melhor caso, pior caso” seriam:
- Melhor caso: 20/140 = 14,3%.
- Pior caso: (20+60)/140 = 57,1%.
Você seria cauteloso se interpretasse os achados como:
- Há uma alta taxa de perda de acompanhamento (42,9%).
- Há uma ampla faixa para os resultados de sensibilidade
para o melhor caso e o pior caso (14,3 para 57,1%).
• Análise de subgrupo: Se os investigadores identificarem
características clínicas ou fatores prognósticos que afetem o
resultado primário, eles poderão ser avaliados em análise de
subgrupos predeterminados. Por exemplo, se você pensou
que o efeito do tratamento seria diferente para caucasianos e
para não caucasianos, você iria recolher informações sobre
etnia, de modo que o resultado pudesse ser avaliado dentro
dos subgrupos étnicos.
• Números necessários para tratar benefícios e danos:
Como profissionais de saúde, é útil saber como muitos
pacientes necessitam receber um tratamento particular a fim
de evitar um caso de doença. Isso é determinado calculando-
se o número necessário para tratar para benefício (NNTB)
No entanto, em medicina, uma intervenção também pode ter
o potencial de causar o efeito adverso. Isso é expresso como
o número necessário para tratar o dano (NNTD).
A fórmula para o NNTD é a mesma utilizada para o NNTB.
A natureza da medida do resultado determina se o NNTB ou
o NNTD deve ser usado.
Ex: Um NNTB de 16 significa que para cada 16 pacientes
tratados teríamos evitado um caso de doença.
Exemplo de NNTD
TIPOS DE ENSAIOS RANDOMIZADOS
CONTROLADOS
Ensaio cruzado
Em um ensaio cruzado, cada indivíduo age de acordo com o
seu próprio controle, recebendo todos os tratamentos em
uma determinada sequência.
Uma alocação aleatória determina a sequência na qual cada
sujeito recebe os tratamentos
Compreensivelmente, é importante evitar o efeito residual
(carry-over) do primeiro tratamento para o período durante o
qual o segundo tratamento está sendo implementado. Isso é
obtido por meio de um período de limpeza entre os
tratamentos, isto é, um intervalo, durante o qual o tratamento
não é fornecido
Este desenho do estudo é, normalmente, usado para testar
tratamentos para condições crônicas, tais como a hipertensão
ou para doenças de longa duração. Por outro lado, testes de
tratamentos para condições agudas (p. ex., antibióticos para
uma infecção do trato urinário) podem não ser viáveis neste
tipo de desenho do estudo, caso o paciente seja curado após
o primeiro tratamento.
Ensaios cruzados são suscetíveis de menor duração do que
um ensaio de grupo paralelo equivalente.
Ensaio fatorial
Ocorre quando duas ou mais intervenções são avaliadas e
comparadas simultaneamente com um grupo-controle no
mesmo ensaio.
Este tipo de ERC é comumente usado para avaliar as
interações entre diferentes tratamentos.
Ensaio de cluster
Envolvem grupos de pacientes, clínicas ou comunidades, em
oposição aos indivíduos.
Estes clusters são randomizados para receber a intervenção
ou o controle.
As comparações são feitas entre esses grupos, em vez de
entre os indivíduos.
Um estudo de cluster é apropriado para avaliar intervenções
que são suscetíveis de apresentar um efeito de grupo. Tais
intervenções incluem serviços de saúde preventivos (p. ex.,
programas de cessação do tabagismo ou de vacinação).
Ensaios de superioridade versus ensaios de equivalência
É importante distinguir entre ensaios de superioridade e de
equivalência. Eles diferem em termos do objetivo primário
de cada estudo.
Estudo de superioridade: O objetivo de um estudo de
superioridade é determinar se uma nova intervenção é
melhor do que o controle (p. ex., placebo ou tratamento
usual).
- A hipótese nula é de que não existe diferença entre os dois
grupos.
- A hipótese alternativa é de que a nova intervenção é melhor
do que o controle.
Ensaio de equivalência: O objetivo do ensaio de
equivalência é determinar se uma nova intervenção é similar
em eficácia ao tratamento usual.
Este tipo de ensaio é usado se a nova intervenção apresenta
determinadas vantagens, tais como:
- ser mais barata de fabricar
- ser mais barata para monitorizar
- ter menos efeitos colaterais.
A hipótese nula é de que a diferença nos resultados entre os
dois grupos de intervenção é maior do que x (um valor
predefinido).
A hipótese alternativa é de que a diferença de resultado entre
os dois grupos de intervenção é menor que x.
VANTAGENS E DESVANTAGENS
