Devolutiva 2

Fisiologia do Pâncreas
→ O pâncreas é formado por 2 tipos principais de tecidos: os ácinos, que secretam o suco
digestivo no duodeno e as ilhotas de Langherans, que secretam insulina e glucagon no sangue.
→ As ilhotas contêm 3 tipos celulares principais, as células alfa, beta e delta, distinguidas entre si,
devido às suas características morfológicas e de coloração
→ As células beta, constituindo aproximadamente 60% de todas as células das ilhotas, são
encontradas principalmente no centro de cada ilhota e secretam insulina e amilina. As células
alfa, cerca de 25% do total, secretam glucagon. E as células delta, aproximadamente 10% do
total, secretam somatostatina. Além disso, pelo menos outro tipo celular, a célula PP, está
presente em pequena quantidade nas ilhotas e secretam polipeptídeo pancreático.

→ As relações entre celulas nas ilhotas de Langherans possibilitam a comunicação intercelular e

controle direto da secreção dos hormônios. Por exemplo, insulina inibe a secreção de glucagon,
amilina inibe a secreção de insulina e a somatostatina inibe a secreção da insulina e glucagon

→ A secreção de insulina está associada à abundância de energia, em especial quantidades

excessivas de carboidratos, a secreção aumenta. No caso de excesso de carboidratos, a insulina
faz com que sejam armazenados sob a forma de glicogênio, principalmente no fígado e nos
músculos. Além disso, todo o excesso de carboidrato que não pode ser armazenado sob a forma
de glicogênio é convertido sob o estímulo da insulina, em gordura e armazenado no tecido
adiposo. No caso das proteínas, a insulina exerce efeito direto na promoção da captação de
aminoácidos pelas células e na sua conversão em proteína.
→ A insulina é sintetizada nas células beta, começando com a tradução do RNAm por meio dos
ribossomos ligados ao retículo endoplasmático para formar um pré-pró-insulina que é clivada no
RER, para formar a pró-insulina que consiste em 3 cadeias de peptídeos, A, B e C.
→ A maior parte da pró-insulina é novamente clivada no aparelho de Golgi, para formar insulina
composta pelas cadeias A e B, ligadas por ligações dissulfeto e peptídeo conector (peptídeo C).
→ A insulina permanece armazenada até que um estímulo deflagre sua exocitose.

→ O aumento da concentração da glicose sanguínea, é o controlador primário da secreção de

insulina. As células beta contêm grande número de transportadores de glicose (GLUT-2) que
permitem influxo de glicose proporcional à concentração plasmática na faixa fisiológica.
→ Uma vez nas células, a glicose é fosforilada pela glicocinase em glicose-6-fosfato, oxidada, e
forma ATP, que inibe os canais de potássio, despolariza a membrana celular, abre canais de
cálcio dependentes de voltagem. Isso produz influxo de cálcio que estimula a fusão das
vesículas que contêm insulina, com a membrana celular e a secreção da insulina por exocitose

→ A sinalização intracelular da insulina começa com sua ligação a um receptor específico de

membrana, uma proteína com atividade quinase intrínseca que atua como uma enzima
alostérica, na qual a subunidade ALFA inibe a atividade tirosinoquinase da BETA. A ligação da
insulina à subunidade ALFA permite que a BETA adquira atividade quinase, levando à alteração
conformacional e à auto fosforilação do receptor nas subunidades BETA em múltiplos resíduos de
tirosina, que aumenta mais a sua atividade quinase.

→ Os tecidos alvo primários para a insulina são fígado, tecido adiposo e musculo esquelético. A
resposta normal da célula alvo é aumentar o metabolismo da glicose.
→ A insulina estimula enzimas que promovem a glicogênese, gliconeogênese e lipogênese. E
inibem as enzimas que fazem o processo contrário, a fim de que o metabolismo seja anabólico.
A glicose em excesso é convertida em glicogênio e ácidos graxos.

→ O glucagon, é secretado pelas células alfa das ilhotas de Langherans quando a

concentração da glicose sanguínea cai, tem diversas funções, a mais importante é aumentar a
concentração da glicose sanguínea, efeito que é exatamente o oposto ao da insulina.
→ Após a transcrição do gene, o seu mRNA é traduzido no RER, formando-se inicialmente o pré-
proglucagon, que origina o pró-glucagon.
→ Durante o transporte dessa molécula através do complexo de Golgi para ser empacotada no
grânulo, o pró-glucagon é clivado, dando origem a várias sequências peptídicas, entre as quais
o glucagon que permanece armazenado até que a exocitose seja deflagrada.

→ O principal estímulo regulador da secreção de glucagon é a glicemia. Porém, o aumento da

concentração de glicose no sangue inibe a secreção do glucagon. As maiores concentrações
sanguíneas de glucagon ocorrem quando a glicemia está em torno de 50 mg/de. Há evidências
de que a elevação da glicemia faz esta regulação secundariamente à secreção da insulina,
que reconhecidamente é um potente inibidor da secreção do glucagon.
→ A principal função do glucagon é inibir a hipoglicemia. O principal órgão alvo é o fígado. O
glucagon estimula a glicogenólise e a gliconeogênese para aumentar a produção de glicose.

→ Identificado primeiramente no hipotálamo, onde se observou que era capaz de inibir a

secreção do GH. Semelhante ao gene do pró-glucagon, o gene da pró-somatostatina é
transcrito em diferentes locais do organismo com processamentos pós-traducionais distintos. Duas
somatostatinas biologicamente ativas podem ser geradas: SS-14 (SNC – mais potente como
inibidora do glucagon e da insulina) e SS-28 (intestino – mais potente como inibidora do GH)
 Tipos de Diabetes

→ A condição na qual os valores glicêmicos estão acima dos valores de referência, mas ainda
abaixo dos valores diagnósticos de DM, denomina-se pré-diabetes. A resistência à insulina já está
presente e, na ausência de medidas de combate aos fatores de risco modificáveis, ela evolui
frequentemente para a doença clinicamente manifesta e associa-se a risco aumentado de
doença cardiovascular e complicações. Na maioria dos casos de pré-diabetes ou diabetes, a
condição é assintomática e o diagnóstico é feito com base em exames laboratoriais.
→ As categorias de pré-diabetes, além de conferirem risco aumentado para desenvolvimento de
DM, estão associadas a maior risco de doença cardiovascular e complicações crônicas.

einicio apruto e sintomático

→ É uma doença autoimune e poligênica, na qual os linfócitos T CD8+ invadem as ilhotas

pancreáticas e atacam seletivamente as células beta, destruindo-as. O que leva, então, a uma
produção insuficiente ou nula de insulina.
→ Corresponde a apenas 5 a 10% de todos os casos de DM. Mais frequentemente diagnosticado
em crianças, adolescentes e adultos jovens, afetando igualmente homens e mulheres
→ Subdivide-se em DM tipo 1A e DM tipo 1B, a depender da presença ou da ausência
laboratorial de autoanticorpos circulantes, respectivamente.
Diabetes mellitus tipo 1A
• Forma mais frequente de DM1, confirmada pela positividade de um ou mais autoanticorpos.
• Embora sua fisiopatologia não seja totalmente conhecida, envolve, além da predisposição
genética, fatores ambientais que desencadeiam a resposta autoimune, como infecções virais,
componentes dietéticos e certas composições da microbiota intestinal
• Os marcadores conhecidos de autoimunidade são: anticorpo anti-ilhota (ICA), autoanti-corpo
anti-insulina (IAA), anticorpo antidescarboxilase do ácido glutâmico (anti-GAD65), anticorpo
antitirosina-fosfatase IA-2 e IA-2B e anticorpo antitransportador de zinco. Geralmente, esses
autoanticorpos precedem a hiperglicemia por meses a anos, durante um estágio pré-diabético.
• Quanto maior o número de autoanticorpos presentes e mais elevados seus títulos, maior a
chance de o indivíduo desenvolver a doença.
• Na fase clinicamente manifesta do DM1, o início é, em geral, abrupto, podendo ser a
cetoacidose diabética a 1ª manifestação da doença em 1/3 dos casos. Embora a maioria dos
pacientes com DM1 tenha peso normal, a presença de sobrepeso e obesidade não exclui o
diagnóstico da doença. Não raro coexiste com outras imunopatias (anemia perniciosa, vitiligo,
Hashimoto etc.)
• DM1 é mais frequente na infância e na adolescência, mas pode ser diagnosticado em adultos,
que podem desenvolver uma forma lentamente progressiva da doença, denominada LADA (a
velocidade da destruição das células beta pancreáticas é mais lenta do que a habitual – entre
25 e 65 anos) diabete autoimune latenteno adulto

Diabetes mellitus tipo 1B

• A denominação 1B, ou idiopático, é atribuída aos casos de DM1 nos quais os autoanticorpos
não são detectáveis na circulação. Diagnóstico apresenta limitações, pode ser confundido com
outras formas de DM diante da negatividade dos autoanticorpos circulantes, de modo
concomitante com a necessidade precoce de insulinoterapia plena.
 o instalação lenta com
sintomas
e poucos

→ O diabetes mellitus tipo 2 corresponde a 90 a 95% de todos os casos de DM, geralmente,

acomete indivíduos a partir da 4ª década de vida
→ Trata-se de doença poligênica, com forte herança familiar, cuja ocorrência tem contribuição
significativa de fatores ambientais (hábitos dietéticos e inatividade física, que contribuem para a
obesidade). O desenvolvimento e perpetuação da hiperglicemia ocorrem concomitantemente
com hiperglucagonemia, resistência dos tecidos periféricos à ação da insulina, aumento da
produção hepática de glicose, disfunção incretínica, aumento de lipólise e consequente
aumento de ácidos graxos livres circulantes, aumento da reabsorção renal de glicose e
deficiência na síntese e secreção de insulina pela célula β pancreática.
→ Sua fisiopatologia, diferentemente dos marcadores presentes no DM1, não apresenta
indicadores específicos da doença. Em pelo menos 80 a 90% dos casos, associa-se ao excesso
de peso e a outros componentes da síndrome metabólica.
→ Na maioria das vezes, a doença é assintomática ou oligossintomática por longo período,
sendo o diagnóstico realizado por dosagens laboratoriais de rotina ou manifestações das
complicações crônicas. Com menor frequência, indivíduos com DM2 apresentam sintomas
clássicos de hiperglicemia (poliúria, polidipsia, polifagia e emagrecimento inexplicado).
Raramente a cetoacidose diabética consiste na manifestação inicial do DM2
→ Os fatores de risco para DM2 são: história familiar da doença, avançar da idade, obesidade,
sedentarismo, diagnóstico prévio de pré-diabetes ou diabetes mellitus gestacional e presença de
componentes da síndrome metabólica, como hipertensão arterial e dislipidemia. Ainda que
assintomáticos, a presença de fatores de risco impõe rastreamento para diagnóstico precoce.
Se a investigação laboratorial for normal, sugere-se repetição do rastreamento em intervalos de
3 anos. Na presença de pré-diabetes, recomenda-se reavaliação anual.

→ A gestação consiste em condição diabetogênica, uma vez que a placenta produz hormônios
hiperglicemiantes e enzimas placentárias que degradam a insulina, com aumento compensatório
na produção de insulina e na resistência à insulina, podendo evoluir com disfunção das células β.
→ O DMG trata-se de uma intolerância a carboidratos de gravidade variável, que se inicia
durante a gestação atual, sem ter previamente preenchido os critérios diagnósticos de DM.
→ Traz riscos para a mãe, para o feto e o neonato, sendo geralmente diagnosticado no 2º ou 3º
trimestres da gestação. Pode ser transitório ou persistir após o parto, caracterizando-se como
importante fator de risco para desenvolvimento futuro de DM2. Vários fatores de risco foram
associados ao desenvolvimento de DMG:

→ As formas de DM associadas a defeitos genéticos na função das células β incluem maturity-

onset diabetes of the Young (MODY), diabetes neonatal, diabetes mitocondrial e outras.
→ Outras causas de DM incluem defeitos genéticos na ação da insulina, decorrentes de
mutações no gene do receptor de insulina, e doenças do pâncreas exócrino, como pancreatite,
trauma, pancreatectomia e carcinoma pancreático. Além disso, endocrinopatias com aumento
de hormônios contrarreguladores da ação da insulina, entre os quais hormônio de crescimento,
cortisol e glucagon, podem provocar DM. Diferentes medicamentos são associados a alterações
no metabolismo da glicose por meio de diminuição da secreção ou da ação da insulina. Os
exemplos mais comuns são os glicocorticoides, o ácido nicotínico e os antipsicóticos atípicos.
MODY ->
instalação
lenta

• Caracteriza-se por herança autossômica dominante, idade precoce de aparecimento (antes

dos 25 anos) e graus variáveis de disfunção da célula β. Na maioria das vezes, é diagnosticado
inicialmente como DM1 ou DM2. É clínica e geneticamente heterogêneo, pelo menos 13
subtipos já foram identificados, decorrentes de mutações em diferentes genes. Os subtipos têm
diferenças em idade de apresentação da doença, padrão de hiperglicemia, resposta ao
tratamento e manifestações extrapancreáticas associadas.
Diabetes neonatal
• Forma monogênica da doença, diagnosticado, normalmente, nos primeiros 6 meses de vida.
• Cerca de 50% dos casos são transitórios, ocorrendo a remissão em semanas ou meses,
podendo o diabetes recidivar por volta da puberdade, e os demais são permanentes.
• No diabetes neonatal transitório, os pacientes apresentam baixo peso ao nascimento, e a
hiperglicemia desenvolve-se nas primeiras semanas de vida. Indivíduos com diabetes neonatal
permanente também têm peso reduzido ao nascimento, e a idade de aparecimento da
hiperglicemia é variável, em geral nos primeiros 3 meses de vida.
• Habitualmente, o diabetes ocorre de maneira isolada, mas, em uma minoria dos casos, pode
estar acompanhado de outras alterações em síndromes específicas. Em comparação com as
pessoas com diabetes neonatal permanente, os pacientes com a forma transitória apresentam
hiperglicemia em idade mais precoce, menor peso por ocasião do diagnóstico e necessitam de
doses menores de insulina para o controle metabólico
• Mutações ativadoras nos genes KCNJ11 e ABCC8 que codificam, respectivamente, as
subunidades Kir 6.2 e SUR1 do canal de potássio sensível ATP são causas de diabetes neonatal
transitório e permanente

Quadro Clinico
DM tipo 1
→ Por conta da própria fisiopatologia de ser uma doença autoimune, a DM tipo I acaba se
manifestando mais cedo, de modo que a grande maioria dos pacientes com essa condição são
diagnosticados ainda crianças ou adolescentes (geralmente entre os 10-15 anos)
→ E normalmente eles são magros e vão desenvolver um quadro agudo e clássico,
apresentando os típicos 4 Ps da diabetes:
 Poliúria (aumento do volume urinário);
 Polidipsia (aumento da sede);
 Polifagia (aumento da fome);
 Perda ponderal
→ Há uma hiperglicemia, com mais glicose no sangue, mais glicose é excretada através da urina.
E como ela é uma substância osmoticamente ativa, o paciente acaba perdendo mais água
através do trato urinário (poliúria). A partir daí, ele começa a desidratar e é isso que explica o
aumento da sensação de sede (polidipsia)
→ O fato de as células não estarem recebendo glicose para produzir energia é interpretado pelo
corpo como sendo um estado de jejum, levando, então, ao aumento da sensação de fome
(polifagia). Além disso, esse mesmo estado de jejum também acaba estimulando os hormônios
contrainsulínicos que, entre outras coisas, promovem a lipólise, levando à perda ponderal.
→ Por vezes o paciente DM 1 vai ter uma destruição grande e rápida das células beta, de modo
que 1/3 deles podem iniciar o quadro já com cetoacidose diabética.
→ A diabetes aumenta o risco de infecções genitais, principalmente quando a quantidade de
açúcar no sangue permanece descontrolada por muito tempo - hiperglicemia enfraquece o
sistema imunológico, dificultando o combate a micro-organismos que causam infecções
DM tipo 2
→ Cerca de 80% dos pacientes são obesos pois, a obesidade está relacionada à resistência
insulínica. Além disso, como essa condição costuma ocorrer de forma progressiva e
assintomática, o diagnóstico acaba sendo tardio, por volta dos 45 anos – quando o paciente
começa a apresentar os sintomas clássicos e complicações (estado hiperosmolar não cetótico).
→ Apresentando mais comumente sintomas inespecíficos, como tonturas, fadiga, fraqueza, visão
turva, astenia e/ou cãibras.
chiperinsulinismo
-
acan tose
higricans
 Diagnóstico de diabetes mellitus
• Glicemia em jejum: coletada em sangue periférico após jejum calórico de no mínimo 8 horas
• TOTG: previamente à ingestão de 75 g de glicose dissolvida em água, coleta-se uma amostra
de sangue em jejum; coleta-se outra após 2 horas da sobrecarga oral. Importante reforçar que a
dieta deve ser a habitual e sem restrição de carboidratos pelo menos nos 3 dias anteriores à
realização do teste. Permite avaliação da glicemia após sobrecarga, que pode ser a única
alteração detectável no início do DM, refletindo a perda de 1ª fase da secreção de insulina;
• Hemoglobina glicada: reflete níveis glicêmicos dos últimos 3 a 4 meses e ao sofrer menor
variabilidade dia a dia e independer do estado de jejum para sua determinação. Se trata de
medida indireta da glicemia, que sofre interferência de algumas situações, como anemias,
hemoglobinopatias e uremia. Outros fatores, como idade e etnia, também podem interferir

→ A confirmação do diagnóstico requer repetição dos exames alterados, idealmente o mesmo

exame alterado em 2ª amostra de sangue, na ausência de sintomas de hiperglicemia. Pacientes
com sintomas clássicos de hiperglicemia, devem ser submetidos à dosagem de glicemia ao
acaso e independente do jejum, não havendo necessidade de confirmação por meio de
segunda dosagem caso se verifique glicemia aleatória ≥ 200 mg/dL.

→ Os critérios diagnósticos para DM1 são semelhantes aos do DM2. No 1º caso, porém,
comumente a sintomatologia chama muito mais a atenção do que no 2º caso.
→ Além disso, na DM1 o peptídeo C é < 0,1 ng/dL ou ausente. O peptídeo C é um componente
da pró-insulina que é liberado quando ocorre a quebra da molécula. Mas, como praticamente
não há produção do hormônio, os níveis de peptídeo C são geralmente indetectáveis

Diabetes Gestacional
→ Idealmente na 1ª consulta de pré-natal, sugere-se investigar DM preexistente por meio dos
exames habituais. Gestantes com diagnóstico de DM no 1º trimestre da gestação devem ser
consideradas tendo DM preexistente, apresentam maior risco de malformações fetais e outras
complicações gestacionais e neonatais. O valor de corte da glicemia em jejum durante a
gestação difere do considerado normal para não gestantes, sendo < 92 mg/dL. Valores entre 92
e 126 mg/dL são diagnósticos de DMG em qualquer fase da gestação
 Complicações da Diabetes
Cetoacidose diabética
→ A cetoacidose diabética é definida pela tríade hiperglicemia, cetose e acidose
Os hormônios contrainsulínicos estimulam a lipólise, o processo pelo qual ocorre a quebra de
triglicérides para liberar ácidos graxos, os quais podem ser utilizados como fonte de energia.
→ Mas, a partir do momento em que essa liberação se dá de forma exagerada, o fígado
começa a fazer cetogênese, que é a produção de corpos cetônicos a partir desses ácidos.
→ Como o paciente DM 1 tem níveis de insulina muito baixos, o estado de jejum que ele
desenvolve acaba sendo muito intenso, bem como a ação dos contrainsulínicos. A partir daí, a
produção de ácidos graxos aumenta e o fígado inicia a cetogênese. O problema é que dos 3
corpos cetônicos produzidos, 2 são ácidos (ace-toacético e beta-hidroxibutírico).
→ Dessa maneira, aumenta-se a quantidade de íons H+ no sangue, levando a um ânion-gap
elevado (diferença entre as quantidades de íons positivos e negativos no sangue) e
manifestações como, por exemplo:
 Hipocalemia: Vai haver troca de íons através das bombas H+/K+ presentes nas células;
 Hálito de acetona: O 3o corpo cetônico é a acetona, que é inócua ao organismo,
promovendo apenas alterações no hálito;
 Respiratórias: Kussmaul (uma tentativa do pulmão de eliminar o H+ através da respiração);
 Gastrointestinal: Dor abdominal (pelo atrito entre os folhetos abdominais desidratados);
náuseas e vômitos.

Estado hiperglicêmico hiperosmolar não cetótico (EHHNC)

→ Como na DM 2 o paciente ainda apresenta uma certa quantidade de insulina circulando pelo
sangue, acaba sendo mais raro ele desenvolver cetoacidose diabética como no tipo 1. No
entanto, ele costuma apresentar uma outra complicação da diabetes que é o EHHNC.
→ Como a glicose é uma molécula osmoticamente ativa, a sua alta concentração no sangue
acaba fazendo com que a água retida nas células se desloque para o plasma, levando à
desidratação - inclusive dos neurônios. É por isso que pacientes nesse estado costumam se
apresentar com rebaixamento do nível de consciência, além de uma espoliação hidroeletrolítica
devido ao aumento do volume urinário. Perceba, então, que a grande diferença é que aqui nós
não vamos encontrar sintomas gastrointestinais ou respiratórios e nem mesmo a hálito cetônico.

Lesão Vascular
→ Altos níveis glicêmicos acabam comprometendo a estrutura vascular, e essa lesão vascular
crônica acaba levando a uma série de complicações, que podem ser classificadas em 2 grupos:
→ Microvascular: O diabetes provoca lesão endotelial através do aumento da inflamação na
parede vascular através do estresse oxidativo. O processo de forma crônica leva a alterações da
vasodilatação e lesões graves como trombose e leitos vasculares incompetentes.
 Retinopatia Diabética – microaneurismas
 Nefropatia Diabética – aumento da taxa de filtração glomerular → hiperfiltração →
hipertensão glomerular → lesão endotelial → aumento da produção local de angiotensina
II e diminuição do óxido nítrico → glomeruloesclerose (lesão histológica) essa fase é
manifestada por microalbuminúria
 Neuropatia Diabética – presença de sinais ou também sintomas de disfunção de nervos
periféricos em pacientes diabéticos após a exclusão de outras causas
 Pé Diabético
→ Macrovasculares: O processo macrovascular é semelhante ao microvascular, já que a
diabetes também gera inflamação endotelial. A inflamação, juntamente com a glicolisação de
proteínas e aceleração do processo ateroesclerótico propicia o aceleramento do processo
aterotrombótico, gerando a longo prazo obstruções que levam a insuficiência sanguínea e
comprometimento do leito vascular.
 Doença Arterial Coronariana (DAC);
 Doenças Cerebrovasculares;
 Arteriopatia Periférica.
 Rastreio
→ De acordo com as diretrizes atuais, só deve fazer o rastreio de DM em pacientes que tenham
ao menos 1 desses 2 critérios:
 Idade ≥ 45 anos
 Obesidade +1 fator de risco (mínimo)

Tratamento
Tratamento Não Farmacológico
→ Corresponde à mudança do estilo de vida (MEV). Ele está indicado para todos os pacientes
diabéticos ou pré-diabéticos e envolve: a) adequação alimentar através de dietas com baixo
nível calórico; b) atividade física (150min/sem); c) cessação do tabagismo, já que essa prática
pode aumentar muitos os riscos DM
Tratamento Farmacológico
→ O ideal é que a glicemia de jejum e a glicemia pré-prandial sejam mantidas < 100 mg/dL e
<110 mg/dL e pós-prandial 2h <140, hemoglobina glicada <6,5%

7,5%% 9%%