1.

Caracterize o Sistema Imune Inato:

- É inespecífico e não se altera, ou seja, ataca todos os patógenos igualmente.
- Utiliza barreiras de agentes de defesas local: física (pele e mucosa), química (muco,
lágrima, saliva) e biológica (microbiota)
- As principais células que participam da resposta inata são os macrófagos,
neutrófilos, células dendríticas e natural killer.

2. O que são PAMPS?

- Padrões moleculares associados a patógenos, que são moléculas encontradas em
muitos organismos diferentes reconhecidas por receptores chamados PRRs
(Receptores que reconhecem padrões). Elas estimulam a imunidade inata e estão
presentes em patógenos.

3. O que são citocinas e quais suas funções?

- Um grupo de proteínas envolvidas na resposta imune inata e adaptativa. São
responsáveis pela transmissão de sinais de uma célula para outra, alterando o
comportamento celular e regulando a resposta imune do corpo frente a uma ameaça
(vírus, bactérias, parasitas…). As proteínas da citocina são sintetizadas apenas
quando necessário.

*As quimiocinas são uma grande família de citocinas que recrutam células
portadoras de receptores de quimiocinas, como neutrófilos e monócitos, da corrente
sanguínea para o tecido infectado.

4. Descreva a ação prática das citocinas:

- Os macrófagos que encontram bactérias ou outros patógenos são ativados para
liberar citocinas que aumentam a permeabilidade dos vasos sanguíneos. Essas
células produzem quimiocinas, que direcionam os neutrófilos para o local de
infecção.

5. Caracterize o sistema imune adaptativo:

- Diferente do inato, ele é específico pois reconhece cada patógeno.
- Também produz uma memória imune, ou seja, uma vez que o organismo seja
exposto a um patógeno, uma subsequente exposição ao mesmo patógeno
apresentará uma resposta mais rápida.
- Os linfócitos são os “soldados” de defesa, sendo eles o T, que produzirá citocinas, e
o B, que produzirá anticorpos. Eles possuem receptores funcionais localizados em
suas superfícies e os B também desempenham funções de APCs (células
apresentadoras de antígenos).

6. Descreva a ação conjunta do linfócito auxiliar e citotóxico:

- Um macrófago circulante reconhece um antígeno invasor e faz a fagocitose desse
antígeno, apresentando-o para o linfócito T auxiliar (CD4) em seguida. Esse linfo. T
irá ativar o linfócito T citotóxico (CD8) e simultaneamente ocorrerá a formação de
clones desse CD8.
- O citotóxico libera perforinas, que abrem poros para a passagem de granzimas na
célula que está sendo atacada por esse linfócito, para a estimulação da morte
celular por apoptose.
- A ação do linfócito T auxiliar também estimula a formação de clones dos linfócitos B,
que se diferenciam em plasmócitos e sintetizam anticorpos.

*Os receptores de antígeno da célula T (TCR) diferenciam-se da imunoglobulina (os

quais são evolutivamente relacionados) pois nunca são secretados, fazendo com
que a célula T precise migrar até as áreas de lesão para exercer seus efeitos;
*O linfócito T só reconhece o antígeno se este for apresentado por uma APC;

7. Como os linfócitos B conseguem reconhecer diferentes antígenos/patógenos que

adentram o organismo?
- Eles possuem anticorpos (imunoglobulinas) ligados à superfície de suas membranas
e esses anticorpos possuem sua própria porção variável que pode tomar diferentes
formas.
- São muitas as combinações de porções variáveis dos receptores, o que possibilita a
ligação do linfócito B com qualquer tipo de invasor mesmo que esse invasor colida
com outros milhares de linfócitos B até esbarrar com o “certo”, onde irá se ligar.

*Epítopo: parte da superfície da molécula de antígeno que se liga aos receptores

celulares e aos anticorpos
*IgM e IgD são as imunoglobulinas responsáveis pelo reconhecimento de antígenos
desses linfócitos.
*A ativação dos linfócitos B culmina com o desenvolvimento das células efetoras,
chamadas de células plasmáticas, que se tornam “fábricas de anticorpos”,
produzindo anticorpos com a combinação para ligar ao invasor. Quando eles se
encontram com a molécula invasora, eles realizam a funções de marcar essas
moléculas a tornando mais fáceis para os fagócitos destruí-las.

8. O que o linfócito T supressor faz?

- Regula a função dos linfócitos B, diminuindo a síntese de anticorpos e também
regula a função dos citotóxicos, diminuindo a resposta imunológica celular.

9. Como ocorre a ativação dos linfócitos B?

- Primeiramente é importante saber que os linfócitos B são produzidos na medula
óssea e migram para o linfonodo para a maturação (mais especificamente nos
folículos linfóides), uma vez que esses linfócitos possuem receptores CXCR5 para
as quimiocinas CXCL13 presentes nesses folículos.
- A ativação começa com o reconhecimento do antígeno pelo linfócito B, que
inicialmente apresenta em sua superfície os anticorpos IgM ou IgD ancorados na
membrana, constituindo o BCR. Esse antígeno é endocitado, processado e em
seguida sua parte proteica é quebrada em peptídeos e posta no MHC de classe II.

10. É possível que a resposta dessa célula B seja aumentada?

- Sim! O C3b pode ser clivado em C3c e C3d, e esse último participa no reforço dessa
resposta, onde ele se liga a um CR2/CD21 e gera um aumento da sinalização do
BCR.
- Além da participação do C3d, o TLR também é útil nesse aumento, visto que
reconhece um PAMP e isso ajuda no processo de sinalização para ativação da
célula B.
11. Após a ativação dos linfócitos B, quais as respostas funcionais deles para os
antígenos?
- Ocorre o aumento da expressão de Bcl2, que é uma proteína antiapoptótica que faz
com que a célula prolifere mais.
- Também há o aumento da expressão de B7, que proporciona uma interação melhor
das células B com TCD4.
- Aumento da expressão de receptores de citocinas, para que ela possa ser mais
efetiva.
- Por último, ocorre um aumento da expressão de CCR7, permitindo que as células B
migrem por quimiotaxia para a região que contém células T graças às quimiocinas
CCL19 e CCl21.

12. Diferencie os antígenos T-Dependentes dos T-Independentes:

- Os dependentes correspondem a todos os antígenos de origem proteica, que ao
reagir com o BCR são endocitados, processados e apresentados via MHC de classe
2 para os linfócitos TCD4, culminando a ativação das células T, que auxiliarão na
ativação das células B.
- Já os independentes correspondem a antígenos de origem não-protéica, como
polissacarídeos, ácidos nucléicos e lipídeos, ativam as células B pela interação com
o BCR e outros receptores presentes na superfície das células B.

13. Qual a principal diferença no reconhecimento de células B para as T?

- As células B reconhecem diretamente os antígenos secretados pelos plasmócitos ou
que são expressos em suas superfícies. Já os TCR não reconhecem diretamente,
reconhecendo apenas antígenos que foram processados, parcialmente degradados
e apresentados como peptídeos ligados a proteínas nas superfícies de APCs.
- É importante ressaltar que os TCRs somente reconhecem esses peptídeos
derivados de antígenos quando estes estiverem ligados ao MHC, que também pode
estar ligado nas APCs.

14. Descreva a interação de células B com as células T auxiliares:

- Após a proliferação dessas duas células, elas se encontram no “meio do caminho”
entre o folículo e o timo, essa interação leva a outra proliferação de células B,
algumas delas voltam para o folículo linfóides e outras até vão se diferenciando em
plasmócitos. As células B que voltam para o folículo encontram células dendríticas
foliculares e células TFH, formando um centro germinativo de intensa proliferação de
células B.
15. Qual a importância da interação do linfócito B com o linfócito T no ambiente
extrafolicular?
- Produção de plasmócitos de vida curta produtores de sigam de afinidade baixa.
- Geração de células T auxiliares foliculares (TFH)
- Início da maturação da afinidade.
- Início da troca de isótipo.

16. O que é MHC?

- Processo principal de histocompatibilidade. É uma molécula de superfície de células
que tem como função o reconhecimento de tecidos próprios e não próprios.
- Existem 2 tipos principais: MHC I (presente em células nucleadas e reage com o LT
CD8), MHC II (presente em células dendríticas, macrófagos e células B, APCs,
reage com LT CD4).

17. Caracterize a estrutura de um receptor de célula B (BCR):

- Inicialmente é importante saber que a classe (IgM, IgD…) de um anticorpo e
consequentemente sua função, são definidas pela estrutura de suas cadeias
pesadas.
- A imunoglobulina é formada por duas cadeias pesadas e duas leves. Existe uma
região variável, que forma a Fab, que muda de anticorpo para anticorpo, e existe
também uma região constante, altamente conservada.
- As cadeias que constituem um anticorpo são ligadas por pontes de sulfeto, que as
deixam flexíveis para capturar o antígeno.
- O Fab tem a função de neutralizar e aglutinar o antígeno, dando especificidade e o
Fc tem a função de ativar células e o sistema complemento.

- Um mesmo linfócito pode mudar de Fc, mas nunca de Fab. Essa mudança ocasiona
mudança da classe de Ig, uma vez que elas são classificadas quanto ao tipo de
região constante que a cadeia pesada apresenta.
- A maioria da variabilidade de sequências entre diferentes anticorpos é definida por 3
segmentos curtos localizados na região V da cadeia pesada e da leve. Esses
segmentos são chamados de CDRs.

18. Caracterize a estrutura de um TCR:

- Ele possui duas cadeias, uma alfa e uma beta que possuem sub-regiões, variável
alfa e variável beta, constante alfa e constante beta. Essas regiões variáveis irão
reconhecer apenas o peptídeo específico desse TCR, ou seja, a célula dendrítica
que carrega o peptídeo para apresentá-lo ao linfócito T precisa achar o certo, que
tenha sua região variável capacitada para reconhecer aquele peptídeo.
- Além desse TCR, há outras moléculas associadas a ele, os CD3.
19. Um pesquisador foi incumbido de produzir anticorpos contra uma molécula de baixo
peso molecular (PM≤100 Da) extraída da saliva de um carrapato. Todavia, quando o
pesquisador inoculou o antígeno em coelho, verificou que por conta do baixo peso
molecular do antígeno, este não era capaz de induzir a produção de anticorpos no
animal. O que o pesquisador deve fazer para tornar esse hapteno imunogênico e
obter os anticorpos pretendidos?
- Deve ligá-lo covalentemente a uma proteína carreadora para que o sistema imune o
reconheça e comece a produzir os anticorpos pretendidos.

20. O que é e qual é a função do sistema complemento?

- É um conjunto de 30 proteínas inativadas circulando na corrente sanguínea.
Considera-se ele parte da imunidade inata, mas às vezes precisa da reação
antígeno-anticorpo para ser ativado. Esse sistema destrói as células infectadas de
patógenos e produz quimiocinas que potencializam a resposta inflamatória.

21. Como esse sistema ataca o patógeno?

- Com uma cascata de reações que leva ao MAC (complexo de ataque a membrana):
Ele faz pequenos furos na membrana plasmática do patógeno, que leva a lise
osmótica devido a entrada de água por esses furos.

22. Explique a via clássica:

- Reação inicia com o fragmento C1 (proteína), que é o mais complexo e o mais

diferente, formado por um conjunto de moléculas: sendo 6 de C1q, 2 de

C1s e 2 de C1r.
Essa via precisa da reação dos anticorpos (necessariamente IgM ou IgC) com os
antígenos para acontecer. O C1q se liga à fração constante do anticorpo, ativando
as C1s e C1r que clivam os fragmentos C2 e C4, dando início à cascata de reações.
Ao entrar em contato com o C1, o C2 é clivado em C2b e C2a e a mesma coisa
acontece com o C4.
Geralmente os fragmentos “a” voltam para a corrente sanguínea enquanto os
fragmentos “b” permanecem na membrana, mas nesse caso há uma exceção e o
C4a e o C2b voltam para corrente sanguínea. Já o C4b e o C2a se juntam e ficam
na membrana plasmática da célula, formando a C3 convertase, que forma a C3, que
posteriormente é convertida em C3b e C3a. O C3a vai para corrente sanguínea e o
C3b se liga ao C4b e C2a, virando o C5 convertase e repetindo o processo. No caso
da C5b, ao invés dela se ligar a C5 convertase, ela chama outras proteínas para
começar a formar o MAC. Essa proteína atrai o C6, o C7, C8 e vários fragmentos de
C9, que formam um tubo que finalmente dá origem ao MAC.
23. Explique a via alternativa do complemento:
- Diferente da via clássica, essa ocorre na ausência da interação antígeno-anticorpo e
não há participação da C1, sendo iniciada com a C3, que é clivada naturalmente na
circulação, sem precisar de toda a interação necessária na via clássica. Quando ele
é clivado mas não tem necessidade de ser usado em algum processo inflamatório,
ele sofre hidrólise e é rapidamente destruído, mas com a presença de um patógeno
ele é ligado ao Fator B, que é uma substância do sistema complemento que se liga
na superfície bacteriana. O C3a vai para a corrente sanguínea e o C3b se liga a
esse Fator B, que é clivado pelo Fator D em Bb e Ba. O C3b com o Bb convertem
C3 de uma forma mais eficiente do que a C3 se convertendo sozinha. Quando há a
associação de outro C3b junto ao C3b e Bb já existentes, acontece a formação da
C3bBbC3b, que é a C5 convertase da via alternativa. O resto das reações são iguais
as da via clássica.

24. Explique a via das lectinas:

- Dois tipos de resíduos são importantes para dar início a essa via: a manose e
N-Acetilglicosamina. Essa manose é reconhecida por proteínas ligadoras de manose
(MBL) e a N-acetilglicosamina é reconhecida por ficolinas. Quando se tem resíduos
repetidos de um desses dois elementos, a MBL ou ficolina se ligam a eles e iniciam
a cascata de ativação do complemento. Quando MBL ou as ficolinas são
polimerizadas por suas ligações, ocorre a ativação das MASPs (serino protease
associada a MBL), formando os complexos MBL MASP1 e MASP2 ou Ficolinas
MASP1 e MASP 2, que clivam a C4 em C4a e C4b. Essa última se liga a superfície
da célula, continuando o processo de clivagem, onde o C2 é clivado formando o
complexo C4b2a (C3 convertase), onde posteriormente surgirá o complexo
C4b2aC3b (C5 convertase). Essa C5 será convertida e finalmente a via estará
encaminhada para o final.

25. O que é a opsonização?

- Refere-se ao revestimento do patógeno por anticorpos (IgG) e/ou proteínas do
complemento(C3b e C4b) tornando-o mais facilmente capturado e destruído pelas
células fagocitarias. As células fagocitárias (neutrófilos e macrófagos) possuem
receptores CR1 para essas proteínas do SI, fixando o patógeno nas fagocitárias por
meio dessa ligação entre receptor-proteína. Essas células também têm receptores
para FcR, permitindo que o IgG se ligue.
 *Basicamente o sistema complemento fornece proteção inicial nas infecções ainda
na ausência dos anticorpos.

26. Disserte sobre a influência desse sistema sobre a imunidade adaptativa:

- A opsonização dos patógenos pelo complemento facilita sua captura por células
apresentadoras de antígenos (APCs) fagociticos que expressam os receptores do
complemento. Isso aumenta a apresentação dos antígenos as células T. Já as
células B expressam receptores para as proteínas do complemento, intensificando
suas respostas aos antígenos revestidos pelos complementos.

27. Quais são os reguladores do sistema complemento

- CD46: age na inibição da clivagem proteolítica e na inativação de C3b e C4b ligado
a membrana.
- CD55: inibe a formação de C3 convertase.
- CD59: age bloqueando a ação do MAC.

28. Descreva os efeitos do sistema complemento causados por sua ativação:

- Opsonização relacionada com a C3b e C4b, resposta inflamatória relacionada com a
C2a, C3a e C5a, e MAC pela C5b e C9.

29. Quais são os 5 sinais cardinais da inflamação?

- Dor, calor, rubor, tumor (edema) e perda de função.

30. Quais são os principais efeitos da inflamação?

- Vasodilatação, aumento de fluxo sanguíneo e aumento da permeabilidade vascular,
acúmulo de plasma no tecido e migração leucocitária.

31. Cite o processo inflamatório a partir de uma injúria tecidual;

- Supondo que a pele seja lesionada com um espinho e que nele contenha
micro-organismos: os macrófagos presentes no tecido irão reconhecer os
micro-organismos, uma vez que o primeiro tem PRRs e o segundo PAMPs, e esses
micro-organismos serão fagocitados. Os macrófagos após fagocitarem, irão produzir
citocinas (principalmente TNF e IL-1) que agem no endotélio vascular, fazendo com
que ele passe a expressar moléculas de adesão. Os leucócitos circulantes na
corrente sanguínea se aderem fracamente a essas moléculas de adesão, e
posteriormente as quimiocinas fazem com que a integrina (presente na superfície
desses leucócitos) passe para um estado de alta afinidade, possibilitando a adesão
estável com seus ligantes. A partir daqui, a célula consegue fazer a diapedese e
participar do processo inflamatório, atraída pelas quimiocinas. Todo esse processo
também faz com que os vasos sanguíneos fiquem mais permeáveis, permitindo que
proteínas plasmáticas e líquidos vazem para os tecidos.

32. Como a C2a, C3a e a C5a atuam na resposta inflamatória?

- Elas causam respostas inflamatórias locais, estimulando o aumento do fluxo
sanguíneo, da permeabilidade celular e da ligação dos fagocitos com as células
endoteliais (estimulam a produção de moléculas de adesão). A C5a também
aumenta a aderência de neutrófilos e monócitos as paredes dos vasos, sua
 migração aos sítios de deposição de antígeno e sua capacidade de ingerir
partículas.

33. Sobre a maturação dos linfócitos T, responda: qual a primeira molécula que o
timócito expressa ao chegar no timo?
- TCR, seguida de CD4 e CD8 que são expressas simultaneamente.

*Após algumas rodadas de maturação e diferenciação, as células tornam-se simples

positivas: ou se expressarão em TCD4 (deixando de expressar o CD8) ou em TCD8
(deixando de expressar o CD4);

34. Como ativar os linfócitos T?

- Esse linfócito necessita de uma célula apresentadora de antígeno, geralmente uma
célula dendrítica. Essa célula capta o microorganismo, endocita, o processa
(converte antígeno protéico em peptídeo) e coloca um pedaço dele na fenda de
ligação do MHC de classe I ou II. Posteriormente ela migra para o linfonodo -um
órgão linfóide secundário- e ela encontra o linfócito T e o apresenta. Essa célula
dendrítica é atraída para o linfonodo pelas quimiocinas, especificamente a CCl19 e a
CCL21, e essa célula possui o receptor CCR7 para essas quimiocinas. Se o MHC
for de classe I, ela ativa a TCD8, e se for de classe II, ativa a TCD4. Por fim elas
fornecem citocinas para que a ativação seja completada.

Resumindo:
Para ativação completa das células T são necessários 3 sinais:
Interação de TCR com o MHC para o envio de sinais para o núcleo;
Interação das moléculas coestimulatórias (B7 nas dendríticas com CD28 nas células T);
Liberação de citocinas que são recebidas pelo linfócito T;

35. Qual a função do CD40 nesse processo?

- No momento em que o sinal é mandado para o núcleo com a interação do MHC com
o TCR, a célula T passa a expressar o CD40 ligante, que se liga ao CD40 presente
na célula dendrítica. Essa interação é um estímulo para a célula dendrítica (por isso
não se encaixa nos 3 sinais anteriormente citados) para que ela passe a expressar o
B7, que se liga justamente a molécula CD28 na célula T, causando a proliferação
dos linfócitos T.

36. Por que as células dendríticas são mais eficazes para iniciar respostas primárias de
células T?
- Por que elas estão localizadas em pontos de entrada comuns dos micro-organismos,
expressam receptores para captura-los, migram preferencialmente para as zonas de
células T nos linfonodos graças a seus receptores de quimiocinas e expressam altos
níveis de moléculas coestimuladoras.

37. Explique a diferenciação das células TCD4+ em células efetoras:

-