CONTROLE DE PA PRINCIPAIS ANTI-HIPERT

- diuréticos

- agentes simpaticoplégicos

- vasodilatadores diretos

- agentes que bloqueiam a produção ou ação da

angiotensina

FÁRMACOS QUE ALTERAM A FUNÇÃO DO

SNSIMPÁTICO
• Podem ser centrais ou periféricos
• Os fármacos que pertencem a esse grupo são
• B1 está presente tanto no músculo cardíaco, classificados de acordo com o local em que
quanto no nodos comprometem o arco reflexo simpático
o Nos miócitos: o B1 está acoplado a uma
proteína Gs (estimuladora) → ativa
adenilato ciclase → converte ATP em AMP
ciclíco → que ativa a proteína quinase A
(PKA) → fosforila canais de cálcio do tipo
L, aumentando a entrada de Ca+
extracelular no citoplasma do miócito (este
“liga” o reticulo sarcoplasmático) que libera
mais ca+ → se liga a troponina C →
permite a interação miosina actina
o No AS → igual acima até a ativação da
proteína quinase A → abertura dos canais
de funny ➔ aumenta a entrada de Na+
que acelera a despolarização espontânea
do nó AS. OS CENTRAIS se subdividem em:
• Esses mecanismos acima são para regulação
rápida da PA • Agonistas a2-adrenérgicos centrais: Atuam
ativando os receptores α2 no SNC, o que inibe a
liberação de noradrenalina nos neurônios pré-
sinápticos.

• Agonistas dos receptores imidazólicos: Atuam nos

receptores I1 no bulbo do tronco encefálico,
reduzindo a atividade simpática e,
consequentemente, a pressão arterial.

OS PERIFÉRICOS são:

• Bloqueadores de neurônios simpáticos:

o Mecanismo de ação: Inibem a liberação
ou síntese de noradrenalina nos terminais
nervosos simpáticos, reduzindo a
atividade simpática periférica.
o Exemplos:
- Reserpina: Depleta os estoques de
noradrenalina nos terminais nervosos ao
 bloquear o transportador vesicular de • Essa classe de fármacos compreende os:
monoaminas (VMAT-2) → impedindo o o vasodilatadores orais, hidralazina e
armazenamento de NA, serot e dopamina Minoxidil.
nas vesículas, dessa forma ela é o vasodilatadores parenterais,
degradada pela MAO (o que causa nitroprusseto, diazóxido e fenoldopam,
depressão e sedação) usados no tratamento de emergências
- Guanetidina: Impede a liberação de hipertensivas;
noradrenalina nos terminais simpáticos. o os bloqueadores dos canais de cálcio,
Substituem a NA nas vesículas → que são utilizados em ambas as
Impedem a liberação de NA. circunstâncias;
o Efeitos: Redução da pressão arterial por o os nitratos, administrados principalmente
diminuição do tônus vascular e do débito na angina
cardíaco.
o Efeitos adversos: Hipotensão postural,
bradicardia, sedação, depressão.

• Bloqueadores ganglionares
o Mecanismo de ação: Bloqueiam os
receptores nicotínicos nos gânglios
autonômicos, impedindo a transmissão
nervosa simpática e parassimpática.
o Exemplo:
- Trimetafano (usado apenas em
emergências hipertensivas).
- Efeitos:
→ Vasodilatação intensa → Redução da
pressão arterial.
→ Inibição do tônus simpático e FISIOLOGIA DA CONTRAÇÃO DOS VASOS
parassimpático → Pode causar retenção A contração do músculo liso dos vasos sanguíneos ocorre
urinária, íleo paralítico e hipotensão quando há aumento do cálcio intracelular (Ca²⁺), ativando
severa. proteínas que promovem o encurtamento das fibras
musculares. O processo pode ser dividido em quatro
o Uso clínico: Muito limitado devido aos efeitos
etapas principais:
adversos.
1. Entrada de Cálcio (Ca²⁺)
o O cálcio entra na célula muscular lisa
• Antagonistas adrenérgicos por canais de cálcio dependentes de
o Mecanismo de ação: Bloqueiam os voltagem (L-type Ca²⁺ channels) ou é
receptores adrenérgicos (α ou β), liberado do retículo sarcoplasmático.
reduzindo a ação da noradrenalina e o Agentes vasoconstritores como
adrenalina. angiotensina II, endotelina-1 e
o Classificação: noradrenalina estimulam essa entrada.
a) Bloqueadores α-adrenérgicos (α1 e 2. Ativação da MLCK (Quinase da Cadeia Leve
α2) de Miosina)
- Bloqueadores α1 (prazosina, o O Ca²⁺ se liga à calmodulina, formando
doxazosina, terazosina) → Causam o complexo Ca²⁺-calmodulina.
vasodilatação ao impedir a contração do
o Esse complexo ativa a MLCK (myosin
light-chain kinase), que fosforila a
músculo liso vascular.
miosina, permitindo sua interação com
Uso: Hipertensão arterial, hiperplasia a actina.
prostática benigna (HPB). 3. Contração
Efeito adverso: Hipotensão postural. o Com a miosina fosforilada, há
- Bloqueadores α não seletivos deslizamento das fibras de actina e
(fentolamina, fenoxibenzamina) → miosina, gerando contração do vaso
Usados para feocromocitoma. sanguíneo (vasoconstrição).
4. Relaxamento
b) Bloqueadores β-adrenérgicos o O relaxamento ocorre quando há
(Betabloqueadores) redução do cálcio intracelular,
- Reduzem a FC, contratilidade e promovida por:
secreção de renina. ▪ Abertura de canais de potássio
(K⁺), hiperpolarizando a célula.
- Exemplos:
→ Não seletivos (β1 e β2): Propranolol.
▪ Ação do óxido nítrico (NO),
que aumenta GMPc, ativando
→ Seletivos β1 (cardiosseletivos):
a fosfatase da miosina (MLCP)
Metoprolol, Atenolol. e desfosforilando a miosina.
→ Com ação vasodilatadora: Carvedilol, ▪ Ativação de receptores β₂-
Nebivolol. adrenérgicos, que aumentam
- Uso: Hipertensão, insuficiência cardíaca, AMPc e inibem a MLCK.
arritmias, angina.
- Efeito adverso: Bradicardia,
broncoespasmo (não seletivos), fadiga.

VASODILATADORES
 aquela enzima e provocando aumento do
GMPc. Conforme demonstrado na figura
acima, a formação de GMPc representa o
passo inicial.
• Efeitos sobre sistemas orgânicos
o A nitroglicerina relaxa todos os tipos de
músculo liso, indepen dentemente da
etiologia do tônus muscular preexistente
o MUSCULO LISO VASCULAR: desde
grandes artérias a grandes veias são
relaxadas. Um resultado direto primário de
uma dose efetiva de nitroglicerina é o
relaxamento acentuado das veias com
aumento da capacitância venosa (portanto
diminuição do retorno venoso) com
consequente redução da pré-carga
ventricular(quantidade de sangue nos
ventrículos antes da sístole) →
• Principais mecanismos dos vasodilatadores - Como a capacitância venosa é
aumentada, é possível haver hipotensão
ortostática acentuada, podendo resultar
em síncope.
- A dilatação das grandes artérias
coronárias epicárdicas pode melhorar o
aporte de oxigênio na presença de
ateromas excêntricos ou de vasos
colaterais.
- Pulsações da artéria temporal e cefaleia
pulsátil associadas às pulsações da artéria
meníngea são efei tos comuns da
nitroglicerina e do nitrito de amila.
- Na insuficiência cardíaca, a pré-carga
com frequên cia encontra-se
excessivamente alta; os nitratos e outros
vasodilatadores, ao reduzirem a pré-carga,
podem ter efeito benéfico sobre o débito
cardíaco nesta condição.
- A PA é DC x RVP, os nitratos causam
efeitos de hipotensão mais no DC (pq
diminuem a pós-carga, diminuindo o
retorno venoso, diminuindo o DC e PA).
NITRATOS E NITRITOS Mas... lembre-se que isso é efeito
secundário... afinal, a PA depende mais da
• A nitroglicerina pode ser considerada o protótipo do
pós carga (que por sua vez leva em
grupo.
consideração a RVP) que pré-varga. Por
• Todos os agentes ativos do ponto de vista
isso medicamentos que atuam assim não
terapêutico no grupo dos nitratos parecem possuir
são bons.
mecanismos de ação idên ticos e toxicidades
o Os efeitos indiretos da nitroglicerina
similares.
consistem em respostas compensatórias
• Nitroglicerina: mecanismos do protótipo (é obscuro evocadas pelos barorreceptores e dos
e não totalmente conhecido) mecanismos hormonais que respondem à
o Mecanismo de ação no músculo liso: Há redução da pressão arterial → ou seja,
consenso de que o fármaco deve ser diminui a PA e o corpo compensa
bioativado com liberação de óxido nítrico.
o A nitroglicerina pode ser desnitrata da pela
glutationa S-transferase no músculo liso e
em outras células. Uma enzima
mitocondrial, isoforma 2 (ALDH2) e,
possivelmente, isoforma 3 (ALDH3) da
aldeído desidrogenase, parece ser um
fator chave na ativação e liberação de
óxido nítri co a partir da nitroglicerina e do
tetranitrato de pentaeritritol.
o O íon nitrito livre é liberado e então
convertido em óxido nítrico (ver
Capítulo 19). O óxido nítrico
(provavelmente em complexo com a
cisteína) combina--se com o grupamento
heme da guanililciclase solúvel, ativan do
 • Bloqueiam canais de cálcio tipo L → Reduzem a
entrada de Ca²⁺.
• No músculo liso vascular → Redução do tônus →
Vasodilatação → Redução da pressão arterial.
• No coração (NDHP) → Reduzem automatismo do
nó SA e condução no nó AV → Bradicardia e
redução da contratilidade.

INIBIDORES DA ANGIOTENSINA
• Podem ser IECA ou BRA

Angiotensina
✓ Renina: a renina na circulação origina-se nos
rins. Ela é sintetizada e armazenada no aparelho
justaglomerular
→ O aparelho justaglomerular é formado por
- células justaglomerulares: cels musculares
modificadas localizadas na parede da arteríola
é por isso que quando usa-se um vasodilator assim, aferente que armazena e secreta renina
costuma-se usar um beta-bloqueador + diurético - mácula densa: parte especializada no túbulo
distal, sensível à quantidade de Na+ e Cl- no
filtrado
- células mesangiais extraglomerulares: faz as
comunicações entre as duas acima
✓ Quem controla a liberação?
➔ Macula densa: controlada pela macula
densa → detecta alguma função da
concetração NaCL no aporte do túbulo
distal, possivelmente pelo cotransportador
de Na+/K+/2Cl- → Em seguida, a mácula
densa sinaliza alterações da liberação de re
nina pelas células justaglomerulares, de
modo que exista uma relação inversa entre
o aporte ou a concentração de NaCl e a
liberação de renina.
➔ Barorreceptor renal: O barorreceptor
vascular renal medeia uma relação inversa
entre a pressão da artéria renal e a
liberação de renina. O meca nisno não está
BLOQUEADORES DE CANAIS DE CÁLCIO totalmente elucidado; entretanto, parece que
• Os bloqueadores dos canais de cálcio (BCCs) são as células justaglomerulares são sensíveis
fármacos que inibem a entrada de Ca²⁺ pelos ao estiramento, e que o aumento do
canais de cálcio tipo L, reduzindo a contração do estiramento resulta em diminuição da
músculo liso vascular e do miocárdio. Isso leva à liberação de renina. A diminuição pode
vasodilatação, redução da pressão arterial e resultar do influxo de cálcio que, de modo
diminuição da carga cardíaca. um tanto paradoxal, inibe a liberação de
renina.
Classificação dos BCCs ➔ Sistema nervoso somático: a liberação de
renina indiretamente pela ativação α-
• Dihidropiridinas (DHP) → Predominantemente adrenérgica dos mecanismos da mácula
vasodilatadores densa e do barorreceptor renal e,
o Exemplo: Amlodipina, Nifedipina, diretamente, por uma ação sobre as células
Felodipina justaglomerulares. Nos seres humanos, o
o Ação: Vasodilatação intensa, reduzindo a efeito direto é mediado pelos receptores β1-
resistência vascular periférica. adrenérgicos. Por meio desse mecanismo, a
o Uso: Hipertensão arterial, angina, doença ativação reflexa do sistema nervoso
simpático pela hipotensão ou hipovolemia
arterial periférica.
leva à ativação do sistema renina-
o Efeito adverso comum: Taquicardia
angiotensina.
reflexa (por vasodilatação intensa). ➔ Angiotensina: A angiotensina II inibe a
• Não dihidropiridinas (NDHP) → Atuam no liberação de renina. Essa inibição de corre
coração e vasos da elevação da pressão arterial, que atua
o Verapamil → Predomina ação cardíaca por meio dos me canismos do barorreceptor
(reduz FC e contratilidade). renal e da mácula densa, bem como de uma
o Diltiazem → Efeito intermediário (atua no ação direta do peptídeo sobre as células
coração e nos vasos). justaglomerula res. A inibição direta é
o Uso: Hipertensão, angina, arritmias mediada pela concentração intracelular
supraventriculares. aumentada de Ca2+ e forma a base de um
o Contraindicação: IC com fração de mecanismo de re troalimentação negativa
de alça curta, que controla a liberação de
ejeção reduzida (porque deprimem a
renina. A interrupção dessa retroalimentação
função cardíaca).
com fármacos que inibem o sistema renina-
Mecanismo de Ação
 angiotensina leva à estimulação da
liberação de renina.
➔ Vias de sinalização intracelulares: A
liberação de renina pelas células
justaglomerulares é contro lada pela inter-
relação entre três mensageiros
intracelulares: o monofosfato de adenosina
cíclico (AMPc), o monofosfato de guanosina
cíclico (GMPc) e a concentração citosólica
livre de Ca2+ (Figura 17-2). O AMPc
desempenha uma função impor tante;
manobras que aumentam os níveis de
AMPc, incluindo ativação da adenililciclase,
inibição de AMPc fosfodiesterases e
administração de análogos do AMPc,
aumentam a liberação de renina
➔ Alteração farmacológica da liberação de
renina

• Os IECA diminuem a resistência vascular

sistêmica, sem au mentar a frequência
cardíaca, e promovem a natriurese.
• Os bloqueadores dos receptores de ANG II
(BRA) não peptídicos têm interesse muito
ANGIOTENSINOGÊNIO: maior. A losartana, a valsartana e vários outros
✓ É o substrato proteico circulante a partir do qual são ativos por via oral, potentes e antagonistas
a renina cliva a ANG I competitivos específicos dos receptores AT1 da
✓ Sintetizado no fígado angiotensina.
✓ Ela é aumentada por corticoesteroide,
• Os IECA não apenas bloqueiam a conversão
estrogênio, hormônios tireoidianos e mulheres
que fazem uso de contraceptivo oral com da ANG I em ANG II, como também inibem a
estrogênio degradação de outras subs tâncias, inclusive
ANGIOTENSINA II bradicinina, substância P e encefalinas. A ação
✓ A enzima conversora distribui-se amplamente dos IECA sobre a inibição do metabolismo da
pelo organismo mas, na maioria dos tecidos, bradicinina contribui significativamente para a
está localizada na superfície luminal das células sua ação hipotensora
endoteliais vasculares e, portanto, está em o Bradicinina → Vasodilatação via
íntimo contato com a circulação óxido nítrico (NO) e prostaciclinas
✓ Ela tem uma meia vida curta (15-60seg) → Substância P → Aumento da
angiotensinases as eliminam permeabilidade vascular, podendo
✓ Ações causar tosse
➔ PA:
Encefalinas → Moduladores da dor
➔ Córtex arterial
➔ Córtex suprarrenal e rins
➔ SNC
✓ Receptores de angiotensina II: amplamente
distribuídos no corpo
✓ Foram identificados dois subtipos distintos de re
ceptores de ANG II, denominados AT1 e AT2,
com base na sua afinidade diferencial por
antagonistas e na sua sensibilidade a agentes
redutores de sulfidrila.