A Homeostase de Glicose

A homeostase da glicose é regulada por três processos inter-relacionados: liberação de glicose

pelo fígado, captação da glicose e sua utilização pelas células, particularmente nos músculos estriados,
e ação da insulina e dos hormônios contrarreguladores, entre os quais se destaca o glucagon. Em
jejum, baixos níveis de insulina e níveis elevados de glucagon favorecem a gliconeogênese hepática e
a glicogenólise, para prevenir hipoglicemia. Após as refeições, ocorre o inverso, ou seja, aumento da
insulinemia e diminuição dos níveis de glucagon, que estimulam a captação de glicose e a sua
utilização pelas células, além da restauração dos estoques de glicogênio.

A ação da insulina: inicia-se pela ligação ao seu receptor na membrana citoplasmática. Após ligação
com o agonista, ocorre autofosforilação da subunidade beta (intracelular) do receptor, que se torna
capaz de fosforilar outras proteínas citosólicas, particularmente o IRS (substrato do receptor da
insulina, com quatro tipos) e a CBL (proteína que atua no transporte de GLUT4 para a membrana).
IRS fosforilado ativa outras proteínas, em particular a PI3K, cinase que fosforila, na membrana
citoplasmática, o fosfatidilinositol bifosfato (PIP2) em fosfatidilinositol trifosfato (PIP3). PIP3
fosforila a AKT (também conhecida como proteína cinase B – PKB) e a proteína cinase C (PKC).
AKT e PKC promovem a translocação da proteína transportadora de glicose 4 (GLUT4) do citosol
para a membrana citoplasmática (GLUT4 possibilita a entrada de glicose nas células), induzem a
síntese de glicogênio, de lipídeos e de proteínas nas células e ativam a via MAPK, que estimula a
expressão de genes de proliferação celular.
- A insulina é o mais potente dos hormônios anabolizantes, pois promove a captação e a utilização de
glicose pelas células, em especial nos tecidos musculares estriados (esquelético e cardíaco) e nos
adipócitos, com geração de energia e induz a síntese proteica e o armazenamento de lipídeos neutros.
Além disso, a insulina é mitogênica e desempenha importante papel na proliferação celular, por
estimular a síntese de DNA, a multiplicação e a diferenciação das células.
- Na musculatura estriada, a glicose é armazenada como glicogênio ou oxidada para gerar ATP, no
tecido adiposo, aumenta a lipogênese e reduz a lipólise e no fígado ocorre inibição da gliconeogênese,
aumento da lipogênese e da síntese de glicogênio. A captação de glicose em algumas células,
especialmente no tecido nervoso, independe da ação da insulina.
- GLUT 1 e GLUT 2 normalmente são permeáveis à glicose. GLUT 4 normalmente depende de
insulina.
Síntese e liberação de insulina: O estímulo para a liberação de insulina pelo pâncreas é a
hiperglicemia. Aumento de glicose dentro da célula beta-pancreática aumenta a produção de ATP e
esse ATP bloqueia canais de potássio, ocasionando a despolarização e a ativação de canais de cálcio
voltagem dependentes, promovendo a liberação de insulina.

Além de insulina e glucagon, outros hormônios, como incretinas GIP1 e GLP-1, secretados
respectivamente por células K (intestino proximal) e células L (intestino distal), atuam na regulação
da glicemia. Incretinas são peptídeos intestinais secretados após a ingestão de nutrientes que,
juntamente com a hiperglicemia, estimulam a secreção de insulina. Juntos, são responsáveis por
resposta secretora de insulina três vezes maior por administração de glicose oral do que por dose
equivalente de glicose por via intravenosa, conhecido com efeito incretina. O GLP-1 resulta da
clivagem do pró-glucagon nas células L do epitélio intestinal, sobretudo na porção distal do íleo e do
cólon. Este hormônio estimula a secreção de insulina dependente de glicemia, a expressão do gene da
proinsulina e a proliferação de células beta, além de inibir a secreção de glucagon pelas células alfa do
pâncreas, a apoptose das células beta e o esvaziamento gástrico.
Células do pâncreas: células beta produzem insulina (regula a utilização da glicose nos tecidos e
reduz os níveis de glicemia), células alfa secretam glucagon (estimula a glicogenólise no fígado e,
portanto, aumenta o nível de glicemia), células delta secretam somatostatina (suprime a liberação
tanto de insulina quanto de glucagon) e células PP (secretam o polipeptídeo pancreático, que exerce
vários efeitos gastrintestinais, como estimulação da secreção de enzimas gástricas e intestinais e
inibição da motilidade intestinal).
Outras células: células D1 elaboram o polipeptídeo intestinal vasoativo (VIP), um hormônio que
induz glicogenólise e hiperglicemia. Além disso, estimula a secreção de líquido gastrintestinal e
provoca diarreia secretora. Células enterocromafins sintetizam serotonina. Células épsilon produzem
grelina (hormônio da fome).

Diabetes Melito

Estado crônico de hiperglicemia determinado pela resistência à insulina ou pela não produção de
insulina.

Diabetes melito tipo I (DM 1): doença autoimune com destruição das ilhotas pancreáticas por
linfócitos TCD8 citotóxicos.
- Patogênese: envolve suscetibilidade genética (genes HLA-DR3 ou DR4) e polimorfismos no gene
da insulina e em genes que codificam produtos que inibem a resposta imunitária celular (PTPN22,
CTLA-4 e IL-2RA), com prejuízo da seleção negativa na educação tímica de células reativas à
insulina e perda de autotolerância as células T específica para antígenos das ilhotas (TCD8 e Th1). Há
também fatores ambientais envolvidos, como a introdução precoce da proteína do leite de vaca ou de
glúten, composição da microbiota intestinal e exposição a vírus (Cocksakie B - produção de proteínas
que mimetizam células beta).
- Os autoantígenos das ilhotas que constituem os alvos do ataque imune podem incluir a insulina, a
enzima das células beta, a ácido glutâmico descarboxilase (GAD) e outros, formando anticorpos
anti-insulina, anti-GAD e anti-ICA512.
- Ilhota fica cheia de linfócitos (insulite autoimune, mononuclear ou crônica inespecífica).
- Clínica: poliúria (glicose é muito osmótica e aumenta a urina), polidipsia (sede pela maior perda de
água na urina) e polifagia com perda de peso (função do glucagon está predominando, pois não há
insulina).
- Síndrome emergencial: hiperglicemia, desidratação e cetoacidose (pode causar coma - puxa a água
de neurônio e astrócito para o neurótomo, provocando edema encefálico).
- Sem a insulina, a partir dos ácidos graxos, haverá produção de ácido cetônico (ácido acetoacético e
ácido hidroxibutírico), podendo causar cetoacidose diabética.
- Paciente pode ter também hipocalemia em casos de cetoacidose, pois íons hidrogênio passam a
entrar para dentro da célula e o potássio sai para o sangue e é excretado na urina (estado de
desidratação). Por isso, é preciso tratar com insulina, hidratação e reposição de potássio.

Diabetes melito tipo II (DM 2): resistência à insulina (problema na transdução de sinal intracelular,
que é dependente de uma cascata de fosforilação - essa cascata pode ser prejudicada por excesso de
ácido graxo livre dentro da célula ou lipotoxicidade, adipocinas e estados inflamatórios crônicos,
prejudicando a fosforilação) e secreção inadequada.
- Estágios: no início, a resistência é compensada por hiperplasia e hipertrofia de células
beta-pancreáticas (estágio com normoglicemia e hiperinsulinemia). Porém, posteriormente as células
beta entram em falência e o paciente passa a ser dependente de insulina (hipoinsulinemia e
hiperglicemia). Por isso é importante diagnosticar e tratar o pré-diabético (antes da falência).
- Patogênese: resulta da interação entre fatores ambientais e comportamentais, como hábitos
alimentares, sedentarismo, obesidade, ciclo sono-vigília (ruptura circadiana - descompasso entre o
ritmo circadiano endógeno e o ciclo ou ritmo criado por comportamentos individuais), componentes
metabólicos (microbioma, ambiente intra-útero), aspectos demográficos (idade) e fatores genéticos.
- Defeitos metabólicos: resistência à insulina (diminuição da resposta dos tecidos periféricos -
músculo esquelético, tecido adiposo e fígado - à insulina) e disfunção das células beta (secreção
inadequada de insulina na presença de resistência e hiperglicemia).
- Consequências da resistência à insulina: incapacidade de inibir a produção de glicose endógena
(gliconeogênese) no fígado, o que contribui para os níveis elevados de glicemia em jejum,
incapacidade de captação de glicose e síntese de glicogênio no músculo esquelético após uma
refeição, o que contribui para o nível de glicemia pós-prandial elevado e incapacidade de inibir a
ativação de lipases sensíveis a hormônio no tecido adiposo, resultando em degradação excessiva de
triglicerídeos nos adipócitos e níveis circulantes elevados de ácidos graxos livres (AGL).
- Outros mecanismos: células alfa podem se tornar resistentes à insulina e continuam a secretar
glucagon mesmo com glicemias altas (incapacidade da insulina de bloquear as células alfa). Nos rins,
acontece aumento da absorção renal de glicose (maior expressão de transportadores SGLT2 e limiar
renal para a excreção de glicose fica aumentado). Há também comprometimento na translocação de
GLUT-4 para a membrana, por redução da fosforilação da tirosina do receptor de insulina e proteínas
IRS nos tecidos periféricos. No tecido adiposo, ocorre aumento da lipólise e diminuição dos níveis de
adiponectina e leptina (adipocinas hipoglicemiantes, que melhoram a sensibilidade à insulina em
tecidos periféricos). Há ainda secreção de citocinas pró-inflamatórias pelo tecido adiposo visceral.
Ácidos graxos livres em excesso ligam-se a receptores intracelulares e ativam inflamassomos, o que
aumenta a liberação de citocinas pró-inflamatórias (IL-6 e IL-1), que também induzem resistência à
insulina por inibirem a transdução da sinalização intracelular ativada pela insulina. Obesidade,
sobretudo do tipo central ou visceral (aumento da gordura mesentérica e do omento - tecido adiposo
central é mais lipolítico), associa-se a maior disponibilidade de ácidos graxos livres (e favorece o
estado pró-inflamatório, que é importante fator de resistência à insulina. Por fim, no fígado, há
aumento da liberação hepática de glicose por falha na inibição da gliconeogênese (a insulina
normalmente inibe a gliconeogênese ao bloquear a atividade da fosfoenolpiruvato carboxiquinase, a
primeira etapa enzimática nesse processo).
- Excesso de ácidos graxos livres (AGL): sobrecarrega as vias de oxidação dos ácidos graxos
intracelulares, levando ao acúmulo de intermediários citoplasmáticos, como o diacilglicerol (DAG),
fosfolipídios e esfingolipídios, incluindo ceramidas. Esses metabólitos “tóxicos” dos lipídios podem
atenuar a sinalização por meio do receptor de insulina e ativar vias inflamatórias nas ilhotas, o que
promove ainda mais a ocorrência de anormalidades das células beta. Os AGL em excesso também
competem com a glicose como substratos para a oxidação, exacerbando ainda mais a utilização
reduzida da glicose.
- Os níveis circulantes elevados de AGL podem resultar em acúmulo de gordura em excesso
(esteatose) nos hepatócitos (doença hepática gordurosa não alcoólica).
- Disfunção das células beta: AGL em excesso, que comprometem a função das células beta e
atenuam a liberação de insulina (lipotoxicidade), impacto da hiperglicemia crônica (glicotoxicidade),
efeito anormal das incretinas, levando a uma redução da secreção de GIP e GLP-1, os hormônios que
promovem a liberação de insulina e deposição amiloide nas ilhotas.
- Pelo excesso de produção de insulina, o pâncreas produz junto a proteína amilina, que se deposita
como proteína amiloide e forma amiloidose nas ilhotas pancreáticas. A amilina contribui para a
manutenção dos níveis de glicemia por inibir a secreção de insulina, controlar os níveis pós-prandiais
de glucagon, regular a adiposidade e a saciedade e promover retardo do esvaziamento gástrico. Além
disso, a amilina associa-se a danos na barreira hematoencefálica, havendo interação e co-depósito com
o peptídeo β-amiloide e possivelmente com a proteína tau em pacientes com a doença de Alzheimer, o
que contribui para a demência associada ao diabetes. Tanto o DM 2 quanto a doença de Alzheimer
fazem parte de doenças por dobramento anormal de proteínas.
- Diabetes do tipo II dificilmente tem cetoacidose diabética. O coma, nesse caso, ocorre por estado
hiperglicêmico e hiperosmolar, causando desidratação.
 Diabetes Monogênica

Hiperglicemia resulta de defeitos em apenas um gene, envolvido na função de células beta ou na ação
da insulina.

Resistência à insulina tipo A: defeitos no receptor de insulina.

- Com frequência, esses pacientes apresentam uma hiperpigmentação aveludada da pele, conhecida
como acantose nigricans. As mulheres com resistência à insulina tipo A frequentemente apresentam
também ovários policísticos e níveis elevados de androgênios.

Diabetes MODY: diabetes que acontece no jovem, mas que parece a diabetes tipo II do adulto
(autossômica dominante). Os defeitos genéticos nas células beta causam resistência à insulina.
Normalmente, há mutação de linhagem germinativa na glicoquinase (GCK), que é uma etapa
limitadora de velocidade no metabolismo oxidativo da glicose, que, por sua vez, está acoplado à
secreção de insulina nas células β das ilhota.

Diabetes Gestacional

Hormônio lactogênio placentário humano é indutor de resistência à insulina na gestação. No entanto,

outros hormônios, como cortisol, estrogênio, progesterona e prolactina, também participam do
distúrbio metabólico. Normalmente, diabetes gestacional regride após o parto, mas há risco de
evolução para DM 2 permanente.

Fatores predisponentes: obesidade, história familiar de diabetes melito, síndrome de ovários

policísticos, ganho de peso excessivo durante a gravidez, complicações obstétricas prévias, idade
superior a 30 anos, baixa estatura e tabagismo.

Consequências: se não tratado, há risco aumentado de ruptura prematura de membranas, parto

pré-termo, pré-eclâmpsia e complicações fetais (macrossomia, malformações, doença das membranas
hialinas, icterícia, hipocalcemia, hipoglicemia e policitemia).
- Aumento da insulina na mãe pode causar hipoglicemia no bebê, partos prematuros e a inibição do
cortisol pela insulina pode prejudicar a produção de surfactante.
- Como a mãe tem muita insulina, essa insulina atua no fígado do bebê, prejudicando ainda mais a
conjugação da bilirrubina e causando hiperbilirrubinemia.

Diabetes Secundárias

Causadas por pancreatite crônica, câncer de pâncreas, síndrome de Cushing, infecções, fármacos que
elevam a glicemia, síndromes genéticas, doenças endocrinológicas que elevam a glicemia e outras
causas.

O insulinoma pode causar síndrome paraneoplásica (hipoglicemia com insulina e peptídeo C altos).

Síndrome de Down facilita o desenvolvimento de resistência à insulina.

Algumas infecções podem causar diabetes tipo I (diabetes LADA - latente do adulto).
 Diagnóstico de Diabetes Melito

É preciso fazer duas dosagens independentes para diagnosticar o paciente. Porém, se o paciente tiver
uma única dosagem acima de 200 e clínica, já é passível de diagnóstico e tratamento.

É necessário fazer a glicemia glicada para definir o tratamento. A hemoglobina glicada não se altera
durante o exame, pois é um histórico de glicemia do paciente dos últimos três a quatro meses
anteriores ao exame (tempo de vida da hemácia é de 120 dias), diferentemente da glicose, que pode
ser modificada por hábitos do paciente antes do exame, podendo ocasionar erros no diagnóstico.

Clínica de Diabetes Melito

Tríade Clássica: poliúria (diurese osmótica pelo efeito da glicose na luz tubular), polidipsia e
polifagia.
- A poliúria causa profunda perda de água e eletrólitos.
- Pode haver também glicosúria (limiar tubular renal para a reabsorção é ultrapassado).
- A perda renal de água combinada com a hiperosmolaridade, devido aos níveis aumentados de
glicemia, provoca depleção da água intracelular, desencadeando a ação dos osmorreceptores dos
centros da sede do cérebro (polidipsia).
- O catabolismo das proteínas e das gorduras tende a induzir um balanço energético negativo, que, por
sua vez, leva a um aumento do apetite (polifagia). Apesar da polifagia, há perda de peso e fraqueza
muscular, em razão dos efeitos catabólicos.

Cetoacidose diabética: falta de insulina e aumento de hormônios contrarreguladores levam a drástica

redução na utilização periférica de glicose e aumento na gliconeogênese, o que agrava a
hiperglicemia. Com hiperglicemia acentuada, ocorrem diurese osmótica e desidratação. Ativação da
lipase lipoproteica promove quebra das reservas adiposas e aumento dos níveis de ácidos graxos livres
circulantes que, no fígado, são esterificados em acil-coenzima A. Em mitocôndrias, a oxidação da
acil-coenzima A forma corpos cetônicos (ácido acetoacético e ácido β-hidroxibutírico) em ritmo que
excede a capacidade dos tecidos de utilizá-los como fonte de energia e, com isso, surgem cetonemia e
cetonúria.
- Como a desidratação dificulta a excreção urinária de corpos cetônicos (insuficiência pré-renal),
ocorrem acidose metabólica e aumento de anion gap (acima de 12 mEq).
- A liberação de aminoácidos cetogênicos pelo aumento do catabolismo proteico agrava o distúrbio
metabólico.
- Acidose metabólica pode acentuar-se pela má perfusão tecidual por falência circulatória.
- É mais comum em DM 1.
- Outros estressores, como infecções, traumas e alguns medicamentos, também podem atuar como
gatilhos. Muitos desses fatores estão associados à liberação da catecolamina epinefrina, que bloqueia
a ação residual da insulina e estimula a secreção de glucagon.
- Manifestações: fadiga, dor abdominal intensa, náuseas, vômitos, a frequência respiratória aumenta,
as incursões respiratórias tornam-se mais profundas (respiração de Kussmaul) e o hálito adquire o
odor característico de acetona (hálito cetônico). Com a progressão do quadro, surgem torpor e, depois,
coma.
- Paciente pode ter também hipocalemia em casos de cetoacidose, pois íons hidrogênio passam a
entrar para dentro da célula e o potássio sai para o sangue e é excretado na urina (estado de
desidratação). Por isso, é preciso tratar com insulina, hidratação e reposição de potássio.

Estado hiperglicêmico hiperosmolar: ocorre em consequência desidratação devido à de diurese

osmótica sustentada (particularmente em pacientes que não ingerem água suficiente para compensar
as perdas urinárias da hiperglicemia crônica). Pode ocasionar coma.
- É mais comum em DM 2 e a hiperglicemia é maior do que nos casos de cetoacidose (> 600 mg/dL).
- Particularmente suscetíveis são pacientes idosos desassistidos, com sequela de acidente vascular
cerebral ou com infecções não diagnosticadas em tempo hábil.
- Acredita-se que a menor frequência de cetoacidose no DM 2 seja devido a níveis mais elevados de
insulina na veia porta desses pacientes, o que evita a oxidação irrestrita de ácidos graxos hepáticos e
mantém a formação de corpos cetônicos sob controle.

Complicações do tratamento: hipoglicemia, por omissão de uma refeição (jejum prolongado),

esforço físico excessivo e administração excessiva ou incorreta de insulina.
- Pacientes podem ter tontura, confusão, sudorese, palpitações e taquicardia. Se a hipoglicemia
persistir, pode ocorrer perda da consciência.

Observação sobre a hidratação: na hora de fazer a hidratação, é preciso fazer isso lentamente, pois,
se for feito de maneira rápida,as células estarão com maior concentração osmótica e isso ocasionará o
deslocamento do fluido de hidratação para as células, causando, por exemplo, edemas encefálico e
pulmonar.
 Complicações Crônicas

Patogênese: produtos finais da glicação avançada (AGE) são formados como resultado de reações
não enzimáticas entre metabólitos derivados da glicose (glioxal, metilglioxal, e 3-desoxiglicosona) e
os grupos amino de proteínas intracelulares e extracelulares. A taxa de formação dos AGE é acelerada
pela hiperglicemia. Os AGE ligam-se a um receptor específico (RAGE), que é expresso nas células
inflamatórias (macrófagos e células T), no endotélio e no músculo liso vascular. Os efeitos
prejudiciais do eixo de sinalização AGE-RAGE no compartimento vascular incluem a liberação de
citocinas e fatores de crescimento, incluindo o fator de crescimento transformador β (TGF-β), que
leva à deposição de material da membrana basal em excesso, e o fator de crescimento do endotélio
vascular (VEGF), implicado na retinopatia diabética, geração de espécies reativas de oxigênio (ROS)
nas células endoteliais, aumento da atividade pró-coagulante nas células endoteliais e macrófago e
aumento da proliferação das células musculares lisas vasculares e síntese de matriz extracelular.
- Além dos efeitos mediados pelo receptor, os AGE podem apresentar ligação cruzada direta com
proteínas da matriz extracelular. A ligação cruzada de moléculas de colágeno tipo 1 em grandes vasos
diminui a sua elasticidade, o que pode predispor esses vasos ao estresse de cisalhamento e à lesão
endotelial. De modo semelhante, a ligação cruzada do colágeno tipo IV induzida por AGE na
membrana basal diminui a adesão das células endoteliais e aumenta o extravasamento de líquido. As
proteínas que apresentam ligação cruzada com AGE são resistentes à digestão proteolítica. Por
conseguinte, a ligação cruzada diminui a remoção das proteínas, aumentando o seu acúmulo. Os
componentes da matriz modificados pelos AGE também sequestram proteínas plasmáticas ou
intersticiais não glicadas. Nos grandes vasos, o sequestro de LDL, por exemplo, retarda o seu efluxo
da parede dos vasos e contribui para a deposição de colesterol na túnica íntima, acelerando, assim, a
aterogênese. Nos capilares, incluindo os dos glomérulos renais, as proteínas plasmáticas, como a
albumina, ligam-se à membrana basal glicada e são responsáveis, em parte, pelo espessamento da
membrana plasmática, que constitui uma característica da microangiopatia diabética.
- A hiperglicemia intracelular estimula a síntese de novo de diacilglicerol a partir de intermediários
glicolíticos e, assim, provoca ativação excessiva da proteinoquinase C. COm isso, há produção de
VEGF, de TGF-β e da proteína pró-coagulante, o inibidor do ativador do plasminogênio 1 (PAI-1)
pelo endotélio vascular.
- Metabolismo de polióis: mesmo nos tecidos que não necessitam de insulina para o transporte de
glicose, a hiperglicemia persistente leva a um aumento da glicose intracelular. Essa glicose em
excesso é metabolizada pela enzima aldose redutase a sorbitol, um poliol, e, por fim, a frutose, em
uma reação que utiliza NADPH como cofator. O NADPH também é necessário para a enzima
glutationa redutase, em uma reação que regenera a glutationa reduzida (GSH). Esta é um dos
importantes mecanismos antioxidantes na célula e qualquer redução da GSH aumenta a
suscetibilidade celular a espécies reativas de oxigênio (estresse oxidativo). Na presença de
hiperglicemia sustentada, a depleção progressiva do NADPH intracelular pela aldose redutase
compromete a regeneração de GSH, aumentando a suscetibilidade celular ao estresse oxidativo. O
acúmulo de sorbitol na lente contribui para a formação de cataratas.
Cardiovascular: infarto agudo do miocárdio, acidente vascular cerebral, gangrena de membros
inferiores e doença vascular renal.
- Complicação macrovascular: a disfunção endotelial, que predispõe à aterosclerose e a outras
morbidades cardiovasculares, é generalizada no diabetes, em consequência dos efeitos deletérios da
hiperglicemia persistente e da resistência à insulina no compartimento vascular. Há aterosclerose
acelerada, com maior suscetibilidade ao infarto, AVC e à isquemia de extremidades.
- Microangiopatia diabética: espessamento difuso das membranas basais. A microangiopatia está na
base do desenvolvimento da nefropatia, da retinopatia e de algumas formas de neuropatia diabética.
- Complicação microvascular: Há arteriolosclerose hialina, lesão vascular associada com hipertensão
arterial sistêmica.
- Diacilglicerol pode acumular-se nas células e pode ocasionar modificações metabólicas e genéticas,
aumentando a produção de fatores de crescimento e favorecendo a deposição de MEC (hiperplasia das
células e deposição de MEC, que pode se apresentar como aterosclerose ou arteriosclerose).
- Aterosclerose é ocasionada pelos produtos de glicação avançada terminais (causam sobrecarga
metabólica, aumentando eventos de oxidação e produção de radicais livres, ocasionando lesão de
membrana - isso ocorre em células endoteliais e neurônio, por exemplo, pois são permeáveis à
glicose). Causa lesão endotelial, inflamação e trombose.
- Células de matriz extracelular, macrófagos e linfócitos possuem receptores para produtos de glicação
avançada (RAGEs), induzindo deposição de colágeno, proliferação de fibroblastos e músculo liso e
prejuízo da ação de linfócitos e macrófagos (imunocomprometimento).

Nefropatia (glomerulopatia): há lesões glomerulares, lesões vasculares renais (arteriolosclerose) e

pielonefrite (imunossupressão). O espessamento generalizado da membrana basal capilar glomerular
(MBG) ocorre em praticamente todos os casos de nefropatia diabética e constitui parte da
microangiopatia diabética.
- Há também esclerose mesangial difusa, com aumento difuso da matriz mesangial e
glomeruloesclerose nodular ou doença de Kimmelstiel-Wilson (nódulos de material hialino). A
expansão progressiva do mesângio correlaciona-se bem com as medidas de deterioração da função
renal, como aumento da proteinúria (síndrome nefrótica).
- Lesões glomerulares avançadas comprimem e obliteram os glomérulos, com atrofia tubular e fibrose
intersticial.
- Hialinose arteriolar na arteríola aferente renal pode diminuir o fluxo sanguíneo renal,
comprometendo a filtração e a função renal.
- Deposição de proteínas no mesângio do glomérulo ou no tufo glomerular (glomerulopatia de
Kimmelstiel-Wilson - patognomônico de diabetes) pode prejudicar a filtração. Pode ter deposição de
proteínas com carga (prejuízo da barreira de carga), ocasionando albuminúria.

Ocular: hiperglicemia induzida pelo diabetes leva à opacificação adquirida da lente, uma condição
conhecida como catarata. O diabetes de longa duração também está associado a um aumento da
pressão intraocular (glaucoma) e consequente dano ao nervo óptico. As alterações oculares mais
profundas do diabetes são observadas na retina (retinopatia).
- Retinopatia: fatores de crescimento proliferam vasos na retina (neovascularização), ocasionando
sangramentos e risco de descolamento de retina. Pode ter também proliferação de MEC na região de
drenagem do humor vítreo, ocasionando aumento da pressão ocular (glaucoma), podendo pressionar o
nervo óptico e causar cegueira.
- Excesso de glicose pode ser convertido em sorbitol (deveria ser convertido em frutose). O sorbitol é
muito osmótico e pode se acumular no cristalino, prejudicando a opacidade no cristalino do paciente.

Neuropatia: distúrbios de sensibilidade (polineuropatia simétrica distal de membros inferiores e,

posteriormente, de membros superiores) e neuropatia autonômica (hipotensão arterial ortostática,
gastroparesia, diarreia noturna intercalada com constipação, disfunção erétil e esvaziamento
incompleto da bexiga).
- Alguns pacientes apresentam mononeuropatia, que muitas vezes se manifesta abruptamente por pé
caído, punho caído ou oftalmoplegia (paralisia do nervo oculomotor e, mais raramente, do nervo
abducente) e, em alguns outros, surge mononeuropatia multíplex, com acometimento assimétrico de
diferentes nervos.
- Sorbitol é tóxico para neurônios, podendo causar perda de neurônios acelerada.
- Neurônio pode também ter dificuldade no processo de mielinização.
- Pode haver úlceras crônicas de difícil cicatrização.

Infecções: imunossupressão por diminuição da função dos neutrófilos (quimiotaxia, aderência ao

endotélio, fagocitose e atividade microbicida) e redução da produção de citocinas pelos macrófagos
aumenta a suscetibilidade a infecções.
- O comprometimento vascular também prejudica a distribuição das células imunes e moléculas para
os locais de infecção.

Pâncreas: redução do número e tamanho das ilhotas, infiltrados leucocitários (linfócitos T) nas
ilhotas (insulite) e deposição de substância amiloide.
ATEROSCLEROSE E
ARTERIOLOSCLEROSE
DEPÓSITO DE SUBSTÂNCIA AMILOIDE INSULITE
 Tratamento

Para DM 1, o tratamento é a insulina. Os demais tratamentos são direcionados para DM 2.

Exercício físico de musculação (substituição de fibras musculares tipo II, que são menos dependentes
de insulina), emagrecimento, proteção nefrocardioneurovascular e insulina.

Secretagogos de insulina: hipoglicemiantes que aumentam a síntese endógena de insulina.

- Ozempic é um incretinomimético, que simula efeitos de incretinas (incretina é produzida no
intestino), aumentando a secreção de insulina e diminuindo a fome (causam emagrecimento).
- Sulfonilureias (glibenclamida), metiglinidas (repaglinida), inibidores da DPP IV (vildagliptina) e
incretinomiméticos (liraglutida).
- Inibidores de dipeptidase IV (enzima que degrada incretinas) diminuem a destruição de incretinas
endógenas.
Sensibilizadores de insulina: anti-hiperglicemiantes (atua na resistência à insulina).
- Biguanidas (diminuição da gliconeogênese hepática - metformina) e tiazolidinedionas (estímulo da
secreção de adiponectina e inibição da secreção de resistina - pioglitazona).

Moduladores da absorção de nutrientes no TGI: diminuem a absorção de glicose, mas favorece

diarréia osmótica pelo efeito osmótico da glicose.
- Inibidores da alfa-glicosidase intestinal (acarbose).

Inibidores de SGLT2: aumentam a eliminação renal de glicose (precisa beber muita água para não
desidratar e não ter infecção urinária, principalmente em mulheres).
- Dapagliflozina, empagliflozina e canagliflozina.

Observação: glicose via oral aumenta mais a insulina do que glicose via parenteral (estímulo para a
produção de incretinas - diminuem o esvaziamento gástrico e controlam a fome fisiológica e a fome
hedônica).

Causas de morte em diabéticos: insuficiência renal crônica (arteriosclerose nas artérias renais),
infarto agudo do miocárdio (aterosclerose) e sepse (principalmente pelas lesões do pé diabético).