CURSO BOAS PRÁTICAS CLÍNICAS – FIOCRUZ

Quando o objetivo do estudo é avaliar efeitos clínicos e/ou farmacológicos de um

medicamento, ele passa a ser considerado como um Ensaio Clínico.

Todo Ensaio Clínico é um Estudo Clínico, mas nem todo Estudo Clínico é um Ensaio Clínico.

FASES:

Para garantir a eficácia e a segurança quando um novo medicamento é desenvolvido, antes de

experimentar seus efeitos em seres humanos é preciso realizar testes em animais, conhecidos
como Estudos Pré-Clínicos (ou não-clínicos).

com base nos resultados pré-clinicos são propostos os Ensaios Clinicos.

Durante os estudos nas fases iniciais, este medicamento é denominado como: produto
investigacional ou em investigação

Fase 1

Os estudos dessa fase são os primeiros testes de um novo princípio ativo ou nova formulação
em seres humanos.

Eles normalmente envolvem um pequeno grupo de voluntários saudáveis com o objetivo de

avaliar a segurança e a farmacocinética e/ou a farmacodinâmica do produto investigacional em
questão.
Fase 2
(Estudo Terapêutico Piloto)

Nessa fase, os experimentos são realizados em um grupo pequeno de voluntários, portadores

de uma determinada condição patológica.

A fase 2 tem a finalidade de demonstrar a atividade do princípio ativo, tentar estabelecer sua
segurança a curto prazo e sua dose-resposta.
Fase 3
(Estudo Terapêutico Ampliado)

A fase 3 envolve testes em grandes grupos de voluntários, com diferentes características.

Assim, é possível avaliar o risco-benefício das formulações a curto e longo prazos, além do
valor terapêutico relativo.

Reações adversas mais frequentes também são capturadas nesta fase.

Fase 4

Estudos de fase 4 são realizados quando o medicamento já tem registro e está sendo
comercializado.

O principal objetivo nessa fase é a vigilância pós-comercialização, já que um grande número de

pessoas já tem acesso a este medicamento, ou seja, os testes servem de base para estabelecer
o valor terapêutico, registrar novas reações adversas e/ou confirmar a frequência daquelas já
conhecidas, e ainda melhorar as estratégias de tratamento.

Estudos que envolvem novas indicações, novos métodos de administração ou novas

combinações (associações) desses medicamentos já comercializados são consideradas
pesquisa de novo medicamento e/ou especialidade medicinal.

As regulamentações contêm princípios e diretrizes éticas que devem ser seguidas, para que
sejam garantidos os direitos dos participantes de pesquisa.

Além disso, estes documentos estabelecem deveres e responsabilidades dos Pesquisadores e

Patrocinadores de estudos clínicos.

Em 1996, com o objetivo de harmonizar as diferentes regulamentações foi elaborado pelo

International Council on Harmonisation conhecido como ICH o Guia das Boas Práticas Clínicas
(BPC).

O guia BPC fornece um padrão unificado de qualidade para o planejamento, condução,

registro e relato de estudos clínicos com seres humanos.

A adesão deste padrão garante a proteção ao direito, à segurança e ao bem-estar dos

participantes de pesquisa. Além disso, assegura a credibilidade dos dados do estudo. Portanto,
a base da condução baseia-se em dois pilares equânimes

Pilar 1:
segurança e bem-estar dos participantes de pesquisa.

Pilar 2:
qualidade/integridade dos dados produzidos pela pesquisa.

Comitê de Ética em Pesquisa (CEP) - Organização independente, multidisciplinar, cuja

responsabilidade é garantir a proteção dos direitos, segurança e bem-estar dos seres humanos
envolvidos em um estudo, através, entre outras atividades, da aprovação e revisão contínua
do protocolo do estudo e dos materiais e métodos utilizados para a obtenção e documentação
do consentimento dos participantes de pesquisa.

CONEP - Comissão Nacional de Ética em Pesquisa, é uma instância colegiada, de natureza

consultiva, deliberativa, normativa, educativa e independente, vinculada ao Conselho Nacional
de Saúde/MS.

Evento Adverso (EA) - Qualquer ocorrência médica inconveniente ou sinal desfavorável ou não
planejado (incluindo achados laboratoriais anormais), sintoma, ou doença temporariamente
associada com o uso de um produto farmacêutico sob investigação, relacionadas ou não ao
produto farmacêutico sob investigação, e que não, necessariamente, tenha uma relação causal
com o tratamento.
Reação Adversa ao medicamento (RAM) - Qualquer resposta prejudicial ou indesejável, não
intencional, a um medicamento, que ocorre nas doses usualmente empregadas para profilaxia,
diagnóstico ou terapia de doenças. No conceito de RAM pode-se observar a existência de uma
relação causal entre o uso do medicamento e a ocorrência do evento.

Boas Práticas Clínicas (BPC) - padrão de qualidade ética e científica para o planejamento,
condução, registro e relato de estudos clínicos que envolvam a participação de seres humanos.
O objetivo é assegurar a proteção dos direitos, integridade e confidencialidade dos
participantes da pesquisa, assim como, a credibilidade dos dados e a precisão dos resultados.

Estudo Clínico - Qualquer investigação em seres humanos que pretenda descobrir ou verificar
os efeitos clínicos, farmacêuticos e/ou outros efeitos farmacodinâmicos de um produto(s) sob
investigação; e/ou identificar quaisquer reações adversas a um produto(s) sob investigação;
e/ou estudar a absorção, distribuição, metabolismo e excreção de um produto(s) sob
investigação com o objetivo de apurar sua segurança e/ou eficácia.

Farmacocinética - Em geral, são todas as modificações que um sistema biológico produz em

um princípio ativo. É o estudo da cinética (relação quantitativa entre a variável independente
tempo e a variável dependente concentração) dos processos de absorção, distribuição,
biotransformação e excreção dos medicamentos (princípios ativos e/ou seus metabolitos).
Farmacodinâmica - Modificações que um princípio ativo produz em um sistema biológico, ou
seja, é o estudo dos efeitos bioquímicos e fisiológicos dos medicamentos e seus mecanismos
de ação.
Garantia de Qualidade - Todas as ações planejadas e sistemáticas realizadas para garantir que
o estudo seja desenvolvido e os dados sejam gerados, documentados, relatados e arquivados
conforme às Boas Práticas Clínicas (BPC) e as exigências regulatórias aplicáveis.

Brochura do Investigador – Documento que apresenta a compilação dos dados clínicos e não
clínicos acerca dos produtos sob investigação, relevante para o estudo do(s) produto(s) sob
investigação em seres humanos. No caso de medicamento já comercializado pode ser
substituído pela Bula.

Produto sob investigação - Forma de apresentação farmacêutica de um princípio ativo ou

placebo sendo testado ou usado como referência em um estudo clínico, incluindo um produto
com autorização comercial / de comercialização quando usado ou apresentado (formulado ou
embalado) sob uma forma diferente da aprovada, ou usado para uma indicação não aprovada,
ou quando usado para obter maiores informações sobre a forma aprovada.

Trilha de Auditoria - Documentação que permite a reconstrução do curso dos eventos e /ou
achados. Trilha de Auditoria - Documentação que permite a reconstrução do curso dos
eventos e /ou achados.

História e Desenvolvimento das Diretrizes Éticas e das Boas Práticas Clínicas

Um famoso exemplo de experimentação na Grécia Antiga é a atuação de Hipócrates,
conhecido como pai da medicina, na sua busca por explicações lógicas para o funcionamento
do corpo humano e pelo combate aos males que afligiam a humanidade.

Hipócrates saiu do senso comum da sua época, que era acreditar e atribuir à superstição e ao
“divino” a causa, o efeito e/ou a responsabilidade pelo o que ocorria, e deu início a uma escola
baseada em procedimentos e testes racionais.
NAZISTAS: Ausência de consentimento; vulnerabilidade dos sujeitos; não avaliação do risco x
beneficio.

Com o fim da guerra, a realização desses experimentos foi questionada nas esferas científica e
jurídica, e isso fez crescer o sentimento de que essas ações seriam inadmissíveis.

Como resultado disso, em 1947 um tribunal para julgamento dos crimes de guerra foi realizado
em Nüremberg na Alemanha.
Dos julgamentos deste tribunal nasceu o Código de Nüremberg, documento que aborda
questões sobre moral, ética e conceitos legais.

É importante frisar que o Código de Nüremberg deu origem aos 10 princípios básicos os quais
devem ser obedecidos na realização de experimentos envolvendo seres humanos.

1. O consentimento voluntário é essencial e mandatório

Isso quer dizer que somente mediante a sua concordância prévia, uma pessoa pode
participar de um estudo.
Essa participação voluntária deve ser resultado de um acordo entre a equipe de
pesquisa e o participante, sem vícios ou vieses, com base em informações claras, sem
induções, coerções, mentiras, fraudes, etc.
2. 2. Benefícios para a sociedade

Todo experimento tem que ser realizado de modo que seus resultados possam trazer
potenciais benefícios para a sociedade.
Além disso, devem ser conduzidos apenas nos casos em que seus dados não possam
ser obtidos de outra forma e deve-se evitar que sejam realizados desnecessariamente.
3. 3. Baseado em experimentação em animais e conhecimento prévio

Os experimentos devem ser baseados em estudos anteriores, incluindo aqui testes em

animais, conhecimentos sobre a condição em investigação e toda e qualquer
informação disponível nesse contexto.
Essa existência de dados pretéritos corroboram a justificativa para realização dos
experimentos.
4. Evitar danos aos voluntários

O experimento deve ser realizado de maneira a evitar qualquer tipo de dano ou

sofrimento (de qualquer natureza) aos seus participantes. Riscos prováveis devem ser
devidamente gerenciados de modo a serem evitados.
5. 5. Não conduzir experimentos com possível morte ou invalidez permanente

Se, a priori, um experimento já prevê que a intervenção proposta leva à morte ou

invalidez do voluntário, esse experimento não deve ser realizado.
Isso quer dizer que está vedada qualquer morte em experimentos? Não. Infelizmente,
às vezes, isso pode ocorrer no curso da pesquisa.
Entretanto, trata-se aqui da intencionalidade ou conhecimento prévio de alta
probabilidade de ocorrência desse desfecho.
 6. Risco aceitável

Toda pesquisa implica em algum tipo de risco. Aqui, definiu-se que o grau de risco
aceitável para um experimento deve ser totalmente relacionado e compatível com o
resultado esperado e importância da condição a ser remediada.
7. 7. Proteção ao participante

Na condução dos experimentos, o pesquisador e toda a sua equipe devem prezar pela
proteção dos participantes.
Proteção em todos os sentidos, evitando-se, assim, possibilidades de danos, injúrias,
invalidez ou mesmo de morte (ainda que em probabilidade baixa).
8. . Conduzido por pessoas cientificamente qualificadas

Defende que apenas pessoal cientificamente capacitado e qualificado conduza os

experimentos.
9. 9. Liberdade de se retirar no decorrer do experimento

Traz a liberdade ao voluntário de decidir se quer ou não continuar participando do

experimento.
10. 10. Interrupção do experimento

O pesquisador deve estar preparado para suspender os procedimentos experimentais

em qualquer estágio.
[
Entre 1961 e 1962 foi observado um grande número de crianças que nasceram com
má-formação de membros.

Durante a investigação, foi identificado que muitas das mães faziam uso da
Talidomida; com isso, descobria-se a teratogenicidade deste medicamento.

A partir desse caso, teve início a regulamentação sobre testes de segurança e eficácia
de medicamentos. Para muitos, foi nesse momento que surgiu a farmacovigilância.

Em 1964, a Associação Médica Mundial, na sua 18ª assembleia realizada em Helsinki,

na Finlândia, decidiu instituir um documento agregando um conjunto de princípios
éticos que regem as pesquisas médicas envolvendo seres humanos, aos quais os
médicos deveriam aderir: Declaração de Helsinki, que sofreu 7 revisões em reuniões
realizadas nos seguintes anos: 1975, 1983, 1989, 1996, 2000, 2008 e 2013.

Infelizmente, apesar de já estabelecidos os princípios básicos do Código de Nüremberg e as

recomendações da Declaração de Helsinki, ocorrências de desvios na condução de pesquisas
com seres humanos ainda eram observadas.

Um caso marcante foi o estudo sobre a história natural da sífilis não tratada que ocorreu entre
as décadas de 1930 e 1970 no Estados Unidos da América (EUA).
 Caso Tuskegee

Nesse estudo foram incluídos cerca de 600 negros norte-americanos, que pertenciam
a classes menos favorecidas.

Durante o experimento, eles foram informados de que estariam recebendo

“tratamento para sangue ruim”.

Ao longo dessa pesquisa, os participantes não receberam orientações gerais

apropriadas sobre a doença ou mesmo tratamento quando este se tornou disponível.
Vale lembrar que, embora a penicilina tenha se tornado disponível como opção
terapêutica contra a sífilis, desde a década de 1940, o estudo seguiu sem tratar
efetivamente os pacientes acometidos pela doença sob a justificativa da importância
de se acompanhar a evolução natural da doença sem interferências.

O documento feito pela Comissão Nacional para a Proteção de

Sujeitos Humanos na Pesquisa Biomédica e Comportamental ficou
conhecido como Relatório de Belmont.

Esse documento elegeu três princípios orientadores básicos para a

pesquisa envolvendo seres humanos: Respeito pelas pessoas;
Beneficência; Justiça
O desenvolvimento acelerado do campo da bioética é fruto disso.
Especialmente após o Relatório de Belmont várias iniciativas de
normatização eclodiam em diferentes regiões, o que foi bastante
positivo.

Com o passar do tempo e com as diversas ocorrências e observações

em estudos conduzidos no mundo, o arsenal regulamentar foi sendo
produzido e aprimorado como respostas a tais ocorrências.
Em meio a essa diversidade de visões e abordagens, começou a
surgir uma preocupação com a necessidade de padronização das
formas de conduzir e acompanhar os estudos envolvendo seres
humanos. Assim, em 1996, começou a ser implementado pelo
ICH um guia de boas práticas clínicas.

O Guia de Boas Práticas foi resultado do trabalho do Conselho

Internacional de Harmonização de Requisitos Técnicos para
Registro de Medicamentos de Uso Humano (International
Council on Harmonisation of Technical Requirements for
Registration of Pharmaceuticals for Human Use – ICH).

O ICH é uma associação sem fins lucrativos que visa uma

harmonização no desenvolvimento e registro de
medicamentos, unindo entidades como agências reguladoras
de diferentes países e representantes da indústria
farmacêutica.
Esse guia foi concebido sobre duas bases conceituais essenciais:
proteção aos indivíduos e cuidado com os dados produzidos. O
Guia de BPC do ICH definiu padrões com os quais os estudos
clínicos devem ser planejados, implementados e reportados, de
modo que garanta ao público que os dados são dignos de
credibilidade e que os direitos, a integridade e a
confidencialidade dos indivíduos sejam protegidos.
Inicialmente, se tornaram signatários do Guia: Estados Unidos,
União Europeia, Japão, Canadá, Organização Mundial da Saúde
(OMS) e outros observadores.
Com os ganhos da harmonização após a implementação e
amadurecimento do Guia de Boas Práticas Clínicas do ICH,
seu exemplo foi seguido e uma nova iniciativa aplicada à
região das Américas surgiu liderada pela Organização Pan-
Americana da Saúde, um braço da OMS.

Essa ação surgiu após a IV Conferência Pan-Americana para

Harmonização da Regulamentação Farmacêutica, realizada
em março de 2005, e culminou na publicação de um manual
de boas práticas clínicas aplicável à região.

Assim nasceu o Documento das Américas, cujo objetivo foi

propor diretrizes para as boas práticas clínicas para servirem
como fundamento para as agências regulatórias,
pesquisadores, comitês de ética, universidades e empresas.
A fim de acompanhar a evolução da pesquisa clínica no mundo,
o crescimento da internacionalização dos estudo (globalização),
os avanços da capacidade tecnológica, a escala e complexidade
adquiridas pelos ensaios clínicos, buscando dar mais ênfase a
aspectos relevantes em detrimento dos aspectos secundários e
com a necessidade de diminuir más interpretações na versão
anterior, o ICH publicou uma atualização do seu Guia de Boas
Práticas Clínicas em 2016, o Guia ICH E6(R2).
É importante destacar que a versão mais atual se aplica diretamente
ao Brasil, visto que ele passou a ser membro do ICH.
Através da figura da Anvisa, o Brasil tornou-se membro
observador em dezembro de 2015, sendo elevado à categoria
de membro efetivo em novembro de 2016. Com a entrada do
Brasil para o grupo de membros do ICH temos como
benefícios: (I) a possibilidade de refletir a realidade brasileira
no processo de elaboração de guias considerados referências
internacionais, (II) a adoção de sistemas regulatórios
comparáveis e mais próximo à prática internacional, (III)
incremento da possibilidade de troca de experiências,
conhecimento e informações, dentre outros.

a motivação principal para criação do guia ICH e os pilares conceituais sobre

os quais esse Guia se sustenta: Definir padrões para estudos visando
comparabilidade e credibilidade do desenvolvimento de produtos em escala
global e Segurança dos participantes e Qualidade dos dados.

PESQUISA CLÍNICA NO BRASIL

O marco regulatório da ética em pesquisa no Brasil é a Resolução do

Conselho Nacional de Saúde (CNS) de 1996 - Diretrizes e Normas para
Pesquisa em Seres Humanos-Res. CNS 196/96.
Mas esta resolução posteriormente foi revista e revogada. Atualmente
vigora a Res CNS 466/12.

A partir da Res CNS 196/96 foi criado o Comitê de Ética em Pesquisa e

a Comissão Nacional de Ética em Pesquisa, conhecido como Sistema
CEP/CONEP.
Esse sistema é responsável pela proteção dos participantes de
pesquisa, garantindo sua integridade e dignidade.
Com a promulgação da Constituição Federal de 1988, a
participação popular passou a ser de extremo valor para
auxiliar na elaboração do modelo público de saúde, o qual
tem origem no movimento sanitarista, representado,
principalmente, por Sérgio Arouca.
Antônio Sérgio da Silva Arouca foi um médico sanitarista e político brasileiro. Como
médico, como parlamentar ou como militante partidário, Arouca procurou debater e
apresentar propostas associadas, predominantemente em questões das áreas da saúde e
da ciência e tecnologia. Partido: PCB (1956-1992); PPS (1992-2003). Livro: O dilema
preventivista: contribuição para a compreensão e crítica da medicina preventiva

Neste momento o CNS atinge um protagonismo em algumas

frentes, uma delas, a partir do acolhimento das preocupações
de pesquisadores brasileiros sobre a falta de respaldo ético
nacional para a condução de pesquisas em um cenário de
crescimento de parcerias com instituições internacionais
somado ao relato de casos de protocolos desenvolvidos sem
respeitar os participantes, como por exemplo o caso do
medicamento Norplant (Este contraceptivo era o mote de um
projeto de pesquisa de uma universidade brasileira, que foi
interrompido em 1986 pelo Ministério da Saúde, o qual
recrutou de 1984 até o cancelamento, 3.562 mulheres, na sua
maioria em situação de pobreza, e sem obtenção do
consentimento.

Segundo Freitas et al (2012), o protocolo não tinha critérios

estabelecidos para seleção, não houve um acompanhamento
das mulheres de modo adequado e surgiram relatos de
eventos adversos graves, que não foram devidamente
reportados.)

Diante deste cenário preocupante, em 1988 o CNS tentou normatizar a

pesquisa em saúde por meio da Resolução nº 01 de 1988, porém ela não foi
efetiva.

Em 1995, Francisconi et al demonstrou através de um

levantamento publicado que apenas um CEP funcionava
conforme o previsto pela resolução 01/88.

Mediante estes fatos, o CNS monta um grupo de trabalho

formado de órgãos governamentais, entidades de classe e
representantes de grupos de portadores de HIV, hanseníase e
outros, para efetivamente ter uma política de defesa dos
direitos dos participantes de pesquisa que fosse baseada nos
princípios bioéticos da autonomia, beneficência, não
maleficência e justiça. Depois disso é promulgada a Res. CNS
196/96 e inicia-se o trabalho dos membros que compõem o
Sistema CEP-CONEP em prol da sociedade.
CEP: Colegiado interdisciplinar e independente, de caráter
consultivo, deliberativo e educativo, que é constituído
nas instituições de pesquisa.
CONEP: É a instância central que elabora e atualiza as
diretrizes e normas éticas, gere os CEPs e atua também de
forma deliberativa no seu colegiado.
Após a implantação do Sistema CEP/CONEP verificou-se que
determinadas áreas precisavam de uma complementaridade na sua
regulamentação.
Por isso, antes de começar a atuar em uma pesquisa clínica é
necessário conhecer as resoluções e agir conforme o recomendado e
aplicável à temática de seu estudo.
A participação dos usuários é fundamental dentro do CEP,
pois ele representa o controle social.
Resolução CNS nº 251/1997 Define normas de pesquisa
envolvendo seres humanos para a área temática de pesquisa
com novos fármacos, medicamentos, vacinas e testes
diagnósticos.

Comentário: Um ponto a destacar é a recomendação de que o

intervalo de participação entre projetos de pesquisa seja de
no mínimo um ano, exceto quando houver benefício direto ao
participante. Ainda prevê que os estudos de toxicidade
anteriores ao ensaio clínico devem ser realizados pelo menos
em 3 espécies animais, de ambos os sexos das quais uma
deverá ser de mamíferos não roedores.

Resolução CNS nº 466/2012

Diretrizes e Normas para Pesquisas Envolvendo Seres

Humanos.

Comentário: O documento substitui o termo sujeito de

pesquisa por participante de pesquisa. E estabelece ainda que
a assistência imediata e integral ao participante da pesquisa,
relacionadas à sua participação no estudo, é de
responsabilidade do pesquisador, do patrocinador e das
instituições e/ou organizações envolvidas nas diferentes fases
da pesquisa.
Marco regulatório - Resolução CNS nº 196/1996

A principal Resolução de pesquisa atualmente em vigor no

Brasil - Resolução CNS nº 466/2012.

No Brasil o uso de placebo, quando for o caso, precisa ser

bem justificado em termos de não maleficência e de
necessidade metodológica. Os benefícios, riscos, dificuldades
e efetividade de um novo método terapêutico devem ser
testados, comparando-o com os melhores métodos
profiláticos, diagnósticos e terapêuticos atuais.

Além disso, é assegurado a todos os participantes ao final do

estudo, por parte do patrocinador, acesso gratuito e por
tempo indeterminado, aos melhores métodos profiláticos,
diagnósticos e terapêuticos que se demonstraram eficazes.

Ao assegurar estes pontos o Brasil marca uma posição

contrária a Declaração de Helsinque.

No Brasil o uso de placebo, quando for o caso, precisa ser

bem justificado em termos de não maleficência e de
necessidade metodológica. Os benefícios, riscos, dificuldades
e efetividade de um novo método terapêutico devem ser
testados, comparando-o com os melhores métodos
profiláticos, diagnósticos e terapêuticos atuais.

Além disso, é assegurado a todos os participantes ao final do

estudo, por parte do patrocinador, acesso gratuito e por
tempo indeterminado, aos melhores métodos profiláticos,
diagnósticos e terapêuticos que se demonstraram eficazes.

Ao assegurar estes pontos o Brasil marca uma posição

contrária a Declaração de Helsinque.

INSTÂNCIA REGULATÓRIA NO BRASIL

Através da Lei 9.782 de 26 de janeiro de 1998 foi criada a Agência
Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa).

Enquanto o Sistema CEP/CONEP é composto pelas instâncias de

avaliação ética, a ANVISA é a instância regulatória da pesquisa no
Brasil.
Atualmente, a Anvisa analisa as pesquisas de novos fármacos
ou dispositivos médicos que tenham fins de registro no Brasil.
Resoluções acerca da pesquisa que envolve seres humanos
publicadas pela Anvisa.
RDC nº 38, de 12 de agosto de 2013

Regulamenta os programas de acesso expandido, uso

compassivo e fornecimento de medicação pós-estudo
Comentário:

Acesso expandido: programa de disponibilização de

medicamento novo, promissor, ainda sem registro na Anvisa
ou não disponível comercialmente no país, que esteja em
estudo de fase III em desenvolvimento ou concluído,
destinado a um grupo de pacientes portadores de doenças
debilitantes graves e/ou que ameacem a vida e sem
alternativa terapêutica satisfatória com produtos registrados;

Fornecimento de medicamento pós-

estudo: disponibilização gratuita de medicamento aos
participantes de pesquisa, aplicável nos casos de
encerramento do estudo ou quando finalizada sua
participação;

Uso compassivo: disponibilização de medicamento novo

promissor, para uso pessoal de pacientes e não participantes
de programa de acesso expandido ou de pesquisa clínica,
ainda sem registro na Anvisa, que esteja em processo de
desenvolvimento clínico, destinado a pacientes portadores de
doenças debilitantes graves e/ou que ameacem a vida e sem
alternativa terapêutica satisfatória com produtos registrados
no país

RDC nº 09 , de 20 de fevereiro de 2015

Regulamento para a realização de ensaios clínicos com

medicamentos no Brasil.

Comentário: Atual regulamento para a realização de ensaios

clínicos. Com a publicação desta resolução, e
consequentemente revogação da RDC 39/2008, a execução do
fluxo de pesquisa com medicamentos muda consideravelmente,
passando a uma visão mais macro, focando no plano de
desenvolvimento do produto.
Instrução Normativa nº 20, de 02 de outubro de 2017

Guia de Inspeção - ensaios clínicos com medicamentos.

Comentário: Uma das atividades desempenhadas pela Anvisa é

a inspeção aos centros de pesquisa. Em casos de não
conformidade com as Boas Práticas Clínicas(BPC) a agência
poderá determinar: I - a interrupção temporária do ensaio
clínico; II - o cancelamento definitivo do ensaio clínico, no centro
em questão; III - o cancelamento definitivo do ensaio clínico em
todos os centros no Brasil; ou IV - a invalidação dos dados
provenientes dos centros e ensaios clínicos. Os achados
encontrados são classificados em: Críticos (relacionados
diretamente à segurança do participante de pesquisa); Maiores
(os que podem resultar em risco à saúde do participante de
pesquisa ou invalidação dos dados; Menores (os que indicam
desvios) e Informativos. É importante você verificar se o seu
centro está de acordo com a Anvisa. Com a publicação desta
normativa e da IN 21/2017 foi revogada a IN 04/2009.

Na Constituição Federal de 1988 e no Código Civil encontra-se o referencial

para toda nossa estrutura regulatória da pesquisa em seres humanos,
sendo o nosso sistema reconhecido internacionalmente pela proteção ao
participante de pesquisa.

Fluxo Ético-Regulatório da Pesquisa Clínica no Brasil

Importância do Sistema CEP/CONEP

Como você já sabe, a Resolução do Conselho Nacional de Saúde

(CNS) 196/96 instituiu o Sistema CEP/CONEP.
É importante enfatizar que todas as pesquisas envolvendo seres
humanos devem ser submetidas à apreciação do Sistema CEP/CONEP,
que, ao aprovar uma pesquisa, se torna corresponsável por garantir a
proteção dos participantes.
Segundo a atual Res. CNS 466/12 os membros integrantes do
Sistema CEP/CONEP deverão no exercício de suas funções...
Ter total independência na tomada das decisões, mantendo
em caráter estritamente confidencial, as informações
conhecidas.
Desse modo, não podem sofrer qualquer tipo de pressão por
parte de superiores hierárquicos ou pelos interessados em
determinada pesquisa.

Caso estejam envolvidos na pesquisa em análise, devem

isentar-se da tomada de decisões.
Se abster de serem remunerados no desempenho de sua
tarefa. Eles podem receber apenas o ressarcimento de
despesas efetuadas com transporte, hospedagem e
alimentação, sendo imprescindível que sejam dispensados,
nos horários de seu trabalho nos CEP, ou na CONEP, de outras
obrigações nas instituições e/ou organizações às quais
prestam serviço, dado o caráter de relevância pública da
função.
Como você viu anteriormente, o CEP deve ter entre seus
membros pelo menos um representante de usuários.

A indicação da representação de usuários é feita,

preferencialmente, pelos Conselhos Municipais ou Estaduais
de Saúde, cabendo ao CNS, por meio da CONEP,
fortalecimento da participação destes representantes.

Mas essa recomendação também poderá ser feita por

movimentos sociais, entidades representativas de usuários e
encaminhadas para a análise e aprovação da CONEP.

Lembre-se:
A razão principal do Sistema CEP/CONEP é a proteção dos
participantes de pesquisa.
A avaliação e aprovação de ensaios clínicos no Brasil consiste na
avaliação ética dos projetos de pesquisa clínica, que é realizada
pelos CEPs e, caso necessário, também pela CONEP, e a
avaliação regulatória pela ANVISA. Na avaliação ética, todo o
trâmite de comunicação e envio de documentos é feito pela
“Plataforma Brasil”, sistema oficial referendado pela Res CNS
466/12.
A Plataforma Brasil (PB) é uma base nacional unificada de
registros de pesquisas com seres humanos para todo o
sistema CEP/CONEP.

Nela, é possível acompanhar as pesquisas em seus diferentes

estágios - da submissão à aprovação final pelo CEP e, quando
necessário, também pela CONEP- possibilitando inclusive o
acompanhamento da fase de campo, o envio de relatórios
parciais e dos relatórios finais das pesquisas (quando
concluídas).
Antes de submeter um projeto de pesquisa clínica para o CEP, é
necessário realizar o cadastro na Plataforma Brasil.
Depois disso, você terá acesso à Plataforma e poderá inserir os dados
do seu projeto de pesquisa clínica, ou delegar esta ação para outro
usuário cadastrado, que seja parte de sua equipe.
Depois que você incluir as informações na Plataforma Brasil, o projeto é
encaminhado ao CEP eletronicamente para a análise ética.

Em caso de estudo multicêntrico, ou seja, quando o estudo

ocorrer em mais de um centro de pesquisa no país, a
pesquisa deve inicialmente ser aprovada pelo CEP
coordenador e, se aplicável, pela CONEP, e posteriormente
ser replicada aos demais centros participantes e seus
respectivos CEP.
O CEP de cada centro participante deverá aprovar o protocolo para
avaliar tanto aspectos éticos quanto a viabilidade do projeto na
instituição, levando em consideração também os aspectos de
infraestrutura e recursos disponíveis.
Caso alguma etapa da pesquisa seja realizada em local diferente do
centro, este será um centro coparticipante e o CEP do mesmo
receberá para análise após a tramitação de cada centro.

Após a emissão do parecer de aprovação do estudo pelo CEP, em alguns

casos, o projeto precisa ainda ser apreciado pela CONEP, dependendo da
área temática em que se enquadra.

Se o seu projeto de pesquisa clínica for um ensaio clínico para

fins de registro de um item (ex.: medicamento, vacina,
produto para saúde), é necessário obter autorização da
ANVISA, que é realizada paralelamente à avaliação do sistema
CEP/CONEP.
MAS O parecer de aprovação do Comitê de Ética em Pesquisa (CEP) é parte da documentação
necessária para submeter um Dossiê específico do ensaio clínico.

Em estudo multicêntrico:

Apenas o protocolo encaminhado pelo centro coordenador segue para análise da CONEP.
Apenas após a aprovação da CONEP o projeto é encaminhado para análise dos CEP dos
demais centros participantes.

Atenção

A submissão do projeto à ANVISA é realizada pelo

patrocinador da pesquisa. Caso a pesquisa seja financiada por
uma agência de fomento, a ANVISA entende que o
pesquisador, neste caso, também atua como patrocinador e,
portanto, deve ser o responsável pela preparação desta
documentação (pesquisador-patrocinador).
Para realizar a submissão à ANVISA, conforme a RDC 09/15, você
deverá encaminhar um Dossiê de Desenvolvimento Clínico de
Medicamento (DDCM).

Este Dossiê é um compilado de documentos que tem a finalidade de

possibilitar a avaliação das etapas inerentes ao desenvolvimento de
um medicamento experimental visando à obtenção de informações
para subsidiar o registro ou alterações pós-registro do referido
produto.
Após receber o DDCM, a ANVISA avaliará a documentação em até 90
dias.
Caso não haja manifestação da agência nesse prazo, o
desenvolvimento clínico poderá ser iniciado após as aprovações
éticas pertinentes (caso seja necessária a aprovação da CONEP, por
exemplo).

No caso de Desenvolvimento nacional e de produtos biológicos, e

estudos de fase I e II, essa avaliação se dá em até 180 dias.
Esta aprovação pode ser manifestada através da emissão de
um Comunicado Especial (CE), mencionando aqueles ensaios
clínicos que poderão ser conduzidos no país para cada DDCM.

Caso a manifestação não ocorra, um documento que permite

a importação ou exportação do(s) produto(s) em investigação,
o Documento para Importação do(s) produtos(s) sob
investigação do DDCM, pode ser emitido.

A ANVISA disponibilizou em sua página na internet alguns

guias para auxiliar na confecção da documentação. Estes
guias estão disponíveis no sítio eletrônico da ANVISA.

[Link]
Quando o Ensaio Clínico é iniciado, a ANVISA deve ser notificada. Esta
data corresponde ao recrutamento do primeiro participante da
pesquisa no Brasil.

Esta notificação é realizada através do Formulário de Notificação de

Início de Ensaio Clínico no Brasil, que também está disponível no site
da ANVISA.

Todas estas etapas de aprovação ética e regulatória dos projetos de

pesquisa clínica são importantes para garantir que os direitos,
segurança e bem-estar dos participantes da pesquisa serão
respeitados.

Nenhuma etapa do projeto pode ser realizada antes de todas as

aprovações pertinentes

Dentre os atores da pesquisa clínica, além dos participantes de

pesquisa e das instâncias regulatórias, estão também o pesquisador
responsável e o patrocinador.
Outros membros da equipe, designados Pesquisadores ou
Subinvestigadores, são corresponsáveis pela integridade e bem-estar
dos participantes da pesquisa, e realizam procedimentos críticos e/ou
tomam decisões importantes relativas ao ensaio, supervisionados
pelo pesquisador responsável.

RESPONSABLIDADES DO PESQUISADOR RESPONSÁVEL:

Comunicação com o CEP

Para iniciar um estudo/ensaio, o pesquisador deve receber o

parecer favorável do CEP (por escrito e datado) para o
protocolo, para o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido
(TCLE) e suas atualizações, para o recrutamento de
participantes e qualquer informação por escrito que seja
oferecida aos participantes.

Além disso, o pesquisador responsável deve fornecer uma

cópia atual da Brochura do Investigador ao CEP e os demais
documentos pertinentes à revisão.
Qualificação e Cuidado

O pesquisador responsável e sua equipe devem comprovar

qualificação acadêmica, treinamentos e experiência para
assumir a condução do estudo/ensaio clínico, conforme as
BPC e as exigências regulatórias aplicáveis.

Além disso, deve manter uma lista atualizada com as funções

delegadas a cada membro da equipe e permitir monitoria,
auditoria e inspeção. No caso de ensaios clínicos, o
pesquisador responsável deve ser um médico (ou dentista,
conforme o caso) que esteja minuciosamente familiarizado
com todas as informações referentes ao medicamento
experimental, garantindo os cuidados necessários aos
participantes que sofrerem qualquer evento adverso
relacionado à pesquisa. Cumprimento do Protocolo

O pesquisador responsável deve conduzir o estudo/ensaio

clínico de acordo com o protocolo aprovado pelo CEP.
Qualquer mudança no protocolo, deve ser acordada com o
patrocinador e ter aprovação prévia do CEP, na forma de
emenda, exceto no caso de evitar risco imediato para os
participantes.

No entanto, os motivos para o desvio/mudança devem ser

documentados e encaminhados ao CEP assim que possível.
Randomização e Quebra do Cego

No caso de estudos/ensaios que apresentem procedimentos

de randomização (i.e. procedimentos de inclusão dos
participantes em braços da pesquisa de forma aleatória
seguindo uma proporção pré-determinada), o pesquisador
responsável deve seguir o descrito no protocolo.

Para estudos cegos, essa característica deve ser mantida e

qualquer quebra prematura desta condição deve ser
informada prontamente ao patrocinador, seja qual for o
motivo, e posteriormente ao CEP. Encerramento Prematuro
ou Suspensão de um Ensaio

Em caso de encerramento prematuro ou suspensão do estudo

por qualquer motivo, o pesquisador responsável deve
informar os participantes, assegurando acompanhamento
adequado; às autoridades regulatórias, quando solicitado; à
instituição, quando aplicável; ao patrocinador e ao CEP,
esclarecendo detalhadamente os motivos do encerramento
ou suspensão.

Caso esta condição parta do patrocinador, o pesquisador

responsável deve informar à instituição, quando aplicável, e
encaminhar ao CEP justificativa detalhada do ocorrido.
Registros e Relatórios

O pesquisador responsável deve manter adequadamente os

registros e dados pertinentes às informações de todos os
participantes de um estudo/ensaio clínico, mantendo o sigilo e
a confidencialidade, de forma a garantir exatidão,
integralidade, legibilidade e pontualidade. Alterações nestes
dados devem ser rastreáveis, e se necessário, esclarecidas.
Caso estes documentos sejam solicitados por monitores,
auditores, CEP ou autoridades regulatórias, o pesquisador
responsável deve disponibilizá-los para acesso direto.
Relatórios sobre o progresso do estudo devem ser
apresentados pelo pesquisador responsável ao CEP, às
instâncias regulatórias e ao patrocinador, respeitando os
devidos prazos.

Eventos Adversos, críticos para avaliação de segurança,

devem ser notificados seguindo também o acordado
previamente com os patrocinadores e determinações das
instâncias ético-regulatórias. O pesquisador responsável deve,
ainda, fornecer ao patrocinador, ao CEP e à ANVISA (conforme
aplicável) qualquer informação adicional sobre mortes.

Arquivos físicos ou digitais dos dados da pesquisa devem

estar sob a guarda e responsabilidade do pesquisador
responsável, por um período de, no mínimo, 5 anos após o
término da pesquisa. Encaminhar os resultados da pesquisa
para publicação, com os devidos créditos aos pesquisadores
associados e ao pessoal técnico integrante do projeto
também é uma atribuição do pesquisador responsável. E, no
caso de interrupção do projeto ou de não publicação dos
resultados, é papel do pesquisador responsável justificar o
ocorrido ao CEP ou à CONEP. Consentimento Livre e
Esclarecido

O pesquisador responsável deve elaborar o TCLE em

linguagem acessível (ou adaptá-lo, em estudos de cooperação
internacional), obter o consentimento do participante de
pesquisa conforme as exigências regulatórias aplicáveis e as
BPC, atentando que seja apresentada ao potencial
participante da pesquisa a versão mais atual do TCLE
aprovada pelo CEP. Duas vias devem estar plenamente
rubricadas, assinadas e datadas pelo participante e/ou seu
representante legal e pelo membro da equipe delegado pelo
Pesquisador Responsável para realizar o processo de
consentimento.

O participante deve estar livre de coerção ou influência

indevida durante o processo de consentimento. Aquele que
conduz o processo de consentimento deve conceder o tempo
adequado para que o convidado a participar da pesquisa
possa refletir, consultando, se necessário, seus familiares ou
outras pessoas que possam ajudá-los na tomada de decisão
livre e esclarecida.

O pesquisador responsável deve registrar por completo como

se deu todo o processo de obtenção do consentimento de
cada um dos participantes do estudo/ensaio, considerando
situações ou circunstâncias particulares ocorridas durante
este processo.

Você verá maiores informações sobre o processo de

consentimento, no módulo que trata das garantias e direitos
dos participante de pesquisa.
Patrocinador pode ser pessoa física ou jurídica, pública ou
privada que assume, não só o financiamento da pesquisa, mas
podendo também colaborar para a implementação, o
gerenciamento, a adequação da infraestrutura, obtenção de
recursos humanos e/ou apoio institucional. Despesas
relacionadas ao estudo

O patrocinador é responsável por todas as despesas

relacionadas com procedimentos e exames, especialmente
aquelas de diagnóstico, tratamento e internação do participante
do ensaio clínico, e outras ações necessárias para a resolução
de eventos adversos relativos ao ensaio clínico.

Os aspectos financeiros do estudo devem ser documentados em

um acordo entre o patrocinador e o pesquisador / instituição.
Pela regulamentação brasileira (Res. 466/2012 – CNS/MS), o
patrocinador (e o pesquisador) deve(m) assegurar a todos os
participantes, ao final do estudo, acesso gratuito e por tempo
indeterminado, aos melhores métodos profiláticos, diagnósticos
e terapêuticos que se demonstraram eficazes.

O acesso também será garantido no intervalo entre o término da

participação individual e o final do estudo, podendo, nesse caso,
esta garantia ser dada por meio de estudo de extensão, de
acordo com análise devidamente justificada do médico
assistente do participante. Deve também proporcionar
assistência imediata, bem como responsabilizar-se pela
assistência integral aos participantes da pesquisa no que se
refere às complicações e danos decorrentes da pesquisa. Caso o
participante sofra algum dano resultante de sua participação na
pesquisa, previsto ou não no Termo de Consentimento Livre e
Esclarecido, têm direito a solicitar indenização, por parte do
pesquisador, do patrocinador e das instituições envolvidas nas
diferentes fases da pesquisa.
No caso de estudos independentes, para os
quais o pesquisador principal não conta com
auxílio financeiro de um patrocinador
específico, incluindo os casos em que recebe
os medicamentos da pesquisa na forma de
doação, onde o doador não deseja ser
caracterizado como patrocinador do estudo,
ou ainda, quando o financiamento da
pesquisa é proveniente de uma agência de
fomento (nacional ou internacional), o
pesquisador principal assume
adicionalmente, as responsabilidades de
ambos, pesquisador principal e patrocinador.
Neste caso, é denominado “investigador-
patrocinador".
A conclusão do estudo só pode ser estabelecida após o monitor ter
realizado a revisão dos arquivos do patrocinador e do pesquisador.

Assim é confirmado que todos os documentos necessários estão nos

arquivos apropriados e que toda a informação está correta, registrada
de forma precisa e que a rastreabilidade do processo de registro de
informações está garantida.

índice foi retirado de: Barboza, 2015. Manual básico para realização de ensaios clínicos conduzidos
por um “Investigador-Patrocinador”: abordagem dos procedimentos por gestão de processos. /
Marcella Feitosa da Silva Barboza. – Rio de Janeiro. 173fls.

O arquivo é do PESQUISADOR. O pesquisador e sua equipe

podem organizar os documentos da maneira que achar mais
conveniente, desde que todos os Documentos Essenciais
estejam devidamente guardados e facilmente localizados.

Em caso de estudos patrocinados, às vezes, a equipe do

patrocinador pode enviar arquivos com uma estrutura
sugerida.

Mas cabe à equipe do centro decidir se vai seguir a

organização sugerida pelo patrocinador ou adotar sua
organização própria!
PARTICIPANTES DA PESQUISA
É mesmo importante pensar o quanto a pesquisa clínica busca
contribuir para o avanço científico e tecnológico nas áreas da
saúde, e deve trazer benefícios diretos para os envolvidos ou de
forma indireta para a sociedade!

PROCESSO DE CONSENTIMENTO:
Na primeira etapa o pesquisador, ou pessoa por ele delegada,
deverá observar alguns requisitos, tais como: buscar o
momento, a condição e o local mais adequados ao convite
respeitando as suas peculiaridades e privacidade; prestar
informações em linguagem clara e acessível; conceder o
tempo adequado para que o convidado a participar da
pesquisa possa refletir, consultando, se necessário, seus
familiares ou outras pessoas que possam ajudá-lo na tomada
de decisão livre e esclarecida. Além disso, deve-se verificar a
autonomia e capacidade do possível participante.
A Res. CNS 466/12 aborda o consentimento como um processo,
diferentemente da abordagem feita pela Res. CNS 196/96, que era restrita
ao TCLE. Ela define o Processo de Consentimento Livre e Esclarecido
englobando duas etapas a serem necessariamente observadas para que o
convidado a participar de uma pesquisa possa se manifestar, de forma
autônoma, consciente, livre e esclarecida. Essas duas etapas são:
Esclarecimento ao convidado e Apresentação do TCLE
O TCLE sempre é assinado antes de qualquer procedimento do estudo.
O TCLE sempre é assinado em duas vias, uma para o pesquisador e outra
para o participante.

A Resolução CNS 466/12 define o Termo de Assentimento como o

documento elaborado em linguagem acessível para os menores ou para os
legalmente incapazes, por meio do qual, após os participantes da pesquisa
serem devidamente esclarecidos, explicitarão sua anuência em participar
da pesquisa, sem prejuízo do consentimento de seus responsáveis legais
(RL).
Recomenda-se que em pesquisas cujos envolvidos sejam crianças,
adolescentes, pessoas com transtorno ou doença mental deverão ser
cumpridas as etapas do esclarecimento e do consentimento livre e
esclarecido, por meio dos seus representantes legais dos envolvidos a
participar da pesquisa, preservado o direito de informação destes, no limite
de sua capacidade.
Não existe um consenso sobre a partir de qual idade é necessário o uso do
TALE, porém, a maioria atribui seu uso a menores de idade a partir dos 6
anos, sendo que podem ser feitos tipos diferentes de TALE respeitando o
público alvo, por exemplo, uso de gibis para crianças pequenas ou desenhos
para crianças não alfabetizadas. O importante é que a linguagem seja
apropriada à idade.
Quando a pessoa atingir a maior idade durante o período da pesquisa, ela
deverá assinar, após esta data, o TCLE.

Quando um voluntário consente em participar de um ensaio

clínico sabe que irá receber uma medicação ainda em teste, e
deve ter clareza dos possíveis riscos do fármaco. Leia a
Brochura do Investigador ou Bula do produto

Na brochura estarão descritos todos os dados clínicos e não clínicos

do medicamento em estudo.

No caso de estudos com uma medicação já comercializada, as

informações pertinentes estarão contidas na Bula.

Isto permitirá que você insira no TCLE todos os riscos de eventos

adversos previstos e quantificados, e ajudará na previsão dos
manejos dos mesmos.

Um evento adverso (EA) é qualquer ocorrência médica inconveniente e que

não necessariamente tem uma relação causal com o tratamento.

Um evento pode ser inesperado, por não estar descrito como

reação adversa na brochura do medicamento experimental ou
na bula, reforçando a relevância do pesquisador consultar estes
documentos durante a condução do ensaio clínico.
Evento Adverso Grave (EAG)

É qualquer ocorrência médica adversa que, em qualquer dose:

-Resulte em morte.

-Represente risco à vida.

-Implique em hospitalização ou prolongamento de uma hospitalização

existente.
-Resulte em persistente inabilidade/incapacidade significativa.

-Cause anomalia congênita.

O protocolo da pesquisa deve ter uma seção específica

sobre o monitoramento dos eventos adversos. Esta opção
deve ser cuidadosamente discutida durante o desenho de um protocolo,
pois é possível que novos medicamentos causem efeitos colaterais
inesperados, que podem se confundir com doenças de causa
aparentemente bem conhecidas. Alguns eventos médicos podem ser
definidos pelo protocolo como “não notificáveis”, como por exemplo:
doenças muito frequentes na população estudada ou de causa bem
conhecida. Um outro ponto fundamental é definir o início da
notificação às instâncias devidas: se logo após a assinatura do
TCLE ou após a primeira dose do medicamento investigacional.
Sobre a notificação às instâncias, a primeira opção, logo após
a assinatura do TCLE, é a mais comum, pois considera os
eventos adversos que podem estar relacionados a
procedimentos do estudo e não apenas ao uso do produto em
investigação.

Também deve ser decidido qual será o meio para fazer a

notificação, por exemplo: sistema informatizado, formulário
padrão, definição das informações essenciais; ainda o tempo
para notificação e quais os procedimentos para realizá-la e
preferencialmente uma lista em anexo dos termos a serem
utilizados.
Os EAG devem ser comunicados pelo pesquisador ao
patrocinador, normalmente, num prazo de 24 horas após o
conhecimento do mesmo por parte da equipe do estudo.
De acordo com a carta circular 13/2020 da CONEP, em estudos
multicêntricos, o pesquisador deve enviar o EAG ao CEP, conforme esse
fluxo.
Em caso de evento adverso ocorrido no país, o pesquisador
responsável do centro onde ocorreu deve assegurar medidas
imediatas adequadas frente ao EAG ocorrido. Além de elaborar
periodicamente um relatório consolidado de EAG que ocorreram
no estudo em seu centro de pesquisa.
Em projetos multicêntricos, o pesquisador do centro
coordenador deve também elaborar o relatório consolidado
contendo as informações dos eventos adversos de todos os
centros de pesquisa e submetê-lo ao CEP ao qual está vinculado,
via Plataforma Brasil, por meio da funcionalidade "notificação",
por ocasião da submissão dos relatórios parcial e final do
estudo.
É responsabilidade do pesquisador do centro coordenador elaborar o
relatório consolidado e enviar ao CEP em relação aos EAG ocorridos fora do
país, além de interrupções ou modificações relevantes na pesquisa, é de
responsabilidade do pesquisador do centro coordenador elaborar o relatório
consolidado e enviar ao CEP.

É papel do CEP avaliar a relevância do

EAG e, a partir dos relatos recebidos que
contém as medidas tomadas pelo
pesquisador quanto à segurança dos
participantes, e comparando com os
riscos descritos no protocolo de
pesquisa, poderá solicitar alguma
intervenção no estudo, tais como a
interrupção temporária, interrupção do
recrutamento ou outra que julgar
necessária por meio de parecer. Mesmo
se o evento não ocorreu com
participantes da instituição, deve ser
analisado pelo pesquisador e pelo CEP
(relatos de segurança).
Se uma participante estiver grávida, ou caso ocorra uma
gravidez durante o estudo, o investigador e o patrocinador
devem acompanhar a mãe e o filho.
É dever do patrocinador notificar à ANVISA os EAG inesperados
ocorridos no território nacional, cuja causalidade seja possível,
provável ou definida em relação ao produto sob investigação,
por meio do formulário eletrônico em no máximo 7 dias corridos
a contar da data de conhecimento do caso pelo patrocinador.
Já os dados agregados de todos os outros eventos adversos que
não forem categorizados como graves e inesperados, cuja
relação com produto sob investigação não seja possível,
provável ou definitiva devem ser avaliados sistematicamente
pelo patrocinador ou Comitê Independente de Monitoramento de
Segurança e os resultados desta avaliação devem ser
submetidos à Anvisa no Relatório de Atualização de Segurança
do Desenvolvimento do Medicamento Experimental ou nos
relatórios anuais.

Causalidade

Relação de causa/efeito entre a intervenção realizada e o

evento. Esta relação pode ser classificada como:

Definida: evento clínico, incluindo-se anormalidades em testes

de laboratório, que ocorre em espaço de tempo plausível, em
relação à administração do medicamento e que não pode ser
explicado por doença de base, ou por outros medicamentos, ou
mesmo substâncias químicas. A resposta da suspensão do uso
do medicamento deve ser clinicamente plausível. O evento deve
ser farmacológica, ou fenomenologicamente definitivo, usando-
se um procedimento de reintrodução satisfatória, se necessário.

Provável: evento clínico, incluindo-se anormalidades em testes

de laboratório, que se apresenta em período de tempo razoável
de administração do medicamento, improvável de ser atribuído
a uma doença concomitante, ou outros medicamentos, ou
substâncias químicas, e que apresenta uma resposta
clinicamente razoável à suspensão do uso do medicamento.
Informações sobre a reintrodução não são necessárias para
completar esta definição.
Possível: evento clínico, incluindo-se anormalidades em testes
de laboratório, que se apresenta em período de tempo razoável
de administração do medicamento, mas que também pode ser
explicado por doença concomitante, ou outros medicamentos,
ou substâncias químicas. Informações sobre a suspensão do uso
do medicamento podem estar ausentes ou obscuras.

Improvável: evento clínico, incluindo-se anormalidades em

testes de laboratório, que apresenta relação temporal com a
administração do medicamento, que torna uma relação causal
improvável e em que outros medicamentos, substâncias
químicas, ou doenças subjacentes, propiciam explicações
plausíveis.

Condicional/Não-classificada: evento clínico, incluindo-se

anormalidades em testes de laboratório, notificado como sendo
uma reação adversa, sobre o qual são necessários mais dados
para avaliação adequada, ou quando os dados adicionais estão
sendo analisados.

Não-classificável/Não-acessível: notificação que sugere uma

reação adversa que não pode ser avaliada, porque as
informações são insuficientes, ou contraditórias e que não pode
ser completada ou verificada.
Severidade

É importante não confundir com gravidade. Em relação a

severidade pode-se classificar de acordo com a intensidade das
intercorrências verificadas em:

Leves: reações de pouca importância e curta duração, podem

requerer tratamento, mas não afetam substancialmente a vida
normal do participante.

Moderadas: alteram a atividade normal do participante,

resultam em incapacidade transitória sem sequelas, provocam
hospitalização, prolongamento da hospitalização, atenção em
serviço de urgência, ou falta ao trabalho ou escola.

Graves: reações que ameaçam diretamente a vida do

participante, anomalias congênitas, resultem em incapacidade
permanente ou significativa, ou que necessitem de intervenção
para prevenir sequelas.

Letais: reações que levam ao óbito.

Frequência

Quanto à frequência, os eventos adversos são considerados

como:

Muito comuns: quando a frequência é maior ou igual a 10,00%.

Comuns: maior ou igual a 1,00% e menor que 10,00%.

Incomuns: maior ou igual a 0,10% e menor que 1,00%.

Raros: maior ou igual a 0,01% e menor que 0,10%.

Muito raros: menor que 0,01%.

Previsibilidade

Eventos adversos previstos: são aqueles que já estão descritos

anteriormente na brochura do investigador/bula ou no protocolo
da pesquisa.

Eventos adversos imprevistos: são aqueles que ainda não estão

descritos, incluindo eventos que possam ser sintomaticamente e
fisiopatologicamente relacionados a outro já descrito, mas que
diferem desse evento pelo grau de gravidade e especificidade.
Parabéns!.

Carta circular 13/2020 da CONEP: apenas o pesquisador do

primeiro centro se encarregará de notificar o CEP em caso de
eventos adversos graves ocorridos em centros estrangeiros,
interrupções das pesquisas ou modificações relevantes,
mantendo-se as notificações necessárias de cada pesquisador
ao CEP local.

RDC 09/2015 – ANVISA - Regulamento para a realização de

ensaios clínicos com medicamentos no Brasil. Glossário: Comitê
Independente de Monitoramento de Segurança é uma instância
independente, constituída para o monitoramento de dados
específicos de segurança coletados de um ou mais ensaios
clínicos em intervalos definidos

OMS define os critérios de classificação dos eventos adversos

em relação a severidade em: leve, moderado, grave e letal.