Oxidação de aminoácidos e ciclo da Uréia

● Os aminoácidos sofrem degradação

oxidativa em 3 momentos:
○ Síntese e degradação de proteínas
normais celulares: os AAs liberados
da degradação pode servir para
biossíntese de novas proteínas.
○ Dieta rica em proteínas e
aminoácidos: excedendo as
necessidades. Esse excesso é
catabolizado, pois não se armazena
aminoácidos.
○ Durante jejum ou diabetes melito
não controlado: as proteínas servem
de combustível.
● Os aminoácidos perdem seu grupo amino -
> formando a-cetoácidos -> esqueletos de carbono dos AAs.
Destinos metabólicos dos grupos amino
● Os aminoácidos vindos da dieta são a origem da maioria dos grupos amino. Sendo a
maior parte deles metabolizada no fígado.
● Essa amônia produzida:
○ Reciclada -> biossíntese
○ Excesso é excretado diretamente ou convertido em ureia
○ Excesso de amônia produzida em tecidos extra-hepáticos são levados até o
fígado, para ser convertido em sua forma de excreção
● 4 AAs importantes no metabolismo do nitrogênio: glutamato, glutamina, alanina e
aspartato.
● No músculo esquelético: excesso de grupo amino é transferido ao piruvato para formar
alanina, importante para o transporte de grupos amino até o fígado.
1. O piridoxal-fosfato participa da transferência de grupos a-amino para o a-
cetoglutarato
● Ao chegar no fígado ocorre a reação de TRANSAMINAÇÃO, realizada por
aminotransferases, o grupo a-amino é transferido para o carbono a do a-cetoglutarato -
> liberando a-cetoácidos.
● Assim o a-cetoglutarato torna-se aminado, formando um L-
glutamato, e o aminoácido é desaminado, formando um a-
cetoácido.
● Esse glutamato, agora com grupo amino, serve como
doador de grupos amino para vias de biossíntese ou para
vias de excreção.
● As aminotransferases apresentam piridoxal-fosfato (PLP)
como grupo prostético, uma forma de coenzima da
vitamina B6.
 ○ Ele serve como carreador intermediário do grupo amino, na forma de
piridoxamina-fosfato, doando para um a-cetoácido.
2. O glutamato libera seu grupo amino na forma
de amônia no fígado
● Aquele grupo amino deve ser removido do
glutamato.
● Nos hepatócitos, o glutamato é transportado do
citosol para a mitocôndria, sofrer a reação de
DESAMINAÇÃO OXIDATIVA, realizada por
L-glutamato-desidrogenase (encontrada na matriz
mitocondrial) -> Única enzima que utiliza NAD+
ou NADP+.
○ Moduladores alostéricos:
■ Modulador positivo: ADP
■ Modulador negativo: GTP
● Mutações que alteram o
sítio alostérico para GTP -> síndrome do hiperinsulinismo com
hiperamonemia (níveis elevados de amônia e hipoglicemia)
3. A glutamina transporta a amônia na corrente sanguínea
● Na produção de grupos amino em tecidos extra-hepáticos, é preciso ser levado até o
fígado ou rins -> isso ocorre, por meio da
combinação de amônia livre com o glutamato ->
produzindo glutamina, pela glutamina-sintetase.
○ Reação que requer ATP e ocorre em 2
etapas:
■ Glutamato e o ATP reagem ->
formando y-glutamil-fosfato e ADP
■ y-glutamil-fosfato reage com amônia
-> formando glutamina e fosfato
inorgânico.
■ A glutamina é uma forma de
transporte não tóxico para a amônia.
● Ao chegar no fígado e nos rins: a enzima
glutaminase converte a glutamina em glutamato e
NH4+ na mitocôndria. O NH4+ dos rins é
transportado para o fígado.
● No fígado, todas essas fontes de amônia é usada no
ciclo da uréia.
4. A alanina transporta a amônia dos músculos
esqueléticos ao fígado
● Isso ocorre devido ao ciclo da glicose-alanina
● A transaminação que ocorre nos músculos, forma o glutamato:
○ Pode ser convertido em glutamina indo até o fígado.
○ Pode transferir o grupo amino para o piruvato, pela alanina-aminotransferase.
 ● Essa alanina produzida passa ao sangue e vai até o fígado.
● No citosol dos hepatócitos, alanina-aminotransferase transfere o grupo amino para o a-
cetoglutarato, formando piruvato e glutamato.
● O glutamato entra na mitocôndria, onde ocorre a reação da glutamato-desidrogenase,
liberando NH4+, ou sofre transaminação com o oxaloacetato, formando aspartato
(outro doador de nitrogênio para a síntese de ureia)

5. Amônia é tóxica ao ser humano

● Amônia facilmente passa pela barreira hematoencefálica -> chegando ao cérebro ->
perda de neurônios e danos na sinapse.
● Encefalopatia hepática: podendo levar ao estado comoso
○ Depleção do ATP celular:
■ Alta de amônia ativa:
● A glutamato desidrogenase, removendo a-cetoglutarato e NADH
compromete o ciclo do ácido cítrico e, por conseguinte,
produção de ATP.
● A glutamina sintetase, reduzindo os níveis de ATP celular.
○ Interferência na síntese de neurotransmissores:
■ Alta de amônia:
● Ativa a glutamina sintetase e inibe a glutaminase, isso reduz os
níveis de glutamato, importante na produção de GABA -> na
falta, causa letargia e falta de direção.

Excreção de nitrogênio e ciclo da ureia

● A amônia é transformada em uréia na mitocôndria do fígado.
● A amônia produzida é imediatamente usada com o bicarbonato (CO2 do ciclo de Krebs)
para formar carbamoil-fosfato na matriz mitocondrial. Reação dependente de ATP e
realizada pela carbamoil-fosfato-sintetase I (forma dela na matriz mitocondrial),
diferente da carbamoil-fosfato-sintetase II (forma citosólica).
● 2 etapas na matriz e 3 no citosol.

1. Ciclo da Uréia
● O ciclo tem 4 etapas enzimáticas.
● Ornitina-transcarbamoilase: carbomoil-fosfato doa seu grupo carbamoila para ornitina,
formando citrulina e liberando fosfato.
○ Essa citrulina formada passa da matriz e vai até o citosol do hepatócito.
● Argininasuccinato sintetase: condensação entre o grupo amino do aspartato e o grupo
carbonila da citrulina, formando arginino-succinato.
○ Requer ATP e forma intermediário citrulil-AMP.
○ Forma PPi.
● Argininasuccinato liase: cliva arginina-succinato, formando arginina e fumarato.
● Arginase: cliva arginina, produzindo uréia e ornitina.
○ Ornitina é transportada até a mitocôndria, iniciando o ciclo novamente.
2. Lançadeira aspartato-arginino-succinato
 ● O fumarato produzido na argininosuccinato liase é convertido em malato, pela malato
desidrogenase.
○ Esse malato entra na matriz mitocondrial, participando no ciclo do ácido cítrico.
○ O malato se transforma em oxaloacetato, ao reduzir o NAD+. Esse oxaloacetato
pode formar o aspartato. Que a partir da lançadeira malato-aspartato, passa ao
citosol, e interage com a citrulina formando o arginino-succinato.
3. A uréia e a creatinina são filtrados no rim
● Na insuficiência renal a uréia e a creatinina se elevam no sangue: danos neurológicos
● No tecido muscular, forma-se a creatinina fosfato.

Síntese de porfirinas e do heme

● Hemeproteínas: hemoglobina, mioglobina, citocromo C, catalase e triptofano pirrolase.
● Porfirinas:
○ São tetrapirróis cíclicos conjugados com metais.
○ Os quatros anéis estão ligados entre si por grupos de meteno.
○ São pigmentos de cor púrpura, devido ao caráter aromático.
● Estrutura do heme:
○ Cada pirrol tem 2 cadeias laterais, podendo ser acetil, propionil, metil ou vinil.
● A síntese do heme:
○ Necessário 8 succinil-CoA (respiração celular) e 8 glicina (AA produzido no
corpo)
○ Começa na mitocôndria pela ALA SINTASE, formando ALA
■ Ala sintase é produzida na mitocôndria e transportada ao citosol.
○ 2 ALA, no citosol, pela ação da porfobilinogênio sintase, formando
porfobilinogênio (PBG) (CIT)
○ 4 PBG forma hidroximetilbilano (HMB) (CIT)
○ HMB forma uroporfirinogênio III (CIT)
○ Uroporfirinogênio III forma coproporfirinogênio III (CIT)
○ Coproporfirinogênio III forma protoporfirinogênio III (MIT)
○ Protoporfirinogênio III forma protoporfirina (MIT)
○ Protoporfirina se conjuga ao Fe2+, pela FERROQUELATASE, formando o
grupamento HEME.
● Hemácias (medula óssea)
○ A síntese do heme vai ocorrer durante a formação das hemácias (85%)
 ○ A principal regulação é pela ferroquelatase.
● Fígado:
○ Heme produzido é usado na síntese do citocromo P450.
○ A principal regulação é pela ALA sintase.

Regulação da ALA sintase:

○ Em nível da síntese da enzima:
■ O heme e a hemina inibem a síntese da enzima
■ Barbitúricos, hormônios esteróides estimulam a síntese
○ Em nível da atividade da enzima:
■ O heme e a hemina inibem atividade
■ Requer B6 como coenzima

● Desordem da síntese do heme:

○ Adquirida: envenenamento por chumbo
■ Inibe enzimas como ALA sintase e ferroquelatase
○ Congênitas: porfirias
■ Deficiência das enzimas da via biossintética do heme, acumulando
intermediários dessa via.
■ Tratamento é administração da hemina, evitando o acúmulo de
porfirinas precursores do heme.

Degradação do heme e hiperbilirrubinemias

● Vida média das hemácias no sangue é de 60-120 dias
● As hemácias são fagocitadas e lisadas: lise extravascular ou intravascular
● Degradação extravascular das hemácias:
○ Ocorre no fígado, medula óssea e baço
○ A hemoglobina libera:
■ Globina -> aminoácidos
■ Heme que ao ser degradado libera:
● Fe2+
● Bilirrubina livre ou não conjugada
○ Essa bilirrubina é hidrofóbica sendo transportada até o
fígado ligado à albumina
○ No fígado é metabolizada antes de ser excretada
○ Degradação do Heme -> Biliverdina (pelo complexo enzimático heme
oxigenase) -> libera Fe2+ e monóxido de carbono
○ Conversão da biliverdina a bilirrubina, pela biliverdina redutase
● Destino dos produtos da degradação:
○ O Ferro se liga à ferritina, que o transporta no sangue para produção de novas
hemácias
 ○ O CO é produzido em [] não tóxicas -> anti-oxidante, vasodilatador e regulador
da sintese de neurotransmissores
○ A bilirrubina é encaminhada para os hepatócitos, onde será processada para ser
secretada bile
● Captação da bilirrubina:
○ Para chegar aos hepatócitos, ela é transportada pela albumina sérica
● Conjugação da bilirrubina:
○ A enzima UDP glicuronil transferase, catalisa a conjugação da bilirrubina com
ácido glicurónico, formando-se bilirrubina diglicurónideo (hidrofílica)
● Secreção da bilirrubina:
○ A bilirrubina diglicurónido sai dos hepatócitos e é secretada através da bile no
duodeno, por transporte ativo
○ No intestino, bactérias fecais converte a bilirrubina a urobilinogênios incolores
○ Esses urobilinogênios são oxidados a urobilina que é amarela e excretada nas
fezes
● Hiperbilirrubinemia
○ A bilirrubina se difunde para os tecidos que se tornam amarelados -> icterícia
Icterícias:
● Pré-hepática (hemolítica)
○ Hemólise excessiva, produzindo muita bilirrubina, o fígado não consegue
conjugar tudo-> alta [bilirrubina livre]
○ Doenças autoimunes: doença hemolítica do recém-nascido (fototerapia como
tratamento na icterícia neonatal), anemia falciforme
● Intra-hepática
○ Defeito na captação, conjugação e secreção da bilirrubina
○ Disfunção generalizada dos hepatócitos
● Pós-hepática
○ Causada por uma obstrução da árvore biliar
○ A bilirrubina conjugada se acumulam no plasma
○ Caracterizada por fezes de cor clara (sem bilirrubina ou urobilina) e urina
escura (aumento da bilirrubina conjugada)
○ Na obstrução completa não haverá urobilina na urina