Capítulo 4

❖ Sistema Imune Inato:

• O sistema imune inato mantém defesas físicas e químicas nas barreiras epiteliais,
como a pele e o revestimento dos tratos gastrintestinal e respiratório, os quais
bloqueiam a entrada microbiana.
• As respostas imunes inatas são as reações iniciais aos microrganismos que servem
para prevenir, controlar ou eliminar a infecção do hospedeiro.
• Mantém os microrganismos sob controle até a ação da resposta imune adaptativa.
• Elimina células danificadas e inicia o processo de reparo tecidual.
• Influenciam o tipo de resposta adaptativa que se desenvolve.
• Os dois tipos principais de reações protetoras do sistema imune inato são a
inflamação e a defesa antiviral.
o Inflamação: leucócitos circulantes e proteínas plasmáticas são levadas aos
sítios de infecção nos tecidos e ativados para destruir e eliminar agentes
agressores.
o Defesa antiviral: previnem a replicação e promovem o killing de
microrganismos infectados, eliminando os reservatórios de infecção viral.
❖ O sistema imune inato reconhece estruturas moleculares produzidas por
patógenos microbianos. Compartilhados por uma série de microrganismos são
chamados de Padrões Moleculares Associados ao Patógeno (PAMPs).
❖ As PAMPs geralmente são produtos essenciais para a sobrevivência dos
microrganismos, o que garante que esses não consigam driblar a imunidade inata
através da perda mutacional dessas moléculas.
❖ O sistema imune inato também reconhece moléculas endógenas produzidas ou
liberadas por células que estão morrendo, sendo essas as DAMPs, Padrões
Moleculares Associados ao Dano. Podem ser produzidas como resultado do dano
celular causado por infecções, nesse caso, as DAMPs recebem o nome de
alarminas.
❖ As células do sistema imune inato e das barreiras epiteliais expressam receptores
de reconhecimento de padrão, na superfície, vesículas fagocíticas e citosol. Se
ligam à PAMPs e DAMPs e geram uma cascata de sinalização celular que reflete
na ação de fatores de transcrição.
❖ Receptores de reconhecimento de padão:
➢ De superfície extracelular: Toll (TLR) e Lectina.
➢ Citosólico: NOD (NLR), CDS (Sensor de DNA Citosólico) e RIG (RLR).
➢ Endossômico: Toll (TLR)
❖ Os receptores do sistema imune inato são codificados por genes herdados, ou seja,
de linhagem germinativa, enquanto os de linfócitos são gerados por recombinação
somática de segmentos gênicos em seus precursores.
❖ Macrófagos e DCs são as células que mais expressam receptores de
reconhecimento de padrão.
❖ Receptores Toll Like (TLR):
▪ Evolutivamente conservados
▪ Reconhecem uma ampla gama de moléculas (PAMPs e DAMPs)
▪ Extracelulares: TLR1, TLR2, TLR4, TLR5 e TLR6. TLR2 dimeriza com
TLR1 e TLR6.
 ▪ Endossômicos: TLR3, TLR7, TLR8, TLR9.
▪ TLR1/TLR2 e TLR2/TLR6: Lipopeptídeos bacterianos.
▪ TLR2: Peptidoglicano bacteriano.
▪ TLR4: LPS
▪ TLR5: Flagelina Bacteriana
▪ TLR3: dsRNA
▪ TLR7: ssRNA
▪ TLR8: ssRNA
▪ TLR9: CpG DNA
▪ Os TLRs são glicoproteínas integrais de membrana do tipo 1 com motivos
de repetição ricos em leucina na parte não citosólica e um domínio
receptor Toll/IL-1 (TIR) em suas caudas citoplasmáticas.
▪ Exemplos de molécula do hospedeiro que engajam receptores TLR:
proteínas de choque térmico (HSP)(TLR2), proteína de alta mobilidade do
grupo box 1 (HMGB1) (TLR4). Geralmente são intracelulares, mas são
liberadas por células em stress.
▪ UNC93-B: proteína endoplasmática requerida para a localização
endossômica e funcionamento de TLR3, 7, 8 e 9.
▪ Todos os TLRs (menos o 3) engajam o adaptador MyD88 que ativa NF-
ԟβ e o TLR3 engaja o adaptador TRIF que leva à ativação de IRF3.
▪ NF-ԟβ: transcrição de citocinas pró-inflamatórias (IL-1, IL-6 e TFN),
quimiocinas (CCL2, CXCL8, outras), moléculas de adesão endotelial (E-
Selectina) e moléculas coestimuladoras (CD80 e CD86). Gera inflamação
aguda e estimulação da imunidade adaptativa.
▪ IRF3: interferón tipo I. Estado antiviral.
❖ Receptores do Tipo NOD:
▪ O polimorfismo do gene NOD2 faz com que a pessoa comece a reconhecer
as próprias bactérias comensais, um exemplo disso é a doença de Crohn.
▪ São citosólicos.
▪ Reconhecem principalmente peptidoglicanos bacterianos.
❖ Sensores de DNA Citosólicos e Via STING:
▪ CDS reconhece DNA citosólico e estimula produção de interferon tipo I e
autofagia.
▪ OBS: o cGAS é o CDS.
▪ Via STING: cGAS reconhece DNA citosólico e gera uma molécula de
sinalização chamada cGAMP. STING é uma proteína adaptadora presente
no retículo endoplasmático que se liga à cGAMP e ativa a TBK1 quinase.
TBK1 quinase fosforila IRF3, levando a expressão de interferón tipo I.
▪ STING também estimula a autofagia, mecanismo pelo qual as células
degradam suas próprias organelas.
❖ Receptores tipo RIG (RLR):
▪ Reconhecem RNA viral e estimulam produção de interferón tipo I.
❖ Inflamossomo:
▪ Complexos multiproteicos que se formam no citosol.
▪ Sua função é gerar formas ativas de IL-1β e IL-18.
▪ Ambas citocinas são produzidas como precursores inativos que devem ser
clivados por caspase-1 para se tornarem ativas.
 ▪
Inflamossomos são oligômeros compostos por um sensor, a caspase-1 e
um adaptador que os liga.
▪ O inflamosssomo só se forma quando há PAMPs e DAMPs no citosol e
os sensores o reconhecem.
▪ Portanto as formas ativas de IL1-β e IL-18 só ocorrem na presença de
PAMPs e DAMPs citosólicos.
▪ Sensor: família NLR.
▪ Adaptador: ASC.
▪ Gota: algumas substâncias cristalinas são potentes ativadores de
inflamassomo. condição inflamatória dolorosa das articulações, que há
muito se sabe estar associada à deposição de cristais de urato monossódico
nas articulações. Evidências experimentais sugerem que, quando esses
cristais são fagocitados, danificam as membranas lisossômicas das células,
o que leva à ativação de inflamassomos e subsequente inflamação.
Antagonistas de IL-1 tem sido usados para tratar casos graves de gota.
❖ Componentes celulares do sistema imune:
▪ Barreiras epiteliais:
• Zonas de oclusão: formada pela junção de células epiteliais
bloqueando a entrada de microrganismos.
• Camada externa de queratina, muco: impede fisicamente a invasão
microbiana.
• Defensinas (produzidas pelas células epiteliais e alguns
leucócitos): toxicidade direta aos microrganismos e ativação de
células envolvidas na inflamação.
• Catelicidinas: clivado em 2 fragmentos com atividade microbicida.
▪ ILCs:
• Não possuem receptores de célula T.
• ILC1: fator de transcrição T-Bet, secreta IFN-gama (ativada por
IL-12 e IL-18). (Antiviral)
• ILC2: fator de transcrição GATA-3, secreta IL-5 e IL-13.
(Helmintos e alergias)
• ILC3: fator de transcrição ROR, produz IL-17 e IL-22.
(Relacionada a barreira intestinal)
▪ Células Natural Killer:
• Matar células infectadas e produzir interferón-gama.
• Libera grânulos com perforinas (fura a parede) e granzinas (causa
apoptose).
• Ativadas por IL-12 e IL-15.
• A função das NK é regulada a partir do equilíbrio entre os
receptores de ativação e inibição.
• Todas as células produzem MHC-I. Esse exibindo o próprio se liga
ao inibidor de NK, para que células sadias não sejam mortas.
• Quando a NK recebe só o sinal de ativação, ativam proteínas
quinases, que dão início a cascata de sinalização para liberação dos
grânulos.
 • Quando o MHC-I se liga ao sinal de inibição, que recruta a proteína
tirosina fosfatase e que fosforila a quinase, de modo que ela não
mande sinais ativadores.
• CD16 nas NK reconhecem a porção Fc de IgG e matam células
que foram recobertas com esse anticorpo. Isso é chamado de
citotoxidade celular dependente de anticorpo.
❖ Sistema Complemento
▪ Funciona de duas formas: ou opsonizando microrganismos ou
desencadeando respostas inflamatórias e recrutando fagócitos. Em alguns
casos, até destroem os microrganismos diretamente.
▪ Proteínas plasmáticas.
▪ Envolve cascatas proteolíticas em que a enzima precursora inativa,
zimogênio, é modificada para se tornar uma protease ativa e clivar a
próxima proteína da cascata ativando-a.
▪ Via Clássica: Antígeno e Anticorpo, C1 ativa C4a (LIVRE) e C4b
(deposita na SUPERFÍCIE DA BACTÉRIA), ativa C2a (LIVRE) e C2b
(SUPERFÍCIE DA BACTÉRIA) ativa C3a (LIVRE) e C3b
(SUPERFÍCE). Ativação contínua que forma o MAC, que é um poro,
formação de poro na membrana da bactéria.
▪ Via Alternativa: começa com C3.
▪ Via da Lectina: reconhecem manose nas bactérias. MBL faria o papel de
C1.
▪ As células livres (anafilotoxinas) recrutam leucócitos.
❖ A resposta inflamatória gera acúmulo de leucócitos, proteínas plasmáticas e
líquido derivado do sangue nos sítios de infecção.
❖ Resulta em aumento do fluxo sanguíneo e vasodilatação, da aderência dos
leucócitos às vênulas e permeabilidade aumentada de capilares e vênulas a
proteínas plasmáticas.
❖ TNF e IL-1 estimulam a produção de quimiocinas CXCL8 e CCL2 que se ligam
a receptores presentes em neutrófilos e monócitos respectivamente.
❖ Os microrganismos fagocitados, após a formação de fagolisossomos, são mortos
por espécies reativas de oxigênio (ROS), nitrogênio (NO) e enzimas lisossômicas.