Guia sobre Revisão

Periódica de Produtos
(RPP): GUIA n.º 9, versão 2, de
5 de junho de 2018.

Realização:

Agência Nacional de Vigilância Sanitária - Anvisa

Apresentamos a seguir as respostas para as perguntas do Webinar sobre Revisão Periódica

de Produtos apresentado em 23/05/2019.

Seguimos à disposição nos nossos canais de atendimento: 0800-642-9782, OUVIDORIA,

Serviço de Atendimento ao Cidadão (SIC) e Audiências.

1. Gostaria de saber se tenho como acessar todo conteúdo depois? Não só a

apresentação, as discussões também!
O conteúdo ficará disponível no portal da Anvisa link:
http://portal.anvisa.gov.br/webinar

2. É obrigatória a RPP para produtos para saúde?

O presente guia se aplica exclusivamente aos medicamentos e insumos
farmacêuticos ativos.
Dúvidas sobre produtos para a saúde devem ser direcionadas, por meio dos
canais oficiais de comunicação, à Coordenação de Inspeção e Fiscalização
Sanitária de Produtos para Saúde (CPROD), subordinada a Gerência de Inspeção
e Fiscalização Sanitária de Produtos para Saúde (GIPRO), que por sua fez é
subordinada à Gerência Geral de Inspeção e Fiscalização Sanitária (GGFIS).

3. Necessita colocar o lote em estabilidade em caso de alteração de

fabricante de excipiente?
A empresa deve avaliar os requisitos das normas específicas de pós registro
aplicáveis a cada tipo de medicamento (sintéticos, biológicos, fitoterápicos,
etc.).

4. Mesmo que tenhamos uma mudança sem impacto regulatório, sem

impacto para qualidade do produto ou validação e qualificação (mudanças
menores) temos que informá-las no RPP?
Sim. Durante o período de revisão, é possível que várias pequenas alterações
ocorram, cada uma tendo sido considerada, isoladamente, como sem impacto
para o produto ou processo. Porém, o efeito cumulativo dessas várias
alterações pode ser equivalente a uma mudança maior.

5. Caso a fabricação do medicamento seja por uma empresa terceira, o

fabricante precisa participar do fluxo de RPP?
Primeiramente, as partes (empresas contratante e contratada) envolvidas
deverão estabelecer em Acordo Técnico/Acordo de Qualidade as respectivas
responsabilidades (compilação dos dados; tratamento, análise, avaliação e
interpretação dos dados e das informações; preparação, revisão e aprovação
final dos relatórios de Revisão Periódica de Produto (RPP).
Sem dúvida que, a despeito dos termos do Acordo que possam/venham a
delegar as atividades de condução da RPP, cabe ao detentor do registro do
produto a revisão e aprovação dos relatórios.

6. Com relação aos controles de mudanças, entende-se como "mudança de

processo" a abrangência desde a pesagem até a embalagem primária? Ou
apenas desde o início da fabricação até a embalagem primária?
Deve contemplar todas as etapas de produção. Ou seja, desde o recebimento
dos materiais até a etapa de embalagem secundária.

7. Temos que reportar tanto os estudos de longa duração quanto acelerada?

Deve-se listar nas RPP os dados e resultados dos estudos de estabilidade de
acompanhamento concluídos e em andamento no período em revisão e
quaisquer tendências, desvios.
Os estudos de longa duração e acelerada são necessários para o registro inicial
do produto ou quando de determinadas alterações pós-registro.
A Revisão da Qualidade do Produto destina-se à avaliação da de desempenho
dos produtos em produção comercial e, para estes, o instrumento correto de
avaliação da estabilidade é a estabilidade de acompanhamento, por ser esta
realizada com lotes comercializados.
Qualquer outro tipo de estudo de estabilidade é realizado na pré-
comercialização e, portanto, reflete a adequação do registro ou do pós-registro
pretendidos e não as pequenas variações cumulativas da rotina produtiva.

8. As mudanças realizadas seriam aquelas registradas através de Controle de

Mudanças?
Sim.

9. Existe gráfico específico para ilustrar os resultados da RPP?

Não é objetivo do Guia de RPP definir as cartas de controles (entendidas pelo
formulador da pergunta como “gráfico”) adequadas para as avaliações
estatísticas e de tendências dos dados relativos aos parâmetros críticos de
processo; atributos críticos de qualidade dos produtos (tanto intermediários
quanto acabados).
Cabe à empresa, uma vez conhecedora dos seus processos; produtos;
equipamentos e procedimentos de amostragens e monitoramento, definir as
ferramentas estatísticas adequadas (incluindo-se as cartas de controle
adequadas a cada necessidade e objetivo proposto)
Abaixo, em lista não exaustiva, citam-se alguns dos exemplos de cartas de
controle para variáveis contínuas e atributos.

- Cartas de controle/gráficos para Variáveis Contínuas: Média Aritmética e

Amplitude; Média Aritmética e Desvio Padrão; Mediana e Amplitude; Valores
Individuais e Amplitude Móvel (I-MR); Valores Individuais com Variação Entre e
Dentro dos Subgrupos (I-MR-S e I-MR-R), etc.

- Cartas de controle/gráficos para Atributos: P (proporções não conforme); NP

(unidades não conforme); C (número de não conformidade por unidade) e U
(taxa de não conformidades por unidade), etc.

10. Será publicado um guia para RPP do sistema de água também?

Por enquanto não há previsão e tampouco intensão para tal.

11. Em relação a revisão de matérias-primas e materiais de embalagem, devo

entender que a expectativa é que a revisão seja realizada para materiais
de embalagem primárias e secundárias?
Devem ser revisados todos os materiais que impactem diretamente a qualidade
do produto.

12. Em relação ao agrupamento de relatórios: em caso de produtos da mesma

família, porém com concentrações diferentes (e, nesse caso, com algumas
diferenças em seus processos), como a ANVISA vê o agrupamento dos
relatórios, considerando que, dentro deste relatório, há separação de
todas as informações de cada uma das concentrações, inclusive suas
conclusões?
O agrupamento das revisões de qualidade pode ser realizado por tipo de
produto, quando justificado cientificamente, via de regra é aplicável a um
mesmo produto com diferentes concentrações. Em se tratando de mesmo
produto com algumas diferenças em seus processos de produção a empresa
deve avaliar a pertinência do agrupamento.

13. Concentrações diferentes quantitativamente, mas proporcionais

conforme RDC 73 (iguais qualitativamente), podem ser agrupadas?
Sim, o agrupamento das revisões de qualidade é aplicável a um mesmo produto
com diferentes concentrações.

14. Dados relativos a validação (de forma geral) precisam constar na RPP?
Sim, as empresas devem relatar se houve novas atividades de validação (de
processo fabril, métodos analíticos, limpeza, sistemas informatizados) e incluir
os controles de mudanças relacionados às validações, com análise dos possíveis
impactos, as ações necessárias para mitigação do impacto da mudança, a
ferramenta de gerenciamento de risco utilizada para o controle de mudança.
15. E no caso de produtos com concentrações diferentes com mesmo
processo, mesma formulação, porém com especificações diferentes?
Sim, o agrupamento das revisões de qualidade é aplicável a um mesmo produto
com diferentes concentrações. A empresa deve verificar a aplicabilidade do
agrupamento.

16. No caso de empresas terceirizadoras, a obrigatoriedade de elaborar a RPP

é da empresa terceira que fabrica o produto ou da empresa detentora do
registro?
A empresa contratante e a contratada possuem responsabilidades
compartilhadas. A empresa contratada fabricante deve participar da
elaboração da RPP, conforme a atividade realizada, o detentor do registro é o
responsável por coordenar os trabalhos e revisar todas as informações
fornecidas pela(s) empresa(s) contratada(s).

17. Se na conclusão foi verificado que não há anormalidades no conjunto de

dados é necessária alguma recomendação?
Se não há anormalidades no conjunto de dados e se não há medidas a serem
adotadas, a empresa pode considerar que não há necessidade de
recomendação.

18. Os desvios classificados como menores devem ser informados?

Recomenda-se informar e revisar todos os desvios significativos ou não-
conformidades, as investigações relacionadas e a efetividade das ações
corretivas e preventivas resultantes. Nenhum tipo de desvio será descartado
automaticamente neste P&R pela Anvisa. A avaliação cabe à empresa como
detentora do conhecimento em relação às fontes de variação para o seu
processo.

19. Quando a CP da revisão da RDC 17 será publicada?

Foi publicada em Diário Oficial da União a nova Resolução que “Dispõe sobre as
Diretrizes Gerais de Boas Práticas de Fabricação de Medicamentos”, a RDC nº
301/2019, substituindo a resolução RDC 17/2010, em DOU de 22/08/2019,
juntamente com 14 Instruções Normativas com requisitos complementares às
BPF.

20. Processo ineficaz significa não atingir as especificações?

O processo pode ser considerado instável ou ineficaz quando não prover
produtos que cumpram com os limites de controles de processo e até mesmo
com as especificações (aspecto regulatório).

21. Ratificando o que foi explanado nas dúvidas, então a RPP que apresenta
como resultados robustos e uma análise de riscos pode substituir a
revalidação de processo prevista. Procede?
Sim, a RPP pode confirmar que o processo permanece conforme validado.
22. Em relação ao item X do capitulo 1, pode ser mais clara em relação aos
compromissos e como eles devem ser abordados na RPP?
Em algumas situações o registro ou o pós-registro é aprovado pela autoridade
sanitária com o estabelecimento de compromissos pós aprovação para a
empresa. Como por exemplo, a correção de não conformidades menores que
não impactam na qualidade, segurança ou eficácia do produto.
A atividade de revisão de tais compromissos, por parte das empresas, se faz
necessária, pois, a manutenção de tais concessões e deferimentos, está
atrelada no cumprimento dos prazos de adequações dos produtos junto à
Autoridade responsável.
A RPP deve informar qual o status da alteração aprovada, se foi implementada,
se está pendente, se está em andamento.

23. Em caso de mudança de embalagem ou na linha de fabricação, pode ser

realizada uma análise de risco e adicionar este relatório na RPP, se atingir
os resultados requeridos pode se considerar os processos revalidados?
A RPP é uma ferramenta que pode ser utilizada para verificar a consistência do
processo existente (sem alteração). No caso de alteração de processo existente
ou alteração de material de embalagem pode ser necessária a revalidação de
processo, parcial ou total, determinada com base em uma análise de risco.
Caso tenha ocorrido alguma alteração nas matérias-primas ou no processo,
recomenda-se avaliar se foram realizados estudos para garantir que a
estabilidade do produto não foi afetada.

24. Diante desta questão, a RPP que determina muitas vezes a necessidade de
realizar uma revalidação de processo?
Sim, a revisão de dados de uma RPP permite concluir se o processo deve ser
revalidado (parcial ou total) ou concluir que o processo está funcionando
conforme desenhado e validado.

25. Posso fazer um relatório de RPP para um produto específico, contendo

todas as apresentações?
O agrupamento das revisões de qualidade pode ser realizado por tipo de
produto, quando justificado cientificamente, pode fornecer uma visão global
do processo existente de um mesmo produto (mesmo processo) com
diferentes concentrações.

26. A matriz Fabricante que fica no exterior faz o RPP e encaminha para a filial
no Brasil. A Filial Brasil recebe o documento e envia para a Anvisa. Dúvida,
a filial Brasil deveria fazer o próprio RPP e adicionar as informações da
matriz no documento?
A matriz fabricante no exterior deve realizar a parte da RPP referente a
atividade por ela executada e o detentor do registro no Brasil deve coordenar
os trabalhos e revisar todas as informações fornecidas pela matriz fabricante.

27. O RPP pode ser utilizado como Revisão Periódica de Processo?

Sim, destaca-se que foco da RPP deve ser no processo e nos sistemas de
qualidade para demonstrar que produtos de qualidade são consistentemente
fabricados.

28. No caso de certificação internacional, deverão ser enviados todos os RPPs

de todos os produtos fabricados pela planta? Mesmo se determinado
produto não será registrado pela empresa aqui no Brasil?
Quando da solicitação de certificação internacional somente deve ser
encaminhada a RPP de produtos escopo do escopo da(s) linha(s) objeto de
certificação, incluir todos os lotes produzidos para os medicamentos,
independente do mercado para o qual se destinam. Se para determinado
produto não existir interesse de registro no Brasil, esse produto deve ser
excluído da RPP encaminhada.

29. Será publicado um guia para RPP do sistema de água também?

Vide resposta elaborada para pergunta n.10.

30. A inclusão dos recolhimentos, empresas terceirizadas é mandatório?

Recomenda-se listar qualquer recolhimento de produto escopo da(s) linha(s)
objeto de certificação, a empresa terceirizada tem responsabilidade
compartilhada nas atividades de recolhimento.

31. E se eu ainda não tiver um parecer favorável ou não da minha alteração

pós registro, ainda assim eu devo descrevê-la no meu RPP? Ou seja, todas
as alterações que hoje eu submeto no HMP eu devo incluí-la no RPP?
Todas as alterações que foram submetidas ao pós-registro devem ser
abrangidas na RPP, ainda que não tenha sido emitido o parecer da Anvisa, de
autorização ou de indeferimento, a revisão deve incluir também as alterações
relativas a produtos registrados em outros países (apenas para exportação).

32. Os capas do período anterior, se não tiverem sido concluídos, devem ser
mencionados novamente na nova RPP e informar sua eficácia?
Recomenda-se incluir a revisão da eficácia de cada uma das ações corretivas
prévias (que foram concluídas) relacionadas ao processo ou equipamento do
produto. As ações corretivas do período anterior que não foram
implementadas também devem ser mencionadas na RPP, com a devida
justificativa/descrição da razão para a falha ou prorrogação na adoção da
medida.

33. Uma vez que um determinado produto não é mais fabricado no site, quais
são as informações não precisam mais ser reportados no relatório? Por
exemplo: qualificação de equipamentos, validação de processo: são
informações necessárias?
O principal objetivo da RPP é verificar a consistência do processo de produção
existente e determinar se há necessidade de revalidação ou necessidade de
fazer mudanças ou necessidade de fazer melhorias de processo/produto. Se a
empresa não mais fabrica o produto na planta, a RPP deve ser realizada pela
parte responsável pela fabricação do produto, o detentor do registro é o
responsável por coordenar os trabalhos e revisar todas as informações
fornecidas pela(s) empresa(s) contratada(s).

34. Os sistemas que produzem as informações utilizadas como base na RPP

devem estar validados? Devemos referenciar a documentação de
validação dos mesmos?
Sim, recomenda-se utilizar informações de fontes confiáveis, validadas, por
exemplo, os resultados de análise de produto devem ser obtidos por Métodos
analíticos validados. Recomenda-se referenciar a documentação de validação,
identificação/números dos relatórios de validação associados.
35. Levando-se em consideração que o registro de um determinado produto
foi cancelado, até quando a ANVISA entende que o RPP deve ser
realizado?
Em caso de caducidade ou cancelamento de registro recomenda-se realizar RPP
enquanto houver lotes de produto dentro do prazo de validade no mercado.

36. Todos os departamentos envolvidos na elaboração do RPP devem revisar

e aprovar o documento, além do responsável da Qualidade e RT? O
documento deve conter a assinatura de todos os departamentos?
A RPP deve ser assinada pelos representantes dos setores envolvidos na sua
elaboração e deve ser aprovada pelo Responsável Técnico e o responsável pela
garantia da qualidade.

37. A revisão e aprovação do RPP pelo responsável pela GQ e RT seria do

Procedimento ou de cada RPP?
Cada RPP deve ser aprovada pelo Responsável Técnico e responsável pela
garantia da qualidade (GQ) e o procedimento deve ser revisado, aprovado e
assinado pela GQ.

38. No caso de o produto ser produzido por terceiros, eles são responsáveis
pela elaboração do RPP do produto?
A empresa contratante e a contratada possuem responsabilidades
compartilhadas. A empresa contratada fabricante deve participar da
elaboração da RPP, conforme a atividade realizada, o detentor do registro é o
responsável por coordenar os trabalhos e revisar todas as informações
fornecidas pela (s) empresa (s) contratada (s).

39. Trabalho com dispositivo médico, segui a RDC 16. A RPP é aplicável?
Neste momento, o guia de RPP (guia 9/2018 versão 2) é aplicável somente a
medicamentos e insumos farmacêuticos ativos.

40. Em relação a avaliação cumulativa de mudanças pode ser referenciado

documento relacionado às análises de riscos realizadas ou
necessariamente descrever na RPP?
Recomenda-se fazer uma descrição sucinta de todas as mudanças. Recomenda-
se ainda referenciar o documento relacionado à análise de risco realizada.
41. No slide da introdução desta webinar traz a informação que quando da
certificação inicial deve ser encaminhada a RPP com todos os lotes
produzidos para os medicamentos que são escopo da linha objeto da
certificação, independente do mercado para qual se destinam, por isso o
entendimento que seriam todos da linha a ser certificada, então seria
apenas o RPP do medicamento a ser importado?
Deve ser apresentada somente RPP dos medicamentos escopo da (s) linha (s)
objeto de certificação pela Anvisa (produtos a serem importados), a revisão
deve contemplar dados de todos os lotes desses produtos, produzidos nos
últimos dois anos, em relação à data de protocolo do expediente,
independente do mercado de comercialização.

42. Quais os motivos que são considerados devoluções por desvios de

qualidade?
A RDC 301/2019 define “desvio: não cumprimento de requisitos determinados
pelo sistema de gestão da qualidade farmacêutica ou necessários para a
manutenção da qualidade, segurança e eficácia dos produtos”. Qualquer
devolução resultante de não atendimento aos requisitos de qualidade,
segurança e eficácia deve ser considerado como desvio de qualidade, cabe à
empresa como detentora do conhecimento em relação às fontes de variação
para o seu processo fazer essa avaliação.

43. Em caso de mudança pós-registro da RDC 73/16 em relação mudança de

equipamento de uma etapa do processo, é necessário revalidar a todo o
processo produtivo?
A empresa deve avaliar os requisitos das normas específicas de pós registro, o
Sistema da Qualidade deve analisar e aprovar a mudança antes da
implementação, analisar os possíveis impactos, as ações necessárias para
mitigação do impacto da mudança e avaliar a necessidade de revalidar o
processo (revalidação parcial ou total). A avaliação cabe à empresa como
detentora do conhecimento em relação às fontes de variação para o seu
processo.

44. No slide da introdução desta webinar traz a informação que quando da

certificação inicial deve ser encaminhada a RPP com todos os lotes
produzidos para os medicamentos que são escopo da linha objeto da
certificação, independente do mercado para qual se destinam, por isso o
entendimento que seriam todos da linha a ser certificada, então seria
apenas o RPP do medicamento a ser importado?
Sim, somente dos medicamentos que serão registrados/comercializados no
Brasil.

45. Trabalho em uma distribuidora, onde nossos produtos são importados da

nossa fábrica...o RPP deve ser feito por nós, pela planta fabricante no
exterior ou ambos? Pois como foi apresentado, deve ser verificado
recolhimentos, devoluções, etc., e se isso ocorrer, os produtos retornarão
para planta Brasil e não para o a planta no exterior.
A empresa importadora (detentor do registro) e a fabricante possuem
responsabilidades compartilhadas. A empresa fabricante deve participar da
elaboração da RPP, conforme a atividade realizada, o detentor do registro é o
responsável por coordenar os trabalhos e revisar todas as informações
fornecidas, e pode também participar da elaboração nas atividades sob sua
responsabilidade, por exemplo, recolhimentos, devoluções, etc.

46. Em caso de terceirização de produção do medicamento, os lotes

produzidos devem ser incluídos no RPP elaborado pela empresa
contratante, uma vez que mesmo seja o detentor do registro do
medicamento?
O detentor do registro é o responsável por coordenar os trabalhos e revisar
todas as informações fornecidas pela(s) empresa(s) contratada(s).

47. Conseguiremos ter acesso a essa apresentação em Power Point?

Vide resposta ao questionamento nº 1.

48. Onde fica a apresentação no portal?

Vide resposta ao questionamento nº 1.

49. Devemos incluir a avaliação do processo de "Distribuição" no escopo da

RPP?
O guia sugere que o Departamento relacionado à distribuição contribua para a
RPP, no entanto, as fabricantes são encorajadas a compilar e reportar
quaisquer informações relevantes à avaliação da qualidade dos processos e
produtos.

50. Em caso de certificação inicial de BPF internacional, o anexo II do

formulário de petição, com informações do medicamento, deve ser
preenchido com o medicamento objeto da certificação mesmo que este
ainda não seja produzido na linha a ser certificada? E enviado o RPP deste
medicamento?
Sim, o Anexo II do formulário de petição deve ser preenchido com o
medicamento objeto da certificação mesmo que esse ainda não seja produzido
na linha a ser certificada.
Para justificar a ausência de apresentação de RPP, por tratar-se de concessão
inicial de CBPF em que a produção do(s) medicamentos(s) ainda não foi
iniciada, essa situação deve ser informada no pedido de certificação e deve ser
apresentada a validação de processo do(s) medicamento(s) e a análise de risco
feita pela empresa fabricante para inserção deste(s) produto(s) na(s) linha(s) de
produção, incluindo os impactos frente à validação dos procedimentos de
limpeza previamente estabelecidos.

51. Foi informado sobre citar das utilidades, exemplo Sistema de tratamento
de água, porém no Guia de Sistema de Água já informa sobre elaborar
uma Revisão periódica desse sistema e no PMV já cita as qualificações e
validações. Ainda sim, é necessário incluir essa informação no RPP?
O Guia orienta que seja informado a situação da qualificação de equipamentos
e utilidades relevantes, por exemplo: sistema de ventilação, aquecimento e ar
condicionado (HVAC), água, sistemas de gás comprimido, etc. Não há a
necessidade de descrição das qualificações.

52. Em relação à questão da terceirização de etapas, para laboratórios que

possuem PDPs em andamento, devem ser listadas informações sobre este
tipo de parceria ou elas não se enquadram neste item?
A RPP deve mostrar a rastreabilidade das atividades realizadas (quem, o que).
Recomenda-se descrever na RPP os contratos de terceirização e acordos
técnicos firmados entre o Laboratório Oficial e o Laboratório parceiro e avaliar
se os contratos ou acordos técnicos estão atualizados, em relação às atividades
pactuadas.

53. Caso a devolução de produtos ocorra por motivos que não estejam
relacionados à qualidade, como por exemplo, erro de pedido, falta de
espaço para recebimento de produto de cadeia fria, estas devoluções
também devem estar descritas no RPP?
Recomenda-se incluir a causa de cada devolução, exemplo, erro de pedido,
falta de espaço para recebimento, etc. Adicionalmente, para as devoluções
relacionadas a problemas de qualidade, incluir na RPP um resumo e a
investigação das causas dos desvios e das ações tomadas.

54. Para produtos que são terceirizados, como sugerem fazer a "integração"
da RPP do fabricante com a do detentor do registro?
Recomenda-se que o contrato estabeleça claramente, para cada aspecto da
revisão, as responsabilidades de cada empresa envolvida e o procedimento
para analisar os dados e elaborar o relatório final da RPP. O POP deve incluir os
itens requeridos e esperados na RPP, por parte de cada empresa envolvida. O
detentor do registro deve coordenar os trabalhos e revisar todas as
informações fornecidas pelas empresas contratadas e aprovar a RPP, com a
participação dos setores apropriados de cada empresa.

55. No caso de empresa com PDP em que esta possui registro (laboratório
oficial) mas a fabricação ainda está sendo realizada no parceiro, como
funciona a RPP? Pode ser considerado o do parceiro? Deve haver registro
no laboratório oficial?
Ambos Laboratório Oficial e o Laboratório parceiro devem participar da
elaboração da RPP, conforme a atividade realizada, a responsabilidade pela RPP
é do Laboratório Oficial (detentor do registro).

56. Contratos para realização de análises de equivalência farmacêutica para

registro, devem ser considerados?
Recomenda-se descrever e avaliar os contratos de terceirização relacionados à
produção e ao controle de qualidade do produto em questão e sua aprovação.
A revisão da situação de contratos para a realização de análises de equivalência
farmacêutica para registro não é considerada essencial na RPP.
57. A apresentação será disponibilizada?
Vide resposta ao questionamento nº 1.

58. Para empresas terceiras e acordos técnicos, precisamos apenas incluir a

descrição do serviço, quality agreements e contratos firmados... é
necessário descrever se a empresa possui BPF ou BPL no escopo? Isso não
ficou claro.
Recomenda-se descrever os contratos e alterações contratuais e acordos
técnicos firmados entre as partes envolvidas na fabricação do produto em
revisão e, adicionalmente, informar se as empresas cumprem os requisitos de
BPF ou BPL para a atividade contratada.

59. Como a empresa pode avaliar o efeito cumulativo de pequenas mudanças

ao longo do período?
Recomenda-se listar e descrever suscintamente todas as mudanças realizadas
para o produto; para fazer a avaliação de risco pode-se utilizar ferramentas,
como exemplo, espinha de peixe, FMEA ou ferramentas semelhantes, com base
em conhecimento prévio e dados experimentais iniciais. Para avaliar o efeito
cumulativo das mudanças realizadas, recomenda-se fazer discussão técnica,
com a participação dos setores apropriados, geralmente, representantes da
Produção, Controle de Qualidade e Garantia da Qualidade, Validação e
Assuntos Regulatórios.

60. Todos os parâmetros físico-químicos e microbiológicos analisados pelo

controle em processo e produto acabado devem ser avaliados na RPP ou
podemos selecionar alguns deles, excluindo os qualitativos por exemplo?
Recomenda-se realizar uma avaliação estatística dos resultados de controle em
processo analíticos e físicos, parâmetros críticos de processo e dos resultados
das análises do produto acabado, de forma a verificar a existência de
tendências. A empresa deve conhecer o comportamento de seu produto, para
definir se um teste qualitativo pode ser excluído ou se deve ser mantido na
revisão do produto, pode ser que a alteração de coloração ou aspecto
represente degradação ou não, depende das características da molécula, da
formulação do produto, deve ser avaliado caso a caso.

61. Se o recolhimento ocorrer em um produto exportado, também deve estar

descrito no RPP? Incluindo a informação ao país onde houve o
recolhimento?
Sim. Qualquer recolhimento de produto deve ser listado na RPP, com as razões
para o recolhimento e as investigações e ações tomadas. Recomenda-se incluir
o número de lote, notificação ao órgão regulador, o número de relatório de
investigação associado e Status atual do recolhimento. Conforme legislação
vigente, a RDC 55/2005, o recolhimento e a comunicação à Agência deve ser
feita caso os desvios sejam classificados como classe I ou II.

62. Podemos confirmar então que para inspeções internacionais iniciais

(obtenção inicial de certificação de boas práticas para medicamentos) é
 necessário submeter o RPP dos medicamentos mesmo não registrados
pela ANVISA, ou seja, de todos os medicamentos que são produzidos na
linha em que se pretende obter a certificação com resultados dos últimos
2 anos (da data de submissão)?
Sim. Quando da solicitação de certificação internacional deve ser encaminhada
a RPP com todos os lotes produzidos, nos últimos dois anos, para os
medicamentos que são escopo da(s) linha(s) objeto de certificação pela Anvisa,
independente do mercado para o qual se destinam.

63. Reclamações oriundas do NOTIVISA entram na RPP?

Sim. Recomenda-se descrever sucintamente todas as reclamações referentes
ao produto em avaliação recebidas, inclusive as oriundas do NOTIVISA.

64. É interessante que o cronograma de RPP seja "casado" com o cronograma

de HMP?
Caso seja viável recomenda-se que a RPP e o HMP sejam compatibilizados.
Deve ser incluída na RPP a revisão das alterações pós-registro submetidas,
autorizadas ou indeferidas. Dessa forma, entende-se que as informações
contidas no HMP devem também constar na RPP.

65. Eu trabalho em uma distribuidora - fracionadora de insumos

farmacêuticos. Pela RDC 204 nós realizamos o relatório da qualidade de
insumo fracionado (RQIF), utilizando como base o guia de RPP. Existem
outros documentos que poderíamos utilizar?
Na ausência de um Guia específico de revisão da qualidade para fracionadoras,
de modo a verificar a conformidade com os princípios de BPDF, desde a
aquisição de materiais até a expedição do insumo farmacêutico, recomenda-se
utilizar para a elaboração do relatório da qualidade os itens citados na própria
RDC 204/2006 para a realização de auto inspeção, contemplando:
a) Pessoal; b) Instalações; c) Manutenção de prédios e equipamentos; d)
Armazenamento de materiais; e) Distribuição de insumos farmacêuticos; f)
Equipamentos; g) Fracionamento e controles do fracionamento; h) Controle da
Qualidade; i) Documentação; j) Higienização e limpeza; k) Programas de
validação e revalidação; l) Calibração e qualificação de instrumentos e
equipamentos; m) Recolhimento de insumo farmacêutico do mercado; n)
Gerenciamento das Reclamações; o) Controle de rótulos; p) Gerenciamento dos
resíduos; q) Resultados das auto inspeções anteriores e ações corretivas
adotadas, r) Resultado da auto inspeção; s) Avaliações e conclusões; t) Não
conformidades detectadas; u) Ações corretivas recomendadas e prazos
estabelecidos para o atendimento.
Caso queira a empresa pode utilizar a filosofia do Guia de RPP para fazer uma
avaliação de tendências de qualidade negativas e determinar se as
especificações de matérias-primas estão adequadas, avaliar tendências de
reclamações, devoluções, avaliar se os fornecedores estão qualificados,
conforme o descrito no Programa de Qualificação de Fornecedores da
empresa, entre outros itens.
66. Os lotes reprovados devem ser selecionados apenas na reconciliação? Ou
devemos selecionar os lotes pelos desvios? Por exemplo, um lote teve um
desvio na granulação e foi reprovado, portanto, não chegou na fase de
reconciliação.
É caso a caso, depende da etapa em que o desvio ocorreu no processo, se na
etapa inicial de produção, exemplo granulação, o desvio pode resultar em
reprovação do lote após o resultado das investigações conduzidas; se o desvio
é descoberto após investigação de resultado fora de especificação de um teste
analítico do produto terminado, por exemplo teor, pH, o lote pode ser
reprovado quando da revisão do registro de produção do lote.

67. No RPP seria necessário apenas o registro das ocorrências ou seria

necessário anexar os referidos documentos?
Orienta-se coletar as informações nos registros documentais ou nos registros
dos sistemas, e, quando forem tomadas ações, recomenda-se incluir o número
do documento ou relatório de investigação relacionado, não necessita anexar
os documentos.

68. No item de reclamações, deve-se listar todas as reclamações, mesmo

aquelas que foram consideradas (após investigação) como não
procedentes?
Sim. Recomenda-se descrever sucintamente todas as reclamações recebidas
referentes ao produto em avaliação e com base no resultado das investigações
realizadas, pode-se incluir a informação de que a reclamação não é procedente.

69. Devoluções por outros motivos que não sejam problemas de qualidade
precisam ser citadas?
Vide resposta ao questionamento 53.

70. Devoluções por recusa de recebimento e outros motivos que não seja
sanitários/técnicos, é necessário incluir?
Vide resposta ao questionamento 53.

71. Se as ações de uma reclamação de mercado ainda estão em andamento

seja por avaliação de eficácia pode ser mencionado somente que ainda se
encontra em andamento ou precisa ter uma justificativa?
Caso as investigações das reclamações não tenham sido concluídas recomenda-
se incluir a informação de que estão em andamento. É importante fornecer
evidências de que ações efetivas foram ou estão sendo tomadas para corrigir
os problemas.

72. Em caso de alteração do fabricante de IFA ou excipiente, é necessário

revalidar o processo produtivo?
As alterações de fabricante de IFA e de excipientes em medicamentos deve
seguir as diretrizes das normativas vigentes de pós registro aplicáveis a cada
tipo de medicamento.
73. Vocês podem indicar o link onde as apresentações ficam disponíveis?
Vide resposta ao questionamento nº 1.

74. Haverá revisão do Guia após a publicação da nova resolução de Boas

Práticas de Fabricação? A nova RDC trará mais informações sobre RPP que
a RDC 17/2010, conforme estabelecido no PIC/S.
Sim, existe previsão de atualização do Guia para adequação aos requisitos da
RDC 301/2019.

75. Como devem ser selecionadas as reclamações e desvios que são colocados
no relatório de RPP? Quero dizer apenas desvios e reclamações concluídos
devem ser considerados?
Recomenda-se descrever sucintamente todas as reclamações recebidas,
referentes ao produto em avaliação, e descrever sucintamente todos os desvios
que potencialmente impactaram os lotes fabricados e as respectivas
investigações. Caso a investigação das reclamações e dos desvios não tenham
sido concluídas recomenda-se incluir a informação de que está em andamento.
É importante fornecer evidências de que ações efetivas foram ou estão sendo
tomadas para corrigir os problemas.

76. E em casos da certificação de BPF no Mercosul tratar de um medicamento

que a produção ainda não foi iniciada, poderia enviar o RPP de um dos
medicamentos da linha a ser certificada?
A RPP encaminhada deve ser específica para os medicamentos que são escopo
da linha de certificação, com informações completas sobre todos os lotes
produzidos no período avaliado: reclamações, desvios, recolhimentos, controle
de mudanças, estabilidade, etc. Será desconsiderada da análise técnica a
revisão de produto que não será importado ao Brasil.

77. O produto é comercializado no Brasil e passará a ser produzido em outro

país, então o RPP deste produto deve também ser enviado? Além dos
RPPs dos medicamentos da linha a ser certificada, correto?
Em caso de alteração de fabricante ou local de fabricação, deve ser
encaminhada a RPP do produto elaborada pelo novo fabricante, referente a
atividade por ela executada. Somente deve ser enviada a RPP de produto a ser
importado.

78. No slide da introdução desta webinar traz a informação que quando da

certificação inicial deve ser encaminhada a RPP com todos os lotes
produzidos para os medicamentos que são escopo da linha objeto da
certificação, independente do mercado para qual se destinam, por isso o
entendimento que seriam todos da linha a ser certificada, então seria
apenas o RPP do medicamento a ser importado?
Sim, somente a RPP do(s) medicamento(s) escopo da(s) linha(s) objeto de
certificação pela Anvisa.
79. Alguma instrução ou orientação sobre processo de filtração? Mudanças /
trocas no filtro de processo?
Foi publicada em Diário Oficial da União a nova Resolução que “Dispõe sobre as
Diretrizes Gerais de Boas Práticas de Fabricação de Medicamentos”, a RDC nº
301/2019, substituindo a resolução RDC 17/2010, os quaisquer requerimentos
específicos para a fabricação de preparações estéreis, estão estabelecidos na
Instrução Normativa – IN nº 35/2019 que “Dispõe sobre as Boas Práticas de
Fabricação complementares a Medicamentos Estéreis.

80. A descrição de Qualificação de Utilidades/HVAC não se torna repetitiva

em revisões periódicas de produto em casos de vários produtos que
compartilham a mesma linha? Ou seria apenas o caso de citar quais
utilidades são utilizadas e data de qualificação?
O Guia orienta que seja informado a situação da qualificação de equipamentos
e utilidades relevantes, por exemplo: sistema de ventilação, aquecimento e ar
condicionado (HVAC), água, sistemas de gás comprimido, etc. Não há a
necessidade de descrição das qualificações.

81. A RPP é aplicável para dispositivo médico?

O escopo do GUIA n.º 9, versão 2, de 05 de junho de 2018 é somente
fabricantes de medicamentos e de insumos farmacêuticos ativos (IFAs).

82. Os RPPs de produtos fabricados no Brasil e exportados tem

obrigatoriedade (ou seria apenas recomendado) seguir as Normas
Internacionais de elaboração de RPP? Ex.: Avaliação de Amostras de
Retenção (FDA, COFEPRIS).
Recomenda-se adotar os guias, leis e normas pertinentes em vigor em cada
país.

83. Que tipos de CMs devem ser incluídos no relatório de RPP? Por exemplo,
CMs relacionados a embalagem secundária do produto devem ser
relacionados?
Devem ser descritas suscintamente todas as mudanças realizadas que afetaram
o produto em revisão, avaliando se todas foram devidamente aprovadas,
documentadas e implementadas. Cabe à empresa como detentora do
conhecimento em relação às fontes de variação para o seu processo, avaliar se
a alteração da embalagem secundária pode afetar o produto.

84. Aqui na empresa fazemos estudos de estabilidade também para estudos

de tempo de espera (holding time). Eles também devem entrar na RPP?
Ou apenas os estudos de estabilidade de rotina dos produtos?
A previsão do Guia é para os estudos de estabilidade de acompanhamento,
concluídos e em andamento, por ser realizada com lotes comercializados.

85. Podemos fazer validação de processo com o mesmo racional de

agrupamento?
A previsão é de que a validação de processo seja realizada por
medicamento/insumo farmacêutico.

86. Quando um equipamento de método analítico é realizado alguma

mudança, e esse equipamento é utilizado para fazer análise de 5
produtos, eu descrevo a mudança nos 5 relatórios?
Sim. A Revisão da Qualidade do Produto deve incluir a revisão de todas as
mudanças realizadas nos métodos analíticos, equipamento de método
analítico.

87. No caso de semissólidos, onde são fabricados na mesma linha e com

processos bem semelhantes. Variante apenas a formulação, é necessário
fazer um RPP separado para cada produto?
Sim. Quando justificado cientificamente, pode-se fazer o agrupamento das
revisões de qualidade um mesmo produto com diferentes concentrações.

88. Se para o IFA se eu tiver dois fornecedores qualificados, porém só foi

utilizado 1 durante o período de avaliação, eu preciso listar os dois?
Sim, a fabricante deverá citar todos os fornecedores de matérias-primas e
material de embalagem, aprovados e vigentes segundo seu
programa/procedimento de qualificação de fornecedores. Ao citar os lotes
fornecidos naquele período de tempo, pode-se descrever na RPP que só foram
utilizados lotes de um dos fornecedores, com os dados de monitoramento da
qualidade destas entregas.

89. A apresentação ficará disponível no Portal da Anvisa?

Vide resposta ao questionamento nº 1.

90. O agrupamento pode ser feito com base nas famílias definidas nas
validações de processo?
Sim, com a devida justificativa cientifica.

91. Para ser considerado o número de lote, se utilizaria o lote se semiacabado

ou de embalagem (por apresentação)?
Caso a empresa utilize um lote de granel dividido em diferentes lotes de
embalagem, a RPP deve contemplar as duas etapas de produção, com a
descrição do número de lote do granel e do produto terminado, um lote para
cada fração definida da produção.

92. O intervalo do RPP tem que estar atrelado ao mesmo período do registro
do produto.
Vide resposta ao questionamento nº 64.

93. Quais as áreas que precisam participar da revisão da RPP?

É recomendável que participem todos os departamentos envolvidos, tais como
Controle da Qualidade, Garantia da Qualidade, Produção, Estabilidade,
Distribuição e Engenharia e outros grupos.
94. A versão do Guia 9 em inglês será disponibilizada?
Por enquanto não há previsão e tampouco intenção.

95. O RPP tem relação com algum dos guias do ICH? Como a RPP relaciona-se
com processo de adequação às normas do ICH?
Não, a RPP tem relação direta com os guias do PIC/s e está contemplada na
Resolução RDC 301/2019 que dispõe sobre as Diretrizes Gerais de Boas Práticas
de Fabricação de Medicamentos, substituindo a resolução RDC 17/2010, a
Seção IV da RDC 301/2019 trata “Da revisão da qualidade do produto” nos Art.
15, Art. 16, Art. 17, Art. 18, Art. 19, Art. 20.

96. Existe a necessidade de envio da RPP para a Anvisa ou a verificação

durante as inspeções já é suficiente?
Para empresas nacionais, a RPP é verificada in loco. Para empresas
internacionais, a RPP deve ser enviada na petição de Certificação.

97. Em caso de certificação inicial de BPF em países do Mercosul, precisamos

enviar os RPPs de todos os medicamentos da linha a ser certificada?
Deve ser enviado RPP de produtos que serão objeto da inspeção, aqueles que
serão importados para o Brasil.

98. O que a Anvisa considera como tendência?

Em termos práticos há que se dizer que não cabe à Anvisa a tarefa de definir o
que seria considerado “tendência”.
Além do domínio dos conceitos estatísticos, que podem ser alcançados em
literatura específica de Controle Estatístico de Processo (CEP), cabe às
empresas, conhecedoras dos comportamentos dos desempenhos de seus
produtos e processos produtivos, definirem os critérios que nortearam a tarefa
de identificação de uma tendência, seja positiva e negativa.
Como ponto de partida, além de consulta à literatura especializada de CEP,
talvez seja interessante que as empresas busquem o auxílio de profissionais
estatísticos.
Como última dica, esclarece-se que alguns softwares estatísticos trazem alguns
valores default (com relação a 1, 2 e 3 sigmas, acima ou abaixo da linha média
da carta de controle) que podem ser utilizados como ponto de partida para a
discussão e tomada de decisão por parte das empresas. Ressalta-se, entretanto
a importância da participação e colaboração de profissionais com expertise no
tema para subsidiar as tomadas de decisões das empresas.

99. Gostaria de saber qual a maneira recomendada para avaliação de

tendência? Qual ferramenta?
Para tanto, previamente a empresa deve ter conhecimento do comportamento
dos dados frente a uma distribuição específica (que não somente à distribuição
normal, pois há processos cujos dados seguem outro tipo de distribuição como
Poisson, Binomial, Exponencial, etc.)
Selecionadas as cartas de controle ideais, calculados os limites superiores e
inferiores de controle do processo, os dados da rotina devem ser plotados e
avaliados.
Basicamente a análise de tendência é composta de duas etapas. A primeira
avalia a estabilidade do processo.
Superada a primeira parte do trabalho, ou seja, avaliada a estabilidade do
processo (incluindo os devidos testes de hipóteses), deve-se partir para a
segunda etapa que é a avaliação da capacidade do processo.
Alguns dos índices de capacidades mais utilizados para se avaliar a capacidade
de processos cujos dados (variáveis contínuas) seguem a distribuição normal
são: Cp; CpK; Pp e PpK.
No caso de atributos, opções para se definir, indiretamente a capacidade do
processo, são a determinação das métricas Defeitos por Unidade (DPU);
Defeitos por Oportunidade (DPO), Defeitos por Milhão de Oportunidades
(DPMO).
Por exemplo, calculado o DPO, utiliza-se a Tabela da Normal Reduzida (z) para
encontrar o valor z relativo ao DPO e daí define-se a capacidade Sigma de longo
prazo. Já para o cálculo da capacidade Sigma de curto prazo adiciona-se o valor
de 1,5 sigma ao valor z.
As ferramentas a serem utilizadas, como exemplificado acima, são as
“ferramentas estatísticas”.
Devido às particularidades de cada processo e produtos, enfatiza-se que as
orientações acima não têm a pretensão de serem exaustivas. Do exposto, cabe
às empresas, com bases no gerenciamento de risco, ferramentas da qualidade
e estatísticas, elegerem os instrumentos mais adequados aos processos e
produtos.
100. Gostaríamos de saber o que a ANVISA espera com relação ao
tratamento estatístico para RPP, com relação às ferramentas utilizadas.
Vide reposta à pergunta do item 99.

101. Qual o método estatístico ideal para realização da avaliação estatística

dos dados?
Vide reposta à pergunta do item 99.

102. Para Estabilidade é necessário detalhar resultados brutos (peso,

doseamento, etc.) ou somente conclusão do estudo em relação a
manutenção ou não do prazo de validade?
Assim como para os dados de rotina (parâmetros críticos de processo e
atributos críticos de qualidade de produtos – sejam intermediários ou
acabados), para os dados de estabilidade, a expectativa regulatória é que as
empresas também procedam a uma avaliação estatísticas dos dados (em
termos de comportamento), de forma que alguma tendência (negativa, a mais
importante, em termos de riscos atrelados à qualidade dos produtos).

Vale ressaltar e esclarecer que os conceitos de “limites de controle” e “limites

de especificação” são totalmente diferentes e, inclusive, possuem objetivos
totalmente distintos.
A gestão da qualidade e controle de um processo de manufatura com CEP
utilizando um os “limites de controle” ajuda a entender o comportamento do
processo e que ele é capaz sob certas condições. Dessa forma, é possível prever
e antecipar problemas (entenda-se excursões; desvios; resultados fora de
especificação; etc.). Ou seja, um CEP bem executado, é uma ferramenta
importante para que as empresas não só monitorem seus processos, como
também, se necessário, implementem ações de forma a promover a melhoria
contínua de seus processos produtivos e produtos. Ou seja, ao longo do tempo
isso ajuda a empresa a acumular conhecimento sobre os processos e minimizar
problemas.
Dentre as várias definições constantes da literatura especializada, os “limites de
controle” são os limites internos do processo (ou seja, os limites superior e
inferior do próprio processo). Tais limites devem ser definidos,
estatisticamente, por meio de dados históricos do próprio processo.
Popularmente, os “limites de controle” podem ser ditos como a “Voz do
Processo”. Ou seja, refletem a situação onde os processos estejam
desempenhando de forma estável e com capacidade.
Dito de outra forma, um processo é considerado estável e capaz quando
apenas esteja sujeito a variações comuns; onde não haja interferência de
causas especiais.
Lembra-se que todo processo possui muitas fontes de variabilidade, sendo que
as principais são: mão de obra; matérias – primas; método; meio ambiente;
máquina e sistema de medição).
Já os “limites de especificação”, dentre as várias definições constantes de
literatura especializada (o que pode ser transposto para processos produtivos
farmacêuticos), popularmente pode ser definido como a “Voz do Cliente”.
Nessa acepção, cliente pode ser entendido como os usuários dos produtos
(medicamentos) e até mesmo as Autoridades Regulatórias. Dito de outra
forma, os limites de especificação são externos ao processo.
A tentativa de gestão da qualidade baseada apenas em atividades de controle
de qualidade (focando apenas nos imites de especificação) faz que os
profissionais (empresas) enxerguem as coisas de forma binária, do tipo: “isso
está bom; isso está ruim”. O resultado dessa de forma reducionista de
trabalhar, muitas vezes pode levar ao dispêndio incomensurável de energia e
recursos na tentativa de que as coisas fiquem boas, sem, contudo, buscar
entender o que realmente possa estar interferindo no processo.
Do ponto de vista de Controle Estatístico de Processo, um processo que esteja
produzindo/entregando um produto que cumpre com suas especificações não
necessariamente é um processo que seja/esteja estável e capaz.
O CEP é uma técnica estatística para controle do processo, durante a produção.
O mesmo tem por objetivo principal, controlar e melhorar a qualidade do
produto. Dessa forma, uma vez identificada uma tendência (negativa), quando
o processo se afasta do estado de controle, investigações devem ser
conduzidas, de forma que as devidas ações corretivas e de melhoria contínua
possam ser implementadas.
Sem prejuízo da explanação acima, sem dúvida que os dados brutos de todos
os testes/ensaios de estabilidade devem estar disponíveis e apresentados
quando requerido pelas autoridades sanitárias (por exemplo, no advento de
uma inspeção).

103. É necessário colocar fotos no RPP?

Primeiramente esclarecemos que o guia de RRP não mencione a palavra
“fotos”. Contudo, se as “fotos” forem um elemento imprescindível para que a
empresa gere evidências que sustentem a atividade de revisão periódica de
produto (entenda-se informações do relatório de RPP), então tais fotos são sim
necessárias.
Dilatando um pouco a resposta, ressalta-se que o guia de RPP menciona a
utilização de “gráficos” e “tabelas”. Nesse ponto, é importante enfatizar que a
utilização de tais recursos, sem dúvida, ajuda não só na geração, interpretação,
transmissão e manutenção de informações.
Especialmente em relação às avaliações estatísticas/análise de tendência dos
dados, a utilização de cartas de controles (entenda-se como gráficos) são
elementos indispensáveis. Ou seja, as demonstrações; inferências e
intepretações efetuadas a partir dos mesmos são elementos fundamentais do
exercício em comento.

104. É necessário fazer avaliação estatística para os rendimentos das etapas

do processo? Em caso positivo, também é permitido agrupar as
apresentações ou é necessário que seja feita uma avaliação por
apresentação do produto?
Sim. Do ponto de vista das BPF, os rendimentos das etapas de processo
compõem sim o elenco de elementos a serem avaliados. Ressalta-se que as
empresas não devem enxergar essa necessidade como algo meramente exigido
pelas autoridades sanitárias e sim também como um elemento importante do
ponto de vista do negócio (melhora ou manutenção da eficiência dos
processos; diminuição da variabilidade e aumento da produtividade; redução
de custos de produção, etc.).
Por mais simples que parece, uma tendência negativa em rendimentos em
etapas específicas de processo, pode ser resultado de variabilidade da mão de
obra/treinamentos deficientes; problemas de desgastes/confiabilidade de
equipamentos (interface direta com a eficiência e eficácia dos programas de
manutenção); variações nas condições ambientais e de processo, etc.
De forma complementar, disponibilizamos abaixo o quadro (lista não exaustiva,
pois a mesma pode variar a cada tipo de processo/produto) que exemplifica
outros parâmetros/atributos passíveis de avaliação estatística (análise de
tendência):
Controles em Processo e Testes de Tendências de resultados de controle
Controle de Qualidade: uma revisão em processo (considerando etapas de
dos resultados de controle em produção e embalagens) e testes de
processo e controle de qualidade controle de qualidade de parâmetros
críticos de produtos acabados físico-químicos e microbiológicos:
As análises de tendência devem
considerar:
✓ Variações físicas: por exemplo,
peso; dimensão; friabilidade;
dureza; tempo de
desintegração; volume/excesso
de envase; uniformidade de
conteúdo;
✓ Variações Químicas: por
exemplo, teor; substâncias
relacionadas; impurezas
relacionadas ao processo
produtivo; pH; residual de
solventes;
✓ Unidades rejeitadas: por
exemplo, por quebras; presença
de partículas;
✓ Reconciliação de rendimentos
de etapas do processo
produtivo: por meio de dados
associados aos registros de
lotes.

O agrupamento de apresentações distintas do mesmo produto é sim aceitável.

Entretanto, o mesmo somente deve ser praticado mediante algumas ressalvas.
Um relatório de RPP pode contemplar sim agrupamento de produtos com
padrões e características específicas.
O referido agrupamento deve ser cientificamente justificado. Por exemplo, os
produtos selecionados dentro/para um grupo devem ser similares o suficiente,
de forma que os parâmetros sob revisão no RPP sejam representativos do
grupo.
Cada lote dentro do grupo deve ser revisado.
As justificativas para o agrupamento selecionado devem ser documentadas no
relatório de RPP, ou alternativamente, em procedimentos que determinem as
diretrizes e instruções acerca da atividade de RPP. Isso garante que a
abordagem seja mantida nas revisões futuras.
É importante que os grupos não sejam justificados com base em fatores
comerciais e sim em fatores técnico-científicos e requerimentos de BPF.
Os produtos elementos do agrupamento devem ser da mesma forma
farmacêutica, contendo o mesmo ou ingredientes ativos e excipientes muitos
similares, e produzidos utilizando-se os mesmos tipos de equipamentos.
Abaixo disponibilizamos o quadro (lista não exaustiva) com exemplos de
Agrupamentos Apropriados e de Agrupamentos Inapropriados:

Exemplos de Agrupamentos Exemplos de Agrupamentos

Apropriados Inapropriados
Agrupamentos relevantes aos Os seguintes agrupamentos
produtos acabados de uma instalação improvavelmente são considerados
podem incluir: apropriados, por causa de fatores
✓ As apresentações finais são as como diferenças significativas de
mesmas, mas diferem no excipientes; interações
tamanho da embalagem ou físico/químicas; diferenças nos tipos
nomes comerciais; de equipamentos usados na
✓ Os ingredientes e embalagem manufatura, etc:
primária são os mesmos, mas ✓ Produtos com o mesmo ativo,
diferem nas concentrações; e mas contendo excipientes
✓ As apresentações finais são as muitos diferentes; e
mesmas, mas diferem no que se ✓ Preparações líquidas versus
refere às regiões de preparações sólidas contendo
comercialização/mercados e/ou o mesmo ativo (por exemplo,
registros. cremes versus pomadas
tópicas; comprimidos versus
cápsulas moles; cápsulas
duras versus cápsulas moles),
etc.

105. Com relação aos estudos de estabilidade, no Guia n° 9 de 2018, é

recomendado que seja avaliado as tendências nos resultados dos estudos de
estabilidade realizados no período em avaliação com os resultados de longa
duração. A dúvida é, geralmente não ocorre um estudo de estabilidade de
longa duração no período em avaliação, desta forma esse comparativo deve
ser realizado em relação ao último estudo de longa duração realizado?
Ainda que o objeto de alteração, do ponto de vista regulatório, a priori, não
demande o protocolo de petição pós-registro (para análise da Anvisa), a
depender do resultado da avaliação de risco e das ações exaradas em CAPAs
emanados, devido, por exemplo, a um Controle de Mudança relativo às
instalações; a processo(s) e a equipamento(s); desvios de processos; excursões
de temperatura durante o transporte, etc., do ponto de vista das BPF, pode ser
necessária/demandada a condução de algum estudo de estabilidade (por
exemplo, de acompanhamento).
De um ponto de vista mais abrangente, em termos de gerenciamento do risco
da qualidade, ainda que alguma mudança ou excursão/desvio não demande
protocolo, às Autoridades Sanitárias (do ponto de vista regulatório), por parte
das empresas, talvez seja prudente aumentar a frequência (em relação às
frequências estabelecidas em guias) de coleta e análise de amostras de
estabilidade (estudo de acompanhamento) de forma a captar uma possível
tendência negativa e, inclusive, se aplicável, proceder ao recolhimento de lotes
do mercado.
Finalizando, ressalta-se que o ponto de referência/comparativo é sim o estudo
de estabilidade de longa duração válido (o que suportou a definição do prazo
de validade do produto registrado).

106. Os resultados de controle em processo podem ser a média de cada

horário de retirada das amostras? Não temos na empresa resultados
individuais tabelados.
Primeiramente, deve-se esclarecer que a atividade de CEP não pode ser
prejudicada pelo fato de a empresa não possuir os resultados individuais
tabulados.
Na essência, ainda que a tal “média” venha/possa ser utilizada para fins de
avaliação de tendência (avaliação estatística) dos parâmetros críticos de
processo e atributos críticos de qualidade dos produtos, a retenção dos
referidos resultados individuais é necessária, de forma que a empresa gere
evidências de cumprimento de requerimento específico das BPF (ou seja, a
integridade de dados).
Voltando ao campo do CEP/estatística, para completarmos a resposta,
devemos evocar o “Teorema do Limite Central”, o qual, simplificadamente, diz:
“as médias das amostras grandes e aleatórias são aproximadamente normais”.
Tal teorema tem um papel fundamental do ponto de vista probabilístico e
estatístico.
O referido teorema descreve a distribuição da média de uma amostra aleatória
de uma população com variância finita. Isso significa que, quando o tamanho
amostral é suficientemente grande, a distribuição da média é uma distribuição
aproximadamente normal.
Tal teorema é aplicável independente da forma da distribuição da população
(normal e não-normal).
Quão grande o tamanho amostral deve ser depende da forma da distribuição
original. Se a distribuição da população for simétrica, um tamanho amostral de
5 poderia render uma boa aproximação. Se a distribuição da população for
fortemente assimétrica, será necessária uma amostra maior. Por exemplo, a
distribuição da média pode ser aproximadamente normal, se o tamanho
amostral for maior do que 50.

107. Foi indicado na apresentação que é necessário avaliar se o processo é

capaz de atender às especificações. Quais ferramentas estatísticas a
ANVISA espera que sejam utilizadas? Quais índices para estes
parâmetros?
Para maiores esclarecimentos e construção do conhecimento acerca do CEP
recomendamos as leituras e as interpretações conjuntas das respostas para as
perguntas constantes dos itens 9; 98; 99; 102; 103; 104; 105 e 106.
Especificamente, em relação às diferenças e objetivos dos “limites de controle”
e “limites de especificações”, recomendamos a releitura e interpretação da
resposta elaborada para a pergunta do item 102.
108. No item matérias-primas fala de avaliação de tendência. É
recomendado fazer uma avaliação estatística de tendência para os resultados
das matérias-primas (IFA) para Indústria Farmacêutica?
Dentro dos conceitos de “gerenciamento de risco da qualidade” e “qualidade
total”, sem dúvida que a avaliação estatística (análise de tendências) dos
dados/resultados físico-químicos e microbiológicos das matérias-primas se
constitui num elemento integrante que ajuda no suporte da avaliação do
desempenho (monitoramento) das MP´s, como também dos diferentes entes
(fabricantes/fornecedores) que compõem a cadeia de suprimento.
Dessa forma, é recomendável sim que as empresas procedam à avaliação
supracitada e que evidências sejam geradas e mantidos os registros.
Por último, ainda que não todos os parâmetros sejam submetidos à tal
avaliação, cabe às empresas, com base em avaliações e risco e procedimentos
implementados, definir quais atributos críticos de qualidade das MP´s serão
objetos de tal avaliação.

109. Foi indicado na apresentação que é necessário avaliar a estabilidade

do processo (estável ou não estável). Quais ferramentas estatísticas a ANVISA
espera que sejam utilizadas?
Para maiores esclarecimentos e construção do conhecimento acerca do CEP
recomendamos as leituras e as interpretações conjuntas das respostas para as
perguntas constantes dos itens 9; 98; 99; 102; 103; 104; 105 e 106.
De forma complementar, é importante ressaltar qualquer processo contém
muitas fontes de variabilidades, donde pode-se destacar os 6M.
Por sua vez, as causas de variação são divididas em “causas comuns ou
aleatórias” e “causas especiais”.
As causas comuns são causa inerentes ao processo e, em essência não podem
ser reduzidas, a menos que se utilizem outras tecnologias de processo.
Contudo, são variações previsíveis.
Já as causas especiais indicam problemas no processo. Essas, além de
instabilizarem o processo, afetam o comportamento do processo de maneira
imprevisível. Ou seja, é impossível traçar um padrão. Levando a situações que
produzem resultados totalmente discrepantes em relação aos demais valores
prováveis. Algumas de suas origens podem ser as interações entre mão de
obra, máquinas, materiais e métodos.
Tais variações são causadas por problemas identificáveis, mediante
investigações consistentes e aprofundadas. Contudo, adoções de ações para
eliminação das causas especiais demandam tanto conhecimento do processo
quanto uma investigação consistente. Do contrário, corre-se o risco de, ao
tentar ajustar o processo, de forma aleatória (na tentativa e erro), na tentativa
de trazê-lo novamente à estabilidade, acabar por piorar a situação.
As cartas de controle são uma ótima ferramenta para se monitorar a
estabilidade dos processos. Contudo, deve ser ressaltado que as cartas de
controle (ou seja, o CEP em si) não têm o poder de ajustar os processos. Apenas
servem como elementos sinalizadores que fotografam a situação dos
processos. Cabe aos especialistas (donos dos processos), analisarem, avaliarem
os dados do CEP e tomarem a decisão final mais acertada para o
reestabelecimento (manutenção) da estabilidade do processo.
Para finalizar, é importante deixar claro que: “um processo é dito sob controle
ou estatisticamente estável quando somente causas comuns estiverem
presentes e controladas.”

110. Para as análises estatísticas, qual o programa mais indicado para

utilizar?
Comunica-se que não é papel da Anvisa indicar (entenda-se fazer propaganda)
qual software estatístico é o ideal para determinada empresa.
Fato é que há inúmeras opções no mercado (em termos de preços; recursos
embarcados/disponíveis e facilidade de manuseio/operação; etc.).
Recomenda-se às empresas que, uma vez mapeados seus processos de
trabalho (de forma a identificar suas necessidades) relativos a tratamento
estatísticos; avaliadas as disponibilidades de recursos (financeiros) e
tecnológicos; expertise e capacitação do seu corpo técnico; cultura e
maturidade organizacional em termos de utilização de tecnologias, decida por
si própria qual a melhor opção. Adicionalmente, recomenda-se que as
empresas, por assim decidirem, façam prospecções de mercado e contatos com
potenciais fabricantes/fornecedores da tecnologia (softwares estatísticos) e até
mesmo faça benchmarking com outras empresas do setor farmacêutico que já
possuam/utilizem softwares de estatística.

111. Poderia por favor falar mais sobre o que seriam as tendências para
matérias-primas e materiais de embalagem que devem constar na RPP
Para avaliação de tendências para matérias-primas e materiais de embalagem
podem ser considerados os dados relacionados aos resultados dos testes
analíticos realizados pela fabricante do medicamento (resultados dentro da
especificação, resultados fora da especificação, resultados fora de tendência) e
dados relacionados às taxas de rejeição de inspeção de matérias-primas e
materiais de embalagem utilizados no produto, especialmente aqueles
provenientes de novas fontes.

112. É necessário avaliar os rendimentos do processo na RPP? Caso sim,

será necessário aplicar alguma ferramenta estatística?
Vide resposta à pergunta do item 104.

113. Quais ferramentas estatísticas são recomendadas para a aplicação na

RPP?
Para maiores esclarecimentos e construção do conhecimento acerca do CEP
recomendamos as leituras e as interpretações conjuntas das respostas para as
perguntas constantes dos itens 9; 98; 99; 102; 103; 104; 105 e 106.

114. "Resultados capazes" significa capabilidade estatística, processo

capaz? Ou capaz de atingir as especificações estabelecidas para o produto?
Não há que se falar em “resultados capazes”. Na verdade, é o próprio processo
que por ser/estar capaz ou não.
Do ponto de vista estatístico/CEP, um processo é considerado capaz quando
suas entregas (resultados/dados expressos em termos de valores das variáveis
contínuas e/ou atributos) se apresentam dentro dos limites (inferior e superior)
de controle do próprio processo. Dito de outra forma, os limites de controle
são internos ao próprio processo.
Por sua vez, os limites (inferior e superior) de especificações do produto são
coisas totalmente distintas em relação aos limites de controle (do processo).
Ou seja, os limites de especificações dos produtos são grandezas externas em
relação ao processo.
Para maiores esclarecimentos recomendamos a leitura da resposta elaborada
para a pergunta do item 102.

115. Os cálculos estatísticos precisam ser feitos em programas específicos?

Essa é uma decisão muito particular de cada empresa. Fato é que várias opções
no mercado. Cada qual com seus prós e contras, em termos de recursos
embarcados (entregues); especificações e valores.
De forma complementar, recomenda-se a leitura da resposta elaborada para a
pergunta do item 110.

116. Se a empresa produziu 5 lotes no primeiro ano e mais 3 lotes no ano

subsequente deveríamos fazer a RPP com os 8 lotes totais ou aguardar mais
um ano? Ou nesse caso seria melhor fazer a justificativa e não a RPP
propriamente dita?
Ainda que as normas de BPF e guias relacionados apenas ditem que a RPP deve
ser periódica, fato é que, de praxe as empresas os fazem na frequência anual
(como recomendado pelo próprio guia publicado pela Anvisa).
Deve estar bem esclarecido que relatório de RPP é uma coisa e avaliação
estatística (análise de tendência) é outra coisa. Ainda que a análise de
tendência deva fazer parte do relatório de RPP.
Seguindo as orientações dos guias de BPF, o relatório anual de RPP deve
contemplar todos os lotes produzidos no período (por exemplo, ano
calendário).
Na questão posta, tem-se diferentes cenários. O primeiro deles é quando o
produto é novo na linha/empresa. E o segundo é quando o produto já é mais
antigo na linha/empresa.
Para o primeiro cenário, utilizando os números de lotes expressos pelo
formulador da pergunta, o relatório de RPP deve ser elaborado para os
primeiros cinco lotes. E no ano seguinte outro relatório elaborado para os
outros três lotes.
Já em termos de construção das cartas de controle e análise de
tendência/avaliação estatística (na rotina de produção), com foco na avaliação
da estabilidade e capacidade do processo, segundo especialistas em CEP, e até
mesmo orientações em cursos de Belts/Six Sigma, recomendam-se que as
cartas de controle sejam estabelecidas com no mínimo de 30 pontos. Contudo,
nada impede que no início das operações, as cartas de controle sejam
construídas com um número de pontos menor (por exemplo, 10) e que assim
que o número de trinta pontos seja atingido, as cartas de controle sejam
refeitas com o estabelecimento dos novos limites de controle.
Outro ponto importante a ser esclarecido é que não se deve falar tão somente
em número de lotes e sim em número de amostras (entenda-se como número
de pontos/dados) para a construção das cartas e análises de tendências.
Independente do número de lotes, o importante é que haja o número mínimo
de 30 pontos disponíveis.
No segundo cenário, partindo do princípio de que o produto já é antigo na
linha/empresa, e que o número de pontos [considerando-se os parâmetros
críticos de processo (PCP) e/ou atributos críticos de qualidade (ACQ) do
produto] contidos pelos 08 lotes não seja no mínimo 30, a empresa pode
recorrer a dados/pontos de lotes produzidos em ano(s) anterior(es), de forma a
compor o número mínimo recomendado (30).
Do exposto, as orientações constantes da presente resposta devem prevalecer
sobre a recomendação constante do item 4.2 do Guia (nº. 9/2018) de RPP,
versão 2, vigente desde 08/10/2018, onde se recomendam um número mínimo
de dez (10) lotes.
O relatório de RPP é um elemento do Sistema de Gestão da Qualidade
Farmacêutica que abriga a fase 3 (Verificação Continuada dos Processos) da
Validação de Processo com base no Ciclo de Vida, conceito este trabalhado na
RDC 301/2019 (Dispõe sobre as Diretrizes de BPF de Medicamentos).

117. Então anualmente todos os produtos deveriam ter uma RPP,

independentemente da quantidade de lotes produzidos já que podemos
utilizar dados dos anos anteriores para chegarmos ao número mínimo para
análise estatística significativa.
Sim. A recomendação geral é que o relatório de RPP seja preparado
anualmente, independentemente do número de lotes produzidos.
De forma complementar, recomendamos também a leitura da resposta
elaborada para o item 116.

118. Os resultados de análises referentes aos IFAs precisam ser avaliados

quanto à suas tendências pelo fabricante do medicamento? Doseamento,
impurezas e etc.
Sim. Com certeza que os resultados analíticos relativos aos IFAs compõem o
elenco de elementos a ser considerados na RPP. Entretanto, cabe à empresa,
com base no gerenciamento de risco, definir quais atributos críticos de
qualidade (ACQ) dos referidos materiais serão considerados para fins de
avaliação de tendência.

119. O que vocês consideram como tendências para resultados de controle

em processo e controle de qualidade?
Vide respostas elaboradas às perguntas dos itens 98, 102 e 114.

120. Para análise estatística é necessários 30 lotes?

Vide resposta elaborada para a pergunta do item 116.
121. É necessário incluir todos os dados brutos para as matérias primas e
materiais de embalagem?
Não necessariamente. Com base no gerenciamento de risco, às empresas
podem definir quais ACQ (parâmetros relacionados a variáveis contínuas ou
atributos) de cada matéria-prima (MP) e de cada material de embalagem (ME)
deverão ser alvos de análise de tendência.
Elaboradas as cartas de controle com no mínimo 30 pontos, com certeza, todos
os pontos/dados dos lotes de MP/ME analisados deverão ser considerados
para fins de avaliação da tendência.

122. Com relação a revisão da RDC 17/2010: a inclusão das alterações pós-
registro não serão informações repetidas com o HMP?
O RPP é um documento mais abrangente que o HMP. Assim, as informações
contidas no HMP devem também estar presentes no RPP, e devem fazer parte
da avaliação geral do produto.

123. Quais os gráficos indicados para avaliação estatística para cada

parâmetro e quantidades de lotes?
Vide respostas elaboradas para as perguntas dos itens 9 e 116.

124. A especificação do controle em processo pode ser a mesma

especificação do controle de produto acabado, tendo em vista que não
pode haver correção no processo?
Primeiramente, deve elucidar a diferença conceitual entre os “limites de
controle” e “limites de especificações”.
Os limites (inferior e superior) de controle são internos ao processo (ou seja,
são a Voz do Processo).
Já os limites (inferior e superior) de especificações se aplicam ao produto
(independente de estar na forma intermediária ou acabada). Ou seja, os limites
de especificações não pertencem ao processo.
Pelos conceitos e práticas do CEP, os limites de controle (internos ao processo
devem sempre ser mais conservativos do que os limites de especificações (do
produto). Isso garante que, estando o processo estável e capaz, o mesmo
entregará um produto que cumpra com suas especificações (não apresentando
desvios ou resultados fora de especificação).
Sobre a interpretação dos resultados, análise estatística existe uma definição
do que é esperado? Quais análises são necessárias?
Para a construção do conhecimento recomendam-se as leituras das respostas
elaboradas para as perguntas dos itens 9, 98, 99, 102, 104, 104 e 106. Com
relação a revisão de matérias-primas que tipo de tendência e esperado ser
observado na RPP? Quais os itens a serem avaliados nessa tendência?
Os dados analíticos e de revisão de certificado de análise, realizadas pela
fabricante para os lotes recebidos, podem ajudar e detectar eventuais
tendências adversas e se cada fornecedor deve continuar com status
qualificado. Exemplos são os resultados analíticos para itens como
contaminantes, agregados proteicos, alterações no pH (indicando
possivelmente algum problema na estabilidade) ou solventes residuais - neste
caso, é possível inclusive detectar se houve mudança na rota de síntese de um
fármaco.
Em suma, com bases no gerenciamento de risco, cabe às empresas definirem
quais ACQ das MP´s serão objetos de avaliação de tendência.

125. Sobre a interpretação dos resultados, análise estatística existe uma

definição do que é esperado? Quais análises são necessárias?
Para a construção do conhecimento recomendam-se as leituras das respostas
elaboradas para as perguntas dos itens 9, 98, 99, 102, 104, 104 e 106.

126. Com relação a revisão de matérias-primas que tipo de tendência e

esperado ser observado na RPP? Quais os itens a serem avaliados nessa
tendência?
Os dados analíticos e de revisão de certificado de análise, realizadas pela
fabricante para os lotes recebidos, podem ajudar e detectar eventuais
tendências adversas e se cada fornecedor deve continuar com status
qualificado. Exemplos são os resultados analíticos para itens como
contaminantes, agregados proteicos, alterações no pH (indicando
possivelmente algum problema na estabilidade) ou solventes residuais - neste
caso, é possível inclusive detectar se houve mudança na rota de síntese de um
fármaco. Em suma, com bases no gerenciamento de risco, cabe às empresas
definirem quais ACQ das matérias-primas serão objetos de avaliação de
tendência.

127. A ANVISA sugere os métodos estatísticos a serem utilizados pela

empresa ou fica a cargo da mesma avaliar a melhor metodologia para os
dados em estudo?
Fica a cargo da empresa avaliar a melhores metodologias/ferramentas para a
avaliação/tratamento estatístico dos dados.
De forma complementar, recomendam-se as leituras das respostas elaboradas
para as perguntas dos itens 9, 98, 99, 102, 104, 104 e 106.

128. Quanto ao tratamento estatístico dos resultados de controle em

processo e produto final: Existem dados específicos que devem ser
calculados? Do tipo Pp, PPk?
Vide resposta elaborada para a pergunta do item 9.

129. Sou estatístico e trabalho elaborando a parte estatística da RPP.

Recebi várias planilhas com dados de uma certa empresa para fazer a análise
estatística. Percebi que na planilha eles mandaram várias determinações de
volumes diferentes (510mL a 530mL, 1020mL a 1060mL, etc.) misturadas na
mesma planilha, ao invés de separarem os lotes por volumes. Agora fico na
dúvida se devo separar os lotes por volumes para fazer a avaliação ou se faço
tudo junto. Porque acho se que fazemos a avaliação de tudo junto não dá
para saber se o comportamento do equipamento pode ser diferente quando
muda o volume. Ahh, e também só temos um resultado apenas por lote... A
dúvida é se para cada apresentação temos um produto ou dentro do mesmo
produto a gente tem várias apresentações, se vamos ter que dividir os lotes
por volume para fazer a avaliação.
O cenário apresentado retrata a falta de rastreabilidade e organização dos
dados por parte da empresa.
Antes da avaliação estatística propriamente dita, algumas perguntas devem ser
respondidas. São elas:
- Esses diferentes volumes de envase se referem ao mesmo produto (ou seja,
mesma formulação)?
- Os lotes (considerados como pontos/dados) foram envasados no mesmo
equipamento (ou equipamentos do mesmo tipo)?
Como parte da avaliação (estatística/tendência) a ser efetuada deve considerar
a capacidade (capabilidade) da etapa de envase; ainda que assumindo-se que
se trata do mesmo produto (mesma formulação); ainda que assumindo que se
trata do mesmo equipamento (ou equipamentos do mesmo tipo), os dados dos
lotes com diferentes volumes devem sim ser tratados separadamente
(entenda-se por volume), de forma que o comportamento do equipamento
seja avaliado quando das trocas/ajustes para dispensar distintos volumes.
Considerando ser esses diferentes volumes, mesmo que em tempos distintos,
envasados a partir do mesmo lote de manipulação (formulação), os demais
ACQ dos produtos (com exceção do volume), teor; pH; viscosidade; etc.
poderiam ser submetidos a tratamento conjunto.
Assumindo-se que se trata do mesmo produto, ainda que envasado em
diferentes volumes, respeitadas as ressalvas acima, não há necessidade de a
empresa preparar um relatório de RPP para cada uma das apresentações. Pode
ser tudo compilado num mesmo relatório. O importante é que os dados sejam
rastreáveis; que as discussões e conclusões levem em conta os devidos
agrupamentos.
Para dirimir mais dúvidas acerca do que é aceitável/não aceitável em termos de
agrupamento, recomenda-se a leitura da resposta elaborada para a pergunta
do item 104.
Para esclarecimento acerca da construção das cartas de controle e do número
mínimo de pontos para uma análise de tendência robusta do ponto de vista
estatístico, recomendam-se as leituras das respostas elaboradas para as
perguntas dos itens 9; 98; 99; 102; 103; 104; 105 e 106.

130. Ao mencionar as reclamações, desvios, todas as informações extras,

pode ser apenas feito a análise de tendência e referenciado os
documentos respectivos de cada processo?
Sim. É aceitável.
Diferentes estratégias são aceitáveis. A empresa, por exemplo, pode prepara
um relatório a parte para reclamações e desvios e referenciá-lo como anexo do
relatório de RPP.
Outra opção seria uma descrição sucinta, no próprio relatório de RPP, de cada
desvio e reclamações (em recebidas, em avaliação, recebidas); um comentário
geral das ações corretivas e preventivas implementadas (num contexto de
promoção da melhoria contínua dos processos/produtos), com as avaliações
das suas respectivas efetividades.
 É importante que os relatórios de RPP contemple referências dos relatórios de
investigações de reclamações e desvios, de forma que as informações possam
ser rastreáveis.

131. O que se espera ver de tratamento estatísticos nos RPPs, com mais de
30 lotes (ou seja, bom volume de dados para tratamento estatístico?
Sim. De forma complementar recomendamos a resposta elaborada para a
pergunta do item 116.

132. Há alguma tendência da ANVISA realizar as auditorias de renovação de

BPF avaliando os RPPs já realizados e aprovados?
Sim. A RPP é um dos itens avaliados durante as inspeções de BPF de
medicamentos e de insumos farmacêuticos.

133. Como seria essa avaliação das matérias-primas e materiais de

embalagem? É aceitável fazer esta avaliação através do status de
qualificação dos fabricantes e fornecedores?
Espera-se que o fabricante avalie criticamente a qualidade das matérias-primas
(MP) e material de embalagem (ME) recebidos e com base em seus dados de
análises de lotes e das revisões de certificados de análise do fornecedor
verifique se as MP e ME continuam sob status qualificado ou se há tendências
adversas. A empresa deve avaliar se os fornecedores continuam qualificados,
conforme o descrito no seu Programa de Qualificação de Fornecedores.

134. Para um produto novo, eu só vou elaborar a RPP após eu produzir o

décimo lote?
Primeiramente deve-se distinguir os conceitos de “relatório de RPP” e “análise
de tendência”.
Em termos de relatório de RPP, o mesmo deve ser preparado, no mínimo,
anualmente, para qualquer número de lote comercial fabricado, independente
do status final (aprovado, rejeitado, etc.).
Já para a questão da análise de tendências dos atributos críticos de qualidade e
parâmetros críticos de processo, recomendamos ler a resposta elaborada para
o item 116 do presente P&R.

135. Referente a quantidade de lotes avaliado, fiquei com dúvida. A

quantidade mínima deixa de ser 10 e passa para 30? E até que eu alcance 30
lotes eu somo os lotes utilizados ano a ano mesmo que se repitam nas
revisões seguintes?
Na verdade, em termos estatísticos, o correto é pensar em número de
pontos/dados (variáveis contínuas e atributos). Ou seja, fato é que uma carta
de controle (para CEP) construída a partir de 30 pontos é mais representativa e
expressa uma foto mais real/robusta do processo do que uma carta construída
a partir de apenas 10 pontos.
Dessa forma, no início de produção de determinado produto, as cartas de
controles (no aplicável; se aplicável), podem ser construídas com apenas 10
pontos. Contudo, ao se atingir o mínimo de 30 pontos, recomendam-se que as
mesmas sejam recalculadas.
Desta feita, as empresas podem sim retroceder e utilizar-se de dados de anos
anteriores (lotes sequenciais) para a composição dos 30 pontos.

136. Considerando produtos com baixa produção, em que não há 30 lotes

para avaliação estatística ou ainda, não há nem 10 lotes, mesmo juntando
diversos anos, que tipo de avaliação estatística se espera?
Recomenda-se as leituras das respostas elaboradas para os itens 116 e 132 do
presente P&R.

137. Por que o Guia preconiza realizar frequência de análise considerando

minimamente 10 lotes/dados se estatisticamente o preconizado para uma
boa análise de dados é de, no mínimo, 20 lotes/dados.
Recomendamos a leitura da resposta elaborada para o item 116 do presente
P&R.

138. Certo, mas não há significância estatística com 10 dados.

Classicamente o mínimo seriam 20.
Recomendamos a leitura da resposta elaborada para o item 116 do presente
P&R. O que se espera na realização de tendências para Matérias Primas /
Materiais de embalagem?
Espera-se que o fabricante avalie criticamente a qualidade das matérias-primas
(MP) e material de embalagem (ME) recebidos e com base em seus dados de
análises de lotes e das revisões de certificados de análise do fornecedor
verifique se as MP e ME continuam sob status qualificado ou se há tendências
adversas.
De forma complementar, recomendamos a leitura da resposta elaborada para
o item 108 do presente P&R.
139. Temos que fazer análise estatística dos estudos de estabilidade?
Sim.

140. É necessário compilar os dados brutos de estudo de estabilidade no

relatório? Ou apenas o resultado final de cada lote?
O Guia orienta que sejam listados nas RPP os dados e resultados dos estudos
concluídos e em andamento no período em revisão e quaisquer tendências,
desvios.

141. Qual a relação da RPP com o CPV (Continuous Process Verification)?

Didaticamente, dentro do conceito de “ciclo de vida de produto”, o tema
validação de processo produtivo é divido em três fases. A fase 1 refere-se ao
“desenvolvimento do produto/desenho do processo”; a fase 2 refere-se à
“qualificação do processo produtivo” e a fase 3 refere-se à “verificação
continuada de processo”. O objetivo da fase 3 é demonstrar o controle
continuado do processo. Basicamente na Fase 1 são definidos, por meio de
estudos de caracterização, análises de risco e experimentos estatísticos, os
atributos críticos da qualidade (CQA) e os parâmetros críticos de processo
(CPP), sendo estes os elementos chave de controle para a manutenção do
produto dentro de sua especificação. Na fase 2 determina-se que o processo
produtivo proposto produz produtos com os CQA e CPP dentro do esperado.
Entretanto, por envolver poucos lotes, a Fase 2 não tem capacidade estatística
de determinar que estes atributos estão dentro de controle, entende-se
controle como confiança estatística de que o parâmetro está dentro da faixa
especificada. Assim, entra em contexto a Fase 3, no qual os CQA e CPP
continuam a ser monitoradas durante a produção comercial, da mesma forma
que foram durante a Fase 2, até que se adquira confiança estatística de seu
controle. Os CQA e CPP de menor variabilidade serão eliminados da Fase 3
primeiramente, os de maior por avaliação toxicológica, é esperado que se use
PDE, ADE ou LD50. Portanto, a Fase 3 da validação de processo, enquanto
estiver ativa, fará parte da RPP, entretanto a RPP não é uma Fase 3. A Fase 3 é
uma verificação continuada dos CQA e CPP.
A "verificação contínua de processo" aplica-se para produtos desenvolvidos por
uma abordagem de Quality by Design, nos quais foi tecnicamente estabelecido
durante o desenvolvimento que a estratégia de controle estabelecida fornece
alto grau de garantia da qualidade do produto, a verificação contínua do
processo pode ser usada como alternativa à validação tradicional de processo.

142. Mas devem ser feitos relatórios diferentes? Ou se poderia ao final do

período usar um único relatório (RPP x CPV)?
Sim, devem haver dois relatórios diferentes.
A verificação continuada do processo é a evidência documental de que o
processo é mantido dentro do estado de controle durante a produção
comercial, pode ser documentada por meio da RPP, uma ferramenta que deve
ser utilizada com o objetivo de: • Verificar a consistência do processo de
produção existente e determinar se há necessidade de revalidá-lo; •
Determinar a necessidade de fazer mudanças no processo de produção, nos
controles de processo (como, por exemplo, monitoramentos e controles em
processo) e nas especificações de produto; • Identificar melhorias de produto e
processo, ressaltando tendências e determinando se as especificações de
matérias-primas estão adequadas; • Auxiliar na tomada de ações preventivas,
ou seja, ações destinadas a eliminar a causa de um potencial desvio ou situação
indesejada para evitar que ele realmente ocorra.
Já a verificação contínua do processo é definida como a abordagem alternativa
para a validação de processos, na qual o desempenho do processo de
fabricação é continuamente monitorado e avaliado por meio de tecnologias
analíticas de processo. O relatório de verificação contínua do processo é
bastante detalhado, inclui por exemplo, o resumo das etapas críticas e variáveis
presentes nas atividades e procedimentos do processo a ser avaliado e as
respectivas justificativas, qual a justificativa dos controles em processo
propostos, dos respectivos critérios de aceitação e frequência dos testes a
serem aplicados durante e após a validação, deve constar a avaliação do
processo em condições extremas (testes desafio − “pior caso”) em lotes de
desenvolvimento (escala laboratorial) ou lotes pilotos, nos quais se pode
determinar a robustez do processo, entre outros parâmetros.
143. Quais os gráficos indicados para os parâmetros que não possuem alvo?
E para parâmetros que possuem somente limite superior ou inferior de
especificação (impurezas, por exemplo)?
Para maiores esclarecimentos e construção do conhecimento acerca do CEP
recomendamos as leituras e as interpretações conjuntas das respostas para as
perguntas constantes dos itens 9; 98; 99; 102; 103; 104; 105; 106 e 116.

144. Então nós precisamos incluir os resultados analíticos das matérias-

primas? Caso positivo, também deve-se incluir análise estatísticas ou só
apresentar os resultados?
Sim. A empresa deve: - fazer a análise da rastreabilidade da cadeia de
fornecimento das substâncias ativas; - identificar todos os materiais de partida
e matérias-primas recebidos no ano e usados na fabricação do produto; - incluir
o nome dos fornecedores / fabricantes dos materiais e o status de qualificação
dos fornecedores; - incluir a avaliação do Certificado de Análise do Fornecedor
(CoA) ou Certificados de Conformidade (CoC) ou resultados analíticos; -incluir
os desvios ou tendências significativos/análises estatísticas; - incluir as ações
corretivas e/ou preventivas, com foco maior aos materiais críticos.
De forma complementar, recomendamos a leitura da resposta elaborada para
o item 108 do presente P&R.

145. Se o resultado estatístico der incapaz, quais as medidas que a empresa

pode tomar para que o processo se torne capaz?
Pela lógica, o primeiro passo é efetuarem-se investigações, de forma a se
identificarem as causas raízes.
Uma vez que as causas raízes sejam identificadas, a empresa deve proceder à
adoção das medidas corretivas e implementação das melhorias necessárias, de
forma que o processo seja levado a sua condição de estabilidade/capacidade.
De forma complementar recomendam-se as leituras e interpretações conjuntas
das respostas elaboradas para os itens 9; 98; 99; 102; 103; 104; 105; 106; 109 e
116 do presente P&R.

146. A justificativa deve ser realizada no ano vigente em que não se obteve
lote suficiente? Existe uma forma indicada de se justificar? A justificativa
pode ser no ano em que se conseguiu lote suficiente?
Deve ser justificado na data prevista para entrega do RPP. Lembrando que o
número mínimo de pontos é para questões estatísticas. Para os demais
parâmetros, é possível realizar a revisão periódica.

147. Quanto a periodicidade obrigatoriamente temos que fazer todo ano

mesmo que só tenhamos feito 2 lotes de um produto?
A recomendação do guia é que o relatório de RPP seja anual e contemple todos
os lotes do produto fabricado para o período considerado.
De forma complementar, recomenda-se a leitura da resposta elaborada para a
pergunta do item 116 do presente P&R.

148. A avaliação estatística já é obrigatória para a ANVISA?

A avaliação estatística está já estava prevista na RDC 17/2010 em seu Art. 197,
além da recomendação presente na versão corrente no Guia Revisão Periódica
de Produto.
Ressalta-se que o uso de ferramentas estatísticas são elementos
imprescindíveis para a abordagem de validação de processo com base no ciclo
de vida trazida pela RDC 301/2019.

149. A partir do momento que é realizada uma análise de tendência no

próprio estudo de estabilidade podemos somente referenciar no RPP os lotes
e um resumo das informações?
Tal abordagem é aceitável, desde que haja referência no relatório de RPP em
relação ao documento no qual foram/estão registradas as informações
pertinentes à referida análise de tendência.

150. Existe algum guia ou referência para esses métodos estatísticos?

Algum exemplo de aplicação?
Há sim inúmeras literaturas relacionadas a ferramentas estatísticas pertinentes
ao Controle Estatístico de Processo (CEP). Para a construção do conhecimento,
recomendam-se as leituras e interpretações conjuntas das respostas
elaboradas para os itens 9; 98; 99; 102; 103; 104; 105; 106; 109 e 116 do
presente P&R. É aconselhável que as empresas prospectem no mercado a ajuda
de profissionais especializados no tema CEP.

151. Com relação a métodos estatísticos utilizados, qual a recomendação

da ANVISA? O que se espera encontrar quando se fala de métodos
estatísticos?

Para maiores esclarecimentos e construção do conhecimento acerca do CEP

recomendamos as leituras e as interpretações conjuntas das respostas para
as perguntas constantes dos itens 9; 98; 99; 102; 103; 104; 105; 106; 109 e
116.

152. Quanto as avaliações estatísticas, você vê como necessário uma

avaliação de índice de performance? Tanto para controle em processo,
quanto para produto acabado?

Sim. Sem dúvida. Para maiores esclarecimentos e construção do conhecimento

acerca do CEP recomendamos as leituras e as interpretações conjuntas das
respostas para as perguntas constantes dos itens 9; 98; 99; 102; 103; 104; 105;
106; 109 e 116.

153. Que tipo de análise estatística é mais recomendada para os controles

em processo? Linhas de tendência, limites de controle e Cpk seriam
suficientes? Ou seria necessário lanças mão de outros tipos de análise?
Para maiores esclarecimentos e construção do conhecimento acerca do CEP
recomendamos as leituras e as interpretações conjuntas das respostas para as
perguntas constantes dos itens 9; 98; 99; 102; 103; 104; 105; 106 e 116.