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Medicina Intensiva
https://doi.org/10.1007/s00134-018-5242-5

ANÁLISE

Uma perspectiva global sobre agentes

vasoativos em choque
Djillali Annane1*, Lamia OuanesÿBesbes2, Daniel de Backer3 , Caixa DU4, Anthony C. Gordon5 , Glenn Hernandez6 ,
Keith M. Olsen7, Tifany M. Osborn8 , Sandra Peake9,10, James A. Russell11 e Sergio Zanotti Cavazzoni12

© 2018 Springer-Verlag GmbH Alemanha, parte da Springer Nature e ESICM

Resumo

Objetivo: Pretendemos resumir o conhecimento atual sobre drogas vasoativas e seu uso no manejo do choque para informar as práticas
dos médicos.

Métodos: Esta é uma revisão narrativa realizada por um painel multidisciplinar e multinacional – de seis continentes – de especialistas,
incluindo médicos, um farmacêutico, experimentadores e cientistas.
Resultados e conclusões: Os medicamentos vasoativos são uma parte essencial do tratamento do choque. As catecolaminas são os
agentes vasoativos mais utilizados na unidade de terapia intensiva, e entre elas a norepinefrina é a terapia de primeira linha na maioria
das condições clínicas. Os inotrópicos são indicados quando a função miocárdica está deprimida e a dobutamina continua sendo a terapia
de primeira linha. As drogas vasoativas possuem espectro terapêutico estreito e expõem os pacientes a complicações potencialmente
letais. Assim, estes agentes requerem alvos terapêuticos precisos, monitorização rigorosa com titulação para a dose mínima eficaz e devem
ser desmamados o mais rapidamente possível. Além disso, o uso de drogas vasoativas no choque requer abordagem individualizada. A
vasopressina e possivelmente a angiotensina II podem ser úteis devido aos seus efeitos poupadores da norepinefrina.

Palavras-chave: Choque, Sistema cardiovascular, Agonistas adrenérgicos, Ensaios clínicos, Diretrizes práticas

Introdução A revisão fornece um resumo do conhecimento atual sobre

As doenças agudas são frequentemente caracterizadas por uma vasopressores e inotrópicos para orientar as práticas dos
perda na homeostase cardiovascular. Os mecanismos subjacentes médicos intensivistas no manejo de pacientes em choque.
podem incluir múltiplos fatores que alteram o volume sanguíneo
(real ou efetivo), a função cardíaca (diastólica e/ou sistólica) ou Base farmacológica
os vasos (grandes vasos e/ou microvasculatura). Vasopressores Catecolaminas
e inotrópicos são drogas vasoativas que foram desenvolvidas Os agentes vasoativos são classificados em
para atuar nos vasos e no coração. Na prática, vários simpaticomiméticos, análogos da vasopressina e
medicamentos estão disponíveis com mecanismos de ação angiotensina II. As catecolaminas são subdivididas em
heterogêneos e benefícios variados em relação ao equilíbrio de risco.categorias de ação indireta, ação mista e ação direta.
Esta narrativa
Apenas os agentes de acção directa têm um papel no
*Correspondência: [email protected] choque. Os agentes diretos são ainda delineados por sua
1
UTI Geral, Hospital Raymond Poincaré (APHP), Faculdade de Medicina natureza seletiva (por exemplo, dobutamina, fenilefrina) ou
Laboratório de Infecção e Infamação Simone Veil U1173 (Universidade de Versalhes
atividade não seletiva (por exemplo, epinefrina, norepinefrina) nos receptor
SQY, Universidade Paris Saclay/INSERM), CRICS-TRIGERSEP
Rede (F-CRIN), 104 boulevard Raymond Poincaré, 92380 Garches, As catecolaminas estão mais frequentemente associadas à
França
melhoria clínica em estados de choque [1, 2]. As catecolaminas
As informações completas do autor estão disponíveis no final do artigo
atuam por estimulação dos receptores ÿ ou ÿ, exercendo ação
Todos os autores contribuíram igualmente para este manuscrito. excitatória no músculo liso e resultando em vasoconstrição ou
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efeitos vasodilatadores na pele, rins e pulmões. A administração diminuição do edema pulmonar e do equilíbrio hídrico mais do que os
intravenosa (IV) de epinefrina ou norepinefrina resulta no aumento da grupos vasopressina e controle, com mitigação concomitante da
pressão arterial com o aumento da dose. diminuição da concentração plasmática total de proteínas e da pressão
O aumento da pressão arterial é devido à vasoconstrição e à oncótica [16].
estimulação dos receptores ÿ. A estimulação ÿ aumenta diretamente a
inotropia e a frequência cardíaca. Embora as respostas dos receptores Sensibilizadores de cálcio
tenham sido classicamente apresentadas como lineares, todas as Os sensibilizadores de cálcio produzem o seu efeito inotrópico
respostas seguem uma curva do tipo sigmoidal, resultando em uma sensibilizando o miocárdio ao cálcio existente, em vez de aumentarem
resposta farmacológica a doses crescentes seguida por um efeito platô. as concentrações intracelulares. Isto tem a vantagem de produzir
Os receptores de dopamina incluem pelo menos cinco subtipos que aumento da contração miocárdica (inotropia) sem os mesmos aumentos
estão amplamente distribuídos no sistema nervoso central, nos vasos na demanda de oxigênio que outros inotrópicos. Além disso, à medida
sanguíneos pulmonares e sistêmicos, nos tecidos cardíacos e nos rins que os níveis de cálcio diminuem na diástole, os sensibilizadores de
[1]. O impacto nos receptores fornece a base farmacológica para a cálcio não prejudicam o relaxamento da mesma forma que outros
terapia com catecolaminas no choque. inotrópicos.
Os médicos também devem estar cientes de seus efeitos na Levossimendan é o único sensibilizador de cálcio em uso clínico
glicogenólise no fígado e no músculo liso, na liberação de ácidos [17]. A abertura dos canais de potássio sensíveis ao ATP no músculo
graxos livres do tecido adiposo, na modulação da liberação e captação liso vascular resulta em vasodilatação e, através de ações nas
de insulina, na modulação imunológica e na atividade psicomotora no mitocôndrias dos cardiomiócitos, é relatada como cardioprotetora em
sistema nervoso central. episódios isquêmicos.
Em doses mais elevadas também apresenta efeitos inibidores da
Vasopressina e análogos fosfodiesterase III. Embora o medicamento original tenha uma meia-
A vasopressina é um potente hormônio vasopressor não peptídico vida curta de cerca de 1 h, um metabólito ativo, OR1896, tem uma
liberado pela glândula pituitária posterior em resposta à hipotensão e meia-vida longa e, portanto, uma infusão de levo-simendana por 24
hipernatremia [3]. A vasopressina estimula uma família de receptores horas pode ter efeitos hemodinâmicos por cerca de 1 semana.
– V1a (vasoconstrição), V1b (liberação de ACTH), V2 (efeitos
antidiuréticos), ocitocina (vasodilatador) e receptores purinérgicos (de
relevância limitada para o choque séptico). A vasopressina induz Antagonistas beta-1 seletivos
paradoxalmente a síntese de óxido nítrico (NO) [4]. O NO pode limitar Embora a estimulação simpática seja uma resposta fisiológica
a vasoconstrição da vasopressina, preservando a perfusão renal [5]. apropriada à sepse, há evidências de que, se excessiva, pode tornar-
No entanto, também pode contribuir para a depressão cardíaca se patológica [18]. Tanto os altos níveis de catecolaminas circulantes
induzida pela vasopressina/NO. Notavelmente, a ativação do receptor quanto a taquicardia têm sido associados ao aumento da mortalidade
V1a da vasoconstrição induzida pelo músculo liso vascular é no choque séptico [19].
independente da catecolamina e pode explicar por que a vasopressina Embora a disfunção miocárdica seja comum na sepse, os antagonistas
complementa a norepinefrina no choque séptico. A principal justificativa ÿ1 de ação curta podem ter efeitos cardiovasculares benéficos através
para a infusão de vasopressina no choque séptico está bem da diminuição da frequência cardíaca, melhorando a função diastólica
estabelecida. A deficiência de vasopressina no choque séptico e a perfusão coronariana [20]. O esmolol é um antagonista
precoce [6] é devida à depleção dos estoques de vasopressina e à cardiosseletivo do receptor ÿ1 com início rápido e duração de ação
síntese e liberação inadequadas do eixo hipotálamo-hipófise. Infusão muito curta [21]. Landiolol é um bloqueador ÿ de ação ultracurta, cerca
de vasopressina em dose baixa de 0,01–0,04 unidades/ de oito vezes mais seletivo para o receptor ÿ1 do que o esmolol [22].

min, aumento da pressão arterial e diminuição das necessidades de

norepinefrina [6–10]. A deficiência de vasopressina e seus efeitos Outros
antidiuréticos só se tornam aparentes mais tarde, durante a recuperação Historicamente, a angiotensina foi reconhecida como um potente
do choque séptico, com cerca de 60% dos pacientes apresentando vasoconstritor [23]. A angiotensina aumenta a pressão arterial
respostas inadequadas de vasopressina a um desafio osmótico 5 dias principalmente ao estimular a oxidase ligada à membrana NADH /
após a recuperação do choque séptico [11]. Agonistas V1a altamente NADPH com subsequente produção de oxigênio pelos músculos lisos
seletivos poderiam ter melhores efeitos no choque séptico do que a vasculares [24]. Recentemente, foi demonstrado que uma angiotensina
vasopressina devido ao foco estreito no receptor V1a [12]. Além de II humana sintética atua sinergicamente com a nor-epinefrina para
minimizar a antidiurese V2, é relatada menor ou nenhuma liberação do aumentar a pressão arterial em pacientes com choque vasodilatador
fator von Willebrand (mediada por V2) e há algumas evidências em [25]. Azul de metileno e inibidores não seletivos da NO sintase
modelos animais de menor vazamento vascular com agonistas V1a em induziram vasoconstrição modulando o relaxamento vascular endotelial,
comparação com a vasopresina [13–16]. O agonista V1a altamente e inibidores da fosfodiesterase tipo III exercem efeitos inotrópicos
seletivo, selepressina
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e vasodilatação pela modulação do metabolismo do AMP cíclico [26]. pressão [1]. A norepinefrina também aumenta o volume do acidente
vascular cerebral e o fluxo sanguíneo coronário, em parte, estimulando
os receptores ÿ2 dos vasos coronários [32]. Esses potenciais efeitos
Efeitos cardiovasculares positivos da norepinefrina na função cardíaca são frequentemente
Os efeitos das catecolaminas no sistema cardiovascular estão transitórios. A adrenalina é um estimulante da função cardíaca muito
resumidos na Fig. mais poderoso que a noradrenalina, ou seja, tem mais efeitos ÿ-
adrenérgicos. A adrenalina acelera a frequência cardíaca, melhora a
Efeitos no coração condução cardíaca, estimula a taxa de relaxamento e reforça a eficiência
Catecolaminas sistólica, com aumento subsequente do DC ao custo de um aumento
Os agentes vasoativos são utilizados no choque com a intenção de dramático no trabalho cardíaco e no consumo de oxigênio [1]. A
neutralizar a vasoplegia, a depressão miocárdica ou uma combinação adrenalina não encurta a diástole como resultado do aumento do
de ambas. Os benefícios potenciais são equilibrados com o possível tempo diastólico final, encurtando a sístole, diminuindo a resistência do
impacto negativo no débito cardíaco (DC), no consumo de oxigênio do miocárdio durante a diástole, acelerando o relaxamento após a
miocárdio, na perfusão miocárdica e no ritmo cardíaco. Os efeitos da contração ou aumentando a pressão de enchimento [1]. A epinefrina
noradrenalina na função cardíaca e no DC são inconsistentes e pode estar associada a um risco maior de taquicardia e arritmias do
dependentes do tempo [27–29], o que pode estar relacionado ao estado que a norepinefrina [29, 33, 34]. A dopamina atua através de vários
cardiovascular basal, ao acoplamento ventrículo-arterial [30] e ao receptores; em taxas de infusão de 2–15 ÿg/kg/min, este medicamento
potencial desmascaramento da depressão miocárdica com aumento da estimula os receptores ÿ1 com aumento da contratilidade miocárdica à
pós-carga [31]. Geralmente, os efeitos cronotrópicos positivos diretos custa de taquicardia e aumento do risco de arritmias [2, 26, 35, 36]. Os
da norepinefrina são contrabalançados pela atividade reflexa vagal do efeitos clínicos no choque, de estimulação
aumento da concentração sanguínea.

Figura 1 Impacto da norepinefrina e da dobutamina no débito cardíaco e seus determinantes, perfusões regionais e microvasculares. Os efeitos da
noradrenalina e da dobutamina são indicados com setas coloridas: as setas azuis indicam um aumento na variável hemodinâmica correspondente, as setas
vermelhas indicam uma diminuição na variável hemodinâmica correspondente, as setas bicolores vermelhas/azuis indicam efeitos variáveis (podem ser
positivos ou negativos, dependendo do tempo, condição do paciente ou nível de pressão arterial). As setas simples indicam um efeito observado na maioria
dos pacientes, as setas pontilhadas representam um efeito observado em alguns, mas não em todos os pacientes (mas sem efeito prejudicial). A espessura
da seta representa a magnitude do efeito. Uma seta evanescente representa um efeito que diminui com o tempo
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dos receptores cardíacos de dopamina permanecem obscuros. A e aumentar a resistência vascular sistêmica. No entanto, clinicamente
fenilefrina é um ÿ-agonista puro, que aumenta a pós-carga e reduz a aumenta a PAM através do aumento do DC com pouca ou nenhuma
frequência cardíaca e o CO [37]. vasoconstrição periférica [2, 35, 36]. A dobutamina diminui a resistência
vascular sistêmica e pulmonar com pouca alteração na pressão arterial
Vasopressina e análogos sistêmica devido ao aumento do DC. A vasopressina é geralmente
A vasopressina e seus análogos podem prejudicar a contratilidade usada por seus efeitos poupadores de norepinefrina. Esta droga
cardíaca por meio da diminuição da sensibilidade do receptor ÿ- aumenta a pós-carga sem vasoconstrição pulmonar [8]. A vasopressina
adrenérgico mediada pelo receptor da vasopressina V1a [38]. Da pode ter efeitos benéficos para a função cardíaca direita [9, 10]. No
mesma forma, a angiotensina pode prejudicar o CO através do aumento da entanto, relatos conflitantes sobre seu uso como agente primário na
pós-carga.
síndrome vasoplégica pós-cirurgia cardíaca incluem disritmia e infarto
Inotrópicos do miocárdio [45–47]. No choque séptico, a selepressina diminuiu as
Os inotrópicos são usados em pacientes com depressão miocárdica, necessidades de norepinefrina e limitou o equilíbrio positivo de fluidos
para melhorar o DC através do aumento da contratilidade cardíaca [14]. Este medicamento foi investigado em um ensaio de Fase IIB/III
miofbril [39]. Embora a dobutamina possa inicialmente diminuir o tônus que agora está concluído após o recrutamento de 868 pacientes [48].
vascular, a PAM geralmente melhora com o aumento do DC, exceto Em adultos com choque vasoplégico, uma nova angiotensina II
em condições de baixa resistência vascular sistêmica. Os inibidores da humana sintética aumentou substancialmente a resistência vascular
fosfodiesterase III também aumentam a contratilidade miocárdica sistêmica sem alteração no DC e, subsequentemente, aumentou a
(possivelmente sinergicamente com a dobutamina), mas estão pressão arterial [25]. No choque séptico, a infusão de levosimendana
frequentemente associados a hipotensão e arritmias. Embora esses foi associada à redução significativa da resistência vascular sistêmica,
agentes sejam potencialmente interessantes para a insuficiência necessitando de doses aumentadas de norepinefrina [49].
ventricular direita devido aos seus efeitos na pós-carga ventricular Curiosamente, o levosimendan pode diminuir a resistência vascular
direita, deve-se ter muita cautela na preservação da perfusão pulmonar e melhorar a função ventricular direita quando a pressão da
coronariana. Levosi-mendan aumenta a contratilidade e o DC com artéria pulmonar está alta [17].
taquicardia mínima e sem aumentar o consumo de oxigênio miocárdico,
mas frequentemente com diminuição significativa da PAM (especialmente
com dose de ataque). No choque cardiogênico, em comparação com a
dobutamina, o levosimendan pode resultar em maior DC e menor pré- Efeitos na circulação regional
carga cardíaca [40]. Em geral, os agentes ÿ-adrenérgicos, os inibidores da fosfodiesterase
III e o levosimendan aumentam a perfusão esplâncnica, enquanto os
agentes ÿ-adrenérgicos e a vasopressina têm efeitos mais variáveis.
Antagonistas ÿ1 seletivos Vários estudos demonstraram que a dobutamina geralmente aumenta
A administração de antagonistas ÿ1 seletivos de ação curta aumentou a perfusão esplâncnica, mas com alta variabilidade individual [50, 51].
a função sistólica e o volume diastólico final do ventrículo esquerdo, Os efeitos foram observados em doses baixas (5 µg/kg/min) e o
reduziu o consumo de oxigênio do miocárdio e restaurou a variabilidade aumento da dose não afetou ainda mais a perfusão esplâncnica.
cardíaca durante a sepse experimental e a insuficiência cardíaca [20].
Esses medicamentos mostraram melhora substancial no volume Drogas vasoativas podem melhorar a perfusão esplâncnica,
sistólico e DC em pacientes com choque séptico grave e taquicardia restaurando a pressão de perfusão dos órgãos. Pressões superiores à
[41]. pressão de autorregulação podem ser neutras ou prejudiciais. Dois
fatores precisam ser levados em consideração: tanto a natureza do
Efeitos nas circulações sistêmica e pulmonar agente quanto a dose podem afetar a resposta. Em doses baixas, os
A norepinefrina e a epinefrina são equipotentes no que diz respeito aos agentes adrenérgicos têm efeitos relativamente semelhantes e neutros;
seus efeitos na pressão arterial sistêmica e na resistência vascular enquanto em altas doses pode prejudicar a perfusão e o metabolismo
sistêmica [33, 34]. A epinefrina em baixas doses pode reduzir a esplâncnico [52]. Da mesma forma, a vasopressina tem efeitos
pressão arterial sistêmica, por meio da ativação dos receptores ÿ2 modestos na circulação esplâncnica em doses baixas, mas prejudica-a
adrenérgicos vasculares, um efeito não observado com a norepinefrina acentuadamente em doses elevadas [53].
[1]. A norepinefrina e a epinefrina aumentam de forma semelhante a Os agentes inotrópicos melhoram a perfusão renal apenas no
pressão da artéria pulmonar e a resistência vascular pulmonar, com contexto de baixo DC. Os medicamentos vasoativos melhoram a
pequenos efeitos na pressão de oclusão capilar pulmonar [42]. A perfusão renal ao corrigir a hipotensão durante a euvolemia.
noradrenalina também diminui a dependência da pré-carga [43], A vasopressina pode ter maior impacto na pressão de filtração
possivelmente aumentando o retorno venoso por meio de uma mudança glomerular por meio de efeito preferencial na arteríola eferente,
do volume não estressado para o volume estressado, com subsequente explicando o maior débito urinário e depuração de creatinina obtidos
aumento transitório no CO [44]. Dopa-mina em altas doses (10–20 ÿg/ na mesma pressão arterial, em comparação à norepinefrina [10].
kg/min) estimula os receptores ÿ-adrenérgicos
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Tabela 1 Resumo dos efeitos não cardiovasculares das drogas vasoativas

Efeitos metabólicos

• ÿ Liberação de insulina pelo pâncreas (estimulação de receptores ÿ-adrenérgicos)

• Inibição da lipólise no tecido adiposo (estimulação dos receptores ÿ-adrenérgicos)
• ÿ Produção hepática de glicose e degradação de glicogênio (estimulação de receptores ÿ-adrenérgicos)
• ÿ Glicogenólise do músculo esquelético e produção de lactato (Estimulação de receptores ÿ-adrenérgicos)
Efeitos Endócrinos

• ÿ Concentrações séricas de hormônios da hipófise anterior: prolactina, TRH, hGW e LH (dopamina)

• ÿ Secreção de TSH (Dopamina)
• Estabilização do eixo hipotálamo-hipófise (Vasopressina)
Efeitos Imunológicos

• Hiperresponsividade transitória de células T (dopamina)

• ÿ Liberação mediada por endotoxina de citocinas pró-inflamatórias (norepinefrina e epinefrina)
• Regulação positiva de citocinas anti-inflamatórias (norepinefrina e epinefrina)
• Estimulação potencial do crescimento bacteriano (Norepinefrina e Epinefrina)
• ÿ Níveis de citocinas pró-inflamatórias circulantes (Levosimendan, Vasopressina))
• ÿ Níveis de IL-6 e níveis de nitrito/nitrato (Selepressina)

Hormônio liberador tireotrófico TRH, hormônio de crescimento humano hGW, hormônio luteinizante LH, hormônio estimulante da tireoide TSH, interleucina IL-6 6

Efeitos na microcirculação Efeitos metabólicos e endócrinos

Quando a pressão arterial média diminui abaixo de um limiar Efeitos no metabolismo

autorregulatório de 60–65 mm Hg, a perfusão do órgão torna-se Os efeitos não cardiovasculares das drogas vasoativas estão
dependente da pressão. Neste cenário, o aumento da PAM com resumidos na Tabela 1. A estimulação dos receptores ÿ-adrenérgicos
vasopressores pode melhorar o fluxo microcirculatório em pacientes resulta na redução da liberação de insulina pelas células B do
com choque séptico gravemente hipotensos [54]. Por outro lado, pâncreas, redução da função hipofisária e inibição da lipólise nos
acima do limiar de autorregulação, a vasoconstrição excessiva tecidos adiposos [1]. A estimulação dos receptores ÿ-adrenérgicos
induzida por vasopressores também pode ser deletéria [55]. No no fígado aumenta a produção de glicose e a degradação do
choque séptico, o aumento da PAM acima de 65 mm Hg com doses glicogênio através da formação de AMP cíclico. Nos músculos
incrementais de norepinefrina mostrou variações consideráveis nas esqueléticos, devido à ausência de glicose-6-fosfatase, a estimulação
respostas individuais dependendo do estado microcirculatório basal, ÿ-adrenérgica ativa a glicogenólise e a produção de lactato [74]. Na
tempo ou outros fatores [56–58]. prática, em comparação com a nor-epinefrina, a infusão de epinefrina
foi associada a um aumento transitório, não clinicamente relevante,
A fenilefrina tem efeitos prejudiciais na perfusão da microvasculatura nos níveis séricos de lactato e à diminuição do pH arterial [29, 33,
em pacientes em choque [59, 60]. A vasopressina (ou análogos) tem 34]. Não há evidência de quaisquer efeitos metabólicos da
efeitos variáveis na microcirculação [61–64]. Estudos recentes vasopressina ou seus análogos, da angiotensina II sintética humana
sugerem efeitos comparáveis à norepinefrina [65–67]. Na prática e da levosimendan quando administrada a pacientes gravemente
clínica com hipotensão refratária, o aumento da PAM com enfermos.
norepinefrina melhora a perfusão microcirculatória. No entanto, a
PAM ideal e a dose de droga vasoativa para uma perfusão Efeitos sobre os hormônios

microcirculatória ideal são bastante variáveis, devem ser adaptadas A dopamina diminui as concentrações séricas de todos os hormônios
aos indivíduos e sempre que possível monitoradas. da hipófise anterior (prolactina, hormônio liberador tireotrófico,
hormônio do crescimento e hormônio luteinizante) através dos
A resposta microcirculatória à dobutamina teve uma alta receptores D2 na hipófise anterior e na eminência mediana
variabilidade individual, resultando em resultados diferentes entre os hipotalâmica (75). A dopamina também pode induzir ou agravar a
ensaios [51, 68–70]. A dobutamina melhorou a microcirculação síndrome de T3 baixo, suprimindo a secreção do hormônio
principalmente em pacientes nos quais foi gravemente alterada estimulador da tireoide e diminuindo os níveis de tiroxina e tri-iodo-
através de mecanismos pouco claros que são independentes de tiroxina. Além disso, a dopamina pode suprimir o sulfato de
seus efeitos na macrocirculação [68, 69]. desidroepiandrosterona sérico, um efeito mediado por baixos níveis
Os efeitos dos inibidores da levosimendana e da fosfodiesterase III de prolactina ou hormônios tireoidianos. Além disso, a dopamina
ainda são incertos, com efeitos benéficos em modelos experimentais atenua a secreção pulsátil do hormônio do crescimento e diminui as
e dados escassos em humanos [71–73]. concentrações
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do fator de crescimento semelhante à insulina-1, que está implicado no tecido baseado em efeitos de disfunção orgânica e questões de segurança, não em
periférico e no anabolismo ósseo. A vasopressina modula a liberação de ACTH benefícios de sobrevivência [2].
pelo eixo hipotálamo-hipófise através dos receptores V1b e a liberação de
cortisol pelo córtex adrenal através dos receptores V1a [76]. Choque séptico
A norepinefrina é o medicamento vasoativo de primeira linha recomendado [2].
Epinefrina, fenilefrina e vasopressina são geralmente considerados agentes de
Efeitos imunológicos segunda linha, com a dopamina reservada para pacientes bradicárdicos [2]. A
A disfunção imunológica durante doenças críticas varia desde resposta norepinefrina e a epinefrina alcançam uma reversão de choque semelhante e
inflamatória excessiva até paralisia imunológica. nenhum ensaio randomizado demonstra vantagem de sobrevivência ao usar um
A sepse pode ser caracterizada por apresentação defeituosa de antígeno, agente sobre o outro [81]. Da mesma forma, a sobrevida em 28 dias quando a

imunidade mediada por células T e B e imunidade mediada por células natural combinação de norepinefrina e dobutamina é semelhante à da epinefrina sozinha
killer defeituosas, aumento relativo de T-regs, ativação de PD-1, diminuição dos [33]. Notavelmente, os dias livres de insuficiência renal e a mortalidade não
níveis de imunoglobulina, alterações quantitativas e qualitativas em neutro-. foram diferentes no ensaio VANISH comparando vasopressina precoce versus
phils, hipercitocinemia, consumo de complemento e morte/persistência norepinefrina [82]. A adição de dose baixa de vasopressina à norepinefrina não
bacteriana defeituosa de armadilhas extracelulares de neutrófilos [77]. As melhorou a sobrevida em um grande estudo duplo-cego de choque dependente
catecolaminas podem agravar a paralisia imunológica associada à sepse [20]. de vasopressor, embora um benefício potencial para pacientes com choque
A dopamina diminui os níveis séricos de prolactina, o que desencadeia uma menos grave (norepinefrina <15 µg/min) não tenha sido excluído [83]. Neste
hiporresponsividade transitória das células T e pode reduzir a contagem de ensaio, houve um efeito sinérgico da vasopressina e da hidrocortisona na
linfócitos, embora a diminuição da desidroepiandrosterona sérica também possa sobrevivência [84]. No entanto, esses efeitos benéficos não foram confirmados
desempenhar um papel. Além disso, a dopamina também pode inibir a no ensaio VANISH [82]. Da mesma forma, não há ensaios em grande escala
transformação de linfócitos por mitógenos. A epinefrina e a norepinefrina podem com mortalidade como desfecho primário comparando a noradrenalina e a
regular negativamente a liberação de citocinas pró-infamatórias pelas células fenilefrina ou outros agonistas V1a, como a terlipressina ou a selepressina.
imunes induzidas por endotoxinas e regular positivamente as citocinas anti- Finalmente, um grande estudo cego comparando norepinefrina versus dopamina

inflamatórias (por exemplo, IL-10). Eles também podem estimular o crescimento no choque generalizado (SOAP II) relatou um aumento em eventos arrítmicos
bacteriano pela remoção do ferro da lactoferrina e da transferrina pela porção com a dopamina como terapia de primeira linha, mas não houve diferença na
catecol e sua subsequente aquisição pelas bactérias. Por outro lado, o bloqueio sobrevida global (desfecho primário) ou no pré-diagnóstico. subgrupo definido
seletivo ÿ1 pode diminuir as concentrações de citocinas circulantes e inflamatórias com choque séptico [85]. Além disso, as taxas de mortalidade aumentaram
teciduais, pode inibir o crescimento bacteriano e pode melhorar a fbrinólise [20]. durante um período de 6 meses de escassez de noradrenalina em 26 hospitais
Em pacientes com insuficiência cardíaca descompensada, o levosimendan dos EUA (durante esse período, a noradrenalina foi substituída principalmente
reduziu significativamente os níveis circulantes de citocinas pró-inflamatórias por fenilefrina e dopamina) [86].
(IL-6, TNFÿ e relação TNFÿ/IL-10) e mediadores solúveis de apoptose (Fas
solúvel e ligante Fas), em parte como resultado da melhora hemodinâmica [78].
A vasopressina diminuiu as citocinas plasmáticas mais do que a norepinefrina
[79], especialmente em pacientes com choque menos grave e a vasopressina
tem outros efeitos imunológicos complexos [80]. A redução dos níveis de IL-6 e
nitrito/nitrato induzida pela selepressina pode limitar a permeabilidade vascular
associada ao choque vasodilatador [15]. Inotrópicos como dobutamina e levosimendana também foram sugeridos
como agentes de segunda linha para o tratamento do choque refratário [2]. Uma
meta-análise de rede de 33 ensaios randomizados de agentes vasoativos no
choque séptico relatou que levosimendana, dobutamina, epinefrina, vasopressina
e norepinefrina com dobutamina estavam todos significativamente associados à
sobrevivência, com levosimendana e dobutamina proporcionando o maior
benefício [87]. Em contraste, um estudo multicêntrico e duplo-cego em choque
dependente de vasopressor relatou aumento de arritmias e dificuldades de
Efeitos na sobrevivência desmame do ventilador com levosimendana (versus placebo) e nenhuma
A extensão em que as drogas vasoativas podem melhorar os parâmetros diferença na sobrevida [49]. Neste estudo a randomização não foi estratificada
hemodinâmicos no choque é influenciada pela escolha, dose e momento de de acordo com a presença ou ausência de disfunção ventricular esquerda [49].
utilização individual e/ou combinações de agentes. Infelizmente, falta um Um pequeno estudo unicêntrico (n = 77) relatou diminuição da mortalidade com
benefício definitivo de sobrevivência para os agentes mais comumente esmolol em pacientes selecionados com choque séptico [41]. Curiosamente, as
administrados. Uma revisão Cochrane de ensaios randomizados de alta drogas
qualidade não encontrou nenhuma vantagem de sobrevivência relacionada à
escolha dos medicamentos vasoativos [81]. Assim, são feitas recomendações
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com efeitos cronotrópicos positivos podem estar associados a A vasopressina (até 0,06 U/min) e a administração precoce de
maior risco de morte do que aqueles sem ou com efeitos azul de metileno também podem melhorar a sobrevida no choque
cronotrópicos negativos (fig. 2). vasoplégico pós-cirurgia cardíaca [45, 88].
Apesar da utilização generalizada de drogas vasoativas no
Outras formas de choque choque cardiogênico, há escassez de evidências para orientar a
Em outras formas de choque distributivo provocado por anafilaxia seleção. O estudo SOAP II relatou um risco maior de mortalidade
ou pancreatite, há escassez de evidências de alta qualidade e estatisticamente significativo com a dopamina em comparação
ensaios randomizados que examinem o efeito dos agentes com a norepinefrina no subgrupo pré-definido de pacientes com
vasoativos na sobrevivência. Foi recentemente relatado que a choque cardiogênico [85]. Apesar de ser o maior ensaio
angiotensina II humana sintética melhora a PAM em um ensaio randomizado até o momento apoiando a norepinefrina no choque
multicêntrico e duplo-cego de choque vasodilatador devido a uma cardiogênico, alguns levantaram questões sobre a validade
variedade de causas e refratário às drogas vasoativas tradicionais generalizada de seus resultados [36].
[25]. No entanto, recomenda-se cautela no choque de baixo A noradrenalina está associada a menos arritmias e, com base
débito cardíaco. Também foi observada uma tendência não nos dados atuais, é provavelmente a droga vasoativa de escolha
significativa para a melhoria da sobrevida (desfecho secundário). para a maioria dos pacientes com choque cardiogênico [36].

Fig. 2 Potencial interação com medicamentos associados a efeitos cronotrópicos e mortalidade em ensaios de choque séptico. Gráficos de Forrest de ensaios de sepse
estratificados de acordo com medicamentos associados a nenhum ou efeitos cronotrópicos negativos (painel A) ou com efeitos cronotrópicos positivos (painel B). Os medicamentos que
diminuíram ou mantiveram a frequência cardíaca constante foram associados a uma razão de probabilidade de morte inferior a 1, com intervalo de confiança de 95% incluindo nenhum
efeito ou dano (painel A). Os medicamentos que induziram taquicardia foram associados a uma razão de probabilidade de morte superior a 1, com intervalo de confiança de 95%
incluindo nenhum efeito ou benefício (painel B)
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Considerações adicionais, como a causa ou o tipo de apresentação resultados [95–97]. No entanto, estudos observacionais demonstraram
do choque cardiogênico, também podem influenciar a seleção do que o uso de drogas vasoativas em geral está independentemente
medicamento vasoativo. O uso rotineiro de inotrópicos em pacientes associado ao aumento da mortalidade em pacientes com trauma [98–
com insuficiência cardíaca tem sido associado ao aumento da 100].
mortalidade [89]. No entanto, em pacientes com choque cardiogênico,
os inotrópicos são utilizados para suporte hemodinâmico e têm um Uso prático

papel importante na otimização da perfusão para órgãos vitais [90]. A Na rotina, os médicos devem considerar, tanto quanto possível, a
dobutamina e a milrinona melhoram a inotropia que aumenta o débito individualização do uso de drogas vasoativas, levando em consideração
cardíaco. Ambos os agentes estão associados a arritmias e hipotensão as comorbidades e características fisiológicas do paciente, a etiologia
sistêmica. Estudos que comparam estes dois agentes sugerem do choque, o ambiente local e suas próprias experiências com as
resultados clínicos semelhantes, embora a milrinona tenha uma semi- diversas drogas vasoativas disponíveis. no mercado.
vida mais longa e esteja associada a hipotensão mais profunda [91].

Escolha de drogas vasoativas

O choque hemorrágico é o tipo mais comum de choque observado Após ressuscitação e avaliação fluida adequada, a determinação da
em trauma [92]. Os objetivos terapêuticos são a restauração do volume escolha da droga vasoativa depende da etiologia e fisiopatologia do
sanguíneo e o controle definitivo do sangramento [93]. Os medicamentos episódio hipotensivo (fig. 3). No choque hipovolêmico, cardiogênico e
vasoativos podem ser utilizados transitoriamente na presença de obstrutivo, a hipotensão resulta da diminuição do DC. Nestes tipos de
hipotensão com risco de vida [94]. choque, a perfusão regional pode correlacionar-se com a perfusão
O impacto das drogas vasoativas no resultado do trauma é pouco global [100]. Entretanto, o choque distributivo (sepse, pancreatite etc.)
compreendido. Estudos em animais e um pequeno ensaio clínico é mais complicado com vasoplegia, shunt, diminuição da extração de
sugerem que a vasopressina em conjunto com o controle rápido da oxigênio e CO baixo, normal ou alto.
hemorragia pode melhorar a pressão arterial sem causar aumento da
perda sanguínea, levando a uma melhora

Figura 3 Árvore de decisão para uso de drogas vasoativas de acordo com a etiologia da insuficiência circulatória
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Na hipotensão refratária a fluidos, os agentes vasoativos são a meta ideal de PAM para pacientes em choque ainda é um ponto de
indicados e podem ser iniciados durante a ressuscitação com fluidos debate. Pequenos estudos visando PAMs mais elevados (85 versus
e, posteriormente, desmamados conforme tolerado [26]. A 65 mm Hg) foram associados a um índice cardíaco mais elevado, mas
ultrassonografia, quando possível, pode ajudar a determinar a etiologia nenhuma alteração significativa em outras medidas de perfusão global
do choque e/ou auxiliar no manejo contínuo. e regional [105, 106]. Um ensaio multicêntrico comparou a titulação
No choque cardiogênico, a etiologia da diminuição do CO é do vasopressor com uma PAM de 65–70 versus 80–85 mm Hg na
geralmente devida à má função miocárdica. São necessárias metas mortalidade em doentes com choque séptico [107]. Embora nenhuma
individualizadas de PAM, pois o risco de hipoperfusão é equilibrado diferença de mortalidade tenha sido relatada (28 ou 90 dias), a meta
com o potencial impacto negativo no DC, no consumo de oxigênio do mais alta (80–85 mm Hg) foi associada a mais arritmias. Em pacientes
miocárdio, na isquemia e nas disritmias. Na insuficiência cardíaca com hipertensão crônica documentada, a PAM alvo mais elevada (80–
aguda (excluindo infarto do miocárdio pré-revascularização), as 85 mm Hg) foi associada à diminuição da terapia de substituição renal.
diretrizes recomendam inotrópicos (dobutamina, dopamina, inibidores Pacientes com 75 anos ou mais podem se beneficiar de metas mais
da fosfodiesterase III) como agente de primeira linha [35, 101]. No baixas em vez de mais altas (PAM 60–65 vs 75–80 mm Hg). Esta
choque cardiogênico persistentemente hipotensivo com taquicardia, a descoberta sugere que, embora 65 mm Hg possa ser um bom alvo
noradrenalina é recomendada [35, 101] e em pacientes com inicial para a maioria dos pacientes, os médicos podem precisar
bradicardia, a dopamina pode ser considerada [36]. Em estados individualizar o alvo com base no histórico e nos resultados específicos
específicos dependentes de pós-carga (estenose aórtica, estenose do paciente.
mitral), recomenda-se fenilefrina ou vasopressina [36].
Os inotrópicos devem ser titulados com medições concomitantes
No choque distributivo, a norepinefrina é recomendada como droga de CO e perfusão tecidual. Visar o débito cardíaco suprafisiológico
vasoativa inicial após ressuscitação fluida apropriada [2, 102]. Se a não melhora os resultados e deve ser evitado [108]. Os médicos devem
hipotensão persistir, a vasopressina (até 0,03 UI/min) deve ser complementar os alvos hemodinâmicos com outros marcadores
considerada para reduzir a nor-epinefrina [83] e possivelmente as seriados de perfusão sistêmica e orgânica, como lactato, saturações
necessidades de terapia de substituição renal [82]. de oxigênio venoso misto ou central, débito urinário, perfusão cutânea,
testes de função renal e hepática, estado mental e outras variáveis
A depressão miocárdica é comum no choque séptico [103]. A hemodinâmicas. Demonstrou-se que o lactato elevado se correlaciona
hipotensão persistente com evidência de depressão miocárdica e com o aumento da mortalidade em vários tipos de choque. Embora o
diminuição da perfusão pode se beneficiar da terapia inotrópica, lactato não aumente apenas devido à má perfusão tecidual, ele pode
adicionando dobutamina à norepinefrina ou usando epinefrina como ser utilizado como um marcador da adequação do suporte hemodinâmico.
agente único. A dopamina só é recomendada em pacientes hipotensos
com bradicardia ou baixo risco de taquicardia [2, 35, 104]. A fenilefrina
deve ser reservada para terapia de resgate. A ressuscitação guiada por lactato tem demonstrado consistentemente
ser eficaz [109, 110].
Existe incerteza em torno do uso ideal de levosimendan e deve ser
esclarecida antes de incluí-lo nas diretrizes de tratamento padronizadas. Acompanhamento e desmame
Da mesma forma, os antagonistas ÿ1 não podem ser recomendados A administração de agentes vasoativos deve sempre ser direcionada
enquanto aguardamos a sua avaliação num ensaio multicêntrico ao efeito e não baseada em uma dose fixa (mas uma dose máxima
(https://doi. pode ser considerada para alguns agentes, por exemplo, vasopressina
org/10.1186/ISRCTN12600919). ou angiotensina). Os medicamentos vasoativos devem atingir um nível
preciso de pressão arterial usando monitoramento intra-arterial. Como
Alvos terapêuticos os inotrópicos e vasopressores afetam a função cardíaca e a perfusão
O suporte hemodinâmico deve optimizar a perfusão dos órgãos vitais, tecidual, o monitoramento do CO é desejado principalmente por meio
assegurando uma distribuição celular adequada de oxigénio. Os de avaliações ecocardiográficas e medições de lactato sanguíneo e
medicamentos vasoativos titulados para alvos específicos refletem a saturação de O2 venosa mista ou venosa central em intervalos
perfusão ideal dos órgãos-alvo (por exemplo, débito urinário, depuração regulares. No entanto, algumas populações de pacientes podem se
de lactato sérico). A pressão arterial média reflete a perfusão tecidual. beneficiar do cateter de artéria pulmonar ou da análise de ondas de
Órgãos específicos têm tolerância diferente à hipotensão com base na pulso com ou sem calibração [111, 112].
sua capacidade de autorregular o fluxo sanguíneo. No entanto, existe um
limiar de PAM em que a perfusão tecidual pode ser linearmente dependente A importância da redução do agente vasoativo é comparável à
da pressão arterial. As diretrizes atuais recomendam que os vasopressores indicação de início [26]. Médicos e enfermeiros podem manter a
sejam titulados para manter uma PAM de 65 mm Hg na ressuscitação pressão arterial mais elevada do que o desejado ou continuar com
precoce do choque séptico [2]. No entanto, uma dose supraterapêutica de inotrópicos, pois superestimam o risco
de reagravamento.
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Sugerimos que o desmame das drogas vasoativas seja realizado vasopressina do que com dopamina, epinefrina, dobutamina ou
assim que a estabilização hemodinâmica for alcançada. O levosimendana. Num estudo de coorte prospetivo multinacional,
desmame assistido computadorizado pode reduzir a exposição o tratamento com catecolaminas foi o principal fator desencadeante
desnecessária a drogas vasoativas [113]. de arritmias potencialmente fatais em doentes internados na UCI,
A sequência de retirada da vasopressina é geralmente após o que foram independentemente associadas à mortalidade
desmame da norepinefrina, como realizado no VASST e no hospitalar e a sequelas neurológicas [116]. A prevalência de
VANISH, uma vez que a retirada da vasopressina primeiro foi arritmias pode ser maior quando as catecolaminas são tituladas
associada a mais instabilidade hemodinâmica [114, 115]. para valores de PAM de 80–85 [107].
Eventos coronários agudos ocorreram em 1–4% dos
Eventos adversos graves participantes da pesquisa, uma prevalência que foi consistente
As arritmias são as complicações mais frequentes das drogas em todos os ensaios (e entre grupos) que investigaram
vasoativas, variando de 2 a 25%. 2–15% com noradrenalina [33, catecolaminas, vasopressina, angiotensina II ou levosimendana
82–84], cerca de 15% com epinefrina [33, 34], até 25% com (33, 34, 49, 82–84). A prevalência de acidente vascular cerebral,
dopamina [85], cerca de 1–2% com vasopressina [82, 83], cerca isquemia de membros e isquemia intestinal foi de 0,3–1,5, 2 e
de 6% com angiotensina II humana sintética [25], até 25% com 0,6–4% [33, 82, 83]. Sangramento nervoso central foi relatado
dobutamina [108] e cerca de 6% com levosimendana [49] (Tabela em aproximadamente 1% dos choques sépticos tratados com
2). O risco de arritmias pode ser menor com noradrenalina e catecolaminas [33]. Estas complicações cerebrovasculares graves são mais prová

Tabela 2 Principais reações adversas graves associadas às drogas vasoativas

Moléculas Arritmias Vascular Metabólico

Ventricular supraventricular Isquemia AVC membros Outros tecidos/

miocárdica órgãos

Dopamina Fibrilação atrial; Taqui-ventricular + + + + Não descrito

taquicardia atrial cárdia/fibrilação
multifocal; carro-
anomalias de
condução diac
Dobutamina Fibrilação atrial; Taqui-ventricular + Não descrito Não descrito Não descrito Hipocalemia
taquicardia atrial cárdia/fibrilação
multifocal,
Epinefrinéia Fibrilação atrial; Taqui-ventricular +++ + + + Acidose láctica;
atrial multifocal cárdia/fibrilação hiperglicemia;
taquicardia, hipoglicemia;
resistência à
insulina; hipocalemia;
Norepinefrina Fibrilação atrial; atquicardia Taqui-ventricular ++ + + + Não descrito
atrial multifocal, cárdia/fibrilação
bradicardia

Vasopressina Fibrilação atrial; Taqui-ventricular ++ + + + hiponatremia

bradicardia cárdia/fibrilação

Angiotensina IIb ± Taqui-ventricular Não descrito Não descrito + Não descrito Não descrito
cárdia
Levosimendan Fbrilação atrial; Taqui-ventricular Não descrito Não descrito Não descrito Não descrito Alcalose metabólica; hipocalemia
taquicardia atrial cárdia/fibrilação
multifocal;
taqui-juncional
cárdia
Esmolol/ Bradicardia; + Não descrito + Não descrito Hipercalemia; conheci-
Pousar anormalidades acidose abólica
de condução;
parada
sinusal; assistolia

A epinefrina também pode estar associada à hemorragia cerebral

um

b
Angiotensina II humana sintética
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rine em um ensaio randomizado de fase IIa, controlado por placebo, em pacientes com choque
atua como consultor e material para estudos da Edwards Lifesciences. ACG relata que fora deste
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em outros órgãos: documento de posição de um painel de especialistas. Int J Cardiol
terapia para sepse (inibidor de PCSK9)). JR tem opções de ações na Leading Biosciences Inc. JR
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é acionista da Molecular You Corp. JR relata ter recebido honorários de consultoria nos últimos 3 anos de:
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não está mais prestando consultoria ativamente. (3) Ferring Pharmaceuticals (fabrica vasopressina
225
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