P4 - controle hormonal
OBJETIVO 1 - descrever a síntese dos hor- - PROCESSO:
mônios do córtex da adrenal.
1) transporte do colesterol p/ a membra
GLÂNDULAS SUPRARRENAIS: na interna da mitocôndria
- localização: acima dos rins - proteína StAR (proteína reguladora
aguda esteroidogênica) -> realizam
- divisão: esse transporte
1. medula adrenal (obs.: mutações no gene da StAR = hiperplasia
✓ células cromafins congênita suprarrenal lipoídica. Gera:
✓ produz: catecolaminas ✓ diminuição da síntese de esteroides nas su-
prarrenais e gônadas
✓ acúmulo intracelular de colesterol em gran-
des vesículas
2. córtex adrenal - StAR interage com + 2 proteínas
✓ zona glomerulosa (+ externa) presentes na MI da mitocôndria:
- 15% do córtex 1. VDAC (canal de ânion dependente
- produz: mineralocorticoides de voltagem)
✓ zona fasciculada (intermediária) 2) TSPO (proteína translocadora de
- 75% do córtex 80 kDa)
- produz: glicocorticoides
✓ zona reticular (+ interna) - StAR + VDAC + TSPO = complexo que:
- 10% do córtex permite a translocação do coleste-
- produz: andrógenos (esteroides C19) rol
(importância da divisão do córtex adrenal: dife-
renciação da regulação da síntese de glico e mi- 2) clivagem inicial do colesterol = for
neralocorticoides mação de pregnenolona
✓ s/ a divisão = excesso de mineralocorticoides - enzima: colesterol desmolase /
caso certos precursores (progreterona e 11-deso CYP11A1 / P450scc
xicorticosterona) também sintetizados na camada
fasciculada fossem convertidos a aldostena
✓ a quantidade de citosol é de 100 a 1000x + im 3) VIA DE SÍNTESE DOS GLICOCORTICOIDES
portante p/ o metabolismo dos carboidratos do ✓ progesterona
que a aldosterona p/ controle do balaço salino - a partir de: pregnenolona
- enzima: 3 -hidroxiesteroide
desidrogenase (3 -HSD)
✓ 17-hidroxiprogesterona (17 -OHP)
- a partir de: progesterona
- enzima: 17 -hidroxilase (CYP17)
✓ 17-hidroxipregnenolona (17 -OHPreg)
- a partir de: pregnenolona
- enzima: CYP17
(ou seja -> CYP17/17 -hidroxilase
age tanto na pregnenolona quanto na
progesterona)
✓ 17-hidroxiprogesterona (17 -OHP)
- a partir de: 17 -OHPreg
- enzima: 3 -HSD
(a mesma que converte pregnenolona
em progesterona)
✓ 11-desoxicortisol
ESTEROIDOGÊNESE SUPRARRENAL: - a partir de: 17 -OHP
- precursor de todos os hormônios adre- - enzima: 21-hidroxilase (CYP21A2)
nocorticais = colesterol (o 11-hidroxicortisol é transportado do RE p/
a MI da mitocôndria)
- fonte do colesterol:
✓ sintetizado a partir da acetilcoen- ✓ cortisol
zima A - a partir de: 11-hidroxicortisol
✓ transportado no plasma pelas LDLs - enzima: 11 -hidroxilase
- maior fonte
- as LDL são captadas pelas células
adrenocorticais por receptores es-
pecíficos p/ LDL na membrana cel.
- colesterol é armazenado e estocado
em vesículas citoplasmáticas
4) VIA DE SÍNTESE DA ALDOSTERONA
- regulação: angio II e concentrações
de potássio
(produção de renina estimulada por:
✓ diminuição das concentrações de sódio
✓ queda da PA
✓ perda de volume e eletrólitos)
✓ progesterona
- a partir de: pregnenolona
- enzima: 3 -hidroxiesteroide
desidrogenase (3 -HSD)
✓ 11-desoxicorticosterona
- a partir de: progesterona
- enzima: 21-hidroxilase(CYP21A2)
✓ corticosterona
- a partir de: 11-desoxicorticos-
terona
- enzima: aldosterona sintase (CYP11B2)
(ou CYP11B1, presente na zona
fasciculada e glomerulosa)
✓ aldosterona
- a partir de: corticosterona
- enzima: aldosterona sintase
5) VIA DE SÍNTESE DE ANDRÓGENOS
- na mulher: 50% das concentrações de
andrógenos circulantes corresponde
aos secretados pela suprarrenal
- no homem: principal fonte de andró-
genos é o testículo
- regulação: ACTH
✓ progesterona
- a partir de: pregnenolona
- enzima: 3 -hidroxiesteroide
desidrogenase (3 -HSD)
✓ 17-hidroxiprogesterona
- a partir de: progesterona
- enzima: 17 -hidroxilase (CYP17)
✓ 17-hidroxipregnenolona
- a partir de: pregnenolona
- enzima: CYP17
✓ desidroepiandrosterona (DHEA)
- a partir de:
- 17-hidroxiprogesterona
- 17-hidroxipregnenolona
- enzima: 17,20-liase
✓ androstenediona
- a partir de: DHEA
- enzima: 3 -HSD
- enzima 17-cetoesteroide redutase
✓ converte androstenediona em tes-
tosterona = andrógeno + pontente
- REGULAÇÃO DO ACTH:
- hormônios:
✓ CRH (hormônio liberador de
corticotrofina);
✓ AVP (arginina vasopressina)
- síntese desses hormônios:
✓ hipotálamo(núcleo paraventricular)
- mecanismo de ação:
1) CRH e AVP -> liberados nos
vasos portais hipofisários,
atingindo a adeno-hipófise
2) receptores:
✓ CRH = CRH-H1
✓ AVP = receptor do tipo 3
da AVP
3) ligação nos receptores =
estímulo da síntese e matura-
ção da POMC
4) = secreção do ACTH
- RETROALIMENTAÇÃO NEGATIVA:
- glicocorticoides inibem:
✓ transcrição do gene da POMC
na adeno-hipófise
✓ síntese e secreção do CRH e
AVP no hipotálamo
- esse feedback negativo depen-
de da:
✓ dose do glicocorticoides;
✓ potência; (logo -> + glicocort. = +
OBJETIVO 2 - descrever a secreção, trans- ✓ meia-vida; feedback negativo)
porte, receptores, degradação e efeitos ✓ duração da administração.
fisiológicos do cortisol (glicocorticoide) - ciclo cicardiano domina a secreção
pulsátil de ACTH:
SECREÇÃO DOS GLICOCORTICOIDES
- nucleo supraquiásmático = gera o
- síntese: zona fasciculada do córtex ritmo cicardiano
suprarrenal pela ação so ACTH ✓ sinais enviados por vias efeten-
tes p/ o NPV (núcleo paraventric.)
- por que as outras zonas não produ- ✓ = modulam a secreção do CRH
zem glicocorticoides?
✓ glomerulosa -> não tem CYP17 - pico do glicocorticoide:
✓ reticular -> CYP11B1 ✓ concentração elevada = 6-9h
(pela manhã, no horário ou pouco antes de
• ACTH: despertar)
- síntese: adeno-hipófise ✓ queda progressiva ao longo do dia
= + baixa das 23h às 3h
- PROCESSO:
1) pré-pró-opiomelanocortina (pré-POMC) - o que influencia: o eixo circadiano
✓ 285 aminoácidos do eixo hipotálamo-hipófise-suprarre
✓ clivada nal é dependente do:
2) pró-opiomelanocortina (POMC) ✓ ciclo dia-noite
✓ 241 aminoácidos ✓ padrão de sono
✓ clivada por pró-hormônio con- ✓ hábito alimentar
vertase em vários peptídios ati (tudo isso pode ser alterado por:
vos, como: ✓ trabalhos que trocam o dia pela noite
✓ ACTH ✓ viagens (fuso horário)
✓ hormônios melanócito-es- - outros fatores que regulam a secreção
timulantes (MSH , e ) de glicocorticoides: estresse e citoci
✓ -endorfina nas inflamatórias (interação endócrino-imune)
- aumentam a secreção de citosol e
- função: estimulador principal da sín ACTH:
tese e secreção do cortisol ✓ estresse físico; ✓ queimadura
✓ febre; ✓ hipotensão arterial
✓ cirurgia; ✓ hipoglicemia
- ligação do ACTH ao seu receptor:
1) estimula proteína G = adenilcicla
se = aumento do AMPc
- o eixo HPA reponde a estímulos: 2) AMPc = ativa proteinoquinase A =
✓ inflamatórios: fosforilação de proteínas
- CRH e ACTH -> estimulados por ci- 3) resultado = aumento da expressão
tocinas inflamatórias (IL-1, IL-6, TNF- ) de genes que codificam as enzimas da
esteroidogênese:
✓ estresse agudo: ✓ CYP11A ✓ CYP11B1
- = aumento da concentração plasmá- ✓ CYP17 ✓ proteína StAR
tica de cortisol ✓ CYP21 (além da transcrição dos genes de
(ansiedade = secreção de cortisol aumentada | receptores: ACTH, HDL e LDL)
depressão = altas concentrações de IL-6 e MECANISMO DE AÇÃO DOS GLICOCORTICOIDES:
cortisol. Confirma a interação endócrino-imune)
- receptor do glicocorticoide (GR)
- citosólicos, pertencem a uma super-
- AÇÕES DO ACTH: família de receptores nucleares
- função principal = estimulação da - possui 3 domínios funcionais:
esteroidogênese suprarrenal -> resul- 1. aminoterminal (região A/B)
ta na produção de cortisol ✓ ativação de genes-alvo
✓ transcrição gênica
- nas células adrenocorticais, o ACTH 2. central (região C)
regula: ✓ ligação ao DNA
1. síntese e receptores de lipopro- 3. carboxiterminal (região C-termi-
teínas = regula captação de LDL e nal)
colesterol ✓ ligação c/ o hormônio
2. aumento da expressão da proteína
StAR = transporte do colesterol p/ - inativado: (hsp)
a mitocôndria ✓ forma complexo c/ moléculas que =
3. regulação da síntese de CYP11A mantém o receptor no citoplasma das
(enzima que converte colesterol em células
pregnenolona) - ativado (ligação c/ o hormônio)
✓ = dissociação do receptor do com-
- efeito a longo prazo: plexo das moléculas hsp
✓ aumento da transcrição dos genes
das enzimas da síntese de esteroides - processo:
(CYP11A, CYP17, CYP21, CYP11B1) 1) ligação do hormônio ao receptor =
ativa = fosforilação do receptor
✓ aumento da expressão do RNAm que 2) fosforilação permite -> transloca-
traduzem seu próprio receptor ção do complexo hormônio-receptor do
citoplasma p/ o núcleo
- ACTH -> efeito trófico no córtex da 3) no núcleo -> receptor ativado age
suprarremal (zonas fasciculadas e reticular) de três formas:
✓ s/ hipófise = atrofia da adrenal I. ligação direta do GR:
✓ tumor de células corticotróficas = ✓ transcrição de genes responsivos
hiperplasia suprarrenal à glicocorticoides
(acaba aumentando a síntese de proteínas (GRE = elemento responsivo aos glicocorticoides)
que estimulam a angiogênese e ✓ OBS.: o GR pode se ligar ao nGRE
hiperplasia das células suprarrenais)
(elemento responsivo negativo aos
glicocorticoides) = inibição da
- MECANISMO DE AÇÃO DO ACTH: transcrição gênica
- receptor da melacorticotina 2 (MC2R)
(produzido no RE e levado à membrana
plasmática pela MRAP - proteína acessória
do receptor de melacorticotina 2)
- receptor acoplado à proteína G!
II. ligação do GR ancorada a outros fa 2. METABOLISMO LIPÍDICO
tores de transcrição:(NFkB / STAT3 / AP-1) - glicocorticoides = promovem a dife-
✓ não é ligação direta renciação dos adipócitos.
✓ GR se liga aos fatores de trans-
crição = efeitos sinérgicos ou an- - estimulam:
tagônicos ✓ adipogênese
- ativas transcrição de genes de
- os efeitos antiinflamatórios e diversas enzimas:
imunosupressores dos glicocorti ✓ lipase lipoproteica
coides -> ocorrem pela regula- ✓ glicerol-3-fosfato desidroge-
ção negativa da transcrição gê- nase
nica! ✓ leptina
- contribui p/ obesidade visceral
- EX.: AP-1 = interfere negativa - + receptores de glicocorticoi
mente c/ a transativação pelo des na cavidade intra-abdomi-
receptor GR nal = + deposição preferencial
de lipídios quando há excesso
- EX. de ativador: NFkB = ativa de glicocorticoides
muitos genes do sistema imune
✓ o GR atua reprimindo a trans - papel do 11 -HSD
crição gênica do NFkB ✓ estimulado por glicocorti-
coide e insulina
III. ligação do GR ao DNA por meios não ✓ age + no adipócito do omen
genômicos: to do que subcutâneo
✓ os glicocorticoides podem por
mecanismos iniciados membrana ce- 3. PELE
lular, como: - glicocorticoides = agem deixando a
- se ligando ao receptor GR de pele + sensível e fina
membrana (GRm); ou
- outras proteínas da membrana - o que fazem:
✓ resulta em: ✓ inibem a divisão de queratinóci-
- início rápido das ações tos e fibroblastos
(em seg/min após estimulação, em oposição - queratina diminuída = menos fir
as ações genômicas que se iniciam após meza e resistência p/ pele
horas)
- cicatrização diminuída = menor
AÇÕES DOS GLICOCORTICOIDES integridade da pele e menos elas
1. METABOLISMO DE CARBOIDRATOS ticidade (por diminuição de elastina)
- glicocorticoides = contrarregulador
da insulina ✓ diminuem a matriz extracelular da
✓ protege contra hipoglicemia! pele
- resultado = ✓ diminui síntese
- estimulam: de ácido hialurôn.
✓ gliconeogênese hepática e glicosaminoglic.
- aumento de atividade da enzima:
I. PEPCK (fosfoenolpiruvato car- ✓ inibe a divisão das células da
boxiquinase) epiderme
(que catalisa a conversão de oxaloacetato - resultado = ✓ diminui síntese e
e fosfoenolpiruvato) produção de colág.
II. glicose-6-fosfatase
(que converte glicose-6-fosfato em glicose) 4. TECIDO MUSCULAR
- glicocorticoides = alterações cata-
✓ aumentam a mobilização de substra- bólicas no tecido muscular
tos neoglicogênicos de tecidos peri-
féricos p/ quebra no fígado - o que fazem:
- como: ✓ inibem a síntese protéica | e cap
I. aminoácidos (tecido muscular) tação de aminoácidos no músculo
II. glicerol (tecido adiposo) - resultado = atrofia muscular
✓ glicogenólise ✓ induzem atrofia muscular
- aumenta a fonte de estoque de - aumento de mecanismos de prote-
glicose que pode ser rapidamente ólise muscular -> pelo sistema
liberada quando necessário ubiquitina-proteossomo
✓ estimula expressão de atroge-
- o que aumenta esse estoque? nes, como: ✓ atrogina-1
✓ glicogenólise induzida pelo ✓ MuRF-1
glucagon e epinefrina ✓ miostatina
(fator catabólico)
(OBS.: os glicocorticoides atuam também -> inibindo
receptor da insulina = reduz transporte de glicose
= diminui utilização periférica de glicose)
✓ aumenta proteínas: fígado/plasma II. se o processo já tiver começado
(diminui proteínas nos músculos, ,as aumenta -> gera rápida resolução e aumen-
as hepáticas e sanguíneas) to da velocidade da cura
- resultado: ✓ + proteínas plasmá- - bloqueio de fatores que estão
ticas (produzidas no fígado promovendo a inflamação:
e liberadas) ✓ mecanismos:
1) mobilização de aminoácidos
5. IMUNOMODELAÇÃO e uso de ácidos = reparação
- glicocorticoides = efeitos anti-in- 2) aumento da glicogênese =
flamatórios e de imunossupressão + disponibilidade de glicose
nos sistemas metabólicos essen
- processo inflamatório tem 5 estágios ciais
1) liberação de subst. químicas pe- 3) + disponibilidade de ácidos
lo tecido danificado graxos = produção de energia
(ativam o processo inflamatório. Ex.: histamina, celular
bradicinina, prostaglandinas) 4) algum efeito do cortidol p/
2) aumento no fluxo sanguíneo onde ativar ou remover produtos dos
está inflamado (eritema) processos inflamatórios
3) extravasamento do plasma por au-
mento da permeabilidade capilar * glicocorticoides administrados = dimi-
(edema) nuição do processo inflamatório em 24h
4) infiltração de leucócitos (OBS.: não corrigem a patologia, mas previnem os
5) crescimento de tecido fibroso = efetios lesivos da resposta inflamatória)
contribui p/ o processo regenerativo
6. RINS
- os glicocort. exercem dois processos - glicocorticoides causam:
anti-inflamatórios básicos: 1) estimulação da síntese de angio-
tensinogênio
I. bloqueio dos estágios iniciais do 2) aumentam a taxa de filtração glo-
processo inflamatório (antes do início!) merular | transporte de sódio no tú-
- estabiliza membranas lisosso- bulo proximal | depuramento de água
mais: 3) causam retenção de sódio e excre
✓ um dos efeitos + importantes ção de potássio
✓ torna + difícil a ruptura das (dependendo da atividade da enzima 11 -HSD2)
membranas dos lisossomos
✓ = - enzimas proteolíticas que 7. CARDIOVASCULARES
provocam o processo inflamat. - glicocorticoides = aumento da permis
sidade à reatividade vascular de fato
- diminui a permeabilidade dos ca res vasosativos (como: angio II e epinefrina)
pilares: que contribuem p/ manutenção da PA.
✓ provavelmente como efeito se-
cundário da redução da libera- - o que fazem:
ção de enzimas proteolíticas ✓ aumento da expressão de receptores
adrenérgicos em cél. da musculatura
- reduz a migração de leucócitos lisa vascular | aumento da captação
p/ a área inflamada | fagocitose de cálcio por essas cél. = maior con
das células lesadas: tratilidade vascular
✓ por conta da -> diminuição da
formação de prostaglandinas e - exposição crônica á glicocortic.:
leucotrienos ✓ hipertensão arterial
(que aumentariam a vasodilatação, permeab. ✓ inibição da atividade da sínte-
capilar e mobilidade dos leucócitos)
se de óxido nítrico (vasodilatador)
- reduz a reprodução dos linfóc.:
✓ especialmente linfócitos T 8. OSSO:
✓ = redução das reações tecidu- - glicocorticoides = osteopenia ou os-
ais que promoveriam o processo teoporose
inflamatório
- o que fazem:
- diminui a febre ✓ osteoblastos = ✓ inibem diferenc.
✓ reduz a liberação de IL-1 dos e multiplicação ce-
leucócitos lular
(um dos principais estimulados do sistema
de controle hipotalâmico da temperatura)
✓ intestino = ✓ diminui hidroxilação
✓ diminui temperatura = reduz hepática da vit. D =
grau de vasodilatação inibe ações da vit. D
no intestino = diminui
absorção de cálcio
✓ osteoclastos = ✓ aumentam expres-
(logo -> favorece são de RANK-L
reabsorção óssea) ✓ diminui OPG
9. SISTEMA NERVOSO CENTRAL
- glicocorticoides = influenciam o com
portamento e o humor do indivíduo.
- o que fazem:
- SNC = local de ação dos glicocort.
✓ receptores GR presentes em todo
o encéfalo!
(+ abundantes em: neurônios do hipotálamo
que expressam CRH; corticotrofos
hipofisários que sintetizam ACTH)
METABOLISMO DOS GLICOCORTICOIDES
- transporte do cortisol:
✓ 80% = globulina transportadora de
cortidol (CBG)
✓ 10-15% = albumina
✓ 5% = forma livre
✓ responsável pelas ações fisio
lógicas deste hormônio.
- metabolização do cortisol:
- conversão em cortisona (metabólito inativo)
- reação mediada por: 11 -HSD tipo 2
✓ local encontrada = rim, cólon,
glândula salivar
(11 -HSD tipo 1 = converte cortisona em cortisol.)
- local de redução = fígado
- excreção dos metabólitos = urina
(o cortisol pode sair livre na urina sem ser
metabolizado = indica secreção diária de
cortidol pela suprarrenal)
