Hematologia

Danielle Cristina Pereira

Barão de Mauá - TXXII
 Sumário
Série Branca ................................................................................................................................................................................................................ 1
Hematopoese ............................................................................................................................................................................................................ 3
Hemoterapia ........................................................................................................................................................................................................... 8
Terapias Antineoplásicas ..................................................................................................................................................................................... 11
Falência Medular................................................................................................................................................................................................ 14
Leucemias Agudas e NMPC .............................................................................................................................................................................. 18
Leucemia Linfoide Crônica ................................................................................................................................................................................ 29
Linfomas ................................................................................................................................................................................................................ 32
Gamopatias Monoclonais .................................................................................................................................................................................... 39

Série Vermelha e Plaquetária ................................................................................................................................................................................43

Série Vermelha...................................................................................................................................................................................................... 44
Anemias Hipoproliferativas ............................................................................................................................................................................... 48
Anemias Hemolíticas Hereditárias .................................................................................................................................................................. 60
Hemostasia ............................................................................................................................................................................................................. 69
Desordens da Hemostasia Primária ................................................................................................................................................................. 74
Outras Desordens da Hemostasia ....................................................................................................................................................................... 77

1
Série Branca
Geraldo Sant´ana da Cunha Junior

2
 Hematopoese
 Linhagem mieloide: plaquetas, hemácias/eritrócitos, monócitos e
Definição granulócitos (neutrófilos, basófilos e eosinófilos).
 Produção de células sanguíneas:
 Glóbulos vermelhos;
 Glóbulos brancos;
 Plaquetas.
 Conjunto de eventos envolvidos em 3 principais funções fisiológicas:
células imaturas → células comprometidas com uma linhagem →
diferenciação e proliferação celular;
 Automanutenção do pool indiferenciado de células tronco
hematopoéticas (CTH): células imaturas (medula óssea);
 Geração e manutenção do pool de células precursoras
comprometidas com uma linhagem hematológica;
 Produção e diferenciação de células precursoras em cé-
lulas diferenciadas que migram para a corrente sanguí-
nea. Elementos do sangue
 Elementos figurados do sangue: células sanguíneas ao final da he-
matopoese. São produzidas tanto na reposição fisiológica quanto em
condições patológicas (fatores estimuladores x inibidores).

Linhagens celulares – Sangue Periférico

Linhagem linfoide é mais simples. Origina os LT e LB. Os LB também podem se dife-
renciar em plasmócitos. A linhagem mieloide é mais complexa. Pode originar eritróci-
0 sangue periférico é composto por 3 diferentes linhagens celulares:
tos ou glóbulos vermelhos, plaquetas, monócitos e granulócitos (neutrófilos, eosinó-  Glóbulos vermelhos/eritrócitos ou hemácias: anucleadas;
filos e basófilos). Todas as células têm tempo de vida pré-definido. Após isso preci-  Glóbulos brancos ou leucócitos;
sam ser repostas.  Mononucleares: linfócitos, plasmócitos e monócitos →
núcleos maiores e arredondados;
Células Tronco Hematopoiéticas (CTH)  Polimorfonucleares/granulócitos: neutrófilos, eosinófilos
 Células + imaturas da hierarquia de diferenciação das células san- e basófilos → núcleos convolutos (retorcidos).
guíneas;  Plaquetas ou trombócitos: não são células → fragmento celular do
 São capazes de originar todas as linhagens hematopoéticas; megacariócito (célula-mãe). Anucleado.
 Apresentam a capacidade de reconstruir hematopoese de forma OBS: Tamanho → Plaquetas < hemácias < leucócitos.
completa após terapias supressoras: QTX e RTX (radio e quimiote-
rapia interrompem a hematopoese momentaneamente).

Plasticidade das células tronco

 Célula-tronco: 1ª grande divisão → mieloide x linfoide.

Hemácias I Linfócitos I Plasmócitos

 Linhagem linfoide: células NK, LT ou LB (que se diferenciam em plas- Monócito I Neutrófilo bastonete I Neutrófilo segmentado
mócitos);
3
 Hormônios
Estimulam as células tronco para uma linhagem específica.
 Eritropoetina: linhagem eritrocitária;
 Trombopoetina: linhagem plaquetária;
 G-CSF: linhagem granulocítica.
OBS: Também são produzidos na farmacoterapia para pacientes com deficiên-
Eosinófilos I Basófilos I Plaquetas
cia desses elementos.

Origem e desenvolvimento do sangue Condições

Embriogênese Há atuação de fatores estimulantes e inibidores para que haja hematopoese.
 30 dias da formação do embrião: início da eritropoese no saco vite-  Condições fisiológicas: equilíbrio entre os fatores;
línico (fase primitiva);  Condições patológicas: aumento do estímulo a glóbulos vermelhos de
 4ª semana de gestação: hematopoese AGM (Aorta-Gônadas-Me- forma compensatória. Quando os valores normais são atingidos, os
sonefro) → fase adulta ou definitiva; inibidores começam a atuar. Ex → sangramento.
 5ª semana de gestação: hematopoese fígado e placenta;  O pool celular de glóbulos brancos, hemácias e plaquetas deve ser mantido
 12ª semana de gestação: hematopoese inicia na medula óssea; o mais estável possível.
 Após o nascimento: hematopoese exclusivamente na medula óssea;
 Infância: hematopoese em todos os ossos; Eritropoiese
 Após 18 anos: hematopoese em vértebras, cristas ilíacas, esterno,
escápulas, epífise proximal do úmero e do fêmur (extremidades de Características
ossos longos e chatos). Produção de hemácias/glóbulos vermelhos: função de troca gasosa.
OBS: Medula óssea é um órgão intraósseo, componente líquido.  Principal fator de crescimento: eritropoetina → recruta stem cell
para linhagem eritrocitária;
 Local de produção: córtex renal;
Medula óssea  Números: 5.520.000/ml;
 Medula amarela (inativa): composta primariamente de gordura;  70 x 80 = 5.600 ml = [Link] hemácias;
 Medula vermelha (ativa): hematopoese;  257.600.000/dia.
 Distribuição da medula óssea vermelha (ativa): a proliferação não o- OBS: Pacientes renais graves, especialmente em diálise, tendem a ter anemia
corre de forma homogênea em todos os locais. por hipoprodução de glóbulos vermelhos. Isso ocorre, pois o problema renal
resulta em produção insuficiente de eritropoetina.
Local %
Pélvis 40
Vértebra 28 Estágios da maturação eritrocitária
Crânio-mandíbula 13 O processo de transformação de células pluripotentes em hemácias maduras
Costelas 8 dura de 7-10 dias. A hemácia madura tem sobrevida média de 120 dias (re-
Esterno 2 tiradas por macrófagos do baço e repostas pela medula óssea).
Epífise ossos longos 8  Células pluripotentes;
 Sufixo blasto: células imaturas, ainda apresentam núcleo;
 Espaço medular;
 Reticulócito: célula madura, sem núcleo, com resquício de organelas.
 Adultos: 4 litros;
Pode ser corado para avaliação de anemia, quanto maior, maior pro-
 Crianças: 1,6 litros.
liferação;
 Hemácia: célula madura originada após a passagem do reticulócito
Célula tronco hematopoética – Stem Cell pelo baço, onde há perda das organelas remanescentes.
 Auto-regeneração: pool celular preservado → reposição de células OBS: As células imaturas são maiores do que as maduras.
velhas e células gastas devido à diferenciação;
 Commitment: restrição a 1 linhagem → podem originar todas as
células, mas a partir do momento em que é recrutada, fica restrita
a linhagem;
 Proliferação e diferenciação em células maduras.

Hematopoiese normal
A interação do estroma medular com a medula óssea vermelha permite a pro-
dução qualitativa e quantitativa das células, originando a hematopoese.
OBS: A proliferação celular é em progressão geométrica.
 Célula tronco ou primordial + células do estroma;
 Diferenciação;
 Células progenitoras;
 Precursor mieloide ou linfoide.

4
Função das hemácias  Neutrófilos: coloração neutra;
Transporte de gases.
2. Mononucleares
 Pulmão: libera CO2 e capta O2;
 Linfócitos;
 Órgãos: libera O2 e capta CO2.
 Plasmócitos;
 Monócitos.
O ciclo do ferro
As hemácias velhas são destruídas por hemácias no baço. Quando isso acon-
Análise da série branca
tece há liberação de ferro, que é utilizado para a produção de mais hemácias.
É importante avaliar o número absoluto e a quantidade proporcional. As alte-
 Eritropoese: 300 mg de ferro;
rações são estudadas com base no valor absoluto.
 Macrófagos: 600 mg de ferro;
 Glóbulos vermelhos: 1,8 g de ferro;
 Descamação celular: 3 mg/dia → quantidade insignificante.
 Em adultos, ferropenia é sinônimo de perda de glóbulos vermelhos (san-
gramento). Sangramento é a única forma de perder ferro no adulto.

Análise da série vermelha

Glóbulos brancos
Números
 4.000-11.000 m3;
 6.200 ml – (70 x 80 = 5.600 ml) = 34.720.000 leucócitos.

Funções
Anemia  Evitar a entrada de patógenos no organismo;
Organização Mundial de Saúde (OMS)  Destruição de patógenos invasores.
Hemoglobina (g/dl): melhor marcador para avaliar hemácias OBS: Nas crianças até 7-8 anos os GB mais prevalentes são os linfócitos, nos
 Homens: < 13; adultos são os neutrófilos.
 Mulheres não gestantes: < 12;
 Mulheres gestantes: < 11. a) Polimorfonucleares/Granulócitos
Classificação Granulopoese
 Mieloblasto: célula + imatura da linhagem granulocítica. Sufixo blasto
 Leve: abaixo do limite e Hb ≥ 10;
 Moderada: 10 > Hb ≥ 7; indica a presença de núcleo e nucléolo;
 Severa: Hb < 7.  Metamielócito: até aqui são células imaturas, presentes somente
OBS: Quanto menor a quantidade de Hb, mais grave os sintomas. na medula óssea;
 Bastonetes e segmentados: células maduras, presentes na MO e
sangue.
Produção de glóbulos brancos OBS: A cada etapa maturativa há uma etapa proliferativa.

Processos
São produzidos 2 subtipos diferentes.
1. Polimorfonucleares/granulócitos
Dependendo da coloração citoplasmática recebem um nome:
 Basófilos: coloração básica;
 Eosinófilos: coram por ácidos;
 Eosinófilos: coloração ácida;
 Basófilos: coram por base;
5
  Neutrófilos: coloração neutra. b) Mononucleares
OBS: Todos seguem o mesmo padrão (mieloblasto até célula madura).
Monócitos
Têm sobrevida curta na circulação, necessitam ser repostos rapidamente.
Neutrófilos Têm a capacidade de sair do sangue e ir para os tecidos, onde originam os
 Leucócitos mais abundantes no sangue periférico; macrófagos.
 Função: fagocitose e destruição intracelular de bactérias → imuni-  Sangue periférico (8-9 horas) → tecido (função principal, vivem
dade celular; meses);
 G-CSG e GM-CSF: fatores de crescimento produzidos pelos osteo-  Tecidos: macrófagos (pulmonares, derme = Langhans, fígado = Kup-
blastos. fer, ossos = osteoclastos, pleurais, SNC = micróglia, inflamatórios =
células gigantes).
Divididos em 2 grupos
 Circulantes: sangue → contados no hemograma; Funções
 Marginados: parede da microcirculação, principalmente vênulas pós  Ativados em estímulo inflamatório ou imunológico;
-capilares. Células maduras extravasculares → reserva para casos  Defesa contra microorganismos: parasitas intracelulares (M. le-
de infecção por patógenos. prae, Brucella, Lesteria, P. carinni, Salmonella, Toxoplasma, malária);
Compartimentos funcionais dos neutrófilos  Interação com linfócitos na resposta imune: célula apresentadora
Compartimento medular de formação de Ag e células efetoras da imunidade celular (estimulada por lin-
Compartimento medular de reserva fócitos);
Sangue  Eliminação dos restos celulares: “lixeiro”.
Células marginadas Células circulantes
Linfócitos
Cinética dos neutrófilos Fazem parte do sistema imune.
 Maturação: 11-12 dias;  Função: defender o organismo contra infecções;
 Reposição: infecções ou perdas naturais → pool de armazenamen-  Subtipos/fatores de crescimento:
to ou pool marginal.  Linfócitos T: IL-2 e IL-3;
 Linfócitos B: IL-6 e IL-7 → imunidade humoral;
Neutropenia (< 1.500 mm3)  Linfócitos NK.
Classificação  Produção de linfócitos:
 Leve: < 1.500/mm3;  Linfócitos T: 65%-85% dos circulantes;
 Moderada: < 1.000/mm3;  Linfócitos B: 5%-15% dos circulantes;
 Severa: < 500/mm3;  Linfócitos NK: o restante.
 Muito severa: < 200/mm3;
 Extensa: > 7 dias. LT x LB
 LT: formas imaturas são originadas na medula, migram para o timo,
Causas onde sofrem o processo de maturação e proliferação e atingem a
 Infecções: principalmente virais → dengue, HIV; corrente sanguínea;
 Quimio e radioterapia;  LB: todo o processo de maturação, desde a stem cell até o LB ma-
 Aplasia medular; duro ocorre na medula óssea.
 Secundária a drogas;
 Doenças oncohematológicas. Valores de referência
 Linfócitos: 18%-48% → 1.000-4.500 células;
OBS: Por serem as mais abundantes, a soma é um importante preditor do
risco de infecções. As células imaturas habitualmente não estão presentes no  Linfopenia: < 1.000 mm3;
sangue periférico, onde predominam segmentados e bastonetes. A neutro-  Infecções: principalmente virais;
penia é a diminuição dessas células no sangue periférico. Quanto mais intensa  LES;
e extensa a neutropenia, maior a chance de ter processos infecciosos e pior  Corticoterapia: uso crônico em altas doses → linfolítico;
a evolução do paciente, já que se tem menos células para combater a infecção.  Quimio e radioterapia;
Essa avaliação é muito importante principalmente em tratamentos oncohema-  Estresse;
tológicos  HIV;
 Hemopatias malignas.
 Linfocitose: > 4.500 mm3 → doenças infecciosas;
Neutrofilia (> 7.000 mm3)
 Infecções: principalmente bacterianas → otite, sinusite, amigdalite;  Coqueluche;
 CMV;
 Queimaduras;
 Mononucleose;
 Uremias;
 Sífilis;
 Necroses;
 Rubéola;
 Cetoacidose diabética;
 Hepatites;
 Hemopatias malignas (LMC): leucemia mieloide crônica.
 Toxoplasmose;
6
  Hemopatias malignas (LLC → Leucemia Linfoide Crônica).  Pós esplenectomia: o baço retira as plaquetas velhas da circulação;
 Hemopatias malignas (SMP).
Trombopoese
Características Avaliação da medula óssea
Produção de plaquetas: 100 trilhões de plaquetas/dia. Analisa se o processo de produção das células está qualitativa e quantitativa-
 Megacariócitos: célula que origina as plaquetas; mente adequado.
 Poliploidia: replica DNA sem dividir citoplasma;
 Plaquetas: fragmentação do citoplasma. Mielograma – PBAAF (punção biópsia aspirativa de agulha fina)
 Plaquetas: removidas pelo baço (10 dias). Sobrevida média de 10 dias. Punção aspirativa de agulha fina.
 Função: adesão → contém sangramentos nos casos de  Locais: crista ilíaca posterior da pelve ou no osso esterno;
ruptura de vasos.  Semiotécnica: assepsia, punção com agulha fina, aspirado e lâmina
 TPO (trombopoetina): hormônio que estimula a produção plaquetária; (esfregaço), que é corado e analisado em microscópio de forma
 Proteína glicolisada, gene no cr 3q27-28; quantitativa (número absoluto e porcentagem) e qualitativa (morfo-
 Produzida pelos hepatócitos, sinusóides hepáticos e tú- logia e grau de diferenciação). Ao final do processo emite-se um
bulo proximal do rim; laudo descrevendo os achados, correlacionando com as hipóteses
 Forma os grânulos específicos das plaquetas; diagnósticas.
 Desenvolve membranas dos megacariócitos;
 Expressão das proteínas de membrana GP IIb/IIIa, re- Biópsia de medula óssea
ceptores do fibrinogênio e FvW; Faz a retirada do fragmento ósseo como um todo, e não apenas a aspiração
 Aumenta o desenvolvimento do megacariócito junto com do periósteo (componente líquido), como na PBAAF.
outras citocinas.  Local: sempre na crista ilíaca;
OBS: Doenças hepáticas que levam a insuficiências graves podem estar rela-  Semiotécnica: agulha grossa retira fragmento ósseo. O material é
cionadas a diminuição da produção plaquetária. enviado para o patologista, que faz o processo de descalcificação
e monta a lâmina, a partir da qual também se faz estudo quantita-
Análise das plaquetas tivo e qualitativo.
 Normal: 150.000-400.000/mm3; OBS: A biópsia de medula óssea é o melhor método para avaliar celularidade.
 275.000 ml – (70 x 80 = 5.600 ml) = [Link]; Usada quando mielograma revela hipocelularidade.
 131.040.000/dia.
Estudo de cariótipo
Plaquetopenia (< 150.000 mm )3 Estudo mais complexo, feito a partir do aspirado celular.
Classificação  Usos: principalmente na oncohematologia (leucemias agudas) → va-
 Leve: < 150.000/mm3 → assintomático; lor prognóstico.
 Moderada: < 100.000/mm3 → sem sangramentos espontâneos,
mas com sangramentos aumentados em pequenos cortes; Imunofenotipagem/imunohistoquímica – Citometria de fluxo
 Severa: < 50.000/mm3; Feito com aspirado celular.
Sangramentos espontâneos
 Muito severa: < 20.000/mm3.  CD: Ag marcador de superfície → permite marcar células especí-
OBS: Quando as plaquetas estão diminuídas o risco de se ter sangramento e ficas. Feito antes e após o tratamento, pois auxilia a diagnosticar a
ele ser intenso é maior. doença e a avaliar a eficácia do tratamento (pesquisa de doença
residual mínima);
Causas  Sempre é feito nas leucemias agudas.
 Infecções virais: crônicas (hepatite/HV), aguda (dengue); OBS: IMH permite avaliar um Ag por vez, na Imunofenotipagem pode-se avaliar
 Pós transfusões maciças; vários ao mesmo tempo (permite traçar o perfil imunofenotípico da doença).
 Pós hemorrágicas; A imunofenotipagem também é usada para avaliação de doença residual míni-
 Esplenomegalia: aumenta destruição de plaquetas; ma após o tratamento (permite identificar células doentes em meio a células
 Sepse; normais). Portanto, pode ser usado tanto para DX quanto para pesquisa de
 CIVD: coagulação intravascular disseminada; DRM.
 Quimio e radioterapia;
 Aplasia medular;
 Leucemias/linfomas.

Plaquetose (> 450.000 mm3)

 Inflamações;
 Anemias: anemia ferropriva;
 Artrite reumatoide;
 Pós operatório;

7
 Hemoterapia
 Este é um dos principais motivos para a necessidade constante de
Introdução doadores de sangue.
 Volume total de sangue: ≈70 ml para cada kg de peso;
 Um adulto com 80 Kg possui ≈ 5.600 ml de sangue; Componente Temperatura Armazenamento
Concentrado plaquetas 20°-24° C 5 dias
 Plasma: parte líquida do sangue → ≈ 55% do volume;
Concentrado hemácias 2°-6° C 35-42 dias
 Células sanguíneas: 45% do volume restante;
Plasma fresco < 20° C negativos 1 ano
 Glóbulos vermelhos;
Crioprecipitado < 20° C negativos 1 ano
 Glóbulos brancos;
 Plaquetas. OBS: Plasma fresco e crioprecipitado podem ser usados por mais tempo, pois
 Qualquer pessoa com boa saúde, entre 16-69 anos, com mais de não contêm células, apenas fatores de coagulação.
50 kg, pode ser um doador de sangue;
 A doação de sangue não engrossa nem afina o sangue; Aférese
 Ao doar sangue você não ganha nem perde peso; Outra forma, na qual o processo de centrifugação é feito junto à coleta, e
 O volume total de sangue doado não pode exceder: não posteriormente.
 Mulheres: 8 ml/kg → colhe-se menos devido a perda  A máquina seleciona um único item e devolve o restante;
menstrual, para evitar anemias;  Pode ser feita para colher hemácias, plasma ou células tronco para
 Homens: 9 ml/kg. transplante.
 O volume médio colhido em uma doação de sangue é de 450 ml ±
50 ml;
 Após uma doação de sangue, o organismo recupera: Hemoderivados
 Plasma: em 24 horas; Medicamentos feitos na indústria a partir de elementos do sangue.
 Glóbulos vermelhos: em 4 semanas;  Complexo protrombínico;
 Estoque de ferro:  Fator VIII;
o Homens: em 8 semanas; Intervalo  Fator IX;
o Mulheres: em 12 semanas. doações  Albumina;
 Por esse motivo, os intervalos mínimos para doação e o número  Imunoglobulina.
máximo de doações por ano são:
 Homens: 60 dias e até 4 doações por ano; Transfusão
 Mulheres: 90 dias e até 3 doações por ano.
 Todo sangue doado é testado (todas as vezes) para as seguintes a) Concentrado de hemácias
doenças infecciosas transmissíveis pelo sangue:  Volume: 220-320 ml;
 Hepatite B: sorologia + PCR;  Peso x 3: volume aproximado em hemácias para hemoglobina subir
 Hepatite C: sorologia + PCR; 1 ponto (80 x 3 = 240 ml);
 HIV I e II: sorologia + PCR;  Indicação: anemia* → a meta é tirar o paciente da descompensa-
 HTLV I e II; ção cardiovascular (anemia severa), e não curar a anemia.
 Sífilis; OBS: O máximo de bolsas que se pode transfundir é 3. Se precisar de mais
 Doença de Chagas. fazer hemograma no dia seguinte e avaliar.
OBS: Dos 16-17 anos tem que ter responsável acompanhando. A partir dos  A transfusão é feita em pacientes nos quais o grau de anemia está le-
70 não doa, pois há diminuição da eritropoiese, levando a dificuldade de repor vando a repercussões cardiovasculares.
o sangue doado.
Regra geral (existem exceções)
 Hemoglobina < 7 g/dl: transfundir (grau de recomendação A);
Fracionamento/Hemocomponentes  Hemoglobina > 7 e < 10 mg/dl: depende do quadro clínico do paciente.
 Após a doação, o sangue é fracionado em componentes; Transfundir na presença de sintomatologia, taquicardia e/ou hipo-
 Podem ser separados na centrífuga nos seguintes hemocomponen- tensão (grau de recomendação B);
tes:  Hemoglobina > 10 mg/dl: não transfundir (grau de recomendação
 1 bolsa de concentrado de hemácias; A).
 1 bolsa de concentrado de plaquetas;
 1 bolsa de plasma fresco;
Tipagem sanguínea
 1 bolsa de crioprecipitado.
Embora as hemácias sejam as mesmas, os Ag de superfície que determinam
a tipagem sanguínea são diferentes.
Armazenamento  Para a correta transfusão é necessário pesquisar os antígenos e-
 Cada componente do sangue apresenta um tempo máximo e uma ritrocitários e os anticorpos no plasma.
temperatura ideal de armazenamento;
 Após este período deve ser descartado imediatamente;
8
  Transfusões iniciais podem gerar sensibilização (inicia produção de anticor-
pos) e, nas próximas, pode haver hemólise.

OBS: A melhor transfusão preterível é a isogrupo (mesmo tipo sanguíneo).

b) Concentrado de plaquetas
Tipos
 Randômica;
 Aférese: possuem as mesmas características, exceto o fato de
na aférese o volume e a quantidade de plaquetas ser maior.
Randômica Aférese
Volume (ml) 50-70 > 200
Plaquetas na
> 5 x 1010 > 30 x 1010
bolsa/mm3
Sistema ABO e Rh
 Há outras dezenas de sistemas eritrocitários, mas para as trans- Transfusão
fusões habituais, esses são os mais pesquisados. Indicação: plaquetopenia → 1 unidade para cada 10 kg de peso.
Fenótipo Genótipo Habitualmente, plaquetopenia leve e moderada não recebem transfusão. As
A IAIA ou IAi indicações são na severa e muito severa.
B IBIB ou IBi  Quantidade baixa de plaquetas: indicação profilática;
AB IA I B  Quantidade moderada de plaquetas com sangramento associado: in-
O ii dicação terapêutica.

Genótipo Fenótipo
Classificação do sangramento – OMS
Rh+ RR ou Rr
Rh- rr Grau I Sangramento menor: petéquias (indicação profilática)
5 genes: C, c, D, e, E Grau II Sangramento leve (indicação terapêutica)
Rh+ Com D Grau III Sangramento maior (indicação terapêutica)
Rh- Sem D Grau IV Sangramento debilitante (indicação terapêutica)

Para fazer a transfusão, são feitos 2 testes: Transfusão terapêutica

a) PAI – Pesquisa de Anticorpos Irregulares  Não apresenta como objetivo elevar a contagem plaquetária acima
 Pesquisa de anticorpos não naturais (anti-A, anti-B): desenvolvidos de um determinado nível, mas sim corrigir um distúrbio hemostático
a partir de transfusões prévias, gestações, etc. que está contribuindo para a ocorrência de hemorragia.

b) PC – Prova Cruzada Regra geral (existem exceções)

 Teste entre as hemácias do doador e o plasma do receptor: avalia Adultos, crianças e lactentes > 4 meses
compatibilidade.  Hemorragia e plaquetas < 50.000/mm3: grau de recomendação C;
OBS: Prova cruzada positiva → transfusão não pode ocorrer. Há hemólise.  Hemorragia de SNC ou oftálmico e plaquetas < 100.000/mm3: grau
de recomendação C.

Transfusão profilática
 Tem como objetivo prevenir hemorragias espontâneas, induzidas
por pequenos traumas ou por procedimentos invasivos.

Regra geral (existem exceções)

Adultos, crianças e lactentes > 4 meses

9
  Plaquetopenia aguda por deficiência de produção: plaquetas < Procedimentos especiais
20.000/mm3;
 Febril: < 20.000/mm3 → risco de sangrar por conta da Leucorredução/deleucotização/filtragem
 Definição: processo físico de filtragem pelo qual é reduzido o núme-
febre é maior;
ro de leucócitos de um componente sanguíneo celular (hemácias ou
 Afebril: < 10.000/mm3.
plaquetas). Nesse processo ≈ 99,9% dos leucócitos são removidos;
 Antes de procedimentos invasivos: plaquetas < 50.000/mm3 (<
100.000/mm3 → SNC).  Objetivo: prevenção de complicações relacionadas à exposição do
receptor aos leucócitos do doador. Entre elas incluem: reação febril
 Em portadores de tromboastenia hereditária ou adquirida, indepen-
não hemolítica, aloimunização com refratariedade plaquetária, imu-
dente da contagem plaquetária, sempre que submetidos a proce-
nomodulação, transmissão de CMV, EBV e o HTLV I/II.
dimentos invasivos.
OBS: Tromboastenia → pacientes com contagem de plaquetas normal, mas
Indicações
com função diminuída. Causa hereditária ou adquirida (uso de AAS ou clopido-
 Pacientes com anemias hemolíticas hereditárias;
grel).
 Pacientes que apresentaram 2 reações FNH (febris não hemolíti-
cas);
Exceção  Anemia aplásica;
Plaquetopenias de consumo  Transplante de medula óssea;
 Inclui PTI (Púrpura Trombocitopênica Idiopática), dengue hemorrá-  Leucemias agudas;
gica e hiperesplenismo: grau de recomendação C;  Crianças com até 6 meses;
 Transfundir somente na presença de sangramento ou manifesta-  Candidatos a poli transfusões: anemia falciforme.
ções sugestivas de hemorragia intracraniana.
Irradiação
c) Plasma fresco congelado  Os hemocomponentes que possuem linfócitos viáveis (concentrados
 Volume: > 170 ml; de hemácias, plaquetas e granulócitos) podem ser irradiados para
 Indicação: coagulopatia/sangramento* → INR e/ou TTPA 1,5x mai- prevenir a Doença do Enxerto Contra o Hospedeiro Transfusional
or do que o valor de controle; (TA-GVDH), complicação imunológica comumente fatal, causada pela
 Tempo máximo para uso após descongelamento: 6 horas à 22 ± enxertia e expansão clonal dos LT do doador em receptores sus-
2° C ou 24 horas à 4 ± 2° C. ceptíveis.

Indicações
Coagulopatia comprovada
 Transfusão intrauterina;
INR > 1,5 e/ou TTPA 1,5x o controle
 Exsanguineotransfusão, obrigatoriamente quando houver antece-
 CIVD grave com sangramento ativo;
dente de transfusão intrauterina prévia;
 Hemorragia em hepatopatas;
 RN de baixo peso (< 1.200 g) ou com até 28 dias de vida;
 Prevenção de hemorragias em hepatopatas que serão submetidos
 Imunodeficiências congênitas;
a procedimento invasivo;
 Transplante de medula óssea, células progenitoras de sangue pe-
 Na revisão da anticoagulação oral, em vigência de sangramento com
riférico ou de cordão umbilical, autólogo ou alogênico;
risco de vida (se disponível, o complexo protrombínico deve ser a
 Receptor de transplante de coração ou pulmão.
primeira escolha).

d) Crioprecipitado
 Volume: 10-30 ml;
 Indicação: coagulopatia/sangramento*;
 Tempo máximo para uso após descongelamento: 6 horas.
OBS: O principal componente em uma bolsa de crioprecipitado é o fibrinogênio.

Adultos, crianças, lactentes e RN

 Repor fibrinogênio em pacientes com hemorragias e déficits isola-
dos congênitos ou adquiridos de fibrinogênio, quando não se dispuser
de concentrado de fibrinogênio industrial;
 Repor fibrinogênio em pacientes com coagulação intravascular dis-
seminada (CIVD) e hipofibrinogenemia severa (< 100 mg/dl);
 Pacientes com TAP ou TTPA alargados com hemorragia não corri-
gida pela transfusão de plasma fresco.

10
 Terapias Antineoplásicas
Tratamento antineoplásico Aspectos técnicos
 A eficácia e a segurança da radioterapia dependem do delineamen-
Regra geral to do campo a ser irradiado e da proteção dos órgãos vitais.
 Nenhum tratamento deverá ser iniciado antes da formalização do
diagnóstico: laudo histopatológico, citológico ou imunofenotípico.
Principais efeitos colaterais imediatos
 A maioria deles ocorre quando a irradiação além de atingir a região alvo,
Exceções atinge outros locais.
 Síndrome de compressão medular decorrente de massa paraver-  Mielotoxicidade: quando maior a produção hematopoética da região,
tebral; maior a mielotoxicidade. É maior na pelve, que é responsável por
 Dispneia aguda grave decorrente de grande massa mediastinal; 40% da hematopoese;
 Ainda assim: é imperioso colher material antes do início do trata-  Anorexia;
mento.  Náuseas;
 Diarreia.;
Estadiamento  Alopécia tópica;
 Desenvolvido inicialmente para os linfomas na década de 60, tem várias  Pneumonite;
funções:  Pericardite.
 Delinear a extensão da doença;
 Servir como roteiro para avaliação da resposta final do tratamento;
 Contribuir para a avaliação prognóstica; Quimioterapia
 Ajudar a definir a melhor estratégia terapêutica; Mecanismo de ação
 Facilitar a comparação dos resultados dos estudos clínicos ao tonar  Drogas que agem em determinadas fases do ciclo celular;
possível a comparação entre pacientes com características seme-  Células em repouso são poupadas.
lhantes. OBS: Agem em todas as células em proliferação, inclusive as normais, mas co-
mo as células neoplásicas têm taxa de proliferação maior, elas são as mais le-
Status performance sadas.
 Avaliação do impacto da doença no dia a dia do paciente.
Células com altas taxas de proliferação
 Maior resposta ao tratamento.

Células com baixa taxa de proliferação

 Menor resposta ao tratamento.

Poliquimioterápico
 Associação de drogas que agem em fases distintas do ciclo celular:
protocolos;
 Ciclos: usos repetitivos → repetições com intervalos multissema-
nais (7, 14, 21, 28, 35 dias);
 Útil para destruir células em repouso que começam a se
proliferar.
 Efeito potencializador.
Impacto da idade na hematopoese
 Idosos: hematopoese residual → também ocorre nos ossos chatos Protocolos
e longos, como nos adultos, mas em intensidade menor;  Recebem as iniciais das drogas utilizadas;
 A capacidade de recuperar a hematopoese após tratamento neo-  Recebem os nomes dos locais ou dos grupos que a desenvolveram;
plásico é muito menor em idosos.  Podem ser simples ou complexos: ambulatoriais x hospitalares.

Radioterapia
Raios X e gama
 Transferência de energia para materiais biológicos;
 Ionização;
 Produção de radicais livres e dano celular;
 Quebra da dupla hélice de DNA: destruição celular impede prolife-
ração.

11
  Antibioticoterapia de amplo espectro em dose máxima:
cefepime 2g de 8/8 hrs.
Para a maioria das doenças, febre não significa infecção e necessidade de an-
tibióticos. Para pacientes em quimioterapia com neutropenia febre é infecção
e é necessário antibioticoterapia precoce.

Mielossu
pressão

Terapias-alvo Imunossu
pressão Infecção Mucosite
 Agem diretamente em alvos terapêuticos da doença;
 Alto custo.

Principais órgãos sobrecarregados Acessos

venosos
 Independente do tumor que o paciente tenha, os principais órgãos afeta-
dos durante os tratamentos antineoplásicos são:
 Medula óssea: mielotoxicidade → supressão temporária da hema- Efeitos tardios
topoese;  Segunda neoplasia;
 Coração: cardiotoxicidade;  Infertilidade: pior nas mulheres, que já nascem com as quantidades
 Fígado; Maioria das drogas tem metabolismo hepático e de óvulos disponíveis para uso em toda a vida.
 Rins. excreção renal

Transplante de medula óssea ou terapia celu-

Principais efeitos colaterais imediatos
 Mielossupressão: neutropenia → aumenta o risco de infecções e lar
piora a evolução dos pacientes. Infecção é a principal causa de Características
morte dos pacientes em tratamento neoplásico;  Destruição da medula óssea com altas doses de quimioterapia e/ou
 Anemia.; radioterapia;
 Mucosite: inflamação da mucosa, principalmente na boca. Dificulta  Substituição de uma medula doente ou danificada por uma medula
a alimentação, favorecendo perda de peso e infecções oportunis- óssea normal;
tas;  Células do doador (LT) reagem contra células tumorais do receptor
 Náuseas e vômitos; (imunoterapia);
 Alopécia;  Efeito enxerto x leucemia.
 Flebites. OBS: Após a doação, a medula do doador é recomposta.

Citopenias Tipos de transplante de medula óssea

 Podem ser causadas pela quimioterapia  Autólogo: paciente e doador são a mesma pessoa;
 Retirar medula do paciente: várias doenças oncohemato-
 Série vermelha: anemia → Hb < 12 mg/dl em mulheres e < 13
lógicas preservam a medula-óssea;
mg/dl em homens;
 Quimio e/ou radioterapia agressivas;
 Série branca: neutropenia → neutrófilos < 1500/mm3;
 Devolução da medula.
 Série plaquetária: plaquetopenia → plaquetas < 150.000/mm3.
 Heterólogo: paciente e doador são pessoas diferentes.
OBS: Menor em tumores sólidos, mediana em linfomas e maior em leucemias
agudas, tanto pela infiltração da doença, quanto pela agressividade do tra-
Doador compatível
tamento. Pode evoluir com aplasia de medula, quando a medula para de produzir
 Teste HLA: tipagem linfocitária;
novas células. É uma situação transitória, reversível.
 HLA 100% compatível: 25% de chance em irmãos de mesmo pai e
mesma mãe (1 em 4). Quanto mais distante o grau de parentesco,
menor a chance;
Infecção x neutropenia  Bancos de medula: transplante de medula em não aparentados.
 A presença de infecção durante a neutropenia causada pelo tratamento
está associada a altas taxas de mortalidade.
Fases do transplante de medula óssea
 Neutropenia febril: paciente em quimioterapia com neutropenia (<
1) Condicionamento (quimioterapia/radioterapia)
1500 neutrófilos) e febre → antibioticoterapia precoce.
 Preparo para receber a nova medula: quimioterapia e radioterapia
 Internação;
muito agressivas. No transplante autólogo só se faz quimioterapia
e no heterólogo, ambas.
12
 Consequências  Vantagens: terapia curativa;
 Imunossupressão;  Desvantagens: falta de doadores aparentados, elevada taxa de
 Efeito anti-tumoral: também trata doença de base; mortalidade e doença enxerto contra hospedeiro.
 Destruição/ablação da medula;
 Espaço para a nova medula.

 Coleta da medula
 Punções aspirativas: crista ilíaca posterior;
 Coleta de sangue periférico;
 Cordão umbilical: não é muito eficaz para adultos, pois possui pouca
quantidade de células.
Esses procedimentos geram uma bolsa de sangue, que é transfundido no paci-
ente. Não se faz injeção intraóssea.

2) Aplasia medular (média de 18 dias)

 Momento em que a medula óssea já foi retirada e a nova medula ainda
não recompôs a hematopoese.
 Rejeições: organismo pode rejeitar a nova medula e vice-versa. LT
da medula transplantada, além de atuar contra as células anti-tumo-
rais, pode atacar a pele, fígado e TGI do receptor, podendo levar a
DECH (Doença do enxerto contra o hospedeiro);
 Infecções: fazer profilaxia contra infecções.

DECH tem efeito transitório e pode ser controlada pelo uso de imunossupres-
sores (ciclosporina).

3) Recuperação hematológica
 DECH aguda (< 100 dias).

4) Recuperação imunológica
 DECH crônica (> 100 dias).

Complicações imediatas
 Infecções.

Complicações tardias
 Infecções;
 DECH crônica;
 Disfunções nutricionais;
 Impacto na qualidade de vida;
 Esterilidade;
 Retardo de crescimento;
 Retardo de aprendizado;
 Menopausa precoce;
 Distúrbios hormonais;
 Neoplasias secundárias.

Prevenção
 Isolamento protetor;
 Suporte transfusional;
 Antimicrobianos;
 Profilaxia da DECH;
 Reposição hormonal.

Vantagens x desvantagens
a) Transplante alogênico

13
 Falência Medular
Citopenias
 Série vermelha: anemia → Hb < 10 mg/dl;
 Séria branca: neutropenia → neutrófilos < 1500/mm3;
 Série plaquetária: plaquetopenia → plaquetas < 100.000/mm3.
Se presença de 2 quaisquer, tem-se bicitopenia, e se todas, pancitopenia. A
pancitopenia é a principal característica das doenças com falência medular.

Anemia aplástica adquirida

 Agentes químicos: benzeno → principal causa.

Nos processos de falência medular haverá defeito quantitativo ou qualitativo

na produção celular na hematopoese.

Tipos de falência medular

 Anemia aplástica: falência quantitativa → multiplicação celular está
comprometida (hipocelularidade);
 Hematopoese ineficaz: falência qualitativa → multiplicação celular
aumentada (hipercelularidade). Células têm displasia e sofrem apop-
tose na medula óssea, antes de chegar no sangue.

Mecanismos possíveis
Anemia aplástica/aplasia de medula óssea Doença autoimune
 Independente do mecanismo, a causa é autoimune
Definição  Lesão intrínseca da célula progenitora hematopoética: lesão da
 Entidade rara e heterogênea, caracterizada por: stem cell com diminuição das células maduras;
 Pancitopenia com medula hipoplástica (hipocelular);  Mecanismo imune no desencadeamento e manutenção das citope-
 Medula óssea sem infiltração por células neoplásicas ou fibrose. nias;
 Perturbações no microambiente da medula óssea;
 Mutação do gene da telomerase e encurtamento telomérico: telo-
Incidência merase está relacionada ao envelhecimento celular. Mutações po-
 1,5-6 casos/100.000 habitantes: 2,3 casos/100.000 hab (Brasil); dem levar ao encurtamento precoce desses telômeros, fazendo
 2 picos de incidência: 15-25 anos e > 60 anos; com que as células envelheçam mais rapidamente.
 Homem 1 : 1 mulher: sem predileção por sexo.

Anemia aplástica adquirida

Etiologia  Além de fazer o DX e iniciar o tratamento, é necessário descobrir agente
 Adquirida: mais comum; causador
 Idiopática: não se conhece fator desencadeante;
 Secundária: é possível estabelecer fator desencadeante.
Avaliação de risco de hematotoxicidade por agentes químicos
 Constitucional: muito raro;
 A identificação de qual droga está causando a anemia pode ser difícil
 Anemia de Fanconi: mais comum desse tipo. Presença de
 Sistemas complexos;
retardo no crescimento pôndero-estatural muito impor-
 Interação com inúmeros tecidos;
tante, acompanhado de pancitopenia progressiva, que o-
 Efeitos nem sempre são imediatos;
corre nos primeiros meses de vida.
14
  Exposição simultânea a mais de 1 agente; Diagnóstico
 Nem sempre há correlação entre tempo e dose de exposição;
 Pancitopenia ao hemograma + confirmação por avaliação medular.
 Depende de características individuais: o que causou anemia aplás-
 Mielograma com PAAF: não é bom para diagnóstico;
tica em um paciente pode não causar em outro.
 Biópsia de medula óssea: avaliar celularidade e afastar neoplasia.
 Padrão-ouro: fragmento ósseo de medula demonstrando
Drogas
hipocelularidade (< 30% de celularidade).
 Dependente da dose: reversão com suspensão da droga → ex: an-
ticonvulsivantes;
 Idiossicrásico (não dependente da droga): progressiva e fatal, me- Classificação
canismo já foi ativado e continua mesmo com a interrupção da dro- Anemia aplástica não severa
ga.  Biópsia de medula com hipocelularidade < 30%;
 Pelo menos 2 das 3 alterações hematológicas:
Anemia aplástica x radioterapia  Série vermelha: Hb < 10 mg/dl;
 Radiação dose pequena-dependente;  Séria branca: neutrófilos < 1500/μL;
 Exposição aguda: bomba atômica → morte por anemia aplástica da  Série plaquetária: plaquetas < 100.000/ml.
medula óssea, 15 dias após;
Anemia aplástica severa
Manifestações clínicas  Biópsia de medula com hipocelularidade < 25%;
 Pelo menos 2 das 3 alterações hematológicas:
 Diminuição lenta e progressiva das células: as células não são destruídas,
 Série vermelha: reticulócitos < 0,5%;
mas progressivamente são respostas de forma mais lenta.
 Séria branca: neutrófilos < 500/ μL;
 Anemia;
Pancitopenia progressiva  Série plaquetária: plaquetas < 20.000 /μL.
 Leucopenia;
 Plaquetopenia.
Anemia aplástica muito severa
 Mesmo critério da severa, mas neutrófilos < 200μL.
Critérios de citopenia
 Série vermelha: anemia → Hb < 10 mg/dl;
 Séria branca: neutropenia → neutrófilos < 1500/mm3; Prognóstico
 Série plaquetária: plaquetopenia → plaquetas < 100.000/mm3.  Atualmente cura completa ou parcial em 70% dos pacientes.

Exames laboratoriais Fatores que interferem no prognóstico:

 Intensidade da neutropenia;
Série vermelha
 Refratariedade à transfusão de plaquetas;
 Anemia: Hb < 10 mg/dl;
 Atraso no diagnóstico;
 Anemia normocrômica e normocítica;
 Atraso no tratamento;
 Reticulócitos diminuídos: anemia sem regeneração;
 Suporte inadequado.
 ↑ ferritina: destruição das hemácias velhas e liberação de ferro.
Ferro fica em excesso, pois há destruição celular, mas a produção Óbito: geralmente por infecções → as infecções são o grande problema des-
de novas células está diminuída; sa doença.
 ↑ eritropoetina: por feedback positivo o organismo aumenta esse
hormônio para aumentar a produção de hemácias, mas não é efi-
caz.
Tratamento
 Transplante alogênico de medula óssea;
 < 40 anos: melhor tratamento é transplante → desde
Série branca
que forma severa ou muito severa. Forma não severa
 A produção de linfócitos é menos afetada. Os neutrófilos são mais acome-
usar imunossupressores;
tidos. Quanto mais reduzidos, maior o risco de infecção.
o Doador aparentado de até 45-50 anos;
 Neutropenia: < 1.500/mm3;
o Doador não aparentado: se falha no uso de i-
 200/mm3 = infecção grave;
munossupressores.
 Monocitopenia;
 > 40 anos: preterir imunossupressores.
 Linfócitos podem estar normais.
 Imunossupressão;
 Ciclosporina;
Série plaquetária  GAT: globulina anti-timocítica.
 Plaquetopenia: < 50.000/mm3 → risco de sangramento espontâ-  Suporte: para todos os pacientes;
neo.  Transfusões;
 Tratar infecções.

15
Eltrombopag Quadro clínico
 Análogo da trombopoetina;
 Mais comum: fraqueza e indisposição secundárias a anemia;
 Promessa para o tratamento.
 Manifestações hemorrágicas: petéquias, equimoses e hematomas;
 Sangramentos aumentados: secundários a plaquetopenia;
 Raros.
Síndrome mielodisplásica (SMD)  Hepatoesplenomegalia e linfonodomegalia: não encontrados habitual-
Definição mente;
 Manifestações autoimunes: 15-30%.
 Grupo de desordens hematopoéticas de natureza clonal: clone neo-
plásico que surge na medula;
 Apresenta graus variados de insuficiência medular; Quadro laboratorial
 Citopenias variadas no sangue periférico; Plaquetopenia
 Medula óssea geralmente hipercelular;  Presente em 25% dos casos;
 Podem evoluir para LMA: doença instável.  Síndrome 5q-: tipo raro de SMD com plaquetose.

Características Leucopenia
 Presente em 50% dos casos;
Hematopoese ineficaz
 Pode haver células jovens: bastonetes ou metamielócitos.
 Alterações de proliferação, maturação e apoptose: células displási-
cas, com alteração de morfologia, destruídas por apoptose. O au-
mento da apoptose causa aumento da proliferação e o ciclo se re- Anemia
pete. A maioria das células são destruídas na medula e não migram  Alteração mais comum
para o sangue periférico;  Normo-normo ou macrocítica: macrocitose discreta (VCM ≈ 100);
 Presença de atipia nas linhagens celulares;  Reticulócitos diminuídos;
 Citopenias variadas no sangue periférico: variável, pois a maioria  Pode haver células jovens: eritroblastos.
das células displásicas são destruídas na medula e não chegam ao
sangue. A mais comum é anemia macrocítica; Medula óssea
 Mais comum a partir dos 50 anos.  Mais comum: hipercelularidade + atipias (obrigatória)
 Na maioria dos casos a MO é normo ou hipercelular;
 Raros casos hipocelulares;
Etiologia  Atipias.
 Exposição a agentes mielotóxicos: quimioterapia, radioterapia;
 Exposição a benzeno, inseticidas, solventes.
Atipias/displasias celulares

Epidemiologia
 EUA subnotificação: 3,3 casos/100.000 habitantes;
 EUA real: 75 casos/100.000 habitantes > 65 anos/ano;
 Estima-se que 10% é secundário ao tratamento antineoplásico.

Principal característica epidemiológica

 Incidência aumenta com a idade;
 Idade média de DX no Brasil: 58 anos.

Diagnóstico
Suspeita
 Presença de citopenias no hemograma;
 Estudo medular: displasia nas linhagens celulares; Alterações citogenéticas
 Alteração citogenética: presente em 30-50% dos casos.  Presentes em até 50% dos casos de novo;
 Presentes em até 80% dos casos secundários;
Confirmação  Pode haver ganho ou perda simples de material genético;
 Pelo menos 1 citopenia periférica;  Pode haver mutações complexas.
 Estudo medular: atipia em pelo menos 2 linhagens hematopoéticas
na medula óssea;
 Alteração citogenética: pode ou não estar presente → valor prog-
nóstico.

16
  Alterações citogenéticas.

Tratamento
 Como se trata de um grupo heterogêneo de patologias, o tratamento dis-
ponível também é.

Transplante de medula óssea alogênico

 Só para formas graves em < 65 anos
 Único tratamento curativo: pouco realizado;
 Reservado a pacientes < 65 anos;
 Formas graves.

Tratamento de suporte
 Objetivo: melhorar a insuficiência medular;
 Conduta inicial: classificar os pacientes.
Classificação
a) Paciente de baixo risco: acompanhamento clínico
DLU (Displasia de linhagem única)
 Anemia assintomática;
 1 displasia medular;
 Neutrófilos > 1.000;
 Citopenia em 1 ou 2 linhagens;
 Plaquetas > 40.000.
 Sideroblastos em anel < 15%: se mesmas características e > 15%
é DLU com sideroblastos em anel;
 Paciente com anemia sintomática
 Sem aumento de blastos medulares e circulantes.
 Eritropoetina < 500: reposição de EPO → se ausência de resposta
em 3 meses associar talidomida;
DLM (Displasia de linhagens múltiplas)
 Eritropoetina > 500:
 2 a 3 displasias medulares;
 Hipometilantes: AZA, decitabina;
 Citopenia em 1 ou mais linhagens;
 Transfusões.
 Sideroblastos em anel < 15%: se mesmas características e > 15%
é DLM com sideroblastos em anel;
b) Paciente de alto risco
 Sem aumento de blastos medulares e circulantes.
 < 65 anos: quimioterapia + transplante alogênico de medula óssea;
 > 65 anos: hipometilantes;
Excesso de blastos  Pacientes frágeis: suporte → antibióticos e transfusões esporádi-
 Com ou sem displasia medular;
cas.
 Citopenia em 1 ou mais linhagens;
 Sem sideroblastos em anel;
 Aumento de blastos medulares e circulantes;
Quimioterapia em altas doses (protocolo LMA)
 Pacientes < 65 anos;
 Tipo 1: sem bastonetes de Auer;
 > 10% de blastos;
 Tipo 2: com bastonetes de Auer.
 RC 50%, mas com taxa de recidiva elevada.

Indicações para transplante de medula óssea

 SMD alto risco em pacientes jovens;
 Baixo risco com citopenias graves.

Prognóstico
 Avaliado por:
 Contagem de blastos na medula óssea;
 Dosagem de Hb, plaquetas e neutrófilos no sangue periférico;

17
 V Leucemias Agudas e NMPC
Leucemias agudas Manifestações clínicas
 Linhagem mieloide: produção de mieloblastos que proliferam, amadurecem
Introdução na medula óssea e são liberados na circulação.
 Após ser recrutada, a stem cell se compromete com uma das li-  Linhagem linfoide: pode haver infiltração leucêmica nos órgãos linfoides se-
nhagens celulares: cundários. Os blastos têm capacidade de atravessar a barreira hematoence-
 Linfoide; fálica e causar sintomas neurológicos. Além disso, também podem atravessar
 Mieloide. a barreira testicular e causar leucemia testicular;
 Na leucemia, isso também ocorre. Pode-se ter leucemia da linhagem  Órgãos linfoides primários: medula e timo;
linfoide ou da mieloide, agudas ou crônicas;  Órgãos linfoides secundários: linfonodos e polpa branca do baço.
 Agudas: transformação neoplásica de blastos (linfoblas-
tos e mieloblastos) → proliferam, mas não amadurecem; Manifestações clínicas
 Crônicas: linfócitos e granulócitos maduros → não per- Adenomegalia 49%
Hepatomegalia 35%
dem capacidade de amadurecer.
Esplenomegalia 44%
Na leucemia há transformação neoplásica e vantagem proliferativa, com re- Massa mediastinal 15%
sistência a apoptose → células neoplásicas têm aumento do processo proli- Sintomas neurológicos 8%
ferativo em relação as células de mesma origem. Leucemia testicular 0,3%

Atenção
Aguda  É obrigatória a punção do líquor em pacientes com LLA, mesmo na
Mieloide ausência de sintomas neurológicos.

Crônica
2) Leucemia mieloide aguda
Leucemia
Definição
Aguda
 Grupo heterogêneo de doenças clonais caracterizadas pela prolife-
Linfoide ração anormal de precursores que são incapazes de amadurecer
e a responder aos reguladores naturais de proliferação e morte
Crônica
celular.

Epidemiologia
1) Leucemia linfoide aguda
Crianças
Definição  Pouco comum em crianças: 15%;
 Doença caracterizada pela proliferação clonal dos precursores a-  Abaixo dos 10 anos.
normais (células imaturas) da linhagem linfoide na medula óssea.
Adultos
Epidemiologia  Leucemia mais comum no adulto: 90% dos casos;
 Pode ocorrer em qualquer época da vida, mas é mais comum na infância.  Incidência nos EUA: 3,5 casos/100.000 habitantes;
 Aumenta com a idade: 17,9 casos/100.000 após os 65 anos.
Crianças Portanto, leucemias agudas podem ocorrer em qualquer época da vida. A lin-
 Neoplasia mais comum da infância; foide (LLA) é mais comum na infância, e a mieloide (LMA), em adultos e idosos.
 Pico de incidência: 2 a 5 anos;
 Sobrevida entre 80%-90% em 5 anos.
3) Leucemias agudas
Adultos Características
 Nos adultos, a leucemia mieloide é mais comum do que a linfoide. Quanto  Interrupção do processo maturativo: célula permanece na forma imatura.
mais jovem, maior a taxa de incidência.  LLA: linfoblastos;
 Pouco comum em adultos: 15% das leucemias;  LMA: mieloblastos.
 Pico de incidência: 25-37 anos;
 Mais comum em homens;  Há proliferação excessiva da linhagem linfoide. As demais linhagens con-
 Sobrevida em 5 anos: 20-30% → sobrevida menor; tinuam a proliferar normalmente até que haja invasão medular.
 Incidência na região de Ribeirão Preto: 6,5 casos/milhão de pessoas  A medula óssea é um espaço finito;
/ano.  Conforme a proliferação dessa linhagem aumenta, ocupa-se o es-
paço das células normais;
18
  ↑↑ blastos e ↓ das outras células. o Redução ou aumento de glóbulos brancos: no
início da doença tem-se pancitopenia clássica,
Neoplasias com redução de todas as séries.
 ↓ apoptose ↑ proliferação: invasão medular e ↓ hematopoese.  Punção medular aspirativa: mielograma + citoquímica;
 Padrão-ouro para DX;
 Medula com hipercelularidade;
Etiologia  Presença de clone celular que não amadurece e toma o
 Fatores adquiridos: mais relacionados a LMA no adulto; espaço das demais células;
 Fatores hereditários: mais relacionados a LLA em crianças.  Citoquímica: refere-se a mieloperoxidase. Positiva quando
 Destaque para: síndrome de Down e anemia de Fanconi. se trata de linhagem mieloide.
Fatores adquiridos Fatores hereditários  Biópsia de medula óssea – SN;
Radioterapia Constitucionais  Raramente precisa ser feita.
Quimioterapia Síndrome de Down  Imunofenotipagem;
Produtos químicos (benzeno) Neurofibrimatose tipo I  Biologia molecular;
Doenças hematológicas Síndrome de Bloom
 Citogenética;
- Síndrome mielodisplásica Síndrome de Schwachmann-Diamond
- Doenças mieloproliferativas Ataxia-telangiectasia  Avalia a presença de mutações genéticas: valor prog-
Tabagismo Síndrome de Kostman nóstico → relacionadas a melhor ou pior evolução.
Monossomia familiar do Cr 7
Síndrome Klinefelter

Quadro clínico
 Bastante variável.
 Depende do grau de infiltração da medula óssea: quantidade de cé-
lulas leucêmicas x células normais;
 Quanto maior a infiltração da medula, maior o grau de citopenias;
 Anemia; Fator prognóstico na LLA: a mutação mais comum para prognóstico
 Leucopenia; desfavorável está relacionada a t(9,22)
 Plaquetopenia.

Manifestações clínicas
 Dependem da intensidade da pancitopenia.

 Relacionados à anemia
 Hipóxia: cefaleia, tontura, lipotimia, zumbido, fraqueza, cansaço;
 Falta de ar;
 Palidez da mucosa. Fator prognóstico LMA: a mutação mais comum para prognóstico favorável é a
inversão do cromossomo 16
 Relacionados aos glóbulos brancos Para o DX é ideal que se faça o hemograma e o esfregaço, mas o padrão-
 Infecções: favorece o aparecimento e a pior evolução. É comum a- ouro é a punção medular. Além disso, deve-se complementar a análise com a
brir o quadro de leucemia com alguma infecção; imufenotipagem e o estudo molecular, que pode ser feito por citogenética ou
 Febre é comum. biologia molecular.

 Manifestações relacionadas às plaquetas

 Manifestações hemorrágicas: inicialmente sangramento aumenta-
Classificação
do a pequenos traumas, podendo evoluir para sangramento espon- 1) Leucemia linfoide aguda (LLA)
tâneo nas formas mais graves.  Linhagem B: mais comum;
 Linhagem T: mais raro.
 Há subclassificações, de acordo com a fase de proliferação dos blastos: a
Diagnóstico laboratorial imunofenotipagem dá a classificação de acordo com a linhagem envolvida e o
 Hemograma completo + análise do esfregaço; grau de maturação dos blastos.
 Hemograma: graus variados de anemia e plaquetopenia.
Os blastos são produzidos na medula e depois migram 2) Leucemia mieloide aguda (LMA)
para o sangue periférico. Se o DX for inicial o paciente  Possui classificação mais extensa, pois a linhagem mieloide é maior. Em ca-
tem glóbulos brancos baixos (blastos na medula), já se o da uma dessas etapas pode haver a transformação leucêmica.
DX for tardio, os glóbulos brancos estarão altos (blastos
no sangue periférico); Classificadas de M0 a M7. Do ponto de vista prático só M3 tem TTO diferente,
o Redução de glóbulos vermelhos; as demais têm o mesmo tratamento.
o Redução de plaquetas;
19
a) LMA-MO  Transplante autólogo: pouco usado.
 Infiltração da MO por ao menos 20% de blastos e reação MPO
(mieloperoxidase) negativa: mieloperoxidase cora grânulos do cito- Infecções
plasma, então em MO, mesmo sendo da linhagem mieloide, a mielo-  Mielossupressão, imunossupressão, acessos venosos e mucosites
peroxidase será negativa. A imunofenotipagem não tem esse pro- aumentam o risco de infecções nesses pacientes: leucêmicos mor-
blema. A partir de MI a mieloperoxidase já se torna positiva; rem de infecção;
 Blastos muito imaturos, ainda sem grânulos no citoplasma.  Se febre ir diretamente para serviço de emergência: colhe-se cul-
tura e inicia-se antibiótico de amplo espectro em dose máxima.
b) LMA-M1
 Blastos com grânulos no citoplasma;
 MPO positiva.
Tratamento LLA
Fases
c) LMA-M2  O tratamento é dividido em 3 fases: ≈ 2,5 anos
 Blastos com pouca diferenciação. 1) Indução: independentemente da quantidade inicial de blastos do paciente,
ao final da indução espera-se ter < 5% de blastos (remissão). Essa etapa
d) LMA-M3 ou promielocítica dura ≈ 30 dias. Se ao final dessa etapa há > 5% de blastos é necessário
 Tratamento é diferente das demais; uma nova indução, para pacientes refratários;
 Leucemia bipolar: melhor prognóstico e melhor taxa de cura, porém 2) Consolidação (intensificação): objetiva atingir a doença residual mínima
com maior incidência de fenômenos hemorrágicos → grânulos negativa (DRM < 0,01% de blastos). Dura ≈ 5 meses;
grosseiros dos blastos são liberados no sangue, ativam sistema de 3) Manutenção: objetiva manter o DRM negativo. Tratamentos são mais
coagulação e levam a quadro de CID (Coagulação Intravascular Dis- brandos, VO, com duração de 2 anos.
seminada). No tratamento é preciso repor fatores de coagulação e OBS: As 2 primeiras fases são muito agressivas, com medicações EV em altas
plaquetas; doses.
 Mortalidade antes do início do tratamento é maior, pelo risco de
sangramento. Quimioterapia
 Drogas potentes, em altas doses.
e) LMA-M4, mista ou mielomelocítica  Não específica às células tumorais (exceto Ph1+);
f) LMA-M5: monocítica  Células em divisão são o alvo;
g) LMA-M6: eritroblástica  Efeito terapêutico e toxicidade das drogas depende da dose.
h) LMA-M7: megacariocítica
Prognóstico
Tratamento geral  Faixa etária tem relação com prognóstico (LLA)
 O tratamento SEMPRE deve ser feito com quimioterapia, não importa se  Quanto mais velho o paciente, pior o prognóstico;
LLA ou LMA.  Menor tolerância a tratamentos agressivos;
 Suporte;  Fatores citogenéticos desfavoráveis estão mais presen-
 Hemodinâmico: pacientes necessitam de transfusão de tes em adultos.
hemácias e de plaquetas;  Quanto mais jovem o paciente, melhor o prognóstico;
 Hospitalar: internação e tratamento de neutropenia fe-  Melhor tolerância a tratamentos agressivos;
bril → praticamente 100% dos pacientes com leucemia  Fatores citogenéticos favoráveis estão mais presentes
aguda fazem neutropenia febril e necessitam de antibió- nas crianças.
tico de amplo espectro;
o Risco aumentado de infecções; Terapias-alvo – anticorpos monoclonais
o Exame físico diário;  Associadas à quimioterapia para potencializar efeito. Dificuldade de acesso,
o Antibioticoterapia profilática. pois são muito caras.
 Terapia antiemética: quando necessário;  Anti-CD 19: blinatumumabe;
 Analgesia: geralmente não é necessária, ao contrário de  Anti-CD 22: inotuzumane.
outros tumores leucemia não causa dor;
 Nutrição: acompanhamento com nutricionista para suple- Tratamento LMA
mentação, pois é comum a perda de peso devido a mu-  Dividido por faixa-etária, com objetivos terapêuticos diferentes.
cosites e internações frequentes;
 Acompanhamento psicológico;
Pacientes de 18-60 anos
 Acompanhamento odontológico: boca é um sítio comum
 Tratamento padrão: quimioterapia em altas doses.
de infecção.
 70-80% de remissão após 1ª ou 2ª droga nova;
 Quimioterapia;
 Pode ser associada ao tratamento;
 Transplante alogênico: transplante não é uma conduta obrigatória.
 Potencializa o efeito, mas é muito caro: ↑ sobrevida.
Se restringe a pacientes com risco citogenético desfavorável ou
em pacientes com recidivas ou doença refratária;

20
Prognóstico  Tratamento não curativo;
 Fatores que influenciam na sobrevida dos pacientes:  Necessidade de tratamento constante: 1 semana por mês → trata
 Citogenética: se desfavorável menor sobrevida; 1 semana e descansa 3, enquanto houver boa resposta terapêutica.
 Idade: aumento da idade diminui a sobrevida;
 Objetivo: tratamento curativo.

> 60 anos (LMA do idoso)

 Avaliar caso a caso
 Tratamento padrão? Nem todos são indicados para tratamento pa-  VENETOCLAX: anti-BCL2
drão, avaliar presença de comorbidades (HAS, DM, DRC) e resposta
a tratamentos anteriores;
 Somente indução sem HiDAC? NMPC – Neoplasias Mieloproliferativas
 Hipometilantes?
Crônicas
Fases do tratamento Definição
 2 fases:  Distúrbios clonais da célula tronco hematopoética caracterizados
1) Indução: dura ≈ 30 dias. Independentemente da quantidade de blastos por proliferação de 1 ou mais linhagens mieloides da medula óssea:
inicial do paciente, ao final da indução espera-se < 5% de blastos. Se granulocitária, eritrocitária e/ou megacariocitária (plaquetas);
falha, iniciar nova indução para pacientes refratários;  Difere da LLA e LMA, pois nas leucemias agudas, as células acome-
 7 + 3 = citarabina por 7 dias + daunorrubicina por 3 dias → é a tidas são imaturas e hiperproliferativas, sem capacidade de matu-
quimioterapia mais agressiva da hematologia: paciente faz aplasia ração. Na NMPC também há hiperproliferação, mas preserva-se a
de medula. É muito eficaz, mas bastante tóxico. capacidade maturativa das células (ao final do processo tem-se cé-
lulas maduras em maior quantidade). Assim, haverá muito mais cé-
lulas maduras do que imaturas, já que a cada divisão celular, aumen-
ta-se o número de células seguindo uma progressão geométrica.
 Portanto, na LLA/LMA há excesso das formas precursoras (blastos) e
na NMPC excesso de células maduras das linhagens acometidas.

Hemograma
 Intercorrências:  Aumento de células maduras:
 Internações prolongadas;  Hemácias;
 Longo (> 7 dias) episódio de aplasia pós QTX;  Granulócitos e/ou;
 Intenso episódio de aplasia pós QTX;  Plaquetas.
 Neutropenia severa;
 Neutropenia febril. Classificação
 Baseada na presença ou ausência da mutação BCR-ABL
2) Consolidação (intensificação): nessa fase o transplante de medula óssea
pode ser feito;
1) BCR-ABL positiva
 Alto risco citogenético: transplanta → 2 ciclos e transplante;
 Leucemia mieloide crônica (LMC).
 Baixo risco citogenético: não transplanta → 4 ciclos;
 Risco intermediário: pode ou não realizar transplante → depende
2) BCR-ABL negativa
da faixa etária do paciente e presença de doador compatível. Quan-
 Policitemia vera (PV);
to mais jovem maior a indicação de transplante, quando mais próxi-
 Trombocitemia essencial (TE);
mo dos 60 anos, menor.
 Mielofibrose.

 4 ciclos de citarabina
1) Leucemia mieloide crônica (LMC)
Definição
 Doença clonal maligna das células tronco hematopoéticas caracteri-
zada pela presença do cromossomo Filadélfia (Ph ou Ph1).
3) Manutenção: NÃO?
Cromossomo Filadélfia (Ph ou Ph1)
 Produto da translocação t(9,22) gerando a fusão dos genes BCR e
Tratamento paliativo
 Feito com hipometilantes. ABL: um pedaço do cromossomo 22 migra para o cromossomo 9;
 Geralmente em idosos;

21
  Gene BCR-ABL: esse novo gene possui elevada atividade da tirosi- culação → priaprismo, zumbido, alterações
no-quinase que regula a proliferação celular → transformação ma- visuais.
ligna da célula. OBS: Anemia geralmente não está presente, e quando está, é leve.

 As alterações moleculares produzem:  Sintomas constitucionais ou sintomas B: perda de peso (10% do peso em
 Hiperplasia mieloide: hiperplasia na linhagem mieloide leva ao aumen- pelo menos 6 meses), febrícula e sudorese noturna.
to de todos os granulócitos (neutrófilos, eosinófilos e basófilos). Esse
aumento respeita a proporção celular, logo tem-se mais neutrófilos,  Hemograma (sangue periférico)
seguidos de basófilos e eosinófilos;  Leucocitose > 25.000/mm3;
 Leucocitose: ocorre a custas do aumento de neutrófilos;  Neutrofilia;
 Neutrofilia;  Basofilia; ↑ granulócitos
 Basofilia;  Eosinofilia;
 Eosinofilia;  Anemia normo/normo: Hb normal ou discretamente diminuídas;
 Esplenomegalia: exame físico.  Plaquetas normais ou aumentadas: aumento se acometimento se-
 Hiperplasia mieloide e leucocitose a custas principalmente de neutrofilia. cundário da linhagem megacariocitária;
 Aumento DHL e ácido úrico.
Epidemiologia OBS: Pode não haver anemia e alteração plaquetária. Isso depende da leuco-
citose. Quanto mais intensa, maior chance de alterar hemácias e plaquetas.
 Constitui 14% de todas as leucemias;
 1,6 casos por 100.000 habitantes;
 Medula óssea (mielograma)
 Idade ao diagnóstico: 50-60 anos → pode ocorrer em qualquer fai-
 Intensa hiperplasia granulocítica (células em todas as fases de ma-
xa etária, mas é menos comum < 18 anos;
turação);
 Predominância masculina discreta: 1,4:1;
 Blastos < 10%;
 Fator de risco conhecido: radiação ionizante.
 Hiperplasia granulocítica;
 Fosfatase alcalina de neutrófilos: diminuída.
Quadro clínico
 Depende de: 2) Fase acelerada
 Fase da doença: 3 fases;  Aceleração da taxa proliferativa
 Volume da doença: leucocitose e esplenomegalia.  Sintomática;
OBS: Tanto nas leucemias agudas quanto nas crônicas há maior capacidade de  Duração de meses.
proliferação celular, só que nas leucemias agudas essa capacidade é maior,
pois células jovens (blastos) têm maior capacidade proliferativa. Assim, o agudo  Características
e crônico referem-se à capacidade de instalação da doença. Leucemia aguda A presença de 1 dos critérios já configura fase acelerada.
surge abruptamente (semanas-meses), pois a taxa de replicação é muito alta,  Blastos: entre 10-19%;
ao passo que nas leucemias crônicas, o início é indolente (meses-anos), pois a  Intensificação das alterações no hemograma:
taxa de replicação é menor. Por isso, muitas vezes é uma doença assintomá-  Basofilia periférica ≥ 20%;
tica.  Trombocitopenia: < 100.000 mm3 OU
 Trombocitose: > 1.000.000/mm3.
1) Fase inicial (fase crônica)
 Oligossintomática ou assintomática; 3) Crise blástica
 Mais longa: 3-5 anos.  Transformação da leucemia mieloide crônica em aguda
 Leucemia aguda: > 20% de blastos;
 Sintomas que podem ocorrer: inespecíficos  Frequentemente fatal.
 Fadiga;
 Perda de peso;  Características
 Sudorese;  Blastos > 20% na medula óssea ou sangue periférico.
 Febrícula;  50% mieloblastos;
 Palidez cutânea;  25% linfoblastos;
 Esplenomegalia: 80% dos pacientes;  25% bifenotípica.
 Estágios iniciais: aumento pequeno, sem repercussões;
 Estágios maiores: aumentos extremos → pode contri-
buir para;
o Infarto esplênico;
o Compressão de vísceras ocas;
o Plenitude gástrica;
o Hepatomegalia;
Fase crônica é a mais longa e a crise blástica a mais curta e grave, com altas taxas
o Hiperviscosidade: leucocitose faz com que o de mortalidade
plasma fique mais viscoso, prejudicando a cir-
22
Exemplo de hemograma  Mesilato de Imatinib: revolucionário no tratamento.
Paciente, 20 anos, assintomática, hemograma rotina.
 Sem alterações em glóbulos vermelhos. Terapia alvo
 Leucocitose com neutrofilia: aumento de leucócitos a custas principalmente  BCR/ABL: alvo ideal para desenvolvimento de terapias
de neutrófilos.  Expresso em altos níveis em células leucêmicas;
 Plaquetose.  Ausente em células não-hematopoéticas e normais;
 Essa paciente está na fase acerelada da doença (plaquetas > 1.000.000).  Exibe elevada atividade tirosina-quinase;
 Superexpressão pode induzir transformação de células leucêmicas;
 Atividade tirosina-quinase é essencial para funcionamento do onco-
gene BCR-ABL.

 Mesilato de Imatinib
 Inibidor específico do BCR-ABL;
 Mecanismo de ação: bloqueia sítio de ligação do ATP e faz com que
a célula perca a capacidade proliferativa. Deixam de produzir novas
células neoplásicas.

Tratamento atual
 Uso de TK1 1ª geração (Mesilato de Imatinib);
 Resposta ótima: manter;
 Resposta sub ótima: manter ou mudar para 2ª geração;
 Falha na resposta: mudar para 2ª geração.
 O objetivo é manter o paciente indetectável: avalia-se a resposta
ao tratamento pela quantificação do BCR-ABL;
Diagnósticos diferenciais  Após 3 meses: BCR-ABL <10%;
 Infecção severa: infecções bacterianas levam a quadro de leucoci-  Após 6 meses: BCR-ABL <1%;
tose e neutrofilia;  Após 12 meses: BCR-ABL <0,1% → resposta molecular
 Reação leucemoide: resposta exagerada secundária a infecções, maior.
com leucocitose intensa;  Se paciente indetectável o tratamento é contínuo, para o resto da
 Outras doenças mieloproliferativas: trombocitemia essencial e mie- vida.
lofibrose; OBS: TKI → Inibidor de tirosina-quinase.
 Leucemias agudas: também tem leucocitose, mas na leucemia crôni-  Tratamento é VO.
ca há desvio escalonado, com células em todas as fases de matura-
ção. Já nas leucemias agudas há somente células imaturas (muitos Transplante alogênico de medula óssea
blastos → padrão monótono).  Com a eficácia do mesilato de imatinib, hoje é reservado para 2 situações:
 Pacientes muito jovens (< 20, ou de 20-40 anos): doadores familia-
Diagnóstico e monitorização res compatíveis;
 Hematológico: hemograma;  Pacientes sem resposta a essa medicação.
 Citogenética: cariótipo t(9,22);
 Molecular: BCR-ABL por FISH e/ou PCR. Fatores prognósticos
 PCR: método mais sensível, é quantitativo;  Conferem mal prognóstico:
o BCR-ABL P190: mais comum na LLA;  Maior idade;
o BCR-ABL P120: mais comum na LMC.  Maior volume esplênico;
 O DX é sugerido pelo hemograma e confirmado pela presença da mutação  Maior contagem de plaquetas e blastos.
BCR-ABL (citogenética ou molecular). OBS: A partir desses parâmetros é possível dividir os pacientes em baixo ris-
co, risco intermediário e alto risco.
Tratamento geral
 Agentes citostáticos: interferon + citarabina; 2) Policitemia Vera (PV)
 Não curativo, prolongava a fase crônica;
 Redução da esplenomegalia e leucocitose; Características
 Diversos efeitos colaterais: lúpus like → febre e artral-  Doença clonal do sistema hematopoético com proliferação dos se-
gia; tores:
 Não mais usado.  Eritrocitário: é a série mais acometida, mas também po-
 Transplante alogênico; de abarcar as demais;
 Curativo;  Granulocítico;
 Problema: doadores disponíveis.  Megacariocítico.

23
  Eritrocitose é a principal característica da doença: aumento da  AIT/AVC: ataque isquêmico transitório.
quantidade de hemácias;
 Há baixa produção de eritropoetina;  Doenças associadas
 O aumento de eritrócitos não é decorrente desse hor-  Úlcera péptica;
mônio;  Gota: destruição das hemácias em excesso aumenta o ácido úrico.
 Decorre de mecanismo neoplásico;
 Eritropoetina está baixa porque organismo faz feedback  Eventos tromboembólicos
negativo na tentativa de conter a produção de glóbulos  30% ocorrem antes do diagnóstico;
vermelhos.  40-60% durante os primeiros 10 anos;
 Acompanhada ou não de trombocitose e/ou leucocitose;  Sem tratamento: sobrevida média de 18 meses;
 BCR-ABL é negativo: não auxilia no diagnóstico e no tratamento;  Eventos arteriais: AVC, IAM, infarto adrenal, infarto de A. renal e
 Presença de mutação JAK2: ≈ 96% dos pacientes; isquemia digital;
 Marcador de mal prognóstico;  Eventos venosos: tromboembolismo pulmonar, trombose da V. porta
 Alvo terapêutico. e trombose de MMII → mais comuns.

Principais características
 Poliglobulia: aumento da massa eritrocitária → é o inverso do que
ocorre nas anemias;
 Pode evoluir para mielofibrose, SMD (síndrome mielodisplásica) e
leucemia aguda;
 Proliferação de colônias eritroides na ausência de eritropoetina;
 10-25% dos pacientes apresentam anormalidades cariotípicas ao
diagnóstico;
 Mutações tardias podem significar transformações: MF, SMD ou
LMA;
 Mutação tirosina-quinase JAK-2: presente em 75-98% dos pacien-
tes;
 Avaliado por exame de sangue: vem positivo ou negativo
para JAK-2.

Epidemiologia
 Incidência: 5 a 26 casos por 1.000.000 de habitantes.
Prevenção de eventos tromboembólicos é o principal objetivo do manuseio de
pacientes com PV.
Quadro clínico
 Insidiosa: evolução lenta;
 Apresentação média aos 60 anos; Exame físico
 Assintomática: aumento inicial dos glóbulos vermelhos passa des-  Faces pletórica: avermelhada → oposto da anemia;
percebido.  Vermelhidão violácea das orelhas e dígitos;
 Esplenomegalia: pode estar presente, mas tende a ser discreta,
Manifestações mais comuns (30-40%) principalmente quando comparada aos pacientes com LMC.
 Quando a produção de glóbulos vermelhos começa a aumentar muito surge
os sintomas relacionados à hiperviscosidade: manifestações de circulação len- Alterações laboratoriais
tificada (prejudica principalmente a microcirculação).  Aumento de eritrócitos: pode ser isolado ou com alterações em ou-
 Cefaleia; tras células;
 Prurido: queixa comum;  Neutrofilia em 60%;
 Sudorese;  Desvio à esquerda;
 Fraqueza;  Plaquetose (50%): apesar do aumento da quantidade, há diminuição
 Tonturas; de função → pode-se ter sangramentos;
 Eventos tromboembólicos.  Tromboastenia;
 Po2 discretamente aumentada;
 Prurido após o banho  Medula óssea: hiperplasia (pode ser nas 3 séries).
 Liberação de histamina de basófilos e mastócitos.
Exemplo de hemograma
 Queixas neurológicas
 Eritrócitos, Hb e hematócrito muito aumentados: hematócrito indica que
 Vertigem;
paciente só tem 32% de plasma, ou seja, há hiperviscosidade.
 Escotomas;
 Leucocitose a custas principalmente de segmentados.
 Diplopia;
24
 Plaquetas normais.  Além do tratamento da doença, precisa tratar os fatores de ris-
co.
4) Citorredução: para pacientes que não toleram a sangria ou progressão
da doença mesmo com tratamento.
 Quimioterapia oral em baixas doses: ↓ células da linhagem mieloide;
 Objetiva manter Ht < 45%, glóbulos brancos < 10.000 e plaquetas
< 400.000.

História natural Resumão

 Não é uma doença de grande impacto agudo;  Baixo risco: flebotomia e AAS em baixas doses;
 Se bem conduzida, o impacto crônico também é pequeno;  Alto risco: citorredução se ausência de resposta a flebotomia e a
 Maior causa de mortalidade: eventos tromboembólicos → favore- AAS em baixas doses. As drogas usadas são hidroxiureia ou inter-
cido pela hiperviscosidade sanguínea; feron;
 Risco de sangramentos: mais comum no TGI.  Pacientes refratários ou intolerantes ao tratamento: inibidores de
JAK-2.
 Pacientes manuseados conforme risco de eventos tromboembólicos.
 Associado a morbidade e sequelas ou a mortalidade.

Critérios diagnósticos
 Requer 3 critérios maiores OU 2 maiores + 1 menor.

Critérios maiores
 Hemoglobina: > 16,5 g/dl em homens e > 16 g/dl em mulheres;
 Hematócrito: > 49% nos homens e > 48% nas mulheres;
 Biópsia de medula óssea: panmielose → aumento de todas as célu-
las da linhagem mieloide, em especial glóbulos vermelhos;
 Presença de mutação JAK2.

Critérios menores
 Dosagem baixa de eritropoetina.

Classificação de risco
 Divididos de acordo com a faixa etária e história de trombose.
 Baixo risco: < 60 anos E sem história de trombose;
 Alto risco: ≥ 60 anos OU com história de trombose.

3) Trombocitemia essencial
Tratamento
 Principalmente com associação de flebotomia (sangria terapêutica)
Características
e baixas doses de AAS.  Doença clonal do sistema hematopoético com proliferação dos se-
tores:
1) Sangria terapêutica: meta é hematócrito < 45%;  Eritrocitário;
2) Antiagregante com AAS baixas doses;  Granulocítico;
3) Pacientes de risco intermediário: com fatores de risco reversíveis para  Megacariocítico: principal linhagem acometida.
tromboembolismo;

25
Principais características Hemograma
 Trombocitose/plaquetose: aumento na produção de plaquetas;
Exemplo
 Pode ter ou não eritrocitose e leucocitose;
 Eritrograma normal.
 Mutação JAK-2 e CALR;
 Leucocitose e neutrofilia discretas.
 Pode evoluir com mielofibrose, síndrome mielodisplásica e leucemia
 Plaquetose intensa.
aguda.

Incidência
 0,6 a 2,5 casos por 100.000 habitantes;
 Idade média ao diagnóstico: 50-60 anos;
 Mais comum nas mulheres, principalmente nas mais jovens.

Epidemiologia
 Sobrevida ligeiramente menor que a da população;
 Taxa de transformação em 15 anos:
 MF (mielofibrose): 9,3%;
 LA (leucemia aguda): 2,1%.
 Tiroquinase JAK-2: presente em 25%-60% dos pacientes.

Quadro clínico
 Indolente: evolução lenta;
 Assintomática;
 Eventos tromboembólicos; Classificação de risco
 Manifestações mais frequentes;
 É a mesma da policitemia vera.
 Maior causa de mortalidade;
OBS: Fatores de risco cardiovascular → HAS, DM, hipercolesterolemia, taba-
 Risco 6,6% x 0,33% ao ano;
gismo.
 Tromboses arteriais (60% dos casos): IAM, AVC, isque-
mia arterial periférica.
 Manifestações hemorrágicas;
 Menos comuns que as manifestações tromboembólicas;
 Sangramentos maiores: 0,79%/ano;
 Sítio mais comum: TGI.

 Fatores de risco para manifestações hemorrágicas

 Leucócitos > 11.000/mm3;
 Plaquetas > 1.000.000/mm3; Tratamento
 Deficiência secundária do FVW (fator de Von Willebrand): excesso Na PV, o excesso de hemácias pode ser retirado por sangria. Na plaquetose
de plaquetas leva a falta de FVW. da trombocitopenia essencial isso não adianta, pois a meia vida das plaquetas
 Tromboastenia: aumento do número de plaquetas, dimi- é de 10 dias e a produção ocorre em 10 dias, ou seja, a reposição é rápida,
nuição da função → plaquetose com risco de sangra- diferente das hemácias, que têm meia vida de 120 dias.
mento. Paradoxo!
 Na PV a maioria dos eventos trombóticos são venosos, aqui são arteriais.  Portanto
 Baixo risco: AAS em baixas doses (antiagregante): contraindicado
se plaquetose > 1.500.000/mm3 → pode potencializar déficit de
Critérios diagnósticos
FVW e levar a sangramentos;
 Necessário 4 critérios maiores OU 3 maiores + 1 menor.
 Alto risco (> 60 anos e/ou eventos tromboembólicos ou contagem
plaquetária > 1.500.000): AAS em baixas doses (antiagregante) e
Critérios maiores citorredução (hidroxiureia ou interferon);
 Plaquetas > 450.000;  Sempre tratar fatores de risco reversíveis.
 Biópsia de medula: plaquetose; OBS: Se pacientes baixo risco tiverem intercorrências, migram para alto risco.
 Ausência de outras doenças mieloproliferativas crônicas: LMC e PV
também podem dar plaquetose;
 Mutação em JAK2 ou CALR. 4) Mielofibrose primária
 Menos comum, é a mais grave.
Critérios menores
 Descartar plaquetose secundária: doenças inflamatórias e anemias, Características
principalmente ferropriva.  Pode haver mutação em JAK2 e CARL.
26
Fases  Anemia discreta;
 Dividida em 2 fases:  Leucocitose importante, com desvio à esquerda;
1) Pré-fibrótica  Plaquetas normais;
 Comporta-se como neoplasia mieloproliferativas crônica: leucocito-  Presença de dacriócitos;
se a custas de granulócitos e plaquetose.  Biópsia confirma presença de mielofibrose: aumento de fibras reticulíni-
2) Fibrótica cas.
 Presença de fibrose medular: hiperplasia das fibras reticulínicas da
medula óssea; Critérios diagnósticos
 No local onde há fibrose não há hematopoese: paciente evolui da
 Necessários 3 critérios maiores e pelo menos 1 critério menor.
fase hipercelular do início da doença, para uma fase de citopenias.
Pode progredir para pancitopenia.
Critérios maiores
 BCL-ABR negativo;
Epidemiologia
 Biópsia de medula óssea: fibrose medular pelo menos grau 1. A bióp-
 0,5 casos por 100.000 habitantes;
sia é obrigatória para o diagnóstico;
 Idade média ao diagnóstico: 60 anos → pode ocorrer em qualquer
 Descartar outras doenças mieloproliferativas crônicas;
idade, mas na maioria das vezes ocorre em idosos.
 Presença de mutações JARK2 ou CARL.

Quadro clínico Critérios menores

Principais características  Anemia;
 Esplenomegalia: ao contrário da policitemia vera e trombocitemia  Leucocitose > 11.000;
essencial em que a esplenomegalia é ausente ou discreta, na mie-  Esplenomegalia palpável;
lofibrose ela é de moderada a grave;  ↑ LDH (desidrogenase láctica).
 Início da doença (fase pré-fibrótica): comportamento de neoplasia
mieloproliferativa crônica, com leucocitose com neutrofilia, lembra Classificação de risco
LMC. Pode ter granulócitos imaturos, com aumento de bastonetes
 Baseada em alterações no hemograma e idade.
e presença de mielócitos. Nessa fase pode-se ter anemia e esple-
 Fatores de risco: > 65 anos, Hb < 10g/dl, leucócitos > 25.000, blas-
nomegalia discretas;
tos no sangue periférico e sintomas constitucionais (perda de peso
 Quadro leucoeritroblástico: leucocitose com eritroblastos (hemácias
> 10%, sudorese noturna ou febre). Para cada fator de risco pre-
imaturas na circulação);
sente soma-se 1 ponto e classifica-se os pacientes.
 Dacriócitos (hemácias em gota): alteração da forma das hemácias;
 Fibrose medular – citopenias;
 Anemia: principal citopenia. Na fase avançada da doença
as principais queixas são cansaço, fraqueza e indisposi-
ção secundários a anemia. E no exame físico, palidez cu-
tânea devido a anemia e a esplenomegalia.
OBS: É uma doença heterogênea, fase pré-fibrótica pode ser assintomática
e fase fibrótica, muito sintomática. Fase pré-fibrótica tem evolução lenta (≈ Tratamento
15 anos).  Baixo risco e intermediário 1;
 Assintomáticos: observação clínica;
Hemograma  Sintomáticos: antiagregante e hidroxiureia (citorredutor).
Exemplo  Intermediário 2 e alto risco: paciente compatível para transplante
alogênico? (Faixa etária e doador compatível);
 Sim: transplante;
 Não: inibidor de JAK-2 → ruxolitinib (VO).

Hidroxiureia
 Usada para reduzir o tamanho do baço;
 Pode piorar as citopenias.

Esplenectomia
 Para casos de hiperesplenismo: baço com aumento de tamanho e
de função.

Anemia
 Dosar eritropoetina;

27
  Se baixa: repor. Se ausência de resposta usar danazol
(imunossupressor).

Transplante de medula óssea

 Vantagens
 Potencialmente curativo: 30-60%.
 Sobrevida a longo prazo: 30-70%.

 Problemas
 Mortalidade em 100 dias: 10-30%;
 Recaídas: 30-50%.

28
 V Leucemia Linfoide Crônica V
 Casos familiares: predisposição genética → de todas as doenças
Doenças proliferativas crônicas oncohematológicas é a única em que a ocorrência de casos familia-
 Grupo heterogêneo de neoplasias que tem em comum a origem na
res é mais comum;
proliferação de células linfoides maduras, que infiltram órgãos lin-
 Aumento da incidência: exposição a gentes químicos e derivados do
foides (gânglios, baço), além de medula óssea e sangue periférico.
petróleo.
OBS: Para esse grupo de neoplasias, o tratamento nem sempre é obrigatório,
principalmente nas fases iniciais.
Características biológicas
Relembrando  Maioria das células em G0: é uma neoplasia muito indolente. Células
 Dentro da linhagem linfoide, há os órgãos linfoides primários e secundários. ficam muito tempo em repouso (↓ proliferação celular com evolu-
 Órgãos linfoides primários: medula óssea e timo. Os LB e LT são ção muito lenta, em anos);
produzidos na medula, os LB amadurecem na medula e os LT, no ti-  Aumento da massa linfocitária por acúmulo e não por progressão
mo; acelerada: proliferação de linfócitos na medula;
 Órgãos linfoides secundários: linfonodos, tecidos linfoides associados  Linfócitos com sobrevida longa: inibição da apoptose;
às mucosas (TGI) e polpa branca esplênica.  LLC possui fenótipo de membrana diferente nas demais doenças
linfoproliferativas: ajuda a diferenciar entre leucemias e linfomas
Doenças linfoproliferativas → visualmente não é possível identificar, mas a partir da imunofe-
 Sistema linfático está presente da cabeça aos pés. Doenças linfoprolife- notipagem sim.
rativas podem acometer esses gânglios de forma isolada ou difusa. OBS: LLC → aumento da proliferação de linfócitos principalmente na medula
e no sangue, e de forma menos intensa nos órgãos linfoides secundários. Por-
Principais neoplasias linfoproliferativas crônicas tanto, leucemias têm origem medular e linfomas, por sua vez, têm origem nos
 LLC (Leucemia linfoide crônica);
órgãos linfoides secundários (linfonodos). Em fases avançadas da leucemia, to-
Mais comuns do o organismo pode ter infiltração de linfócitos maduros.
 LF (Linfoma folicular).
 Linfócitos proliferam um pouco mais e sobrevivem mais (inibição da apop-
tose) → doença linfoacumulativa.

Diagnóstico diferencial LLC x NLPC – Imunofenotipagem

 Marcadores ajudam a definir qual o tipo de doença linfoproliferativa
 CD5 e CD23: positivo na LLC e negativo nas demais;
 SmIg e FMC7: fraco ou negativo na LLC e moderado ou forte nas
demais.

Leucemia linfoide crônica

1) Leucemia linfoide crônica B
Características
 Doença linfoproliferativa crônica mais comum;
 Idade média de DX: 65 anos → é uma doença de idosos;
 Rara (10%) < 50 anos.
Quadro clínico
Incidência  Maioria assintomáticos: estágios iniciais. Conforme a proliferação de
 Média: 2-6 casos/100.000 hab/ano; linfócitos aumenta, há infiltração medular e pancitopenia a longo
 65 anos: 12,8 casos/100.000 hab/ano; prazo (anos de evolução, maioria das células em G0);
 80 anos: 30 casos/100.000 hab/ano.  Esplenomegalia; Discreta, mais intensa nas fases
 Linfonodomegalia; avançadas
Epidemiologia  Anemia;
Infiltração medular
 Representa 30% de todas as leucemias;  Plaquetopenia;
 Homem 2 : 1 mulher;  Sintomas B ou constitucionais: perda de peso > 10%, febrícula (fe-
 Rara (10%) < 50 anos. bre baixa, vespertina, na ausência de infecção) e sudorese noturna.
Basta 1 dos 3.
Etiologia
 Desconhecida;

29
Quadro laboratorial  Hb normal;
 Linfocitose PERSISTENTE: leucocitose persistente (↑ leucócitos) a  Leucocitose de 25.800 leucócitos.: 82% eram linfócitos típicos (maduros);
custas de linfócitos maduros;  Plaquetopenia discreta.
 Anemia (20%);  Altamente sugestivo de LLC.
Leves, nem sempre ocorre
 Plaquetopenia (20%);
 AHAI (10-25%): anemia hemolítica autoimune;
 Hipogamaglobulinemia (60%): LB participam da imunidade humoral
produzindo imunoglobulina. Linfócitos neoplásicos da LLC não pro-
duzem imunoglobulinas, assim, embora haja aumento do número de
linfócitos, há redução das mesmas. Paciente fica imunossuprimido,
aumenta o risco de infecções;
OBS: Doenças infecciosas causam linfocitose transitória.

Critérios diagnósticos
 Linfocitose: quantidade e tempo → 5000 em 3 meses;
 Linfócitos pequenos e maduros: se for imaturo (blastos) é leucemia
aguda;
 Características imunofenotípicas.
Leucocitose absurda a custos de linfócitos maduros: exemplo extremo!
 Variantes da LLC (Tricoleucemia)
 ↑ linfócitos maduros restritos à medula e ao baço: não haverá lin- Diagnóstico
focitose no sangue periférico;  Imunofenotipagem de sangue periférico.
 Necessário punção de medula para o DX. OBS: A maioria dos pacientes faz DX ao acaso, após alterações sugestivas de
OBS: Tricoleucemia é exceção. Para DX de leucemia crônica geralmente não LLC no hemograma.
há a necessidade de biópsia. Na LLC se faz o estudo fenotípico no sangue pe-
riférico.
Estadiamento
 2 sistemas: RAI ou BINET. O BINET é o mais usado.

Sistema BINET
 Prediz a sobrevida do paciente: valor prognóstico;
 Critérios depende de exame físico e hemograma.
OBS: Critérios C → Hb < 10 g/dl ou plaquetas < 100.000/mm3.

Hemogramas
Exemplos

Fatores prognósticos
 Relacionados tanto a doença quanto ao paciente
 Estadiamento;
 Performance status: idosos podem ter respostas diferentes, pois
podem ou não ter comorbidades;
 Mutação imunoglobulina (Ig) de cadeia pesada – IGHV;
 Bom prognóstico.
 Alterações citogenéticas: del 17p ou TP53.
 Mau prognóstico.

30
CLL-IPI  Jovens (< 65 anos): quimioterapia tradicional (protocolo FCR) → 6
 Índice de prognóstico internacional ciclos a cada 28 dias;
 Classifica os pacientes de acordo com a presença de fatores de  Idosos (a partir dos 65 anos): clorambucil + anti-CD20 (VO);
mau prognóstico;  Tratamento mais utilizado, maioria dos pacientes.
 Quanto maior a pontuação, pior o paciente.  Frágeis (muito idosos ou muitas comorbidades).

Característica Achado Pontuação  Drogas disponíveis

TP53 Deleção ou mutação 4
Custo proibitivo: muito caros.
IGHV Ausente 2
B2M (β2 microglobulina) > 3,5 mg/L 2  Ibrutinibe;
Idade > 65 anos 1  Venetoclax.
Estágio clínico RAI I-IV ou Binet B-C 1

CCL-IP1 – Risco Sobrevida 5 anos (%) Pontuação

Baixo 93,2 0-1
Intermediário 79,3 2-3
Alto 63.3 4-6
Muito alto 23.3 7-10

Tratamento
Quando tratar
 LLC: doença incurável com quimioterapia → quimioterapia não age
em células no estágio G0 (só age em células em proliferação);
 TMO alogênico: única alternativa de cura (alta mortalidade);
 Na prática clínica é pouco feito, pois a maioria dos paci-
entes com LLC são idosos.
OBS: Na LLC nem todos os pacientes precisam ser tratados.
 Doença do 1/3: 1/3 nunca precisa tratar, 1/3 inicialmente não precisa
tratar, mas com a progressão da doença precisará e 1/3 já descobre em
estágio avançado e já inicia o tratamento.

Estágios iniciais (BINET A/RAI I)

 Tratamento não aumenta a sobrevida;
 Wait and watch: não há diferença entre tratar e não tratar. Ava-
liação a cada 3 meses;
 Não tratar, só observar.

Estágios intermediários (BINET B/RAI II)

a) Doença estável
 Tratamento não aumenta a sobrevida;
 Wait and watch.

b) Doença progressiva
 Tratamento.

Estágios avançados (BINET C/RAI III e IV)

 Tratamento.

Como tratar
 Estadiar o paciente;
 Avaliação status performance;
 Avaliação geriátrica;
 Comorbidades.

 Condutas
Só tratar quando o paciente tiver em estágios avançados (B instável e C) e
sintomático.

31
 V Linfomas V
 Reavaliação ao final do tratamento;
Introdução  Comparação dos resultados.
 Se originam nos órgãos linfoides secundários
 Descrito inicialmente por Thomas Hodgkin em 1932: 7 casos de lin-
Como é feito?
fadenopatia + esplenomegalia;
 Exames radiológicos
 Termo linfoma: Virchow 1858.
 TC cervical + tórax + abdome total;
 Pet scan: TC de corpo todo com radiofármaco que marca glicose.
Características Como células neoplásicas têm taxa de replicação maior, há consumo
 Neoplasias de origem linfoide, caracterizadas pela heterogeneidade de glicose, que se acumula nas áreas do tumor.
do comportamento biológico (agressividade);
 Extensão;  Biópsias
o Local: 1 cadeia ganglionar;  Gânglio linfático: diagnóstico;
o Difusa: várias cadeias ganglionares.  Medula óssea: estadiamento → avalia presença ou ausência de in-
 Comportamento biológico; filtração medular;
o LLA: células imaturas → ↑ proliferação;  Se for possível fazer pet scan não precisa fazer biópsia
o LLC: células maduras → ↓ proliferação; de medula óssea, pois esse exame também consegue a-
o Linfomas: situação intermediária. valiar infiltração de medula. Se não tem pet scan fazer
 Caracterizada pela proliferação de células neoplásicas em diferen- biópsia.
tes fases de maturação;
 Pode acometer diferentes órgãos linfoides: começa em órgãos lin- Classificação de Lugano
foides secundários, mas pode migrar para primários. Nos linfomas  Linfonodo anormal: > 1,5 cm;
T o timo pode ser acometido primeiro.  Envolvimento hepático: comprovação radiológica;
 Envolvimento esplênico: > 13 cm (maior diâmetro);
 Sítios extranodais.
Grupos
 Dividida em 2 grandes grupos  É subdividido em 2 categorias:
 Linfomas de Hodgkin; a) Doença limitada
 Linfomas não Hodgkin.  Estadio 1: 1 cadeia ganglionar acometida (pode ter vários gânglios a-
cometidos, desde que em uma mesma cadeia);
Apresentação clínica mais comum  Estadio 2: 2 ou mais cadeias ganglionares acometidas, necessaria-
 Linfonodomegalia: acomete 1 ou mais cadeias ganglionares; mente do mesmo lado do diafragma (só supra OU só infradiafrag-
 Visíveis: cadeias cervical, axilar e inguinal; mática).
 Não visíveis: cadeias intratorácicos e intra-abdominais
→ identificados por exames de imagem. b) Doença disseminada
 Estadio 3: pelo 2 cadeias ganglionares acometidas, de ambos os la-
dos do diafragma (supra E infradiafragmático);
Diagnóstico  Estadio 4: doença disseminada com infiltração de medula óssea.
 Anatomopatológico;
 Biópsia excisional: exérese de gânglio acometido → pa-
drão-ouro;
 Geralmente o maior gânglio palpável.
 Gânglios intrabdominais/intratorácicos;
 Toracoscopia/laparoscopia.

Atenção
 PAAF: não deve ser feita;
 Possibilidade de falso negativo é muito grande.
 Core-biopsy: pode ser suficiente.  Em relação aos sintomas:
a) A
 Pacientes assintomáticos.
Estadiamento
 Antes de tratar o paciente é necessário fazer o estadiamento clínico b) B
 Auxilia na abordagem terapêutica;
 Presença de sintomas B ou constitucionais: perda > 10% peso, fe-
 Define prognóstico;
brícula vespertina e/ou sudorese noturna. Se tiver pelo menos 1
 Reconhecimento de todas as áreas acometidas;
sintoma, ganha sufixo B. Se ausência de sintomas é sufixo A.
32
c) X  Brasil: 50% adultos e 80% crianças;
 Lesão bulky: ocupa pelo menos 1/3 da região intratorácica.  Positividade maior nos casos de celularidade mista;
 Esse sistema de classificação serve tanto para linfomas de Hodgkin quan-  Antecedente de mononucleose: incidência 3x maior.
to para não Hodgkin.
Quadro clínico
Adenomegalia – mais comum
Linfoma de Hodgkin  Adenomegalia cervical de consistência borrachosa e indolor, sem si-
Introdução nais flogísticos;
 Neoplasia de origem linfoide caracterizada por proliferação de cé-  Em 3/4 dos casos: gânglio cervical;
lulas neoplásicas de morfologia característica;  Em 1/4 restante: axilar ou inguinal.
 Células de Reed-Sternberg.  Gânglios podem se tornar dolorosos após a palpação ou ingestão
de álcool;
 Progressão por contiguidade (escalonada).

Sintomas B (1/3 dos casos)

 Febre > 38°C não explicável;
 Perda de peso 10% em 6 meses;
 Sudorese noturna.

Massa mediastinal (6-11%)

 Os sintomas dependerão da região do mediastino acometida.
Célula de Reed-Sternberg ou células em olhos de coruja  Esclerose nodular;
 Síndrome da veia cava superior;
 Dispneia piora na posição supina;
Características  Tosse seca;
 Tipo singular de linfoma, paradigma da abordagem diagnóstica e te-  Rouquidão.
rapêutica moderna em oncohematologia;
 Possui um sistema de estadiamento clínico que proporciona um bom Acometimento extra linfático
indicador de prognóstico;  A doença é indolente e o acometimento fora dos gânglios é mais raro.
 Exemplo de neoplasia curável quando abordada corretamente.  Mais comum em pacientes HIV positivos;
 Esplenomegalia (1/3);
Epidemiologia  Medula óssea (3-15%): podem migrar para a medula,
 Em 2010 nos EUA: mas não é onde há acometimento primário → não se
 8500 casos novos; busca o DX da doença com biópsia de medula óssea;
 1300 mortes devido DH.  Ossos (3-15%);
 Raras: pele, TGI e SNC.
 Representa:
 12% dos casos de linfoma;
 1% dos casos de câncer. Alterações hematológicas
Anemia
 Apresenta estabilidade na incidência (1975-2006)  Não obrigatória: quando presente é mais comum por doença crônica
e perda de peso do que por infiltração medular;
 Países desenvolvidos  Intensidade variável;
 Baixa incidência na infância;  Doença crônica: moderada na doença avançada;
 2 picos de incidência: bimodal;  Infiltração medular extensa: severa;
 20 anos: esclerose nodular;  Secundária: hiperesplenismo, AHAI.
 55 anos.  Leucemias agudas e crônicas alteram o hemograma em graus variados,
linfomas Hodgkin e não Hodgkin geralmente não. Hemograma normal não des-
 Países em desenvolvimento carta linfoma.
 Baixa incidência na infância e adolescência;
 Aumento contínuo a partir dos 40 anos.
Diagnóstico
 Punção aspirativa por agulha grossa: raras células de Reed-Stern-
Etiologia berg → não é um bom método;
 Fator etiológico mais implicado na etiologia da doença: EBV – Epstein  Excisão do linfonodo: padrão-ouro.
Baar Vírus;
 EUA e Europa: incidência de 20-50%;
33
Classificação histológica  Necessário equilíbrio: dose maior não é necessariamente melhor.

Linfoma de Hodgkin clássico

Para fins de tratamento
 Esclerose nodular (EN): 70%;
 Dividir os pacientes de acordo com a extensão da doença
 Celularidade mista (CM): 25%;
 Doença localizada favorável: tratamento menos agressivo;
 Depleção linfocitária (DL): mais raro;
 2 ciclos de ABVD + baixas doses de radioterapia 20Gy.
 Rico em linfócitos (RL): 5%.
 Doença localizada desfavorável;
 4 ciclos de ABVD + radioterapia. 30Gy.
Fatores prognósticos  Doença avançada: tratamento mais agressivo;
 Para cada fator se dá 1 ponto: impacto na sobrevida;  6 a 8 ciclos de ABVD ou 6 ciclos de BEACOPP + radiote-
 SLD: sobrevida livre de doença; rapia se lesão residual ou massa bulky (> 7 cm).
 SG: sobrevida geral, doença pode estar presente. OBS: Também pode-se usar ciclos de BEACOPP.
 É uma doença que responde bem ao tratamento, com alta taxa de cura.
A cada ciclo repetir pet-scan.

Tratamento
 O tratamento é feito de acordo com a extensão da doença.

Quimioterapia
 Doença localizada: estadio 1 e 2;
 Doença avançada: estadio 3 e 4.

Quimioterapia + radioterapia
 Doença avançada + Bulk.

Transplante autólogo de medula óssea

 Não é usado para tratamento da doença nos estágios iniciais.
 Doença avançada? Não é consenso;
 Doença recidivante/refratária: principal indicação.

Atenção
 Efeito terapêutico e toxicidade são dose dependentes.
 Doses maiores: aumentam a eficácia e a toxicidade;
34
 ABVD Irradiação ionizante
 10-15% refratários ao tratamento inicial.

 BEACOPP
Comportamento clínico
 Complicações infecciosas;
 Comportamento heterogêneo
 Neoplasias secundárias;  Indolentes;
 Infertilidade;  Agressivos;
 Fadiga.  Altamente agressivos.

Pacientes refratários (20%) Tratamento

 Quimioterapia de resgate: altas doses;  Depende do tipo de linfoma
 Após quimioterapia realizar transplante autólogo de medula óssea.  Observar evolução: watch and wait;
 Quimioterapia e imunoterapia: TTO padrão para doenças avançadas;
 Quimioterapia agressiva: semelhante a LLA;
Linfomas não Hodgkin  Transplante autólogo e alogênico.
 ≈ 90% dos linfomas (maioria).
Tipos de linfoma
Epidemiologia Quanto aos tipos celulares
 5ª-6ª neoplasia mais frequente e a mesma posição entre as causas  Linfomas de LB: mais comuns;
de morte;  Linfomas de LT: raros.
 Incidência aumenta 3-4% ao ano;
 Mais comum em países industrializados;  Desenvolvimento do câncer
 Incidência aumenta > 30 anos: pode ocorrer em qualquer momento  Quanto mais imatura a célula, maior a capacidade de replicação e
da vida, mas risco é maior e progressivo > 30 anos; mais agressiva é a doença;
 Elevada prevalência entre pacientes com imunodeficiências primá-  Quanto mais madura a célula, menor a capacidade de replicação e
rias ou pós-transplante de órgãos; mais indolente é o linfoma.
 Aumento da incidência em pacientes com SIDA;
 Linfomas foliculares e de grandes células B são os mais comuns: a
grande maioria são de LB, os de LT são raros.

Etiologia
 Multifatorial

Agentes infecciosos
 Helicobacter pylori;
 HTLV1;
 EBV.

 Marcadores de superfície
 Potenciais alvos terapêuticos: ex → anti-CD20.

Imunodeficiência
 Primária;
 Terapia imunossupressora;
 Infecção por HIV;
 Desordens autoimunes.

35
Linfomas T/NK Ao diagnóstico
 Linfócitos T  Estágios avançados: 70-80% entre II e IV;
 Produção: medula óssea;  Infiltração medular comum: quadro leve de pancitopenia;
 Proliferação e maturação: timo.  Sintomas B raros.

 Neoplasia tímica e pré-tímica: células imaturas com ↑taxa de proliferação. Índices prognósticos
 Linfoma linfoblástico T.  Grupos de risco - estadiamento
 Baixo: 0-1 fatores de risco;
 Neoplasia pós tímica: células maduras com ↓taxa de proliferação.  Intermediário: 2 fatores de risco;
 Grupo heterogêneo;  Alto: ≥ 3 fatores de risco.
 Linfoma T periféricas.  Quanto maior o risco, pior a sobrevida.

1) Linfomas indolentes
Características
 Crescimento lento com baixo índice de proliferação
 40% de todos os casos;
 Sintomatologia frustra: instalação lenta → anos;
 Maior incidência: > 60 anos;
 Incuráveis;
OBS: MO pos = infiltração de medula óssea.
 Nem sempre requer tratamento imediato.

Tratamento
Subtipos mais comuns  Depende do estadiamento do paciente
 Linfomas foliculares: mais comuns;
 Linfomas da zona marginal: MALT, esplênico da zona marginal e no- a) Doença precoce: estadios I e II
dal da zona marginal;  Watch and wait: estadio 1;
 Linfoma linfoplasmocítico (macroglobuliemia de Waldenstron).  Radioterapia: lesões maiores;
 Monoterapia com ANTI-CD20.
a) Linfomas foliculares
Características b) Doença avançada
 70% de todos os linfomas indolentes  Quimioterapia e imunoterapia;
 22% de todos os LNH;  Quimioterapia: R-CVP → 6 ciclos a cada 21 dias;
 Incidência crescente;  Imunoterapia: rituximabe → 1x/semana por 4 semanas.
 EUA: 24.000 casos novos/ano;
 Idade média: 60 anos; c) Manutenção
 Levemente mais prevalente nos homens;  Para todos os pacientes
 Mais prevalente em brancos;  Imunoterapia: anti-CD20 → 1 dose por mês a cada 2 anos;
 Faz parte das doenças linfoproliferativas crônicas.  Diminuição do risco de recidivas.
OBS: A doença é considerada incurável, pois há muitas células em repouso
Quadro clínico (G0) que em algum momento voltam a proliferar e disseminar a doença.
 Linfonodomegalia: principal manifestação → conglomerado de linfonodos
(“cachos de uva”), geralmente retroperitoneal. Podem comprimir regiões adja- b) Linfoma MALT
centes.  MALT: tecido linfoide associado a mucosa. Mais comum no TGI (estômago).
 Periférica;
 Assintomática ou oligossintomática: sem sinais flogísticos; Tratamento
 Não dolorosa;  Erradicação do H. pylori: esquema tríplice → amoxicilina + claritro-
 Evolução lenta: anos → paciente muitas vezes não percebe e DX micina + pantoprazol por 14 dias.
só é feito nos estágios mais avançados da doença;
 Envolvimento extranodal é comum:
 Esplenomegalia: mais comum; 2) Linfomas agressivos
 Hepatomegalia; Características
 Massa tumoral sólida.
 É o grupo mais importante de todos os linfomas, têm maior prevalência.
 Qualquer idade, usualmente adultos;
 Sintomas B ou constitucionais
 Massa de rápido crescimento: ≠ dos linfomas indolentes →
 Fases mais avançadas da doença: febre vespertina e diária > 38°C,
evolução da linfonodomegalia é mais rápida (meses);
perda de peso > 10% em 6 meses e sudorese noturna.
 Todos os estágios podem ser observados;
36
  Envolvimento do sangue e medula óssea é incomum.  Doença avançada (estadio III/IV): 6 ciclos de R-CHOP.

Linfoma difuso de grandes células B Transplante autólogo de medula

 Tipo de LNH mais comum: 30-58%.  Não é terapia inicial;
 Quadro clínico heterogêneo.  Indicado nos casos de recidivas e refratariedade.
OBS: No linfoma da zona do manto e linfoma T periférico transplante autólogo
Incidência de medula faz parte do TTO inicial, junto com a quimioterapia.
 3-4 casos/100.000 hab;
 Incidência aumenta com a idade; 3) Linfomas altamente agressivos
 Homem 1,5 x 1 mulher.
Características
Manifestações clínicas  Mais frequente em crianças e adultos jovens;
 Crescimento tumoral muito rápido;
 Doença rapidamente progressiva;
 Frequentemente estadio avançado;
 Envolvimento extranodal em 40% dos casos: TGI, baço, fígado, os-
 Envolvimento da medula óssea é comum;
sos, glândulas salivares, tireoide, rins e adrenais;
 Pode ocorrer envolvimento do SNC;
 15% com infiltração de medula óssea: confirmar com PET scan ou
 Sobrevida de meses se não tratado;
biópsia. Não serve para DX, só se suspeita de infiltração;
 Fração de proliferação muito alta: altamente responsivo à quimio-
 1/3 com sintomas B;
terapia;
 1/2 em estadios avançados.
 Requer quimioterapia muito agressiva;
 Deve ser feita profilaxia para SNC.
Prognóstico – R-IRI OBS: São menos prevalentes, mais comum em jovens e têm alta taxa de pro-
Índice de Prognóstico Internacional Revisado liferação, lembrando muito a leucemia aguda.
 Permite dividir os pacientes em 3 grupos de risco com ≠ prognósticos:
 Muito bom: sem fator de risco; a) Linfoma de Burkitt
 Bom: 1-2 fatores de risco;
Características
 Pobre: 3-5 fatores de risco.
 Tipo de linfoma altamente progressivo mais comum
 Quanto mais fatores de risco, pior o prognóstico e a sobrevida.
 Endêmico: África → associado ao EBV;
 Esporádico: raro em adultos, comum em crianças;
 Associado ao HIV: quando presente em adultos, geralmente associa-
do ao HIV.

Tratamento
 Quimioterapias agressivas, semelhantes às usadas na LLA.

Tratamento Pet Scan

R-CHOP (quimioterapia) Características
 4 drogas + anti-CD20 (rituximabe);
 Permite avaliação de cadeias não visíveis e não palpáveis ao exame
 4 drogas EV 21/21 dias + corticoide em altas doses VO por 5 dias:
físico: intratorácica e intra-abdominal;
corticoide em doses altas é linfolítico (destrói linfócitos).  Linfonodo pequeno não é sinônimo de linfonodo saudável: a infiltra-
ção pode ser tão pequena a ponto do linfonodo ainda não ter sido
capaz de aumentar;
 Esse exame marca a glicose com composto radioativo que marca
as áreas de doença tumoral ativa: células neoplásicas têm maior ta-
xa de proliferação celular e por isso, consomem mais glicose.

Critérios de Deauville – 5Ps

 Estadios 1 e 2: sem doença em atividade;
 Estadio 3: maioria considera como doença sem atividade;
 Estadios 4 e 5: com doença em atividade.
 Pet-scan deve ser feito ao DX, ao final do tratamento e preferencial-
Portanto mente também durante o tratamento, para avaliação da resposta do paciente.
 Doenças iniciais (estadio I e II): 3-4 ciclos de R-CHOP + radioterapia;
 Se massa bulky (> 7 cm): 6 ciclos de R-CHOP + radioterapia;
37
Resumão

38
 V Gamopatias Monoclonais V

Introdução Quadro clínico

 Grupo heterogêneo de doenças caracterizado por:  Sintomas mais comuns
 Proliferação de um único clone de plasmócitos E/OU;  Anemia;
 Produção de proteína monoclonal M.  Fadiga;
OBS: Plasmocitose solitária tem só proliferação de um único clone de plasmó-  Dores ósseas: 60-90%.
citos, M gamopatia monoclonal de significado indeterminado tem só produção OBS: Inicialmente tem-se sintomas mais inespecíficos.
de proteína monoclonal e mieloma múltiplo tem as 2 alterações. As duas pri-
meiras podem evoluir para mieloma múltiplo.  Alterações sugestivas de mieloma múltiplo
 Fraturas patológicas: acontece na ausência de trauma → fraturas
espontâneas ou induzidas por carga muito pequena;
Eletroforese de proteínas  Nos adultos não há mais crescimento ósseo, mas há re-
 Dosa a fração das proteínas do plasma: albumina, α1 globulina, α2 modelamento ósseo. Osteoclastos absorvem ossos e os-
globulina, β globulina e γ globulina; teoblastos formam ossos. No mieloma há aumento da re-
 Gamopatia monoclonal: pico monoclonal na fração γ. absorção óssea pelos osteoclastos, fazendo com que ha-
ja rarefação óssea generalizada. O osso fica mais fragili-
zado.
Imunofixação  Hipercalcemia (20%): ↑ reabsorção óssea retira Ca2+ dos ossos,
 Discrimina qual cadeia γ está acometida: leve e/ou pesada.
aumentando a quantidade no sangue, com risco de insuficiência re-
 Cadeias pesadas: IgG, IgA e IgM;
nal;
 Cadeias leves: kappa e lambda.
 Insuficiência renal (20-60%);
 Infecções de repetição: 15x maior do que na população normal →
Medula óssea ou lesões ósseas plasmócitos normais produzem imunoglobulinas, plasmócitos neoplá-
 ↑ plasmócitos: células grandes, núcleo excêntrico, basofilia (cito- sicos não (imunossupressão humoral);
plasma azulado).  Manifestações neurológicas: comuns, por desabamento de vérte-
bras e pinçamento de raízes nervosas;
 Manifestações hemorrágicas: raro.

1) Mieloma múltiplo
 É a gamopatia mais comum e com maiores repercussões clínicas. Hemograma
 Anemia normocrômica e normocítica (75%);
 “Rouleaux” (50%);
Características  Empilhamento de moedas: hemácias aderidas umas as
 Neoplasia maligna caracterizada pela proliferação de plasmócitos outras.
na medula óssea associado ao surgimento de proteína monoclonal  Neutropenia e plaquetopenia (doença avançada): não são comuns
sérica e/ou urinária e presença de disfunção em órgãos-alvo; nas fases iniciais, pode ocorrer na fase avançada quando infiltração
 Cadeias pesadas: são exclusivamente séricas;
medular é mais extensa.
 Cadeias leves: podem ser séricas ou urinárias.
 Idade média ao DX: 65 anos → 53% homens. É uma doença de ido-
sos, raro em mais jovens.
OBS: Plasmocitose + proteínas monoclonais causam disfunção em órgãos-alvo,
resultando em quadro clínico bastante típico da doença.

Etiologia
 Ainda não bem estabelecida;
 Estudos buscam relação com exposição a pesticidas e a agentes
Empilhamento de moedas
infecciosos.
Anemia, fragilidade óssea e insuficiência renal são manifestações comuns do
Epidemiologia mieloma múltiplo.
 Incidência 4 casos/100.000 hab;
 13% dos casos de neoplasias hematológicas e 1% de todas as neo- Doença óssea
plasias;  Rarefação óssea aumenta a fragilidade óssea;
 Predomínio discreto nos homens;  Lesão em saca bocado: decorrente da reabsorção óssea muito in-
 Sobrevida diminui muito com a idade: 70% nos jovens e 25% em tensa. Fragiliza o osso e favorece a ocorrência de fraturas espon-
idosos.

39
 tâneas. Ocorre mais comumente nos locais de hematopoese resi- Quando iniciar o tratamento
dual;  Mesmo após o DX, só iniciar tratamento em pacientes sintomáticos
 Vértebras; com CRAB (pelo menos 1 dos critérios).
 Costelas;
 Crânio;
 Pelve;
 Fêmur;
 Clavícula.

Lesões em saca bocado Proteína monoclonal

 Presente no sangue e/ou urina em 99% dos casos;
 Hipogamaglobulinemia (>50% redução);
Doença renal – Insuficiência renal  IgG 50%, IgA 20%, IgD 2% e biclonal 1%;
“Rim do mieloma”  Proteína de Bence Jones no sangue em 15% (cadeia leve) e na uri-
 Obstrução dos túbulos distais, proximais e coletores provocada pela na em 75%.
deposição de um aglomerado de proteínas monoclonal, albumina e  Mieloma mais comum é do tipo IgG.
células epiteliais gigantes;
 Cadeias leves: filtradas e eliminadas na urina. Quanto mais
cadeias leves, maior a obstrução renal. Estadiamento
Durie e Salmon
Fatores precipitantes da insuficiência renal a) Estadio 1: necessário TODOS os critérios da tabela;
 Desidratação; b) Estadio 2: se não preenche os pré-requisitos para ser estadio 1 e 2;
 Hipercalcemia: piora insuficiência renal; c) Estadio 3: necessário PELO MENOS 1 dos critérios da tabela.
 Hiperuricemia; d) Critérios A e B: relacionados com a função renal.
 AINES/contrastes endovenosos: durante a investigação e TTO;
 Infecções.

 O acometimento renal é variável. Pode ser ausente, discreto ou expressivo.

 O risco de insuficiência renal depende de:
 Massa tumoral;
 Quantidade de cadeia leve na urina.
 10% dos pacientes permanece em diálise;
 Paciente com IR possui sobrevida média de 9 meses.
 Lesões renais agudas com intervenção precoce são reversíveis, as doen-
ças renais crônicas não.

Doença neurológica
 Neuropatia periférica é rara;
 Alterações neurológicas na maioria das vezes ocorrem por radicu-
lopatias: desabamento de vértebras e compressão de feixes ner-
vosos. As manifestações clínicas vão depender do feixe acometido;
 Complicação mais comum;
 Colapso de vértebra;
 10% compressão extra medular.

Critérios diagnósticos
 Plasmocitose + proteína monoclonal.
 Punção paraóssea ou de medula: presença de plasmócitos;
 Eletroforese de proteínas: proteína monoclonal sérica/urinária.
40
 Outros grupos terapêuticos
 Transplante possível: 4 ciclos com 3 drogas + transplante + manutenção;
 Transplante inviável: combinação de 2 ou 3 drogas.
 Corticoides: dexametasona;
 Antracíclicos: doxorrubicina;
 Agentes alquilantes: ciclofosfamida;
Estadiamento internacional do mieloma múltiplo (ISS)  Inibidores proteasoma: bortozemibe, carfilzomibe e ixazomibe;
 Relação com sobrevida;  Imunomoduladores: talidomida, lenalidomina e pomalidomida;
 Avalia somente 2 variantes: albumina e β2-microglobulina.  Anticorpos monoclonais: daratumumabe.

 Recidivas
 Mesmo após o tratamento, não há um platô da sobrevida;
 Múltiplas recidivas: característica importante do mieloma.

2) Plasmocitoma solitário
Características
 Tumor de células plasmocitárias localizado no osso: lesão única;
 Ausência de lesões líticas;
 Medula óssea normal;
 Ausência de proteína M.

Citogenética
Critérios diagnósticos
Bom prognóstico
 Plasmocitose sem nenhuma outra alteração de mieloma: se preen-
 t(11,14);
cher qualquer outro critério é mieloma múltiplo.
 Hiperdiploidia.

Mau prognóstico
 t(4,14);
 t(14,16).

Tratamento
Suporte
 Controle das alterações provocadas pela doença:
 Uremia: hemodiálise;
 Hipercalcemia;
 Paraplegia: laminectomia, radioterapia, quimioterapia. Tratamento
 Radioterapia;
Doença  Em 10 anos: 35% cura, 55% evolui para mieloma múltiplo e 10%
 Controle do mieloma em si. tem recaída.

a) Quimioterapia
 Curativa: quimioterapia potente + transplante autólogo de medula
3) Gamopatia monoclonal de significado
óssea → mais comum em jovens.. Faz o controle da doença, mas
não cura; indeterminado – GMSI
 Paliativa: quimioterapia sem transplante → mais comum em idosos. Características
 Ausência de plasmocitose medular ou plasmocitoma (óssea);
b) Bifosfonados (ácido zoledrônico)  Sem alterações no hemograma, na função renal e no metabolismo
 Capta Ca2+ do sangue e devolve aos ossos; do cálcio;
 Reverte hipercalcemia e melhora a fragilidade óssea.  Só tem pico monoclonal sérico e/ou urinário;
 3% das pessoas > 70 anos.
c) Transplante autólogo: aumenta a sobrevida;
 Paciente elegível: quimioterapia + transplante;
 Não elegível: só quimioterapia → > 65 anos.
Quadro clínico
 Assintomático;

41
  Acompanhamento: só se realiza tratamento se e quando houver a
progressão para mieloma múltiplo.

Critérios diagnósticos

42
Série Vermelha e Plaquetária
Marissa Rabelo Tarlá

43
 Série Vermelha
Eritropoese  Portanto, durante a maturação dos eritrócitos há condensação da cro-
matina e formação da hemoglobina, com aumento da eosinofilia do citoplasma.
 Eritropoetina: hormônio produzido nos rins. Age na célula tronco da medula
óssea e estimula o processo de diferenciação celular.
 Reticulócitos x eritrócitos maduros
 Célula tronco;
Maturação da circulação periférica: 24 horas (reticulócito → eritroblasto).
 Eritroblasto: primeiro precursor, presença da proteína glicoforina
 Reticulócito: maior volume e presença de organelas (azul da Prússia);
na membrana → proteína que marca que a célula está comprome-
 Correspondem a 0,5%-1% das células circulantes: 35-
tida a série vermelha;
110 milhões de células.
 Múltiplas mitoses na medula: 1 célula pode originar até
 Hemácia: sem organelas.
1000 células iguais;
 Nesse processo as células amadurecem e formam he-
moglobina. Isso ocorre em ≈ 6 dias; Estrutura do eritrócito
 As células perdem o núcleo e formam os reticulócitos,  Disco bicôncavo, deformável;
que são liberados na circulação. Essa forma jovem possui  Alterações na forma e dimensões: DDX das anemias;
características diferentes da hemácia;  Vida média: 120 dias.
 Na circulação os reticulócitos perdem organelas e for-
mam os eritrócitos, que têm meia vida de ≈ 120 dias e Composição da hemoglobina
têm como função carrear 02.  Hemácias → formadas somente por hemoglobina: sem núcleo e organelas.
 Reticulócito: marcador de produção da série vermelha.  Tetrâmero: 2 pares de cadeias polipeptídicas;
 2 cadeias α;
 2 cadeias não α: β, γ ou δ.
 A composição varia com idade:
 Adultos: 2 cadeias α + 2 cadeias não α (mais comumen-
te cadeia β, mas também γ ou δ). O que difere essas
cadeias é a capacidade de liberar oxigênio;
o HbA: α2β2 → mais comum.
 Ilhas de eritoblastos
o HbA2: α2δ2 → produção basal mínima;
 Agrupamento de células vermelhas em diversas fases de matura-
o HbF: α2γ2 → hemoglobina fetal (intraútero).
ção no centro da medula;
 Entremeadas por macrófagos: fagocitam os núcleos perdidos no  Formato bicôncavo: na região central não há nenhuma proteína, o
processo de maturação celular. que confere esse formato as hemácias.
OBS: HbA e HbA2 têm a mesma capacidade de liberação de 02, já a HbF tem
 Precursores da série vermelha liberação mais rápido de 02, sendo inviável, pois não leva O2 para extremidades
 Proeritroblasto basófilo: mais imaturo → núcleo grande, cromatina do organismo.
frouxa, basofilia citoplasmática;  Portanto, as formas mais comuns no adulto são HbA e HbA2.
 Eritroblasto policromatófilo: condensação do núcleo e da cromatina,
formação de hemoglobina;  Transporte de O2
 Reação de oxirredução do ferro: liga ou desliga o 02;
 Eritroblasto ortocromático: núcleo picnótico e eosinofilia citoplasmá-
 Baixa tensão: liberação de O2;
tica. Ao final do processo núcleo será expulso, formando o reticu-
 Alta tensão: retenção de O2.
lócito;
 À medida que se diminui a capacidade de oxirredução do ferro a
 Reticulócito: célula anucleada que é liberada na circulação e após 24
horas forma as hemácias (eritrócitos maduros). célula envelhece.

2 cadeias de proteínas são ligadas a proteína α e 2 cadeias a proteína β. Essas

cadeias serão ligadas entre si pelo ferro e grupo heme. Cada grupo se liga a uma
molécula de ferro e a um grupo heme

44
Metabolismo das hemácias  Como quem transporta 02 é a hemoglobina contida nos eritrócitos,
a maior parte das anemias cursa com ↓ Hb e/ou↓ eritrócitos.
 Única célula do organismo com metabolismo exclusivamente anaeróbio para
produção de ATP. O ATP é importante para:
 Manutenção da Hb na forma de tetrâmero; Observação – Metahemoglobinas
 Manutenção de ferro na forma férrica;  Exceção: anemia em que há número normal de eritrócitos, mas in-
 Manutenção das bombas de Na/K: equilíbrio da osmolaridade inter- capacidade de transportar O2;
na de acordo com o meio;  Isso ocorre devido a mudança de conformação do grupo
 Manutenção das proteínas de sua estrutura funcionantes. heme: fica voltado para dentro do citoplasma, impedindo
 É anaeróbio, pois não faria sentido uma célula que transporta 02 consumi- a captação de O2.
lo no meio do caminho → transportador ineficiente. OBS: Por isso que a definição é incapacidade de transporte de O2, não redução
no número de hemácias.
 Metabolismo anaeróbio
Via glicolítica Sintomas gerais de anemia
 1 glicose forma 2 ATPs;  Sintomas relacionados a desoxigenação dos tecidos:
 Enzima 2,3 ou 6 DPG (fosfodesidrogenase) : é a enzima que marca  Cansaço, fadiga, palpitações, dor em MMII, dispneia progressiva;
a sobrevida celular → quanto menor a quantidade da enzima, me-  Pobre relação entre os níveis de Hb e a gravidade dos sintomas:
nor a capacidade de produzir ATP e consequentemente, menor depende de vários fatores, portanto trata-se o paciente, não o
função celular (menor transporte de 02 e incapacidade de manter exame;
o ferro na forma oxidada).  Idade do paciente;
o Jovens: menos sintomas;
 Sistema retículo-endotelial – Catabolismo das hemácias no baço o Idosos: mais sintomas.
 Macrófagos do boço: principais responsáveis pela retirada das cé-  Tempo de instalação;
lulas vermelhas da circulação → após atingir a meia vida hemácias o Agudo: mais sintomáticas;
se tornam maiores e mais rígidas, perdendo sua conformação e o Crônico: menos sintomáticas → presença de
função; mecanismos compensatórios;
 Baço:  ↑ trabalho cardíaco: maior volume
 Polpa vermelha: filtração do sangue → retirada de he- de sangue ejetado em cada sístole
mácias, neutrófilos, plaquetas, imunocomplexos e outras e ↑ FC;
células da circulação através do cordão de Billroth;  ↓ circulação periférica: impede a
 Polpa branca: linfócitos de memória → memória imuno- circulação para pele, músculos e
lógica. mucosas (risco de hipóxia dos teci-
dos), mantendo a circulação cen-
 Catabolismo heme tral, para órgãos vitais (coração,
 Degradação de proteínas: reaproveitadas na forma de homocisteí- pulmões, cérebro).
na;  Função cardíaca;
 Metabolização do anel porfírico: grupo heme é clivado e libera bilir- o Boa função: menos sintomas;
rubinas; o Má função: mais sintomas → incapacidade de
 Bilirrubina indireta: corresponde a quantidade de grupo exercer mecanismo compensatório. Cardiopa-
heme catabolizada → marcador do catabolismo da célula tas têm sintomas de anemia muito mais ex-
vermelha; pressivos do que pessoas com coração saudá-
 Bilirrubina direta: bilirrubina indireta é captada por colan- vel.
geócitos no fígado, onde é transformada em bilirrubina
direta.
 Ferro: é liberado pelos macrófagos e volta a circulação, carreado
pela transferrina. Será utilizado na produção de novas células ver-
melhas.

 Portanto, temos 2 principais marcadores da série vermelha:

 Reticulócito: marcador de produção
 Bilirrubina indireta: marcador de catabolismo

Anemias
Definição
 Redução na capacidade de transportar oxigênio pelo sangue;

45
 Sistema cardiovascular  Hemoglobina (g/dl);
 Os principais sintomas são relacionados ao sistema cardiovascular.  Hematócrito (%): % ocupada pelas células vermelhas no mm3.
 Com a anemia e ativação dos mecanismos compensatórios o cora-  Plasma: 45%;
ção aumenta seu trabalho: aumento das fibras musculares e dis-  Glóbulos brancos e plaquetas: 1%;
funções, como sopro sistólico de ejeção, aumento de área cardíaca,  Glóbulos vermelhos: 44%.
hipertrofia ventricular, IC e “cor anemicus”;
 Portanto, mesmo em pacientes saudáveis e jovens a anemia pode Homens Mulheres
precipitar um quadro de insuficiência cardíaca: cor anemicus → IC Eritrócitos (106/mm3) 4,3-5,9 3,5-5
secundária a anemia, por falência dos mecanismos compensatórios. Hemoglobina (g/dl) 12-15 12-15
Hematócrito (%) 39-49 33-43
Reticulócitos (%) 0,5-1,5
 Sistema vascular
VCM (μm3) 76-100
 Sintomas decorrentes do mecanismo compensatório de fechamen-
HCM (pg) 27-33
to da circulação periférica;
CHCM (g/dl) 33-37
 Diminuição da oxigenação periférica: ↓ tempo de enchimento ca-
RDW 11,5-14,5
pilar, úlceras de estase, dermatite ocre.
OBS: Hematócrito pode expressar o nível de hidratação do sangue, tem que
 Sistema nervoso central ser compatível com número de Hb. Hb = 12 gera hematócrito entre 34-36
 Hipoperfusão leva a hipoatividade.
→ Regra: (hemoglobina x 3) ± 2.
 Hb 12 com Ht 33: muito líquido, pouca célula → hemodiluição;
 Sistema gastrointestinal
 Hb 12 com Ht 40: pouco líquido, muita célula → hemoconcentração.
 Anorexia e náuseas;
 Indigestão crônica: mucosas menos irrigadas fazem com que ali-
 Outros indicadores
mentos demorem mais a serem digeridos e absorvidos. Bolo alimen-
 Contagem de reticulócitos (%);
tar começa a fermentar e paciente sente náuseas e fica coma a-
 Volume corpuscular médio (VCM) (μm3): 76-100;
norexia (pela menor absorção).
 Portanto, os sintomas são muito genéricos, avaliar paciente como um todo.  < 76: microcíticas → células pequenas;
 76-100: normocíticas;
 > 100: macrocíticas.
Hemograma
Níveis normais de Hb Ht
𝑉𝐶𝑀 = 𝑥 10
 Pode oscilar 1 ponto acima ou abaixo, a depender da população: Eritrócitos
 Mulher: 12 g/dl;
 Homens: 13 g/dl.  Hemoglobina corpuscular média (HCM) (pg): peso da Hb dentro da
célula;
 Quanto menos Hb ou menos ferro:
Variações nos níveis de hemoglobina
o Menor o HCM;
 Sexo
o Menor a coloração: hipocrômica.
 Homens: têm mais Hb que as mulheres, pois a testosterona poten-
 Não existe células hipercrômicas: não tem como ter mais
cializa a ação da eritropoetina, favorecendo a eritropoese. Por isso
crianças do sexo masculino que ainda não produzem testosterona Hb, ou se tem menos ou a quantidade normal.
têm níveis de Hb femininos, assim como idosos, que têm queda na
Hb
produção de testosterona (andropausa); 𝐻𝐶𝑀 = 𝑥 10
 Mulheres: sem variação. Na gestação excesso de progesterona ini- Eritrócitos
be eritropoese.
Índice de anisocitose: diferença dos tamanhos e da coloração das células.
Varia de 1 a 4 cruzes. Se 4/4+ indica células de tamanhos muito diferentes
 Raça
 Brancos: Hb mais alta;
 Negros: Hb mais baixa.  Concentração da hemoglobina corpuscular média (CHCM) (g/dl): dis-
tribuição da Hb na célula → índice pouco usado. A única condição
 Altitude médica que pode alterar esse índice é a esferocitose;
 Maior altitude: maior Hb;  Variação do tamanho dos eritrócitos (RDW): mostra variação do ta-
 Menor altitude (mais próximo ao mar): menor Hb. manho ou forma celular → normal até 14,5%;
 Elevado: maior o número de células estranhas circulan-
 Idade tes.
 Quanto maior a idade, menor os níveis de Hb.
Índice de poiquilocitose: está relacionado com as formas das células. Varia de
1 a 4 cruzes
Avaliação da série vermelha
 3 indicadores principais:
 Contagem de eritrócitos (106/mm3);
46
Tipos de anemias
 O que diferencia os grupos é a contagem de reticulócitos.
 Reticulopênicas/hipoproliferativas: defeitos na produção da série
vermelha;
 Reticulócitos baixos: déficit na produção → reticulopenia.
 Hemolíticas: retirada precoce de células vermelhas da circulação.
 Reticulócitos altos: aumento compensatório → reticulo-
se.

47
 Anemias Hipoproliferativas
Introdução
 Anemias devido a diminuição da eritropoese
 A contagem de reticulócitos não vai estar zero, mas no limite infe-
rior ou próximo a ele (0,5%);
 Esse conjunto de anemias é caracterizado por reticulopenia.

 Classificadas de acordo com o VCM

 Microcíticas: VCM < 75;
 Normocítica: VCM entre 75-100;
 Macrocítica: VCM > 100.

Anemias macrocíticas (VCM > 100)

a) Anemias megaloblásticas
Fisiopatologia
 Há falha na formação das bases nitrogenadas que compromete as mitoses
do precursor eritroide. Contudo, no plasma celular, ainda há a formação de Hb. Medula óssea na anemia megaloblástica
Há, portanto, uma assincronia da maturação do plasma e do núcleo (núcleo  Hipercelular: há grande estímulo da eritropoetina (pan-eritropoese),
imaturo, Hb formada). Uma vez que se forma a Hb há estímulo a eliminação do pois há anemia. O rim aumenta a eritropoetina, que age na medula
núcleo, que ainda está imaturo, com a cromatina grande (fase S), formando desviando a produção para precursores eritroides (tentativa de
células de volume maior. Portanto, essa anemia resulta da incapacidade de fa- compensação);
zer mitoses.  Portanto, a medula é hipercelular, com muitos precurso-
 Comprometimento da síntese de DNA celular; res eritroides de núcleo grande - megaloblastos (degene-
 Células grandes com núcleo imaturo; ração megaloblástica).
 Hemoglobinização aumentada no citoplasma;  Medula é hipercelular e sangue é citopênico = eritropoese ineficaz (carac-
 Assincronia núcleo-citoplasmática; terístico da anemia megaloblástica).
 Causas: deficiência de folato (B9) e/ou cobalamina (B12)→ princi-
pais substratos para mitose. Hemograma megaloblástico
 Menos células vermelhas, com volume maior (macrocíticas);
Formação das bases nitrogenadas  Inicia-se como anemia macrocítica, mas com a evolução da doença,
 Homocisteína: proteína não funcional que serve de base para a for- também haverá alteração da série leucocitária, já que várias linha-
mação de proteínas mais elaboradas. A homocisteína é transfor- gens celulares necessitam de folato e B12 para seu metabolismo.
mada em metionina através da enzima metilenotetrahidrofolato Assim, também ocorrerá a presença de:
transferase. Nessa transformação se consome 1 molécula de co-  Série branca: pleocariócito → neutrófilo/granulócito hi-
balamina (B12); persegmentado (volume maior com hiper segmentação
 Metionina: proteína mais elaborada que serve de base para a for- do núcleo) → neutropenia;
mação das bases nitrogenadas do DNA. A metionina participará do  Série linfoide: linfopenia;
ciclo do folato. A tetrahidrofolato transferase (ácido fólico) fornece  Série plaquetária: plaquetopenia.
hidrogênios para as reações, por meio da di-hidrofolato redutase,  Portanto, se prolongada, culmina com aplasia megaloblástica: conta-
a partir da qual é convertido em hidrofolato. Através desses pro- gem reduzida de todas as células do sangue.
cessos, a metionina forma a 1ª base nitrogenada, a timidina. A partir
da timidina forma-se as demais bases; Resumão: medula hipercelular com megaloblasto e pan-eritropoese, sangue
 Durante esse processo há consumo de substratos, principalmente com citopenia. Anemia inicialmente é macrocítica, com deficiência da série
B12 e tetrahidrofolato. vermelha, mas pode evoluir com aplasia e deficiência das demais células do
OBS: Na anemia megaloblástica não se tem problema na Hb. A Hb é funcional, sangue, como neutrófilos, linfócitos e plaquetas
só as células que são maiores. A anemia não ocorre por falha na função, mas
pela redução no número de eritrócitos, pois com a diminuição das mitoses, 1 Marcadores da anemia megaloblástica
precursor eritroide forma menos células maduras que o habitual.  Patognomônicos de anemia megaloblástica
 Megaloblasto: medula;
 A hematopoese é o tecido que mais faz mitose no corpo, portanto, é o  Pleocariócito: sangue periférico.
maior consumidor de folato e de vitamina B12. Na deficiência de B9 e B12 não
se produz bases nitrogenadas e não há mitose.

48
Etiologias
a) Deficiência de cobalamina (B12)
 Causa mais comum;
 Fontes de B12: alimentos de origem animal (frango, peixe, carne
vermelha, ovos e leite) → atenção aos veganos.
 Dieta deficiente;
 Vegetarianos: ingerem ovos e leite, podem ter anemia
megaloblástica, mas risco é menor;
 Veganos: não ingerem nenhum alimento de origem animal,
bastante atenção a anemia megaloblástica. Esses paci-
entes tendem a ter deficiência de B12, que por ser vita-
mina hidrossolúvel, tem pouca reserva no organismo.
 Comprometimento de absorção: apesar de ser hidrossolúvel, não é Anemia perniciosa
facilmente absorvida. Necessário célula parietal competente, que  É um tipo de gastrite atrófica autoimune (autoanticorpo que destrói célu-
libere pepsina para a quebra de proteínas dos alimentos, a fim de las parietais).
que haja liberação de B12 no lúmen do estômago. A B12 precisa ser  Falha na secreção de fator intrínseco pela mucosa gástrica;
ligada ao fator intrínseco anti-anêmico (produzido pela célula parie-  Doença autoimune, com destruição das células secretoras de ácido
tal), formando complexo fator intrínseco – B12. Esse complexo tem e pepsina do estômago;
receptor específico no íleo. Ao se ligar ao receptor há endocitose  Predisposição hereditária: mais comum em homens, 5-6ª décadas;
do complexo, que é separado. A vitamina B12 então poderá ser  Atrofia gástrica e acloridria, 2x maior risco de câncer gástrico.
transportada por uma proteína plasmática chamada transcoba-
lamina. O tecido que mais consome B12 é a medula óssea, uma re- Achados clínicos
serva mínima é mantida no fígado. Os principais problemas associa-  Sintomas da anemia + anormalidades neurológicas (B12 é usada na
dos à deficiência na absorção de B12 são: produção de mielina → falta resulta em desmielinização inicial de
 Gastrectomia: cirurgias bariátricas;
axônios longos, com fibras de sensibilidade);
 Gastrite atrófica: por refluxo de bile, uso crônico de IBP
 Distúrbio neurológico: irreversível, há desmielinização do cordão
(deficiência absortiva crônica), anemia perniciosa.
posterior e lateral da medula espinhal (fibras de sensibilidade),
causando discinesia ascendente → parestesias dos dedos e arte-
lhos, se não tratado evolui para ataxia espástica;
 Pode ocorrer demência ou estado psicótico.
OBS: Idosos têm maior chance de ter anemia macrocítica por deficiência de
B12, pois há déficit disabsortivo crônico devido ao envelhecimento. Muitas ve-
zes se repõe B12 em idosos, mesmo na ausência de déficit.

Laboratório
 Níveis reduzidos de cobalamina sérica: < 300 → nem sempre ocor-
re;
 Hiperhomocisteinemia: se falta B12, homocisteína não é convertida
em metionina e aumenta. É útil tanto no DX de déficit crônico de
B12 quanto para acompanhamento do TTO (homocisteína tem que
normalizar);
 Estado de má absorção: doenças do intestino → diarreias, com  Aumento de ácido metilmalônico: substrato entre a homocisteína e
desabsorção crônica e deficiência de múltiplos nutrientes. Não se a metionina. Não é um exame usado rotineiramente, mais usado
tem anemia megaloblástica pura (não falta só B12, mas também quando se desconfia de problema na enzima tetrahidrofolato redu-
Ca2+ e outros eletrólitos); tase;
 Aumento do consumo de B12: crescimento, gestação, hipertireoidis-  Teste de Schilling: determina a absorção de cobalamina, medindo-se
mo, câncer. a radioatividade urinária após ingesta de dose de cobalamina radio-
 Crianças devem ter dieta animal até pelo menos 12 anos: ativa;
B12 é importante para formação de mielina e cresci-  Ingestão de B12 com radioisótopos;
mento. Crainças não devem ser criadas na dieta vegeta-  Contagem de B12 marcada na urina;
riana;  Teste positivo: sem problemas no metabolismo de B12;
 Câncer: mais mitoses, maior consumo de B12 → anemia  Teste negativo: problemas no metabolismo de B12 →
megaloblástica pode ser secundária a câncer. Importân- fator intrínseco, transcobalamina, etc.
cia da anmense;
 Hipertireoidismo: estado hipermetabólico, mais mitoses. Tratamento
 Repor B12: VO se déficit de crescimento e IM se déficit absortivo.
49
b) Deficiência de folato Laboratório
Fisiopatologia  Dosagem de ácido fólico sérico: dificilmente vai estar baixo → mais
 Tetrahidrofolato (ácido fólico) é o doador de elétrons para a forma- útil nos casos de uso de anticonvulsivantes e aumento das neces-
ção de bases nitrogenadas, sai da reação como di-hidrofolato; sidades.
 Folato (B9): vitamina hidrossolúvel;
 Fontes: verduras de folhas escuras, cereais e leveduras → é difícil
ter deficiência de folato devido a déficit alimentar. Casos clínicos
Caso 1
Homem, 60 anos, com história de cansaço, fadiga, palpitação. Ao exame físico
descorado, subictérico, edema de MMII, taquicardia, sem sopros e sem sinais
de congestão pulmonar.

Etiologias – Deficiência de folato

 A deficiência de folato é menos comum do que a deficiência de B12.
Causas mais raras
 Redução na ingesta: muito raro. Pode ocorrer em lactentes exclusi-
vos e anorexia nervosa;
 Comprometimento na absorção: absorção é passiva através dos
enterócitos, diferente da B12. Pode ocorrer por doenças do intes-
tino, mas também não será anemia megaloblástica pura (não falta
só folato, mas também outros nutrientes). Uso de anticonvulsivan-
tes pode levar a déficit na absorção de folato sem diarreia, pois  Hemograma evidencia:
esses medicamentos competem com o mesmo receptor de B9;  Eritrócitos baixos;
 Aumento das perdas: folato é dialisável, pacientes em diálise têm
 Hb baixa;
que repor folato.  Hematócrito normal;
 VCM aumentado: macrocitose;
Causas mais comuns  HCM normal: normocromia;
 Aumento das necessidades: leite materno exclusivo > 6 meses, ges-  CHCM normal;
tação (repor ácido fólico), câncer → mais mitoses requerem mais  RDW aumentado: amplitude elevada → anisocitose com predomínio
folato; de macrocitose normocrômica.
 Comprometimento do uso: drogas quimioterápicas → impedem a
doação de elétrons do tetrahidrofolato, prejudicando a formação  Leucograma evidencia:
de bases nitrogenadas, DNA e, consequentemente, mitoses. Menos  Linfopenia.
mitoses melhoram o tumor, mas comprometem a formação da
série vermelha (há degeneração megaloblástica), e até mesmo re-  Plaquetas normais.
dução de leucócitos e plaquetas. Isso também ocorre em pacientes
com colagenoses que usam imunossupressores, que também com- Portanto, anemia macrocítica sem sinais de alterações das outras séries. HD
prometem o ciclo do folato. Para os pacientes com CA não se faz é anemia megaloblástica. Anamnese para tentar descobrir causa: presença
resgate com reposição de vitamina, senão alimenta o crescimento de epigastralgia crônica, com sensação de plenitude, uso de IBP, sem diarreia,
do tumor; sem síndromes disabsortivas, sem perda de peso e outras alterações.
 Ausência de resposta terapêutica: antirretrovirais (AZT) → drogas
que inibem o metabolismo de ácido fólico. Hoje, na composição do  Dosagem de B12: limítrofe (200).
AZT já tem ácido fólico para evitar degeneração megaloblástica.  Homocisteína: > 65 → indica deficiência crônica de vitamina B12.
 Esse paciente tinha anemia perniciosa: metaplasia intestinal, gastrite atró-
fica e anticorpo anti célula parietal positivo.

50
 Hemograma alguns dias após início do tratamento
Caso 2  Reposição de B12 intramuscular: Hb subiu um pouco, VCM normalizou, RDW
Mulher, síndrome de Down, adolescente, pálida e hipoativa. Alimentação difícil aumentou porque começou a aparecer células normais;
e dificuldade de mastigação.  Leucócitos aumentaram um pouco;
 Plaquetas são as últimas a recuperar;
 Aumento dos reticulócitos mostra melhora da paciente.
OBS: Só se transfunde pacientes com sinais de hipo-oxigenação → síncope,
insuficiência vascular periférica, claudicação, sinais de IC ou sinais de isquemia.

 Cuidado ao fazer transfusão em pacientes com anemia crônica, pois po-

dem fazer congestão pulmonar.

 Hemograma evidencia:
 Eritrócitos baixos;
 Hb baixa;
 Hematócrito baixo;
 VCM aumentado: macrocítica;
 HCM pouco aumentado: normocrômica;
 RDW aumentado: amplitude aumentada.

 Leucograma evidencia:
 Neutropenia.
Anemias microcíticas (VCM < 75)
 Plaquetopenia.  Ou < 80 (referência americana).

 Presença de pancitopenia megaloblástica: redução de todas as séries. a) Anemia ferropriva

Ocorreu por deficiência grave de ingesta.  Microcitose: maioria das vezes associada a anemia ferropriva e distúrbios
do metabolismo do ferro. Exceções: talassemias.
 Ácido fólico normal: dificilmente vem reduzido; OBS: Viu microcitose no hemograma, pensar em anemia ferropriva.
 Vitamina B12: discretamente reduzida;
 Homocisteína: elevada, evidencia deficiência crônica de B12 → melhor exa-
Metabolismo do ferro
me para avaliar, pois mostra tempo de evolução da deficiência de B12.
 Adultos não absorvem ferro: durante o crescimento há absorção de ferro,
em adultos não. À medida que cessa o crescimento, com a queda do hormônio
GH, a absorção de ferro vai diminuindo gradativamente. Nos adultos, o me-
51
tabolismo do ferro está associado a ingesta diária através da alimentação, que  Membrana basal: ligação com transportadores. Nesse local existe a
é de ≈ 10 mg/dia. O ferro é quebrado no TGI, e cerca de 2 mg/dia é ab- portoferrina ou ferroportina, uma proteína que regula a absorção
sorvido (absorção muito menor do que na infância). Esse ferro é transportado de ferro. Se ela está íntegra, a transferrina consegue se ligar ao
no organismo através da proteína transferrina. O principal captador de ferro ferro, que será transportado pela circulação. Se a portoferrina
no organismo é o sistema hematopoético. Além disso, também pode ser cap- está degradada, a transferrina não se liga e o ferro fica retido nos
tado pelo músculo ou armazenado no fígado, na forma de ferritina. Por dia, a enterócitos, de modo que, quando há a descamação da mucosa in-
perda de ferro é de ≈ 1-2 mg/dia, essa ocorre através da menstruação, TGI testinal, a cada 7 dias, perde-se ferro. Existem mecanismos de blo-
(descamação do tecido epitelial e perda de ferro) e descamação de mucosas. queio absortivo, que agem sobre a portoferrina:
Portanto, toda a quantidade absorvida em adultos é perdida diariamente. A  Hepcidina: regulador negativo → degrada FPN;
quantidade de ferro disponível em adultos é o depósito de ferro oriundo do o Glicoproteína produzida pelo fígado que refle-
final da adolescência. te o estoque de ferro;
OBS: Mulheres têm ferropenia relativa devido as perdas menstruais. Os ho- o Age clivando a portoferrina (FPN);
mens têm maior estoque de ferro. As crianças absorvem mais ferro porque o Portanto, quando o estoque de ferro no orga-
o GH age no fígado inibindo a hepcidina. nismo está normal, há liberação de hepcidina
hepática, que cliva a portoferrina, impedindo
a absorção de ferro.
 Fator regulador eritroide (ERFE): regulador positivo →
suprime prescrição de hepcidina;
o Esse fator é liberado pelos precursores eri-
troides;
o Esse fator age no fígado inibindo a hepcidina;
o Portanto, quando há a produção de células da
série vermelha, há a liberação do fator regu-
lador eritroide, que suprime a hepcidina. As-
sim, não há clivagem da portoferrina, e o fer-
ro do enterócito se liga a transferrina, sendo
absorvido e transportado na circulação.

Ferrocinética
 Alimentação: 8-15 mg/dia;
 Absorção: 1-2 mg/dia;
 35-45 mg de ferro/kg;
 Fe3+ (férrico): insolúvel → depende do pH;
 2/3: hemoglobina → 2/3 do ferro está em forma de Hb;
 10%: citocromo-pigmentos;
 25%: ferritina/hemossiderina;
 1 gHb: 3,4 mg ferro;
 1 mg ferritina plasmática: 10 mg ferritina hepática.
 O grande depósito de ferro está no sangue. À medida que as células san-
guíneas são destruídas no sistema retículo-endotelial o ferro é liberado, trans-
portado pela transferrina e usado para a produção de mais células.  Lúmen intestinal
2 tipos de ferro alimentar:
Regulação da absorção de ferro  Ferroso (Fe2+): grupo heme → presente no sangue, carne;
 No fundo do intestino, nas criptas intestinais, há células tronco, que se  Atravessa a membrana passivamente;
multiplicam e originam novas células. À medida que amadurecem, ascendem,  Auxilia no metabolismo do enterócito;
até chegar nas vilosidades intestinais, onde se tornam células capazes de rea-  É ou não transportado para a circulação;
lizar absorção. Um marcador desse amadurecimento é o ferro (ferro está o ↓ hepcidina: ↑ ligação a portoferrina ↑
presente nas células das vilosidades, mas não está presente nas células das absorção de ferro;
criptas). Os enterócitos possuem: o ↑ hepcidina: ↓ ligação à portoferrina ↓
 Porção apical: entrada de ferro; absorção de ferro.

52
  Férrico (Fe3+): ferro não heme → presente nas verduras;
 Se liga a mucina secretada pelas glândulas salivares;
 Complexo mucina-ferro se liga ao receptor DMT1 da
borda em escova do enterócito;
 Só há absorção do ferro férrico se o enterócito não
estiver saturado de ferro: só é absorvido na carência
de ferro ferroso.
 O ferro ferroso pode se transformar em férrico e vice-versa:
essa transformação depende do pH;
 Mais ácido: favorece ferro ferroso (Fe2+) → o melhor
local para absorção de ferro é a 1ª e 2ª porção do duo-
deno (saída do estômago), quando o bolo alimentar está
ácido. À medida que se avança pelo TGI há a liberação de
bile e de suco pancreático, levando a alcalinização do lú-
men, o que dificulta a absorção → ferro ferroso vai se
tornando férrico;
 Mais básico: favorece ferro férrico (Fe3+).
OBS: Síndrome de Sjogren prejudica absorção de ferro, pela menor quantida- O grande regulador do nosso estoque de ferro é o fígado, através da hepcidina pro-
de de mucina. duzida pelos hepatócitos. No fígado há depósito de ferro na forma de ferritina, que
 Portanto, o enterócito tem predileção a absorção de ferro ferroso (Fe2+). em adultos oscila entre 20-300 mg em mulheres e 30-350 mg em homens. É
A absorção de ferro férrico (Fe3+) só ocorre quando há carência na absorção possível estocar até 500 mg de ferro no fígado. A hepcidina tem ação direta sobre
de ferro ferroso (Fe2+). a portoferrina (FPN) dos enterócitos. Quando o estoque de ferro está alto, a
hepcidina cliva a portoferrina e impede a absorção de ferro. Se o estoque de ferro
está baixo, há a diminuição da hepcidina, a portoferrina não é clivada e o ferro se
liga a transferrina, sendo absorvido e transportado na circulação. O principal
captador de ferro é a medula óssea (série vermelha). A degradação das hemácias
senis pelo sistema retículo-endotelial libera ferro, que será reaproveitado para a
produção de mais células vermelhas. O macrófago do sistema retículo-endotelial
também possui portoferrina, mas esta é bem menos sensível a ação da hepcidina.
Nesse caso, são necessárias quantidades muito grandes de hepcidina para clivagem
da portoferrina e retenção de ferro dentro dos macrófagos (esse é o mecanismo
que acontece em anemias inflamatórias). Em situações normais, o macrófago não
retém ferro

Absorção de ferro ferroso e ferro férrico no lúmen intestinal Deficiência de ferro

 Na presença de paciente com ferropenia devemos classificar a deficiên-
cia de ferro em fisiológica ou patológica.

Classificação
1) Deficiência fisiológica
 Deficiência de ferro é esperada em algumas situações:
 Infância: primeiros 3 anos → ferropenia é esperada, criança está
triplicando o peso corporal e aumentando muito rapidamente a mas-
sa corpórea (até 70% das crianças até os 3 anos de idade têm
deficiência de ferro);
 Final da adolescência (estirão do crescimento): aumento do GH e
crescimento rápido, resultando em ferropenia. É ainda mais eviden-
te nas meninas, nas quais ainda há perda de ferro com a menstrua-
Portanto, o metabolismo para absorção de ferro nos adultos é fechado. O nosso ção;
grande depósito de ferro são os eritrócitos. À medida que essas células são  Perdas menstruais: balanço negativo de ferro, não consegue com-
catabolizadas pelo sistema retículo-endotelial (RES) o ferro é liberado na circulação e pensar as perdas. Ferropenia mais evidente a partir dos 40 anos;
é captado pela transferrina, que faz com que o ferro seja reutilizado para a
 Gravidez (2-3° trimestres): principalmente multíparas, no 2° e 3°
produção de mais precursores eritroides. Quando há perda de massa eritrocitária,
pode-se dispor do depósito de ferro hepático. Pode-se ter um aumento discreto de trimestres começam a ter ferropenia, pois têm que dividir o esto-
ferro devido a absorção intestinal que de ferro com o feto;
 Doadores frequentes de sangue.

53
 Portanto, deficiência fisiológica ocorre em períodos da vida com cresci-  Inibidores: deixam meio alcalino → polifenóis, fitatos, fibras, cálcio
mento acelerado (infância, adolescência e gravidez) ou períodos de sobrecarga e gorduras. São quelantes de ferro.
fisiológica (menstruação). OBS: Reposição de ferro deve ser feita preferencialmente fora do período
 Absorção de ferro regulada pela quantidade de calorias e pela quali- alimentar, pois muitos alimentos são quelantes de ferro, inibem sua absorção.
dade do alimento; Tomar ácidos, como suco de laranja ou refrigerante, ajuda na absorção.
 Determinante: condições econômicas e sociais.
OBS: A principal fonte de ferro de lactente/RN é o leite materno. O leite
materno transporta ferro porque possui a proteína lactoferrina. Por isso o
Clínica
aleitamento materno é tão importante até os 6 meses de idade. A partir daí,  Atrofia da mucosa TGI: desde a cavidade oral até o ânus;
com a introdução alimentar, o ferro passa a ser obtido também através da  Má absorção: não se sabe se a má absorção é decorrente da atro-
alimentação. Além disso, lembrar que crianças não devem ter dieta exclusiva- fia da mucosa ou vice-versa. Em situações em que há muita atrofia
mente vegetariana, pois a absorção de ferro férrico é deficiente em huma- de mucosa a reposição VO não é indicada, pois a absorção será pe-
nos. quena;
 Síndrome Plummer-Vinson: atrofia da mucosa esofágica → sensa-
 Ambiental ção de alimento retido no esôfago. Gera disfagia, e à endoscopia, é
 Baixa ingestão de ferro: < 8 mg/dia; possível visualizar pseudomembranas;
 Mal nutrição;  Pica/piacismo: perversão alimentar → desejo de comer coisas atí-
 Veganos e vegetarianos. picas (macarrão cru, arroz cru, tijolo, terra, etc);
 Coiloníquia: atrofia do leito ungueal → linhas verticais, com escava-
2) Deficiência patológica ções nas unhas, que ficam fracas e quebradiças;
 Problemas absortivos: principalmente quando há alcalinidade no es-  Queilite: atrofia na mucosa dos lábios (fissura no canto da boca);
tômago (↑ ferro férrico ↓ ferro ferroso) → gastrite atrófica,  Alopécia: folículo piloso hipo-irrigado e necessidade do ferro para
gastrectomia, by-pass, cirurgias bariátricas; formação do cabelo;
 Perdas crônicas de sangue: primeiro sinal clínico de doença intesti-  Atrofia na língua;
nal é anemia ferropriva;  Obesidade mórbida/apetite perverso.
 CA de intestino: primeiro sinal é ferropenia;
 Outros: esofagite, gastrite, úlcera péptica, diverticulite, Hemograma
DII (doença celíaca), tumores benignos, angiodisplasia, he-
 Anemia hipocrômica;
morroida e casas obscuras.
 Microcítica: VCM < 75.
 Associada ao uso de drogas: AINES (inibem as prostaglandinas e as
prostaciclinas, aumentando o risco de hemorragias) e corticoides;
 Genéticas: problema na transferrina → sem resposta a reposição
de ferro (IRIDA).
OBS: Pode haver deficiência de ferro e de B12, é muito comum em pacientes
obesos com cirurgia bariátrica. As células ficam macrocíticas (problema maior
é B12) ou normocíticas e hipocrômicas (problema maior é ferro) → anemia
megaloblástica + anemia ferropriva.

Queda proporcional de todos os índices

 Eritrócitos e Hb reduzidos;
 Hematócrito reduzido;
 VCM e HCM baixos.
OBS: Geralmente não há alteração de leucócitos. Pode haver linfopenia apenas
se quadro muito arrastado (déficit de maturação de linfócitos). Em alguns casos
de anemia ferropriva que cursam com perda de sangue (menorragia) pode
Dieta e deficiência de ferro haver plaquetose.
 Existem alimentos que são facilitadores ou inibidores da absorção de ferro.
 Na anemia ferropriva existe proporcionalidade, tudo vai caindo ao mesmo
 Facilitadores (não-heme): deixam meio ácido → carne + ácido as-
tempo. Já começa a ter anemia junto com a diminuição de volume, o VCM não
córbico, ácidos em geral;
54
cai antes da Hb. Na talassemia (DDX de anemia ferropriva) não há proporciona- Casos clínicos
lidade (VCM é muito mais baixo do que a Hb).
Caso 1
Laboratório Mulher, 47 anos, encaminhada para investigação de anemia, pouco sintomáti-
ca.
 Além do hemograma, outros exames também podem auxiliar no DX de a-
 Pacientes com anemia ferropriva em geral são pouco sintomáticos, exce-
nemia ferropriva:
to se sangramentos.
 Concentração de ferro sérico: em geral baixa, mas pode estar nor-
mal. Só é útil se ainda não se iniciou tratamento e/ou reposição ali-
mentar;
 Capacidade de ligação de ferro total (TIBC): aumentada;
 Indica capacidade de ligação do ferro a transferrina.
 Ferritina: níveis < 10 μg/l são característicos. Atenção: doenças in-
flamatórias, neoplasias, IRC, hepatites e administração de ferro;
 Esse exame dosa o estoque de ferro.
 Saturação de transferrina: em geral baixa, mas pode estar normal;
 Ferro sérico/TIBC: ≤ 20% (o normal é entre 20-50%);
 Mulheres: 20-300 mg/dl; < 10 = ferropenia
 Homens: 30-300 mg/dl. intensa
 Receptores de transferrina: aumentados.
OBS: No SUS só tem disponível concentração de ferro sérico e TIBC, mas a
partir desses 2 é possível calcular a ferritina. Esses índices servem tanto pa-
ra DX quanto para acompanhar o TTO, a fim de avaliar se a reposição de fer-
ro está sendo suficiente.
 Ferritina é o melhor exame para avaliar anemia ferropriva, pois quantifica
o estoque de ferro no organismo.

Tratamento  Eritrócitos e Hb baixos;

 Não cai na prova.  Hematócrito baixo;
 Prova terapêutica: aumento da Hb em 3 a 4 semanas.  VCM e HCM baixos;
 RDW aumentado: a custas de microcitose;
Tratamento com ferro oral (sulfato ferroso)  Leucograma sem alterações: poderia ter linfopenia;
 Fontes nutricionais podem não ser suficientes para o tratamento;  Plaquetose: comum se perda crônica de sangue (menorragia) → medula
 Formas não entéricas revestidas são preteridas; desvia produção para plaquetas. Menorragia → > 4 trocas de absorvente/
 Não administrar com refeições ou antiácidos; dia, presença de coágulos, menstruação > 5 dias, fluxo curto e abundante.
 Continuar tratamento por 12 meses. Também avaliar outras possíveis perdas, como sangue oculto nas fezes, he-
 Para pacientes com atrofia de mucosa TTO não pode ser VO, tem que morroida, gestações múltiplas, etc.
ser parenteral (EV). Via IM não se faz, porque o músculo acaba captando o
ferro. No hemograma é possível evidenciar a proporcionalidade da queda. Isso é muito
sugestivo de anemia ferropriva.
 Doses
 200-300 mg de ferro elementar em 3 a 4 doses: 325 mg de sul-
fato ferroso = 65 mg de ferro elementar;
 4 mg/kg para crianças;
 1 gota: 1,2 mg;
 1 comprimido: 250 mg.
 10-20% dos pacientes apresentarão intolerância aos comprimidos.
 Tratamento de anemia ferropriva não é só repor Hb, mas também repor
estoque de ferro.

Tratamento com ferro parenteral (sacarato de hidróxido de ferro)

 Indicações:
 Má absorção/atrofia de mucosa;  Avaliação do metabolismo do ferro: ferritina, ferro sérico e saturação de
 Intolerância a preparação de ferro oral; transferrina muito baixos.
 Necessidade superior ao volume que pode ser ministrado VO.

55
Portanto, paciente com anemia ferropriva fisiológica. Lembrar de SEMPRE in-
vestigar o TGI dos pacientes com anemia ferropriva.

Caso 2
Mulher, 40 anos, encaminhada para investigação de anemia, pouco sintomá-
tica.

 Ferritina de 15 ng/dl: baixa.

Após investigação descobriu-se CA de intestino.

 Homens com anemia ferropriva investigar TGI SEMPRE = endoscopia, colo-

noscopia, cintilografia.

 Eritrócitos e Hb baixos; Anemias normocíticas e normocrômicas

 Hematócrito baixo; a) Anemias das doenças crônicas/inflamató-
 VCM normal;
 HCM normal; rias
 Leucograma sem alterações: poderia ter linfopenia;  Principal causa de anemia em pacientes hospitalizados.
 Plaquetose. Por que os pacientes têm anemia quando há inflamação? Existem 3 fatores
 Essa paciente tem esse hemograma, pois já começou a tratar. Não tem muito importantes:
um hemograma puro, já há correção de volume (VCM), mas HCM ainda está  Diminuição da sobrevida das hemácias: inflamação aumenta citocinas
baixo. inflamatórias. Há ativação dos macrófagos, que realizam fagocitose
e retiram as células vermelhas mais precocemente da circulação
(hiperatividade do SRE);
 Mecanismos hemolíticos extra globular: não há problema
com as células vermelhas, e sim com o meio, que está
impróprio para essas células;
 Outros fatores: febre, liberação de hemolisinas (estrep-
tococo β hemolítico/Clostridium), toxinas bacterianas,
 B12 normal: foi feita para descartar deficiência carencial; ureia alta, medicações, acidose → hemólise precoce.
 Dosagem de ferritina no sangue: deficiência de ferro.  Resposta medular inadequada;
 Diminuição da resposta da medula óssea à eritropoetina:
produção desviada para leucócitos, que são muito mais
Caso 3 produzidos do que a série vermelha;
Homem, 62 anos, encaminhado para avaliação de anemia, ausência de sinto-  Ativação dos macrófagos e liberação de citocinas IL-1,
mas. IL-6, TNF-α e IFN-γ;
 Pacientes com Hb > 7 geralmente não têm sintomas.  Inibição da proliferação dos precursores eritroides.
 Distúrbio do metabolismo do ferro;
 Eritrócitos normais;  Distúrbio da reutilização do ferro, que se mantém sob
 Hb e hematócrito baixos; a forma de depósito;
 VCM e HCM baixos: hipocromia e microcitose intensas;  Aumento da hepcidina: fígado é estimulado pelas citoci-
 RDW aumentado; nas e libera proteínas de fase aguda, como PCR e hepci-
 Linfopenia: 711 linfócitos típicos → quadro arrastado; dina. Também há mais ferritina. Não se repõe índices al-
 Plaquetas sem alterações. terados no metabolismo de ferro dos pacientes com a-
nemia normo-normo, pois esses mecanismos estão todos
alterados;

56
 o ↑ hepcidina ↑ degradação da portoferrina  Reposição de ferro: avaliar caso a caso → na maioria dos casos
↓ absorção de ferro; não repõe, pois metabolismo está alterado. Portoferrina vai estar
o Ação antibacteriana: bactérias também pre- clivada pela hepcidina e o ferro não vai ser absorvido;
cisam de ferro para seu metabolismo. Como a  Administração de eritropoetina: somente se doença renal associa-
hepcidina reduz absorção de ferro, há redu- da;
ção dos níveis séricos e menor proliferação  Transfusão de hemácias: menor produção da série vermelha devido
bacteriana. ao desvio da produção para leucócitos na medula óssea. Dar se si-
 Na inflamação há clivagem da portoferrina dos enteró- nais de hipoxogenação.
citos e dos macrófagos, portanto há estoque de ferro
tanto dentro dos enterócitos quanto dos macrófagos:
↓ ferro na circulação e ↑ ferritina (pelo aumento dos
b) Anemia da insuficiência renal
estoques de ferro e pela inflamação). Características
 Os rins produzem eritropoetina, logo um dos primeiros sinais de insufici-
ência renal é anemia normocrômica e normocítica. DX pode ser feito pela do-
Regulação da hepcidina
sagem de eritropoetina e ClCr.
 Aumento de ferro: ↑ hepcidina;
 Produção diminuída de eritropoetina;
 Inflamação: ↑ hepcidina;
 Hidremia: hemodiluição, acúmulo de líquidos no plasma;
 Eritropoese aumentada: ↓ hepcidina;
 Uremia: lise mecânica das células → acúmulo de ureia causa hemó-
 Anemia e hipóxia: ↓ hepcidina.
lise;
 Pacientes com doença renal em diálise:
Laboratório  Deficiência de ferro: perda de sangue durante a diálise;
 Perda de ácido fólico nos procedimentos dialíticos.
Anemia de doença inflamatória simples/doença crônica
 Ferro sérico baixo;
 Saturação de transferrina baixa ou normal (limite inferior); Tratamento
 Ferritina alta: ↑ inflamação e ↑ depósito;  Reposição de eritropoetina: 50-100 U/Kg 3x/semana;
 Suplementação de ferro e ácido fólico;
 Hb baixa;
 Se ausência de resposta a eritropoetina: deficiência de ferro, toxi-
 HCM e VCM normais: anemia normocrômica-normocítica.
cidade do alumínio ou fibrose medular secundária ao hiperparatireoi-
dismo;
Anemia de doença crônica prolongada ou com deficiência de ferro
 Tratamento com androgênios: nandralona 100-200 mg IM a cada
 Ferro sérico baixo;
6 meses.
 Saturação de transferrina baixa ou normal (limite inferior);
 Se não houver resposta a eritropoetina primeira a coisa a se pensar é
 Ferritina não alta;
em deficiência de ferro, pois se não tem estoque de ferro não adianta dar
 Hb baixa;
eritropoetina.
 HCM e VCM baixos.
 O que distingue os 2 tipos de anemia é a ferritina e o HCM e VCM. Ferri-
tina baixa é considerada < 20. c) Anemia de doenças endócrinas
OBS: Pacientes hepatopatas → falência da hepcidina e acúmulo de ferro nos  O hormônio tireoidiano e a testosterona potencializam a ação da eritropoe-
depósitos (piora doença hepática). Necessário realizar sangria. tina. Deficiências nesses hormônios causam quadro leve de anemia normocítica
e normocrômica.
 Disfunção tireoidiana: hipotireoidismo → sempre que se tem ane-
mia investigar função tireoidiana (TSH);
 Disfunção gonadal: hipogonadismo;
 Meninos pré-púberes e > 60 anos têm déficit de testos-
terona e valores do hemograma serão iguais aos femini-
nos;
 Cuidado com medicamentos inibidores de testosterona:
finasterida e medicamentos para HPB → homens em
uso dessas drogas também terão hemograma feminino.
Não repor testosterona se HPB (aumenta a próstata).

d) Anemia da gravidez
 Gestante ter anemia é regra, não exceção. A progesterona é um hormônio
inibidor da eritropoese. Além disso, há hemodiluição.
Tratamento  Agravada pelas deficiências de ferro e ácido fólico;
 Necessário reduzir a inflamação: normalização da hepcidina.  Anemia ocorre por volta da oitava semana, progredindo lentamente
 Tratar doença de base; até 34 semanas. No último trimestre Hb é ≈ 10 g/dl;

57
  Anemia hidremia: volume do plasma aumenta ≈ 30%;
 Hematócrito não é proporcional a Hb: queda maior;
 Ht = (Hb x 3) ± 2 → queda do Ht não é proporcional a
queda da Hb pela hemodiluição.
 Leucocitose: > 10.000 → a custas de granulócitos (não é infecção);
 Normalmente não há alteração plaquetária.
OBS: Durante a gestação há queda de 20-30% dos valores de Hb e hemató-
crito. Cuidado com mulheres que já iniciam a gestação com Hb baixa. A partir
da 24ª semana é comum haver queda da Hb.
 Para oxigenar a placenta é necessário 7 g/dl de Hb. Cuidado com Hb < 7
g/dl, pois pode haver sofrimento fetal.

Atenção
 Em toda gestante deve-se suplementar ácido fólico;
 Reposição de ferro deve ser avaliada caso a caso;
 Não é necessário repor B12: obtém através da alimentação.

 Situações de hemoconcentração (Ht alto em relação a Hb): queimaduras e

dengue.

e) Anemia associada à infiltração medular

Características
 Anemia mielotísica: fatores que comprometam a medula óssea;
 Afeta a eritropoese.
 Leucoeritroblastose: infiltração da medula faz com que células jo-
vens que não deveriam estar circulando sejam encontradas no san-
gue → precursores circulantes.
 Progridem para pancitopenia.

Causas de infiltração medular

 Malignidades metastáticas: metástases mais comuns → osteos-
sarcoma, mama, meningioma, próstata, pulmão (pequenas células);
 Malignidade hematológica: neoplasias de medula;
 Infecções, inflamações e granulomas: Leishmania, fungos, TB; Caso 2
 Doenças metabólicas;  JDL, 71 anos, masculino.
 Doença de Gaucher, doenças de armazenamento lipídico.  Encaminhado ambulatorialmente para investigação de quadro de anemia,
em seguimento endocrinológico devido a DM com diagnóstico de mais de 20
Diagnóstico anos, paciente apresentou hospitalização recente devido a úlcera de estase
 Biópsia de medula óssea. em MID infectada e celulite, fez tratamento hospitalizado com oxacilina e clin-
damicina. Refere estar melhor do quadro clínico infeccioso, refere cansaço e
falta de “vontade” nos últimos 12 meses, piora após hospitalização.
Casos clínicos
Hemograma
Caso 1  Hb e eritrócitos reduzidos: anemia leve
Mulher, 62 anos, internação por dengue.  VCM, HCM e CHCM dentro da normalidade
 Plaquetopenia;  RDW aumentado
 Hemograma: eritrócitos e Hb baixos, hematócrito baixo, VCM normal, HCM
normal, 1 eritroblasto (célula precursora), RDW aumentado. Leucograma
 Eritroblasto circulante = ALERTA → algo errado na medula óssea.  Eosinofilia: quando o paciente tem lesão cutânea e precisa fazer trata-
 Leucograma: mielócitos circulantes → precursor dos granulócitos, não era mento tópico eosinofilia é muito comum.
para estar circulando.
Plaquetas sem alterações
Necessário fazer biópsia.
 Biópsia mostrou infiltração de medula óssea: secundária a CA gástrico. Portanto
 Anemia normocítica e normocrômica: anemia de doença inflamatória em
paciente renal crônico

58
Paciente com doença renal preexistente
 Cl Cr elevado
 Ureia e creatinina elevadas
 Retenção de K+

Portanto, caso de paciente com DRC descompensando quadro de anemia de

doença inflamatória.
 Metabolismo do ferro: espera-se ferritina alta pela inflamação, ferro cir-
culante baixo e saturação de ferritina baixa ou normal.

59
 Anemias Hemolíticas Hereditárias
 Retirada ocorre por fagocitose;
Introdução  Hiperbilirrubinemia: aumento de bilirrubina indireta (↑ bi-
 Grupos de anemia em que a produção da medula óssea está normal,
le). Se > 3 g/dl manifesta icterícia. Aumento contínuo le-
mas o meio está impróprio. As células sobrevivem por menos tempo
va a formação de pedras de vesícula;
na circulação sanguínea;
 Esplenomegalia: hemólise prolongada (anemia hemolítica
 Hemólise: redução do tempo de sobrevida dos eritrócitos;
crônica) aumenta a capacidade de fagocitose do baço,
 Consequências:
que aumenta de volume.
 Acúmulo de produtos do catabolismo da Hb: pela maior
retirara de células da circulação → ↑ bilirrubina indire-
2) Hemólise intravascular: ocorre dentro do vaso. Células em meio inapropri-
ta, que clinicamente pode ser percebido com a formação ado rompem dentro dos vasos
de cálculos na vesícula (colelitíase). Portanto, pacientes  Hemoglobinemia: quando a hemólise ocorre dentro dos vasos não
com anemia hemolítica crônica tendem a ter colelitíase. dá tempo de liberar bilirrubina. A principal característica será a li-
Se aumento de bilirrubina > 3 g/dl o paciente terá ic- beração da Hb livre no plasma;
terícia. Portanto, colelitíase não é secundária a problema  Hemoglobinúria: Hb precisa ser metabolizada, pois é tóxica para os
hepático, é resultante do aumento da bile. Ao catabolizar rins e acumula nos túbulos renais. Se está em excesso no organis-
mais Hb, o macrófago libera mais ferro (hemossiderose). mo, é filtrada nos rins e liberada na urina. A hemoglobinúria é a ex-
 Aumento da eritropoese medular: tentativa de compen- pressão clínica da hemólise intravascular;
sação pela retirada precoce de células vermelhas da cir-  Redução nos níveis de haptoglobina: haptoglobina é uma globulina
culação; quelante de Hb. Para a hemólise intravascular diária, sem anemia
 Reticulose no sangue periférico; hemolítica, não há filtração de Hb nos rins e liberação na urina, pois
 Alterações ósseas: anemias hemolíticas inten- a haptoglobina se liga a Hb e esse complexo haptoglobina-Hb é fago-
sas durante as fases de crescimento (infân- citado no SRE. A Hb será metabolizada e transformada em bilirrubi-
cia) podem levar a alterações na medula óssea na e bile;
culminando com alterações ósseas. Ossos se-  Níveis de haptoglobina são determinados pelo nível de a-
rão pouco mineralizados e formados basica- tividade física realizado por cada indivíduo;
mente por medula (ossos medulares).  À medida em que se aumenta o condicionamento físico,
OBS: Nem sempre a expressão clínica de anemia hemolítica será anemia, pois aumenta-se a haptoglobina.
se há retirada precoce de um lado e aumento da eritropoese de outro, pode- OBS: Normalmente se tem um pouco de hemólise intravascular, que ocorre
se equilibrar a massa eritrocitária, de forma que nem sempre haverá anemia. por trauma mecânico das células vermelhas, principalmente na musculatura.
Principalmente nas doenças hereditárias, isso é comum. Nesses casos, as ma- Assim, caminhadas ou exercícios físicos extenuantes podem levar a hemólise
nifestações mais comuns serão colelitíase, reticulocitose, hemossiderose, etc. intravascular.
 Hemossiderose: está associada tanto com o aumento do catabolismo de
Hb, quanto com o aumento da eritropoese medular (↑ fator eritroide ↓
Malária
hepcidina e ↑ absorção de ferro). Portanto, nas anemias hemolíticas existe
 Principal exemplo de hemólise intravascular;
uma tendência em acumular ferro.  Plasmodium usa células vermelhas para produção de novos para-
sitas;
 Ruptura maciça de hemácias libera grande quantidade de Hb;
 Hemólise aguda: causa anemia e hemoglobinúria, levando a lesão re-
nal (LRA). Além disso, a Hb circulando no plasma age como fator te-
cidual, pode ativar a coagulação pela ligação ao fator VII. Assim, Hb
livre também pode levar a coagulação intravascular.
 Malária grave: anemia, LRA e coagulação intravascular.

Incompatibilidade de transfusão sanguínea

 É outro exemplo de hemólise intravascular;
 Ao receber sangue de doador não compatível o anticorpo contra o
antígeno ABO recebido se ligará a hemácia doada e provocará he-
mólise;
 Anticorpo IgM se liga ao antígeno ABO e ativa complemento: hemó-
Tipos de hemólise lise com ativação de complemento leva a liberação de Hb diretamen-
te no plasma (hemólise intravascular). Uma vez que se ativa o com-
 A retirada de células da circulação (hemólise) pode ser de 2 tipos:
plemento a hemólise não se restringe somente ao sangue recebido,
1) Extravascular: sistema retículo-endotelial;
mas a todo o sangue do paciente;
 Forma mais comum;
 Também resultará em hemoglobinúria e LRA.
 Ocorre pelos macrófagos no cordão de Billroth do baço;

60
Barreiras na circulação icterícia fisiológica do RN. Se há genes que levam a problemas em
 Também podem levar a hemólise intravascular: coagulação intravas- algum dos componentes das hemácias, esse período de troca é
cular, púrpura trombótica, válvulas mecânicas, válvulas cardíacas prolongado e a icterícia ocorre por mais tempo;
com estenose grave.  Esplenomegalia: todo paciente com hemólise extravascular crônica
tem aumento do baço;
Observação – Hemoglobinúria da marcha  Colelitíase: cálculos de vesícula pelo aumento de bilirrubina indireta;
 Pessoa sedentária decide fazer caminhada de longa distância;  Hemossiderose: acúmulo de ferro durante a vida → maior produção
 Pessoa sedentária tem pouca haptoglobina; (↑ fator eritroide circulando) e maior acúmulo em macrófagos (ca-
 Atividade física intensa leva a hemólise maciça, com muita liberação tabolização do grupo heme);
de Hb, mas haptoglobina insuficiente;  Crises hemolíticas ou aplásticas: crises agudas de hemólise, com ic-
 Pode haver, portanto, hemoglobinúria relacionada a atividade física. terícia e anemia. Isso ocorre em situações em que há menor produ-
ção de eritrócitos, principalmente nas inflamações;
 ↑ produção ↑ consumo de ácido fólico ↑ produção
de B12;
 Se infecção há redução abrupta da eritropoese, com
desvio para a produção de leucócitos;
 Aumento da hemólise devido a inflamação;
 A crise aplástica ocorre principalmente associada à de-
generação megaloblástica: ↑ eritropoese consome mais
ácido fólico, causando crise megaloblástica. Em algumas
situações anemias megaloblásticas podem esconder qua-
dro hemolítico.
 Anemia: paciente ictérico, anêmico, com colelitíase, esplenomegalia
e ferro acumulado. A anemia é clássica, mas nem sempre ocorre.
Presente principalmente nas hemoglobinopatias.
 As anemias dessa aula serão todas por hemólise extravascular.  Quando se fala de alterações em enzimas e membranas o quadro mais
comum é o assintomático. Quando se fala de alterações na Hb, pode haver
anemia clássica.
Hemólises crônicas de SRE – Anemias hemolí-
ticas hereditárias Marcadores de hemólise
 Ocorrerá sempre em que houver problemas na formação das células. Me-  Para investigação de hemólise usa-se 3 marcadores:
dula vai produzir células, mas a qualidade das células não será boa.  Bilirrubina: estará aumentada;
 Precursor e produção mantida;  Reticulócitos: estarão aumentados;
 Célula formada com má-formação.  Desidrogenase-lática: marcador do aumento de produção de células
hematopoéticas.
Podem ocorrer por:
 Mecanismos intracorpusculares: pessoas herdam genes que codifi-
cam proteínas diferentes ou deixam de produzir proteínas impor-
1) Patologias da membrana eritrocitária
tantes para a formação dos componentes das hemácias → mem- Formação da membrana
branas, enzimas ou da própria hemoglobina;  Composição
 Patologias da membrana: esferocitose e eliptocitose;  Bicamada lipídica;
 Enzimopatias: deficiência de G6PD e deficiência de piru-  Proteínas integrais: atravessam bicamada lipídica;
vato quinase;  Proteínas estruturais da banda elástica: conferem elasticidade a
 Hemoglobinopatias: talassemias (falta um pedaço de Hb) célula.
ou anemia falciforme (Hb mutante).
 Alterações
 Defeitos nas proteínas integrais geram defeitos na bicamada
Clínica lipídica: formação de eliptócitos;
 Assintomático: quadros leves, sem anemia → hemólise SRE é com-  Defeitos nas proteínas da banda elástica: formação de esferócitos
pensada pelo aumento da produção de eritrócitos; (células rígidas, pouco elásticas).
 Icterícia do recém-nascido: todos os RN passam por um período de
troca de Hb → intraútero a Hb predominante é a fetal (α2γ2). À Eliptocitose
medida que o feto amadurece há a produção de Hb A(α2β2). Ao
nascimento se tem ≈ 50% de cada tipo, mas ao respirar tensão
normal de O2 há inibição imediata de Hb fetal. Hb fetal vai sendo
substituída então pela Hb tipo A. Assim, todas as crianças passam
por período de hemólise extravascular ao nascimento, que causa a
Esferocitose
61
Classificação das doenças hemolíticas a) Esferocitose hereditária
 Auxilia a definir a gravidade da doença hemolítica. Características
a) Leve: Hb normal; bilirrubina indireta de 1-2 mg/dl (sem icterícia); reticuló-  Defeitos nas proteínas da banda elástica: ausência de proteína ou proteína
citos elevados, mas < 6%; taxa de transfusão durante a vida de 0-1; ba- anômala (não funcional) → formação de células não elásticas, rígidas, não bi-
ço aumentado, mas sem necessidade de intervenção; côncovas (células esferocíticas).
b) Moderado: anemia (Hb entre 8-12); BI entre 2-3; reticulócitos > 6%; taxa  Hb é distribuída de forma diferente na célula: pode haver altera-
de transfusão de 0-2; esplenectomia pode ser necessária. Controlar in- ção do CHCM (Hb não tem distribuição central e sim, periférica) →
fecções e risco de degeneração megaloblástica (dar ácido fólico) para única condição em que CHCM pode alterar;
que esplenectomia não seja necessária;  Maioria causadas por doenças autossômicas dominantes: basta 1
c) Grave: anemia (Hb entre 6-8); BI 2-3 (com icterícia); reticulócitos > 10%; gene para formar esferócitos. Homozigotos têm 100% de esfe-
taxa de transfusão > 2; esplenectomia necessária; rócitos e heterozigotos têm menor quantidade;
d) Severo (paciente grave homozigoto): anemia intensa (<6), icterícia (BI >  Muito comum em negros.
3); reticulócitos > 10%; transfusões sanguíneas regulares; esplenectomia  Não há mudança de volume celular (VCM).
necessária.
OBS: Icterícia só se manifesta quando BI > 3g/dl. O tratamento da anemia
Patogenia
hemolítica é retirar o baço, para redução da hemólise. Só é necessária essa
 Células vermelhas produzidas na medula com formato bicôncavo;
abordagem nos casos moderados e severos.
 Defeitos nas proteínas da banda elástica: evaginação de partes de-
 Na esferocitose, a maioria dos pacientes tem quadro leve e moderado.
feituosas e liberação de pequenos seguimentos de membrana;
Raramente há paciente homozigoto.
 Formação do esferócito: célula rígida, cheia de Hb;
 É retirada da circulação pelos macrófagos do SRE;
 Há redução dos eritrócitos e aumento da produção: por isso, nem
sempre a doença se manifesta como anemia.

Esplenomegalia
 Na esferocitose, a esplenomegalia se dá às custas da polpa verme-
lha do baço: congestão da polpa vermelha, com macrófagos gran-
des e de número aumentado.

Laboratório
 Marcadores de doença hemolítica
 Reticulocitose;
 ↑ DHL;
Complicações
 ↑ bilirrubinas indiretas.
 Crise aplásica: parvovírus B19, anemia megaloblástica;
 Em pacientes sem hemólise infecção pelo parvovírus é
assintomática, nem febre causa. Em pacientes com he-  Marcadores específicos da esferocitose
mólise, causa anemia grave, com queda acentuada da Hb,  Esferócitos > 30%: ↑RDW a custas de esferocitose (células de
levando a crise aplásica. Reticulócitos também caem, ou forma diferente → poiquilocitose);
seja, cessa-se a produção medular.  ↑ CHCM > 36: distribuição alterada da Hb → não ocorre em todas
 Crise hemolítica: principalmente durante infecções → desvia a pro- as doenças esferocíticas;
dução compensatória de hemácias dos hemolíticos crônicos para  Testes de criohemólise;
produção de leucócitos, aumentando a retirada de hemácias pela  Fragilidade osmótica das células aumentada na incubação com solu-
hiperatividade dos macrófagos; ção salina hipotônica a 37 graus durante 24 horas.
 Alterações megaloblásticas: crises megaloblásticas por consumo de OBS: Existem testes genéticos para avaliação de esferocitose, mas eles não
folato. Anemia megaloblástica pode mascarar anemia hemolítica; precisam ser usados rotineiramente.
 Cálculos biliares;
 Kernicterus: acúmulo de bilirrubina no SNC de RN; b) Eliptocitose
 Sobrecarga de ferro: se muito exagerada necessário intervenção,  Defeitos nas proteínas que atravessam a bicamada lipídica. Resultam em
pois excesso de ferro pode lesar o fígado. alterações estruturais, como receptores e canais iônicos não funcionantes.
As células têm distribuição normal de Hb, com certa elasticidade, mas têm al-
Laboratório terações no citoesqueleto → eliptócitos/ovalócitos.
 Reticulocitose;  Alteração da forma leva a degradação mais rápida pelos macró-
 ↑ DHL; fagos: hemólise;
 ↑ bilirrubinas indiretas.  Culmina com alteração dos antígenos eritrocitários: mutações nos
grupos sanguíneos (ABO zero, Rh zero, etc) → é difícil transfundir
esses pacientes;

62
  Mais comum em negros.  Determina a sobrevida das células vermelhas;
 Se há incapacidade de manter via glicolítica ativa as células se tor-
Morfologia nam senis: retirada mais precoce da circulação e aumento compen-
 Células tipo cápsulas: facilmente visíveis nas lâminas; satório da produção → maior parte dos pacientes sem manifesta-
 Podem se apresentar como estomatócitos: forma de boca. ções hematológicas.

Clínica  PK (piruvato-quinase)
 Mesmas manifestações já descritas na página anterior.  Função: transformação de ADP em ATP.
 Assintomática;
 Manifestações mínimas ou brandas; Consequências
 Anemia hemolítica grave em lactentes: ocorre pela retirada rápida  A deficiência enzimática causa doenças hemolíticas leves.
da Hb fetal → melhora com a ↓[HbF].
 Excetuando-se as hemoglobinopatias, é a que mais causa anemia grave a) Deficiência de G6PD
em RN.
Manifestações clínicas
 Hemólise episódica após exposição a oxidantes ou infecções: típico
Laboratório → existe uma lista de medicamentos que esses pacientes têm que
 Marcadores de hemólise: reticulocitose, ↑ BI e ↑DHL;
evitar para não causar hemólise precoce;
 Normal: até 5% de eliptócitos → para DX da doença é necessário  Anemia hemolítica crônica: raro → Hb limítrofe, BI aumentada sem
> 20% de eliptócitos associados a mutação de proteína; icterícia, pode descompensar rapidamente com inflamação;
 Fragilidade osmótica: em geral normal, aumentada nas formas gra-  Metamoglobinemia: mudança da conformação da Hb, que perde a
ves e esferocíticas; capacidade de carrear 02;
 Índice de poiquilocitose aumentado: RDW aumentado por alteração  Icterícia do recém-nascido;
na forma das células.  Sem manifestações hematológicas: retirada de hemácias é com-
pensada pelo aumento da produção → maioria dos pacientes.
2) Defeitos enzimáticos OBS: Dosagem de G6PD incluída no teste do pezinho.

Características
 Mais comum em negros;
 Mais prevalentes do que as alterações de membrana;
 Não alteram forma e volume celular: RDW normal;
 Via glicolítica: a maior parte das enzimas também faz parte da res-
piração celular (ciclo de Krebs). A ausência de qualquer uma delas é
incompatível com a vida. Há, no entanto, algumas enzimas que são
específicas da via glicolítica.

Enzimas da via glicolítica

Os defeitos enzimáticos em geral ocorrem em enzimas que são específicas
da via glicolítica. As hemácias são a única célula do corpo que usa da glicólise
como fonte exclusiva de obtenção de energia.

 G6PD (2,3 fosfodesidrogenase)

63
Quando suspeitar da deficiência de G6PD
 Reação hemolítica aguda após exposição a agente oxidantes: anti-
bióticos, quinolonas, -pril;
 Descendentes de área com alta prevalência de deficiência de G6PD.

Diagnóstico
 Maioria dos exames não são disponíveis no SUS.
 Teste do pezinho;
 Dosagem de G6PD: pode ser normal;
 Teste funcional: raro.

b) Deficiência da piruvato quinase (PK)

Características
 Quadros mais leves, poucas manifestações clínicas.
 Causa hereditária mais comum de anemia crônica não esferocítica;
 Quanto mais grave a doença, menor a glicólise e a produção de ATP:
com menos ATP célula fica senil mais rapidamente, pois perde a ca-
pacidade de manter proteínas de membranas fosforiladas e vai fi-
cando rígida, sendo retirada pelo SRE.

Quadro clínico
 Anemia normocrômica normocítica: RDW normal;
 Morfologia inespecífica: não esferocítica;
 Períodos de piora de hemólise: infecção, estresse orgânico;
 Outros: aplasia por parvovírus, icterícia de RN.

Diagnóstico - Lâminas
 Inclusões de Hb;
OBS: Também podem ser realizados testes funcionais para dosagem de ATP
e DX da doença, mas são caros e pouco disponíveis.

Poiquilocitose – poiquilócitos
 Hemácias com formas alteradas e RDW aumentado.
 Formas diferentes são mais comuns nas alterações de membrana.

Tipos
 Dacriócitos: formato de lágrimas → comum quando há fibrose de
medula (mielofibrose) e hematopoese extramedular;
 Drepanócitos: formato de foice ou extremidades afiladas → ane-
mia falciforme;
 Equinócitos: presença de espículas (projeções citoplasmáticas) →
células de geladeira, pós transfusão;
 Acantócitos: células mortas, irregulares → pessoas sem baço ou
com baço não funcional;
 Esquizócitos: células em capacete (“arrebentadas”) → indicam he-
mólise intravascular por barreira.
64
3) Hemoglobinopatias  Foca no estudo das talassemias, exceto heterozigóticas.

Hemoglobinas humanas a) Talassemias

 Tetrâmeros: 4 cadeias, 2 pares de cada
 Quadros mais intensos, sempre que houver hemólise haverá anemia. É ca-
 Hb embrionárias: produzidas no saco vitelínico, intraútero. Diferem
racterizada pela deficiência em uma das cadeias de globina.
das demais porque nem sempre têm α2, há predomínio de cadeias
não α. Persistem até a 8ª semana de gestação;
Definição
 Hb fetal: é a que predomina durante a gestação. Formada por 2
 Desequilíbrio na síntese das cadeias de globulina α/β;
cadeias α e 2 cadeias γ;
 α-talassemia: produção de β normal. Forma cadeia β4;
 Hb adulto: Hb tipo A e A2, fisiologicamente semelhantes entre si. A
 β-talassemia: continua a produzir α. Forma cadeia α4,
HbA é a mais comum.
que é inviável.
Ao nascimento há tanto Hb fetal quanto HbA. A hemólise da Hb fetal levará a OBS: Geralmente ocorrem por deleções ou erros de leitura. Em cada região
icterícia do recém-nascido, que é fisiológica. Há aumento da cadeia β, de modo do mundo as deleções ocorrem em um lócus gênico.
que a Hb mais comum no adulto será a HbA (α2β2). Há também uma pequena
produção de HbA2, que é constante durante a vida. A troca completa de HbF Fisiopatologia
para HbA e HbA2 ocorre ao 1 ano de idade, portanto, a avaliação de talas-  Diferente das demais anemias hemolíticas, nas talassemias há problema
semias é melhor após 12 meses de vida. tanto na produção quanto no meio em que as células estão.
 Desequilíbrio na produção da cadeia de globulina leva a quadro de
 Alterações desieritropoese ou eritropoese ineficaz. A medula estará cheia de
 Deleções nas cadeias de globulina ou não leitura: talassemia; Hb tentando produzir novas células, mas não conseguirá, pela defici-
 Mutação nas cadeias de globulina: anemia falciforme. ência de uma das cadeias. Assim, a medula estará cheia de precur-
sores e no sangue haverá citopenias. Há acúmulo de ferro pelo au-
mento do fator eritroide. Forma-se Hb anômala, que na circulação
sofre hemólise.
OBS: Medula será hipercelular, mas a maior parte das células não conseguirá
chegar ao sangue periférico, devido a produção anômala.

 α-talassemias
 A presença de mutações que levem a redução ou ausência da pro-
Defeitos na hemoglobina dução da cadeia α já se expressa desde a vida intrauterina, pois a
 Gene cromossomo 11: produção da cadeia β; HbF é α2γ2;
 Gene cromossomo 16: produção da cadeia α;  Estados homozigóticos (deleção completa): incompatíveis
 Hemoglobina normal: A (α2β2). com a vida. Há produção de Hb de Bart (γ4), que é fisio-
logicamente inviável. Se consegue sobreviver ao período
 Portanto: fetal (HbH-Barts), melhora ao nascimento, pela troca pe-
 β-talassemias: deleções do gene β; la Hb com β4 (evolui com quadro de anemia hemolítica);
 α-talassemias: deleções do gene α;
 Anemia falciforme: mutação pontual do gene β (troca do ácido glu-
tâmico por valina).

Diagnóstico das hemoglobinopatias

Eletroforese de hemoglobina
 Teste confirmatório;  Estados heterozigóticos (deleção parcial): pode ser com-
 Faz-se uma solução das Hb e submete-se a campo elétrico, o que patível com a vida. Forma Hb com β4.
permite o estudo das cadeias de Hb. OBS: Pessoas que têm ausência de 1 ou 2 alelos não têm anemia. Terão hipo-
cromia e microcitose leve. Por isso, a maior parte das α-talassemias são muito
Screening neonatal (Teste do pezinho) pouco diagnosticadas.
 Teste de triagem;
 Muito bom para o diagnóstico de globulinas mutantes;
 β-talassemias

65
  A cadeia β é exclusiva da HbA. Assim, não há problemas durante o β0 – Talassemia intermediária
período fetal. As manifestações se iniciarão ao nascimento, quando  Desenvolvem talassemia mesmo tendo recebido só 1 gene, pois esse gene
começará a troca da HbF pela HbA; apresenta grandes deleções e é o usado para produção de Hb.
 Estados homozigóticos (deleção completa): Hb não circula,  Estado heterozigótico;
pois produz cadeia α4 que precipita e morre na medula  Elevação de HbA2 e HbF e pequena quantidade de HbA: portanto,
(eritropoese ineficaz). Esses pacientes têm anemias mui- DX é feito com a eletroforese, na qual há deficiência de HbA e per-
to graves, pois têm só HbA2 na circulação; sistência da HbF;
 Estados heterozigotos (deleção parcial): pode ser de 2  Amplo espectro de incapacidades;
tipos;  Forma grave: semelhante β maior, início mais tardio;
 Intermediário;  Forma leve: assintomático, níveis de Hb 10-12 mg/dl.
 Talassêmico menor.
β+ - Talassemia minor/menor
α-talassemia é mais comum que β-talassemia
 Só 1 gene de talassemia e dificuldade mínima de produção de cadeia β. Não
apresenta doença, apenas alterações no hemograma.
i. β-talassemias  Estado heterozigótico;
 Menos comum, mas mais diagnosticada → manifestações clínicas são mais  A2 aumentada;
floridas do que as α-talassemias.  Microcitise e hipocromia de graus variados: pode não ter anemia,
faz DDX com anemia ferropriva → o que diferencia é que na ane-
Apresentação genética mia ferropriva existe proporcionalidade na queda e na talassemia
 1 alelo herdado do pai e 1 alelo herdado da mãe. minor não, haverá eritrócitos normais ou aumentados, Hb normal,
 Β0: homozigoto → não produz cadeia β (nenhum alelo); VCM e HCM baixos;
 β talassemia maior.  Assintomático.
 β+: heterozigoto → deficiência parcial de cadeia β (possui 1 alelo).  Anemia e microcitose está presente em todos os talassêmicos menores,
Possui 2 apresentações clínicas, a depender da funcionalidade do é regra.
alelo recebido;
 β talassemia intermediária: alelo mais funcionante; ii. α-talassemia
 β talassemia menor: alelo menos funcionante → mais Apresentações genéticas
comum.  Deficiência de 1 ou 2 alelos de α: paciente assintomático → hemo-
grama com anemia e microcitose.
β0 – Talassêmico maior
 Estado homozigoto;
 Ausência de HbA: detectado no teste do pezinho → precisa de
teste confirmatório;
 Apenas HbF e pequena quantidade de HbA2;
 RN normal, anemia progressiva: criança nasce bem, começa a ter
quadro de icterícia de RN e anemia progressiva, pois não produz
HbA; Transfusão de sangue
 Clinicamente grave: requer transfusão;  Sangue: testes virais e leucoredução;
 Insuficientemente transfundida: expansão da medula óssea (ossos  Uso de quelantes de ferro: transfusão causa acúmulo de ferro
medulares), hepatomegalias (reativação compensatória de locais de → depósito inicial no fígado e a longo prazo nos músculos. Pode se
eritropoese fetal), retardo de desenvolvimento; depositar no músculo cardíaco e causar bloqueio de ramo;
 Estado hipermetabólico (não ganham peso), fraturas, infecções,  Problemas hormonais e no PTH, com deficiência de vitamina D.
deficiência de folato, pancitopenia.
 Portanto, DX deve ser precoce e tratamento é transfusão mensal. A  Complicações da transfusão
transfusão além de corrigir a anemia tem o objetivo de retardar a eritropoese  Transmissão de doenças;
e diminuir as consequências da doença, como ossos medulares e hepatomega-  Expansão óssea;
lia, por exemplo. Problema: acúmulo de ferro pelas transfusões (hemocroma-  Impregnação de ferro nos órgãos;
tose). Tratamento definitivo seria transplante de medula óssea na infância.  Hipopituitarismo;
 Pigmentação da pele;
 Fácies talassêmica  Hipo ou hipertireoidismo;
 Espleno e hepatomegalia;  Hipertensão pulmonar;
 Emagrecido;  Cardiomiopatia restritiva;
 Ossos alargados;  Esplenomegalia e hepatomegalia;
 Má implantação dos dentes.  DM;
 Artropatias e osteopatias.
 Tríade da hemocromatose;
 Insuficiência hepática;
66
  DM insulinodependente;  Desidratação: aumenta a viscosidade do plasma e dificulta retorno
 Hiperpigmentação. das hemácias para os pulmões e aumenta o número de drepanóci-
 Usar quelantes de ferro para evitar complicações. tos. Pacientes com anemia falciforme sempre devem se manter
bem hidratados;
b) Anemia falciforme  Vasoconstrição: dificulta retorno das hemácias para os pulmões e
aumenta o número de drepanócitos. Pacientes com anemia falcifor-
Características me não podem se expor a temperaturas frias, pois isso aumenta
 Hb mutante: mutação leva a produção de cadeias diferentes de globulinas. a vasoconstrição e as crises de dor;
A maior parte das Hb mutantes levam a quadros hemolíticos.  Concentração de HbS: pacientes homozigotos têm muito HbS e mais
OBS: Pode produzir hemoglobinas instáveis incompatíveis com a vida (metaglo- casos de falcização;
bulina).  Concentração de HbF: pacientes com anemia falciforme tendem a
 HbS: mutação mais prevalente no Brasil → substituição da valina
manter a produção de HbF na vida adulta. Essas pessoas têm me-
pelo ácido glutâmico na posição 6 da cadeia β, resultando na subs- nos crises de falcização → fator protetor.
tituição de adenina por timina (GAG → GTG); OBS: O tratamento básico de uma crise é feito com hidratação, pois haverá
 Hemácia falciforme: muda de forma se tensão baixa de melhora da vasoconstrição e desidratação, diminuindo o tempo de travessia
02 e pH baixo → drepanócito. Essa hemácia tem capa- na circulação (hemácias em foice → hemácias bicôncavas).
cidade de agregação;  As crises de dor ocorrem principalmente nos MMSS e MMII, regiões mais
o Aumento da viscosidade sanguínea; distantes da irrigação central.
o Estase vascular e lesão tecidual.
 Sofre hemólise: hemácia falciforme é retirada pelo SRE
Quadro clínico
no baço.  É diferente em crianças e adultos.
 Portanto, não há só hemólise, mas também estase vascular e lesão teci-
dual. a) Pediatria
 Infância é período de desenvolvimento, onde há formação de ossos, teci-
Apresentação genética dos, músculos e sangue. Assim, as principais manifestações da doença serão
 Traço falciforme: só 1 gene de S (heterozigoto) → na eletroforese as crises vaso-oclusivas (falcização).
haverá HbA, pequena quantidade de HbA2 e < 50% de HbS. Esse  Anemia normo/normo com RDW aumentado: presente em todo
paciente não tem a doença; paciente, varia de 7-11. Quanto pior a anemia (Hb), mais falcização.
 Anemia falciforme: 2 genes de S (homozigoto) OU 1 gene de S + Esses pacientes têm risco de degeneração megaloblástica, neces-
qualquer outra mutação, incluindo β talassemia → HbSS, SC, SD e sário suplementar com ácido fólico;
β talassemia falciforme.  Icterícia: bilirrubina > 3g/dl em todos os pacientes.;
 Esplenomegalia;
S-talassemia: geralmente tem mais HbF e tem hipocromia e microcitose no  Síndrome mãos-pés: crises vaso-oclusivas crônicas nas mãos e pés
hemograma. → preditor de AVC;
 Crises vaso-oclusivas (falcização): predominam no período noturno
Epidemiologia → há redução da tensão de oxigênio/pH pela redução do centro
 Mais comum na raça negra; respiratório durante o sono. Ocorrem em regiões mais distantes da
 Origem africana; circulação central (pés, mãos, panturrilha, rins, cérebro);
 Prevalência no Brasil: migração negra → nordeste e RJ.  Enurese: isquemia renal e diminuição da capacidade de concentração
OBS: Portadores do traço falciforme têm resistência a malária. da urina → perda de líquidos na urina e aumento das crises de
falcização;
Fisiopatologia  AVCI;
 HbS altera as propriedades físico-químicas do eritrócito e forma  Priaprismo: vaso-oclusão no corpo cavernoso do pênis. > 6 horas
hemácias falcilizadas (em foice - drepanócito); pode levar a isquemia do pênis.
 Hemólise: retiradas da circulação pelo SRE;  Regra: anemia normo/normo com ↑RDW e icterícia.
 Crises de dor (falcização): obstrução da circulação e is-
quemia tecidual → é o que distingue a anemia falciforme
das outras anemias hemolíticas.

 Fatores associados às crises de dor (falcização)

 pH: pH baixo e baixa tensão de oxigênio predispõem a formação dos
drepanócitos. Quando o pH e a tensão de oxigênio retornam ao nor-
mal, as hemácias restabelecem o formato bicôncavo;
 Tempo de travessia na microcirculação: o tempo que a célula gasta
para retornar ao pulmão e se reoxigenar é o que determina a quan-
tidade de drepanócitos na circulação; Sinais de perigo na criança com doença falciforme

67
 Complicações
 Síndrome torácica aguda: isquemia pulmonar. Pacientes com anemia
falciforme não devem ter infecção respiratória baixa (vias respira-
tórias inferiores), pois isso leva a redução do pH pela inflamação e
oclusão dos vasos pulmonares por falcização. Isso causa hipoxemia
central aguda levando a queda abrupta de tensão de oxigênio em
todo o corpo, aumentando os dacriócitos e piorando a crise. É uma
urgência;
 Crises de sequestro: isquemia do baço. Criança tem esplenomegalia
e em adultos há perda do baço por isquemia crônica. É uma urgência
cirúrgica → atenção se aumento do volume do baço, dor em hipo-
côndrio e piora da anemia;
 Aplasia: muito comum na infecção por parvovírus ou por degenera-
ção megaloblástica. Drepanócitos
 Característicos da doença;
b) Adultos  Hemácia nucleada: hemólise é tão intensa que se pode liberar hemá-
 Como não está mais em período de desenvolvimento, há menos crises va- cias nucleadas no sangue. Será contado como leucócito no hemo-
so-oclusivas. O que predomina nos adultos são as complicações de tecidos já grama → tendência a leucocitose, pois conta célula como nucleada.
isquemiados.
 Ossos: dor óssea, reabsorção das epífises ósseas;
 Aparelho geniturinário: perda de função renal por isquemia dos rins.
Pode haver ↓ eritropoese e anemia;
 Baço: aesplênico → perda da função por isquemia;
 Sistema hepatobiliar: colelitíase. Necessitam de colecistectomia pre-
coce, pois produzem muitos cálculos, podendo levar a coledocolitíase
ou pancreatite, por exemplo;
 Sistema cardiopulmonar: anemia crônica e insuficiência cardíaca,
cor anêmico e cor pulmonale;
 Olhos: diminuição da vascularização. Necessário fundoscopia periódi-
ca para rastreio;
 SNC;
 Úlceras de pernas: se Hb < 10, presença de úlcera de estase em
Tratamento
MMII;  Profilático
 Gravidez: aconselhar as mulheres com anemia falciforme a não en-
 Suplemento de folato: sempre;
gravidar. Se isso acontecer devem ser transfundidas mensalmente  Vacinações especiais: evitar infecções, que piora falcização;
(igual na talassemia). O objetivo não é só melhorar a anemia, mas  Antibiótico profilaxia: alterações no baço ↓ resposta humoral;
reduzir a quantidade de HbS por meio da transfusão;
 Orientações gerais;
 Síndrome álgica crônica: sentem dor o tempo todo.
 Não se expor ao frio;
OBS: A transfusão de sangue deve ser feita com parcimônia nos pacientes
 Hidratação;
com anemia falciforme, pois quando há a formação dos drepanócitos, os Ag
 Cuidado com diarreia, vômitos e enurese;
do sistema ABO presentes nas hemácias se dispõe em conformação dife-
 Sinais de alarme.
rente. Mesmo em doadores idênticos isso pode predispor a formação de Ac
 IECA: função protetora para os rins, evitar isquemia precoce.
e falha na transfusão. Sempre evitar transfusões desnecessárias nesses pa-
cientes. É necessária quando: IC, SNC (AVC agudo), DRC, úlceras de estase gra-
 Terapêutico
ves.
 Hiperhidratação;
 Transfusões ocasionais;
 Complicações
 Hidroxiureia: quimioterápico → ↑ HbF. É a base do tratamento;
 Síndrome torácica aguda;
 Hipertransfusão;
 Lesões orgânicas irreversíveis.
 TMO: tratamento definitivo, na infância → cura.
 Evitar dar 02 para pacientes com anemia falciforme, pois isso inibe a pro-
Genótipos
dução de eritropoetina e piora a anemia. Não é terapia, é conduta em emer-
 A clínica é variável, depende do genótipo
gência/urgência. Evitar usar morfina nesses pacientes, por eles podem ter
 Do SS para frente todos são anemia falciforme;
dependência.
 AS: traço falciforme;
 SS: mais oclusivo e grave de todos;
 SC: quadro leve;
 SD: mais hemolítico e menos oclusivo.

68
 Hemostasia
 Ainda há poucos métodos para o estudo do endotélio: biópsia é o
Introdução principal.
Características
 Sistema trombótico e fibrinolítico devem estar sempre em equilí- Plaquetas
brio: isso evita que haja trombose ou hemorragias;  Características
 Quando há lesão de tecidos há exposição de substâncias subendo-  Fragmentos citoplasmáticos dos megacariócitos: estrutura muito
teliais, que iniciam o sistema de hemostasia. antigênica → possui várias proteínas de superfície (HLA, ABO, etc);
 Discoides, anucleadas;
Formação do trombo  Produção diária: 1014 (aumento até 10x) → é a célula menos produ-
 ≈ 2-2,5 minutos zida pela medula óssea. Isso acontece, pois durante a mitose não
 Agregação de plaquetas: trombo branco; há formação de novas células, mas aumento do volume citoplasma-
 Deposição de fibrina; tico de células precursoras;
 Organização do trombo: fibrina central e plaquetas periféricas;  Sequestradas pelo baço após 24-48 hrs da sua liberação pela me-
 Trombo organizado: fibrina + fator tecidual + plaquetas. dula óssea;
OBS: Portanto, trombo inicial é sempre plaquetário, depois há deposição de  30% das plaquetas circulantes estão no baço: até 90% se espleno-
fibrina e fator tecidual. megalia volumosa;
 Baço também remove plaquetas pelo SRE.
Tipos  Vida média: 10 dias (8-14 dias);
 Valor de referência: 150.000-450.000/μL;
Hemostasia primária
 Citocinas na megacariocitopoese:
 Composta por:
 Trombopoetina: citocina que estimula a formação de pla-
 Fator endotelial;
quetas. É produzida no fígado. Sua produção é aumenta-
 Plaquetas.
da quando há redução do volume sanguíneo (sangramen-
tos);
Hemostasia secundária  IL-3: interleucinas também auxiliam na formação de pla-
 Composta por: quetas. Por isso que em algumas inflamações crônicas
 Fibrina: formação da fibrina. pode haver plaquetose;
 Outras: IL-11, IL-6.
1. Hemostasia primária
Endotélio
 Características
 Grande extensão;
 Células endoteliais: muito semelhantes aos eritrócitos;
 Origem nas células tronco mesenquimais;
 Borda elástica igual à dos eritrócitos: capacidade de con-
tração e extensão;
o Vasoconstrição: angiotensina II, prostaciclinas
e endotelina (RDRF);
Célula pluripotente recebe estímulo de IL-3 e forma o precursor granulocítico. Se o
o Vasodilatação: NO, PGs e cininas.
estímulo das interleucinas persiste há produção de granulócitos, se diminui,
 Célula endotelial in natura: função antitrombótica; acompanhado ao aumento da trombopoetina há a formação do megacariócito e, por
 Heparan: reveste a superfície celular. Inibe a anti-trom- fim, das plaquetas (fragmentos citoplasmáticos dos megacariócitos)
bina e os fatores da cascata de coagulação;
 Secreta substâncias antifibrinolíticas:  Ativação plaquetária
o TFPI: fator inibidor de agregação plaquetária; Ativadas na presença de FVW, presente na região subendotelial, que é expos-
o tPA: ativador do plasminogênio; to se lesão e/ou inflamação.
o Proteína S.  Adesão plaquetária: ligação do GPIb (glicoproteína Ib) da plaqueta ao
 Célula endotelial sob estresse: função protrombótica → inflama- FVW endotelial;
ção, lesão;  Mudança de conformação: abertura dos poros, ↑ citoplasma e
 Fator tecidual: ativador do fator VII → ativa toda a cas- volume, emissão de pseudópodes;
cata da coagulação;  Abertura do receptor de superfície GPIIb/IIIa;
 Secreta substâncias fibrinolíticas;  Metabolismo dos fosfolipídios: inicia o processo inflamatório → pro-
o PAI-1: inibidor do plasminogênio; dução de citocinas, especialmente o TXA2 (tromboxano A2);
o TAF1: ativador de agregação plaquetária;  TXA2: ativação de plaquetas adjacentes;
o Fator de von Willebrand.

69
  Agregação plaquetária: ligação do GpIIIb/IIa das novas Tempo de sangramento
plaquetas ao fibrinogênio → formam o trombo inicial  Mede o tempo de formação do trombo branco (agregação plaque-
(plaquetário). Esse trombo é instável, só oclui pequenos tária);
sangramentos. Não é eficiente se lesões extensas. De  Técnica: indução de sangramento e avaliar tempo para formação
qualquer forma, é sempre o início da hemostasia. do trombo branco;
 Normal: até 10 minutos;
 Alterado: se plaquetas < 90.000 ou trombastenias.

Pode ser feito por 2 métodos:

 Método de Duke: perfuração do lobo auricular → não indicado;
 Método de Ivy: corte padronizado no antebraço.

Plaquetômetro – PFA-100
 Avaliação da hemostasia primária;
 Sangue total;
 Tempo de sangramento;
 Tempo de fechamento.

É importante ter métodos de avaliação da função plaquetária, pois ela pode

se alterar com o uso de alguns medicamentos. Os AINES, por exemplo, inibem
a COX e, consequentemente, o metabolismo fosfolipídico, impedindo a agre-
gação plaquetária.

Agregação plaquetária
 Usado para triagem de defeitos plaquetários: coagulopatias primá-
rias (genéticas);
 Síndrome Bernard-Soulier: deficiência de GpIb → impe-
de adesão plaquetária;
 Trombastenia de Glanzmann: deficiência de GpIIb-IIIa →
impede agregação plaquetária;
Avaliação laboratorial – Plaquetas  Semiotécnica: acrescer ao plasma do paciente rico em plaquetas
 Testes numéricos um agente agregante e avaliar curvas de agregação plaquetária;
 Agentes agregantes: ADP, adrenalina, colágeno, ristocetina.
Hemograma – Contagem de plaquetas
 Normal: 150.000 - 450.000 → começa a ter manifestação se <
50.000; 2. Hemostasia secundária
 < 50.000: equimoses e púrpura;  Formação da fibrina.
 < 20.000: risco de sangramento espontâneo.
 Amostra de sangue deve ser fresca: se deixar parado por muito Fatores de coagulação
tempo plaquetas agregam. Amostras com > 6 horas são ineficien-  Proteínas da circulação ativadas em cascata para a formação do
tes para a contagem de plaquetas. coágulo;
 Divididos de I a XIII, exceto VI (não existe);
 Testes funcionais  Alguns não são proteínas.
Prova de laço (Rumpel-Leed)  Possui 2 vias: clássica (extrínseca) e alternativa (intrínseca);
 Teste de triagem;  O que difere essas vias é a forma como ativarão a via
 Avalia número e função plaquetária; comum (fator X).
 Semiotécnica: insuflar o manguito na pressão média, mantendo por
3-5 minutos. Soltar e contar petéquias; Via extrínseca (clássica)
 Se > 10 petéquias: teste positivo → só é positivo se <  É a via mais ativa.
50.000 plaquetas.  Via do fator tecidual – fator III: várias substâncias podem agir co-
mo fator tecidual (organelas, membranas, líquor, etc);
 Ativa fator VII: produção hepática. É o fator mais ativo no orga-
nismo, vitamina K dependente, com vida média de ≈ 6 horas;
 Pode ativar tanto a via intrínseca (fator IX) quanto a via
comum (fator X).

Via intrínseca (alternativa ou de contato)

 É uma via menos ativa.
70
  Pode ser ativada através da ligação do fator XII as proteínas do
subendotélio (colágeno);
 Ativação do fator XI;
 Ativação conjunta do fator IX e do fator VIII;
 Ativação do fator X: via comum.

Via comum
 Necessita de fator X e V, além de 1 molécula de Ca2+;
 Ativação do fator II;
 Transformação da protrombina em trombina;
 Trombina, na presença de Ca2+, quebra o fibrinogênio (fator I) em
fibrina.
O fator VIII é cofator do IX e o fator V é cofator do X. Os cofatores são
proteínas leito/berço. Sem a presença deles os fatores não conseguem agir
e continuar com a cascata de coagulação. Nessa situação, há consumo de 1
molécula de Ca2+ (fator IV).

Além do fibrinogênio, as proteínas mais importantes na coagulação são o fator

VII, responsável pela iniciação, e a trombina, responsável pela amplificação. O
fator IX, por sua vez é o responsável pela propagação.

Avaliação laboratorial das hemostasias secundárias

 3 exames disponíveis para avaliação de hemostasia secundária:
 TP – Tempo de protrombina: avalia a ativação do fator VII pelo fa-
tor tecidual (fator III) → via extrínseca;
 TTPA – Tempo de tromboplastina parcialmente ativado: avalia a ati-
vação do fator XII, IX, XI e XII (via de contato) → via intrínseca.;
 TT – Tempo de trombina: avalia o fibrinogênio.
 Sempre que se faz exames de coagulação é necessário grupo controle
(amostra normal).

Características
 Fáceis de serem feitos;
Modelo celular da hemostasia  Grande possibilidade de erro;
 A coagulação é feita em 3 etapas:  Não existe distúrbio de hemostasia sem associação clínica: necessá-
 Iniciação: fator VII → inicia a coagulação; rio exames alterados + CLÍNICA;
 VII + fator tecidual ativam fator X;  Coleta: estase venosa mínima (sem garrote);
 Fator X junto com o fator V quebra a protrombina (fator  Quanto mais estase, maiores os tempos de coagulação;
II) em trombina, que quebra o fibrinogênio (fator I) em fi-  Tubos de material plástico;
brina;  Exame deve ser processado imediatamente, se não for
 Fator VII também pode ativar o fator IX. possível, conservar amostra de plasma refrigerada.
 Amplificação;  Anticoagulante/antiagregante: citrato → quelante de cálcio;
 Trombina é formada e é capaz de reverberar, ou seja,  Cuidado com hematócrito: poliglobulia x anemia.
ela sozinha é capaz de ativar o fator IX, XII e IX (ativa via
comum e de contato)
 Propagação;
 Ativação de todos os fatores levando a formação de fi-
brina.
Hoje sabe-se que não dá para separar as vias em intrínseca e extrínseca, TP – Tempo de Protrombina
pois essas vias agem continuamente e dependem uma da outra.  Avalia via extrínseca: fator VII e fator tecidual;

71
  Semiotécnica: pega-se a amostra. Para iniciar a avaliação é neces-  Gráficos
sário acabar com o efeito do quelante de cálcio (citrato), para isso  B: falta de fibrina → usar plaquetas;
adiciona-se cálcio na amostra (oxalato ou gluconato de cálcio). Além  C: falta de algum fator da cascata de coagulação → repor fator
disso, adiciona-se o fator tecidual (fator III). Como várias substân- de coagulação (plasma seco congelado);
cias podem ser usadas como fator tecidual, esse exame é muito  D: fibrinólise em excesso → plasma e procurar deter sistema fi-
facilmente enviesado. Para evitar isso, padroniza-se o exame de brinolítico;
acordo com o reagente (INS → índice de reatividade de acordo com  E: maior risco de trombose → anticoagular.
o agente). Portanto, usa-se plasma + Ca2+ + tromboplastina; OBS: Podem auxiliar na tomada de conduta, como por exemplo a necessidade
 Tromboplastina: fator tecidual comercial. de transfusão.
 Sempre fazer controle;  Esse exame é muito útil em pacientes críticos (CTI): grandes queimados,
 INS: padronizado pela OMS. CIV.
 INR normal: 0,8-1,4 → não é lido em segundos, mas em INR, pois
multiplica-se o tempo de coagulação do paciente, em segundos, pelo Se exames alterados realizar 2ª amostra, pois são muito suscetíveis a erros.
ISR do fator tecidual usado.
3. Sistema fibrinolítico
(TP paciente)𝑥 𝐼𝑆𝑅  Degradação da fibrina, auxiliando no controle da hemostasia.
𝐼𝑁𝑅 =
TP controle

TTPA – Tempo de tromboplastina parcial

Exames marcadores da coagulação
 Avalia via intrínseca: fatores de contato (XII, IX, XI e XII);
 Marcam a formação da fibrina.
 Avalia fatores XII, XI, X, IX, PC e fator VIII.
 Semiotécnica: plasma + Ca2+ + fator de contato; PDF – Produto de degradação da fibrina
 Fator de contato: comercial (caolim, cefalina) ou pode-  Mede o quanto de fibrina está sendo produzida;
se simplesmente mudar a amostra do plasma do tubo  Avaliado pelos dímeros D de fibrina;
de vidro para um tubo plástico, que ativará o fator XII.  Formação de fibrina: molécula de fibrinogênio sofre ação
 Sempre fazer controle; da trombina, que cliva a fibrina, formando monômeros.
 Avaliado em segundos. Os monômeros de fibrina se ligam entre si e formam os
polímeros de fibrina (fibrina em gel). O fator XIII atuará
estabilizando a fibrina, através da ligação de pontos
TT – Tempo de trombina
frouxos da molécula (fibrina dura). Esse processo demo-
 Avalia o fibrinogênio: avalia comum, abaixo do fator X;
ra 6 horas (uma vez formado o trombo, temos 6 horas
 Semiotécnica: plasma + Ca2+ + complexo pró-trombínico;
para iniciar TTO e conseguir quebrar a fibrina). A plasmi-
 Pouco usado, pois hoje é mais fácil dosar o fibrinogênio: método
na age na periferia da fibrina, somente nas regiões que
ELISA. Hoje se usa TT quando se quer avaliar a função do fibri-
não foram estabilizadas pelo fibrinogênio, quebrando a
nogênio.
fibrina em pequenos produtos de degradação, entre eles
o dímero-D.
ELISA
 Concentração mínima de fibrinogênio: 100 g/dl.

Trombografia ou tromboelastografia
 Avalia a coagulação no momento do exame;
 Semiotécnica: coloca-se o plasma do paciente em um equipamento,
que traça um gráfico, que avalia todas as fases da coagulação;
 Formação do trombo branco;
 Formação da fibrina;
 Pico de formação da fibrina;
 Fibrinólise.
 A partir dos gráficos obtidos avalia-se a coagulação do paciente.

72
Características do sistema fibrinolítico
 Evita a perpetuação da produção de fibrina.

Componentes
 Plasmina: principal proteína do sistema fibrinolítico. É muito impor-
tante para manter a coagulação no sítio de lesão. Degrada toda a
fibrina fora do local de lesão (fibrina em gel não estabilizada pelo
fator XIII);
 Formada a partir do plasminogênio, que é produzido no
fígado. O plasminogênio circula na forma inativa, até ser
ativado;
 Ativadores do plasminogênio: ativador de plasminogênio
tecidual (TPA), fragmentos do fator de Hageman (fator
X) e uroquinase;
 Plasmina na circulação é neutralizada pelo inibidor α2
plasmina.
 Antitrombina III: forma complexos com todos os fatores de coagula-
ção, exceto fator VII, inativando-os. Também limita a coagulação ao
sítio de lesão;
 Proteína C: convertida pela trombina em protease ativa. Inativa os
fatores V e VIII;
 Proteína S: cofator da ação da proteína C.
OBS: Proteína C e S agem juntas, uma cofator da outra. Na ausência de uma
a outra não funciona e vice-versa. Elas são importantes para inativar os cofa-
tores V e VIII.
 Não existem inibidores para o fator VII, uma vez ativo ele é consumido na
reação. É o fator da CIVD (Coagulação intravascular disseminada).

73
 Desordens da hemostasia primária
 Formação de trombos plaquetários disseminados: começam a se
Tipos depositar na pequena circulação, ocluindo os pequenos vasos termi-
1. Trombocitopenias: mais comuns nais. Tem-se então, a pêntade clínica da doença.
2. Trombastenias
3. Trombocitose Fator de von Willebrand: produzido na região subendotelial, tem a função de
4. Púrpuras vasculares estabilizar o fator VIII. Esses fatores se ligam e se estabilizam. Quando ligados,
a proteína C e a S não agem sobre o fator VIII. Além disso, não há atuação da
enzima endotelial ADAMTS-13, que cliva o FVW. Essa enzima evita que grandes
1) Trombocitopenias moléculas de Von Willebrand (polímeros) sejam liberados na circulação. Grandes
 Redução da plaquetometria → plaquetas < 100.000. moléculas de Von Willebrand são capazes de ativar as plaquetas.

 Sinais clínicos – Pêntade clássica (88-89% dos casos)

Manifestações clínicas  Mortalidade de 90%
 Petéquias: lesão clássica da hemostasia primária. Pode coalescer e  Trombocitopenia;
formar equimoses e púrpuras;  Anemia hemolítica microangiopática: anemia hemolítica intravascu-
 Avaliação: o melhor local para avaliação é o tornozelo → lar, pela presença de barreiras (trombos) → presença de esqiui-
extremidade distal dos MMII. zócitos. A hemólise pode liberar Hb na circulação, piorando ainda
mais a função renal;
Causas de plaquetopenia  Febre;
 Alterações neurológicas: principalmente de caráter cognitivo → ↓
a) Plaquetopenia por produção reduzida atenção, sonolência, cefaleia;
 Menos comuns  Alterações renais.
 Geralmente ocorre em pacientes em uso de quimioterápico: esses
fármacos reduzem o ácido fólico e, consequentemente, a hemato-  Etiologia
poese;  Desconhecida;
 Trombocitopenias hereditárias: comum em < 1 ano;  Mais comum em colagenoses: anticorpos anti-ADAMTS-13.
 Infecções virais: redução da produção de megacarióci-
tos, podendo levar a aplasia megacariocítica;  Tratamento
 Aplasia megacariocítica: pode ocorrer por infecções ou  Reposição da proteína ADAMTS-13: não disponível no Brasil;
por radioterapia;  Plasmaférese: filtração do plasma.
 Trombocitopenia induzida por álcool e medicamentos: ál-
cool, AINES (uso crônico), AAS, quinolonas e sulfas inibem SHU – Síndrome Hemolítica Urêmica
a maturação de megacariócitos;  Características
 Trombocitopenia associada à deficiência nutricional: co-
 Púrpura trombótica exclusivamente renal: lesão no endotélio renal
balamina e ácido fólico (medicamentos que inibem o ácido impede a clivagem do FVW, que forma polímeros e resulta em agre-
fólico causam citopenias. Após a interrupção do uso, as gação plaquetária intrarrenal;
plaquetas serão as últimas a voltarem aos valores nor-  Etiologia: toxina da E. coli- cepa 0157:H17;
mais, após hemácias e leucócitos);  Geralmente precedida por gastroenterite.
 Todas as doenças de medula podem cursar com plaque-
topenia.
PTI – Púrpura trombocitopênica idiopática ou imune
 Características
b) Plaquetopenia por consumo  É a púrpura mais comum;
 A produção de plaquetas será normal, mas sua sobrevida será reduzida.  Possui várias apresentações clínicas: depende do número de pla-
 Sangramentos ativos; quetas que a pessoa está produzindo;
 Mecanismos imunológicos;  Entre 50.000-100.000: assintomático;
 Mecanismos não imunológicos.  < 50.000: petéquias, equimoses e púrpuras;
 < 20.000: sangramentos de mucosa, hematúria, ente-
Mecanismos imunológicos rorragia e menorragia.
Púrpura trombocitopênica trombótica (PTT)  Classificação: leve, moderada ou grave → de acordo com o número
 Características de plaquetas;
 Presença de lesão endotelial difusa;  Leve: > 50.000;
 Produção de FVW, sem a ação da proteína ADAMTS 13: a enzima  Grave: < 20.000.
ADAMTS-13 pode estar reduzida ou não funcional;  Diagnóstico de exclusão: exclusão de outras causas de plaquetope-
 Polímeros de von Willebrand se ligam às plaquetas; nia.

74
 Fisiopatologia  2ª linha de tratamento;
 Plaquetas têm Ag em sua superfície;  Esplenectomia: ↓ sequestro de plaquetas pelo SRE. É
 Produção de autoanticorpos contra Ag nas plaquetas; uma opção para pacientes com < 50.000 plaquetas sem
 Em geral a medula está normal ou com aumento da pro- comorbidades e mais jovens. Pacientes refratários a 1ª
dução dos megacariócitos de forma compensatória; linha geralmente também não respondem bem a 2ª linha;
 Dependendo do Ac produzido, pode-se atacar também o  Quimioterápicos: rituximabe → anti-CD20. Diminui a pro-
megacariócito, mas isso é mais raro. dução de linfócitos e, consequentemente, a imunidade
 Sequestro esplênico: plaquetas são retiradas da circulação pelo SRE. humoral (↓produção de Ac);
 Trombopoetina (TPO) recombinante: age na stem cell
Avaliação da plaquetopenia desviando a produção para série plaquetária, além de a-
 Feita em 3 tempos gir nos megacariócitos aumentando a produção de pla-
 Aguda, persistente e crônica: ajuda a definir etiologias e o trata- quetas. É uma droga excelente, mas muito cara.
mento a ser utilizado;  3ª linha de tratamento: outros quimioterápicos.
 Aguda: ≤ 3 meses. Geralmente decorrentes de estímulos
antigênicos → infecções virais e vacinas (reação cruza- c) Outras causas
da – produção de Ac de fase aguda IgM);  Pseudotrombocitopenias: erros laboratoriais;
 Persistente: > 3 meses-12 meses. Produção de Ac IgG;  Hiperesplenismo: sequestro esplênico de até 90% das plaquetas;
o Medula: plaquetopenia persistente;  Trombocitopenia associada à transfusão maciça;
o Imunológica: plaquetopenia linear.  Hepatopatias, radiação, quimioterapia, álcool, medicamentos e viro-
 Crônica (> 12 meses): evolução da persistente. ses.
OBS: Pacientes com > 50.000 plaquetas não precisam ser tratados (só fazer
orientações gerais). < 50.000 tratar, principalmente se sangramento. Nos <
20.000 sempre tratar.
2) Trombastenias
 Desordens da função plaquetária
 Adquiridas;
 Uremia: derivações pulmonares e doenças mieloprolife-
rativas;
 Drogas: antiagregante (ex → AAS) e alimentos ricos em
ácidos graxos.
 Hereditários: púrpura com contagem de plaquetas normais ao he-
mograma;
Achados clínicos e evolução  Trombastenia de Glanzmann: disfunção na agregação
 Baseados no tipo de púrpura: IgM x IgG; plaquetária;
 IgM: muito comum na pediatria → após infecção ou va-  Síndrome de Bernard-Soulier: disfunção na adesão pla-
cina. Geralmente autolimitada, raramente cronifica; quetária.
 IgG: mais comum em adultos;
o Presença de autoanticorpo que se liga pre-  Diagnóstico
ferencialmente no receptor GpIIb/IIIa.  Testes de função plaquetária.

3) Trombocitose
 Elevação da contagem de plaquetas > 400.000
 Primária;
 Doença mieloproliferativa: plaquetose ascendente →
número de plaquetas em aumento contínuo;
o Trombocitemia essencial.
 Secundária;
 Deficiência de ferro com sangramento;
Epidemiologia
 Inflamação crônica.
 Púrpuras primárias: 50% por causa imunológica, 50% por outras
causas (hepatopatias, infecções virais, colagenoses, medicamentos).

Tratamento 4) Púrpuras vasculares

 Tratar todos os pacientes < 20.000 plaquetas e todos com < 50.000 em  São púrpuras palpáveis ou deprimidas.
que será realizado algum procedimento
 1ª linha de tratamento: corticoide (prednisona) VO ou EV e imuno- Púrpura de Henoch-Shoenlein
globulinas (casos graves);  É a mais comum;
75
  Apresentação aguda;
 Vasculite por deposição de IgG: púrpuras palpáveis ou deprimidas
nas extremidades e lesão renal. Mais comum em crianças;
 Não há plaquetopenia;
 Diagnóstico: avaliação da função renal. A confirmação é feita com
a biópsia das púrpuras.

5. Púrpura senil
 Púrpuras impalpáveis
 Traumatismos;
 Queimadura solar;
 Infecções;
 Púrpura embólica;
 Pioderma gangrenoso;
 Púrpura fulminante;
 Reações farmacológicas;
 Síndrome Ac antifosfolípides.

76
 Outras desordens da hemostasia
Doença de Von Willebrand Testes confirmatórios
 Distúrbio misto da hemostasia: altera hemostasia primária e secundária.  Atividade do fator VIII: dosar % de fator VIII;
 Antígeno do fator Von Willebrand: quantificação do FVW;
 Atividade de cofator da ristocetina: avalia a ligação do FVW à pro-
Fator de Von Willebrand (FVW) teína ristocetina, que imita as proteínas da hemostasia. Os subtipos
 É secretado pela célula endotelial como monômeros; 2 pode ter alteração dessa ligação (haverá diminuição);
 Forma grandes polímeros na circulação e se liga ao fator VIII (esta-  Capacidade de ligação do FVW ao colágeno: permite identificar os
bilidade); tipos da doença.
 Polímeros não estabilizados pelo fator VIII são clivados pela enzima OBS: Quando a doença é do tipo 1 (diminuição da quantidade de FVW), os exa-
ADAMTS-13. mes de atividade do fator VIII e antígeno do fator Von Willebrand estarão com
quantidades reduzidas. Já no tipo 2 (menor funcionalidade do FVW), as quanti-
Função dades desses fatores pode estar normal. Nesses casos é recomendado a rea-
 Ligação e estabilização do fator VIII da coagulação; lização do teste de atividade de cofator da ristocetina.
 Ligação entre plaqueta e subendotélio.  Geralmente para confirmar a doença são feitos os 3 primeiros exames.

Testes especiais
Epidemiologia  Aglutinação plaquetária induzida pela ristocetina: avalia a ligação do
 Doença mais prevalente dos distúrbios de coagulação; FVW a GpIb e GpIIb/IIIa das plaquetas. Também é um teste que a-
 Herança autossômica dominante: os heterozigotos apresentam sin- juda a separar os subtipos 2;
tomas, mas no geral, as manifestações da doença são leves. Paci-  Eletroforese em gel: avaliação do subtipo da doença. Avalia as fra-
entes homozigotos têm quadros mais floridos; ções do FVW.
 Mais comum em caucasianos.

Tipos
 Tipo 1: quantidade → produção de menos FVW;
 Tipo 2: qualidade → menor funcionalidade do FVW;
 A: sem plaquetopenia → mais comum;
 B: plaquetopenia discreta.
 Tipo 3: sem produção de FVW. Também tem deficiência de fator
VIII, sendo muitas vezes classificado como hemofilia do tipo A.

Manifestações clínicas
 Sangramento mucocutâneo: epistaxe, equimoses, menorreia, gengi-
vorragias, sangramento após extração dentária, pós-parto e pós-
operatório;
 História familiar de hemorragias.
Importante lembrar que pacientes com a doença podem ter sangramentos
após procedimentos: pós-parto, pós-operatório, após extrações dentárias.
Atenção
 Dosagem do FVW não mede a função: avalia só quantidade;
Achados laboratoriais  No tipo 2 pode-se ter quantidade normal de FVW, mas
 FVW é importante para estabilizar hemostasia primária. ele ser não funcional.
OBS: Pacientes com a doença geralmente têm anemia ferropriva pelas perdas  Necessário saber tipo sanguíneo do paciente (ABO): pessoas do ti-
crônicas de sangue. po sanguíneo 0 naturalmente têm menos FVW (≈↓25%). Esses
pacientes podem ter manifestações clínicas mais exuberantes;
Testes de triagem  FVW é liberado de acordo com o ciclo circadiano: pico da liberação
 Tempo de sangramento (TS): avaliação da hemostasia primária; ocorre ao amanhecer, durante o dia não há produção, que volta a
 Tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA): avalia via de conta- ocorrer à noite, durante o sono. Portanto, sempre que se for fa-
to → fator VIII. Nos pacientes com a doença existe alargamento zer a avaliação laboratorial dos pacientes com a doença, é impor-
do TTPA (20% ou mais do tempo do controle); tante que esta seja feita de manhã, pois dosagens feitas em outros
 Contagem plaquetária: geralmente normal, apenas em um dos subti- períodos geralmente são menores;
pos 2 é alterada.

77
  Por isso, as manifestações clínicas da doença predomi- A clínica da doença é sangramento prolongado nos tecidos moles profundos:
nam no final do dia. Não há muita sintomatologia durante hematomas musculares e hemartroses. A clínica é sempre muito florida.
a manhã.
Hemartroses espontâneas
Tratamento  Principalmente em MMII: episódios de repetição resultam em sino-
vite crônica, podendo evoluir para artropatia crônica;
Tipos 1 e 3  NUNCA puncionar aleatoriamente articulações de hemofílicos: risco
 Reposição do FVW: pacientes em sangramento ou que serão submetidos de infecção → artrite séptica crônica.
a procedimentos operatórios.
 Hemocomponentes: crioprecipitado (fator VIII + FVW + fibrinogê-
nio);
 Hemoderivados: concentrado de fator VIII + FVW;
 Desmopressina (DDAVP): para o tipo 1. Promove a liberação do FVW
do endotélio. Corrige a TTPA do paciente;
 0,3 g/kg EV, máximo 20 g: não ultrapassar dose máxi-
ma, pois pode haver retenção urinária.

Outras drogas Artropatia crônica do hemofílico será uma complicação das hemartroses
 Desmopressina: libera FVW; espontâneas sucessivas
 Inibidores da fibrinólise: inibidores de plasminogênio. São opções para
sangramentos menores. Não usar por mais de 3 dias, por risco de Hematomas musculares
trombose;  Em geral grandes músculos flexores (panturrilha e ileopsoas), pode
 Ácido tranexânicio; gerar síndrome compartimental e formação de pseudotumores;
 Ácido aminocaproico.  Pode comprimir drenagem e levar a perda de membros.
 Tratamento: imobilização, gelo e reposição de fatores de coagulação.

Hemofilias
Tipos
 Hemofilia A: deficiência de fator VIII → hemofilia mais comum;
 Hemofilia B: deficiência de fator IX;
 Hemofilia C: deficiência do fator XI → mais sintomática.
A clínica desses tipos é muito parecida, pois o fator VIII é cofator do fator IX,
e o fator XI é o ativador do IX, assim ambos agem em um mesmo ponto da
cascata de coagulação (via de contato). Nas hemofilias A e B a herança é ligada
ao X, na C a herança é autossômica. Aqui, focaremos nas hemofilias A e B.

Características Localizações mais perigosas de hematosas, locais onde há grandes vasos. Há risco de
síndrome compartimental
 Doença hereditária ligada ao X;
 Mulheres: portadoras → geralmente não têm a doença,
Outros
pois possuem 1 X normal;
 Problemas dentários;
 Homens: doentes → presença de 1 X já manifesta a do-
 Hemorragia no SNC: causa mais comum de mortalidade;
ença. A doença geralmente pula 1 geração;
 Hematúria macroscópica;
 Resultado: incapacidade de ativação do fator X.
 Sangramento pós-cirúrgico: cicatrização deficiente de feridas.

Clínica Laboratório
 Grave: níveis de fator ≤ 1% → sangramentos espontâneos;
 TTPA prolongado, corrigido pela adição de plasma normal: plasma
 Mulheres podem ter nível de fator < 30%: presença normal tem todos os fatores de coagulação, corrige o TTPA;
de apenas 1 gene de hemofilia confere clínica mais le-  Hemofilias A e B são diferenciadas pela dosagem de fator VIII e IX.
ve nessas pacientes;
 Maioria dos pacientes.
 Moderada: entre 2-5% → associado a pequenos traumas; Diagnóstico diferencial
 Leve: 5-30% → traumas graves ou cirurgia;  Doença de Von Willebrand;
 Minoria dos pacientes.  Inibidores adquiridos: principalmente do fator IX;
 Outras coagulopatias com alargamento do TTPA: deficiência do
fator XI e XII.
78
Tratamento Deficiência nutricional
 Alarga TP
Tipos  Rara.;
 Episódico (sob demanda): controle de problemas;  Baixa ingesta de alimentos ricos em vitamina K: vegetais verdes;
 Profilático: prevenção;  Uso de antibióticos.
 Reposição diária do fator de coagulação;
o Hemoderivados: fatores derivados do plasma
Hepatopatia
→ VIII e IX;
 Risco aumentado de sangramento: distúrbio hemorrágico complexo;
o Recombinantes.
 Síntese reduzida dos fatores de coagulação: inicia pelos fatores vi-
tamina K dependentes → inicia com alargamento do TP (deficiência
Não havendo outra possibilidade do fator VII) e progride com alargamento do TTPA (deficiência dos
 Hemocomponentes; outros fatores dependentes de vitamina K);
 Hemofilia A: crioprecipitado;  Deficiência de fibrinogênio e fibrinólise anormal: fator I (fibrinogê-
 Hemofilia B: plasma → reposição de fator IX. nio) não é vitamina K dependente, mas é produzido no fígado. Com
Sempre orientar os hemofílicos a não usar AINES, pelo risco de distúrbios de a doença hepática há diminuição de fibrinogênio e, consequente-
agregação plaquetária. mente, de fibrina;
 Trombocitopenia: hepatopatas têm menor produção de trombopoe-
tina e podem ter sequestro esplênico;
 Anormalidades vasculares como varizes de esôfago.;
Distúrbios dos fatores de coagulação vitami-  Tratamento:
na K dependentes  Vitamina K: assegurar que não haja deficiência. Só ajuda
quando a função do fígado ainda não está muito compro-
Vitamina K metida;
Tipos  Antifibrinolíticos: controle dos sangramentos;
 Origem vegetal: filoquinona → mais ativa;  Plasmaférese: reposição de fatores de coagulação quan-
 Principal fonte: folhas verdes. do há sangramentos.
 Síntese bacteriana endógena: menaquinona;
 Deficiência de vitamina K: a deficiência pura de vitamina K é rara.
Pode ocorrer quando há destruição de bactérias colônicas produto-
Tratamento
ras pelo uso de antibióticos. Anticoagulantes cumarínicos
 Mecanismo de ação: redução da vitamina K a sua forma ativa;
Fatores da cascata de coagulação dependentes de vitamina K  Promovem o controle do TP.
 II (protrombina), VII, IX, X e proteína C e S: importante para todas
as etapas da cascata de coagulação → via comum, via extrínseca
e via intrínseca;
 Deficiência de vitamina K: o primeiro fator a desapare-
cer é o fator VII → alarga TP;
 Deficiência prolongada de vitamina K: afeta os demais
fatores → alarga TTPA.
 Deficiência dos fatores dependentes de vitamina K: TP prolongado
e, nas formas graves, TTPA alargado.

Deficiência de vitamina K
Doença hemorrágica do RN
 Fatores de coagulação: passam pela placenta, exceto o fator VIII,
que é uma molécula muito grande por estar ligada ao FVW. Assim,
crianças nascem protegidas pelos fatores de coagulação maternos;
 Fator VII: relacionado a doença, pela meia vida curta. Aumenta o ris-
co de sangramentos;
 Conduta: reposição de vitamina K, para estimular a produção do
fator VII endógeno;
 Leite materno não é fonte de vitamina K: no entanto, a amamenta-
ção é importante para que o RN tenha contato oral, com prolifera-
ção de bactérias endógenas, que iniciarão a produção de vitamina
K.

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80