Mariana Henriques

5º Ano – MICF

Apontamentos do Controlo de Qualidade

O controlo de qualidade diz respeito a:

 Amostragem
 Especificações
 Ensaios
 Organização
 Documentação
 Procedimentos de libertação
Que assegurem a realização de todos os ensaios necessários e adequados, de modo a
que os materiais não sejam aprovados para utilização e os produtos sejam distribuídos
ou vendidos sem que a sua qualidade seja satisfatória.

Qualidade satisfatória: considera-se que a qualidade de um produto é satisfatória

quando o fabricante cumpre um SQQ, com normas e procedimentos aprovados tanto
em termos de produção como de CQ, seja a nível do IPC (em processo) como na
amostragem, produto intermedio, a granel, ou acabado e toda a documentação esteja
devidamente organizada.

O CQ não se confina apenas às atividades de laboratório, mas deve ser envolvido em

todas as decisões que impliquem com a qualidade do produto, nomeadamente:
 Preservar as amostras de referência dos materiais e produtos
 Assegurar que os contentores dos produtos e materiais estão bem rotulados
 Assegurar a estabilidade dos produtos
 Participar nas investigações das reclamações relacionadas com a qualidade do
produto
Nota: o pessoal do CQ deve ter acesso às áreas de produção não só para a
amostragem, como também para investigações, quando necessário.

Documentação do CQ

 Especificações
 Procedimentos de amostragem
 Procedimentos para ensaio e de registo de resultados, incluindo boletins
analíticos e cadernos de laboratório
 Relatórios analíticos e certificados de análise
 Relatórios de controlo ambiental, quando necessários
 Relatórios de validação e métodos de análise, a usar nos programas de
validação, quando necessários
 Procedimentos para registo de calibração dos aparelhos e manutenção do
equipamento
Todos os documentos de CQ correspondentes a um lote têm de ser arquivados até 1
ano depois de terminado o prazo de validade desse lote, ou pelo menos, 5 anos após
a certificação da aprovação do lote pela pessoa qualificada.

Nota: Relativamente a certos tipos de dados, como por exemplo, resultados de ensaios
analíticos, rendimentos, controlo ambiental recomenda-se a conservação dos registos
de modo a permitir a análise da sua evolução no tempo.

Amostragem
As amostras colhidas têm que obedecer a procedimentos escritos, aprovados, que
descrevam:
 O método de amostragem
 O equipamento
 A quantidade de amostra a colher
 As instruções para eventuais subdivisões da amostra
 O tipo e as condições do contentor que vai conter a amostra
 As precauções especiais, nomeadamente quando se trata de amostras de
produtos estéreis ou nocivos
 Condições de armazenagem
 Instruções para limpeza e conservação do equipamento de amostragem

Rotulagem das amostras: deve ter as indicações de conteúdo, nº de lote, data da

amostragem e referência dos contentores onde a amostra foi colhida.

Conservação de amostras:

 Conservação de amostras de todos os lotes de medicamentos acabados até ao

final do 1º ano subsequente ao termo do prazo de validade.
 As amostras das matérias-primas utilizadas no processo de fabrico são
conservadas no prazo acima descrito, no qual não pode ser inferior a dois anos,
contados da saída para venda ou distribuição do produto. Exceções: solventes,
gases ou água.
Nota: Período previsto na alínea anterior pode ser reduzido se o período de estabilidade
dessas matérias, tal como referido na especificação relevante, for inferior.

 São conservadas amostras de todos os lotes de medicamentos experimentais

formulados a granel e dos principais componentes de embalagem utilizados para
cada lote do medicamento acabado.
2 Anos após a conclusão ou
cessação do último ensaio clinico
que for mais recente.

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É importante notar que as amostras são mantidas à disposição do INFARMED e
o
demais autoridades competentes.
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Amostras de referência
 Representativas do lote dos materiais ou produtos a que correspondam. Podem
ser colhidas amostras para controlo de partes importantes do processo, como
por exemplo, o início e o fim.
 Devem ser guardadas na sua embalagem final e ser armazenadas nas
condições recomendadas.
 Devem ter uma dimensão que permita, no minino, uma análise completa.
 Incluídas na farmacoteca.

Ensaios de CQ

 Todos os métodos de análise têm de ser validados e estar descritos na

autorização de comercialização, a sua execução deve ser de acordo com os
aprovados na autorização.
 Resultados obtidos têm de ser registados e verificados.
Nota: estes ensaios incluem os IPCs (ensaios em processo de fabrico) que também tem
que cumprir os pressupostos acima mencionados.

Registos de ensaios:
Devem de incluir no mínimo, a seguinte informação:
 Nome do material ou produto ou forma farmacêutica
 Nº de lote e as identificações e os nº de lote do fabricante e/ou fornecedor
 Especificações relevantes e métodos de ensaio
 Resultados dos ensaios, observações, cálculos e certificação de análise
 Data das análises
 Identificação da pessoa que executou o ensaio e de quem verificou
 Decisão do estado de qualidade (aprovado, rejeitado, etc)

GCLPs
Deve ser dispensada especial atenção:

 Qualidade dos reagentes de laboratório

o Têm de ser assinalada a data de preparação e assinatura do preparador
o Prazo de validade e condições de armazenagem no rótulo
o Soluções volumétricas têm de ter marcado no rótulo a data da última
aferição e o fator de normalidade resultante
 Material de vidro volumétrico
 Soluções de reagentes
 Padrões de referência
o Primários – farmacopeias
o Trabalho ou secundários – caracterizados e avaliados quanto à sua
adequação para o fim em vista tendo como referência o padrão primário
 Meios de cultura
Nota: Nos rótulos dos reagentes e nos padrões de referência deve ser marcada a data
de receção.
Contrato para fabrico e análises

 O INFARMED pode autorizar o fabricante a contratar terceiros para a realização

de certas fases do processo de fabrico, ou de atos de controlo, segundo os
métodos descritos no processo de fabrico
 Tem de existir um contrato que inclui obrigatoriamente:
 Nome ou firma e domicílio ou sede de quem presta o serviço
 As operações de fabrico a realizar
 As obrigações de ambas as partes, nomeadamente a conformidade à
observância das boas práticas de fabrico pelo prestador
 Modo de como o responsável pela certificação de lotes exerce as suas
responsabilidades

O prestador de serviços não pode subcontratar qualquer das prestações descritas no

contrato sem autorização prévia do fabricante e notificação ao INFARMED. É obrigado
a cumprir as GMPs e está sujeito a inspeções por parte do INFARMED ou de outras
autoridades competentes.

Apontamentos de reclamações e recolha de produtos

Reclamações

 O fabricante fica obrigado a dispor de um sistema de registos e de análise de

reclamações
 Todas as reclamações relativas a deficiências de qualidade de medicamentos
são devidamente registadas e investigadas pelo fabricante
 A pessoa responsável pelo CQ deve ser, envolvida na avaliação das
reclamações.
Nota: se um defeito for identificado num lote, deve ser avaliada a possibilidade de outros
lotes terem sido afetados. Se esse lote foi adicionado parcialmente a outros lotes, então
também esses devem ser investigados.

 Todas as medidas e decisões devem de ser registadas e referenciadas na

documentação dos lotes afetados.
 O registo de reclamações deve ser regularmente revisto para que se verifique se
há problemas específicos ou repetitivos com um produto.

Suspensão e recolha:
 O fabricante informa o INFARMED de qualquer deficiência de qualidade
suscetível de conduzir à recolha ou restrições anormais de fornecimento de
medicamentos, e se possível indicar todos os países de destino.
 O fabricante ou o titular de AIM comunicam imediatamente ao INFARMED a
suspensão ou retirada do mercado um medicamento, acompanhada da
respetiva de fundamentação, quando a mesma disser respeito à eficácia do
medicamento ou à proteção da saúde pública.
Nota: a decisão de recolha deve ser dada a conhecer à Agência Europeia e, quando
possa estar em causa a saúde pública em estados terceiros, à OMS.
 Devem ser estabelecidos procedimentos escritos, regularmente revistos e
atualizados, sempre que necessário, de maneira a que uma recolha decorra
rapidamente.
 A eficiência dos procedimentos de recolha deve ser avaliada com uma
periodicidade regular.
 Os registos de distribuição devem ser rapidamente obtidos e devem figurar
sempre o nº do lote e a quantidade distribuída.
 Deve ser preparada uma lista em que constem os armazenistas, hospitais ou
outros pontos de distribuição.

Os produtos recolhidos devem de ser identificados e armazenados em

separado, em área restrita.
Os progressos da recolha devem de ser registados, e no final, deve ser
elaborado um relatório em que conste a reconciliação entre a
quantidade distribuída do produto e a recolhida durante a operação.

Avaliação do risco potencial:

Risco para a saúde

humana ou animal
• indivíduos normais ou
Probabilidade de Ação de recolha
vulneráveis ocorrência da
não • Imediata
• sub/sobredosagem
• Outras considerações
(índice terapêutico) conformidade
• imediato ou longo
prazo

Outras considerações:
Assim a ação de recolha inclui:
Outras reclamações que possam
 Notificação das autoridades competentes, dos estar relacionadas
profissionais de saúde e do público em geral. Distribuição do lote (apenas
 Quarentena do stock remanescente no fabricante hospitais ou também farmácias)
e recolha no distribuidor, mesmo que a recolha
Data da 1ª e ultima distribuição
total não se justifique.
 Publicação no website da autoridade competente. Stock remanescente no distribuidor
 Seguimento do processo e tomada de medidas
Probabilidade de outros lotes terem
para evitar recorrências. sido contaminados
Revisão anual dos produtos
Uma vez por ano a GQ, CQ, Produção e administração reveem cada produto e cada
lote fabricado.
Procedimento:

 Analisar os ficheiros de reclamação de clientes, as especificações dos produtos

e a variação interlote do produto final.
o Verificar se a uniformidade do produto se encontra dentro de limites
estatisticamente aceitáveis
 As reclamações são particularmente importantes porque nos dão ideia se um
determinado problema se tornou recorrente
o Identificação da causa e resolução do problema  Ação corretiva
imediata / revalidação
 Analisar as amostras de referência (farmacoteca) e os resultados dos ensaios
de estabilidade em tempo real
 Relatório final da Comissão de Revisão
o Recomendações / modificações do produto ou da sua documentação, e
plano de implementação com calendário de objetivos a atingir

Apontamentos de ensaios de estabilidade de medicamentos

Tipos de instabilidade
A instabilidade de medicamentos pode conduzir a:
1. ↓ Teor ativo (degradação química do fármaco) – importante no caso de
fármacos com estreita margem terapêutica
2. Formação de produtos de degradação tóxicos (degradação química do fármaco)
– ex: cloroquinina e nitrazapam sofrem fotodegradação com formação de
produtos tóxicos
3. ↓ Biodisponibilidade  ↓ Eficácia terapêutica (alterações químicas ou físicas
dos excipientes)
4. Alteração da aparência da forma farmacêutica (nem sempre afeta a eficácia
terapêutica mas diminui a confiança do doente no medicamento)

Obrigações:
 Compete ao fabricante determinar as características de estabilidade de cada
produto
 Um medicamento deve de obedecer a critérios de estabilidade químicos,
toxicológicos, terapêuticos e físicos

Fatores ambientais que afeta a velocidade das reações:

 pH
o Importante para fármacos em solução; catálise de reações ácido-base
o Determinação do pH ótimo – log constante de velocidade (k) vs pH (ponto
de inflexão representa a estabilidade máxima)
Nota: aditivos (tampões, tensioativos, etc) usados para manter pH podem catalisar
reações de degradação, por isso a escolha dos aditivos adequados às nossas
formulações é de extrema importância.

 Temperatura
 Ar
 Humidade
o Importante nas formas orais sólidas e fármacos suscetíveis de hidrólise
o Humidade residual importante na manutenção da integridade de
proteínas liofilizadas.
 Luz
 Microrganismos

Importância do material de acondicionamento primário

 Vidro
o Cedência de alcalinidade (borossilícico, sódicocálcico tratado pelo SO2
, sódico-cálcico)
o Proteção da forma farmacêutica do efeito da luz (vidro âmbar cede
óxidos de ferro e manganésio que catalisam oxidações)
 Plásticos
o Cedência de aditivos usados no seu fabrico (ex. plastificantes)
o Adsorção ou absorção de componentes da forma farmacêutica (ex.
fármaco, conservantes, perfumes)  Revestimentos epóxi
o Reação química ou física entre conteúdo/recipiente com deformação
deste último
o Permeabilidade aos gases e vapores (ex. vapor de H2O, CO2, O2)
 Metais
o Tubos colapsáveis ou latas (aerossoles): aço inox, estanho, estanho
revestido com plástico, alumínio ou alumínio revestido
o Principalmente os de alumínio reagem com alguns fármacos.
 Borracha
o Rolhas, conta-gotas, vedantes de tampas
o Cedência de componentes da borracha
o Adsorção ou absorção de componentes da forma farmacêutica (ex.
fármaco, conservantes, perfumes)  Revestimentos epóxi

Tipos de degradação
Degradação química (+ frequentes nos sistemas farmacêuticos):

 Solvólise (hidrólise)
o O fármaco decompõe-se por reação com o solvente, geralmente água
o Fármacos com ligações éster e amida são os mais sujeitos a esta
degradação
 Oxidação-redução
o O fármaco decompõe-se por reação com o oxigénio atmosférico
o Reações radicalares iniciadas por impurezas como metais pesados ou
hidroperóxidos; muitas são catalisadas por ácidos e bases; cuidado com
oxigénio dissolvido nas soluções aquosas
 o Há geralmente alteração da cor

Degradação física

 Polimorfismo
o Diferentes formas cristalinas do mesmo produto que podem exibir
diferente solubilidade, p.f., velocidade de dissolução, etc
 Vaporização
o Principal via de perda de fármacos (ex. nitroglicerina) ou excipientes
(aromatizantes ou co-solventes) voláteis
 Envelhecimento
o Alteração de características de desintegração ou dissolução da forma
farmacêutica que alteram a sua biodisponibilidade
o Ex: Aumento do tempo de fusão de supositórios de aminofilina com a
armazenagem
 Adsorção
o Interação dos fármacos com plásticos ou borrachas
 Sedimentação
o Instabilidade física de suspensões emulsões

Quantificação da velocidade de degradação

t1/2 – tempo necessário para que a concentração do fármaco atinja 50% do valor inicial
t90% - tempo necessário para que a concentração do fármaco atinja 90% do valor inicial
(10% de degradação)  Importante pois representa um limite razoável para a
degradação da substância ativa

Reações de ordem zero – t1/2 ↑ com ↑ C0

Reações de 1ª ordem – t1/2 independente de C0
Reações de 2ª ordem – t1/2 ↓ com ↓ C0

Ensaios de estabilidade na Indústria Farmacêutica

Os ensaios de estabilidade de fármacos e de medicamentos são levados a cabo desde
que o fármaco é descoberto ou sintetizado, passando pela pré-formulação e só
terminam quando o produto é retirado do mercado.
Os requisitos técnicos a que estes devem obedecer são descritos pela ICH Q1A (R2) –
Stability testing of new drug substances and products – 2003.

Fases dos ensaios de estabilidade:

 Estabilidade do fármaco
 Compatibilidade com os excipientes
 Estabilidade das formulações pré-clínicas
  Estabilidade das formulações da Fase I e suas alterações
 Estabilidade da formulação final (comercial, consta da AIM)
 Estabilidade de formulações que sofreram alterações após aprovação

Para um ensaio é necessário considerar:

 Condições climáticas da região em que o produto vai ser comercializado
o Temperatura e humidade
 Fotossensibilidade
o Luz

Determinação de prazos de validade de medicamentos

O prazo de validade de cada produto é relacionado com as condições particulares de
armazenagem mencionadas no rótulo e, tem que se basear em dados obtidos a partir
de um programa adequado de testes de estabilidade.
Os estudos podem ser feitos a longo termo (tempo real), intermédio ou acelerado.

Equação de Arrhenius
 Prever a estabilidade de um medicamento em condições de armazenagem
normais durante períodos de tempo longos, podemos recorrer a princípios
físicoquímicos que nos permitem extrapolar a partir de resultados obtidos em
condições de estabilidade acelerada
 Isto representa uma considerável vantagem económica pois permite a
comercialização de um novo produto imediatamente após formulação
 Esta equação expressa a influência da temperatura na velocidade da reação:

 Representação gráfica da equação:

O gráfico de ln k vs de 1/T é linear, se Ea for independente
da temperatura.
Por extrapolação da representação, é assim possível
conduzir ensaios de estabilidade a temperaturas elevadas e
obter estimativas da velocidade de degradação a
temperaturas mais baixas.
K25º - é usado como medida da estabilidade do fármaco em
condições de normais de armazenagem.
  Limitações ao uso da equação de Arrhenius:
o Ensaios só são válidos quando a degradação é um fenómeno térmico e
se Ea for 10-30 kcal/mole.
o Os desvios também podem ser devidos ao aquecimento exagerado que
conduz à evaporação do solvente, alteração do mecanismo de
degradação, alteração da forma física da formulação (ex. pomadas e
supositórios).
o Se a decomposição for devida a congelação, contaminação com m.o. ou
agitação excessiva durante o transporte, estes estudos têm pouca
utilidade na determinação do prazo de validade.

Desenho do programa de estabilidade

 Número e tamanho dos recipientes a ensaiar em cada tempo de amostragem

 Testes a realizar no medicamento contido no sistema recipiente-fecho em que é
comercializado e nas condições de armazenagem adequadas
 Número adequado de lotes, em geral pelo menos três lotes de produção, a
serem submetidos a testes de estabilidade em tempo real no caso de um produto
novo e, posteriormente, um lote de produção por ano, ou √n ou log n (n = nº
lotes)
 O prazo de validade tem que ser calculado a partir de resultados obtidos
recorrendo a métodos de doseamento específicos e indicativos da estabilidade
do fármaco
 Podem ser atribuídos prazos de validade provisórios com base nos resultados
obtidos em estudos de estabilidade acelerada, desde que se possa provar que
esses estudos são cientificamente válidos e que estudos a longo prazo estão a
ser realizados para confirmarem o prazo de validade

Recursos dos ensaios de estabilidade

1. Pessoal
2. Instalações
o Importante: câmaras de armazenagem – devem de ser capazes de
manter a temperatura ±2ºC e a humidade relativa dentro de um valor
±5%. As câmaras devem de ser calibradas periodicamente e os registos
mantidos num livro de registos para cada câmara.
3. Equipamento
o Testes químicos – HPLC (+ usado)  Tem que ser validados e ser
indicativos de estabilidade, ou seja, devem ser capazes de distinguir
subst. ativa de produtos de degradação. Permitem a identificação e
quantificação dos produtos de degradação presentes em quantidade ≥
0.1%.
o Testes físicos – dureza de comprimidos, pH, aparência da forma
farmacêutica,etc.  Manutenção de amostras em condições de
armazenagem melhores do que as indicadas no rótulo (ex. refrigeração)
para utilizar como referência, assumindo que nestas condições a
alteração da aparência é mínima ou nula.
 o Testes biológicos - capacidade de proceder a ensaios de esterilidade,
pirogénios, eficácia de conservantes, contaminação microbiológica
(contagem de colónias).
o Computadores

Desenho de ensaios de estabilidade

Há casos, especialmente formas orais sólidas, em que existem no mercado, para o
mesmo produto:

 Diversas dimensões/tipos de embalagem, por questões de marketing

 Diversas potências para flexibilidade de dosagem
Nestes casos, para reduzir o número de ensaios a efetuar, podemos recorrer a:
 Bracketing
o Testar apenas as potências menor e maior de uma mesma forma
farmacêutica ou com formulação semelhante
o Testar apenas a embalagem de tamanhos extremos quando se usam os
mesmos materiais no recipiente e fecho em todas as embalagens
Nota: Assume-se que a estabilidade dos intermédios é representada pela dos extremos.

 Matrixing
o Seleção de uma combinação de fatores (ex. potências, lotes, tamanhos
de recipientes, sistemas recipiente-fecho diferentes) dentre todas as
combinações possíveis, que são testados num determinado tempo.
o Noutro tempo de amostragem seleciona-se outra combinação de fatores
Nota: Assume-se que a estabilidade de cada seleção representa a estabilidade de todas
as amostras num dado tempo.

Só se podem recorrer a este tipo de estratégias quando o produto for muito estável do
ponto de vista químico e físico e, quando não interage com o sistema recipiente-fecho.
O recurso a estas estratégias deve ser demonstrado e documentado pelos resultados
de estabilidade do fármaco em pré-formulação e nas formulações iniciais.