Clínica Médica- Linfoma de Hodgkin

1)- Quais as causas da febre de origem indeterminada-FOI?

As causas da febre de origem desconhecida geralmente são divididas em 4 categorias:
• Infecções (25 a 50%)
• Doenças do tecido conjuntivo (10 a 20%)
• Neoplasmas (5 a 35%)
• Diversas (15 a 25%)
As infecções são as causas mais comuns de febre de origem desconhecida. Nos pacientes infectados pelo HIV
devem-se procurar infecções oportunistas (p. ex., tuberculose, infecção por micobactéria atípica, fungos
disseminados, ou citomegalovírus).
Doenças comuns do tecido conjuntivo são lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatoide, arterite de células
gigantes, polimialgia reumática, tireoidite, vasculite e artrite reumatoide juvenil de adultos (doença de Still
em adultos).
As causas neoplásicas mais comuns são linfoma, leucemia, carcinoma de células renais, carcinoma ovariano,
mixoma atrial, doença de Castleman, carcinoma hepatocelular e metástases. No entanto, a incidência de causas
neoplásicas de febre de origem desconhecida diminuíram, provavelmente porque elas são detectadas por
ultrassonografia e TC, que agora são amplamente utilizadas durante a avaliação inicial da febre.
As causas diversas importantes incluem reação farmacológica, trombose venosa profunda, embolia
pulmonar recorrente, sarcoidose, doença inflamatória intestinal e febre factícia.
Não há identificação da causa de febre de origem desconhecida em cerca de 10% dos adultos.
2)- Quais são os sintomas B e os sintomas A? E qual a relação deles com a parte oncológica?
Os sintomas B (também conhecidos como sintomas inflamatórios) são uma tríade de fatores associados a
doenças mais avançadas e com pior resultado no linfoma. Estes sintomas também podem ser descritos como
“sistêmicos” ou “gerais”, mas no caso de linfoma, o termo refere-se a um conjunto específico de três sintomas
que podem prever como a malignidade provavelmente se comportará.
Por muitas décadas, a comunidade médica dividia cada estágio de um Linfoma não Hodgkin nas categorias
“A” e “B” com base em sintomas específicos, conforme listado abaixo:
• A: significa que uma pessoa não apresentou sintomas B.
• B: significa que uma pessoa experimentou os seguintes sintomas:
o Perda de peso inexplicável superior a 10% do seu peso corporal original durante os 6 meses antes do
diagnóstico;
o Febre inexplicável com temperaturas acima de 38ºC;
o Suores noturnos, a ponto de “molhar a cama”. A maioria dos pacientes diz que suas roupas usadas para
dormir ou os lençóis ficam realmente encharcados. Às vezes, a transpiração intensa ocorre durante o dia.
Estes sintomas são um fator prognóstico ruim no linfoma (linfomas de Hodgkin e não-Hodgkin), já que sua
presença se correlaciona com um nível elevado de citocinas inflamatórias nos fluidos corporais.
Em alguns casos, a presença desses sintomas também pode indicar que a doença pode estar presente em outras
partes do corpo, além de onde foi detectada inicialmente. Sua presença ou ausência no momento do
diagnóstico pode ser incorporada na descrição da doença de uma pessoa.
Quando o médico determina o estágio da doença e o indivíduo apresenta sintomas B, ele adiciona a letra B
após o estágio (que pode estar entre I e IV). Portanto, se alguém está no estágio II com sintomas B, o estágio
é anotado como II-B. Os estágios daqueles que não apresentam nenhum dos sintomas são anotados como A.
Existem muitos tipos diferentes de linfoma, e diferentes tipos de linfoma podem afetar os pacientes de maneira
muito diferente. Da mesma forma, a presença de sintomas B pode ser muito importante em alguns casos de
linfoma, mas menos em outros tipos de linfoma.
Existem duas categorias principais de linfoma: linfoma de Hodgkin (HL) e linfoma não-Hodgkin (NHL).
Pacientes com qualquer tipo de linfoma podem desenvolver sintomas B. Uma das manifestações mais comuns
do linfoma, em geral, é o aumento dos linfonodos.
Os sintomas podem ou não estar presentes em vários casos de linfoma, mas quando estão, podem ajudar a
prever como o linfoma se comportará e quais tratamentos podem ser melhores para começar. Os sintomas são
mais comuns em linfomas de crescimento mais rápido.
3)- Qual a localização dos linfonodos superficiais? Onde eles drenam?
Linfonodos da Cabeça:
-Colar linfático pericervical: Na junção entre a cabeça e o pescoço existem cinco grupos de linfonodos que
formam o colar linfático pericervical, também chamado de círculo linfático pericervical. Eles são os
linfonodos occipitais, mastóideos, parotídeossuperficiais e profundos, submandibulares e submentuais. Esses
linfonodos estão organizados em um círculo, e recebem a linfa das regiões do nariz, bochecha, orelha, couro
cabeludo e queixo. Através de seus vasos eferentes, eles drenam a linfa para os linfonodos superficiais e
profundos do pescoço.
-Linfonodos faciais: Abaixo do colar linfático pericervical existe um outro grupo de linfonodos conhecidos
como linfonodos faciais. Como seu nome indica, este grupo coleta a linfa da face e a drena para os linfonodos
submandibulares. Esse grupo está disposto ao longo da veia facial, e é formado pelos
linfonodos bucinadores, nasolabiais, malares e mandibulares.
-Linfonodos linguais: No centro do colar linfático pericervical encontramos o último grupo de linfonodos da
cabeça: os linfonodos linguais. Esse grupo de linfonodos viscerais está distribuído ao longo do músculo
genioglosso, e drena a linfa da língua. Os vasos eferentes dos linfonodos linguais drenam para os linfonodos
jugulodigástrico, que faz parte do grupo de linfonodos cervicais laterais superiores, bem como para os
linfonodos submandibulares e submentuais.
-Linfonodos cervicais anteriores superficiais: Os linfonodos cervicais anteriores superficiais estão
localizados ao longo da veia jugular anterior. Esses linfonodos drenam para os linfonodos cervicais laterais
profundos ou direcionam a linfa para os linfonodos supraclaviculares. Esse grupo de linfonodos recebe linfa
da pele da região infra-hióidea, dos músculos infra-hióideos, do istmo da glândula tireoide e da porção
infraglótica da laringe.
-Linfonodos cervicais laterais superficiais: Os linfonodos cervicais laterais superficiaisestão dispostos ao
longo da veia jugular externa, e por isso às vezes são chamados de linfonodos jugulares externos. Esse grupo
recebe a linfa dos linfonodos parotídeos da cabeça e a drena para linfonodos supraclaviculares na raiz do
pescoço.
-Linfonodos acessórios: Os linfonodos mais laterais do pescoço são conhecidos como linfonodos acessórios.
Eles encontram-se em íntima proximidade com o nervo acessório, e recebem a linfa da pele do couro cabeludo,
da pele das regiões lateral e posterior do pescoço e do ombro, da orofaringe, da nasofaringe e da glândula
tireoide. Os vasos eferentes dos linfonodos acessórios se esvaziam nos linfonodos supraclaviculares na raiz
do pescoço.
-Linfonodos supraclaviculares: Na raiz do pescoço existe um grupo de linfonodos conhecidos como
linfonodos supraclaviculares. Esse grupo recebe a drenagem linfática de estruturas da cabeça e do pescoço
através dos vasos aferentes dos vasos linfáticos cervicais laterais profundos.
Os vasos eferentes dos linfonodos supraclaviculares e cervicais laterais profundos se juntam para formar o
tronco jugular, de cada lado. O tronco jugular transporta a linfa da cabeça e do pescoço até o ducto torácico,
à esquerda, e até o ducto linfático direito, à direita.
-Linfonodos retrofaringeos: Os linfonodos retrofaringeos estão localizados posteriormente à faringe, e são
organizados em três linhas (uma medial e duas laterais). Esses linfonodos recebem vasos aferentes
das cavidades nasais, dos seios paranasais, do palato mole, do arco palatino, da tuba auditiva e da orelha
média.
Vasos eferentes dos linfonodos retrofaringeos drenam para os linfonodos cervicais laterais profundos
superiores e inferiores.
-Linfonodos cubitais: Os vasos linfáticos superficiais se originam dos plexos linfáticos da mão e ascendem
pelo antebraço, ao lado das veias superficiais, para chegar até os linfonodos cubitais. Os linfonodos cubitais
estão localizados proximalmente ao epicôndilo medial do úmero e medialmente à veia basílica, na fossa
cubital, próximo à bifurcação da artéria braquial. Esse grupo de linfonodos recebe a drenagem linfática da
pele e da camada subcutânea do antebraço, e drena para os linfonodos axilares do braço através de seus vasos
eferentes.
Os linfonodos cubitais situados superiormente ao epicôndilo medial do úmero (1-2 linfonodos) são conhecidos
como linfonodos supratrocleares. Este subgrupo têm a função específica de drenar a linfa do 3º-5º dedos e as
porções mediais do antebraço.
-Linfonodos axilares: Existem aproximadamente 20-30 linfonodos axilares que são divididos em cinco
grupos principais: linfonodos axilares laterais (umerais), anteriores (peitorais), posteriores (subescapulares),
centrais e apicais. Os linfonodos axilares drenam coletivamente os vasos do membro superior, a parede
torácica, a parede abdominalanterolateral (acima do umbigo) e os quadrantes laterais da mama.
O grupo de linfonodos axilares laterais (umerais) é formado por 4-6 linfonodos localizados
posteromedialmente à veia axilar. Esse grupo recebe a drenagem linfática de todo o membro superior através
de seus vasos aferentes, e drena para os linfonodos axilares centrais e apicais, bem como para os linfonodos
cervicais laterais profundos inferiores do pescoço, através de seus vasos eferentes.
O grupo de linfonodos axilares anteriores (peitorais) é formado por 4-5 linfonodos localizados ao longo da
borda inferior do músculo peitoral menor. Ele recebe a drenagem linfática da pele e dos músculos desta região,
bem como da mama. Os vasos eferentes deste grupo drenam para os linfonodos axilares centrais e apicais.
O grupo de linfonodos axilares posteriores (subescapulares) se localiza ao longo da margem inferior da parede
axilar posterior, e é formado por 6-7 linfonodos. Esse grupo recebe a drenagem linfática da região
posteroinferior do pescoço, do ombro e do dorso, e drena para os linfonodos axilares centrais e apicais.
O grupo de linfonodos axilares centrais é formado por 3-4 linfonodos encontrados na gordura axilar e recebe
vasos aferentes dos linfonodos axilares anteriores, posteriores e laterais. Esse grupo dá origem a vasos
eferentes que drenam para o grupo terminal de linfonodos axilares: os linfonodos axilares apicais.
O grupo terminal de linfonodos axilares são os linfonodos apicais. Esse grupo é formado por 6-12 linfonodos
axilares e está localizado posteriormente à porção superior do músculo peitoral menor, estendendo-se até o
ápice da axila, medialmente à veia axilar. Esse grupo de linfonodos recebe a drenagem de todos os outros
linfonodos axilares. Vasos eferentes dos linfonodos axilares apicais se unem para formar o tronco subclávio,
que drena para a junção das veias jugular e subclávia, na veia subclávia, no tronco jugular ou, ocasionalmente,
para o ducto linfático direito ou para o ducto torácico à esquerda.
4)- Características de linfonodos inflamatórios e neoplásicos.

5)- O que é síndrome monolike? Qual o quadro clinico?

As síndromes monolike caracterizam-se por sinais e sintomas muito parecidos ou idênticos aos
da mononucleose infecciosa, que pode ser caracterizado por linfadenopatia generalizada de instalação aguda
ou subaguda, a qual pode se fazer acompanhar de outros sinais e sintomas, dependendo de sua etiologia, tais
como: febre, faringite, esplenomegalia, erupções cutâneas, fadiga e anormalidades hematológicas.
Algumas das principais síndromes são:
1. Citomegalovírus: representa cerca de 7% de todas as síndromes infecciosas de mononucleose. Causa
uma infecção assintomática no início da vida, na maioria dos indivíduos e, então, o vírus fica adormecido
e permanece dentro do hospedeiro por toda a vida, podendo se reativar em ocasiões de baixa imunidade e
causar danos significativos ao organismo, incluindo colite, retinite e pneumonite. Sua transmissão também
se dá principalmente pelo contato com a saliva, mas também por meio das secreções cervicais e
vaginais, sêmen, leite materno, lágrimas, urina, fezes e sangue. As principais diferenças com
a mononucleose infecciosa são que as transaminases elevadas são mais frequentes do que
na mononucleose (92%) e os sinais e sintomas são menos graves.
2. Toxoplasma gondii: é um protozoário que pode causar uma síndrome monolike em indivíduos
imunocompetentes. É comum causar doenças através do contato com fezes de gato. Além disso, as pessoas
também podem ser infectadas pela ingestão de cistos em carne mal cozida. Em gestantes, pode causar
uma síndrome congênita caracterizada por danos ao sistema nervoso do feto. As principais diferenças com
a mononucleose infecciosa está em que a sua prevalência é muito menor do que ela. Em indivíduos
saudáveis nem sempre é necessário diferenciar a toxoplasmose da mononucleose, pois ambas são
autolimitadas. Na gravidez, o diagnóstico de toxoplasmose assume maior importância devido ao risco de
danos ao feto.
3. Vírus da imunodeficiência humana (síndrome retroviral aguda): causada por infecção primária com HIV.
Em 90% dos pacientes, a síndrome se desenvolve dentro de 6 meses após a aquisição do vírus. O teste de
triagem mais comum (ELISA) muitas vezes é negativo, porque os anticorpos para o HIVgeralmente não
são detectáveis durante as primeiras duas semanas. As principais diferenças com a mononucleose
infecciosa são que a erupção cutânea maculopapular começa no rosto e parte superior do peito, se espalha
para as extremidades e envolve as palmas das mãos e as solas dos pés. A linfadenopatia, além de cervical,
também pode envolver os nódulos axilares ou occipitais. As ulcerações mucocutâneas, que podem ser
vistas na boca, no pênis ou no ânus, ocorrem frequentemente, mas nunca são vistas na mononucleose
infecciosa.
4. Vírus herpes humano tipo 6: é extremamente comum, sendo conhecido por causar a chamada sexta doença
ou exantema subitum, na infância, que se caracteriza por uma erupção cutâneamaculopapular. A sorologia
pode ser usada para diagnóstico, embora o IgM anti-HHV-6 possa ser encontrado circulando no soro a
qualquer momento em 5% dos adultos saudáveis, levando a um diagnóstico falso-positivo
de infecção aguda. O DNA PCR também pode ser usado para diagnóstico, pois é altamente sensível e
específico. As principais diferenças com a mononucleose infecciosaresidem em que a maioria dos
outros sinais e anormalidades laboratoriais não estão presentes, como, por exemplo, elevação das
transaminases e esplenomegalia.
5. Infecção por adenovírus: é conhecida por causar infecções do trato respiratório e conjuntivite em
hospedeiros com baixa imunidade (especialmente crianças), bem
como cistite hemorrágica, pneumonite e colite em hospedeiros com imunidade comprometida. Além
disso, pode causar uma síndrome mono-like mesmo em adultos saudáveis. As principais diferenças dela
com a mononucleose infecciosa são que incluem conjuntivite, traqueobronquite ou pneumonia atípica e a
maioria dos sinais e anomalias laboratoriais não estão presentes, como, por exemplo, elevação das
transaminases e esplenomegalia.
6. Infecção pelo vírus herpes simplex tipo 1 (HSV-1): pode apresentar-se de forma semelhante
à mononucleose infecciosa, mas as principais diferenças com ela é que a maioria dos outros sinais e
anormalidades laboratoriais não estão presentes, como, por exemplo, elevação das transaminases
e esplenomegalia.
7. Faringite por estreptococos: é causada por uma espécie de estreptococo que produz dor de garganta,
especialmente entre crianças. O padrão-ouro para o diagnóstico é a cultura da garganta. No entanto, testes
rápidos de antígeno estreptocócico também são amplamente utilizados. As principais diferenças com
a mononucleose infecciosa também estão em que a maioria dos outros sinais e anormalidades laboratoriais
não estão presentes e, além disso, classicamente causa odinofagia mais grave do que na mononucleose
infecciosa.
6)- Quais as indicações para biopsia de linfonodos?
Biópsia precoce deve ser solicitada quando há presença de linfonodos supraclaviculares, linfonodos de
diâmetro muito grande (>4 cm) ou linfonodos agrupados com diâmetro total de >3 cm2. Linfonodomegalia
localizada em que a pesquisa clínica e laboratorial (incluindo aspirado de medula óssea) foi inconclusiva, e o
linfonodo continue aumentando de tamanho após duas semanas de observação, ou não apresente regressão em
4 a 6 semanas.
Usualmente o tamanho normal do linfonodo é menor que 1 cm de diâmetro, embora haja variações nas
diferentes regiões e idades. Nas crianças (2-10 anos) geralmente os linfonodos normais são maiores em
tamanho, e aqueles > 2-3 cm são usualmente sugestivos de malignidade ou de doença granulomatosa.
Na anamnese, buscamos encontrar detalhes quanto ao crescimento do linfonodo associados a sintomas (locais
e sistêmicos), exposições potenciais e antecedentes pessoais, a animais. No exame físico geral, algumas
considerações são importantes: peso (IMC), presença de viceromegalia (hepato e ou esplenomegalia)(1). No
exame laboratorial o Hemograma completo (HMG) – exame bastante inespecífico, mas algumas alterações
podem ser mais comuns em determinadas patologias (indicadas entre parênteses)(2). Assim, podemos
encontrar:
• Citopenias em mais de uma linhagem de células (leucemia, linfoma, neuroblastoma com metástase para
medula óssea, lúpus eritematoso sistêmico, síndrome linfoproliferativa autoimune – ALPS)
• Neutropenia ou leucopenia isolada (leucemia, infecção viral)
• Leucocitose com desvio à esquerda (EBV, CMV)
• Eosinofilia (paracoccidioidomicose, doenças parasitárias)
• Anemia (lúpus, tuberculose)
• Trombocitose (doença de Kawasaki).
7)- Etiologia e fisiopatologia
Desde sua descrição inicial houve grande debate sobre a etiologia do LH e a célula de origem. Alguns autores
sugeriam que a doença poderia ser causada por alguma forma de infecção crônica, ser secundária a um
processo imunológico granulomatoso idiopático ou ser uma doença neoplásica de novo derivada de um
macrófago, histiócito ou de uma célula hibridizada de origem desconhecida. Apenas em 1994, por causa da
disponibilidade técnica para análises moleculares de células microdissecadas e da reação em cadeia da
polimerase, pôde-se demonstrar que o LH é doença tumoral, e que ambas as células L&H do LHPLN e as
células H/RS do LHC se originam nas células B do centro germinativo no gânglio linfático, nas quais
ocorrerem múltiplas mutações somáticas nos genes rearranjados da imunoglobulina (Ig). As células B do
centro germinativo são células B maduras que passaram por ativação antigênica e estão envolvidas na resposta
imune dependente de células T. A principal caraterística dessas células B é o processo de hipermutação
somática, no qual os genes da região variável da Ig são modificados geneticamente e geram anticorpos de alta
afinidade. As células L&H do LHPLN expressam vários marcadores típicos das células B do centro
germinativo, porém com perdas parciais do fenótipo de células B e carregam mutações somáticas nos genes
da região variável da Ig. Por sua vez, as células H/RS do LHC não expressam a maioria dos genes típicos das
células B, porém em praticamente todos os casos é possível demonstrar rearranjos clonais e mutações
somáticas anormais nos genes da Ig de cadeias pesada e leve, e também hipermutações somáticas aberrantes
em vários pro-to-oncogenes. A etiologia do LH é heterogênea e ainda tem que ser estabelecida, porém
fisiopatologicamente as células de H/ RS apresentam atividade desregulada em várias vias de sinalização e
em fatores de transcrição. Destas, a via do fator nuclear kappa B (NF-kB) está constitucionalmente ativada
nas células H/RS, e sua função é essencial na sobrevida dessas células. Outra via de sinalização importante na
patogênese das células H/RS é a JAK/STAT (ativador de transcrição), que pela ligação das citocinas, incluindo
IL-13 e IL-21, as quinases JAK são ativadas e por sua vez fosforilam as proteínas STAT (STAT3, STAT5 e
STAT6). Essa via também pode estar alterada por vários danos genéticos identificados nas células de H/RS
como resultado da amplificação genômica do JAK2 e/ou de mutações que inativam um inibidor da atividade
do JAK (SOCS1). O SOCSI, que codifica o principal inibidor da via JAK/STAT, está inativado por mutações
em cerca de 40% dos casos de LHC. As células de H/RS também expressam várias anormalidades
cromossômicas e instabilidade genômica, como perdas e ganhos de parte ou de um cromossomo e/ou
translocações cromossômicas que contribuem ou causam aumento na atividade dos fatores de transcrição das
famílias NF-kB e STAT. Quebras nos lócus da Ig foram detectadas em cerca de 20% dos casos de LH, as quais
causam desregulação e expressão constitutiva dos proto-oncogenes translocados para os lócus da Ig. Também
se acredita que, em uma parcela de casos (cerca de 40%), o EBV possa estar relacionado com a ocorrência
desse tumor, não como causa direta, mas facilitando a imortalização das células B com alterações moleculares
prévias, pela ativação constitutiva do NF-kB que induz a proliferação celular e inibe a apoptose. Mas o papel
exato do EBV na etiologia da doença ainda tem que ser determinado. Também devem ser citados, na
patogênese do LH, o papel de mecanismos epigenéticos e a interação das células H/RS com o infiltrado celular
reativo não neoplásico. As alterações epigenéticas são evidenciadas, por exemplo, pela metilação do DNA que
leva ao silenciamento de genes supressores tumorais e a regulação negativa de genes típicos das células B nas
células de H/RS. Por outro lado, como as células H/RS são encontradas dentro de um infiltrado celular misto
reativo, predominantemente composto por células T auxiliadoras 2 (Th2) e células T reguladoras (Treg), as
respostas imunes estão diminuídas protegendo as células H/RS de ataque imune pelas células Th1, células
natural killer (NK) e células T citotóxicas. Portanto, a interação com as células não malignas, incluindo os
macrófagos, parece ser essencial para a sobrevivência e a proliferação das células H/RS. Menos é conhecido
acerca da patogênese das células L&H no LHPLN, particularmente pela dificuldade técnica em se analisar
essas células raras, mas foram descritos o aumento na atividade de receptores da tirosinaquina-se, NF-kB e
JAK/STAT.
8)- Epidemiologia
O LH corresponde a menos de 1% dos casos novos de câncer no Brasil5 e a cerca de 30% de todos os linfomas.
Em contraste com os linfomas não Hodgkin, a incidência aparentemente não tem mudado, apesar de relatos,
principalmente europeus, da diminuição da incidência acima dos 50 anos e o aumento de incidência entre
adolescentes e adultos jovens nas últimas décadas. Dados do SEER Câncer Statistics Review mostram que,
nos Estados Unidos, o número de casos novos é de 2,7 por 100.000 homens e mu-lheres por ano; o número de
mortes é de 0,4 por 100.000 homens e mulheres por ano. Essas taxas foram ajustadas pela idade e baseados
em casos e mortes que ocorreram entre 2007 e 2011. A porcentagem dos sobreviventes a 5 anos ou mais no
LH é de 85,3% (dados de 2004 a 2010)7 O LHPLN corresponde a cerca de 5% dos casos, ocorrendo
predominantemente no sexo masculino entre os 30 e 50 anos. O LHC corresponde a 95% de todos os LH e os
casos se distribuem em uma curva de idade bimodal; o primeiro pico entre os 15 e 30 anos e o segundo após
os 50 anos. Entre os subtipos de LHC, o mais comum é a esclerose nodular que ocorre em 60 a 80% dos casos,
enquanto o subtipo celularidade mista compreende cerca de 15 a 30% dos casos e os subtipos depleção
linfocitária e o rico em linfócitos a menos de 5% cada um (Tabela 1). Com exceção dos casos de esclerose
nodular, em que a razão de sexo H:M é de aproximadamente 1:1, em todos os outros subtipos há a
predominância no sexo masculino. Dados epidemiológicos associam o risco de LH entre adultos jovens com
alto padrão de vida na infância; essas condições podem postergar a exposição a infecções comuns da infância
que são frequentemente mais graves quando ocorrem durante a adolescência. Entretanto esses fatores não se
relacionam com a ocorrência de LH no segundo pico de incidência (> 50 anos) sugerindo que a etiologia da
doença difere em adultos. Ainda, o vírus de Epstein--Barr (EBV) e a ocorrência de mononucleose infecciosa
preveem aumento de três vezes no risco de LH. DNA viral monoclonal e produtos de genes do EBV são
detectáveis em células H/RS em 25 a 50% dos casos examinados.
A ocorrência de doenças linfoproliferativas familiares é descrita desde a metade do século XX. Em um grande
estudo, o risco relativo (RR) para LH entre parentes de primeiro grau de pacientes com doenças
linfoproliferativas foi de 3,7 para os homens e 1 para as mulheres e reflete características genotípicas de
suscetibilidade. Em irmãos de pacientes com LH, o RR é mais do que cinco vezes maior, enquanto o risco de
LH em gêmeos monozigóticos é de cerca de 100 vezes maior e mais alto do que em gêmeos dizigóticos, o que
também sugere uma origem genética para o LH.
Similarmente aos casos de LH esporádico, no LH familiar, que ocorre em pacientes mais jovens, não é
evidenciada alteração na frequência dos subtipos histopatológicos, e também nas taxas de resposta e cura ao
tratamento. Apenas recentemente foram descritas associações familiares para LHPLN dada à infrequente
incidência mundial. Dados do Registro de Câncer Finlandês mostram que, no LHPLN, a taxa de incidência
padronizada em parentes do primeiro grau foi de 19 (95% CI; 8,8-36) e no LHC de 5,3 (95% CI; 3,0-8,8). O
risco foi mais proeminente em parentes do sexo feminino de pacientes jovens com LHPLN.
9)- Quadro clinico
O LH é um tumor que acomete predominantemente linfonodos, baço e outros tecidos linfoides e sua
disseminação tende a ocorrer de forma característica, com o acometimento progressivo de áreas nodais
contíguas. A queixa mais comum dos pacientes é o aparecimento de massas nodais indolores de crescimento
progressivo. A maioria dos pacientes portadores de LHPLN se apresenta com doença localizada e
comprometimento de cadeias linfonodais periféricas, cervicais, axilares ou inguinais. Raramente ocorre
envolvimento do mediastino, do baço e da medula óssea. Cerca de 5 a 20% dos pacientes têm doença
avançada. Em ambas as situações, porém, a doença tem curso clínico indolente e as recidivas são frequentes,
porém sempre responsivas ao tratamento. Por outro lado, no LHC a maioria dos pacientes apresenta-se com
aumento dos linfonodos da região supradiafragmática e em cerca de 10% dos casos a doença se inicia na
região infradiafragmática. Ao diagnóstico, linfonodos mediastinais estão envolvidos em mais de 60% dos
pacientes, a maioria com o subtipo esclerose nodular, e nesses casos podem ocorrer sintomas de compressão
de vias aéreas, como tosse não produtiva, dor torácica e síndrome da veia cava superior. O LH de apresentação
infradiafragmática se correlaciona com pacientes em idade mais avançada (cerca de 40 anos), subtipo EN
menos frequente e maior número de sítios comprometidos pela doença. Além disso, ao diagnóstico, a
esplenomegalia é mais frequentemente encontrada em pacientes com comprometimento infradiafragmático,
presença de sintomas sistêmicos e associados ao subtipo celularidade mista. Excetuando-se o envolvimento
localizado de uma região ou um órgão extralinfático por contiguidade, em uma parcela de casos pode ocorrer
disseminação hematogênica com infiltração de sítios extranodais, como pulmão, pleura, fígado e medula
óssea. Infiltração hepática quase sempre ocorre com envolvimento esplênico concomitante e a infiltração da
medula óssea geralmente é focal; ambas estão associadas com doença disseminada e presença de sintomas
sistêmicos, e são mais comuns no subtipo depleção linfocitária.
Sintomas constitucionais podem ocorrer em 25 a 30% dos pacientes, ao diagnóstico, e são mais frequentes em
casos de doença disseminada em que a incidência aumenta para 50%. Febre ≥ 38°C, sudorese noturna
abundante e perda de mais de 10% do peso corporal nos últimos seis meses são sintomas constitucionais de
mau prognóstico, denominados sintomas B. Outros sintomas considerados não específicos são o surgimento
de dor em regiões comprometidas pelo LH após ingestão de álcool e prurido, que ocorre em cerca de 10% dos
pacientes e, geralmente, precede o diagnóstico clínico em meses, um ano, ou até mais. Síndromes
paraneoplásicas de caráter imune podem ocorrer na minoria dos casos, sendo a anemia hemolítica autoimune
e a síndrome nefrótica as mais comumente encontradas. Embora terapia específica possa ser necessária, na
maior parte das vezes esses quadros tendem a remitir após o tratamento específico do LH. Outras
anormalidades imunológicas, como alergia a testes de hipersensibilidade cutânea, diminuição da
responsividade de linfócitos T e NK in vitro e alteração na produção de citocinas inflamatórias (como IL-2 e
TNF) podem ser observadas em portadores de LH. Essas disfunções da imunidade celular possivelmente
facilitem o aparecimento de doenças oportunistas, tais como herpes-zóster e tuberculose disseminada,
encontradas em uma pequena proporção ao diagnóstico dos pacientes.
10)- Estadiamento e exames complementares
A utilização de um adequado sistema de estadiamento, além de facilitar a troca de informações entre os
diferentes centros, orienta o profissional nas decisões terapêuticas e fornece informações em relação ao
prognóstico. Os princípios básicos do sistema de estádios para o LH, acordados na Conferência de Rye, em
1965, se mantêm até os dias atuais com algumas modificações. Durante a Conferência de Ann Arbor, realizada
em 1971, tornou-se evidente que a presença de doença extralinfática, adjacente a um sítio linfático – infiltração
por contiguidade – não implicava pior prognóstico. Além disso, foi introduzido o conceito de estádio
patológico, que utilizava informações obtidas durante laparotomia exploradora. Esses critérios de
estadiamento inicial subdividiam os pacientes em quatro estádios (I, II, III e IV) e os subclassificava em A ou
B baseado na presença de sintomas sistêmicos (febre > 38 °C, perda de peso e sudorese noturna).
Esse sistema de estádios foi utilizado até o encontro de Cotswolds , em 1988, quando duas modificações
importantes foram introduzidas: o conceito de bulky disea-se – representada pela presença de massa tumoral
3 10 cm no maior diâmetro em qualquer sítio comprometido e identificado por CT ou massa mediastinal maior
do que um terço do diâmetro transverso do tórax identificada no radiografia de tórax, e a não necessidade de
se realizar laparotomia ao estadiamento decorrente da melhora na qualidade das técnicas de imagem, da
morbidade precoce e tardia relacionadas à esplenectomia, e da identificação de fatores preditivos indicativos
da necessidade de terapia sistêmica. O sistema de estadiamento modificado em Cotswolds (Quadro 4)
introduziu a designação X para massas tumorais grandes e o conceito de remissão completa não confirmada
para descrever pacientes com massa residual após tratamento, que provavelmente representava tecido fibroso.

Concomitantemente, avanços nas técnicas de imagem na medicina nuclear permitiram a utilização da

cintilografia com Gálio-67 que proporcionava informações complementares às obtidas com a TC,
particularmente na detecção de doença residual e na recidiva. Nessa época, outras técnicas de imagem foram
úteis em situações especiais: cintilografia óssea no caso de suspeita de acometimento ósseo, ultrassom de
abdome e ressonância magnética em casos em que a informação complementar àquelas fornecidas pela TC
eram necessárias. Biópsia de medula óssea (BMO) bilateral era realizada em pacientes com estádios clínicos
avançados (IIB, III e IV), em alguns casos outras avaliações patológicas eram necessárias (Quadro 5),
principalmente quando o diagnóstico de certeza de acometimento de certas áreas podia levar à mudança
terapêutica. Esse sistema de estadiamento foi utilizado até recentemente, sendo baseado em avaliações
realizadas ao momento do diagnóstico e listadas no Quadro 5.
Nas últimas décadas, a tomografia por emissão de pósitrons (PET) com 2- [F] -fluoro-2-deoxi-D-glicose
(FDG) associada à tomografia computadorizada (PET/CT) se mostrou fundamental no estadiamento do LH.
Apesar de a TC ser um exame com excelente definição anatômica, agregando informações importantes sobre
a relação entre os órgãos e as estruturas vasculares, a detecção de acometimento linfonodal pela TC apresenta
limitações significativas por se basear em critérios exclusivamente morfológicos. Linfonodos não acometidos
por linfoma podem estar aumentados de tamanho por outras patologias não neoplásicas, bem como linfonodos
acometidos por linfoma, mas ainda com tamanho dentro do limite da normalidade não serão classificados
como acometidos. Apesar de a cintilografia com Gálio-67 ter sido amplamente utilizada como método de
imagem funcional para a caracterização de LH, a PET/CT superou a cintilografia com gálio por conta de
algumas vantagens importantes: maior sensibilidade e especificidade no estadiamento de linfomas, melhor
resolução energética e espacial, e consequentemente imagens de melhor qualidade e de mais fácil interpretação
do que as imagens obtidas com a cintilografia com Gálio-67.
A FGD, um radiofármaco emissor de pósitrons, é um análogo da glicose, sendo captada no organismo por
tecidos com alta atividade metabólica; o LH apresenta um metabolismo de glicose anormalmente alto. Assim,
o estudo metabólico com utilização de FDG tem condições de demonstrar, em um único exame, todas as áreas
do organismo com atividade da doença, independentemente do tamanho ou da localização do tumor e melhora
a acurácia do estadiamento em sítios nodais e extranodais quando comparada à TC (Figura 2). Essa
metodologia foi incorporada à avaliação inicial dos pacientes com LH, e quando realizada depois do término
do tratamento proposto, a PET/CT é também capaz de distinguir células tumorais viáveis de fibrose na massa
residual. Mais recentemente, a PET/CT também se revelou útil na avaliação precoce dos pacientes após o
segundo ciclo de quimioterapia (QT). O progresso, particularmente em técnicas de imagem, associado à
experiência obtida com a utilização dos critérios de estadiamento já citados permitiu o desenvolvimento, em
meados de 2014, de um sistema de estadiamento revisado (Quadro 6) e a atualização dos critérios de resposta
ao tratamento no LH. Nesse sistema de estadiamento, foi mantida a divisão dos pacientes em estádios precoces
(I e II) e doença avançada (III e IV); os pacientes EC II com doença bulky podem ser alocados como doença
precoce ou avançada de acordo com o número de fatores prognósticos encontrados. Também foi mantida a
subdivisão em A ou B (presença de sintomas sistêmicos) para o LH. A designação E para comprometimento
extranodal por contiguidade só tem valor nos estádios precoces, e X para doença bulky não é mais necessária,
apenas deve-se registrar o diâmetro da maior massa tumoral nas regiões comprometidas pela doença. PET/CT
deve ser realizado nos LH sempre que possível e BMO não precisa ser feita quando PET/CT fizer parte da
avaliação por imagem. Para a prevenção e o tratamento precoce de complicações relacionadas ao tratamento
é também necessária uma avaliação da função orgânica basal em todos os pacientes. Para tanto devem ser
realizadas antes e depois do tratamento uma avaliação da função cardíaca com eletrocardiograma (ECG),
ecocardiograma com Doppler ou ventriculografia radioisotópica; estudo da função pulmonar com espirometria
e capacidade de difusão de CO2 e da função tireoidiana e gonadal com dosagens de TSH, FSH, LH e
espermograma.
11)- Fatores prognósticos
Desde a segunda metade do século XX vários fatores foram identificados como relacionados com o
prognóstico do LH, tais como a extensão do acometimento pelo tumor, seus aspectos histológicos, presença
de sintomas B, características demográficas dos pacientes, alterações na VHS, presença de anemia, alteração
dos níveis de albumina sérica e as anormalidades no número de leucócitos em sangue periférico.
Durante a década de 1980, alguns estudos avaliaram fatores clínicos que pudessem predizer a presença de
doença abdominal nos pacientes em estádios iniciais supradiafragmáticos, e que foram também avaliados pela
laparotomia exploradora. São consideradas fatores prognósticos desfavoráveis em estádios iniciais a presença
de: VHS maior que 50 mm/hora na ausência de sintomas sistêmicos ou VHS maior que 30 mm/hora na
presença de sintomas B, doença presente em três ou mais sítios, doença bulky mediastinal ou qualquer outra
massa maior ou igual a 10 cm, e doença extranodal por contiguidade (European Organization for Research
and Treatment of Cancer [EORTC] e National Comphreensive Cancer Network [NCCN]). Porém, a presença
de doença bulky e sintomas B são os principais fatores de mau prognóstico. Os pacientes em estádios iniciais
podem ser separados em dois grupos de prognóstico distinto: LH inicial de prognóstico favorável – estádios I
e II sem fatores de mau prognóstico, e LH inicial de prognóstico intermediário – estádios I e II com um ou
mais fatores de mau prognóstico. Os pacientes com estádio IIB e doença bulk podem ser considerados como
doença avançada.
Parâmetros laboratoriais, bioquímicos e hematológicos também fornecem informação prognóstica no LH em
estádios III e IV. Na doença avançada (International Prognostic Factors Project), os fatores independentes
associados a prognóstico desfavorável, após QT citotóxica, incluem: idade igual a 45 anos ou mais, sexo
masculino, estádio clínico IV, albumina sérica menor do que 4,0 g/ dL, hemoglobina menor do que 10,5 g/dL,
leucocitose maior do que 15 X 109 ou maior e contagem linfocitária absoluta menor do que 0,6 X 109 /L ou
menor do que 8% da contagem linfocitária total. São considerados com pior prognóstico os pacientes que
apresentem três ou mais dos fatores citados. Recentemente, o grande impacto da PET/CT no desfecho dos
pacientes com o uso de imagens precoces (PET interim), em geral após o segundo ciclo de QT, foi analisado
e considerado importante fator de prognóstico. Nos últimos 10 anos, vários estudos prospectivos foram
publicados avaliando a utilidade clínica do PET/CT interim para predizer uma resposta ao final do tratamento
e na sobrevida livre de progressão (SLP); considerando a SLP foram demonstrados excelentes desfechos nos
pacientes PET/CT interim negativos e pobres resultados nos positivos. Apesar desses resultados, dados
adicionais em longo prazo devem ser analisados para conclusões definitivas, particularmente nos estádios
precoces do LH e nos quais se indique a modificação da terapia após os resultados do PET/CT interim
12)- Hematopoiese
-Hematopoiese no Período Intra-Uterino: As primeiras células sanguíneas do ser humano surgem no
período embrionário (pré-hepático), por volta da sétima ou oitava semana de vida. Daí até o quarto mês, a
formação das células se faz em agrupamentos de células redondas localizadas no saco vitelínico. Ocorre, nesse
sítio, eritropoiese, que se desenvolve no mesoderma.
Existem duas teorias que tentam explicar tal fato. A hipótese de endotélio-hemogenia defende a formação das
células tronco hematopoiéticas a partir de células endoteliais, que perdem as características fenotípicas
endoteliais e passam, progressivamente, a expressar marcadores hematopoiéticos.
Por outro lado, a hipótese da origem das células tronco hematopoiéticas a partir de hemangioblastos alega a
existência de um precursor bipotente e indiferenciado comum às células endoteliais e hematopoiéticas.
Ainda durante a gestação, do quarto ao sexto mês de vida fetal, as células tronco hematopoiéticas emigram do
saco vitelínico para o fígado e as células do sangue são, então, formadas no fígado e também no baço. É o
período hepatoesplênico da hematopoiese.
Nesse período, além de haver eritropoiese, surgem outras linhagens hemopoiéticas, como granulócitos e
megacariócitos. Após o período hepatoesplênico, a hematopoiese passa a ser feita na porção esponjosa dos
ossos, também denominado período medular. A medula óssea é o sítio hematopoiético mais importante a partir
de 6 a 7 meses de vida fetal, durante a infância e na vida adulta.
-Hematopoiese no Período Extra-Uterino: Nos dois primeiros anos (fase criança), toda a medula óssea é
hematopoiética. Porém, durante o resto da infância, há substituição progressiva da medula dos ossos longos
por gordura, de modo que a medula hemopoética no adulto (fase adulta) é confinada ao esqueleto central e às
extremidades proximais do fêmur e do úmero (convergência troncular da hematopoiese).
Mesmo nessas regiões, aproximadamente 50% da medula é composta de gordura. Após os 50 anos há a
produção de medula cinza pela substituição do tecido adiposo medular pela proliferação de fibroblastos nos
ossos longos (fase senil).
A medula óssea gordurosa remanescente é capaz de reverter para hematopoiética e, em muitas doenças,
também pode haver expansão da hematopoiese aos ossos longos. Além disso, o fígado e o baço podem retomar
seu papel hematopoiético fetal (hematopoiese extramedular).
-Formação de Células do Sangue: Uma vez levadas pela corrente circulatória, as células que possuem
atividade hemoformadora (células pluripotentes), formadas no saco vitelínico inicialmente, aninham-se em
locais distantes, onde a disposição anatômica vascular e os elementos celulares de sustentação formam um
microambiente propício a seu desenvolvimento. Em condições ideais de microambiente, o tecido
hemopoiético prolifera e amadurece.
No microambiente da medula óssea, as células pluripotentes (ou células-tronco hematopoiéticas) encontram
condições favoráveis para sua sobrevida, autorrenovação e formação de células progenitoras diferenciadas.
Esse meio é composto por células do estroma e uma rede microvascular.
As células do estroma são formadas por adipócitos, fibroblastos, células endoteliais e macrófagos. Juntas,
essas células secretam moléculas extracelulares, como colágeno, glicoproteínas e glicosaminoglicanos (ácido
hialurônico e derivados condroitínicos) para formar uma matriz extracelular. Fatores de crescimento,
necessários para sobrevivência da célula-tronco, também são secretados pelas células do estroma.
As células do estroma são oriundas das células-tronco mesenquimais, também chamadas células estromais
mesenquimais multipotentes ou células mesenquimais aderentes. Junto com os osteoblastos, formam nichos e
fornecem os fatores de crescimento, moléculas de adesão e citocinas que dão suporte às células-tronco
hematopoiéticas.
Em outras palavras, as células estromais permitem a fixação das células pluripotentes, trazidas pela circulação
periférica ao estroma medular e propiciam o contato íntimo entre essas células e os fatores de crescimento
hemopoiéticos secretados pelas células do estroma que entram em contato com seus respectivos receptores de
membrana.
-Processo de Eritropoiese: Ocorre na medula óssea e é dividida em 03 etapas:
• Diferenciação: Onde uma célula pluripotente, sob estímulos específicos, se diferencia em linhagem
mielóide. Essa linhagem mielóide pode formar os leucócitos, megacariocitos e os eritrócitos.
Posteriormente, sob estímulo do Fator Estimulador de Colônia de granulócitos, IL-3 e na presença de
Eritropoietina, a linhagem mielóide se diferencia em Eritrócitos.
A primeira célula da linhagem eritroide é o rubiblasto.
• Muliplicação (Proliferação) – Ocorre uma série de mitoses sequenciais que vão transformar o rubriblasto
em metarrubrícito, na seguinte sequencia:
Rubriblastos – Pró-rubriblastos – Rubrícito basofílico – Rubrícito policromático – Metarrubrícito
• Maturação: Nessa fase o metarrubrícito vai se diferenciar em eritrócito que posteriormente, com adição
de hemoglobina, se diferencia em eritrócito.
Metarubrícito – Reticulócito – Eritrócito
Na fase de maturação acontecem uma série de mudanças conformacionais que envolvem enucleação, perda
de DNA, e produção de hemoglobina.
A perda do núcleo caracteriza a maturação do metarrubrícito para o reticulócito. É essa perda do núcleo que
faz a hemácia diminuir de tamanho e é estimulada pela presença de vitamina B12, folato/ácido fólico e
vitamina B3.
Por esse motivo se eu tenho deficiência de vitamina B12 ou de ácido fólico, as hemácias continuam grandes,
por isso dizemos que é uma anemia megaloblástica com macrocitose.
A afinidade à hemoglobina é mediada por Ferro, Cobre e B6.Esses compostos fazem com que a célula ganhe
eosinofilia e se mature de reticulócito para eritrócito.
Ou seja, a presença de ferro faz com que o réticulocito aumente sua afinidade pela hemoglobina podendo
assim se diferenciar em hemácia/eritrócito.
Essa hemoglobina faz a célula ficar eosinofílica, rosinha. Por esse motivo, se eu tenho deficiência de Ferro, a
afinidade à hemoglobina é menor e consequentemente a eosinofilia é menor também, ou seja, a hemácia fica
mais clara, hipocrômica.
-Células do Processo de Eritropoiese: As células tronco hematopoiéticas podem se diferenciar em células
multipotentes: linfoides (que darão origem aos linfócitos) e em mieloides. As últimas originam além dos
eritrócitos, os glóbulos brancos e as plaquetas. Contam com fatores de crescimento – CSF Fator Estimulador
de Colônia (CSF) e as Interleucinas/citocinas (ILs) – que dão origem ás unidades formadoras de colônias.
• Proeritroblasto (12 a 20μm): Unipotente, derivada das mieloides. Possui núcleo ovalado e eucromatina,
seu citoplasma é basófilo, e a relação núcleo-citoplasma é alta. Apresentam 1 ou 2 nucléolos, presença de
RNAr e outras organelas. A sua síntese de hemoglobina é pouca ou inexistente ;
• Eritroblasto inicial/basófilo (10 a 15μm): derivada do proeritroblasto por mitose, possui heterocromatina
(material genético condensado) e a relação núcleo-citoplasma é mais baixa (difícil visualizar os nucléolos);
• Eritroblasto intermediário/policromático (10 a 12μm): originada por mitose, heterocromatina
grosseira, produção da hemoglobina e coloração acidófila pela eosina;
• Eritroblasto desenvolvido/ortocromático (8 a 10µ): heterocromatina “grosseira”, originada por mitose,
relação núcleo-citoplasma muito baixa, presença de RNAm e polirribossomos que produzem hemoglobina
(produção maior que a célula anterior). Expulsão do núcleo, que é fagocitado pelos macrófagos e ausência
de mitose, começa o processo de maturação;
• Reticulócito (8 a 8,5μm): célula anucleada originada por maturação, possui resquícios de cromatina,
mitocôndria, RNAm e polirribossomos. Alta concentração de hemoglobina. Permanecem na medula óssea
por alguns dias (perdem os corpúsculos citoplasmáticos) e migram para a corrente sanguínea;
Hemácias/eritrócitos (7 a 8μm): célula anucleada madura, formato bicôncavo/halo hemoglobínico (que
facilita a sua movimentação, inclusive em lugares estreitos como os capilares), antígenos de superfície (tipo
sanguíneo).
-Componentes importantes para Eritropoiese
Eritropoetina (EPO)
Hormônio glicoproteico que regula a eritropoese. Possui sensibilidade à concentração de oxigênio no
organismo ela atua estimulando as células mielóides para a produção de eritrócitos, auxiliando a maturação
das células, síntese da hemoglobina e aumento da taxa de reticulócitos no sangue. É sintetizada nas células
tubulares ou endoteliais peritubulares dos rins, também podem ser produzidas por células hepáticas ou
macrófagos da medula óssea.
Hemoglobina e Ferro
A hemoglobina é uma proteína globular quaternária especializada no transporte de O2 pela corrente
sanguínea,. A molécula da hemoglobina é formada por 4 subunidades polipeptídicas (globinas) ligadas ao
grupo Heme, que possui um átomo de ferro – o responsável por se ligar ao O2 – e é responsável pela cor
vermelha da hemoglobina.
Vitamina B12 e ácido fólico
Ambas vitaminas do complexo B, são importantes na formação do grupo Heme e na hematopoese – auxilia
na produção dos glóbulos vermelhos e na manutenção do ferro no organismo.
13)- Valores referência hemograma