DIAGNÓSTICO DA DEFICIÊNCIA DE VITAMINA K
Jacqueline Rodrigues Rezende1, Alessandra Pompeu Alves1, Fabielle Costa Oliveira1,
Marcelo Sampaio da Motta2, Carlos Henrique Martins1, Cosme Paz Wanderley Neto2
A vitamina K é uma vitamina lipossolúvel, apresentando-se em 3 diferentes formas químicas
K1, K2 e K3. Trata-se de um co-fator essencial para a conversão do ácido glutâmico em ácido
γ-carboxiglutâmico e tem papel importante na hemostasia através da ativação de fatores de
coagulação (II, VII, IX, X), estando assim intimamente ligada a distúrbios hemorrágicos. Seu
diagnóstico é muito importante e relativamente simples, fundamentado na avaliação indireta
do déficit de vitamina K através da determinação do Tempo de Protrombina (abaixo de 70%
do padrão) e pela presença de sangramentos. Diagnóstico este confirmado através da injeção
de vitamina K aumentando o Tempo de Protrombina em poucas horas e com a diminuição
do sangramento. Tem sido sugerido que a deficiência da vitamina K fosse redefinida com
base na presença de proteína subcarboxilada, já que na ausência dessa vitamina o processo de
carboxilação será incompleto, fazendo com que as proteínas não sejam completamente
metabolizadas. As principais proteínas atingidas pela deficiência de vitamina K, podendo ser
encontradas na forma subcarboxiladas, são a Protrombina e a Osteocalcina. A cromatografia
líquida de alta pressão que avalia os níveis séricos de vitamina K parece não ser um bom
método para o diagnóstico da hipovitaminose K. Fica claro que o diagnóstico da deficiência
de vitamina K é baseado em métodos simples, não necessitando de exames complementares
específicos.
Palavras-Chave: Deficiência. Diagnóstico. Vitamina K.
Vitamin K is a fat soluble vitamin, performing in three different chemical forms of K1, K2 and
K3. It is an essential cofactor for the conversion of glutamic acid γ-carboxyglutamic acid and
plays an important role in hemostasis through the activation of clotting factors (II, VII, IX, X)
and is thus closely linked to bleeding disorders .Its diagnosis is very important and relatively
simple, based on indirect assessment of the deficit of vitamin K through the determination of
Prothrombin Time (below 70% of default) and the presence of bleeding. Diagnosis is
confirmed by the injection of vitamin K increased prothrombin time in a few hours and the
reduction in bleeding. It has been suggested that vitamin K deficiency was redefined based
on the presence of protein sub-carboxylic acid, as in the absence of this vitamin carboxylation
process will be incomplete; as a result the proteins are not completely metabolized. The main
proteins affected by vitamin K deficiency and can be found as sub-carboxylated, osteocalcin
and prothrombin. The high-pressure liquid chromatography evaluate serum levels of vitamin
K seems to be a good method for the diagnosis of hypovitaminosis K. It is clear that the
diagnosis of vitamin K deficiency is based on simple methods, not requiring specific
complementary tests.
Keywords: Disability. Diagnosis. Vitamin K.
1Acadêmicos do Curso de Medicina do Instituto Tocantinense Presidente Antônio Carlos – ITPAC; Av. Filadélfia, 568; Setor
Oeste; CEP: 77.816-540; Araguaína – TO. Email: [email protected]
2 Graduado do Curso de Medicina do Instituto Presidente Antonio Carlos; Av. Filadélfia, 568; Setor Oeste; CEP: 77.816-540;
Araguaína - TO.
J. R. Rezende et. al. ISSN 1983-6708
1. INTRODUÇÃO A forma principal dessa vitamina é a
A vitamina K é uma vitamina lipossolúvel vitamina K1, a qual é encontrada em plantas,
que apresenta três diferentes formas químicas: sobretudo vegetais folhosos verdes. Ocorre síntese
vitamina K1 (Fenaquinona), K2 (Menaquinona) e considerável de K2 pelas bactérias gram-positivas
K3 (Menadiona). Atua no sistema enzimático presentes no trato intestinal, determinando
carboxilase-dependente, presente na membrana quantidades de vitamina K2 nas fezes humanas e
microssomal hepática, responsável pela de animais. As vitaminas K1 e K2 são absorvidas
biossíntese dos fatores de coagulação. Trata-se de predominantemente no íleo e exigem a presença
um co-fator essencial para a conversão do ácido de sais biliares e suco pancreático, enquanto a K3
glutâmico em ácido γ-carboxiglutâmico não necessita. A excreção da vitamina K1 é feita
(carboxilação), e tem um papel importante na pela bile e urina; a vitamina K3 é reduzida para a
hemostasia através da ativação de fatores de forma diol (hidroquinona) e excretada na bile
coagulação (II, VI, IX, X), criando locais de ligação (CONWAY, 2004; WAITZBERG, 2000).
para o Cálcio, permitindo a integração cálcio- Em adultos, a hipovitaminose K não é
dependente desses fatores de coagulação, estando comum, pois a vitamina K está largamente
assim intimamente ligada a distúrbios distribuída nos alimentos de origem vegetal. Além
hemostáticos como discrasias sangüíneas. No caso disso, ocorre a síntese da vitamina K pela
de deficiência de vitamina K, há prejuízo na microflora intestinal normal dos animais que
reação carboxilação, gerando proteínas sub- sintetizam K2 e ocorre mecanismo fisiológico do
carboxiladas, formas desprovidas de atividade ciclo de vitamina K que conserva a vitamina. Os
biológica (KUMAR, 2005; WAITZBERG, 2000). recém-nascidos são vulneráveis a deficiência de
Outras proteínas contendo resíduos de vitamina K, devido ao seu transporte ineficiente
carboxiglutamato dependentes de vitamina K pela placenta, por ser o intestino do recém-nascido
foram identificadas em vários tecidos, tais como a estéril, e porque o leite materno é uma fonte
osteocalcina no osso, proteínas contendo γ- limitada desse nutriente. Dessa forma, pode
carboxiglutamil presentes em um grande número ocorrer a doença hemorrágica do recém-nascido,
de tecidos e órgãos como osso, rim, placenta, que se manifesta por sangramentos anormais,
pâncreas, vesícula e pulmão e as proteínas justificando a conduta de administrar dose
anticoagulantes S e C presentes no plasma profilática de vitamina K após o nascimento.
(CONWAY, 2005; CONWAY, 2004). Portanto, os lactentes alimentados com leite
A relação entre a coagulação sangüínea e a materno e que não receberam essa medicação ao
vitamina K data do início da década de 30, nascimento são particularmente suscetíveis à
quando Henrik Dam observou que aves manifestações decorrentes da deficiência de
alimentadas com rações em gordura vitamina K (MAKRIS, 2001; SCHAFER, 2005;
desenvolviam sangramentos espontâneos. Seis WAITZBERG, 2000).
anos depois verificou que a condição poderia ser A deficiência de vitamina K clinicamente
revertida pela oferta de uma substância significativa ocorre com a má absorção de
lipossolúvel não identificada, presente na ração, vitaminas lipossolúveis secundárias a icterícia
que Dam denominou Vitamina K (vitamin obstrutiva ou com a má absorção causada por
Koagulation). Na mesma época, outros doenças intrínsecas do Intestino Delgado, por
investigadores, observando pacientes ictéricos e exemplo, Doença Celíaca, Fibrose Cística (interfere
pesquisando as causas da diminuição da na secreção pancreática), Síndrome do Intestino
coagulabilidade sangüínea, verificaram ser a Curto e Doença Intestinal Inflamatória
diminuição de protrombina o fator responsável. (CONWAY, 2004; SCHAFER, 2005; WAITZBERG,
Assim, estava estabelecida a relação entre a 2000).
vitamina K e a função hepática adequada pelos A deficiência clínica da vitamina tem sido
mecanismos fisiológicos que atuam na coagulação classicamente descrita como hipoprotrombinemia
normal do sangue (CONWAY, 2004). e está associada ao aumento no tempo de
protrombina (TP). Em casos graves, pode haver
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quadros hemorrágicos ameaçadores à vida como sangramento após o nascimento, sem
um resultado de uma atividade inadequada dos trombocitopenia, com o TP alargado, esfregaço
fatores dependentes de vitamina K, corrigível por sangüíneo periférico sem alterações, mas
reposição de vitamina K, que também resulta na apresenta rápida correção do TP prolongado ou
secreção de protrombina sub-carboxilada na término do sangramento após a administração da
plasma, chamada Proteína Induzida pela vitamina K. A DHRN pode assemelhar-se a injúria
Ausência de Vitamina K (WAITZBERG, 2000). craniana não acidental, sendo um diagnóstico
O presente trabalho tem por objetivo diferencial com abuso infantil (MAKRIS, 2001;
discutir os principais aspectos envolvidos no WAITZBERG, 2000).
diagnóstico da deficiência de vitamina K, tendo Apenas a deficiência nutricional raramente
como base parâmetros clínicos e exames causa uma deficiência de vitamina K clinicamente
complementares, dando ênfase em indivíduos significante. Entretanto, essa condição pode surgir
adultos. quando a erradicação da flora intestinal for
combinada com uma ingesta dietética inadequada.
Esta situação tipicamente ocorre em pacientes
2. DESENVOLVIMENTO
gravemente enfermos em Unidades de Terapia
O diagnóstico dessa enfermidade é
Intensiva, os quais não fazem uso de ingesta oral e
importante, relativamente simples e
que estão recebendo antibióticos de largo espectro
fundamentado na avaliação indireta do déficit da
por períodos prolongados. A hipovitaminose K
vitamina através da determinação do TP (abaixo
também pode se desenvolver em pacientes que
de 70% do padrão) e pela presença de
estão recebendo nutrição parenteral total, a menos
sangramentos (ou sinais, como equimoses).
que as infusões sejam suplementadas com a
Normalmente, esse diagnóstico é confirmado
vitamina K (MAKRIS, 2001; SCHAFER, 2005;
quando uma injeção de vitamina K aumentar a
WAITZBERG, 2000; WALLERSTEIN, 1989).
concentração de protrombina em poucas horas
Como a vitamina K é lipossolúvel, os
(diminuindo o alargamento do TP) e o
distúrbios que interferem na absorção de gorduras
sangramento cessar em 3 a 6 horas; esse processo é
como: Doença Celíaca, Fibrose Cística,
denominado teste terapêutico (SCHAFER, 2005).
Esteatorréia Idiopática; podem causar deficiência
de vitamina K nas crianças e nos adultos, fazendo
2.1 Exame Clínico assim, com que a deficiência de vitamina K se
Os sinais comuns de deficiência incluem torne um diagnóstico secundário a essas
manifestações de distúrbios de coagulação como: patologias. A ingestão de quantidades excessivas
equimose, epistaxe, hematúria, sangramento de óleo mineral também pode impedir a absorção
gastrointestinal, hemorragia no pós-operatório, de vitamina K (CONWAY, 2004; SCHAFER, 2005;
hemorragia intracraniana e hemoptise. Tão logo o WAITZBERG, 2000).
aparecimento de equimoses, é necessária atenção É relevante a relação entre gestantes
para o seu padrão, sintomas associados, história epilépticas e neonatos com deficiência de vitamina
familiar e medicamentosa; na tentativa de se K. Aproximadamente 0,5% de todas as mulheres
excluir outras causas de sangramento como: grávidas, possuem epilepsia. O tratamento com
trombocitopenia, disfunção plaquetária, anticonvulsionantes como Fenitoína, Fenobarbital,
desordens do colágeno e injúrias não-acidentais Pirimidona em mulheres grávidas pode gerar
(KUMAR, 2005; MAKRIS, 2001; WALLERSTEIN, síndromes hemorrágicas nos recém-nascidos por
1989). induzir a produção de enzimas que promovem a
A manifestação clínica mais grave desta degradação das formas de vitamina K encontradas
deficiência é a hemorragia intracraniana, que no feto, gerando síndromes hemorrágicas no
ocorre principalmente no recém-nascido (Doença neonato (WAITZBERG, 2000).
Hemorrágica do Recém Nascido – DHRN). Ela é A ingestão acidental ou excessiva de
responsável por alta mortalidade e graves anticoagulantes orais pode desencadear distúrbios
seqüelas neurológicas, sendo caracterizada por relacionados a fatores de coagulação, às vezes com
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petéquias e sangramentos, pois esses Anormalidade combinadas de TP e TTPa é
medicamentos (por exemplo, a Warfarina) podem freqüentemente resultado de uma deficiência de
atuar como antagonistas competitivos pela vitamina K moderada a severa, insuficiência
vitamina K, impedindo que a coagulação ocorra Hepática, overdose de Warfarin, Síndrome de
através da inibição da ativação dos fatores de Munchausen, Coagulação Intra-vascular
coagulação (MAKRIS, 2001; WALLERSTEIN, Disseminada ou Deficiências Hereditárias do fator
1989). V ou VII (raros). Mas, se o paciente estiver tanto
com o TP quanto o TTPa prolongados, sendo o TP
2.2 Exames Laboratoriais mais alongado em relação ao TTPa, deve-se
considerar deficiência de vitamina K, terapia por
2.2.1 Teste de coagulação Warfarin, doença hepática moderada a grave,
Diante de um paciente com episódios overdose por aspirina ou deficiência congênita da
sugestivos de distúrbios de coagulação, a enzima de γ-carboxilação dependente de vitamina
princípio deve-se executar hemograma completo, K (MAKRIS, 2001; WALLERSTEIN, 1989).
TP, Tempo de Tromboplastina Parcial Ativada Caso o paciente seja portador de uma
(TTPa), Tempo de Sangramento (TS) e esfregaço deficiência congênita de enzima γ-carboxilação
periférico; pois esses exames de triagem guiam ao dependente de vitamina K, existirá defeito na
diagnóstico da maioria das causas de síntese do γ-carboxilado II, VII, IX e X; e o
sangramento anormal. É extremamente relevante paciente irá aparentar deficiência de vitamina K,
a interpretação desses resultados em relação aos porém com estoques adequados dessa vitamina
padrões relacionados à idade do paciente em (MAKRIS, 2001; WALLERSTEIN, 1989).
questão, porque caso a contagem de plaquetas e O TP é mais sensível a déficit de fator VII,
os testes da coagulação forem normais, uma que possui a menor meia-vida, por isso, com a
desordem hemostática significante é improvável depleção ativa de vitamina K por diminuição na
(MAKRIS, 2001; WALLERSTEIN, 1989). dieta, absorção gastrointestinal deficiente, ou a
O TP é utilizado para detectar deficiências ingestão de Warfarin, o TP irá prolongar antes que
dos fatores pertinentes ao sistema extrínseco da o TTPa o faça. Denotando assim que o TP é mais
coagulação, ou seja, os fatores I, II, V, VII e X; sensível que o TTPa para detectar os estados de
enquanto o TTPa avalia os 2 sistemas (extrínseco e deficiência de vitamina K (MAKRIS, 2001;
intrínseco), sendo capaz de determinar SCHAFER, 2005).
anormalidade na grande maioria dos fatores de Em hepatopatias, a hipoprotrombinemia e
coagulação: I, II, V, VII, IX, X, XI e XII (MAKRIS, o alargamento do TP, podem ser em função da
2001; WALLERSTEIN, 1989). doença e não de hipovitaminose K. A aplicação de
A deficiência de vitamina K é caracterizada vitamina K parenteralmente pode ajudar na
principalmente por hipoprotrombinemia e diferenciação entre hepatopatas e hipovitaminose
alargamento do TP. Mas é importante ressaltar K. Na primeira, usualmente não há alteração após
que 50% da concentração normal de Protrombina a medicação, enquanto na segunda há
é suficiente para produzir um TP normal, normalização do TP (WAITZBERG, 2000).
portanto, um prolongamento do TP é um
marcador para a deficiência de vitamina K sub- 2.2.2 Dosagem de Vitamina K Sérica
clínica avançada (CONWAY, 2004). A vitamina K é armazenada no fígado
Um prolongamento isolado do TP pode ser como K1 e/ou K2, além de estarem presentes em
um resultado, principalmente, da deficiência de baixas concentrações nos nódulos linfáticos,
vitamina K ou de doença hepática e deve ser glândulas supra-renais, pulmões, rins e medula
realizada uma investigação mais cuidadosa óssea. O armazenamento de vitamina K no fígado
através de um ensaio do fator VII, pois se o TTPa é limitado. A vitamina K é transportada aos
for normal, esse alargamento do TP pode indicar diversos tecidos por via sangüínea, associada às
uma deficiência (relativamente rara) do fator VII lipoproteínas, não existindo proteína carreadora
(MAKRIS, 2001). específica (WAITZBERG, 2000).
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Em pessoas saudáveis, a concentração de carboxilada. As principais proteínas atingidas pela
vitamina K no plasma varia de 0,2 a 1,0 ng/mL, deficiência de vitamina K, podendo ser
com média de 0,55 ng/mL, que representa encontradas na forma subcarboxilada, são a
principalmente a vitamina K1, cuja dosagem Protrombina e a Osteocalcina (CONWAY, 2005;
requer cromatografia líquida de alta pressão, que CONWAY, 2004; KUMAR, 2005).
não se correlaciona bem com status corporal da As formas subcarboxiladas de Protrombina
vitamina K (CONWAY, 2004; USUI, 1990). são chamadas de PIVKA-II (prothrombin induced
Além disso, existe grande dificuldade em by vitami K absence or antagonism – protrombina
mensurar os compostos de vitamina K em induzida pela ausência ou antagonismo pela
substratos biológicos devido às baixas vitamina K). A sua medida é um método muito
concentrações e aos muitos contaminantes nos mais sensível para a detecção de hipovitaminose
estratos lipídicos (USUI, 1990). K do que o TP que, por sua vez, não se altera até
Os níveis de K1 plasmáticos são que a concentração de protrombina caia a níveis
prontamente afetados pela ingestão de alimentos menores que 50% do normal. Mas seu uso é
verdes folhosos (como o brócolis, o espinafre, o limitado pelo fato de não diferir entre a deficiência
alface, entre outros), que são a principal fonte de vitamina K nutricional e àquela atribuída à
deste nutriente. Portanto, na presença de uma disfunção hepática (CONWAY, 2005, CONWAY,
dieta pobre em K1 ou de jejum, suas 2004).
concentrações plasmáticas tendem a cair Parece, entretanto, que diferentes proteínas
rapidamente. O jejum total associado à dependentes de vitamina K tem diferentes
antibióticoterapia pode ocasionar indução de necessidades de vitamina K, e a deficiência
deficiência de vitamina K de 3 a 4 semanas (USUI, funcional de vitamina K pode ser mais prevalente
1990). do que sugerido apenas pelos testes de
Em crianças com Fibrose Cística esses coagulação. O fígado é mais eficiente que o osso
níveis estão em média por volta de 0,098 ng/mL, em usar a vitamina K disponível. As proteínas
denotando uma deficiência de vitamina K ósseas dependentes de vitamina K são mais
relevante nesses indivíduos, relacionada vulneráveis a sua deficiência, e um grau de
principalmente, com a insuficiência pancreática e subcarboxilação de Osteocalcina é naturalmente
à deficiência de sais biliares encontrados nesses presente entre pessoas saudáveis de todas as
pacientes (CONWAY, 2004). faixas etárias. A medida da fração total de
Osteocalcina como da Osteocalcina
2.2.3 Dosagem de proteínas subcarboxiladas subcarboxiladas é um marcador sensível do status
Considerando o fato de que uma das de vitamina K no osso. É o primeiro marcador
funções principais da vitamina K é o processo de funcional a responder a depleção de vitamina K e
carboxilação de certas proteínas, deixando-as o último a responder ao excesso (CONWAY,
funcionalmente ativas; na ausência dessa 2005).
vitamina, o processo de carboxilação será
incompleto, fazendo com que as proteínas se 3. CONCLUSÃO
tornem subcarboxiladas, estando funcionalmente O presente trabalho discutiu os principais
inativas. Assim, a presença de proteínas aspectos envolvidos no diagnóstico da deficiência
subcarboxiladas circulantes no plasma é o de vitamina K, levando em consideração o exame
indicador mais sensível de deficiência de vitamina clínico e exames laboratoriais. Pacientes com
K no tecido na qual a proteína em questão é sangramento anormal, sem história familiar e
sintetizada. Portanto, tem sido sugerido que a medicamentosa compatível, que apresenta TP
deficiência de vitamina K fosse redefinida com alargado; existe a necessidade em se pensar em tal
base na presença de proteínas subcarboxiladas, e diagnóstico, que poderá ser confirmado através da
que a definição de suficiência de vitamina K administração de vitamina K para este paciente
requer que todas as proteínas subcarboxiladas revertendo o quadro anterior. Apesar de existirem
conhecidas estejam em sua forma totalmente exames mais sensíveis para se detectar essa
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J. R. Rezende et. al. ISSN 1983-6708
hipovitaminose (como a dosagem de Osteocalcina Janeiro: Elsevier, 2005. Cap. 9, p. 433 – 489.
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