Vol.25,n.2,pp.

24-27 (Dez 2018 – Fev 2019) Brazilian Journal of Surgery and Clinical Research - BJSCR

ESTUDO DA ESTABILIDADE QUÍMICA DO PRINCÍPIO

ATIVO DA DIPIRONA NA FORMA LÍQUIDA
STUDY OF THE CHEMICAL STABILITY OF THE ACTIVE PRINCIPLE OF DIPIRONE IN
LIQUID FORM

ANA CAROLINE SOUZA GUIMARÃES1, DÉBORA FERREIRA LOPES COSTA2, JULIANA CASTRO
ELER3, PAULA CRISTINA PEREIRA BAROSO4, WILLIAM ARGOLO SALIBA5*
4

1. Aluna do curso de graduação em Engenharia Química da Faculdade Única de Ipatinga; 2. Aluna do curso de graduação em Engenharia Química da
Faculdade Única de Ipatinga; 3. Professor (a) do Curso de Engenharia Química da Faculdade Única de Ipatinga; 4. Aluna do curso de graduação em
Engenharia Química da Faculdade Única de Ipatinga; 5. .Professor do Curso de Engenharia Química da Faculdade Única de Ipatinga.

* Faculdade Única de Ipatinga, Rua Salermo, 299, Ipatinga, Minas Gerais, Brasil. CEP: 35164-799. [email protected]

Recebido em 16/11/2018. Aceito para publicação em 10/12/2018

RESUMO mean and standard deviation of the results were calculated. These
were satisfactory and in accordance with the values recommended
Difundida no Brasil com inúmeros nomes comerciais, a Dipi- in the literature.
rona é um fármaco com ações analgésicas, antitérmicas e anti-
inflamatórias, isento de prescrição medica, o que facilita a com- KEYWORDS: Active principle, dipyrone, quality control.
pra pela população em muitas partes do mundo. O grande con-
sumo dos medicamentos que contém princípio ativo manipulado
na forma de comprimidos, xaropes e cápsulas faz com que seja 1. INTRODUÇÃO
de suma importância a manutenção e avaliação da estabilidade,
preservando a eficácia do princípio ativo. Em virtude disso, os A dipirona sódica é um medicamento da classe dos
medicamentos devem ser submetidos a um rígido controle de anti-inflamatórios não esteroidais e têm função anestésica
qualidade. No presente trabalho foi realizada uma investigação
e antipirética. No Brasil, esse fármaco é caracterizado
quantitativa com o objetivo de se avaliar a possível degradação
da dipirona após a abertura da embalagem do medicamento, como medicamento Over theCounter (OTC- Sobre o bal-
além de estabelecer um comparativo da estabilidade dos medi- cão), ou seja, são comercializados livremente sem a ne-
camentos referência e similar. Para determinar a quantidade do cessidade de qualquer prescrição médica1.
princípio ativo do fármaco referência e do similar, foi realizada A fácil comercialização faz com a dipirona seja utili-
uma titulação pelo método de iodometria, antes e depois do me- zada amplamente, tanto em adultos quanto em crianças.
dicamento ser exposto à luz, variação de temperatura e a umi-
dade do ambiente. Foi calculada a média e o desvio padrão dos
O que aumenta ainda mais a preocupação quanto a sua
resultados encontrados. Estes foram satisfatórios e condizentes eficácia após um determinado período guardado nas resi-
com os valores preconizados na literatura. dências, pois, existe inúmeros fatores capazes de modifi-
car e deteriorar um composto químico, como a tempera-
PALAVRAS-CHAVE: Princípio ativo, dipirona, controle de tura, umidade, tipo de material utilizado nas embalagens,
qualidade.
radiação solar, entre outros2.
Este trabalho torna-se relevante por apresentar um re-
ABSTRACT sultado analítico, ao quantificar o princípio ativo de um
medicamento comum e considerado seguro, antes e após
Diffused in Brazil with numerous commercial names, Dipirone is a a reprodução do armazenamento mais comum utilizado
drug with analgesic, antipyretic and anti-inflammatory actions, ex-
empt from medical prescription, which facilitates the purchase by pela população em geral. Ou seja, em seus armários com
the population in many parts of the world. The high consumption of exposição à variação de temperatura, luz e umidade.
medicines containing active ingredient in the form of tablets, syrups A verificação da degradação do princípio ativo da so-
and capsules makes it very important to maintain and evaluate sta- lução oral de dipirona com concentração 50 mg/mL e a
bility, preserving the effectiveness of the active principle. As a result, comparação entre a estabilidade do medicamento referên-
medicines must undergo strict quality control. In the present work a
cia e similar foram os objetivos centrais desse trabalho.
quantitative investigation was carried out with the objective of eval-
uating the possible degradation of dipyrone after opening the drug
package, besides establishing a comparative of the stability of the
2. METERIAL E MÉTODOS
reference and similar drugs. To determine the amount of the active O projeto proposto trata-se de uma análise investiga-
ingredient of the reference drug and the like, a titration was per- tiva da degradação do princípio ativo da dipirona solução
formed by the iodometry method, before and after the drug was ex-
posed to light, temperature variation and ambient humidity. The oral 50mg/mL por meio de testes químicos quantitativos

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realizados em laboratório. A verificação foi realizada em A dipirona é completamente hidrolisada em sua por-
duas etapas, onde a primeira utilizou o medicamento logo ção ativa após administração oral e a excreção ocorre via
após a abertura da embalagem e na segunda o medica- renal. Sua metabolização é hepática e gera formação de
mento aberto, exposto à luz, à temperatura e a umidade, metabólitos com propriedades analgésicas entre os quais
durante 130 dias. estão 4-metil-aminoantipirina (4-MAA) e o 4-amino-an-
Para a verificação quantitativa do princípio ativo do tipirina (4-AA) como mostrado na FIGURA 2. E por
medicamento, foi utilizado o método titulométrico de io- isso, o medicamento é indicado como analgésico e anti-
dometria em que o iodo é obtido de forma indireta através térmico. A farmacocinética da dipirona e seus metabólitos
da reação entre iodato e iodeto em excesso como mos- não estão completamente elucidados e por isso, estudos
trado na figura 3 e a dipirona é oxidada em meio ácido. mais aprofundados são necessários5.
Esse método adaptado é proposto e descrito por Pestana
et al .(2008)8, nele é utilizado o ácido sulfúrico 10% v/v
para acidificar o meio e uma suspensão de amido como
indicador, bem como iodato de potássio 0,015 mol/L
como titulante.

Figura 3. Formação do iodo através da reação entre iodato e iodeto.

Fonte: Vogel,2002; Pereira et al,2002. Figura 2: Biotransformação da dipirona. Fonte: Bigal et al, 2001.

3. DESENVOLVIMENTO A estabilidade dos medicamentos é sensível e pode ser

comprometida por fatores ambientais como temperatura,
Medicamentos naturais com ação analgésica, antitus- umidade e luz. A solução oral de dipirona apresenta
sígena, vasodilatadoras, relaxantes musculares, antitérmi- grande possibilidade de ocorrência de oxidação e hidró-
cos, entre tantos outros fármacos foram descobertos e lar- lise de seu princípio ativo, comprometendo sua estabili-
gamente utilizados a partir do século XIX. Entre tantos dade e eficácia6.
surge a dipirona, também conhecida como metamizol, De acordo com o fabricante do medicamento em in-
que teve sua síntese iniciada de forma indireta em 1883 formação contida na sua bula, deve-se armazenar até o
quando Perkin pesquisava um termolítico sintético como prazo de validade e em temperatura ambiente entre 15 e
substituto do quinina, produto extraído da casca de Cin- 30 °C, bem como proteger da luz.
chona, antimalárico peruano. Do lavado hidro alcoólico
da reação, Perkin isolou o primeiro corante sintético, a 4. RESULTADOS E DISCUSSÃO
anilina. Usada então para a extração do derivado pirazo-
lônico, a antipirina. A dipirona é, portanto, um derivado Foi realizado um teste de degradação do princípio
pirazolônico sintetizado na Alemanha pela Hoechst AG ativo de uma solução oral de dipirona 50mg/ml utilizando
em 1920. E já no ano seguinte, foi comercializada a pri- medicamentos referência e similar. O teste consistiu em
meira pirazolona de uso clínico3. uma análise quantitativa através do doseamento do meta-
A dipirona sódica monoidratada é um sal de sódio do mizol (ácido1-fenil-2,3-dimetil-5-pirazolona-4-metilami-
ácido 1-[(2,3-diidro-1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-1H-pira- nometanossulfônico), antes e após serem submetidas à
zol-4-il)metilamino] metassulfônico hidratado (Figura 1) temperatura, luz e umidade ambiente, durante 130 dias.
pertencente à família das pirazolonas que são as substân- O método titulométrico utilizado neste trabalho é ba-
cias farmacêuticas sintetizadas mais antigas4. seado na oxidação quantitativa da dipirona pelo iodo for-
mado in situ na reação do iodato de potássio 0,015mol.L-
1
, com excesso de iodeto de potássio, em meio ácido e
temperatura abaixo de 10°C6.
Na Tabela 1 estão representados os resultados indivi-
duais das 10 análises realizadas com cada medicamento
contendo dipirona (referência e similar), logo após aber-
tura da embalagem.
Figura 1. Estrutura Química Dipirona. Fonte: Farmacopeia Brasileira,
A quantidade de dipirona é calculada levando em con-
2010. sideração que a cada 1mL de iodato de potássio

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0,015mol.L-1 utilizado é equivale a 15,8112mg do princí- medicamentos, na primeira etapa do trabalho e a concen-
pio ativo. Usando a média dos valores obtidos verifica a tração 2 (g/mL) refere-se as amostras expostas à luz, à
quantidade de 51,0702mg/ml (102,1403%) de dipirona no temperatura e à umidade, na segunda etapa da pesquisa.
medicamento referência e 51,7058mg/ml (103,4117%) de
dipirona no medicamento similar. A especificação con- Referência Similar
siste em obter 95% a 110% de dipirona sódica monoidra-
tada (DSM), sendo assim as duas marcas estão dentro dos 51,07 51,7
padrões estabelecidos4. 44,06
37,78
Tabela 1. Resultado do doseamento da dipirona referência e similar,
logo após abertura da embalagem do medicamento.
Titulação Dipirona referên- Dipirona Similar
cia (mL de Iodato)
(mL de Iodato)
1 2,80 3,40
2 2,60 3,20
3 3,00 3,00 Concentração 1 Concentração 2
4 2,80 3,70
5 2,80 3,50 Figura 1. Concentração (g/mL) das amostras referência e similar após
6 3,20 3,10 análises. Fonte: Autores, 2018.
7 2,80 3,10
8 3,60 3,10 Após as análises, verificou-se que a amostra de dipi-
9 3,20 3,20 rona referência teve uma redução em sua concentração de
10 3,20 3,40
Média 3,23 3,27
14,0165% e a similar reduziu em 28,8343%. Além disso,
Desvio padrão 0,1829 0,2214 pode-se afirmar que houve uma perda de 7,01 mg da
Fonte: Autores, 2018. amostra de dipirona referência em relação a concentração
obtida inicialmente quando a amostra estava lacrada e de
Na Tabela 2 podem ser verificados os valores de io-
13,92 mg da amostra de dipirona similar.
dato de potássio obtidos na titulação dos medicamentos
de dipirona após 130 dias expostas a variação de luz, calor
e umidade.
5. CONCLUSÃO
Tabela 2. Resultado do doseamento da dipirona referência e similar após Pelo conjunto de resultados obtidos verificou-se que
expostas a condições de calor e luz. houve variação na concentração do princípio ativo das
Titulação Dipirona referên- Dipirona Simi- amostras de dipirona aberta em relação à lacrada, prova-
cia lar velmente devido à degradação do princípio ativo, tanto no
(mL de Iodato) (mL de Iodato)
medicamento referência quanto no similar, em um espaço
1 2,90 2,90
2 2,80 2,80 de tempo relativamente pequeno.
3 3,20 2,50 O método utilizado para a quantificação do princípio
4 2,95 2,60 ativo da dipirona apresentou-se viável e satisfatório para
5 3,00 2,30
a verificação da degradação do fármaco.
6 2,80 2,30
7 2,85 1,90 As influências do quanto os fatores externos podem
8 2,70 2,00 interferir na estabilidade do princípio ativo dos medica-
9 2,50 2,10 mentos não foi mensurada, para isso são necessários tes-
10 2,80 2,50
tes mais específicos.
Média 2,85 2,39
Desvio padrão 0,1855 0,3314
Fonte: Autores, 2018. REFERÊNCIAS
Utilizando a média dos valores obtidos verifica a [1] Passoni M. Efeitos da dipirona na esteroidogênese e nas
quantidade de 44,0619mg/ml (88,1238%) de dipirona no atividades (anti) androgênicas mediadas por receptores in
medicamento referência e 37,7887mg/ml (75,5774%) de vitro e in vivo. 2017. Disponível em: <https://acervodigi-
dipirona no medicamento similar. As duas amostras estão tal.ufpr.br/bitstream/handle/1884/49349/R%20-
fora das especificações (±5%), o que pode ser explicado %20D%20-%20MARCELLA%20TAPIAS%20PAS-
SONI.pdf?sequence=1&isAllowed=y>Acesso em: 9 Abr.
pela degradação parcial da dipirona, tais como hidrólise e
2018.
oxidação, ao serem submetidas a condições indevidas de
armazenamento7.
[2] Diogo ANM. Dipirona: segurança do uso e monitora-
mento da qualidade de comprimidos orais. 2003. Tese de
O gráfico a seguir representa a concentração em mili- Doutorado. Disponível em:<https://www.arca.fio-
gramas após as duas etapas de análise quantitativa do cruz.br/handle/icict/8427.>Acesso em: 15 Mar. 2018.
princípio ativo. A concentração 1 (g/mL) refere-se às
amostras tituladas logo após abertura das embalagens dos

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Guimarães et al./ Braz. J. Surg. Clin. Res. V.25,n.2,pp.24-27 (Dez 2018 - Fev 2019)

[3] Rocha SJ, et al. Comparação da Estabilidade da Dipirona

Sódica solução oral em frasco de vidro e polietileno. En-
saios e Ciência: Ciências Biológicas, Agrárias e da Saúde.
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[4] Do Vale N. Desmistificando o Uso da Dipirona. Disponí-
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[5] Da Farmacopéia, Comissão Permanente de Revisão. Bra-
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[6] BROGDEN, Rex N. Pyrazolonederivatives. Drugs. 1986;
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