Gliconeogenese

Glicose Legenda
Transformaçao de Reaçao irreversivel
· Reaçao reversivel
Glicocinase (gk)
substancias nao glicidicas Glicose-6-P
em glicose por meio da
inversao da via da glicolise # Glicolise anaerobica

Frutose-6-P A cornea, as celulas do sistema nervoso

& Glicolise
aerobica

T
Mostrada no lado central e os eritrocitos utilizam glicose
Fosfofruto-cinase-1 (PFK)

·
Resto: glicolise
⑤
como sua principal fonte de energia. ou glicogenolise
Esses tecidos nao possuem reservas
Possui 3 substratos Frutose -1,6-bifosfato significativas de glicose, dependendo do
suprimento continuo a partir do sangue
1. lactato
2. Aminoacidos Gliceraldeido-3-P ·

Di-hidroxiacetona-P ·
Glicerol
3. Glicerol 2 unidades ·

Substratos que possuem 3 carbonos

3
1,3-Bisfosfoglicerato
Localizaçao tecidual: ·

Mas como inverter

majoritariamente no 3-Fosfoglicerato a via se ha reaçoes
tecido hepatico irreversiveis nela?
Localizaçao celular: 2-Fosfoglicerato
-

citosol e mitocondria Enzimas contornando

as reaçoes
-

Fosfoenolpiruvato
2 · Piruvato-cinase (pk)

Alanina ·
Piruvato
1 glicose da 2
·
Lactato 1
unidades de piruvato

Ciclo de krebs no jejum no

fígado vai estar pouco ativo
O piruvato proveniente da glicólise tem que ser
usado para a gliconeogenese (inverso da glicólise) e
nao para o ciclo de krebs (próximo passo da
respiração celular aeróbica)
O oxalcacetato vai estar sendo usado para converter a
via da glicólise portanto não poderá ser usado ciclo de
krebs

Em situações de
Controle hormonal da gliconeogênese
• Fluxo de substratos dos tecidos periféricos para o
• Esforço intenso fígado
- o músculo libera lactato • Alanina: inibidor alostérico negativo da piruvato
• Jejum e diabetes quinase (no fígado)
- músculo libera aminoácidos • Atividade/quantidade de enzimas (regulação
hormonal)
Situaçao 1: lactato glicose
Glicose

-
O lactato é produzido parte pelos Glicose-6-fosfatase (G6Pase) Glicoquinase (gk)
músculos e parte pelas hemácias
(não possuem mitocôndrias e não Glicose-6-P
fazem metabolismo aeróbico,
fazem fermentação láctica, cujo
produto final é o lactato) Frutose-6-P
Frutose-1,6-bifosfatase (FDPase) Fosfofruto-quinase (PFK)

Frutose -1,6-bifosfato
a transformação do lactato em
piruvato requer NAD+, abundante na Gliceraldeido-3-P Di-hidroxiacetona-P
cadeia de transporte de elétrons (o
ciclo de krebs da a cadeia o NADH+ e
a cadeia o converte em NAD+)
Induzida pelo AMPc, o qual em 1,3-Bisfosfoglicerato
é produzido resposta aos
Lactato
hormônios glucagon e
Musculo Figado adrenalina. Além disso, os
3-Fosfoglicerato
glicocorticoides causam
Glicose
aumento dessa enzima maneira
independente do AMPc
2-Fosfoglicerato
A transformação de piruvato Fosfoenolpiruvato
carboxiquinase (pepck)
para oxaloacetato pela
piruvato carboxilase acontece
Fosfoenolpiruvato (PEP)
Piruvato-quinase (pk)
dentro da mitocôndria Oxaloacetato Lactato desidrogenase
1
Piruvato carboxilase (pk)
Piruvato Lactato
Biotina NADH+ H+ NAD+
O que a intoxicação alcoólica Vitamina do complexo B que atua
como cofator de enzimas carboxilase
tem a ver com a gliconeogenese?
A degradação do álcool pelo fígado consome consome
NAD oxidado (NAD+) e aumenta NAD reduzido (NADH),
nao sobrando NAD oxidado para fazer a gliconeogenese.
A gliconeogenese parando resulta em hipoglicemia
O NAD reduzido faz com que o purivato se transforme
em lactato (caminho inverso da gliconeogenese).
O lactato se acumula, levando a acidose láctica, que leva a
alteração de consciência e pode levar a coma.
Atrapalha também a transformação de glicerol em
gliceraldeído-3-p
Situaçao 2: aminoacido glicose
Usa-se a parte ácida dos aminoácidos para a gliconeogênese
* Glicose

·
Glicose-6-fosfatase (G6Pase) Glicoquinase (gk)

Proteólise: quebra de proteína para Glicose-6-P

disponibilização de aminoácidos
Transaminação: transformação de
um aminoácido em outro 8 Frutose-6-P
Frutose-1,6-bifosfatase (FDPase) Fosfofruto-quinase (PFK)

Frutose -1,6-bifosfato
Os aminoácidos não são
Reações de transaminação armazenados no corpo como
Alanina Alfa-cetoglutarato reserva de energia, quaisquer Gliceraldeido-3-P ·

Di-hidroxiacetona-P
4 8 Intermediário do ciclo de krebs aminoácidos em excesso em
relação as necessidades
ALT biossintéticas da célula são
rapidamente degradados 1,3-Bisfosfoglicerato
O maior estoque de aminoácidos em
Piruvato Glutamato nosso organismo são as proteína, que,
Aminoácidos quaisquer
em situações especiais, serão
degradadas para disponibilizar 3-Fosfoglicerato
aminoácidos

I
Via em que aminoácidos -

são transformados em 2-Fosfoglicerato

albumina para entrarem
Fosfoendpiruvato
na via da gliconeogenese carboxiquinase (pepck)
Localização tecidual: fígado Fosfoenolpiruvato
Piruvato-quinase (pk)
Oxaloacetato 2
Catabolismo dos aminoácidos Piruvato carboxilase (pk)
Piruvato ·
Alanina
Os aminoácidos sofrem degradação
oxidativa em 3 situações:
• Turnover proteico
• Dieta com excedentes proteico
• Baixa disponibilidade de glicose
(jejum prolongado ou estados
patológicos)
E
Os aminoácidos
Proteólise estimulada excedentes sao
pelo cortisol -> ele degradados. Em um
regula a concentração idnivíduo adulto
de enzimas saudável, com uma dieta
necessárias para a adequada, a oxidação de
quebra de proteínas e aminoácidos responde
para a gliconeogênese por 10 a 15% das
(glicose sanguínea), necessidades energéticas
bem como para diárias
quebra de gorduras
• O fígado é o principal sítio de oxidação de aminoácidos O glutamato sofre 2 caminhos
• A maioria dos tecidos pode oxidar e AAs de cadeia
ramificada, mas o grupo amina deve ir ao fígado para
a eliminação —> há a necessidade de transporte
• Glutamina vai receber o grupo amônio dos tecidos e Lu Ciclo da
vai transportá-lo até os tecidos ureia
Transportadores: glutamato, glutamina,
alanina e aspartato

Para transformar qualquer proteína

nessas 4 —> transaminação
Objetivo: coletar grupos alfa-amino de * Glutamina sintetase
muitos aminoácidos diferentes na forma de Alanina e glutamina são importantes aminoácidos que servem para o
apenas um: L-glutamato, que é obtido através transporte de amônia
da reação de transaminação mostrada abaixo
• Nos tecidos que estão catabolizando aminoácidos o L-
glutamato é, pela glutamina-sintetase, transformado
L-Glutamato Alfa-cetoácido em L-glutamina, que é transportada na corrente
40
Transferência do
sanguínea
PLP grupo amino (NH3)
do L-aminoácido
• A L-glutamina é transformada em L-glutamato na
para o L-glutamato mitocôndria
Alfa-cetoglutarato L-aminoacido Está reação libera NH4+ (gera amônia livre), que
Intermediário do ciclo de krebs
vai para o fígado fazer parte do ciclo da ureia
Amônia livre na corrente sanguínea é nociva ao
organismo humano
Ciclo glicose-alanina O que acontece com os aminoácidos quando chegam ao fígado?
• Transporte da amônia dos músculos Desaminação
para o fígado • Remoção do grupo amino (-NH2) por transaminação ou
• A amônia é excretada, e o piruvato é desaminação oxidativa
utilizado para produzir glicose, que é • Transaminação: transferência do grupo amino para o
devolvida ao músculo glutamato
• Desaminação: glutamato sofre a desaminação pela
glutamato-desidrogenase, produzindo amônia (NH3) e
alfa-Cetoglutarato Glutamato: “reservatório
temporário do grupo amino”
Conversão
• A amônia liberada na desaminação é tóxica e por isso é
rapidamente convertida em uréia através do ciclo da ureia
Catabolismo do esqueleto carbônico
• Desaminado, o esqueleto carbônico pode fazer parte de
várias vias (gliconeogênese (piruvato), cetogênese ou ciclo
de Krebs)

Durante a degradação dos aminoácidos, o grupo amino é

removido e precisa ser convertido em aspartato ou
amônia. O aspartato pode ser usado no ciclo da ureia para
eliminar o nitrogênio, enquanto a amônia, que é tóxica em
altas concentrações, é rapidamente convertida em ureia no
fígado para excreção. Esses processos evitam a toxicidade
e permitem o manejo seguro do nitrogênio no corpo.
 Ciclo da Ureia
Contexto
• A produção de ureia ocorre quase exclusivamente
no fígado, sendo o destino da maior parte da
amônia canalizada para esse órgão
• A ureia depois passa para a circulação
sanguínea e chega aos rins, sendo excretada na
urina
• Nos hepatócitos, o glutamato é transportado do
citosol para o interior das mitocôndrias
• A amônia é tóxica para o SN (atravessa as
membranas, pois ultrapassa a barreira
hematoencefálica)
Aumento da amônia leva a coma amoniacal

Rendimento
energético: - 1 ATP

* • O aspartato necessário no ciclo da ureia é

Ciclo da Ureia X Ciclo do Aspartato fornecido pelo oxaloacetato através de uma reação
de transaminação. Nesta reação, o glutamato doa
O ciclo da ureia é ligado ao ciclo do aspartato, um grupo amino para o oxaloacetato, formando
onde o aspartato fornece nitrogênio necessário * aspartato e α-cetoglutarato.
para a formação da ureia. O ciclo do aspartato • O aspartato, como mencionado, é utilizado para
envolve a conversão de oxaloacetato em aspartato formar argininosuccinato no ciclo da ureia.
e a reciclagem de fumarato de volta a oxaloacetato, • O fumarato gerado quando o argininosuccinato é
mantendo a conexão entre o ciclo da ureia e o clivado em arginina e fumarato pode ser
metabolismo energético. reconvertido em malato, que pode ser oxidado a
X oxaloacetato no ciclo do ácido cítrico.
• Este oxaloacetato pode então participar novamente
A interconversão entre da transaminação, formando mais aspartato.
fumarato, malato, e
oxaloacetato integra o
metabolismo energético (ciclo
de Krebs) com a excreção de
nitrogênio (ciclo da ureia).
 Resumão
Ciclo da Ureia X Ciclo de Krebs

Regulação alostérica
• Se o ciclo da ureia não estiver na velocidade
correta, acumula arginina
• O acúmulo de arginina estimula a produção
N-acetilglutamato A quantidade de ureia excretada em humanos é
• N-acetilglutamato: efetor alostérico positivo a dependente da dieta
produção de carbamoil-fosfato • Alta ingestão proteica: aumento de ureia
excretada (produção de ácidos graxos a partir dos
alfa-cetoácidos correspondentes dos aminoácidos
&

• Aminoácidos glicogênicos: aminoácidos cujo ingeridos)

catabolismo produz piruvato ou algum • Jejum prolongado: aumento de ureia
intermediário do ciclo de krebs excretada (as cadeias carbônicas dos aminoácidos
• Aminoácidos cetogênicos: aminoácidos cujo são utilizadas como precursores gliconeogênicos)
catabolismo produz acetoacetato ou um de • Baixa ingestão de proteínas e rica ingestão
seus precursores (Acetil-CoA ou acetoacetil- de carboidratos e lipídios reduzem as enzimas
CoA) envolvidas no ciclo, reduzindo o ciclo
No fígado, os aminoácidos glicogênicos favoreceram a gliconeogênese (oxaloacetato)

Esquema geral
Situaçao 3: glicerol glicose
3 passos:
* Glicose De onde vem 1. Mobilização de
Glicose-6-fosfatase (G6Pase) · Glicoquinase (gk)
o glicerol? triglicerídeos do
Glicose-6-P
·

tecido adiposo
D
de triglicerideos B 2. ativação do ácido
8 Frutose-6-P do tecido adiposo graxo
Fosfofruto-quinase (PFK)
Frutose-1,6-bifosfatase (FDPase) · 3. Oxidação do ácido
Frutose -1,6-bifosfato
·
graxo.
4.
Gliceraldeido-3-P ·

Di-hidroxiacetona-P ·

Glicerol
Informações
Mobilizaçao de triglicerideos do tecido adiposo • A reserva de lipídios
corresponde a fonte
Lipolise corrente sanguinea
primária de energia na
maioria dos organismos.

1 1
Lipídeos são muito mais
reduzidos do que
Tecido adiposo se ligam a albumina Tecido hepatico carboidratos e são
3 acidos graxos hidrofóbicos

: Glicerol
• As 3 fontes de triglicerídeos
Vai fazer A gliconeogenese
Triglicerideos .
Glicerol em animais sao lipídios da
dieta, lipídios armazenados
no tecido adiposo e
conversão de excedentes de
carboidratos e proteínas em
ácidos graxos no fígado
• O tecido adiposo (adipócito) possui receptores para os hormônios:
glucagon, ACTH e adrenalina.
• Quando estes 3 hormônios atuam nos receptores de membrana, eles
ativam a enzima adenil-ciclase (AC), que é responsável por transformar
o ATP em AMPc.
• O AMPc ativa a proteína quinase A (PKA) ligando-se a sua subunidade
• A PKA possui 2 ações: Quebra O
triglicerideo
— ativa a enzima lipase hormônio sensível (LHS) fosforilando-a
— fosforila também proteínas chamadas perilipinas
Proteínas envoltas a gotícula de
• a perilipina ativa a enzima ATGL, que se encontra gordura dos adipócitos, protegendo-os
ao lado das perilipinas (mas se dissocia delas Ao serem fosforilaras, sofrem alteração
E
na sua estrutura
quando fosforilada) e age sobre a gotícula de
gordura quebrando os triglicerídeos em 1 glicerol e
3 ácidos graxos.
• O Glicerol é liberado e fica livre no sangue para depois fazer glicontogenese no fígado
• Os ácidos graxos ficam ligados a albumina e se ligam a tecidos que utilizam lipídios
como fonte de energia
 Esqueminha do que foi explicado acima
Fosforila Proteina quinase A
PKA Adipocitos Corrente sanguinea
A
E

ATP ADP
8

AMPc D
Rg J
Glucagon
LHS *

Perilipinas AC
Adenil ciclase
5 Ra &
Adrenalina
ATP
Quebram #
&

Goticula
Ra J Acth
de lipideo Fica livre
D Glicerol D
no sangue
*

Acidos graxos Albumina

Ativaçao do acido graxo

• O ácido graxo chega ao tecido através da albumina Esta ligação gasta 2 ATP e
se da pela Acil-CoA sintase V

• A ativação do ácido graxo se da no citosol

• A ativação se da através da adição da coenzima A ao ácido graxo pela
Acil-CoA sintetase
• O ácido graxo ativo agora se chama Acil-CoA
• A ativação do ácido graxo gasta 2 ATPs
• O Acil-CoA consegue ultrapassar a membrana externa da mitocôndria
mas a interna não, precisando da ajuda da carnitina para chegar a
matriz mitocondrial
O processo de entrada mediado pela carnitina e o passo limitante e
o ponto de regulação da velocidade de oxidação dos ácidos graxos no
interior da mitocôndria
 16C >
Acetil-CoA +1 NADH
Oxidaçao do acido graxo 14C > Acetil-CoA
+1 FADH2
+1 NADH
Exemplo:
Beta-oxidação do ácido
Localização celular: mitocôndria +1 FADH2
12C Acetil-CoA +1 NADH palmítico (16 carbonos)
Beta-oxidação: processo por >

+1 FADH2
1 volta: Acil-CoA de
10C
meio do qual os ácidos graxos >
Acetil-CoA +1 NADH
+1 FADH2 14C + acetil-CoA (2C)
são convertidos em acetil-CoA 8C >
Acetil-CoA +1 NADH 2 voltas: Acil-CoA de
Também chamada de Ciclo de Lynen +1 FADH2
6C 12C + 2 acetil-CoA
Série cíclica de 4 reações que formam 1 volta >
Acetil-CoA +1 NADH
+1 FADH2
::
• Cada volta encurta a Acil-CoA em 2 4C >
Acetil-CoA +1 NADH
Voltas: 7
Saldo: 8 acetil, 7 NADH e 7 FADH
carbonos, que vão ser o acetil-CoA +1 FADH2
O número de voltas é sempre 1 a menos do que o
• Cada volta libera Acetil-CoA número do saldo de Acetil

1 Acetil-CoA
Lo

1 FADH
Lo *

1 NADH
Co
Informações importantes: Cada FADH2 gera 2 ATPs
• Cada liberação de acetil-CoA
• Enzimas responsáveis (composto de 2 carbonos) Cada NADH gera 3 ATPs
Acil-CoA desidrogenase diminui 2 carbonos da cadeia Cada Acetil no Ciclo de Krebs
Enoil-CoA hidratase carbônica do acil-CoA gera
Beta-hidroxiacil-CoA desidrogenase
(p
• Cada volta diminui 2 carbonos • 24 NADH
da acil-CoA
Tiolase
Co • 8 FADH2
• 8 GTP
Ciclo de Lynen X Ciclo de Krebs Saldo total
Beta-oxidacao + CK
• Em jejum, o fígado tira da lipólise, a energia para fazer a
gliconeogênese, quebrando os triglicerídeos em ácidos graxos e FADH2: 7 + 8 = 15
glicerol, que será usado para a gliconeogênese NADH: 7 + 24 = 31
• Os ácidos graxos, pela beta-oxidação formam Acetil-CoA GTP: 8
• Os acetil-CoAs seriam usados para o Ciclo de Krebs para a geração de 15 x 2 = 30 ATPs
ATP 31 x 3 = 93 ATPs
• Mas em situação de gliconeogenese, o Ciclo de Krebs vai estar pouco 8 ATPs
ativo devido a utilização do oxaloacetato = 131 - 2 = 129 ATPs
• Portanto, há um acúmulo de Acetil-CoA no organismo, levando a *
Os 2 ATPs gastos para a ativação
do ácido graxo em Acil-CoA
formação de corpos cetônicos

Esquema integrado: Casos e casos:

Oxidação de ácidos graxos Oxidação de ácidos graxos
com +20C: de cadeia ímpar:
• Os peroxissomos são • Seguem a mesma via
responsáveis pelo dos de cadeia par
encurtamento dos ácidos • Exceto que, no
graxos lineares de cadeia penúltimo passo, resta
muito longa e ácidos uma molécula de 5C
graxos ramificados • Chegando no último
• Ácidos graxos passo, esta se divide
encurtados: oxidação em 1 Acetil-CoA (2C) e
completa nas 1 propionil-CoA (3C)
mitocôndrias
Formação de corpos cetônicos
Cetogênese
Localização tecidual: fígado Possuímos 3 corpos 2 Acetil-CoA
4C + 2CoA Tira 1 CoA
8

Localização celular: mitocôndria cetônico na nosso corpo Tiolase

• acetona Acetoacetil-CoA Tira 1 CoA e adiciona
O Acetil-CoA feito na beta-oxidação • acetoacetato 4C + 1 CoA O
1 Acetil-CoA
pode seguir por 2 caminhos: • 3-hidroxibutirato HMG-COA sintase
• Ciclo de Krebs HMG-COA
• Formação de corpos cetônicos 6C + 1 CoA Retira 1 Acetil-CoA
#

HMG-COA liase
A alta razão
*
NADH /NAD+ produzida na
beta oxidação é o ponto de Acetona Acetoacetato 3-hidroxibutirato
Em jejum, o ciclo de krebs no controle para a produção
3C 4C J
4C + 2H

fígado vai estar pouco ativo, pois de corpos cetônico O NAD reduzido determina se será
produzido 3-hidroxibutirato ou acetoacetato
seu Oxaloacetato está sendo usado
para fazer gliconeogenese Corpos cetônicos vão a certos tecidos serem usados
formação de como fonte de energia
Acúmulo de W
Músculo, rim e cérebro
Acetil- CoA corpos cetônicos

Porque os tecidos não utilizam apenas corpos cetônicos?

Em jejum:
•O nível de Oxaloacetato no fígado cai
(gliconeogenese)
•O ciclo de Krebs se torna lento
•Substrato da gliconeogênese: glicerol
•Ocorre a lipólise e a liberação de ácidos graxos
•Beta-oxidação transforma ácidos graxos em
acetil-CoA
•Acúmulo de acetil forma corpos cetônicos
•O pH sanguíneo cai -> cetoacidose metabólica
•Coma e Morte Aproveitamento de corpos
cetônicos: acetil-CoA, que
vai ser usado para ciclo do
A cetonemia e a cetonúria em pacientes ácido cítrico (ciclo de
diabéticos pode ser muito elevada, Krebs) e gerar ATP
principalmente em DM1, uma vez que produzem
muitos corpos cetônicos

• Tem falta de insulina, não conseguindo levar Em jejum, este indivíduo faz gliconeogenese
a glicose para dentro das células • Insulina reduzida -> células não recebem
• O organismo é impossibilitado de aproveitar glicose -> corpo entende que a glicemia esta
essa glicemia elevada baixa -> liberação de glucagon -> glicogenólise
• Sendo assim, as células recorrem a fontes de ou gliconeogênese
energia lipídicas • Oxaloacetato é reduzido, portanto o Ciclo de
• Lipólise -> beta-oxidação -> cetogênese Krebs vai estar lento
• Formação de corpos cetônicos • Os resultados da beta-oxidação (acetil) vão ser
usados para a formação de corpos cetônicos
Mas porque os Acetil-CoA da
beta-oxidação fazem cetogênese
e não vão para o Ciclo de Krebs?