como esporos, conídios, conidióforos,

esporângios, ascos, basídios, etc.

Fungos são organismos eucarióticos,

ou seja, suas células possuem o material
genético (DNA e RNA) envolto por um
núcleo, o que os incluí no
domínio Eukarya (classificação acima de
reino). Para a sociedade estes organismos Além das formas filamentosas e
chamam a atenção por representações pluricelulares, os fungos podem ser
como cogumelos, mofos e bolores. Os unicelulares, formas referidas como
fungos produzem inúmeras substâncias, leveduras. As leveduras são conhecidas
dentre elas enzimas que são importantes pela ampla utilização em processos
para o ambiente, pois auxiliam na fermentativos que são bastantes utilizados
degradação de matéria orgânica e na fabricação de pães ou bebidas.
consequente ciclagem de nutrientes. A parede celular é composta, em sua
Estas substâncias conhecidas como maioria por quitina, o mesmo tipo de
metabólitos secundários também têm polissacarídeo encontrado
grande utilização comercial e atuam em no exoesqueleto de animais,
setores industriais nos ramos alimentícios, como artrópodes. E assim como os
farmacêuticos, biorremediação, animais, os fungos mantém como reserva
tratamento de efluentes, entre outros. energética o glicogênio.

Os fungos são conhecidos pela forma São divididos assim:

macroscópica dos cogumelos, ou pelo - Filo Chytridiomycota: representado
aspecto pulverulento e esverdeado dos por organismos uni ou multicelulares, e
mofos. Assim como todos os outros seres que apresentam flagelos em algum
vivos, os fungos são constituídos por momento de seu ciclo de vida: são os
células e estas são típicas e nomeadas citridiomicetos, também chamados de
como hifas. As hifas têm formas mastigomicetos. Eles são típicos de
filamentosas e estes filamentos vistos ao ambientes aquáticos, e apresentam
microscópio podem apresentar septos, aspecto gelatinoso. Uma vez que
paredes transversais que separam as apresentam flagelos, não possuem
organelas incluindo os núcleos celulares. parede celular constituída por quitina, e
Contudo, existem fungos cujas hifas não podem se assemelhar a amebas durante
possuem septos e são mencionadas alguns estágios do seu ciclo de vida;
como cenocíticas, ficando um alguns cientistas classificam-nos como
único citoplasma com diversos núcleos seres pertencentes ao Reino Protoctista.
(formas multinucleadas e pluricelulares).
Estas hifas agregam-se densamente
formando estruturas como cogumelos e
orelhas-de-pau, ou simplesmente massas
compactas referidas como micélio.
Porém, a maioria das estruturas que
constituem os fungos é microscópica,
 - Filo Zygomycota: seus representantes - Filo Deuteromycota: este filo
são multicelulares e não possuem corpos contempla as espécies que ainda não
de frutificação. Além disso, suas hifas não possuem classificação bem definida e,
apresentam paredes transversais, e são por esse motivo, seus representantes
preenchidas por citoplasma repleto de costumam ser chamados de fungos
núcleos: hifas cenocíticas. Seus esporos imperfeitos. Trata-se de um grupo artificial,
são denominados zigósporos. A que por esse motivo tende a se extinguir.
reprodução assexuada é mais frequente.

- Filo Ascomycota: a reprodução

Os fungos possuem diversos tipos de
assexuada é mais frequente. Algumas de
habitat visto que são encontrados no solo,
suas hifas, septadas, apresentam formato
na água, nos vegetais, nos animais, no
de saco, durante o ciclo sexuado. Em seu
homem e nos detritos em geral.
interior, há esporos sexuais: os ascóporos.
Este é o filo que possui o maior número de
espécies de fungos, sendo estas tanto uni Os fungos são organismos
quanto multicelulares. uni ou multicelulares, heterotróficos e que
se reproduzem de forma sexuada ou
assexuada, principalmente por meio da
produção de esporos.

→ Esporos
Os esporos são células que,
por mitose, originam novos indivíduos. Em
geral, são imóveis, com exceção dos
- Filo Basidiomycota: a reprodução encontrados em quitrídios, e produzidos
sexuada é mais frequente. Algumas de
por estruturas que se elevam acima
suas hifas, septadas, formam estruturas
do micélio (massa enovelada formada
denominadas basídios. Em alguns
por um conjunto de hifas), denominadas
representantes, tais estruturas formam
de esporângios, ou em células
corpos de frutificação denominados
de hifas (filamentos de células), sendo
basidiocarpos, popularmente conhecidos
denominados de conídios.
como cogumelos. Os esporos sexuais dos Os esporos consistem em um método
basidiomicetos são chamados de
bastante eficaz de propagação, pois
basidiósporos. podem ser carregados
pelo vento, água e animais a grandes
distâncias. Quando eles caem em um
local propício, com água e nutrientes,
desenvolvem-se. Essa facilidade de
propagação ajuda a explicar a
ampla distribuição de muitas espécies.
 → Reprodução assexuada Principais tipos de fungos e as
A reprodução assexuada pode doenças relacionadas:
ocorrer de diversas formas. Uma forma
comum de reprodução apresentada por
organismos unicelulares, como
as leveduras, é o brotamento, no qual
ocorre o crescimento de um broto a partir
da célula-mãe. Leveduras também
podem reproduzir-se por divisão
celular simples.
Os mofos, ou bolores, bastante
encontrados em alimentos
em decomposição, produzem esporos
assexuadamente, o que origina
novos fungos. No entanto, muitas
espécies também podem reproduzir-
se sexuadamente.

→ Reprodução sexuada
A reprodução sexuada, vai ocorrer Sabendo que muitas infecções se
em 3 etapas: desenvolvem lentamente, podendo
1. Plasmogamia: nessa etapa, passar meses ou mesmo anos para que
ocorre a fusão do citoplasma de dois uma pessoa perceba a necessidade de
micélios. Como em muitas espécies os acompanhamento médico, é de
núcleos não se fundem fundamental importância a identificação
imediatamente, os dois núcleos desse fungo. Para isso, é importante
haploides permanecem aos pares na conhecer a estrutura celular do fungo e a
célula. Esse micélio é denominado sua função para o tratamento correto.
de dicariótico. Com o passar do Os fungos de interesse médico são de
tempo, esses núcleos passam a dividir- dois tipos morfológicos: leveduras, que
se sem que haja a fusão; são unicelulares e bolores ou fungos
2. Cariogamia: essa fase pode filamentosos, que são multicelulares. As
demorar horas e até mesmo anos. Aqui leveduras têm como estrutura primária
ocorre a fusão dos núcleos haploides, células que se reproduzem por
o que forma células diploides. No ciclo brotamento, estas células são esporos de
de vida dos fungos, apenas o zigoto é origem assexual e se denominam
uma fase diploide; blastoconídios. Os fungos filamentosos
3. Meiose: essa etapa é de possuem como elemento constituinte
extrema importância, básico a hifa, que pode ser septada ou
pois restabelece a forma haploide e não septada (cenocítica). A partir da hifa
origina esporos com formam-se esporos, para propagação
maior variabilidade genética. das espécies.
Esses conceitos fundamentais
representam a base para a identificação
de um fungo, pois a classificação de
filamentosos é feita pelas características
morfológicas, tanto macroscópicas (cor,
aspecto, textura da colônia, etc.), quanto
microscópicas (forma e cor da hifa,
presença ou não de septos, tipo e arranjo intracelulares. No entanto, pouco se sabe
de esporos, etc.), além da velocidade de sobre a imunidade antifúngica quando
crescimento (lenta, moderada ou comparada à imunidade contra
rápida). Já a identificação de leveduras é bactérias e vírus. Esta falta de
feita, principalmente, por características conhecimento é em parte devido à
fisiológicas, já que, a morfologia destes escassez de modelos animais para
fungos não é muito variada e não permite micoses e em parte devido ao fato de
distinção entre espécies e, em regra, que estas infecções ocorrem
entre gêneros. normalmente em indivíduos que são
incapazes de oferecer respostas
imunológicas eficazes.

As infecções fúngicas, também

chamadas de micoses, são importantes
causas de morbidade e mortalidade em Os principais mediadores da
seres humanos. Algumas infecções imunidade inata contra fungos são os
fúngicas são endêmicas e estas infecções neutrófilos e macrófagos. Os pacientes
são normalmente causadas por fungos com neutropenia são extremamente
presentes no ambiente e cujos esporos suscetíveis a infecções por fungos
penetram nos humanos. Outras infecções oportunistas. Os fagócitos e células
fúngicas são chamadas de oportunísticas, dendríticas reconhecem os organismos
pois os agentes causadores causam fúngicos através dos TLRs e dos receptores
doenças brandas ou não manifestam do tipo lectina chamados dectinas (Cap.
doença em indivíduos sadios, mas podem 4). Os neutrófilos presumivelmente liberam
infectar e causar doença grave em substâncias fungicidas, tais como as
pessoas imunodeficientes. A imunidade espécies reativas de oxigênio e enzimas
comprometida é o fator predisponente lisossomais e fagocitam os fungos para a
mais importante para infecções fúngicas morte intracelular. As cepas virulentas de
clinicamente significativas. A deficiência Cryptococcus neoformans inibem a
de neutrófilos como um resultado da produção de citocinas, tais como o TNF e
supressão ou de dano na medula óssea é a IL-12 por macrófagos e estimulam a
frequentemente associada a tais produção de IL-10, inibindo assim a
infecções. Infecções por fungos ativação dos macrófagos.
oportunistas também estão associadas à A imunidade celular é o principal
imunodeficiência causada pelo HIV e à mecanismo de imunidade adaptativa
terapia para o câncer disseminado e contra infecções fúngicas. Histoplasma
rejeição ao transplante. Uma infecção capsulatum, um parasita intracelular
fúngica oportunista grave associada à facultativo que vive em macrófagos, é
AIDS é a pneumonia por Pneumocystis eliminado pelos mesmos mecanismos
jiroveci, mas muitos outros contribuem celulares que são eficazes contra
para a morbidade e mortalidade bactérias intracelulares. As células T CD4 +
causada pelas imunodeficiências. e CD8 + cooperam para eliminar a forma
Diferentes fungos infectam os seres de levedura de C. neoformans, que
humanos e podem viver em tecidos tendem a colonizar os pulmões e o
extracelulares e dentro de fagócitos. cérebro de hospedeiros imunodeficientes.
Portanto, as respostas imunológicas a Pneumocystis jiroveci é outro fungo que
estes microrganismos são causa infecções graves em indivíduos
frequentemente combinações das com a imunidade celular defeituosa.
respostas a bactérias extracelulares e
 Muitos fungos extracelulares pequenos) – vai depender da destruição
provocam fortes reações TH17, dos fungos via macrófagos
impulsionadas em parte pela ativação de Fagocitose → Ativação do complexo
células dendríticas, pela ligação de NADPH-oxidase → produção de
glucanas fúngicas à dectina-1, um antígenos oxigênio → fusão com lisossomo
receptor para este polissacarídeo → destruição do microorganismo
fúngico. As células dendríticas ativadas fagocitado.
através deste receptor de lectina • Imobilização e morte de hifas
produzem citocinas indutoras de TH17, (fungos grandes) por neutrófilos – não é
como IL-6 e IL-23 (Cap. 10). As células TH17 passível de fagocitose.
estimulam a inflamação e os neutrófilos e O principal mecanismo é a ativação
monócitos recrutados destroem os de neutrófilos. Estes vão tentar fazer a
fungos. Os indivíduos com respostas TH17 fagocitose, não vão conseguir e então
defeituosas são suscetíveis a infecções vão ser ativados pra liberação das redes
por Candida mucocutânea crônica. As extracelulares de neutrófilos (NETs). Junto
respostas TH1 são protetoras em infecções com as NETs tem o acoplamento com
fúngicas intracelulares, como a peptídeos antimicrobianos e enzimas
histoplasmose, mas estas respostas proteolíticas que vão acabar destruindo
podem provocar a inflamação as hifas.
granulomatosa, que é uma importante
causa de lesão tecidual no hospedeiro Como que essas estruturas escapam
nessas infecções. Fungos também desses mecanismos efetores?
induzem respostas específicas de Conídios e algumas leveduras podem
anticorpos que podem ser protetoras. apresentar na sua superfície por exemplo
um Cryptococcus, a cápsula ou
As respostas protetoras para fungos consistem na melanina, alguns conídios também
imunidade inata, mediada pelos neutrófilos e
macrófagos e na imunidade adaptativa
produzem na sua superfície melanina e
humoral e mediada por células. Os fungos são essas substâncias acabam “mascarando”
em geral facilmente eliminados pelos fagócitos e PAMPs próprios de fungos e com isso tem-
por um sistema imunológico competente, motivo se o impedimento do reconhecimento via
pelo qual as infecções fúngicas disseminadas PRR.
são vistas principalmente em pessoas
imunodeficientes.
Também tem essas substâncias
inibindo fagocitose e atuando como
captura ou neutralização de reativos de
oxigênio (ROS). Então uma vez
fagocitados, pode ter a inibição de ROS.
Algumas hifas produzem
glicoproteínas que quando são
secretadas no ambiente (algumas são
tóxicas para os neutrófilos)ao invés de
levar a NETose desses neutrófilos, essas
substâncias induzem à apoptose. Então
tem-se a inibição da NETose através da
secreção de algumas substâncias que
induzem a apoptose de neutrófilos.
Algumas hifas também são capazes
de produzir algumas substâncias que
• Fagocitose e destruição de serão importantes para destruição de
conídios / Leveduras (fungos unicelulares/ algumas citocinas – proteases – que
neutralizam citocinas específicas ou que citocinas que vai induzir uma resposta de
levam a produção de substâncias que resistência.
bloqueiam a ação de citocinas como Candida na forma de levedura induz
IL1Ra (antagonista do receptor de uma resposta imunológica eficiente para
interleucina 1) e essas mesmas o combate a ela, ou seja, consegue
substancias podem servir como destruir levedura de cândida facilmente.
mecanismo de virulência, resistindo à Acontece que a cândida albicans e
hipóxia, ao estresse oxidativo e a alguns outras espécies de cândida,
antifúngicos. quando entram no tecido do hospedeiro
Dependendo do tipo de fungo tem ela muda a sua estrutura (passa de
mecanismos muito parecidos com os das levedura a ser hifa) e então começa a
bactérias, entretanto com substâncias produzir hifas e pseudohifas cuja
distintas. composição molecular também é
alterado (antes havia a expressão de
Exemplo diferente de escape: beta-glucanos agora tem a expressão
Candida albicans alfa-glucanos). Os alfa-glucanos não são
reconhecidos por todos os receptores de
reconhecimento padrão, então
extracelularmente tem menor receptores
reconhecendo essa estrutura e como é
uma estrutura grande, não será passível
de fagocitose.
Com isso tem um conjunto menor de
receptores sendo ativados e isso vai
induzir uma resposta de suscetibilidade,
ou seja, a resposta imunológica gerada
para este tipo de estrutura é uma resposta
onde tem prevalência de Th2/Treg,
Normalmente é encontrada em forma resultando na inibição da resposta
de levedura como comensal, sendo que inflamatória e por consequente a
o principal componente da parede da multiplicação desta estrutura no tecido
levedura é um carboidrato (B-glucanos) do hospedeiro.
→ vai apresentar vários receptores de
reconhecimento padrão (PAMP) nos
- Experimentos demonstram a penetração do
macrófagos/células dendríticas. Uma vez fungo em macrófagos através de receptores
que eu tenho a levedura expressando TLR2 e TLR4.
beta-glucanos, ela vai ser reconhecida - Produz glicoproteína na superfície da parede
por receptores distintos nas superfícies da fúngica com 43kDa.
- Proteína GP43, onde está associada com a
célula, vai ativar o processo de fagocitose virulência e a evasão do fungo.
e dentro da célula ainda pode ativar - Modo de escape: induz precocemente a
outros receptores. Então ela consegue síntese de citocina com atividades supressoras
ativar uma grande quantidade de ou anti-inflamatória como TGF-p e IL10, que
receptores de reconhecimento padrão resulta na supressão das respostas dos
macrófagos. O fungo se instala e se dissemina
distintos. Lembrando que a resposta para os órgãos.
imune inata, depende do conjunto de
receptores. Neste caso esse conjunto de
receptores ativados pela levedura vão
fazer com que tenha uma produção de Imunodeficiências estão associadas
com ou predispõem os pacientes a várias
complicações, como infecções, com um defeito em algum componente
doenças autoimunes, linfomas e outros do sistema imune, embora apenas uma
tipos de câncer. Imunodeficiências pequena proporção seja afetada de
primárias são geneticamente forma grave o suficiente para desenvolver
determinadas e podem ser hereditárias; complicações com risco de vida. As
imunodeficiências secundárias são imunodeficiências adquiridas, ou
adquiridas e muito mais comuns. secundárias, não são doenças
Sinais e sintomas de imunodeficiência hereditárias, mas ocorrem como
após o encerramento da consequência de desnutrição, câncer
amamentação: disseminado, tratamento com fármacos
- Quatro ou mais otites; imunossupressores ou infecção das
- Duas ou mais infecções dos seios células do sistema imune, especialmente
paranasais (sinusite); pelo vírus da imunodeficiência humana
- Abcessos em órgãos ou abcessos (HIV), agente etiológico da síndrome da
cutâneos; imunodeficiência adquirida (AIDS). Este
- Duas ou mais pneumonias no último capítulo descreve os principais tipos de
ano; imunodeficiências congênitas e
- Dificuldade de crescimento; adquiridas, com ênfase na sua
- Efeito adverso a BCG; patogênese e nos componentes do
- Aftas persistentes na boca, sistema imune envolvidos nestes distúrbios.
infecções micóticas na mucosa Antes de iniciar a discussão sobre as
(monoliase/candidíase); doenças individualmente, é importante
- Necessidade de antibiótico resumir algumas características gerais das
intravenoso; imunodeficiências.
- Dois episódios de infecção sistêmica • A principal consequência da
grave (septicemia, meningite, imunodeficiência é o aumento da
osteoartrite); susceptibilidade à infecção. A natureza
- Antecedentes familiares. da infecção em um determinado
paciente depende em grande parte do
A integridade do sistema imune é componente do sistema imune que está
essencial para a defesa contra defeituoso. A imunidade humoral
organismos infecciosos e seus produtos defeituosa normalmente desencadeia o
tóxicos e, portanto, para a sobrevivência aumento da susceptibilidade à infecção
de todos os indivíduos. Defeitos em um ou por bactérias encapsuladas, formadoras
mais componentes do sistema imune de pus e alguns vírus, enquanto os
podem desencadear distúrbios graves e defeitos na imunidade mediada por
muitas vezes fatais, que são chamados célula levam à infecção por vírus e outros
conjuntamente de imunodeficiências. microrganismos intracelulares. As
Estas doenças são amplamente deficiências combinadas, tanto da
classificadas em dois grupos. As imunidade humoral como da mediada
imunodeficiências congênitas ou por células, tornam os pacientes
primárias são defeitos genéticos que susceptíveis à infecção por todas as
resultam no aumento da susceptibilidade classes de microrganismos. Pacientes
à infecção, que frequentemente se imunodeficientes, especialmente aqueles
manifesta na infância e início da com defeitos na imunidade celular,
adolescência, mas às vezes é geralmente apresentam infecções por
clinicamente detectada mais tarde na microrganismos comumente
vida. Estima-se que nos Estados Unidos, encontradas, mas que são
cerca de 1 em cada 500 indivíduos nasce eficientemente eliminadas nas pessoas
saudáveis; tais infecções são chamadas ou da ativação dos linfócitos ou de
de oportunistas. Defeitos na imunidade defeitos nos mecanismos efetores da
inata podem resultar em diferentes imunidade inata e adaptativa. As
categorias de infecções microbianas, imunodeficiências são clínica e
dependendo da via ou do tipo de células patologicamente heterogêneas, em
afetadas. Por exemplo, as deficiências do parte porque diferentes doenças
complemento e as deficiências de envolvem diferentes componentes do
anticorpos assemelham-se na sua sistema imune. Neste capítulo,
apresentação clínica, enquanto as descreveremos, em primeiro lugar, as
deficiências das células natural killer (NK) imunodeficiências congênitas, incluindo
resultam principalmente em infecções defeitos em componentes do sistema
virais recorrentes. Há evidências imune inato e defeitos humorais e
crescentes de que adultos com infecções mediados por células do sistema imune
recorrentes ou graves, muitas vezes, adaptativo. Concluiremos com uma
apresentam mutações em genes que discussão sobre imunodeficiências
regulam a função imunológica. A adquiridas, com ênfase na AIDS.
disponibilidade de novas abordagens de
sequenciamento de DNA rápido e
eficiente tem melhorado Se desenvolvem por defeitos
exponencialmente a capacidade de genéticos e normalmente já se
identificar o lócus genético específico manifestam na infância. Neste tipo de
que, quando mutado, confere imunodeficiência podemos observar:
suscetibilidade aos patógenos. • Deficiência no Sistema
Características das Imunodeficiências Complemento (componentes do sistema
que Afetam os Linfócitos T e B: complemento que não é produzido –
proteína componente 3) → Imunidade
inata;
• Deficiência nas células B →
imunidade adaptativa;
• Deficiência nas células T →
• Pacientes com imunodeficiências imunidade adaptativa;
também são suscetíveis a certos tipos de • Deficiência combinada (ausência
câncer. Muitos destes cânceres parecem de células T e B).
ser causados por vírus oncogênicos,
como o vírus Epstein-Barr e o Pode-se observar defeitos genéticos
papilomavírus humano. Um aumento da que podem acontecer tanto na fase de
incidência de câncer é, mais desenvolvimento das células T e B,
frequentemente observado nas quanto na fase de ativação destas.
imunodeficiências de células T, porque,
como discutido no Capítulo 18, as células Em diferentes imunodeficiências
T desempenham uma função importante congênitas, a anormalidade etiológica
na vigilância contra tumores malignos. pode estar em componentes do sistema
• Paradoxalmente, algumas inato, em diferentes estágios de
imunodeficiências estão associadas a desenvolvimento dos linfócitos ou nas
maior incidência de autoimunidade. Os respostas dos linfócitos maduros aos
mecanismos subjacentes desta estímulos antigênicos. As anormalidades
associação ainda não são totalmente herdadas relacionadas à imunidade
compreendidos. inata mais comumente envolvem a via do
• A imunodeficiência pode ser complemento ou os fagócitos.
resultado de defeitos do desenvolvimento
Anormalidades no desenvolvimento dos
linfócitos podem ser causadas por
mutações em genes que codificam
enzimas, proteínas de transporte,
adaptadores e fatores de transcrição.
Estes defeitos hereditários e as
anomalias correspondentes específicas
em camundongos foram úteis na
elucidação de mecanismos de
desenvolvimento dos linfócitos e sua
função. Anormalidades no
desenvolvimento e na função dos
linfócitos B resultam na produção de
anticorpos deficiente e são
diagnosticadas pelos níveis reduzidos de
imunoglobulina (Ig) sérica, respostas
defeituosas dos anticorpos à vacinação
e, em alguns casos, números reduzidos de
células B circulantes ou tecidos linfoides
ou ausência de plasmócitos nos tecidos. Ocorrem por uma alteração
Anormalidades na maturação e na desenvolvida ao longo da vida e pode
função dos linfócitos T levam à imunidade ser temporária ou definitiva.
mediada por células deficiente e Doenças de imunodeficiência
também podem resultar na redução da adquirida são causadas por diversos
produção de anticorpos dependentes de mecanismos patogênicos. Em primeiro
células T. lugar, a imunossupressão pode ocorrer
Imunodeficiências das células T como uma complicação biológica de
primárias são diagnosticadas através da outro processo de doença. Em segundo
redução do número de células T no lugar, as chamadas imunodeficiências
sangue periférico, baixa resposta iatrogênicas podem se desenvolver como
proliferativa de linfócitos sanguíneos a complicações do tratamento de outras
ativadores de células T policlonais, como doenças. Em terceiro lugar, a
fito-hemaglutinina, e reações de imunodeficiência pode ser adquirida por
hipersensibilidade cutânea retardada uma infecção que depleta as células do
(DTH) deficiente antígenos microbianos sistema imune. A mais importante delas é
ubíquos, como antígenos de Candida. a infecção pelo HIV, que será descrita
Defeitos tanto na imunidade humoral mais adiante separadamente neste
como na imunidade mediada por células capítulo.
são classificadas como imunodeficiências
combinadas graves. Nas seções seguintes
descreveremos as imunodeficiências
causadas por mutações hereditárias nos
genes que codificam componentes do
sistema imune inato ou em genes
necessários para o desenvolvimento e
ativação de linfócitos. Doenças nas quais a imunodeficiência é
Distúrbios Congênitos da Imunidade um elemento complicador frequente
Inata: incluem desnutrição, neoplasias e
infecções. A desnutrição proteicocalórica
é comum nos países em desenvolvimento HIV, são conhecidos por prejudicar as
e está associada à imunidade celular e respostas imunes; exemplos deles incluem
humoral diminuída contra o vírus do sarampo e o vírus linfotrópico de
microrganismos. Grande parte da células T humanas tipo 1 (HTLV-1). Ambos
morbidade e mortalidade que atingem as os vírus podem infectar os linfócitos, o que
pessoas desnutridas deve-se a infecções. pode ser a base para os seus efeitos
A base para a imunodeficiência não está imunossupressores. Tal como o HIV, o HTLV-
bem definida, mas é razoável presumir 1 é um retrovírus com tropismo para as
que os distúrbios metabólicos globais células T CD4 +; no entanto, em vez de
nestes indivíduos, causados pela ingestão matar as células T auxiliares, ele as
deficiente de proteína, gordura, transforma e produz uma neoplasia
vitaminas, minerais afeta de forma maligna agressiva chamada de
adversa a maturação e a função das leucemia/linfoma de células T do adulto
células do sistema imune. (ATL). Os pacientes com ATL normalmente
Os pacientes com câncer desenvolvem uma imunossupressão
generalizado avançado, geralmente, são grave, com múltiplas infecções
suscetíveis à infecção por causa do oportunistas. Infecções crônicas por
comprometimento da resposta imune Mycobacterium tuberculosis e vários
celular e humoral contra vários fungos frequentemente resulta em
organismos. Tumores da medula óssea, anergia para muitos antígenos. Infecções
incluindo os cânceres metastáticos para parasitárias crônicas também podem
a medula óssea e as leucemias que se levar à imunossupressão. Por exemplo, as
desenvolvem na medula, podem interferir crianças africanas com malária crônica
no crescimento e desenvolvimento dos apresentam depressão da função das
linfócitos e outros leucócitos. Além disso, células T, e isso pode ser uma razão pela
os tumores podem produzir substâncias qual estas crianças têm maior propensão
que interferem no desenvolvimento ou na a desenvolver tumores malignos
função dos linfócitos. Um exemplo de associados ao EBV.
imunodeficiência associada à
malignidade é o comprometimento da A imunossupressão iatrogênica é mais
função das células T, normalmente frequentemente causada por terapias
observada em pacientes com um tipo de com fármacos que eliminam linfócitos ou
linfoma chamado de doença de os inativam funcionalmente. Alguns
Hodgkin. Os pacientes são incapazes de fármacos são administrados
produzir reações DTH à injeção intencionalmente para imunossuprimir os
intradérmica de vários antígenos comuns pacientes, seja para o tratamento de
aos quais foram previamente expostos, doenças inflamatórias ou para evitar a
como Candida ou o toxoide tetânico. rejeição de aloenxertos de órgãos. Os
Outras medidas in vitro da função das medicamentos anti-inflamatórios e
células T, como a resposta proliferativa a imunossupressores mais comumente
ativadores policlonais, também são utilizados são os corticosteroides e a
defeituosas nos pacientes com doença ciclosporina, respectivamente, mas
de Hodgkin. Esta deficiência generalizada atualmente muitos outros estão sendo
nas respostas imunes mediadas por amplamente utilizados (Caps. 17 e 19).
células tem sido chamada de anergia. A Vários fármacos hemoterápicos são
causa destas anormalidades das células T administrados a pacientes com câncer, e
é desconhecida. estes medicamentos geralmente são
Vários tipos de infecções levam à citotóxicos para proliferação de células,
imunossupressão. Alguns vírus, além do incluindo linfócitos maduros e em
desenvolvimento, bem como para outros impacto global desta infecção em
precursores de leucócitos. Assim, relação a recursos da saúde e da
quimioterapia para o câncer é quase economia já são enormes e continuam a
sempre acompanhada por um período crescer. O HIV já infectou entre 50 a 60
de imunossupressão e risco de infecção. milhões de pessoas e causou a morte de
A imunossupressão iatrogênica e os mais de 25 milhões de adultos e crianças.
tumores que envolvem a medula óssea Aproximadamente 35 milhões de pessoas
são as causas mais comuns de vivem com a infecção pelo HIV e AIDS,
imunodeficiência nos países dos quais aproximadamente 70%estão na
desenvolvidos. África e 20% na Ásia, e quase 1-2.000.000
Uma outra forma de imunodeficiência morrem devido à doença a cada ano. A
adquirida é causada pela ausência do doença é particularmente devastadora
baço, que pode acontecer por remoção porque cerca de metade dos
cirúrgica do órgão após um trauma, bem aproximadamente 3 milhões de novos
como pelo tratamento de certas doenças casos anuais ocorrem em adultos jovens
hematológicas, ou por infarto na doença (entre 15 e 24 anos de idade). A AIDS
das células falciformes. Pacientes sem deixou cerca de 14 milhões de órfãos.
baço são mais susceptíveis a infecção por Atualmente, não existe vacina ou cura
alguns organismos, especialmente permanente para a AIDS, mas existem
bactérias encapsuladas, como medicamentos antirretrovirais bastante
Streptococcus pneumoniae. Esta eficazes desenvolvidos, que são capazes
susceptibilidade aumentada deve-se, em de controlar a infecção. Nesta seção do
parte, ao defeito na eliminação capítulo, descrevemos as propriedades
fagocitária de microrganismos do HIV, a patogênese da
opsonizados transmissíveis pelo sangue, imunodeficiência induzida pelo HIV, e as
uma importante função fisiológica do características clínicas e epidemiológicas
baço, e em parte, deve-se às respostas de doenças relacionadas ao HIV.
de anticorpos defeituosas resultantes da
ausência de células B da zona marginal.
Imunodeficiências são causadas por
Vírus da imunodeficiência humana e a defeitos congênitos ou adquiridos em
síndrome da imunodeficiência adquirida. linfócitos, fagócitos e outros mediadores
A AIDS é uma doença causada pela da imunidade adaptativa e inata. Estas
infecção com HIV e caracteriza-se por doenças estão associadas a um aumento
uma profunda imunossupressão da susceptibilidade à infecção e a
acompanhada por infecções natureza e gravidade delas dependem
oportunistas e tumores malignos, em grande parte de qual componente
emaciação e degeneração do sistema do sistema imune está anormal e a
nervoso central (SNC). O HIV infecta vários extensão desta anormalidade.
tipos de células do sistema imunológico, Distúrbios da imunidade inata incluem
incluindo células T CD4 + auxiliares, defeitos de eliminação microbiana por
macrófagos e células dendríticas. O HIV fagócitos (p. ex., CGD ou síndrome de
evoluiu como um patógeno humano Chédiak-Higashi), de migração e adesão
muito recentemente em relação à de leucócitos (p. ex., deficiência de
maioria dos outros patógenos humanos adesão de leucócitos) e de sinalização
conhecidos e a epidemia do HIV só foi do TLR e complemento.
identificada pela primeira vez em 1980. Imunodeficiências combinadas
No entanto, o grau de morbidade e graves incluem defeitos no
mortalidade causado pelo HIV e o desenvolvimento dos linfócitos que
afetam tanto as células T como as células morte de células T CD4 + de memória em
B e são causadas por sinalização tecidos da mucosa e disseminação do
defeituosa de citocinas, metabolismo vírus para os linfonodos. Na fase latente
anormal da purina, recombinação V(D)J subsequente, há a replicação do vírus em
defeituosa e mutações que afetam a níveis baixos nos tecidos linfoides e uma
maturação das células T. perda lenta e progressiva de células T. A
Imunodeficiências de anticorpos ativação persistente das células T
incluem doenças causadas por defeitos promove a sua morte, levando à perda
na maturação das células B ou defeitos rápida e deficiência imunológica na fase
na ativação e na colaboração das crônica da infecção. A depleção das
células B e T (síndrome da hiper-IgM células T CD4 + em indivíduos infectados
ligado ao X). pelo HIV deve-se aos efeitos citopáticos
Imunodeficiências das células T diretos do vírus, efeitos tóxicos de
incluem doenças nas quais há defeitos na produtos virais como secreção de gp120,
expressão das moléculas do MHC, e aos efeitos indiretos, como a morte
desordens na sinalização de células T e celular induzida por ativação ou morte
doenças raras que envolvem as funções das células T CD4 + infectadas por CTLs.
de CTLs e células NK. Existem vários reservatórios do HIV em
O tratamento das imunodeficiências indivíduos infectados, incluindo as células
congênitas envolve transfusões de T CD4 + ativadas de vida curta,
anticorpos, de transplante medula óssea macrófagos de vida mais longa e células
ou de células-tronco ou substituição T de memória de vida muito longa
enzimática. A terapia genética pode infectadas de forma latente. A depleção
oferecer melhores tratamentos no futuro. de células T CD4 + induzida pelo HIV
Imunodeficiências adquiridas são provoca um aumento da susceptibilidade
causadas por infecções, desnutrição, à infecção por inúmeros microrganismos
câncer disseminado e terapia oportunistas. Além disso, os pacientes
imunossupressora para a rejeição do infectados pelo HIV apresentam aumento
transplante ou doenças autoimunes. de incidência de tumores,
A AIDS é uma imunodeficiência grave particularmente sarcoma de Kaposi e
causada pela infecção com HIV. Este linfomas de células B associados ao EBV e
retrovírus infecta os linfócitos T CD4 +, encefalopatia. A incidência destas
macrófagos e células dendríticas e complicações foi bastante reduzida com
desencadeia uma disfunção progressiva o uso da terapia antirretroviral. O HIV
do sistema imune. A maior parte da apresenta uma taxa de mutação
imunodeficiência na AIDS pode ser elevada, o que permite que o vírus
atribuída à depleção de células T CD4 +. escape das respostas imunes do
O HIV entra nas células ligando-se à hospedeiro e torne-se resistente às
molécula CD4 e a um correceptor da terapias medicamentosas. A
família dos receptores de quimiocina. variabilidade genética também
Uma vez no interior da célula, o genoma representa um problema para o
viral é transcrito de forma reversa em DNA desenvolvimento de uma vacina eficaz
e incorporado ao genoma celular. A contra o HIV. A infecção pelo HIV pode
transcrição dos genes virais e a ser tratada através da combinação de
replicação são estimulados por sinais que inibidores das enzimas virais.
normalmente ativam a célula hospedeira.
A produção viral é acompanhada pela
morte das células infectadas. A fase • Micose de unha: também
aguda da infecção é caracterizada por conhecida por onicomicose, é uma
infecção que deixa a unha amarelada, se por uma erupção cutânea vermelha
deformada e grossa, podendo ser com uma pele mais clara no meio.
transmitida para áreas em torno da unha
ou para outras unhas, sendo mais
frequente nas unhas do pé. Durante muitos anos, a anfotericina B
• Candidíase: é uma infecção foi o único medicamento antifúngico
provocada pelo fungo Candida albicans eficaz disponível para uso sistêmico.
que está naturalmente presente na boca Embora altamente eficaz em muitas
e na região genital de homens e infecções graves, ela também e bastante
mulheres, no entanto devido a alterações toxica. Nas ultimas décadas, a
na imunidade, por exemplo, pode ter sua farmacoterapia das doenças fônicas
quantidade aumentada, levando ao sofreu uma revolução com a introdução
aparecimento dos sinais e sintomas da dos fármacos azóis relativamente
candidíase. atóxicos (formulações orais e parenterais)
• Pitiríase versicolor: também e das equinocandinas (disponíveis
conhecida por pano branco ou micose apenas para administração parenteral).
de praia, é um tipo de micose causado Os novos agentes dessas classes
pelo fungo Malassezia furfur, que produz proporcionam uma terapia mais
uma substância que impede a pele de direcionada e menos toxica do que os
produzir melanina quando exposta ao sol. antigos agentes, como a anfotericina B,
Assim, nos locais onde o fungo está, a para pacientes com infecções fúngicas
pele não fica bronzeada, levando ao sistêmicas. A terapia combinada está
surgimento de pequenas manchas sendo reconsiderada, e novas
brancas. formulações com antigos agentes estão
• Pé-de-atleta: também conhecida sendo disponibilizadas. Infelizmente, o
por tinha pedis ou frieira, este é um tipo de aparecimento de organismos resistentes
micose da pele causada pelos fungos aos azóis e o aumento no número de
Trichophyton, Microsporum ou pacientes em risco de infecções
Epidermophyton, que afeta micóticas tem criado novos desafios.
principalmente regiões na sola e entre os Os antifúngicos atualmente
dedos do pé. disponíveis estão assim categorizados:
• Micose na virilha: também fármacos sistêmicos (orais ou parenterais)
chamada de tinha crural, esta micose é para infecções sistêmicas, fármacos
causada pelo fungo Tinea cruris, sendo sistêmicos orais para infecções
mais frequente em obesos, atletas ou mucocutâneas e fármacos tópicos para
pessoas que usem roupas demasiado infecções mucocutâneas. Fármacos
apertadas, devido à criação de um Antifúngicos sistêmicos para infecções
ambiente quente e úmido, favorável ao sistêmicas.
seu desenvolvimento.
• Tinha do couro cabeludo: também Anfotericina B
conhecida por Tinea capitis, esta é uma As anfotericinas A e B são antibióticos
micose que pode ser causada por antifúngicos produzidos por Streptomyces
diferentes fungos, podendo provocar nodosus. A anfotericina A não é usada
queda de cabelo, psoríase do couro clinicamente. A anfotericina B e um
cabeludo, dermatite atópica, alopécia polieno macrolideo anfotérico. A
areata, entre outros. anfotericina B é seletiva em seu efeito
• Impingem: também conhecida por antifúngico porque explora a diferença
tinha corporis, pode desenvolver-se em na composição lipídica das membranas
qualquer região do corpo, e caracteriza- celulares de fungos e mamíferos. O
ergosterol, um esterol da membrana resistência seja mediada por alterações
celular, é encontrado na membrana no metabolismo da flucitosina e, embora
celular dos fungos, já o esterol incomum em isolados primários, ocorre
predominante das células de bactérias e com rapidez no curso de monoterapia.
seres humanos e o colesterol. A
anfotericina B liga-se ao ergosterol e Azois
altera a permeabilidade da célula ao Os azois são compostos sintéticos que
formar poros associados a anfotericina B podem ser classificados como imidazois
na membrana celular. O poro permite ou triazois de acordo com o número de
extravasamento de íons intracelulares e átomos de nitrogênio no anel azolico de
de macromoléculas, levando, finalmente, cinco membros, conforme indicado
a morte celular. Ha algum nível de adiante. O grupo dos imidazois é formado
ligação com os esteróis da membrana por cetoconazol, miconazol e clotrimazol.
humana, o que, provavelmente, contribui As duas últimas substâncias são utilizadas
para a toxicidade. apenas para tratamento tópico. O grupo
dos triazois é formado por itraconazol,
Flucitosina fluconazol, voriconazol e posaconazol. A
A flucitosina e um análogo hidrossolúvel farmacologia de cada um dos azois é
da pirimidina relacionado com o agente própria e contribui para algumas das
quimioterápico 5-fluoruracila (5-FU). Seu variações no uso clinico. A atividade
espectro de ação é muito menor do que antifúngica dos azois resulta da redução
o da anfotericina B. A flucitosina liga-se da síntese do ergosterol por meio da
pouco as proteínas e penetra bem em inibição de enzimas do citocromo P450
todos os compartimentos hídricos fúngicas. A toxicidade seletiva dos
orgânicos, inclusive no liquido fármacos azois resulta de sua maior
cerebrospinal. É eliminada por filtração afinidade pelas enzimas fungicas do
glomerular com meia-vida de 3 a 4 horas citocromo P450 do que pelas humanas.
e removida por hemodiálise. Havendo Os imidazois tem grau menor de
comprometimento renal seus níveis seletividade do que os triazois,
aumentam com rapidez e podem contribuindo para a maior incidência de
provocar reações toxicas. É mais provável interações medicamentosas e efeitos
que ocorra toxicidade em pacientes com adversos.
Aids ou com insuficiência renal. A
flucitosina e captada pelas células Equinocandinas
fúngicas por meio da enzima citosina As equinocandinas formam a classe
permease. É convertida em nível mais nova de agentes antifúngicos a ser
intracelular primeiramente a 5-FU e, em desenvolvida. São grandes peptídeos
seguida, a monofosfato de 5- cíclicos ligados a um ácido graxo de
fluorodeoxiuridina (FdUMP) e trifosfato de cadeia longa. Caspofungina,
fluorouridina (FUTP), que inibem a síntese micafungina e anidulafungina são os
de DNA e de RNA, respectivamente. únicos agentes licenciados nesta
As células humanas são incapazes de categoria de antifúngicos. As
converter o fármaco original em seus equinocandinas agem ao nível da
metabolitos ativos, resultando em parede celular fúngica inibindo a síntese
toxicidade seletiva. Demonstrou-se efeito do β(1-3)-glicano (Figura 48-1). Isso resulta
sinérgico com a anfotericina B in vitro e in em ruptura da parede celular fúngica e
vivo. A sinergia com os azóis também foi morte celular.
percebida in vitro, embora o mecanismo
seja desconhecido. Acredita-se que a
 Griseofulvina
A griseofulvina e um medicamento
fungistático muito insolúvel derivado de
uma espécie de Penicillium. Seu único uso
é o tratamento sistêmico da
dermatofitose. A absorção aumenta
quando ingerida com alimentos
gordurosos. O mecanismo de ação da
griseofulvina em nível celular é
desconhecido, mas ela se deposita na
pele recém-formada, onde se liga a
ceratina, protegendo a pele contra nova
infecção. Como sua ação consiste em
evitar a infecção das novas estruturas
cutâneas, a griseofulvina deve ser
administrada por 2 a 6 semanas em casos
de infecções cutâneas e dos pelos para
permitir a substituição da ceratina
infectada por estruturas resistentes. A
griseofulvina foi substituída em grande
parte por medicamentos antifúngicos
mais modernos, como itraconazol e
terbinafina. Terbinafina A terbinafina e
uma alilamina sintética disponível em
apresentação oral. É usada no
tratamento de dermatofitoses, em
especial onicomicose. Como a
griseofulvina, a terbinafina é um
medicamento ceratofilico, mas,
diferentemente daquela, é fungicida.
Como os fármacos azois, ela interfere
na biossíntese do ergosterol, porém, em
lugar de interagir com o sistema P450, a
terbinafina inibe a enzima fúngica
esqualeno epoxidase. Isso leva ao
acúmulo do esterol esqualeno, que e
tóxico para o fungo.