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que dá início à via extrínseca da cascata de

MARC 13 – “QUANDO
coagulação.
 Efeitos antifibrinolíticos: Células ativadas

EU FOR INTERNO, EU
secretam inibidores do ativador do
plasminogênio (PAIs), os quais limitam a

VOU ME LEMBRAR”
fibrinólise e, portanto, favorecem a
trombose.
(Coagulopatias) - Constrição vascular: Ao ocorrer o rompimento
do vaso sanguíneo, a primeira resposta é a
Objetivos: vasoconstrição.
- Reconhecer os distúrbios da hemostasia;  A musculatura lisa da parede vascular se
- Conhecer os principais distúrbios da coagulação; contrai pelos seguintes motivos:
- Identificar os fatores de risco para os distúrbios ◦ Espasmo miogênico local;
da coagulação; ◦ Reflexos nervosos desencadeados por
- Conhecer a propedêutica clínica e laboratorial dos impulsos nervosos dolorosos ou outros
distúrbios da hemostasia; impulsos sensoriais originados no local
- Conduzir o manejo clínico dos distúrbios de do trauma;
hemostasia. ◦ Fatores autacoides locais, como
endotelina, derivada do endotélio pela
1. Hemostasia lesão da parede, e tromboxano A2
(TxA2) liberado pelas plaquetas.
1.1. Introdução  O mecanismo de vasoconstrição arteriolar
- Hemostasia significa prevenção de perda é, no entanto, transitório.
sanguínea. Sempre que um vaso é seccionado ou - Hemostasia primária (tampão plaquetário): A
rompido, é provocada hemostasia por meio de descontinuidade do endotélio expõe o fator de von
diversos mecanismos: constrição vascular; Willebrand (FVW) e o colágeno subendoteliais,
hemostasia primária (formação do tampão que promovem a aderência e ativação das
plaquetário; e hemostasia secundária (formação plaquetas.
do coágulo e deposição de fibrina).  A ativação das plaquetas resulta em uma
- Células endoteliais normais expressam uma alteração importante em sua forma (de
variedade de fatores anticoagulantes que inibem a pequenos discos arredondados para placas
agregação plaquetária e a coagulação, e promovem achatadas, com prolongamentos
fibrinólise. espiculados que aumentam acentuadamente
 Prostaciclina (prostaglandina I2) e óxido sua área da superfície), assim como na
nítrico (NO) possuem efeitos inibidores liberação de grânulos secretores.
sobre as plaquetas;  Em alguns minutos o produto secretado
 Heparina, trombomodulina, inibidor da via recruta plaquetas adicionais, que são
do fator tecidual e citrato possuem efeitos agregadas e formam um tampão
inibidores sobre os fatores de coagulação; hemostático primário.
 Ativador de plasminogênio do tipo tecidual - Hemostasia secundária/coagulação (tampão de
estimula a fibrinólise. fibrina): Transformação do fibrinogênio (proteína
- O endotélio lesionado ou ativado (por traumas, solúvel) em fibrina (proteína insolúvel). Isso
patógenos microbianos, forças hemodinâmicas e devido à ação da enzima trombina. A fibrina forma
mediadores inflamatórios) adquire funções pró- uma rede que sustenta o tampão plaquetário,
coagulantes. transformando em um tampão hemostático.
 Ativação das plaquetas: Matriz  Cascata de coagulação:
subendotelial exposta permite a ligação do ◦ Via intrínseca: Processo relativamente
fvW à GpIb das plaquetas para a sua lento (pode provocar a coagulação em 1
ativação; a 6 min), inicia-se na prática, com a
ativação do fator XII.
 Ativação dos fatores de coagulação: As
▪ Ativado quando o sangue entra em
células endoteliais lesionadas ou expostas a
contato com colágeno na parede de
citocinas liberam o fator tecidual (fator III)
um vaso lesionado.
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◦ Via extrínseca: Processo muito mais
rápido (pode provocar a coagulação em
15 seg), inicia-se a partir de um
traumatismo vascular ou dos tecidos
circundantes, assim como da liberação
do fator tecidual ou tromboplastina
tecidual, uma lipoproteína adesiva,
encontrada nas células subendoteliais.
▪ Ativado quando o sangue é exposto
a extratos de tecidos.
◦ As etapas finais nas 2 vias são iguais
(via comum): a ativação do fator X e a
conversão da protrombina em trombina.
A trombina, em seguida, converte o
fibrinogênio em fibrina.
◦ A coagulação sanguínea é regulada pela
ação de vários anticoagulantes naturais.
▪ Antitrombina III: Inativa fatores
de coagulação e neutraliza a
trombina, a última enzima na via de
conversão de fibrinogênio em Fator de
Sinônimo
coagulação
fibrina.
▪ Proteína C: Proteína plasmática Fator I Fibrinogênio.
que atua como anticoagulante por Fator II Protrombina.
meio da inativação dos fatores V e
Fator III Fator tecidual; tromboplastina.
VIII.
 Íons cálcio: Exceto para as 2 primeiras Fator IV Cálcio.
etapas da via intrínseca, o cálcio é Fator V Proacelerina; fator lábil; globulina Ac (Ac-G).
necessário para a promoção ou para a Fator VI -
aceleração de todas as reações da
Acelerador da conversão sérica da
coagulação sanguínea. Fator VII protrombina (ACSP); proconvertina; fator
◦ Quando o sangue é removido da pessoa, estável.
pode-se evitar sua coagulação pela
Fator anti-hemofílico (FAH); globulina anti-
redução dos níveis de íon cálcio, Fator VIII
hemofílica (GAH); fator anti-hemofílico A.
fazendo-o reagir com substâncias como
Componente da tromboplastina plasmática
o íon citrato ou pela precipitação com o
Fator IX (CTP); fator Christmas; fator anti-hemofílico
uso de substâncias como o íon oxalato. B.
 Vitamina K: Influencia nos fatores II, VII,
Fator X Fator Stuart; fator Stuart-Prower.
IX e X e nas proteínas C e S.
◦ Doenças hepáticas ou falta da vitamina Antecedente da tromboplastina plasmática
Fator XI
(PTA); fator anti-hemofílico C.
K podem causar problemas de
coagulação sanguínea. Fator XII Fator Hageman.
Fator XIII Fator estabilizador da fibrina.

OBS: Os laboratórios clínicos avaliam a função

dos 2 braços da via usando 2 testes-padrão.
 Tempo de protrombina (TP ou INR):
Triagem da atividade das proteínas na via
extrínseca (fatores VII, X, II, V e
fibrinogênio).
◦ Realizado por adição de fosfolipídeos e
fator tecidual ao plasma citrado do
paciente (o citrato de sódio quela o
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cálcio e impede a coagulação - Trombocitopenia induzida por infecção:
espontânea), seguido pelo cálcio, e o Muitas infecções virais e bacterianas causam
tempo para a formação de coágulo de trombocitopenia e representam a etiologia não
fibrina (geralmente, 11-13 seg) é iatrogênica mais comum das contagens baixas de
registrado. plaquetas.
◦ Como o fator VII é um fator de  Esse distúrbio pode ou não estar associado
coagulação dependente de vitamina K a evidências laboratoriais de coagulação
com meia-vida menor intravascular disseminada (CIVD), que é
(aproximadamente 7 h), o TP é usado mais comum nos pacientes com infecções
para guiar o tratamento dos pacientes sistêmicas por bactérias Gram-negativas.
com antagonistas de vitamina K (p. ex., - Trombocitopenia induzida por fármacos:
coumadin). Devido à supressão da medula óssea, ocorre
 Tempo de tromboplastina parcial (TTP): redução previsível da contagem de plaquetas após
Triagem da atividade das proteínas na via o tratamento com muitos agentes quimioterápicos.
intrínseca (fatores XII, XI, IX, VIII, X, V, II
e fibrinogênio).
◦ Realizado com a adição de um ativador
com carga negativa do fator XII (p. ex.,
vidro moído) e fosfolipídios ao plasma
citrado do paciente, seguido por cálcio,
registrando-se o tempo necessário para
a formação do coágulo (normalmente,
28-35 seg).
◦ Sensível aos efeitos anticoagulantes e,
portanto, é usado para monitorar sua
eficácia.

- Trombocitopenia induzida pela heparina

(TIH): É diferente da que se observa com outros
fármacos por 2 razões: trombocitopenia não é
grave e as contagens mais baixas raramente são <
20.000/μL; e não está associada a sangramentos e,
na verdade, aumenta expressivamente o risco de
trombose.
 É causada pela formação de anticorpos
contra um complexo formado pela proteína
plaquetária específica, conhecida como
fator plaquetário 4 (PF4), e a heparina.
 Pode ocorrer após exposição à heparina de
2. Defeitos na hemostasia primária
baixo peso molecular (HBPM), bem como
à heparina não fracionada (HNF), embora
2.1. Trombocitopenia seja mais comum com esta última
- A trombocitopenia pode ser causada por um ou preparação.
mais dos 3 processos seguintes: redução da  A maioria dos pacientes desenvolve TIH
produção pela medula óssea; sequestro, em geral após exposição à heparina durante 5 a 14
no baço aumentado; e/ou aumento da destruição dias.
das plaquetas. ◦ Ocorre antes de 5 dias naqueles que
foram expostos à heparina nas primeiras
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semanas ou meses anteriores (< cerca ◦ O risco aumentado de trombose está
de 100 dias) e apresentam anticorpos presente ao menos por 1 mês depois do
anti-heparina/PF4 circulantes. diagnóstico; contudo, a maioria das
◦ Em casos raros, a trombocitopenia e a tromboses ocorre antes disso, e ainda
trombose começam vários dias depois não está claro se elas ocorrem mais
da interrupção do tratamento com tarde se o paciente receber
heparina (TIH de início tardio). anticoagulantes desde o início.
 “4Ts” no algoritmo diagnóstico para
TIH: Trombocitopenia, tempo de redução 2.2. Púrpura trombocitopênica imune/idiopática
da contagem das plaquetas, trombose e (PTI)
outras sequelas, como reações cutâneas - Definição: Distúrbio adquirido em que ocorrem
localizadas, e outras causas de destruição imune das plaquetas e, possivelmente,
trombocitopenia não evidente. inibição da sua liberação pelos megacariócitos.
 Exames laboratoriais para TIH:  Nas crianças, a PTI em geral é uma doença
◦ Anticorpos na TIH (anti-heparina/PF4) aguda associada mais comumente a uma
podem ser detectados com o uso de 2 infecção e tem evolução autolimitada.
tipos de ensaio.  Nos adultos, trata-se de uma doença mais
▪ ELISA, que utiliza como antígeno crônica, embora, em alguns indivíduos,
um complexo de PF4/poliânion. ocorra remissão espontânea, geralmente,
▪ Ensaio de ativação das plaquetas, dentro de alguns meses após o diagnóstico.
mais comumente o teste de - Etiologia:
liberação de serotonina, que mede a  Secundária: Associada a um distúrbio
capacidade do soro do paciente de subjacente, e as causas comuns são doenças
ativar as plaquetas na presença de autoimunes, principalmente, LES e
heparina de modo dependente da infecções, como o HIV e a hepatite C.
concentração. ◦ A associação da PTI com a infecção por
 Esse teste é menos sensível, Helicobacter pylori não está bem
porém é mais específico do que definida, porém parece ter uma
o ELISA. distribuição geográfica.
 TIH continua sendo um diagnóstico clínico. - Manifestações clínicas: Sangramento
 Tratamento: Interrupção imediata da mucocutâneo e contagens de plaquetas baixas, que,
heparina e uso de anticoagulantes com frequência, são muito baixas, porém com
alternativos se o risco de sangramento não esfregaço e células sanguíneas periféricas normais
for maior do que o risco de trombose. nos demais aspectos.
◦ Trombose é uma complicação comum  Equimoses e petéquias ou trombocitopenia
da TIH, mesmo depois da interrupção detectada casualmente em um hemograma
do tratamento com heparina, e pode de rotina.
afetar os sistemas arterial e venoso.  Sangramentos mucocutâneos (mucosa oral)
▪ Pacientes com títulos mais elevados ou gastrintestinais ou menstruais profusos.
de anticorpos anti-heparina/PF4  Em casos raros, podem ocorrer hemorragias
podem correr maior risco de potencialmente fatais, inclusive no SNC.
trombose. ◦ Púrpura úmida (bolhas de sangue na
◦ Anticoagulantes alternativos, como o boca) e hemorragias na retina podem
inibidor direto da trombina (IDT), a prenunciar uma hemorragia
argatrobana, mostram-se efetivos na potencialmente fatal.
TIH. - Diagnóstico:
◦ Em presença de trombose, a heparina  Os exames laboratoriais para detectar
pode ser substituída por varfarina, que, anticorpos (testes sorológicos) são inúteis
em geral, é mantida por 3 a 6 meses. em razão da sensibilidade e especificidade
▪ Nos pacientes sem trombose, a baixas dos exames atuais.
duração necessária da  O exame de medula óssea pode ser
anticoagulação ainda não foi reservado para pacientes que apresentam
definida. outros sinais ou anormalidades laboratoriais
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não explicados pela PTI, ou para aqueles ocorra remissão de longa duração em
que não respondem ao tratamento inicial. apenas cerca de 30% dos pacientes.
 O esfregaço do sangue periférico pode  A esplenectomia é realizada como
mostrar plaquetas grandes com morfologia tratamento para pacientes com recidivas
normal sob outros aspectos. depois da redução progressiva das doses
 Os exames laboratoriais são realizados para dos glicocorticoides. Ela ainda é uma opção
investigar as causas secundárias de PTI. terapêutica importante; entretanto, um
◦ Teste para infecção pelo HIV e hepatite maior número de pacientes do que se
C (bem como outras infecções, quando acreditava anteriormente entra em remissão
indicado). com o transcorrer do tempo.
◦ Teste sorológico para LES, eletroforese
das proteínas séricas e determinação 2.3. Púrpura trombocitopênica trombótica
dos níveis de imunoglobulinas para (PTT) e síndrome hemolítico-urêmica (SHU)
detectar a possibilidade de - Microangiopatias trombocitopênicas trombóticas
hipogamaglobulinemia, a pesquisa que se caracterizam por trombocitopenia, anemia
seletiva para deficiência de IgA ou hemolítica microangiopática manifestada por
gamopatias monoclonais e o teste para eritrócitos fragmentados e evidências laboratoriais
infecção pelo H. pylori. de hemólise e trombose microvascular.
◦ Se houver anemia, deve-se efetuar o - Definição da PTT: Caracterizada como uma
teste da antiglobulina direta (teste de pêntade de manifestações, que consiste em anemia
Coombs) para descartar a possibilidade hemolítica microangiopática, trombocitopenia,
de anemia hemolítica autoimune insuficiência renal, sinais neurológicos e febre.
combinada com PTI (síndrome de  A síndrome completa é diagnosticada
Evans). menos comumente hoje, provavelmente
- Tratamento: Fármacos que reduzem a captação porque o diagnóstico é firmado mais
reticuloendotelial das plaquetas ligadas a precocemente.
anticorpos, que diminuem a formação dos - Epidemiologia da PTT:
anticorpos e/ou aumentam a produção de  PTT idiopática parece ser mais comum nas
plaquetas. mulheres do que nos homens.
 O tratamento inicial dos pacientes sem  PTT é mais comum nos pacientes HIV-
manifestações hemorrágicas graves, sem positivos e nas gestantes.
trombocitopenia grave (< 5.000/μL), ou - Etiopatogênese da PTT: A patogênese das PTTs
sem sinais de sangramento iminente (p. ex., hereditária (síndrome de Upshaw-Schulman) e
hemorragias da retina ou sangramento idiopática está relacionada com a deficiência ou
extenso na mucosa oral) pode ser instituído com anticorpos contra a metaloprotease
de modo ambulatorial com utilização de um ADAMTS13, que cliva o FvW.
único fármaco. Tradicionalmente, esse  Em condições normais, o FvW é secretado
fármaco tem sido a prednisona (1 mg/kg), na forma de multímeros ultragrandes, que
embora a terapia com imunoglobulina são, então, clivados pela ADAMTS13.
Rh0(D) (WinRho SDF) (50 a 75 μg/kg)  Acredita-se que a persistência de moléculas
também seja usada nesse contexto (só deve ultragrandes de FvW possa contribuir para
ser administrada a pacientes Rh-positivos). a adesão e a agregação plaquetárias
 Para os pacientes com PTI grave e/ou sinais patogênicas.
e sintomas hemorrágicos, recomenda-se a  Níveis de atividade da ADAMTS13 < 10%
internação hospitalar, e institui-se um estão mais claramente associados à PTT
tratamento de modalidade combinada com idiopática (mediada por anticorpos).
doses altas de glicocorticoides e terapia - Achados laboratoriais da PTT:
com gamaglobulina intravenosa (IgGIV) ou  Trombocitopenia no hemograma;
anti-Rh0(D) e, se for necessário, outros  No esfregaço de sangue periférico há
agentes imunossupressores. esquizócitos. Também pode haver
◦ O rituximabe, um anticorpo anti-CD20 policromasia (= coloração azul-acinzentada
(células B), demonstrou ser eficaz no dos eritrócitos), em virtude da quantidade
tratamento da PTI refratária, embora aumentada de eritrócitos jovens, e os
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eritrócitos nucleados são encontrados  SHU não associada à diarreia é mais
frequentemente; heterogênea em sua apresentação e
 Elevação expressiva da LDH e bilirrubina evolução.
indireta.  Podem ocorrer convulsões epileptiformes.
 Os testes de coagulabilidade são normais e - Tratamento da SHU: Consiste basicamente em
a ADAMTS13 está ausente ou medidas de suporte.
significativamente reduzida no plasma.  Na SHU associada à diarreia, muitas
 Concentrações baixas de haptoglobina e crianças (cerca de 40%) necessitam pelo
contagem alta de reticulócitos com teste de menos de algum período de suporte com
antiglobulina direto negativo. diálise.
- Tratamento da PTT: A plasmaférese (plasma  A SHU atípica é tratada como insuficiência
fresco congelado ou criossobrenadante) continua renal crônica, mas com acréscimo de
sendo o componente principal do tratamento da eculizumabe, a fim de inibir ativação de
PTT. complemento.
 PTT mediada por anticorpo contra  Transfusões de plaquetas são
ADAMTS13 (PTT idiopática) parece contraindicadas na SHU e na PTT.
responder de modo mais satisfatório à
plasmaférese. 3. Defeitos na coagulação
 Essa modalidade de tratamento é mantida sanguínea
até que a contagem das plaquetas esteja
normal e os sinais de hemólise tenham 3.1. Hemofilia
desaparecido há, pelo menos, 2 dias.
 Além disso, foi relatado o sucesso de outras 3.1.1. Definição
terapias imunomoduladoras na PTT - A hemofilia é uma doença hemorrágica
refratária e recidivante, incluindo hereditária ligada ao cromossomo X, caracterizada
rituximabe, vincristina, ciclofosfamida e pela deficiência ou anormalidade da atividade
esplenectomia, entre as quais o rituximabe coagulante do fator VIII (hemofilia A/clássica) ou
tem maior evidência de eficácia. do fator IX (hemofilia B/doença de Christmas).
- Definição de SHU: Distúrbio que se caracteriza
por insuficiência renal aguda, anemia hemolítica OBS: Hemofilia C (síndrome de Rosenthal) é a
microangiopática e trombocitopenia. deficiência do fator XI. É muito rara e não é ligada
- Etiologia da SHU: A SHU atípica (SHUa) é ao sexo.
habitualmente causada por defeitos genéticos, que
resultam em ativação crônica do complemento ou 3.1.2. Epidemiologia
em anticorpos dirigidos contra proteínas - A hemofilia A é mais comum que a hemofilia B e
reguladoras do complemento. representa cerca de 80% dos casos.
 Dispõe-se de um teste laboratorial para - A prevalência estimada da hemofilia é de
variantes de DNA nos genes reguladores do aproximadamente 1 caso em cada 5.000-10.000
complemento, embora a atribuição de uma nascimentos do sexo masculino para a hemofilia A,
patogenicidade a essas variantes represente e de 1 caso em cada 30.000-40.000 nascimentos do
um desafio. sexo masculino para a hemofilia B.
 Atualmente, não se dispõe de um ensaio
funcional que seja diagnóstico para a 3.1.3. Etiopatogenia
doença. - Doença de transmissão recessiva ligada ao
- Manifestações clínicas da SHU: cromossomo X.
 Precedida de um episódio de diarreia, - Hemofilia A: Cerca de 90% das pessoas com
frequentemente, de natureza hemorrágica, hemofilia produzem quantidades insuficientes do
sobretudo, em crianças. fator VIII, e 10% produzem uma forma defeituosa.
◦ E. coli O157:H7 é o sorotipo etiológico  Na prática, a porcentagem de atividade de
associado mais comumente, embora não fator VIII normal depende do defeito
seja o único (Shigella). genético e determina a gravidade da
hemofilia.
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 O gene que codifica o fator VIII é um dos inativação do cromossomo X “normal”, isto
maiores genes conhecidos. é, aquele que não carreia a mutação
◦ Os defeitos genéticos da hemofilia A associada à hemofilia (lionização).
compreendem deleções, inserções e
mutações por todo o gene do fator VIII. Mãe portadora sempre
Casos esporádicos
 Aproximadamente, 40% da hemofilia A transmite para o filho
grave é causada pela inversão do intron 22.
- Hemofilia B: Como o gene do fator IX tem
aproximadamente 1/3 do tamanho do fator VIII,
suas mutações genéticas são mais facilmente
identificáveis, sendo, em geral, causadas por
pequenas alterações.
 Mais de 300 mutações foram relatadas,
predominantemente com substituição de um
único par de base.
- As hemofilias são transmitidas quase que Homem com hemofilia gera Homem hemofílico e
exclusivamente a indivíduos do sexo masculino por filhas portadoras mulher portadora pode
mães portadoras da mutação (70% dos casos). obrigatórias gerar prole diversa
 Metade dos filhos das mulheres portadoras
obrigatórias que herdarem o cromossomo X
defeituoso desenvolve o distúrbio de
coagulação e metade das filhas serão
portadoras obrigatórias.
- Em cerca de 30% dos casos, a doença origina-se
a partir de uma mutação de novo, fenômeno que
pode ocorrer na mãe ou no feto.
 Os casos decorrentes de mutações de novo
são chamados de esporádicos, podendo
tratar-se de pacientes isolados (um único - As hemofilias são causadas por mais de uma
caso presente), ou a ocorrência apenas entre mutação, sendo já comprovadas mutações pontuais
irmãos, ou seja, ausente em gerações missense e nonsense, deleções e inversões, sendo
pregressas. as 2 primeiras responsáveis por manifestações mais
- Filhas de homem com hemofilia serão portadoras brandas da doença.
obrigatórias. - A forma mais grave da doença se manifesta,
 Homens com alelo defeituoso em seu único majoritariamente, quando há inversão no intron 22,
cromossomo X transmitem esses genes a resultado da recombinação e da translocação do
todas as suas filhas, que são portadoras DNA dentro do intron 22 do gene do fator VIII,
obrigatórias, mas a nenhum de seus filhos, com áreas de DNA “não funcional” extragênico,
pois se trata de uma doença recessiva. mas homólogo, localizadas a distância do intron
- Apesar de muito rara, a hemofilia pode ocorrer 22.
em mulher, em decorrência da união de homem
com hemofilia e mulher portadora. 3.1.4. Manifestações clínicas
 A hemofilia feminina pode surgir como - Apresentação clínica das hemofilias A e B é
resultado da combinação entre um homem semelhante.
hemofílico e uma mulher portadora - As hemofilias A e B manifestam-se clinicamente
(homozigoto para o gene defeituoso do por meio de quadros hemorrágicos que podem
fator VIII ou fator IX) ou em mulheres ocorrer após traumatismos de mínima intensidade.
portadoras que têm o cariótipo 45 XO - Muitas hemorragias características das
(síndrome de Turner) e são hemizigotos hemofilias, tais como hemartroses (= presença de
para o gene defeituoso da hemofilia. hemorragia no espaço intra-articular) e
hematomas musculares, frequentemente ocorrem
 Mais comumente, mulheres portadoras
sem associação com traumatismos evidentes.
podem apresentar baixos níveis de fator
VIII ou fator IX, evento este relacionado à
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- Hemartroses: Origina-se dos vasos sinoviais, e a  Porém, podem aumentar progressivamente
hemorragia ocorre dentro da cavidade articular. e, quando acometem compartimentos
 Afetam mais frequentemente as fechados, causar compressão de estruturas
articulações do joelho, tornozelo, cotovelo, vitais, com concomitantes isquemia distal,
ombro e coxofemoral. contraturas e neuropatia (síndrome
 As manifestações clínicas da hemartose compartimental).
variam de acordo com a idade.  Pressão local do hematoma em torno de
◦ Crianças: Sinais precoces de nervo pode causar neuropatia ou necrose
sangramento incluem irritabilidade e isquêmica.
diminuição do uso do membro ◦ Músculo íleo-psoas: O hematoma
acometido. nesse músculo pode comprimir o nervo
◦ Crianças mais velhas e adultos: femoral e causam dor de intensidade
Descrevem uma sensação variável na fossa ilíaca, acompanhada
premonitória/aura, representada pela de flexão da coxa (parestesia,
sensação de formigamento e calor na hiperestesia e diminuição da força
articulação pouco antes do início do muscular do quadríceps). Simula
edema e da dor. A seguir, ocorrem apendicite aguda.
desconforto e discreta limitação da ◦ Músculos do antebraço: Hematomas
mobilidade articular, seguidos de dor, nessa região podem comprimir os
aumento do volume e da temperatura, e nervos mediano e ulnar causando
limitação da movimentação da paralisias ou contratura isquêmica da
articulação acometida. mão (Síndrome de Volkmann).
 Os sangramentos geralmente acometem ▪ Contratura de Volkmann:
uma articulação, porém acometimento de Contratura isquêmica dos músculos
múltiplos locais não é incomum. do antebraço, causando a flexão da
 Sangramentos de repetição levam à mão sobre o punho.
destruição articular. ◦ Músculos da panturrilha: Hematomas
 Os mecanismos envolvidos na hemartrose nessa região podem comprimir o nervo
são multifatoriais e incluem componentes fibular ou outros e causar paralisias ou
inflamatórios da sinóvia e degeneração da deformidade fixa em equinovaro de
cartilagem. tornozelo.

- Hemorragias intramusculares: Constituem a 2ª - As manifestações hemorrágicas ao diagnóstico,

causa mais comum de sangramento nos geralmente, são sangramento em tecidos moles,
hemofílicos, podendo ocorrer espontaneamente ou sangramentos associados a injeção intramuscular e
após pequenos traumas. cirurgia, bem como sangramento da cavidade oral
 Quando há traumas pequenos e superficiais, por lesão de língua ou lábios.
os hematomas são autolimitados e não  Sangramentos de língua, garganta ou
apresentam maior significado clínico, pescoço podem se desenvolver rapidamente
exceto, o desconforto local. e são particularmente perigosos, pois
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podem provocar rápida obstrução das vias podem apresentar sangramento tardio após
aéreas superiores. pequenos procedimentos cirúrgicos, como extração
- A frequência e a gravidade das hemorragias dentária.
geralmente são proporcionais à intensidade da
deficiência do fator. OBS: Pseudotumor hemofílico (“cisto
 Hemofilia grave: < 1% de atividade de hemorrágico”): Manifestação rara e muito grave
fator; da hemofilia. Ocorre quando o corpo não consegue
 Hemofilia moderada: 1 a 5% de atividade reabsorver todo o sangramento, formando uma
de fator; cápsula cística com conteúdo sanguinolento.
 Hemofilia leve: > 5% de atividade de fator. • Lugares frequentes são: pele, fêmur e tíbia
 Quando o nível plasmático é superior a em adultos e mãos e pés nas crianças.
40%, não há manifestações hemorrágicas.
3.1.5. Diagnóstico
- História clínica pertinente.
- Coagulograma:
 Alargamento do tempo de tromboplastina
parcialmente ativada (TTPa) e tempo de
protrombina (TP) normal é observado na
grande maioria das vezes.
◦ Com exceção de alguns casos de
- Hematúria (= presença na urina de uma hemofilia leve, onde o TPa permanece
quantidade anormal de hemácias): Manifestação normal.
clínica frequente da hemofilia grave. Geralmente, é - Dosagem da atividade coagulante do fator VIII
benigna e não se associa com perda da função (hemofilia A) ou fator IX (hemofilia B):
renal. Na maioria das vezes, é indolor, porém pode Diagnóstico confirmatório.
haver dor lombar e abdominal, tipo cólica renal,
decorrente da presença de coágulos na pelve renal Exames anormais na hemofilia A
ou no ureter. - Tempo de tromboplastina parcial ativada
- Sangramento do trato gastrintestinal: Nos (TTPA ou K-TTP): Avaliação da via intrínseca.
pacientes em que o sangramento é persistente ou - Dosagem coagulométrica do fator VIII.
recorrente, existe, com frequência, uma lesão
anatômica associada, mais comumente úlcera * O teste PFA-100 e o tempo de protrombina (TP)
péptica ou gastrite. Sangramento na parede são normais.
intestinal é incomum e pode acometer o estômago
ou o intestino, delgado ou grosso. Em geral há Exames anormais na hemofilia B
quadro de obstrução intestinal. - TTPA (ou K-TTP);
- Sangramento intracraniano: É a hemorragia - Dosagem coagulométrica de fator IX.
mais perigosa para o paciente hemofílico.
 Em crianças, quase sempre é precedida de * PFA-100 e o TP são normais.
trauma, enquanto em adultos mais de 50%
das hemorragias ocorrem sem trauma
prévio.
 Geralmente se apresenta como cefaleia,
vômitos e letargia.
 Os sintomas comumente surgem logo após
o evento traumático, mas podem surgir
após dias ou semanas.
- Epistaxes (= hemorragia nasal): São comuns - Diagnósticos diferenciais: Doenças
nos hemofílicos graves e, muitas vezes, são hemorrágicas, como a doença de von Willebrand
desencadeadas por infecções das vias aéreas (importante diagnóstico diferencial para hemofilia
superiores, com congestão nasal. A), deficiência combinada de fator VIII e fator V
- Sangramento tardio: Comum em pacientes com (TTPa e TP alargados com diminuição da atividade
hemofilia; mesmo aqueles com hemofilia leve de fator VIII e V), deficiência combinada dos
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fatores dependentes da vitamina K (fatores II, VII, ◦ Deve ser administrado de 30 a 60 min
IX, X, proteína C e proteína S). antes de uma intervenção cirúrgica
quando utilizado pela via IV e 60 min
3.1.6. Tratamento antes de uma intervenção cirúrgica
quando utilizado pela via SC.
3.1.6.1. Tratamento não transfusional da ◦ DDAVP intranasal de alta concentração
hemofilia (150 mg por spray) pode ser utilizado
- Acetato de desmopressina (DDAVP): Análogo na dose de 150 mg para indivíduos com
sintético da vasopressina/ADH, que tem a ≤ 50 kg e 300 mg para > 50 kg.
vantagem de não apresentar os efeitos ▪ Essa apresentação ainda não está
vasopressores, como o hormônio natural. disponível no Brasil.
 Indicações:  Apresentação: Estão disponíveis no Brasil,
◦ Tratamento de hemorragia de leve a ampolas de 1 mL com DDAVP na
moderada intensidade e no preparo de concentração de 4 mg/mL e 15 mg/mL.
pequenos procedimentos (ex.: extração  Efeitos colaterais: Rubor facial, cefaleia de
dentária) em todos os pacientes com leve a moderada intensidade,
hemofilia A leve responsivos ao hipotensão/hipertensão e taquicardia.
medicamento; Retenção hídrica e hiponatremia também
▪ Alguns pacientes com hemofilia A podem surgir, devido aos efeitos
moderada podem apresentar boa antidiuréticos.
resposta.  Contraindicações: História pregressa de
◦ Tratamento de outros sangramentos, quadro convulsivo; hipertensão e/ou
como epistaxe, hematúria, menorragia, cardiopatia; plaquetopenia após “dose-
pequenos traumas e pequenas cirurgias teste”; polidipsia.
em mulheres portadoras de hemofilia A  “Dose-teste”: Deve ser administrada em
sintomáticas; todos os candidatos ao uso do DDAVP para
◦ Tratamento de pacientes com doença de avaliar sua resposta e efeitos adversos.
von Willebrand tipos 1, 2A, 2M e 2N, ◦ Administração de 0,3 mg/kg diluído em
que sejam responsivos ao DDAVP. 50 a 100 mL de SF, infundido em 30 a
▪ Exceto tipo 3 e subtipo 2B, ou nos 40 min, por via IV.
casos em que não se observa ▪ Como alternativa, a mesma dose
resposta adequada. pode ser administrada por via SC.
 Via de administração: IV, SC ou ◦ No pré-teste e durante o teste, devem-se
intranasal. mensurar a pressão arterial e pulso a
 Posologia: A dose para uso IV e SC cada 15 min durante administração do
recomendada é de 0,2 a 0,4 mg/kg. DDAVP e após o término da infusão, a
◦ Para uso IV recomenda-se a diluição em cada 30 minu, até completar 2 h.
50 a 250 mL de solução salina e ◦ O aumento da atividade coagulante do
infundido durante 30 a 40 min. fator VIII e FVW:RCo de, pelo menos,
▪ O pico da concentração de fator 3x em relação ao nível basal é
VIII e fator de von Willebrand considerado como boa resposta.
ocorre após 30 a 60 min do término ▪ Espera-se que, pelo menos, 50% da
da infusão. resposta máxima seja mantida 4 h
◦ As doses de DDAVP podem ser após para ser considerada resposta
repetidas a cada 12 ou 24 h, por 2 a 3 sustentada.
doses. - Antifibrinolíticos: Agem por meio de mecanismo
▪ Após a 3ª dose a resposta é menos competitivo, inibindo a ativação do plasminogênio
efetiva devido ao fenômeno da a plasmina, promovendo, assim, maior estabilidade
taquifilaxia (esgotamento dos do coágulo.
estoques de fator preexistentes),  Indicações: Controle das hemorragias em
devendo-se aguardar em média 5 mucosas, tais como sangramento oral, peri-
dias para reinício de seu uso de extração dentária, sangramento menstrual e
forma eficaz. epistaxe em pacientes com hemofilia e
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doença de von Willebrand, além de ser considerados produtos bastante seguros,
indicado no preparo de alguns devido às novas técnicas de diagnóstico,
procedimentos cirúrgicos em pacientes com inativação viral e purificação.
outras coagulopatias hereditárias.  Concentrados recombinantes:
 Ácido tranexâmico: 10 mg/kg/dose, por Desenvolvidos por técnicas de biologia
via IV a cada 8 h e 15–20 mg/kg de peso molecular, sendo altamente purificados.
por dose a cada 8 h, por VO, durante 3 a 10 - Tratamento profilático: Uso regular de
dias, na dependência do local e gravidade concentrados de fator de coagulação a fim de
do evento hemorrágico. manter os níveis de fator suficientemente elevados,
 Ácido épsilon-aminocaproico: Dose mesmo na ausência de hemorragias, para prevenir
inicial de 50 a 60 mg/kg, cada 4 a 6 h por os episódios de sangramentos.
via IV diluído em 250 mL de solução  Modalidades:
salina, seguido da mesma dosagem por via ◦ A profilaxia primária é a modalidade
oral. terapêutica recomendada pela
◦ A dose oral recomendada é de 25 a 50 Federação Mundial de Hemofilia
mg/kg/dose, de 3 a 4 doses ao dia. (FMH) e pela Organização Mundial da
 Efeitos colaterais: Náuseas, vômitos e Saúde (OMS) como uma das principais
diarreia raramente ocorrem e regridem com medidas disponíveis para garantir a
a redução da dose. integridade física, psíquica e social dos
 O uso do ácido tranexâmico possui pacientes, possibilitando uma vida
vantagens ao uso do ácido épsilon- plena à pessoa com hemofilia grave.
aminocaproico, uma vez que este possui
meia-vida plasmática mais curta, menor
potência e maior efeito colateral.

3.1.6.2. Terapia transfusional da hemofilia

- Considerações gerais:
 O tratamento deve ser iniciado o mais cedo
possível, visto que os sintomas com
frequência precedem evidências objetivas
de tratamento;
 Deve-se evitar o uso de fármacos que
dificultam a função plaquetária, como o
AAS ou fármacos contendo AAS; para
controlar a dor, prefere-se o uso de  O FVIII e o FIX são dosados em unidades.
fármacos como o ibuprofeno ou o ◦ Unidade de FVIII: 100 ng/mL presente
propoxifeno. em 1 mL de plasma;
◦ Unidade de FIX: 5 μg/mL presente em
1 mL de plasma.
 Fórmulas:

* Δ = Níveis-alvo do fator – Níveis basais do fator.

- Tipos de concentrado dos fatores de ◦ Níveis de referência:

coagulação:
 Derivados do plasma humano
(hemoderivados): Produzidos a partir de
plasma coletado de doadores de sangue; são
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◦ O controle dos sangramentos graves,
inclusive os que envolvem os espaços
orofaríngeos, o SNC e o retroperitônio,
requer níveis estáveis de 50 a 100%
durante 7 a 10 dias.
◦ A reposição profilática antes de
cirurgias tem como objetivo alcançar
níveis normais dos fatores (100%) por
um período de 7 a 10 dias; em seguida,
a reposição pode ser reduzida
progressivamente, dependendo da
extensão da ferida cirúrgica.
- Tratamento sob demanda/episódico: O
concentrado de fator de coagulação deficiente é
administrado somente após a ocorrência de um
episódio hemorrágico.

 Meia-vida média:
◦ Fator VIII: 8 a 12 h, em condições
fisiológicas;
◦ Fator IX: 18 a 24 h.
◦ A meia-vida de 8 a 12 h do FVIII requer
2 injeções diárias para manter o nível
terapêutico, já a meia-vida do FIX é
mais longa, de cerca de 24 h, razão pela
qual basta uma injeção diária.
 Níveis dos fatores de coagulação de
acordo com situações específicas:
◦ Sangramentos leves, como hemartroses
sem complicações ou hematomas
superficiais, devem ser tratados
inicialmente com níveis de fatores de 30
a 50%.
▪ Doses adicionais para manter os
níveis entre 15 e 25% durante 2 a 3
dias estão indicadas para - Programa de Dose Domiciliar (DD):
hemartroses graves, principalmente, Implementado no Brasil em 1999, visa oferecer aos
quando esses episódios afetarem a pacientes com hemofilia concentrado de fator para
“articulação-alvo”. tratamento domiciliar. Essa terapia tem como
◦ Hematomas volumosos ou os princípio a rapidez da infusão do fator deficiente,
sangramentos musculares exigem níveis que proporcionará alívio da dor, redução da
de fator de 50% ou mais, caso os artropatia hemofílica e humanização da assistência.
sintomas clínicos não melhorem, e a
 De maneira geral são liberadas doses de
reposição do fator pode ser necessária
concentrado de fator suficientes para elevar
por 1 semana ou mais.
o nível plasmático do fator deficiente para
30 a 40%.
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- Outras complicações são HIV/AIDS, hepatite B e
C, artropatia hemofílica crônica, pseudotumor
hemofílico (cistos hemorrágicos), etc.

OBS: Cuidados com os pacientes com hemofilia

e outras coagulopatias:

- Formação de inibidores: Hoje, a produção de

aloanticorpos contra o FVIII ou o FIX é a
complicação principal do tratamento da hemofilia.
Constitui a formação de aloanticorpos policlonais
que neutralizam a atividade dos fatores VIII ou IX
da coagulação.
 O grupo de alto risco para a formação de
inibidores inclui pacientes com deficiência 3.2. Doença de von Willebrand
grave (> 80% de todos os casos com - Definição: Doença hemorrágica, causada por
inibidores), história familiar de inibidor, defeitos hereditários na concentração, estrutura ou
descendência africana, mutações do gene função do fator von Willebrand.
do FVIII ou do FIX, resultando em deleção - Epidemiologia: É considerada a mais comum das
de grandes regiões de codificação, ou doenças hemorrágicas.
rearranjos grosseiros de genes. - Classificação:
 Em geral, os inibidores são produzidos nos
primeiros anos de vida (em média, 2 anos
de idade) e depois de 10 dias de exposição
cumulativa.
 O diagnóstico clínico dos inibidores deve
ser considerado quando os pacientes não
respondem à reposição do fator em doses * Tipo 1 é a mais comum.
terapêuticas.
 O exame laboratorial necessário para - Etiologia:
confirmar a presença de um inibidor é um  Quanto ao padrão de hereditariedade da
TTPa com mistura (com plasma normal). doença de von Willebrand, nos tipos 1, 2A e
◦ Na maioria dos pacientes hemofílicos, 2B ele é, usualmente, autossômico
uma mistura de 1:1 com plasma normal dominante.
corrige completamente o TTPa.  Nos tipos 2N e 3 é autossômico recessivo.
◦ Nos pacientes com inibidores, o TTPa
 Deve-se ainda considerar as situações de
em uma mistura de 1:1 está
heterozigose composta, a qual,
anormalmente prolongado, uma vez que
aparentemente, é mais comum do que
o inibidor neutraliza a atividade
anteriormente suposto, e a penetrância
coagulante do FVIII presente no plasma
variável da doença tipo 1.
normal.
- Fisiopatologia: O FvW desempenha 2 funções:
atua como principal molécula de adesão, que fixa a
plaqueta ao subendotélio exposto; e funciona como
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proteína de ligação do fator VIII (FVIII),  Análise dos multímeros é útil para o
resultando no prolongamento significativo da diagnóstico dos diferentes subtipos.
meia-vida desse fator na circulação.  Contagem de plaquetas é normal, exceto na
- Manifestações clínicas: Os pacientes apresentam doença tipo 2B (na qual é baixa).
principalmente sintomas de sangramento das
mucosas. Os sangramentos mais frequentemente
relatados são epistaxe, menorragia, hemorragia
pós-exodontia, equimose, sangramento após
pequenos ferimentos, gengivorragia, sangramento
pós-operatório, sangramento gastrintestinal e
hemartrose.
 Essas manifestações hemorrágicas,
geralmente, são leves ou moderadas,
refletindo o predomínio da doença de von
Willebrand tipo 1.
◦ Em muitos casos, a forma leve da DvW
tipo 1 evidencia-se inicialmente durante
extrações dentárias (principalmente
extrações dos dentes sisos) ou
tonsilectomia. - Tratamento:
 As hemorragias graves podem acontecer  Medidas locais e agentes antifibrinolíticos
nos pacientes com doença de von (p. ex., ácido tranexâmico para
Willebrand tipo 3, em alguns pacientes com sangramento leve).
tipo 2 e raramente no tipo 1.  Infusão de DDAVP para pacientes com
 Manifestações hemorrágicas pouco VWD tipo 1. Isso faz liberar VWF de
comuns, como hemartrose, são observadas células endoteliais 30 min após a infusão.
geralmente nas formas graves da doença de  Concentrados de VWF de alta pureza para
von Willebrand. pacientes com níveis muito baixos de VWF.
 Sangramento menstrual com anemia São usados concentrados de fator
secundária deve justificar uma investigação VIII/VWF derivados de plasma. VWF
para DvW e, se for negativa, também para recombinante já está em estudos clínicos.
distúrbios da função plaquetária.
- Diagnóstico laboratorial:
 Teste PFA-100 é anormal.
◦ Esse teste substituiu o teste de tempo de
sangramento.
 Níveis de fator VIII muitas vezes estão
baixos.
◦ Se isso ocorrer, é necessário fazer a
dosagem da ligação VIII/VWF.
 TTPA (ou K-TTP) pode estar prolongado.
 Níveis de vWF geralmente são baixos.
 Agregação de plaquetas pelo plasma do 3.3. Deficiência de vitamina K
paciente na presença de ristocetina (VWF: - A vitamina K lipossolúvel é obtida de vegetais
Rco) é defeituosa. verdes e da síntese bacteriana no intestino.
◦ Agregação com outros agentes - A deficiência pode apresentar-se ao nascimento
(difosfato de adenosina [ADP], (doença hemorrágica do recém-nascido) ou na vida
trombina e adrenalina) geralmente é ulterior.
normal. - Etiologias: A deficiência de vitamina K pode ser
 Função de ligação ao colágeno (VWF:CB) causada por dieta inadequada, má absorção, ou
geralmente está reduzida (mas raramente é inibição de vitamina K por fármacos que agem
medida). como antagonistas da vitamina K, como varfarina.
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 A varfarina está relacionada com - Etiologia: Grave desordem, relacionada a sepse e
diminuição na atividade funcional dos a complicações obstétricas (descolamento
fatores II, VII, IX e X e das proteínas C e S, prematuro de placenta, feto morto retido, embolia
pois métodos imunológicos mostram níveis amniótica), neoplasias malignas, politrauma,
normais desses fatores. grande queimado, hemólise intravascular aguda.
 Nos adultos, um aporte dietético baixo  Principalmente, por bactérias Gram-
raramente constitui a única razão da negativas.
deficiência grave de vitamina K, porém - Fatores de risco: Trauma maior, queimadura ou
pode se tornar comum em associação ao destruição de órgão ou sepse/infecção grave;
uso de antibióticos de amplo espectro. doenças ou complicações obstétricas graves;
 Doenças ou intervenções cirúrgicas que tumores sólidos e malignidades hematológicas; e
afetam a capacidade de absorção intestinal reações tóxicas ou imunológicas graves.
da vitamina K, seja por alterações - Fisiopatologia: A liberação ou exposição do fator
anatômicas ou modificação do teor lipídico tecidual é o principal fator na gênese desta
dos sais biliares e dos sucos pancreáticos no síndrome. Como resultado, a coagulação é
intestino delgado proximal, podem reduzir exacerbada.
expressivamente os níveis dessa vitamina.  Os microtrombos formados são
 As doenças hepáticas crônicas, como a constituídos, principalmente, de fibrina.
cirrose biliar primária, também provocam  O fator mais depledado é o fibrinogênio,
depleção das reservas de vitamina K. que pode chegar a valores indetectáveis.
 A deficiência neonatal de vitamina K e a  O D-dímero é importante aqui.
doença hemorrágica do recém-nascido - Classificação:
resultante foram quase totalmente  Aguda: Relacionada a sepse, trauma,
eliminadas pela administração rotineira de complicações obstétricas.
vitamina K a todos os recém-nascidos. ◦ Esses pacientes se manifestam muito
- Diagnóstico: Prolongamento do TP é a alteração mais com sangramento, pois o consumo
mais comum e precoce observada nos pacientes de fatores de coagulação e de plaquetas
com deficiência de vitamina K, em razão da não consegue ser compensado por um
redução dos níveis da protrombina, do FVII, do aumento da produção hepática.
FIX e do FX.  Crônica: Quase sempre relacionado a
 Entre esses fatores, o FVII tem a meia-vida tumores sólidos secretores de fator tecidual.
mais curta, o que pode prolongar o TP antes ◦ O consumo de fatores de coagulação e
de causar alterações no TTPa. plaquetas é reposto.
- Tratamento: Administração parenteral de ◦ Manifesta-se com trombose.
vitamina K na dose total de 10 mg é suficiente para - Manifestações clínicas:
recuperar os níveis normais dos fatores da  A forma aguda tem que ser suspeitada em
coagulação em 8 a 10 h. todo paciente com quadro de hemorragia
 Na presença de sangramento ativo ou (mucosa, gastrointestinal, pulmonar,
necessidade de correção imediata antes de cerebral).
um procedimento invasivo, é necessário  Microtrombose difusa.
fazer reposição com PFC ou CCP.  Os trombos podem causar obstrução
◦ Este último produto deve ser evitado vascular/isquemia e insuficiência de
nos pacientes com doenças hepáticas múltiplos órgãos.
graves, em vista do risco alto de  Pode ocorrer sangramento espontâneo.
provocar trombose.  Sangramento generalizado, evidenciado
por, pelo menos, 3 locais não relacionados,
3.4. Coagulação intravascular disseminada é altamente sugestivo para CIVD.
(CIVD)  Presença de doenças subjacentes.
- Definição: Síndrome adquirida caracterizada pela  Oligúria, hipotensão ou taquicardia.
ativação das vias de coagulação, que resulta na
 Púrpura fulminante, gangrena ou cianose
formação de trombos intravasculares e na depleção
acral.
de plaquetas e dos fatores de coagulação.
 Delirium ou coma.
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- Diagnóstico: - ZAGO, M. et al. Tratado de hematologia. São
 Hipofibrinogenemia (< 70-100 mg/dL); Paulo: Editora Atheneu, 2013.
 Aumento dos produtos de degradação da
fibrina (PDF), especialmente, do D-dímero;
 Alargamento de TTPa, TP e TT (tempo de
trombina);
 Trombocitopenia;
 Anemia hemolítica com esquizócitos.
- Tratamento:
 O prognóstico não é bom.
 Paciente com critério laboratorial mas sem
sangramento ou trombose, não precisam de
terapia específica.
 Abordar o sangramento com reposição de
plaquetas (se menores que 50.000); plasma
fresco congelado e crioprecipitado.
 Na forma crônica, a heparinização está
indicada para tratar eventos
microtrombóticos.
 Antifibrinolíticos são contraindicados.

OBS: Fatores de risco:

Fatores de risco para os distúrbios de

coagulação
- Coagulação intravascular disseminada;
- Deficiência de vitamina K;
- Desenvolvimento de anticoagulantes
circulatórios (anticorpos que reduzem a atividade
de um fator específico de coagulação);
- Doença hepática grave (hepatite, cirrose,
esteatose hepática aguda da gravidez ou
insuficiência aguda das funções do fígado);
- Ação do novo coronavírus (SARS-CoV-2).

Referências:
- BRASIL. Ministério da Saúde. Secretaria de
Atenção à Saúde. Departamento de Atenção
Especializada e Temática. Manual de
hemofilia/Ministério da Saúde, Secretaria de
Atenção à Saúde, Departamento de Atenção
Especializada e Temática. 2. ed., 1. reimpr.
Brasília: Ministério da Saúde, 2015. Disponível
em:
<https://bvsms.saude.gov.br/bvs/publicacoes/manu
al_hemofilia_2ed.pdf>.
- JAMESON, J. Larry et al. Medicina interna de
Harrison. 20. ed. Porto Alegre: AMGH, 2020.
- Hoffbrand, A. Fundamentos em hematologia de
Hoffbrand. 7. ed. Porto Alegre: Artmed, 2018.