Coagulação Sanguínea

A coagulação do sangue é parte do mecanismo de A “cascata” gera a trombina (fator IIa) a protease final
hemostasia (cessação do sangramento decorrente da que converte o fibrinogênio (proteína solúvel) em
ruptura de um vaso). fibrina (insolúvel).

Após a injúria vascular as plaquetas interagem com Os monômeros de fibrina sofrem polimerização
certas macromoléculas do subendotélio sofrendo um formando um gel que consiste numa rede de proteína
processo de adesão que produz o tampão plaquetário. insolúvel.

As plaquetas também estimulam a atividade dos Este gel é consolidado por ligações covalente entre os
fatores plasmáticos da coagulação gerando a rede de monômeros catalisadas pelo fator XIIIa.
fibrina que reforça o tampão plaquetário formando o
coágulo.

O coágulo é digerido após a regeneração da lesão

vascular.

Mecanismos que inibem a coagulação são necessários

para manter a fluidez do sangue.

COAGULAÇĀO SANGÜÍNEA
Resumo: uma lesão vascular vai gerar a exposição de
Envolve reações de conversão de proteínas
um fator tissular (mostra uma proteína no
precursoras inativas (zimogênios) em proteases ativas
subendotélio), e também leva ao processo de ativação
por clivagem de determinadas ligações peptídicas.
plaquetária. Quando os grânulos da ativação

Tais reações ocorrem em série ou “cascata”. plaquetária forem liberados, liberando diversos
mediadores, vão levar a contração do vaso sanguíneo
e a agregação plaquetária e isto forma o tampão
Cada etapa pode incluir: plaquetário.

‐ Uma protease (da etapa precedente) Porém somente esse tampão plaquetário não é o
suficiente para interromper o sangramento, dessa
‐ Um zimogênio (enzima inativa) forma o fator tissular da lesão no qual se tem ativação
da trombina, que forma a fibrina que, juntamente com
‐ Uma cofator (proteína sem função enzimática)
um tampão plaquetário, forma o coágulo.

‐ Íons Ca++ A trombina é a fase mais importante da cascata de

coagulação porque ela quem vai retroalimentar toda a
‐ As plaquetas que oferecem a superfície para a
cascata para que ela funcione de forma eficiente
organização do coágulo in vivo
 A via comum resulta na clivagem do fibrinogênio
solúvel que forma a fibrina que se polimeriza
OS FATORES DA COAGULAÇĀO
formando uma rede de fibrina insolúvel.

Fibrinogênio e protrombina são as proteínas mais

abundantes no sangue, além de serem extremamente
ACELERAÇÃO DA ATIVAÇÃO DA TROMBINA
importantes para atividade de coagulação eficiente.

COFATORES NÃO-ENZIMÁTICOS DA COAGULAÇÃO

O organismo faz a coagulação ser ruim

propositalmente para que não haja formação

AS VIAS DA COAGULAÇĀO desnecessária de coagulo. Dessa forma é garantida a

especificidade para que a coagulação ocorra apena
As vias extrínseca, intrínseca e comum da coagulação
quanto tiver uma lesão, com a ativação plaquetária.
são reconhecidas classicamente.
Isso garante duas situações: a preservação dos fatores
A via extrínseca é assim chamada por se iniciar a partir
de coagulação e evitar o excesso de coagulação.
do contato do plasma com macromoléculas do tecido
extravascular.

A via intrínseca é assim chamada por envolver COAGULAÇĀO DO SANGUE: VIA EXTRINSECA

componentes “intrínsecos” ao plasma. O fator tecidual (FT) e o fator VII são exclusivos da via

As vias extrínseca e intrínseca convergem na via extrínseca

comum. O fator VII possui domínio γ-carboxiglutamil e requer

A via comum se inicia a partir do fator X ativado pelas Ca++ para ligar-se ao FT

vias extrínseca e intrínseca.

O complexo tenase extrínseca (FT-VII-Ca++) catalisa a As células do endotélio intacto podem expressar o
ativação do fator X → Xa. fator tecidual quando estimuladas por endotoxina,
TNF (fator de necrose tumoral), ou interleucina 1.

Estes estímulos podem iniciar a formação de trombos

intravasculares em condições patológicas.

Coagulação intravascular disseminada – a ativação dos

fatores é tão rápida que não sobra fator para realizar
coagulação levando a sangramento generalizado.

O fator sete uma vez ativado vai levar a ativação do

fator Xa. A via extrínseca vai ser ativada por lesões INÍCIO DA COAGULAÇÃO IN VIVO
exteriores teciduais

O fator seis pode ser ativado pelo fator doze, que é

uma proteína da via intrínseca, mas também pode ser
ativada por trombina.

Todos dependem de cálcio e fosfolipídeos

γ-carboxiglutamil: reconhece o cálcio para fazer

interação com as plaquetas. São dependentes de Os macrófagos e os fibroblastos vão apresentar

vitamina K para o funcionamento. exposição com fator textual, quando uma lesão ocorre
o plasma interage com essas proteínas dessa forma é
possível ter interação do fator tecidual com o fator
AS VIAS DA COAGULAÇÃO sete. O fator 7 vai clivar o fator 10, e o fator 10 vai
clivar a trombina para formar a fibrina para interagir
A exposição do plasma ao fator tecidual dá início ao
com as plaquetas. Dessa forma se a lesão não ocorre
processo de coagulação.
não haja o som do fator 7 com o fator tecidual e
O fator tecidual é uma lipoproteína não enzimática da
ativação não ocorre
superfície de células do subendotélio como
fibroblastos e macrófagos.

COAGULAÇĀO DO SANGUE: VIA INTRINSECA

Em condições normais as células do subendotélio não
entram em contato com o plasma.

O contato destas células com o plasma que extravasa

de um capilar lesionado inicia o processo de
coagulação.
Ativação do fator XII  XIIa por contato c/a lesão do O complexo protrombinase transforma a a
endotélio, pela ação da calicreína, do cininogênio de protrombina em trombina ativa.
alto peso molecular e auto catalítica do fator XIIa,
A trombina catalisa a conversão do fibrinogênio em
O fator XIIa ativa o fator XI → XIa fibrina.

O fator XIa ativa o fator IX →IXa A protrombina, uma proteína de 72 kDa, contém dez
resíduos de γ-carboxiglutamil na sua região N-
O fator IXa ativa o fator X → Xa na presença do fator
terminal.
VIIIa
A ligação de íons Ca2+ a esses resíduos facilita a
ligação da protrombina à superfície da membrana e ao
Na via intrínseca o processo já se iniciou, dessa forma complexo fator Va-Xa no local da lesão.
o contato com o subendotélio vai causar ativação do
fator 12. Cininogênio é uma proteína liberada pelo
próprio endotélio e ativa o fator 12. Após a ativação o Via comum: o fator dez ativado vão formar um
fator 12 consegue se retroalimentar clivando pré- complexo (chamado complexo da protrombinase) com
calcreína em calicrena que também é capaz de clivar o fator 5 para formação de trombina, clivando
fator 12. O fator 12 quebra o fator 11, o fator 11 protrombina em trombina. Essa trombina leva o
quebra fator 9. O fator 9 para clivar o fator 10 fibrinogênio até a formação de fibrina. Para que o
depende do fator 8. Já o fator 8 para funcionar fator de complexo seja formado é necessário a
depende da trombina. presença de trombina, dessa forma o fator 5 só é
ativado se tiver trombina. O fator 10 complexado com
fator 5 só é eficiente efetivamente quando tiver
COAGULAÇĀO DO SANGUE: VIA COMUM trombina.

AMPLIFICAÇÃO E LOCALIZAÇÃO DAS REAÇÕES DA

COAGULAÇÃO

A natureza catalítica das reações da coagulação

produz uma enorme amplificação a partir do estímulo
inicial.

Cada complexo tenase extrínseca (fator VIIa-FT)

As vias extrínseca e intrínseca resultam na formação
produz um grande número de Xa que por seu turno
de complexos tenase que catalisam a clivagem de um
resulta numa quantidade ainda maior de trombina.
peptídeo de seis aminoácidos (145-151) ativando o
fator X em Xa. A amplificação também resulta de retroalimentação
positiva que incluem a ativação do fator V, VIII e
Os fatores Xa, Va, fosfolipídios e o Ca++ formam o
possivelmente IX pela trombina bem como a ativação
complexo protrombinase.
do fator VII pelo fator Xa.
A formação dos complexos de ativação nas Fator Xa, Ca2+  30
membranas celulares serve para restringir a
Fator Xa, Ca2+, LC e HC  300
coagulação ao sítio da lesão inicial do endotélio
vascular.

As reações associadas à membrana incluem: ATIVAÇÃO DA PROTROMBINA

‐ Ativação dos fatores X e IX pelo complexo VIIa/FT na

superfície de células subendoteliais

‐ Ativação do fator X pelo complexo IXa/VIIIa na TROMBINA

superfície das plaquetas ativadas no local da lesão do Cliva o Fibrinogênio

endotélio, e
Ativa as Plaquetas
‐ Ativação da protrombina pelo complexo Va/Xa na
Ativa cofatores V e VIII
superfície das plaquetas ativadas
Ativa os fatores VII, XI e XIII

Complexo tenase extrínseco: consegue clivar o fator

O COMPLEXO PROTROMBINASE
10 e também cliva fator 9. De certa forma ele é mais
eficiente para privar o fator 9 do que o dez.

O complexo tenase intrínseco: fator 9 complexado

com fator 8, é muito eficiente em clivar o fator 10.
Uma vez formado fator 10 e o fator 5 gerado pela
protrombina, é formado o complexo prontobiminase
que vai formar a protrombina ativa.
Quando se forma os domínios de y-carboxiglutamil o
cálcio faz uma ancoragem desses domínios na
plaqueta. Dessa forma essas proteínas ficam próximas TAMPÃO PLAQUETÁRIO
ao fator 5 na plaqueta, causando uma mudança
Dano ao endotélio →
conformacional de fator 10 da protrombina para que
ela fique próxima, e o sítio catalítico do fator 10 Expõe o colágeno e o fator de Von Willebrand →

consiga interagir mais facilmente com a protrombina adesão plaquetária → secreção do conteúdo
plaquetário → formação do coágulo.

nota: cascata de feedback positivo!

PAPEL DOS CONSTITUINTES DO COMPLEXO
PROTROMBINASE Aspirina: inibe a formação do coágulo por inibir a
COX1 necessária para a síntese de uma prostaglandina
Fator Xa  1
chamada tromboxana A que aumenta a adesão
Fator Xa, Va LC e HC  300.000 plaquetária.
PLAQUETAS

Fibrinogênio: terceira proteína mais abundante com

alto peso molecular, composto de pontos de clivagem
para que a trombina o transforme em fibrina.

A POLIMERIZAÇÃO DA FIBRINA
As plaquetas alcorão as proteínas. Os receptores
O fibrinogênio é clivado formando fibrina. A fibrina
ancorados disparam uma cascata de sinalização,
interage com outras para formação de um polímero
mobilizando cálcio, rearranjo de esqueleto, formação
que possui interações intermoleculares fortes.
de tromboxano e o processo de degranulação. A
formação de ADP ajuda na mudança conformacional ATIVIDADE TRANSGLUTAMINASE DO FATOR XIIIA
da plaqueta e agregação.
Dessa forma o fator treze interfere, possuindo uma
ADESÃO PLAQUETÁRIA: ancoragem no fator de von atividade transglutaminase, liberando uma lisina com
Willebrand para formação de fibriogenio.

ATIVAÇÃO DO FATOR VIII PELA TROMBINA

glutamina. Com o Fator XIII essa interação molecular

faz uma reação química efetiva, criando um polímero
com uma estrutura forte para sustentar o coagulo.

MODULAÇÃO DA COAGULAÇÃO

Fator de von Willebrand interage com fator VIII

inativo.

Uma vez formada a trombina, o fator VIII vai ser

ativado para que ocorra sua liberação

A ESTRUTURA DO FIBRINOGÊNIO
A formação do complexo APC pode inibir o fator VIII. A A plasmina que se forma no plasma em meio liquido é
própria trombina em excesso provoca essa reação rapidamente inativada pela α2 antiplasmina
inibitória circulante.

Da mesma forma que a trombina retroalimenta as A plasmina que se forma ligada à fibrina está
vias, ela é capaz de causar a inativação destas. protegida da ação da α2 antiplasmina e permanece
ativa.

Os ativadores do plasminogênio clivam a ligação Arg-

DISSOLUÇÃO DO COÁGULO: para dissolver o coagulo
Val para produzir a plasmina.
é necessário a presença de componentes fibrinolíticos.
Uma vez formada a fibrina ela precisa ser quebrada. O plasminogênio liga-se à fibrina sendo incorporado
ao coágulo onde é ativado
Inibição de coagulo: inibir a formação de fibrina com
plaquetas para formação coagularia. Terapia Ativadores do plasminogênio
anticoagulante não dilui o coagulo, e sim, inibe a
 Ativador tecidual do plasminogênio tPA (serina
formação. Drogas fibrinolíticas desfazem coágulos
protease produzida pelo endotélio vascular como
COMPONENTES FIBRINOLÍTICOS DO PLASMA zimogênio é ativada quando se liga a fibrina)

Componente Peso Molecular Conc. em mg/dL  Uroquinase (produzida como precursor da pró-
Plasminogênio 92000 0.2
Ativador tecidual do 65000 5 (basal) uroquinase por monócitos, macrófagos,
plasmogênio tPA
Uroquinase ativadora 54000 20 fibroblastos e células epiteliais encontrada na
do plasminogênio
Inibidor do 48000 200
ativador do plasminogênio urina e no plasma)
Antiplasmina 70000 700
(α2 antiplasmina)

Plasminogênio pode ser ativado para formar plasmina

INIBIDORES DA DISSOLUÇÃO DO COÁGULO
que degrada a rede de fibrina. Para que esse
fibrinogênio seja ativado, tem se o ativador tecidual α2-antiplasmina, uma glicoproteína de 70kDa 

de plasminogênio e uma uroquinase. Esse forma complexos equimoleculares com a plasmina

plasminogênio também possui inibidores para livre, impedindo sua ligação com a fibrina

plasmina formada, que causa degradação da fibrina. α2-antiplasmina é ativada pelo fator XIIIa o que torna
Se a plasmina é formada antes da recuperação do os coágulos estabilizados menos suscetíveis à
tecido, não é formado fibrina suficiente para selar o fibrinólise do que os coágulos não estabilizados.
sangramento

INIBIDORES DA DISSOLUÇÃO DO COÁGULO

DISSOLUÇÃO DO COÁGULO
tPA – Ativador tecidual de Plasminogênio
A plasmina, uma serina-protease que digere a fibrina
PAI-1 – Inativador de ativador de Plasminogênio
circula no plasma como plasminogênio, seu zimogênio
inativo. SCU – Uroquinase
O plasminogênio é quebrado pela uroquinase e o
ativador tecidual de plasminogênio gerando plasmina
ativada que vai degradar a fibrina. α2-antiplasmina
inibe plasmina.

Na célula endotelial a trombomodulina consegue

INIBIDORES DA COAGULAÇÃO interagir com a trombina. Dessa forma quando o
endotélio tiver restaurado e a trombina estiverem em
Inibidores plasmáticos da coagulação
excesso a trombomodulina vai atuar junto com a
a concentração de trombina deve ser cuidadosamente
trombina clivando a proteína C, levando sua ativação.
controlada para prevenir a formação de fibrina ou a
Proteína C ativada com a proteína S vai causar a
ativação plaquetária
destruição do fator 5 e 8 inibindo o complexo
A trombina circula como protrombina, seu precursor protrombinase, desativando a cascata de coagulação.
inativo

A trombina pode ser inativada por inibidores

INIBIDORES DA COAGULAÇÃO
plasmáticos circulantes como a antitrombina III que
Inibidor Peso molecular Conc. em mg/dL
responde por 75% da atividade antitrombina do Antitrobina (antitrombina III) 65000 1830
Proteína C 56000 0.4

plasma Proteína S
Inibidor da via do fator
69000
32000
2.5
0.1
tecidual, TFPI (inibidor da
coagulação associado a
A antitrombina III pode inibir a atividade dos fatores lipoproteína

IXa, Xa, XIa, XIIa e do complexo Va-FT

DROGAS ANTICOAGULANTES
A α2-macroglobulina contribui com o restante da
 Anticoagulantes: impedem a formação do
atividade antitrombina
coágulo.
A heparina, o cofator II e a α1-antitripsina atuam  Citrato de sódio, edta
como inibidores menores  Heparina (mucoproteina, inibe a trombina)
 Derivados cumarinínicos: inibem a carboxilase vit
Em outro mecanismo de controle da coagulação, a
K dependente (dicumarol, warfarin)
trombina liga-se à trombomodulina (uma
 tPA recombinante (ativador tissular do
glicoproteína da membrana do endoteliócito) e o
plasminogênio)
complexo formado vai ativar a proteína C
 Aspirina infantil
Em combinação com a proteína S a proteína C ativada
(APC) degrada os fatores Va e VIIIa, limitando suas
ações na coagulação. HEPARINA: A heparina faz a antitrombina funciona
melhor. Em excesso ela não consegue fazer efeito.
Consegue inativar o fator 10 e a trombina.
TROMBOMODULINA
PROPRIEDADES ANTITROMBÓTICAS E FORMAÇÃO DO Γ-CARBOXIGLUTAMATO
FIBRINOLÍTICAS DO ENDOTÉLIO

HEMOFILIA

É uma coagulopatia hereditária ligada ao sexo

Endotélio forma prostaglandina que inibe a formação masculino

da agregação plaquetária, tão formando tromboxanos. A transmissão se faz através do cromossomo X

ADPase degrada ADP que é importante para mudar a As mulheres atuam como portadoras
conformação da plaqueta.
O termo hemofilia é usado para indicar a def. do fator
A trombomodulina é expressa ativando a proteína C e VIII (hemofilia A) ou do fator IX (hemofilia B), sendo a
S para degradação dos cofatores. primeira muito mais frequente (85% dos casos)

Expressão de heparina

Formação de tPa que forma plasmina que degrada a

fibrina

PAPEL DA VITAMINA K

Papel da vitamina K na biossíntese dos fatores II, VII, IX

e X: Para formação do domínio carboxilase é
necessário a enzima carboxilase que age no fígado
utilizando a vitamina K como fato de redução.

ANTICOAGULANTES ORAIS – HIDROXICUMARINA

Ácido glutâmico forma resíduos de y carboxiglutamil.

A vitamina K é reduzida pela epoxido redutase
mantendo sempre a função da enzima carboxilase
funcionado

A vitamina K redutase vai ser ação das drogas de

cumarol e warfarina que impedem seu funcionamento