Plasmodium spp.

- Malária

Reino: Protozoa Família: Plasmodiidae

Filo: Apicomplexa Gênero: Plasmodium
Classe: Aconoidasida Espécie: Plasmodium vivax*, Plasmodium
falciparum (malária grave)*
Ordem: Haemosporida

❖ CICLO BIOLÓGICO
Hospedeiro vertebrado

• Fase hepática (ciclo exo-eritrocítico):

A infecção malárica inicia-se com a picada durante o repasto sanguíneo quando esporozoítos
infectantes são inoculados nos humanos pelo inseto vetor. Assim, os esporozoítos encontram vasos
sanguíneos e linfáticos e são levados pela circulação sanguínea, atingindo o fígado e invadindo as
células hepáticas, os hepatócitos. Essa motilidade está intimamente associada a reorientação de
proteínas na superfície do parasito, como é o caso das proteínas circum-esporozoíto (CS) e da
proteína adesiva relacionada com a trombospondina (TRAP), essenciais para a invasão das células
hospedeiras. A eficiência da invasão e a especificidade da célula-alvo sugerem a participação de
moléculas do parasito e receptores específicos na superfície da célula hospedeira. Uma região
altamente conservada desta molécula CS (Região 2) liga-se a proteoglicanos contendo cadeias de
heparan-sulfato na superfície dos hepatócitos, possibilitando assim a invasão. Após invadir o
hepatócito, os esporozoítos se diferenciam em trofozoítos pré-eritrocíticos. Os trofozoítos se
multiplicam por reprodução assexuada do tipo esquizogonia, gerando formas multinucleadas
denominadas de esquizontes teciduais. Com a ruptura dos esquizontes, os merozoítos são
liberados na corrente sanguínea e invadem as hemácias, iniciando o ciclo eritrocítico.

Esquizonte tissular (30 – 70 µm) de P.vivax

repleto de merozoítos – hepatócitos.
 • Fase sanguínea (ciclo eritrocítico):
O ciclo eritrocítico inicia-se quando os merozoítos invadem os eritrócitos. A interação dos
merozoítos com o eritrócito envolve o reconhecimento de receptores específicos de membrana. Para
o P.falciparum, o principal receptor são as glicoforinas (glicoproteínas presentes no eritrócito) e para
P. vivax, a glicoproteína do grupo sanguíneo Duffy. Além disso, o P.vivax invade apenas
reticulócitos, enquanto o P. falciparum invade hemácias de todas as idades. Dentro da hemácia, o
parasita transforma-se em trofozoíto jovem e depois trofozoíto maduro, por meio da reprodução
assexuada, forma esquizontes. A hemácia rompe-se, liberando merozoítos na corrente sanguínea,
que invadem novas hemácias, dando continuidade ao ciclo assexuado do parasita. Depois de
algumas gerações de merozoítos sanguíneos, ocorre a diferenciação em estágios sexuados, os
gametócitos, que não mais se dividem e que seguirão o seu desenvolvimento no mosquito vetor,
dando origem aos esporozoítos.

Hospedeiro invertebrado

• Vetor:
Durante o repasto sanguíneo, a fêmea do anofelino ingere as formas sanguíneas do parasito, mas
somente os gametócitos serão capazes de evoluir no inseto, dando origem ao ciclo sexuado ou
esporogônico. No trato digestivo, as hemácias são digeridas, liberando os gametócitos que, ao
atingirem o intestino médio, iniciam o processo de gametogênese. O gametócito feminino
transforma-se em macrogameta e o gametócito masculino, por um processo denominado ex-
flagelação, dá origem a oito microgametas. Posteriormente, a fecundação dá origem aos zigotos,
que, dentro de 24 horas, começam a deslocar-se, sendo caracterizado uma forma móvel, recebendo,
então, a nomenclatura de oocinetos. Este atravessa a matriz peritrófica (membrana que envolve o
alimento) e atinge a parede do intestino médio, onde se encista na camada epitelial do órgão,
passando a ser chamado oocisto. Nesta fase, inicia-se a esporogonia, formando milhares de
esporozoítos, que, após a ruptura dos oocistos maduros, são liberados na hemolinfa e invadem as
glândulas salivares do mosquito.
 ❖ BIOLOGIA
Habitat no homem:

• No homem, as formas infectantes, os esporozoítos, circulam brevemente na corrente

sanguínea. Nas etapas seguintes o parasito se desenvolve no interior do hepatócito e,
posteriormente, nos eritrócitos.

Habitat no vetor:

• No inseto vetor, as diferentes formas evolutivas desenvolvem-se sucessivamente no interior

da matriz peritrófica no epitélio médio, na hemolinfa e nas glândulas salivares.
 ❖ TRANSMISSÃO

Para o homem:

• A transmissão natural da malária ao homem se dá quando fêmeas de mosquitos anofelinos

(gênero Anopheles), parasitadas com esporozoítos em suas glândulas salivares, inoculam
estas formas infectantes durante o repasto sanguíneo.
• Apesar de infrequente, a infecção malárica pode ser transmitida acidentalmente, como
resultado de transfusão sanguínea, compartilhamento de seringas contaminadas e acidentes
em laboratório. A infecção congênita tem sido também raramente descrita.

Para o mosquito:

• As fontes de infecção humana para os mosquitos são pessoas doentes ou mesmo indivíduos
assintomáticos, que albergam formas sexuadas do parasito.

Individuo com malária podem doar sangue?

• § 1° Em áreas endêmicas com antecedentes epidemiológicos de malária, considera-se inapto
o candidato:
I – que tenha tido malária nos 12 (doze) meses que antecedem a doação;
II – com febre ou suspeita de malária nos últimos 30 (trinta) dias;
III – que tenha se deslocado ou procedente de área de alto risco (IPA maior que 49,9) há
menos de 30 (trinta) dias.
• § 4° Independentemente da endemicidade da aérea, será considerado inapto definitivo o
candidato que teve infecção por “Plasmodium malariae” (Febre Quartã).

❖ FORMAS EVOLUTIVAS E MORFOLOGIA

• As formas evolutivas extracelulares, capazes de invadir as células hospedeiras (esporozoítos,
merozoítos, oocineto), possuem um complexo apical formado por organelas conhecidas
como roptrias e micronemas, diretamente envolvidas no processo de interiorização celular.
• Esporozoítos: É alongado e apresenta núcleo central único. Sua membrana é formada por
duas camadas sendo a mais externa formada principalmente pela proteína CS, a qual
participa de diversas interações celulares durante o ciclo vital do parasito. Presente na
saliva do inseto vetor. Forma infectante do vertebrado.
• Merozoítos: Estruturalmente, assemelham-se aos esporozoítos, sendo, porém, menores e
arredondados.
• Oocinetos: forma alongada de aspecto vermiforme, móvel, com comprimento entre 10 e
20pm, contendo núcleo volumoso e excêntrico.
• Oocisto: estrutura esférica de 40 a 80pm. Apresenta grânulos pigmentados em seu interior,
os quais têm características de cor e distribuição que variam entre as espécies. Estima-se
que um único oocisto possa produzir, em média, 1.000 esporozoítos.

• Microgameta: Célula flagelada originária do processo de exflagelação.

• Macrogameta: célula que apresenta uma estrutura proeminente na superfície, por onde se
dá a penetração do microgameta (fecundação).
 • Hipnozoíto: Nas infecções por P.vivax e P.ovale, o mosquito vetor inocula populações
geneticamente distintas de esporozoítos: algumas se desenvolvem rapidamente, enquanto
outras ficam em estado de latência no hepatócito, sendo por isso denominadas hipnozoítos.
Estes hipnozoítos são responsáveis pelas recaídas tardias da doença, que ocorrem após
períodos variáveis de incubação, em geral dentro de seis meses para a maioria das cepas de
P viva. As recaídas são, portanto, ciclos pré-eritrocíticos e eritrocíticos consequentes da
esquizogonia tardia de parasitos dormentes no interior dos hepatócitos.

Plasmodium falciparum
• Trofozoíto jovem: o trofozoíto jovem caracteriza-se como forma de anel pequeno ou, muitas
vezes, apresenta-se aberto, formando vírgulas, de padrão regular, ligadas a uma, duas e até
três massas de cromatina.
• Trofozoíto maduro: Já o trofozoíta maduro, forma rara de apresentação do parasita, é
compacto, com aspecto sólido, sem vacúolo ou com pequeno vacúolo.
• Esquizonte: O esquizonte tem formato redondo e tamanho variável, apresentando duas ou
mais massas de cromatina. Cada esquizonte pode apresentar de 8 a 40 merozoítos e não é
comumente visto em amostra de sangue.
• Gametócitos: O gametócito do Plasmodium falciparum, em forma de “banana”, “crescente” ou
“salsicha”, é considerado típico dessa espécie.

Plasmodium vivax
• Trofozoíto jovem: o trofozoíto jovem é descrito em forma de anéis pequenos, muitas vezes,
abertos, revelando apenas uma massa de cromatina, e mais raramente duas.
• Trofozoíto maduro: Já o trofozoíto maduro dessa espécie destaca-se pelo seu tamanho
grande, formato ameboide e presença de vacúolo.
• Esquizonte: O esquizonte apresenta-se grande e redondo, com menos de 12 núcleos
(cromatinas) quando ainda jovem. Quando maduro, apresenta 12 a 24 merozoítos
(cromatinas maiores), irregularmente dispostos.
• Gametócitos: O gametócito tem formato redondo ou oval de tamanho variável, com uma
única massa de cromatina triangular ou redonda.

Características P.vivax P.falciparum

Formas encontradas no sangue Trofozoítos jovens e maduros, Trofozoítos jovens e
periférico esquizontes e gametócitos gametócitos

Aspecto dos eritrócitos Aumentado. Granulações de Normal. Granulações de

infectados Schüffner frequentes Maurer raras

Gametócito Arredondado ou oval Alongado e curvo

Formas sanguíneas de P.falciparum
Formas sanguíneas de P.vivax
 ❖ MECANISMOS ENVOLVIDOS NA PROTEÇÃO

Resistência inata
• A resistência inata é uma propriedade inerente do hospedeiro e independe de qualquer
contato prévio com o parasito. Pode ser absoluta, quando protege completamente o
indivíduo da doença, ou relativa nos casos em que, mesmo havendo o desenvolvimento do
parasito, o processo infeccioso é autolimitado.
• Fatores do hospedeiro, geneticamente determinados, podem influenciar a sua
suscetibilidade a malária.
• A ausência de receptores específicos na superfície dos eritrócitos impede a interação de
merozoítos. Algumas populações negras africanas que não apresentam o antígeno de grupo
sanguíneo Duffy são resistentes a infecção pelo P.vivax.
• Certos polimorfismos genéticos estão associados a distribuição mundial de malária por P
falciparum. O exemplo mais convincente é o da anemia falciforme. Nos eritrócitos falciformes,
o nível de potássio intracelular está diminuído em virtude da baixa afinidade da
hemoglobina S pelo oxigênio, o que causa a morte do parasito

Imunidade adquirida
• Passiva (naturalmente adquirida – 3 primeiros meses): Transferência de anticorpo IgG da
mãe por via placentária. Pode ser aumentada pela amamentação.
• Tolerância clínica: Com o aumento da idade, as crianças sofrem progressivamente menos
episódios de malária, embora possam apresentar altas parasitemias, na ausência de sintomas.
• Ativa: estado imune adquirido lentamente, após anos de exposição em áreas de intensa
transmissão.

❖ PATOGENIA
• Apenas o ciclo eritrocítico assexuado é responsável pelas manifestações clínicas e patologia
da malária. A destruição dos eritrócitos e a consequente liberação dos parasitos e de seus
metabólitos na circulação provocam uma resposta do hospedeiro, determinando alterações
morfológicas e funcionais observadas no indivíduo com malária.
• Os possíveis mecanismos determinantes das diferentes formas clínicas da doença baseiam-
se, fundamentalmente, na interação dos seguintes fenômenos patogênicos: Destruição dos
eritrócitos parasitados → Toxicidade resultante da liberação de citocinas → Resposta
inflamatória (ataque malárico) expressão de moléculas de adesão pelas células endoteliais →
Sequestro dos eritrócitos parasitados na rede capilar →lesão capilar por deposição de
imunocomplexos.

Anemia
• Destruição dos eritrócitos parasitados;
• Hemólise de eritrócitos não infectados;
• Toxicidade eritropoiética induzida por citocinas → diseritropoiese;

Toxicidade resultante da liberação de citocinas

• Febre → liberação de pirogênio endógeno pelos monócitos e macrófagos;
• TNF-α → ação direta ou indireta sobre o endotélio, induzindo moléculas de citoaderência;
• Ação inibitória da gliconeogênese → responsável pela hipoglicemia.
• Efeitos sobre a placenta → responsável pela gravidade da malária na gestação, tanto para
mãe quanto para o feto;
 • Aumento na produção de óxido nítrico (NO) → inibidor da função celular e coma na
malária grave.

Sequestro dos eritrócitos parasitados na rede capilar

• P.falciparum → modificações na superfície da célula, que permitem sua adesão a parede
celular endotelial dos capilares → knobs
• A citoaderência endotelial e o fenômeno de formação de rosetas ocorrem principalmente nas
vênulas do novelo capilar de órgãos vitais.
• Dependendo da intensidade, podem levar a obstrução da microcirculação e consequente
redução do fluxo de oxigênio, ao metabolismo anaeróbico e a acidose láctica.
• São alvos dessa agressão o cérebro, os rins e o fígado, cujos danos são responsáveis pelas
complicações de malária cerebral, insuficiência renal aguda e hepatite, tão comuns nos
quadros de malária grave.

❖ MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS

Período de incubação
• P.falciparum → 9 -14 dias
• P.vivax → 12 -17 dias
• Uma fase sintomática inicial, caracterizada por mal estar, cefaleia, cansaço e mialgia,
geralmente precede a clássica febre da malária – precedo o ataque paroxístico agudo.
• O ataque paroxístico agudo (acesso malárico), coincide com a ruptura das hemácias ao final
da esquizogonia, é geralmente acompanhada de calafrio e sudorese.
Malária não complicada
• Em geral, os acessos maláricos são acompanhados de intensa debilidade física, náuseas e
vômitos;
• Ao exame físico, o paciente apresenta-se pálido e com baço palpável;
• A anemia, apesar de frequente, apresenta-se em graus variáveis, sendo mais intensa nas
infecções por P.falciparum;
• Um quadro conhecido como síndrome de esplenomegalia tropical pode ocorrer em alguns
adultos jovens altamente expostos a transmissão.

Malária grave e complicada

• Malária cerebral: Estima-se que ocorre em cerca de 2% dos indivíduos não imunes,
parasitados pelo P.falciparum.
• Insuficiência renal aguda: Caracteriza-se pela redução do volume urinário a menos de 400
ml ao dia e aumento da ureia e creatinina plasmática.
• Edema pulmonar agudo: É particularmente comum em gestantes e inicia-se com
hiperventilação e febre alta.
• Hipoglicemia: Mais frequente em crianças, ocorre geralmente em associação com outras
complicações da doença, principalmente a malária cerebral.
• Icterícia: Pode resultar de hemólise excessiva ou de comprometimento da função hepática
na malária grave.
• Hemoglobinúria: Caracterizada por hemólise intravascular aguda maciça, acompanhada
por hiperhemoglobinemia e hemoglobinúria, ocorre em alguns casos de malária aguda e
também em indivíduos que tiverem repetidas formas da malária grave por P.falciparum.

❖ DIAGNÓSTICO

Manifestações laboratoriais
• Anemia grave
• Hipoglicemia
• Acidose metabólica
• Insuficiência renal
• Hiperlactatemia
• Hiperparassitemia ( > 250.000/mm³ para P.falciparum)

Diagnóstico laboratorial
Gota espessa:
• Método oficialmente adotado no Brasil;
• Simples, eficaz, baixo custo e fácil realização;
• Considerado Padrão-ouro pela OMS;
• Sensibilidade e especificidade alta;
• Possibilidade de detecção de outros hemoparasitos;
• Determinação de densidade parasitaria → parasitemia dada em cruzes
+ = 1-10 parasitos por 100 campos de gota espessa
++ = 11-100 parasitos por 100 campos de gota espessa
+++ = 1-10 parasitos por campo de gota espessa
++++ = mais de 10 parasitos por campo de gota espessa
• Desemglobinização com solução hipotônica de azul de metileno ou água destilada.
Esfregaço sanguíneo:
• Baixa sensibilidade → Gota espessa é 30x mais eficaz na detecção da infecção malárica.
• Diferenciação espécie-especifica mais fácil → análise morfológica e alterações provocadas
nos eritrócitos.

Testes rápidos
• Detecção de componentes antigênicos do parasito.
• Em parasitemias superior a 100 parasitos/µl, pode apresentar sensibilidade de 95% ou mais
quando comparado a gosta espessa.
• Uteis para confirmação diagnostica.
• Uso restrito a situações onde não é possível realizar a gosta espessa.
• Não avaliam a densidade parasitária.
• Não avaliam a presença de outros hemoparasitos.
• Não deve ser usado como controle de cura.
Técnicas moleculares
• PCR convencional, Nested PCR, qPCR.
• Mais sensíveis e especificas em quando comparadas as técnicas microscópicas e teste
imunocromatográfico.
• Detecção de parasitos em indivíduos com baixa parasitemia
• Custo elevado.

❖ TRATAMENTO

Os derivados 4-aminoquinolinas ligam-se às nucleoproteínas e interferem na síntese de

proteínas; inibem a polimerase do DNA e RNA; concentram-se nos vacúolos digestivos do
parasito, aumentando o pH, interferindo na capacidade do parasito de metabolizar e utilizar
a hemoglobina da hemácia.