Sulfonamidas

Sumário
1. Introdução...................................................................................................................... 3
2. Relembrando................................................................................................................. 3
3. Mecanismo de ação...................................................................................................... 4
4 Farmacocinética............................................................................................................. 6
Administração e absorção............................................................................................ 6
Distribuição.................................................................................................................... 6
Biotransformação.......................................................................................................... 6
Excreção......................................................................................................................... 7
5. Farmacodinâmica.......................................................................................................... 7
6. Efeitos adversos............................................................................................................ 9
Hipersensibilidade......................................................................................................... 9
Cristalúria....................................................................................................................... 9
Distúrbios hematológicos............................................................................................. 9
Kernicterus..................................................................................................................... 9
Potencialização de fármacos....................................................................................... 9
7. Contraindicações........................................................................................................ 11
8. Classificação............................................................................................................... 12
9. Principais sulfonamidas............................................................................................. 13
Sulfametoxazol-trimetoprim (Bactrim®).................................................................... 13
Sulfadiazina................................................................................................................. 15
10. Resistência bacteriana............................................................................................. 16

Referências...................................................................................................................... 18
1. Introdução
As sulfonamidas são antibióticos que atualmente têm seu uso isolado restrito,
mas antigamente, antes da descoberta de outras drogas, era um grupo de antibióti-
cos bastante usado pelo baixo custo e pela sua eficácia contra algumas infecções
bacterianas, como o tracoma e as do trato urinário.
Por outro lado, em 1970, quando foi introduzida a associação entre o sulfameto-
xazol e o trimetoprim (denominada Bactrim®) o interesse pelas sulfonamidas foi re-
novado, já que proporciona uma combinação sinérgica eficaz contra várias infecções
bacterianas. Veja mais detalhes no tópico Sulfametoxazol-trimetoprim.

2. Relembrando...
Quando se estuda antibioticoterapia, seja qual for a classe, é fundamental re-
lembrar a classificação das bactérias patogênicas mais comuns no nosso meio.
Observe o quadro abaixo:

G+ G-
Cocos Streptococcus Staphylococcus Enterococos Neisserias Moraxellas
Bacilos Listeria Clostridium Pseudomonas Haemophilus Enterobactérias

Quadro 1. Classificação das bactérias patogênicas mais comuns.

Fonte: Elaborado pelo autor.

Os Streptococcus e os Staphylococcus são agentes que causam principalmente

infecções cutâneas, bem como infecções de vias aéreas superiores e pneumonias.
As Neisserias meningitidis e gonorrhoeae são as responsáveis pela meningite me-
ningocócica e pela gonorreia, respectivamente. Já a Moraxella catarrhalis acomete o
trato respiratório, tanto superior quanto inferior.
A principal infecção causada pela Listeria é a meningite. O Clostridium, apesar de ser
um bacilo gram positivo, apresenta comportamento um pouco diferente deste grupo,
sendo mais resistente, por ser uma bactéria anaeróbia. O Clostridium difficile é bastante
conhecido por induzir diarreia em pacientes que fizeram uso prévio de antibióticos.
As Pseudomonas acometem preferencialmente pacientes hospitalizados ou com
certo grau de imunossupressão, podendo causar infecções cutâneas, do trato respi-
ratório e urinário.
O Haemophilus influenzae, além de acometer o trato respiratório, também po-
de ser o responsável por meningites. Entre as enterobactérias, encontram-se
Escherichia coli, Klebsiella, Shigella, e Salmonella, responsáveis, principalmente em
conjunto com enterococos, por infecções gastrointestinais, mas podem acometer
outros sítios, como o trato urinário.
Veja a seguir o mecanismo de ação, as propriedades farmacológicas, espectro de
ação e aplicação clínica das principais sulfonamidas.

Sulfonamidas 3
3. Mecanismo de ação
O mecanismo de ação das sulfonamidas está relacionado com a produção pelas
bactérias de ácido tetra-hidrofólico, o derivado ativo do folato. Por isso, faz-se neces-
sária a revisão de como ocorre esse processo de metabolização do ácido fólico.
Os derivados do ácido fólico são cofatores enzimáticos fundamentais para a sín-
tese e maturação do DNA, ou seja, é essencial para a multiplicação celular, já que
atuam na síntese de purinas e pirimidinas, bem como na síntese de aminoácidos e
timidinas.
Entre os humanos, o ácido fólico não pode ser sintetizado e a sua aquisição é exó-
gena, através da alimentação. As bactérias, entretanto, possuem um metabolismo
próprio capaz de produzir o ácido fólico e seus derivados. Observe o esquema abai-
xo, que representa as etapas de produção do ácido tetra-hidrofólico.

MAPA MENTAL 1. ETAPAS DO ÁCIDO TETRA-HIDROFÓLICO

Pteridina + Ácido p-aminobenzoico

(PABA)

X Bloqueio pelas sulfonamidas

Ácido di-hidropteroico

Glutamato

Ácido di-hidrofólico

NADPH
NADP X Bloqueio pelo trimetoprim

Ácido tetra-hidrofólico

Síntese de aminoácidos Síntese de Síntese de timidinas

purinas e pirimidinas

Fonte: Elaborado pelo autor.

Sulfonamidas 4
 Como pode ser observado, as sulfonamidas atuam sobre a primeira etapa da
produção dos derivados do ácido fólico, por meio da competição com o ácido
p-aminobenzoico (PABA) pela enzima di-hidropteroato sintetase, impedindo a
formação do ácido di-hidropteroico. Já o trimetoprim atua na última etapa, que é a
redução de ácido di-hidrofólico à ácido tetra-hidrofólico, por meio do bloqueio da en-
zima di-hidrofolato redutase.
Dessa forma, esses medicamentos impedem a produção dos derivados do ácido
fólico que são essenciais para a multiplicação celular, o que culmina no seu efeito
bacteriostát co, quando utilizados isoladamente, e actericida, quando usados asso-
ciados, devido ao aumento da potência terapêutica.

Conceito! Bactericida ≠ Bacteriostático

Bactericida — agente que causa a morte das bactérias;
Bacteriostático — agente que promove uma pausa na replicação das bacté-
rias, havendo controle do número populacional, mas sem causar a morte.

É importante salientar que, devido às células eucarióticas do organismo humano

não produzirem os folatos, as sulfonamidas não exercem seu efeito sobre elas, o
que inibiria a multiplicação celular e traria graves consequências ao homem.

MAPA MENTAL 2. MECANISMO DE AÇÃO

SULFONAMIDAS + TRIMETOPRIM = EFEITO BACTERICIDA

Bloqueio da primeira Bloqueio da última

etapa de formação do ácido etapa de formação do ácido
tetra-hidrofólico tetra-hidrofólico

Competição com o
Bloqueio da enzima
PABA pela enzima
di-hidrofolato redutase
di-hidroperoato sintetase

Bloqueio da multiplicação Bloqueio da multiplicação

celular: efeito bacteriostático celular: efeito bacteriostático

Fonte: Elaborado pelo autor.

Sulfonamidas 5
4 Farmacocinética

Hora da revisão! A farmacocinética é a área da farmacologia

responsável pelo estudo do caminho percorrido pelo medicamento no corpo,
indo desde administração, absorção, distribuição, biotransformação até a
excreção. Já a farmacodinâmica é o estudo da ação do medicamento no sítio
de ligação, para que seu efeito desejado seja alcançado.

DICA IMPORTANTE:
FarmacoCinética é a ação do Corpo sobre a droga, enquanto a
FarmacoDinâmica é a ação da Droga sobre o corpo.

Administração e absorção
De maneira geral, após administração via oral, a maioria das sulfonamidas é bem ab-
sorvida no intestino delgado, exceto a sulfasalazina. As sulfonamidas só são adminis-
tradas sob a forma intravenosa se não for possível a ingesta oral. Ademais, as formas
tópicas devem ser evitadas pelo risco de sensibilização, exceto no caso da sulfadiazina
de prata (bastante utilizada para queimaduras).

Distribuição
As sulfonamidas possuem boa penetração tecidual, atingindo concentrações
séricas muito boas e espalhando-se bem nos líquidos corporais (sinovial, pleural, pe-
ritoneal, pericárdico). Além disso, atravessa a barreira hematoencefálica e a barreira
feto-placentária chegando ao sistema nervoso central (SNC) e na circulação fetal,
respectivamente. Geralmente, na circulação sanguínea, as sulfonamidas se encon-
tram ligadas à albumina.

Biotransformação
As sulfonamidas são acetiladas no fígado principalmente, o que retira o seu efeito
antimicrobiano e leva à sua precipitação em meio ácido ou neutro, culminando na
cristalúria. Veja mais detalhes no tópico Efeitos adversos.

Sulfonamidas 6
 Excreção
Essa classe medicamentosa é excretada através da filtração glomerular, fazen-
do com que o paciente com a função renal reduzida necessite do ajuste de dose.
Ademais, é excretada no leite materno e, por isso, proscrita para lactantes.

5. Farmacodinâmica
O local de ação das sulfonamidas é no interior das bactérias e seu mecanismo e
ação ocorre por meio da sua competição com o PABA, como explicado anteriormen-
te. Além disso, a potência, que é mensurada pela menor quantidade de medicamento
capaz de resultar em um mesmo efeito, é aumentada quando há a associação com o
trimetoprim.

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 MAPA MENTAL 3. FARMACOCINÉTICA E FARMACODINÂMICA

Via intravenosa reservada para

impossibilidade de ingesta oral

Forma tópica deve ser evitada por Bem absorvidas no intestino delgado
conta do risco de sensibilização após administração oral

Administração
e absorção Boa penetração tecidual

Local de ação:
interior das bactérias Atingem boas concentrações
séricas e espalham-se
FARMACO- bem nos líquidos corporais
Mecanismo de ação: Farmacodinâmica CINÉTICA E Distribuição (sinovial, pleural, peritoneal,
competição com o PABA FARMACO- pericárdico)
DINÂMICA
Potência aumentada pela Atravessam as barreiras
associação com trimetoprim hematoencefálica e feto-
placentária, chegando ao
Excreção Biotransformação SNC e na circulação fetal

Geralmente,
Filtração glomerular São acetiladas no fígado
encontram-se ligadas à
albumina no sangue
Leva à precipitação em meio
Leite materno
ácido ou neutro (cristalúria)

Retira efeito antimicrobiano

Fonte: Elaborado pelo autor.

Sulfonamidas 8
6. Efeitos adversos
Hipersensibilidade
Reações de hipersensibilidade, como urticária, angioedema e síndrome de
Stevens-Johnson, são problemas potenciais, sendo mais comuns com as sulfonami-
das de longa duração.

Cristalúria
As sulfonamidas possuem potencial nefrotóxico, devido ao risco de formação de cris-
tais nos túbulos renais, que pode ter como consequência a insuficiência renal pós-renal.
A cristalúria é mais comum entre as sulfonamidas mais antigas, como a sulfadiazina, já
que as mais novas (sulfametoxazol, sulfisoxazol) são mais solúveis em pH urinário.
Portanto, os pacientes com prescrição de sulfonamidas devem ser orientados
a se hidratarem adequadamente para reduzir a concentração do fármaco na urina.
Ademais, pode ser realizada a alcalinização da urina, para promover a ionização das
sulfonamidas e, consequentemente, sua solubilização.

Distúrbios hematológicos
É bastante comum o desenvolvimento de anemia hemolítica em pacientes com
deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PD). Além disso, também podem
ser desenvolvidas leucopenia e plaquetopenia, mas estas são menos comuns.

Kernicterus
Também conhecido como icterícia nuclear, o Kernicterus é uma condição de re-
cém-nascidos em que os núcleos da base são impregnados por bilirrubina indireta
(ou não conjugada).
Isso ocorre porque as sulfonamidas têm alta afinidade pela albumina e impedem a sua
ligação à bilirrubina indireta (BI). Esta, por ser insolúvel, tem seu transporte na circulação
sanguínea comprometido, assim como sua conjugação, já que não chega ao fígado.
Associado a esse acúmulo de bilirrubina indireta, há o desenvolvimento incom-
pleto da barreira hematoencefálica (BHE) em recém-nascidos, o que possibilita a tra-
vessia da bilirrubina indireta e consequentemente impregnação dos núcleos da base.
Entre as manifestações clínicas, encontram-se: icterícia, distensão abdominal e ence-
falopatia caracterizada por hipotonia que evolui posteriormente para rigidez e hipertonia
da musculatura paravertebral. Em casos mais graves, há disfunção e paralisia cerebral.

Potencialização de fármacos
Fármacos, como a varfarina (anticoa gulante) e o metotrexato (imunossupressor),
têm seus efeitos potencializados, devido ao deslocamento da ligação à albumina.

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 MAPA MENTAL 4. EFEITOS ADVERSOS

Urticária, angioedema e
síndrome de Stevens-Johnson

Mais comuns com as

sulfonamidas de longa duração

Hipersensibilidade Potencial nefrotóxico:

Varfarina

Precipitação de cristais nos

Metotrexato Potencialização EFEITOS túbulos renais. Mais comuns
Cristalúria
de fármacos ADVERSOS entre sulfas mais antigas
(sulfadiazina)
Deslocamento da
ligação à albumina
Prevenção: hidratação
Distúrbios adequada e alcalinização
Kernicterus
hematológicos da urina

Acúmulo de BI, por Anemia hemolítica em pacientes

deslocamento da sua
ligação à albumina, associado
ao desenvolvimento
incompleto da BHE Leucopenia

Condição de recém-nascidos Plaquetopenia

em que os núcleos da base são
impregnados por BI

Fonte: Elaborado pelo autor.

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7. Contraindicações
Devido ao risco de kernicterus e de suas graves sequelas, as sulfonamidas devem
ser evitadas em recém-nascidos e crianças com menos de dois meses, bem como
em gestantes no último mês de gestação e em lactantes.

MAPA MENTAL 5. CONTRAINDICAÇÕES

Crianças menores
que 2 meses

CONTRA- Gestantes no último

Recém-nascidos
INDICAÇÕES mês de gestação

Pelo risco de Lactantes

kernicterus

Icterícia e distensão
abdominal

Hipotonia que evolui

posteriormente para rigidez
e hipertonia da musculatura
paravertebral

Disfunção e paralisia
cerebral, em casos
mais graves

Fonte: Elaborado pelo autor.

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8. Classificação
As sulfonamidas podem ser classificadas de acordo com o período de ação:

• Curta duração – sulfadiazina;

• Duração intermediária – sulfametoxazol-trimetoprim;
• Longa duração – sulfadoxina.
• Ação gastrointestinal – mesalazina, que atua como anti-inflamatório local nas pa-
redes do tubo digestivo e é bastante utilizada nas doenças inflamatórias intestinais

Entre as ações adicionais, algumas sulfonamidas podem ter ainda:

• Ação gastrointestinal – mesalazia, que atua como anti-inflamatório local nas

paredes do tubo diestivo e é bastante utilizada nas doenças inflamatórias intes-
tinais (doença de Crohn e retocolite ulcerativa).
• Ação imunossupressora – sulfasalazina, que é utilizada associada ao meto-
trexato e à hidroxicloroquina no tratamento de artrite reumatoide. Seu mecanis-
mo como imunossupressor ainda é desconhecido.

MAPA MENTAL 6. CLASSIFICAÇÃO

Associado à
hidroxicloroquina e Sulfadiazina
ao metotrexato no
tratamento da artrite
reumatoide
Curta duração

Sulfasalazina Sulfametoxazol-
trimetoprim

Ação CLASSIFICAÇÃO Duração intermediária

imunossupressora

Ação gastrointestinal Longa duração

Mesalazina Sulfadoxina

na doença de Crohn e
na retocolite ulcerativa

Fonte: Elaborado pelo autor.

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9. Principais sulfonamidas

Sulfametoxazol-trimetoprim (Bactrim®)
O espectro de ação do sulfametoxazol-trimetoprim abrange desde germes
gram positivos, como Staphylococcus aureus meticilino-sensíveis (MSSA),
Staphylococcus aureus meticilino-resistentes (MRSA) comunitários e a Listeria
monocytogenes, até germes gram negativos, como enterobactérias (Escherichia
coli, Salmonella typhi e Shigella), Haemophilus influenzae, Legionella pneumophi-
lia e Proteus mirabilis.
Ademais, cobre também bactérias superiores, como a nocardia e o stenotropha-
monas maltophilia, protozoários, como a isospora, e fungos, como o Pneumocystis
jiroveci e o Paracoccidioides.
Dessa forma, essa associação de fármacos possui ampla aplicação prática, sen-
do utilizada para:

• Infecções do trato urinário (ITU) e da próstata;

• Infecções respiratórias incluindo infecção de vias aéreas superiores (IVAS), so-
bretudo por Staphylococcus;
• Infecções de pele e partes moles;
• Infecções gastrointestinais causadas por Shigella e Salmonella;
• Listeriose (tanto na septicemia quanto na meningite);
• Doenças oportunistas em portadores de AIDS: pneumocistose, paracoccidioi-
domicose, isosporidíase e toxoplasmose. Além disso, o seu uso é indicado de
forma profilática para esses pacientes.

A dose usualmente utilizada é 10 a 15 mL de sulfametoxazol-trimetoprim diluída

em 250 a 450 mL de soro fisiológico 0,9%, com infusão em 30-60 minutos, por via
endovenosa, 2 vezes ao dia por 3-5 dias. Na forma oral, a dose usual é de 800 mg +
160 mg, com intervalos de 12 horas.

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 MAPA MENTAL 7. SULFAMETOXAZOL-TRIMETOPRIM

Gram positivos: MSSA, MRSA

comunitário, Listeria monocytogenes

Gram negativos: enterobactérias, Haemophilus

e Proteus mirabilis

Bactérias superiores: Nocardia e o

Stenotrophamonas maltophilia

Protozoários: Isospora; e fungos:

Pneumocystis jiroveci e o Paracoccidioides

Espectro de ação

SULFAME-
TOXAZOL-
TRIMETOPRIM

Dose usual Aplicação prática

10 a 15 mL de sulfametoxazol-trimetoprim ITU e infecções de próstata

0,9%, com infusão em 30-60 minutos, por via

endovenosa, 2 vezes ao dia por 3-5 dias
Infecções respiratórias, incluindo IVAS

800 mg + 160 mg, com intervalos de 12 horas

Infecções de pele e partes moles

Infecções gastrointestinais causadas

por Shigella e Salmonella

Doenças oportunistas em portadores de

AIDS: pneumocistose, paracoccidioidomicose,
isosporidíase e toxoplasmose

Listeriose (tanto na septicemia

quanto na meningite)

Fonte: Elaborado pelo autor.

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 Sulfadiazina
A cobertura da sulfadiazina é a mesma do sulfametoxazol-trimetoprim, cobrindo gram
positivos e negativos. Entretanto o seu uso é mais restrito, sendo usada principalmente na
forma de Sulfadiazina de prata, de apresentação tópica (aplicação 1-2 vezes por dia com téc-
nica asséptica) em queimaduras, pelo seu potencial antimicrobiano e cicatrizante.
A sulfadiazina pode ser utilizada ainda no tratamento da toxoplasmose, na dose
0,5-1,0 g, via oral, de 6 em 6 horas, por 6 semanas, associada à pirimetamina, 100 mg
na primeira dose, seguida por 25-50 mg nas demais, via oral, 1 vez por dia, durante 6
semanas.

MAPA MENTAL 8. SULFADIAZINA

Gram positivos: MSSA, MRSA

comunitário, Listeria monocytogenes

Gram negativos: enterobactérias, Haemophilus

e Proteus mirabilis

Bactérias superiores: Nocardia e o

Stenotrophamonas maltophilia

Protozoários: Isospora; e fungos:

Pneumocystis jiroveci e o Paracoccidioides

Espectro de ação

SULFADIAZINA

Dose usual Aplicação prática

Toxoplasmose: 0,5-1,0 g, via oral, de 6 Sulfadiazina de prata: queimaduras

em 6 horas, por 6 semanas, associada à
pirimetamina, 100 mg na primeira dose,
seguida por 25-50 mg nas demais,
via oral, 1 vez por dia, durante 6 semanas Toxoplasmose

Queimadura: uso tópico, aplicação

1-2 vezes por dia com técnica asséptica

Fonte: Elaborado pelo autor.

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10. Resistência bacteriana
As bactérias que não produzem, mas obtêm os folatos do meio externo já são na-
turalmente resistentes a essa classe medicamentosa, já que sua ação é sobre uma
das etapas de produção.
Já as bactérias produtoras de folato desenvolvem resistência às sulfonamidas por
meio de três mecanismos:

1. alteração da enzima di-hidropteroato sintetase, alvo da competição entre o

PABA e as sulfonamidas;
2. diminuição da permeabilidade celular às sulfonamidas;
3. a maior produção do substrato natural, PABA.

Além disso, o trimetoprim pode ter resistência induzida devido à baixa afinidade
ou mutações das enzimas, sobre as quais este fármaco exerce sua ação.
Felizmente, as bactérias que desenvolvem resistência às sulfonamidas são sen-
síveis a quinolonas e aminoglicosídeos, sendo essas as melhores opções para
substituição.

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 MAPA MENTAL 9. SULFONAMIDAS

Bloqueio da primeira etapa de síntese de folatos pela

competição com o PABA pela enzima di-hidropteroato sintetase

comprometimento da multiplicação celular

Mecanismo de ação
Alteração da enzima di-
hidropteroato sintetase

Diminuição da Boa absorção e boa

permeabilidade celular penetração tecidual,
Resistência bacteriana SULFONAMIDAS Farmacocinética espalhando-se nos líquidos
Maior produção do sinovial, pleural,
substrato natural, PABA peritoneal e pericárdico

Acetilação no fígado
ou mutação de enzimas que pode levar
Contraindicações Efeitos adversos à sua precipitação
nos túbulos renais

Recém-nascidos e crianças Reações de hipersensibilidade

com menos de dois meses,
gestantes no último mês de Excreção pela
Cristalúria
gestação e em lactantes
e no leite materno
Distúrbios hematológicos

Kernicterus

Potencialização de fármacos

Fonte: Elaborado pelo autor.

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BIBLIOGRAFIA
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Artmed, 2013.
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Tavares W. Antibióticos e quimioterápicos para o clínico. 2ª edição. São Paulo, 2009.

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