AULA 1
FARMACOLOGIA APLICADA II
Profª Adriana Christoff
INTRODUÇÃO
Farmacologia do sistema nervoso central: aspectos gerais, dependência
química e tratamento das psicoses
No primeiro tema desta aula, será discutida uma abordagem mais
fisiológica sobre os aspectos centrais relacionados ao sistema nervoso central
(SNC). Sabe-se que a maioria das doenças mentais, sejam elas psiquiátricas ou
neurológicas, está baseada em um desequilíbrio das funções centrais que
envolvem a célula base funcional do SNC que é o neurônio. Para a compreensão
das doenças, bem como da farmacoterapia empregada no tratamento e controle
dessas doenças, é imprescindível relembrar os principais neurotransmissores do
SNC e as suas funções principais.
Além disso, é importante relembrar a classificação geral do sistema
nervoso, que é subdividido em central, formado pela medula espinhal e encéfalo,
e periférico, composto pelo sistema nervoso autônomo (simpático e
parassimpático), sistema nervoso muscular, o qual inerva toda a musculatura
esquelética e sistema nervoso entérico, o qual está presente no trato
gastrointestinal.
O SNC recebe informações oriundas da periferia através de fibras nervosas
aferentes que conduzem informações até a medula espinhal e essa conduz até o
encéfalo. Quase sempre, um estimulo periférico requer uma resposta, a qual é
desencadeada por estruturas altamente especializadas do encéfalo, como o
hipotálamo, amigdala, córtex pré-frontal, hipocampo, tálamo, entre outras.
Todas essas conduções de informação envolvem a liberação de
neurotransmissores e, por essa razão, o SNC é caracterizado como uma máquina
química que funciona por meio da liberação ou inibição de certo tipo de
neurotransmissor, como veremos a seguir.
TEMA 1 – PRINCIPAIS NEUROTRANSMISSORES CENTRAIS E FUNÇÕES
O SNC é considerado uma máquina química que funciona pela liberação
de NTS (neurotransmissores). Estes são classificados em neurotransmissores
excitatórios e inibitórios, conforme o tipo de receptor envolvido e suas funções.
Ainda, alguns neurotransmissores possuem a função de serem aminoácidos e,
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por essa razão, são chamados de neurotransmissores aminoácidos excitatórios e
inibitórios.
De uma maneira geral, possuímos um número bem maior de
neurotransmissores excitatórios, sendo o primeiro deles, conhecido por ser
também aminoácido como o glutamato, noradrenalina, acetilcolina, dopamina,
serotonina e histamina. Dentro do grupo do inibitórios, todos são aminoácidos
neurotransmissores como o ácido gama-aminobutírico, mas conhecido pela sigla
GABA e a glicina.
O que torna todas essas moléculas neurotransmissoras são características
específicas, como ser produzido por um neurônio, ter enzimas de síntese de
degradação presentes no interior do neurônio e fora dele, ficar armazenado em
vesículas e, por essa razão, precisar de cálcio para que aconteça a exocitose. É
importante considerar que toda e qualquer substância que fica armazenada dentro
de vesículas, como hormônios e neurotransmissores, precisa que os níveis de
cálcio intracelulares estejam aumentados para garantir a sua saída.
1.1 Neurotransmissores excitatórios
Dentro do grupo de neurotransmissores excitatórios, existe aquele que é
um aminoácido neurotransmissor, conhecido como o mais importante
neurotransmissor excitatório do SNC, pois é encontrado em altas quantidades: o
glutamato.
1.2.1 Glutamato
Está presente em todas as regiões do SNC, desta forma, é possível afirmar
que existe sinapses glutamatérgicas por todo o SNC e a ligação com seus
receptores está associado a numerosas vias fisiológicas e metabólicas, incluindo
a hiperalgesia, formação de memórias, dentre outras (Golan et al., 2016).
Acredita-se que, justamente pelo fato de o glutamato ser encontrado em
grandes quantidades, existe baixo número de medicamentos que atuam sobre
esse sistema, devido à falta de seletividade por regiões ou por receptores, o que
poderia provocar alta incidência de eventos colaterais.
Mas dado esses fatos, também é possível que no futuro haja uma maior
exploração desse sistema com o desenvolvimento de novos fármacos garantindo
uma previsão de que a farmacologia do glutamato irá se tornar uma área
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importante da neurofarmacologia. Um exemplo disso foi a aprovação pela ANVISA
da comercialização de um novo antidepressivo, o escetamina, o qual atua no
sistema glutamatérgico.
A síntese de glutamato ocorre nos neurônios glutamatérgicos, os quais
captam para o citosol das células a glicina. Esta passa por algumas reações
enzimáticas até dar origem ao glutamato que fica armazenado nas vesículas e é
liberado na presença de cálcio em uma situação de potencial de ação.
O glutamato pode sofrer processo de recaptação (retorno para dentro do
neurônio) e as moléculas que ficam do lado de fora irão ativar os receptores
glutamatérgicos. O glutamato que retorna para o neurônio pode ser reaproveitado
pelo neurônio e retornar para a vesícula, sofrendo degradação. Já o glutamato
que foi liberado possui um tempo de meia vida curto e rapidamente é transportado
para as células da glia, local no qual sofre a degradação.
Os receptores do glutamato são classificados em ionotrópicos permeáveis
a sódio e cálcio, como o NMDA, AMPA e CAINATO e receptores metabotrópicos,
acoplado a proteína Gs. Entre esses receptores, o NMDA é o que é encontrado
em maior quantidade, já o AMPA é o receptor localizado no centro respiratório e
está relacionado com aumento da frequência respiratória quando há necessidade.
1.2.2 Noradrenalina
A noradrenalina (NOR) exerce um papel importante nas questões da
relação humor/depressão. Além disso, seus efeitos exercidos pela sua ligação
com receptores noradrenérgicos α e β, todos acoplados a proteína G envolvem
aumento do foco e atenção. A noradrenalina é uma catecolamina produzida a
partir da tirosina, um aminoácido essencial.
A tirosina passa por várias reações bioquímicas até a formação de
dopamina, que é encaminhada para dentro da vesícula e lá é transformada em
noradrenalina. A degradação da NOR é realizada dentro do neurônio pela enzima
MAO (monoaminooxidase) e fora do neurônio pela COMT (catecol orto metil
transferase).
A NOR sofre processo de recaptação, o que significa que parte dela que é
liberada retorna para o neurônio podendo ser degrada pela MAO ou reaproveitada
pelo neurônio. Muitos medicamentos atuam no sistema noradrenérgico, como os
antidepressivos, por exemplo.
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1.2.3 Acetilcolina
A acetilcolina (Ach) é um neurotransmissor excitatório do SNC. É produzido
pela captação da colina, a qual é ligada a molécula de acetil CoA, gerando a
acetilcolina. Essa é transportada para dentro da vesícula e fica armazenada até a
chegada de um potencial de ação. A Ach tem um controle fino devido à grande
quantidade de acetilcolinesterase (AchE), enzima que promove a sua degradação,
presente nos gânglios, no SNC e na periferia. A hidrolise realizada pela AchE gera
colina a qual pode ser reaproveitada pelo neurônio colinérgico e acetato que é
excretado pela urina.
A Ach atua em receptores muscarínicos, acoplados a proteína G e
receptores nicotínicos, os quais são ionotrópicos permeáveis a sódio. Entre eles,
o M1, M4, M5 e os nicotínicos são os presentes no SNC. Os efeitos da Ach no
SNC consistem no controle do sono, estado de vigília, aprendizagem e memória,
funções relacionadas a plasticidade sináptica e epilepsia. A perda progressiva dos
neurônios colinérgicos em algumas regiões específicas do cérebro está
relacionada ao aparecimento de demências, dentre elas, o Alzheimer (Golan et
al., 2016).
1.2.4 Dopamina
É um neurotransmissor da classe das catecolaminas produzido por
neurônios dopaminérgicos a partir da captação de tirosina, a semelhança do que
acontece com a formação da noradrenalina. Os neurônios dopaminérgicos
originam-se na sua maior parte em áreas distintas do cérebro e possuem
projeções distintas (Golan et al., 2016). Essas projeções são divididas em três
grandes rotas dopaminérgicas conhecidas como: via nigro-estriatal, túbero-
infundinbular e mesolímbica.
A maior via dopaminérgica é a nigro estriatal que contém cerca de 80% dos
neurônios dopaminérgicos cerebrais. As projeções nascem na região da
substância negra e se projetam para o estriado. Essa conexão é a que controla a
contração da musculatura esquelética e são justamente os neurônios dessa
região que sofrem um processo irreversível de neuro degeneração na doença de
Parkinson.
Medialmente, a substância negra encontra-se uma área de corpos
celulares dopaminérgicos no mesencéfalo denominado de área tegmental ventral.
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Essa região possui projeções que se estendem até o prosencéfalo, córtex cerebral
e núcleo accumbens e demais estruturas límbicas. Essas conexões participam de
processos ainda pouco compreendidos como motivação, pensamento guiado por
metas, regulação do afeto e reforço positivo. O comprometimento dessa via está
relacionado com o desenvolvimento de esquizofrenia e dependência de drogas.
A via túbero-infundibular é aquela que controla a liberação de prolactina,
na qual a dopamina atua de forma negativa, inibindo a liberação de prolactina pela
adenohipófise. Os receptores de dopamina são todos metabotrópicos membros
da família de receptores acoplados a proteína G. E como toda catecolamina é
degrada pela MAO e pela COMT.
1.2.5 Serotonina
A serotonina (5HT) é um neurotransmissor produzido a partir do triptofano,
um aminoácido essencial. O triptofano é transportado para dentro do neurônio e
sofre processo de descarboxilação. A serotonina, também chamada de 5-
hidrotriptamina, possui projeções serotoninérgicas nos núcleos da rafe e projeta-
se para o córtex. Os receptores da serotonina são na sua maioria acoplados à
proteína G, exceto o 5HT3, que se configura um receptor ionotrópico. A
degradação da 5 HT ocorre por meio das ações da MAO e da COMT, gerando
metabólitos indólicos que são excretados na urina.
Suas funções no SNC compreendem modulação do humor, do ciclo do
sono e vigília, na motivação e na percepção de dor. Como a serotonina está
envolvida no controle do humor e da dor, muitos fármacos acabam atuando no
sistema serotoninérgico, como os antidepressivos e analgésicos de ação central.
1.3 Neurotransmissores inibitórios
O GABA e a glicina são os únicos aminoácidos neurotransmissores
inibitórios, sendo que o GABA exerce seus efeitos no encéfalo enquanto a glicina
na medula espinhal.
O GABA é produzido a partir da glicina e degradado pela GABA
transaminase dentro do neurônio gabaérgico ou nas células da glia. Exerce efeitos
inibitórios por atuar como agonista dos receptores GABAA e GABAB. O primeiro
consiste de um dos receptores mais importantes para a farmacologia do SNC. É
um receptor ionotrópico permeável a íons cloreto localizado em várias regiões do
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SNC. Já o segundo é um receptor metabotrópico localizado na periferia, estando
acoplado a proteína Gi.
A glicina exerce seus efeitos inibitórios através da atuação em receptores
ionotrópicos permeáveis a cloreto, de forma semelhante ao GABA em GABA A.
TEMA 2 – DROGAS PSICOTRÓPICAS E PSICOATIVAS
As drogas que atuam no SNC são classificadas em psicoativas e
psicotrópicas. Esses dois termos são utilizados por muitos de forma errada e
equivocada. Segundo a WHO, drogas psicotrópicas são aquelas que atuam no
SNC, podem alterar o humor, comportamento e cognição e são passíveis de
serem autoadministradas, o que significa que elas possuem efeito reforçador.
Existem várias drogas psicotrópicas, como aquelas que foram aprovadas
para uso clinico e são prescritas, como os benzodiazepínicos, barbitúricos e
anorexígenos. Pelo fato de serem psicotrópicas, possuem tarja preta e precisam
de receituário especial. Também existem aquelas que não tem uso clínico e são
usadas de forma recreacional, como a nicotina e o álcool, consideradas lícitas. E
também existem aquelas que são ilícitas, como a cocaína, a cannabis, entre
outras (WHO, 1981).
As drogas psicoativas são aquelas que simplesmente atuam no SNC,
alteram o humor, comportamento e cognição. As de uso clínico possuem tarja
vermelha e precisam ser prescritas para que haja a sua dispensação. São
exemplos os antidepressivos e alguns ansiolíticos como a buspirona (WHO,
1981).
O consumo de substâncias psicotrópicas é bastante frequente em nossa
sociedade, variando desde o uso ocasional até o abuso e, por fim, a dependência
(Galduroz et al., 2000; Galduroz et al., 2003). A Organização Mundial da Saúde
(OMS) identificou que o uso de álcool, tabaco e outras drogas estão entre os 20
maiores fatores de risco para problemas de saúde. A progressão do uso ocasional
para o uso nocivo possui implicações sociais e legais (Carlini et al., 2007; Amato
et al., 2011; UNODC, 2011).
Em relação ao impacto global do uso de substâncias psicotrópicas, cerca
de 2 bilhões de pessoas no mundo usam álcool e estima-se que 172 a 250 milhões
utilizaram drogas ilícitas pelo menos uma vez no ano anterior, de acordo com os
dados de 2007. Estima-se que 2,5 milhões de mortes a cada ano são atribuídas
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ao uso de álcool e, aproximadamente, de 1 a cada 10 mortes entre adultos é
atribuída ao uso de drogas ilícitas (UNODC, 2011).
Os problemas associados ao uso de drogas psicotrópicas não afetam
apenas a saúde, atingindo também a esfera social e legal. A saúde é afetada pelo
padrão do uso de álcool e drogas e, consequentemente, a expectativa de vida
entre usuários é significativamente menor que na população em geral (Barreto,
2014). Assim, os diversos problemas relacionados com o uso de substâncias
podem decorrer da intoxicação aguda, do uso contínuo ou da dependência, sendo
possível uma pessoa ter problemas em todos esses níveis.
Os problemas decorrentes do uso das drogas como resultado de um único
episódio podem incluir: desempenho reduzido no trabalho e nas atividades
escolares, insônia, práticas sexuais inseguras e/ou não intencionadas, problemas
domésticos, overdose, o qual pode levar à morte, efeitos tóxicos agudos;
acidentes e lesões, entre outros. Já os problemas relacionados à dependência
e/ou o uso contínuo são: financeiros, legais, de relacionamento, no trabalho, com
o sono, de ansiedade e depressão com problemas clínicos para a droga de uso,
diminuição da imunidade às infecções, sintomas de abstinência quando o uso é
diminuído ou interrompido, entre outros (Christoff, 2015).
A permissividade do uso de drogas associada à falta de informação sobre
o tema tem incentivado o desenvolvimento de várias estratégias de prevenção e
tratamento que têm tido por objetivo: mudar o conhecimento, as atitudes e o
comportamento em relação à droga; eliminar ou modificar fatores ambientais que
contribuem para o problema; proteger os indivíduos dos impactos negativos
decorrentes do uso de drogas e intervir e tratar os dependentes (Senad, 2010).
No entanto, infelizmente, os programas de prevenção e avaliação disponíveis são
muito limitados e não destinados para grupos específicos.
Em relação ao uso de medicamentos psicotrópicos, é importante que a
equipe de saúde avalie os riscos e benefícios da prescrição. Uso agudo, em geral,
costumam não ser causa de problemas relacionados à adição, mas prescrições
crônicas e, especialmente, em pacientes que apresentem certa vulnerabilidade à
dependência, esta, marcada pela presença de fatores de risco, pode levar à
dependência.
A origem crônica da adição preenche todos os critérios de qualquer
patologia crônica. Mas é importante pontuar que nem todos os indivíduos se
tornam dependentes, uma vez que essa doença é multifatorial e depende de
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situações relacionadas ao próprio individuo, como a hereditariedade, tolerância
inata, histórico de saúde, presença de comorbidades, expectativas em relação ao
uso e comportamento de risco.
As variáveis relacionadas à substância em si envolvem disponibilidade,
custo, aspectos farmacocinéticos, velocidade de início e término de uso e,
principalmente, a propriedade de abuso. Também existem os fatores relacionados
ao ambiente, como o contexto social do uso, atitudes da comunidade, influência
de amigos e parentes, oportunidades educacionais e profissionais e os estímulos
condicionados (Brunton et al., 2016).
TEMA 3 – NEUROBIOLOGIA DO REFORÇO POSITIVO E NEGATIVO
(DEPENDÊNCIA)
A humanidade sempre tentou modificar o humor, as percepções e as
sensações pela procura de substâncias psicotrópicas com finalidades religiosas,
culturais, curativas, relaxantes ou simplesmente prazerosas. Em decorrência
desses fatos, indivíduos nessa tentativa de fugir das suas condições difíceis de
vida, em busca de prazer e bem-estar ilimitados, ou ainda, do alívio da
tensão/estresse podem desencadear um processo de dependência das drogas.
Então, a presença de um estado psicológico alterado do indivíduo o torna
vulnerável ao uso de drogas, entre elas o álcool (Quitkin et al., 1972). Mesmo o
álcool, que possui grande aceitabilidade social, pode, quando ingerido em
quantidades excessivas, afetar a vida física, psíquica, psicológica, moral e social
dos indivíduos e desencadear dependência grave.
Um aspecto comum entre todas as drogas psicotrópicas capazes de gerar
dependência é o fato de que possuem propriedade reforçadora, fazendo com que
sejam passíveis de serem autoadministradas. Assim como os alimentos de sabor
agradável possuem a propriedade de serem reforçadores positivos por
proporcionar prazer ao ingeri-los, o álcool, por exemplo, proporciona efeitos
agradáveis, que também funcionam como reforçadores positivos. Ainda ocorre o
reforço negativo, que se refere ao comportamento de resposta para evitar
estímulos desprazerosos.
No caso dos alimentos, estes seriam reforçadores negativos por evitar a
fome e no caso do álcool, evitar a síndrome de abstinência, ansiedade, depressão
ou dor. As propriedades reforçadoras das substâncias estão associadas à sua
capacidade de aumentar os níveis de neurotransmissores em áreas críticas do
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cérebro (Brien, 1996). No uso agudo, todas as drogas de abuso ativam a via
dopaminérgica mesocorticolimbica, mas existem evidências de que existe reforço
independente dessa via. O núcleo central da amigdala (CeA) também tem um
papel-chave nos efeitos reforçadores agudos das drogas de abuso.
Os receptores dopaminérgicos têm sido implicados em resposta ao
comportamento de abuso das drogas, sendo que o receptor D 2 possui um papel
crucial nas questões relacionadas à dependência (Maldonado et al., 1997). O
substrato neuroanatômico relacionado com essas ações reforçadoras é o sistema
dopaminérgico mesocorticolímbico (Koob; Le Moal, 2001). O etanol, por exemplo,
promove um aumento na liberação da dopamina nessa via.
A exposição crônica a uma droga causa mudanças persistentes na
expressão de genes e seus produtos, na interação de proteínas, na rede neuronal,
na neurogênese e sinaptogênese e, em consequência, afeta o comportamento.
Fatores genéticos podem também estar envolvidos nos efeitos induzidos pela
droga, incluindo alterações farmacodinâmicas (efeito da droga sobre o receptor,
incluindo consequências na atividade do receptor), ou farmacocinéticas
(absorção, distribuição, metabolismo e excreção) da droga de abuso ou do agente
de tratamento (Kreek et al., 2005).
Dessa forma, a dependência de drogas, ou adição, é uma doença
manifestada por alterações cerebrais reversíveis e irreversíveis, definida como um
transtorno crônico recidivante caracterizado pelo uso compulsivo da droga, apesar
das sérias consequências negativas e pela perda do controle sobre o consumo. A
dependência pode ser dividida em três estágios que fecham um ciclo que se
repete: binge/intoxicação (motivado pelo reforço positivo), abstinência/afeto
negativo (motivado pelo reforço negativo) e preocupação/antecipação (motivado
pelas respostas condicionadas).
Esses estágios interagem entre si, são potencializados ao longo do tempo,
tornando-se mais intensos e levando ao estado patológico conhecido como
dependência (Koob, 2003; Koob; Volkow, 2010). Com a repetição desse ciclo,
intoxicação–afeto negativo– antecipação, acontece uma desregulação em
circuitos cerebrais ligados ao reforço e ao estresse.
A adição pode ser desenvolvida por qualquer droga de abuso,
independente do mecanismo de ação e efeitos, entretanto, não é uma condição
necessária nem uma consequência universal do consumo dessas substâncias
(Sanchis-Segura; Spanagel, 2006). As drogas de abuso têm em comum a
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capacidade de causar o reforço, como descrito anteriormente, por meio da
ativação do sistema mesocorticolímbico da dopamina (DA). Esse sistema se
origina na área tegmental ventral e se projeta para a amígdala, córtex pré-frontal
(CPF), córtex cingulado anterior e núcleo accumbens.
Os disparos dos neurônios dopaminérgicos na área tegmental ventral
resultam na liberação aumentada de DA nessas áreas de projeção, além da
participação de outros mediadores, como o GABA (ácido gama aminobutírico) e o
glutamato. A ativação desse sistema em conjunto com estímulos internos e
externos está envolvida no reforço, aumentando a probabilidade de repetição
desse evento (Reynolds; Bada, 2003; Kapczinski et al., 2011; Koob, 2013).
O tratamento da dependência é complexo e envolve processos distintos
baseados no tipo de substância usado pelo paciente. Mas, em geral, é necessária
a desintoxicação, tratamento das comorbidades e tratamento da síndrome de
abstinência. As taxas de sucesso do tratamento não são animadoras, dado que
não existem medicamentos capazes de reverter as conexões dopaminérgicas
relacionadas ao reforço e esse fato somado à complexidade da doença explicam
o porquê de a dependência ser uma doença recidivante.
TEMA 4 – PSICOSES E ESQUIZOFRENIA
A psicose é uma doença mental marcada pela falta da percepção da
realidade. É considerado o principal sintoma da esquizofrenia, mas pode aparecer
em decorrência do uso de substância, como o LSD e cannabis, patologias
orgânicas e em distúrbios afetivos como a depressão e ansiedade.
Os transtornos psicóticos comuns incluem os transtornos de humor com
características psicóticas, psicoses induzidas por drogas, delírios com aspectos
psicóticos, transtorno esquizofrênico e esquizofrenia.
Como a esquizofrenia é a principal doença caracterizada por transtornos
psicóticos frequentes, iremos abordá-la em detalhes. Essa doença possui uma
prevalência que gira em torno de 1% na população mundial. Os sintomas estão
relacionados ao aparecimento de alucinações, as quais são definidas como
percepções sensoriais de pessoas ou objetos que não estão presentes no
ambiente externo.
Mais especificamente, as pessoas veem, ouvem ou sentem estímulos
invisíveis para observadores externos e não conseguem distinguir entre essas
percepções e a realidade; delírios que são representadas por crenças falsas que
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persistem, sem motivo ou evidência, sendo que as pessoas delirantes
frequentemente acreditam que outras pessoas controlam seus pensamentos,
sentimentos e comportamentos ou que buscam causar-lhes dano (paranoia);
discurso desorganizado, bem como comportamento desorganizado ou agitado,
entre outros.
A esquizofrenia afeta indivíduos no final da adolescência e início da
segunda década de vida e afeta igualmente ambos os sexos. É importante
considerar que já foi comprovado um importante componente genético, porém, a
taxa de concordância entre gêmeos idênticos é de 50%. Mas tudo indica que a
esquizofrenia se comporta como uma patologia multifatorial, com a associação de
componentes genéticos e ambientais (Golan et al., 2016).
Em relação aos sintomas, a esquizofrenia é dividida em sintomas positivos,
os quais aparecem na fase mais aguda da doença e é caracterizada pelo
aparecimento das alucinações, delírios, insônia, desorganização da fala, alteração
psicomotora e comportamento agressivo e sintomas negativos, os quais são mais
característicos na fase mais crônica da doença e consiste de falta de iniciativa,
pobreza de linguagem, embotamento afetivo, isolamento emocional, redução dos
cuidados com higiene, déficit cognitivo e retraimento de contatos sociais.
4.1 Neurobiologia das psicoses
A esquizofrenia é considerada uma doença mal compreendida, mas que
possui tratamento especifico e eficaz. O entendimento da doença foi despertado
com o desenvolvimento da clorpromazina em 1950. Na época, foi verificado que
a clorpromazina era antagonistas de receptores dopaminérgicos, o que levou à
primeira observação de que a esquizofrenia poderia ser resultado do aumento das
conexões dopaminérgicas no sistema mesolímbico.
A hipótese da dopamina é sustentada por várias observações clínicas,
como a redução dos sintomas com medicamentos que inibem a dopamina, a
produção de sintomas psicóticos quando o indivíduo faz uso de medicamentos
capazes de aumentar as concentrações dopaminérgicas, como as anfetaminas e
cocaína, além do fato observacional de que pacientes tratados com
medicamentos para o Parkinson apresentam sintomas psicóticos, devido ao
aumento da dopamina (Brunton et al., 2016).
É importante pontuar que a desregulação dos níveis de dopamina que
ocorrem são em regiões bem delimitadas como a mesolímbica. As conexões
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dopaminérgicas se originam na área tegmental ventral e se projetam para o núcleo
accumbens, estriado, cerebelo, hipocampo e outros componentes do sistema
límbico. Essas conexões estão envolvidas com emoções e memória e há uma
teoria que relaciona o aumento das conexões dopaminérgicas ao aparecimento
dos sintomas positivos. Parece haver uma redução do sistema dopaminérgico na
região do córtex pré-frontal, o que explicaria parte dos sintomas negativos, como
redução da capacidade de planejamento, atenção e comportamento motivado
(Golan et al., 2016).
Também se sugere que o sistema glutamatérgico tenha alguma
participação no aparecimento dos sintomas da doença. Essas observações
sugiram quando se testou um antagonista dos receptores NMDA que provocou
sintomas esquizofrênicos. Acredita-se que a densidade dos receptores NMDA
possa estar alterado levando a baixa ligação do glutamato nesses receptores,
achado que criou uma certa expectativa para o desenvolvimento de novos
antipsicóticos.
TEMA 5 – ANTIPSICÓTICOS
Embora a base biológica da esquizofrenia permaneça controversa, os
medicamentos são eficazes no controle da doença, mas a adesão ao tratamento
é a maior dificuldade. Isso ocorre, provavelmente, pelo número de reações
adversas e colaterais provocados, especialmente, pelos antipsicóticos
tradicionais, também conhecidos como de primeira geração.
Os antipsicóticos são divididos conforme a sua potência e afinidade pelo
principal alvo, o receptor D2. Assim, temos os antipsicóticos típicos que
configuram o grupo mais antigo e mais potente. São os mais eficazes no controle
dos sintomas positivos e os antipsicóticos atípicos, mais modernos, menos
potentes, mais eficazes para sintomas negativos e mais seguros em termos de
efeitos adversos e colaterais.
5.1 Antipsicóticos típicos
O primeiro medicamento aprovado foi a clorpromazina, como foi comentado
anteriormente. A partir da clorpromazina, muitos outros surgiram como haloperidol
e flupentixol.
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O mecanismo de ação dessa classe consiste no bloqueio dos receptores
D2 em todas as vias dopaminérgicas, incluindo a mesolímbica, sendo essa ação
responsável pelos efeitos terapêuticos, e o bloqueio dos receptores da via túbero
infundibular e nigro-estriatal, o que explica o aparecimento dos efeitos
extrapiramidais. Em geral, são eficazes no controle dos sintomas positivos com
baixa eficácia no controle dos sintomas negativos. Muito provavelmente, isso se
deve ao fato de que os sintomas negativos são em decorrência da baixa atividade
dopaminérgica encontrada na região cortical, que não é tratada com antagonistas
dopaminérgicos.
Dentre os efeitos adversos, encontram-se os sintomas extrapiramidais,
como o aparecimento de sintomas parkinsonianos e ginecomastia e aumento da
secreção de leite. Além disso, há relatos do aparecimento de uma síndrome grave
chamada síndrome maligna neuroléptica –rara, mas fatal. Nessa síndrome, há o
aparecimento de catatonia, estupor, febre e instabilidade autonômica (Golan et
al., 2016).
5.2 Antipsicóticos atípicos
Essa classe apresenta perfil de segurança e eficácia bem distinto dos
típicos. Apresentam menor afinidade pelos receptores D2, porém, apresentam
taxa de ocupação em outros receptores que podem estar envolvidos no controle
dos sintomas negativos da doença. Os principais representantes dessa classe são
a quetiapina, olanzapina, risperidona e ziprasidona.
Pelo fato de possuírem menor afinidade pelo D2, promovem menores
eventos extrapiramidais que em geral, só aparecem quando prescritos em altas
doses. Também existe a teoria de que os atípicos apresentam uma taxa de
dissociação dos receptores D2 mais rápida quando comparados aos típicos, o que
poderia explicar a baixa capacidade de causar eventos extrapiramidais e atuar no
controle dos sintomas positivos.
Acredita-se que a eficácia dos atípicos esteja relacionado com o
antagonismo dos receptores D2 e 5HT2, uma vez que a maioria dos atípicos
atuam nos receptores 5HT2, mas não está claro qual é a relação com os efeitos
antipsicóticos encontrados, além do fato de alguns atípicos não apresentarem
ação em 5HT2, como a amissulpirida (Golan et al., 2016). Também há a hipótese
da participação dos receptores D4. Essa teoria sugere que o bloqueio dos
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receptores D4 e até mesmo a combinação com efeitos antagônicos em D2
poderiam explicar seus efeitos.
É importante salientar que na prática clínica esses medicamentos só
podem ser utilizados para outros fins, como adjuvantes no tratamento do
transtorno bipolar, associados ao lítio e como sedativos.
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REFERÊNCIAS
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