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Ensaio Clínico Randomizado
27/05/2023
Programa de Pós-Graduação em Cardiologia e Ciências Cardiovasculares, Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Rio Grande
do Sul
Disciplina: Ensaio Clínico Randomizado
Sigla: CAR00097
Início: 29/05/2023 (segunda-feira)
Término: 31/07/2023 (segunda-feira)
Regentes
Leila B. Moreira e Lucas Helal (PPG Cardiologia, UFRGS)
Monitora
Paula Portal Teixeira (PPG Endocrinologia, UFRGS)
Materiais do curso
Os materiais referentes a este curso estão depositados no GitHub do Prof. Lucas Helal (www.github.com/lhelal1/car00097).
Método de Avaliação
A composição de nota será atribuída por nota única, da seguinte maneira:
A - Participação em aula (peso 1): 0, 0 − 10, 0
B - Frequência (peso 1): 0, 0 − 10, 0
C - Entrega das atividades em Moodle (peso 3): 0, 0 − 10, 0
D - Trabalho de Conclusão de Disciplina (peso 5): 0, 0 − 10, 0
A × (1,0) + B × (1,0) + C × (3,0) + D × (5,0)
N ota f inal =
1,0 + 1,0 + 3,0 + 5,0
Para aprovação na disciplina, a nota final deve ser ≥ 7, 0. O aluno poderá realizar prova individual de recuperação de nota, caso não alcance
média = 7, 0. Esta será uma prova escrita e a aplicação ser definida individualmente com os professores da disciplina. Casos omissos devem
ser tratados diretamente com os professores por meio de seus contatos.
Súmula
Ensaio clínico randomizado é o delineamento de escolha para avaliar eficácia e efetividade de intervenções em saúde. Entender os aspectos
teóricos, metodológicos, regulatórios e práticos envolvidos no seu planejamento e execução é fundamental para a formação de alunos de pós-
graduação. Nessa disciplina serão abordadas etapas de planejamento de um ensaio clínico randomizado envolvendo definição da questão de
pesquisa, objetivos, tipos de hipóteses (superioridade, equivalência e não-inferioridade), tipos de delineamento (e.g., paralelo, fatorial, crossover,
etc.), população em estudo, recrutamento de participantes, técnicas de randomização, sigilo da alocação, cegamento, escolha das intervenções
e grupos controle, definição de tipos de desfechos, cálculo de tamanho da amostra, plano de análise estatística, controle de qualidade, questões
éticas e regulatórias da pesquisa clínica.
Objetivos
Objetivo Geral
Apresentar e discutir os aspectos metodológicos, regulatórios, práticos e éticos envolvidos no planejamento e condução de um ensaio clínico
randomizado para avaliação de intervenções terapêuticas ou preventivas em Cardiologia.
Objetivos específicos
Ao final da disciplina, o aluno deverá ser capaz de:
Reconhecer questões éticas e de boas práticas em pesquisa clínica/regulatórias fundamentais e envolvidas ao longo de um ensaio clínico
randomizado;
Caracterizar os diferentes tipos de ensaios clínicos randomizados; Estabelecer a hipótese operacional em investigação;
Elaborar a pergunta de pesquisa a ser testada; objetivos; e operacionalizá-los em conjunto a hipótese;
Definir e justificar o grupo intervenção e controle em termos práticos;
Definir e classificar o tipo de desfecho, seu método de quantificação e justificá-los;
Identificar e exercitar as diferentes técnicas de randomização de acordo com as situações mais adequadas;
Definir e diferenciar o conceito de sigilo da alocação e cegamento, e identificar potenciais fontes de quebra dos mesmos;
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Identificar potenciais vieses (erros sistemáticos) em ensaios clínicos randomizados e como evitá-los;
Reconhecer elementos necessários para o cálculo do tamanho da amostra de um ensaio clínico randomizado de acordo com os
parâmetros necessários;
Planejar a análise estatística adequada ao tipo, hipótese, objetivo e desfechos do estudo;
Discutir aspectos adicionais como perdas de seguimento, análises de subgrupo, interação de efeito, registro prospectivo, encerramento
precoce, análises interinas, relatos de eventos adversos maiores e relato total do estudo.
Conteúdo Programático
Aula 01 (29/05/2023)
Tema : Introdução e Aspectos Éticos/Regulatórios
Professores: Leila Beltrami e Lucas Helal; Monitora: Paula Teixeira
Aspectos éticos e regulatórios fundamentais;
Sistema CEP/CONEP: Resolução Nº 466/2012, CEP, CONEP e Plataforma Brasil;
Boas Práticas Clínicas/Regulatórias (GCP-ICH E6-R2);
Justificativa para conduzir um ECR;
Eficácia versus efetividade;
Protocolos de ensaios clínicos randomizados;
O que é um ensaio clínico randomizado;
por que um ensaio clínico randomizado é necessário;
quando não devo fazer um ensaio clínico randomizado;
um breve histórico de ensaios clínicos randomizados que marcaram o mundo;
fases de ensaios clínicos randomizados.
Leitura obrigatória para a Aula 2
Ioannidis (2016); Singal, Higgins, and Waljee (2014)
Leituras adicionais
(goldim2003?)
(genro2018?)
(tavares2018?)
Askie (2016)
(bero2017?)
Aula 02 (05/06/2023)
Tema: Tipos de ensaios clínicos randomizados
Professores: Leila Beltrami e Lucas Helal; Monitora: Paula Teixeira
Paralelo; fatorial;
Crossover (cruzado);
Clusters (conglomerados);
Sequencial;
Com uso de routine-collected-data (dados de prontuário).
Leitura obrigatória
(hulley2013?)
*Capítulo 11
Leitura obrigatória para a Aula 03
(canaglif2017?)
Leituras adicionais
(james2015?);(factoria2016?);(two-leve?);(xie2012?);(hundley2010?);(shephard2012?);(jones2022?);(designin2014?)
Aula 03 (12/06/2023)
Tema: Pergunta de pesquisa, estratégias para definição da pergunta de pesquisa (e.g., PICOS), tipos de hipóteses, e introdução a elementos
estruturais fundamentais.
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Professores: Leila Beltrami e Lucas Helal; Monitora: Paula Teixeira
Como definir a pergunta de pesquisa?;
“A pergunta de pesquisa que vale à pena ser respondida?”;
Factibilidade, Interessante, Novo, Ético e Relevante;
População, Intervenção, Comparador, Outcome (desfecho) Settings (tipo de delineamento);
Como acessar o estado da arte da minha questão de pesquisa?;
Operadores booleanos e chave de busca;
Etapas para implementação de ensaio clínico, anteprojeto de pesquisa, projeto Completo;
Protocolos, Plano de Cálculo Amostral, plano de análise de estatística e Política de Copyright/Data Sharing;
Tramitação ética e regulatória; Registro prospectivo (e.g., ClinicalTrials.gov, ReBeC, etc);
Elaboração de documentos complementares (Manual de Operações, POPs, CRFs, etc).
Leitura obrigatória:
(hulley2013?) (zarin2011?)
Lei Geral de Proteção de Dados Pessoais (HCPA) (https://www.hcpa.edu.br/downloads/pesquisa/o_impacto_da_lgpd_na_pesquisa_-
_fevereiro_2021.pdf)
*capítulo 10
Leitura obrigatória para a Aula 04
[Ioannidis (2016)](helal2022?)
Leitura complementar
(santos2007?)
Aula 04 (19/06/2023)
Tema: Detalhamento de um ensaio clínico randomizado.
Professores: Leila Beltrami e Lucas Helal; Monitora: Paula Teixeira
Randomização: quasi-experimento e randomizado;
unidade de randomização: unicêntrico vs multicêntrico, paciente vs cluster;
estrutura da alocação dos grupos: em paralelo, cruzado, etc;
tipo de controle: ativo, inativo e controlado para vieses cognitivos (placebo/sham);
implementação do tratamento: single vs fatorial;
tipo de hipótese: superioridade, não-inferioridade e equivalência.
Leitura obrigatória
(hulley2013?);Stefanos, Graziella, and Giovanni (2020) *Capítulos 10 e 11
Leitura obrigatória para a Aula 05
(page2016?);Broglio (2018)
Leituras adicionais
(berger2013?);(pitfalls2005?);(assessin2016?);(harris2021?);(putt2002?);(blackston2019?);(elander1995?);(colagiuri2010?);(zhou2022?);
(deamici2000?);(impacto2005?);(adjustin2005?);(preventi2005?);(szymczynska2015?);(cook2013?)
Aula 05 (26/06/2023)
Tema: Técnicas de Randomização
Professores: Leila Beltrami e Lucas Helal; Monitora: Paula Teixeira
Simples;
Estratificada;
Blocos;
Permutações;
Minimização;
Adaptativa.
Atividade prática
Execução de randomizações simuladas no software R.
Leitura obrigatória
[(hilgers2017?)](wileyse2015?)
Leitura obrigatória para a aula 06
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(Pogue et al. 2012; Gómez, Gómez-Mateu, and Dafni 2014)
Tutorial para a atividade desta aula.
Requer leitura deste tutorial e instalação dos softwares indicados . Tutorial a ser disponibilizado via Moodle
(clinfun?)
Aula 06 (03/07/2023)
Tema: Definição e operacionalização de desfechos
Professores: Leila Beltrami e Lucas Helal; Monitora: Paula Teixeira
Quanto à hierarquia clínica (primordiais, intermediários e substitutos);
Quanto à natureza da unidade de análise (tipo de variável);
Quanto à natureza da contabilização (simples ou compostos);
Relevância estatística vs. relevância clínica.
Leitura obrigatória
Nissen (2009)
Leitura obrigatória para a Aula 07
Chan et al. (2004)
Leitura complementar
Lavine (2019); Ji (2021); Berghmans and Schouten (2011); DEQUATTRO (1995); Goyal, Sauer, and Rich (2022)
Aula 07 (10/07/2023)
Tema: Tópicos Especiais em Ensaios Clínicos Randomizados
Professores: Leila Beltrami e Lucas Helal; Monitora: Paula Teixeira
Análise por intenção de tratar;
Análises interinas;
Análise de futilidade;
Encerramento precoce por benefício e por futilidade;
Desfechos de segurança;
Comitês e financiamento;
Envolvimento do participante na pesquisa;
Uso de guias de relato.
Leitura obrigatória
Moher et al. (2010); Wittes (2012); Hernán and Hernández-Díaz (2011)
Leitura complementar
Tan et al. (2020); Younes et al. (2022); Black (1998); Serebruany (2009); Serebruany (2010); Kondapalli et al. (2021); Bowers, Stanton, and Thursz
(2015); Whitehead (2004); Granholm et al. (2023)
Askie, Lisa. 2016. “Trial Registration Records, Updates, and Protocols.” The Lancet 388 (10042): 341–42. https://doi.org/10.1016/s0140-
6736(16)30965-5 (https://doi.org/10.1016/s0140-6736(16)30965-5).
Berghmans, R., and H. C. Schouten. 2011. “Sir Karl Popper, Swans, and the General Practitioner.” BMJ 343 (oct03 1): d5469–69.
https://doi.org/10.1136/bmj.d5469 (https://doi.org/10.1136/bmj.d5469).
Bero, Lisa. 2017. “Addressing Bias and Conflict of Interest Among Biomedical Researchers.” JAMA 317 (17): 1723.
https://doi.org/10.1001/jama.2017.3854 (https://doi.org/10.1001/jama.2017.3854).
Black, Donald M. 1998. “Efficacy and Safety in Phase II Trials.” The American Journal of Cardiology 81 (8): 25F–26F.
https://doi.org/10.1016/s0002-9149(98)00254-9 (https://doi.org/10.1016/s0002-9149(98)00254-9).
Bowers, Megan, Louise Stanton, and Mark Thursz. 2015. “Design, Method and Application of Stopping Rules in a Phase III 2x2 Factorial
Randomised Controlled Trial.” Trials 16 (S2). https://doi.org/10.1186/1745-6215-16-s2-p207 (https://doi.org/10.1186/1745-6215-16-s2-p207).
Broglio, Kristine. 2018. “Randomization in Clinical Trials.” JAMA 319 (21): 2223. https://doi.org/10.1001/jama.2018.6360
(https://doi.org/10.1001/jama.2018.6360).
Chan, An-Wen, Asbjørn Hróbjartsson, Mette T. Haahr, Peter C. Gøtzsche, and Douglas G. Altman. 2004. “Empirical Evidence for Selective
Reporting of Outcomes in Randomized Trials.” JAMA 291 (20): 2457. https://doi.org/10.1001/jama.291.20.2457
(https://doi.org/10.1001/jama.291.20.2457).
DEQUATTRO, V. 1995. “Surrogate End-Points Vs. All-Cause Mortality as End-Points in Mega Trials on Post-Myocardial Infarction.” American
Journal of Hypertension 8 (4): 3A. https://doi.org/10.1016/0895-7061(95)97382-2 (https://doi.org/10.1016/0895-7061(95)97382-2).
Freemantle, N., and M. J. Calvert. 2010. “Interpreting Composite Outcomes in Trials.” BMJ 341 (aug18 3): c3529–29.
https://doi.org/10.1136/bmj.c3529 (https://doi.org/10.1136/bmj.c3529).
Gómez, Guadalupe, Moisés Gómez-Mateu, and Urania Dafni. 2014. “Informed Choice of Composite End Points in Cardiovascular Trials.”
Circulation: Cardiovascular Quality and Outcomes 7 (1): 170–78. https://doi.org/10.1161/circoutcomes.113.000149
(https://doi.org/10.1161/circoutcomes.113.000149).
Goyal, Parag, Andrew J. Sauer, and Michael W. Rich. 2022. “All-Cause Mortality as an End Point for Heart Failure With Preserved Ejection
Fraction: Underperformance or Overambitious?” Journal of Cardiac Failure 28 (5): 863–65. https://doi.org/10.1016/j.cardfail.2021.12.001
(https://doi.org/10.1016/j.cardfail.2021.12.001).
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Granholm, Anders, Benjamin Skov Kaas-Hansen, Theis Lange, Olav Lilleholt Schjørring, Lars W. Andersen, Anders Perner, Aksel Karl Georg
Jensen, and Morten Hylander Møller. 2023. “An Overview of Methodological Considerations Regarding Adaptive Stopping, Arm Dropping, and
Randomization in Clinical Trials.” Journal of Clinical Epidemiology 153 (January): 45–54. https://doi.org/10.1016/j.jclinepi.2022.11.002
(https://doi.org/10.1016/j.jclinepi.2022.11.002).
Hernán, Miguel A, and Sonia Hernández-Díaz. 2011. “Beyond the Intention-to-Treat in Comparative Effectiveness Research.” Clinical Trials 9 (1):
48–55. https://doi.org/10.1177/1740774511420743 (https://doi.org/10.1177/1740774511420743).
Ioannidis, John P. A. 2016. “Why Most Clinical Research Is Not Useful.” PLOS Medicine 13 (6): e1002049.
https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1002049 (https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1002049).
Ji, Xuejun Ryan. 2021. “Null Hypothesis Significance Testing: A Brief Review.” http://dx.doi.org/10.35542/osf.io/j4rdv
(http://dx.doi.org/10.35542/osf.io/j4rdv).
Kondapalli, Lavanya, Jessica Thurston, Judith Hsia, Ronni Miller, Rita Dale, and Marc Bonaca. 2021. “CARDIOVASCULAR OUTCOMES
MEASURED BY ADJUDICATION VERSUS BILLING CODES IN REAL-WORLD PATIENTS TREATED WITH IMMUNE CHECKPOINT
INHIBITORS.” Journal of the American College of Cardiology 77 (18): 3321. https://doi.org/10.1016/s0735-1097(21)04675-1
(https://doi.org/10.1016/s0735-1097(21)04675-1).
Lavine, Michael. 2019. “Frequentist, Bayes, or Other?” The American Statistician 73 (sup1): 312–18.
https://doi.org/10.1080/00031305.2018.1459317 (https://doi.org/10.1080/00031305.2018.1459317).
Moher, D., S. Hopewell, K. F Schulz, V. Montori, P. C Gotzsche, P J Devereaux, D. Elbourne, M. Egger, and D. G Altman. 2010. “CONSORT 2010
Explanation and Elaboration: Updated Guidelines for Reporting Parallel Group Randomised Trials.” BMJ 340 (mar23 1): c869–69.
https://doi.org/10.1136/bmj.c869 (https://doi.org/10.1136/bmj.c869).
Nissen, Steven E. 2009. “Cardiovascular Outcomes in Randomized Trials.” Journal of the American College of Cardiology 54 (25): 2363–65.
https://doi.org/10.1016/j.jacc.2009.09.021 (https://doi.org/10.1016/j.jacc.2009.09.021).
Pogue, Janice, P. J. Devereaux, Lehana Thabane, and Salim Yusuf. 2012. “Designing and Analyzing Clinical Trials with Composite Outcomes:
Consideration of Possible Treatment Differences Between the Individual Outcomes.” Edited by Lise Lotte Gluud. PLoS ONE 7 (4): e34785.
https://doi.org/10.1371/journal.pone.0034785 (https://doi.org/10.1371/journal.pone.0034785).
Serebruany, Victor L. 2009. “The FDA Prasugrel Review: Adjudication of Myocardial Infarction Controversy.” Cardiology 114 (2): 126–29.
https://doi.org/10.1159/000224157 (https://doi.org/10.1159/000224157).
———. 2010. “Delays of Event Adjudication in the TRITON Trial.” Cardiology 115 (3): 217–20. https://doi.org/10.1159/000296016
(https://doi.org/10.1159/000296016).
Singal, Amit G, Peter D R Higgins, and Akbar K Waljee. 2014. “A Primer on Effectiveness and Efficacy Trials.” Clinical and Translational
Gastroenterology 5 (1): e45. https://doi.org/10.1038/ctg.2013.13 (https://doi.org/10.1038/ctg.2013.13).
Stefanos, Roumeliotis, D.’Arrigo Graziella, and Tripepi Giovanni. 2020. “Methodological Aspects of Superiority, Equivalence, and Non-Inferiority
Trials.” Internal and Emergency Medicine 15 (6): 1085–91. https://doi.org/10.1007/s11739-020-02450-9 (https://doi.org/10.1007/s11739-020-
02450-9).
Tan, Zet Wei, Aidan Christopher Tan, Tom Li, Ian Harris, Justine M Naylor, Michiel Siebelt, Jasper van Tiel, et al. 2020. “Has the Reporting Quality
of Published Randomised Controlled Trial Protocols Improved Since the SPIRIT Statement? A Methodological Study.” BMJ Open 10 (8):
e038283. https://doi.org/10.1136/bmjopen-2020-038283 (https://doi.org/10.1136/bmjopen-2020-038283).
Whitehead, John. 2004. “Stopping Rules of Clinical Trials.” Controlled Clinical Trials 25 (1): 69–70. https://doi.org/10.1016/s0197-2456(03)00110-7
(https://doi.org/10.1016/s0197-2456(03)00110-7).
Wittes, Janet. 2012. “Stopping a Trial Early and Then What?” Clinical Trials 9 (6): 714–20. https://doi.org/10.1177/1740774512454600
(https://doi.org/10.1177/1740774512454600).
Younes, Ahmed M., Mahmoud Salem, Ahmed Maraey, Soroush Nomigolzar, Kerry Sewell, Mahmoud Khalil, Ahmed Elzanaty, Ayman Saeyeldin,
and Moahad Dar. 2022. “Safety Outcomes of SGLT2i in the Heart Failure Trials: A Systematic Review and Meta-Analysis.” International Journal
of Cardiology 366 (November): 51–56. https://doi.org/10.1016/j.ijcard.2022.06.059 (https://doi.org/10.1016/j.ijcard.2022.06.059).
file:///Users/lucashelal/Downloads/car00097pdfteste.html 5/5
