Hepatite

Tóxica
SUMÁRIO
1. Definição ........................................................................................................ 3

2. Epidemiologia................................................................................................. 3

3. Classificação .................................................................................................. 6

4. Metabolização hepática .................................................................................. 7

5. Mecanismo de lesão hepática ....................................................................... 10

6. Fatores de risco ............................................................................................ 13

7. Manifestações clínicas ................................................................................. 15

8. Diagnóstico .................................................................................................. 16

9. Exemplos clássicos de fármacos hepatotóxicos ............................................. 19

Analgésicos ................................................................................................................ 19
Anticonvulsivantes ..................................................................................................... 22

10. Manejo ....................................................................................................... 24

Referências .......................................................................................................................26
1. DEFINIÇÃO
Para efeitos didáticos, por vezes, refere-se à essa entidade por Hepatite tóxica ou
medicamentosa. Contudo, é fundamental conhecer uma outra nomenclatura, a “DILI”
(Drug Induced Liver Injury ou Lesão Hepática Induzida por Drogas). Por outro lado, é
importante estar atento ao fato de que, por definição, a hepatite tóxica não é só cau-
sada por medicamentos, mas também por ervas ou suplementos dietéticos. Embora,
alguns casos sejam assintomáticos e se expressem apenas por alterações nos exa-
mes, alguns pacientes podem evoluir para insuficiência hepática grave.
A hepatite tóxica representa uma entidade clínica desafiante pelo seu grande
espectro de sintomatologia e gravidade, além de necessitar, para sua identificação,
de adequada investigação diagnóstica. É compreendida como uma lesão hepática
desencadeada pela ingestão, que pode ter vias variadas como a inalação ou adminis-
tração parentérica, de agentes "hepatotóxicos", como medicamentos, drogas ilícitas,
ervas e, até mesmo, os suplementos dietéticos comumente utilizados.
Para alguns pacientes, o desenvolvimento dessa enfermidade se dá em algumas ho-
ras ou dias, enquanto que para outros, pode levar meses até que os sinais sejam perce-
bidos. Os sintomas costumam desaparecer após a retirada da toxina. A hepatite tóxica
pode danificar irreversivelmente o fígado, podendo evoluir para insuficiência hepática.

Se liga! Embora a maioria dos medicamentos seja considerada se-

gura, mais de 1100 são considerados potencialmente hepatotóxicos, dos quais
cerca de 16% são neuropsiquiátricos. O aparecimento de hepatotoxicidade é o
motivo mais comum para retirada de medicamentos do mercado.

2. EPIDEMIOLOGIA
Há uma estimativa que sua ocorrência anual seja da ordem de 10 a 15 por
10.000 a 100.000 pessoas expostas a medicamentos prescritos. Embora de inci-
dência não tão expressiva, representando 1-3% dos pacientes internados com he-
patite, a hepatite tóxica é causa frequente (entre 25%-30%) de hepatite fulminante,
tendo prognóstico reservado. Acredita-se que a taxa de mortalidade gira em torno
de 12% ao ano. A lesão hepática induzida por drogas é responsável por cerca de
10% de todos os casos de hepatite aguda e é a causa mais comum de insuficiência
hepática nos Estados Unidos.

Hepatite Tóxica 3
 Existe uma dificuldade para a detecção do risco potencial de lesão hepática pelo
fármaco antes de sua aprovação, pois a maioria dos novos medicamentos é testada
em menos de 3000 pessoas antes de ser aprovada. Como consequência, a hepatite
tóxica é possível de ocorrer em 1 a cada 10.000 medicamentos novos. Foi sugerido,
então, que para cada 10 casos de elevação da alanina aminotransferase (ALT) até 10
vezes o limite de normalidade, em um ensaio clínico, haverá 1 caso de lesão hepática
mais grave, quando o fármaco estiver disponível.
Além de medicamentos, outras substâncias podem causar agressão hepática
como ervas, chás e drogas ilícitas. O consumo dos produtos naturais ganha relevân-
cia no Brasil, onde as pessoas costumam consumir chás em alta quantidade, sendo
sempre necessário perguntar ativamente ao paciente sobre, aconselhando-o acerca
do uso consciente destes.

Hora da revisão! Para entendimento inicial deste conteúdo, é

necessário que possamos revisar sobre os exames usados para análise da
função hepática. A tabela abaixo destaca os exames laboratoriais empregados
para a adequada avaliação:

Hepatite Tóxica 4
 Categoria do teste Medida sérica

Enzimas hepatocelulares citosólicas

Integridade dos Aspartato aminotransferase sérica (AST)
hepatócitos Alanina aminotransferase sérica (ALT)
Desidrogenase láctica sérica (LDH)

Substâncias normalmente secretadas na bile (aumentadas nas doenças

hepáticas)
Bilirrubina sérica
- Total: não conjugada + conjugada
- Direta: apenas conjugada
Função excretora biliar Bilirrubina urinária
Ácidos biliares séricos
Enzimas de membrana plasmática (resultantes de lesão canalicular, também
aumentadas em doenças hepáticas)
- Fosfatase alcalina sérica
- Gama-glutamil peptidase sérica (GGT)

Proteínas secretadas no sangue

Albumina sérica (diminuída em doenças hepáticas)
Fatores de coagulação
Tempos de protrombina (TP) e tromboplastina parcial (TTP); fibrinogênio, pro-
Função sintética dos
trombina, fatores V, VII, IX, X
hepatócitos
Metabolismo do hepatócito
Amônia sérica (diminuída em doenças hepáticas)
Teste de exalação (hálito) de aminopirina (desmetilação hepática; também
diminuída em doenças hepáticas)

Tabela 1: Associação entre a finalidade do teste, sua categoria, e as medidas séricas que são úteis à
investigação de sua respectiva categoria.
Fonte: Autoria própria.

Hepatite Tóxica 5
3. CLASSIFICAÇÃO
Para acessar melhor o estado clínico dos pacientes hepatopatas e classificá-los,
é importante conhecer os diferentes estágios da doença hepática e suas apresenta-
ções. De início, a hepatite aguda nada mais é do que um aumento das transamina-
ses que está entre 2 a 3 vezes o limite superior de normalidade. Com a progressão
da doença, haverá transaminases elevadas associadas a coagulopatia (RNI maior ou
igual a 1,5) e icterícia, prejuízo ao metabolismo da bilirrubina. Por fim, na insuficiên-
cia hepática aguda, pacientes apresentam todos os achados citados anteriormente
e encefalopatia hepática. Nesses pacientes, é fundamental buscar ativamente a
encefalopatia, com dados como flapping, hiperreflexia ou hiporreflexia, já que esses
indivíduos são fortes candidatos à transplante hepático.
Por outro lado, temos a classificação quanto à lesão hepática apresentada pelo
paciente e seus diferentes mecanismos fisiopatológicos. Dessa forma, a lesão resul-
tante da toxicidade de drogas pode ser classificada de diferentes formas:

• Apresentação clínica:
• Lesão hepatocelular (citotóxica);
• Lesão colestática;
• Lesão mista.
• Mecanismo de hepatotoxicidade:
• Previsível;
• Idiossincrática.
• Achados histológicos:
• Hepatite;
• Colestase;
• Esteatose.

A apresentação clínica costuma ser de acordo com o tipo de lesão hepática: cito-
tóxica, colestática ou mista, esta última envolvendo as duas outras. O tipo de lesão
hepática pode ser identificado através de exames laboratoriais hepáticos e, a partir de-
les, do cálculo do valor de R. O valor de R nada mais é do que a razão entre o aumento
da transaminase (ALT) sobre o aumento da enzima canalicular fosfatase alcalina (FA).
Para valores de R maiores que 5, podemos inferir que há predomínio de lesão hepato-
celular. Quando R assume valores entre 2 e 5, há lesão mista. Finalmente, quando R
está abaixo de 2, a lesão tem predomínio colestático. Em suma, temos:

• Lesão hepatocelular (hepatite): elevação desproporcional das aminotransfera-

ses séricas em comparação com a fosfatase alcalina; a bilirrubina sérica pode
estar elevada; testes da função sintética podem ser anormais.

Hepatite Tóxica 6
 • Lesão colestática (colestase): elevação desproporcional da fosfatase alcalina
em comparação com as aminotransferases séricas; a bilirrubina sérica pode
estar elevada; testes da função sintética podem ser anormais.

A lesão será considerada aguda se os exames laboratoriais hepáticos forem anor-

mais há menos de 3 meses, e crônica se estiverem alterados por mais de 3 meses.

4. METABOLIZAÇÃO HEPÁTICA
Você pode estar se perguntando: como o medicamento, ainda que não seja des-
tinado ao fígado, é capaz de lesar esse órgão? Os próximos tópicos certamente irão
esclarecer esse questionamento.

Saiba mais! Anatomia intra-hepática

O tecido hepático exibe uma complexa estrutura, o que lhe possibilita executar
as suas diversas funções. Por um lado, é preciso que as células especializadas
do órgão, os hepatócitos, estejam intimamente em contato com ramos da veia
porta e da artéria hepática, uma vez que essas são as fontes dos mais variados
elementos, como nutrientes. No entanto, também é necessário estar em conta-
to com uma via para que direcione a sua secreção, a bile.
Ramos de veia porta e artéria hepática fundem-se e constituem os sinusoides, que
se estendem até o centro do lóbulo, desembocando na veia centrolobular. Esta, por
sua vez, se une com outras iguais, originando as veias supra-hepáticas.
Entre as trabéculas dos hepatócitos, estão localizados os canalículos, respon-
sáveis por recolher a secreção biliar. Os canalículos convergem, dando origem
aos pequenos canais biliares, que então se unem e constituem canais maiores,
pelos quais a bile sai do fígado.

Hepatite Tóxica 7
 Figura 1: Anatomia intra-hepática
Fonte: Designua

Lembre-se que o fígado é o principal órgão metabolizador e desintoxicador do

corpo; estando, assim, sujeito a uma grande variedade de agentes. A lesão pode ser
resultante tanto da toxicidade direta do agente, quanto de um xenobiótico obtido a
partir da conversão hepática; e, como também, pode ser produzida por mecanismos
imunes.
As reações tóxicas dos fármacos podem ser previsíveis, intrínsecas, ocorrendo
em todas as pessoas de modo dose-dependente; ou, imprevisíveis, idiossincrá-
sicas, dependendo das respostas particulares de cada um como, por exemplo, a
capacidade de montar uma resposta imune ou a taxa na qual o agente pode ser
metabolizado.
A maioria dos medicamentos ou substâncias tóxicas ingeridos serão absorvidos
nas mucosas do trato gastrointestinal ou por via parenteral. Outra parte, minoria, por
meio da pele ou das vias aéreas. A arquitetura hepática garante uma relação íntima
entre a corrente sanguínea e o plasma com os hepatócitos, no espaço virtual deno-
minado de espaço de Disse. Dentro de um minuto, aproximadamente 30% do volume
sanguíneo total de um indivíduo passará pelo fígado.
Ainda, a dupla circulação que se estabelece no fígado, com a artéria hepática e
a contribuição da veia porta, possibilita que o sangue vindo do intestino seja depu-
rado imediatamente. A depuração, por sua vez, depende da eficácia das enzimas

Hepatite Tóxica 8
metabolizadoras, do fluxo sanguíneo hepático e da ligação às proteínas plasmáticas,
e da depuração própria intrínseca da substância. Em outras palavras, a capacidade
de ser depurada depende, primordialmente, do peso molecular e da lipossolubilidade
da substância em questão.
Substâncias com elevada depuração intrínseca são rapidamente captadas pelo
hepatócito (apresentam elevado metabolismo de primeira-passagem), e o fator li-
mitante ao seu metabolismo é, basicamente, o fluxo sanguíneo hepático. Fármacos
como a nitroglicerina e a lidocaína são ineficazes por via oral, devido a sua rápida
inativação. Outras, como a teofilina, por possuírem baixa depuração intrínseca, de-
pendem da eficácia dos sistemas enzimáticos para seu metabolismo adequado e,
por outro, independem, relativamente, do fluxo sanguíneo.
O objetivo da atividade metabolizadora do fígado é possibilitar a excreção renal
ou biliar de substâncias lipossolúveis a partir de reações que as tornem o mais hi-
drossolúveis possível. Esse processo se dá por reações de fase I, envolvendo os
complexos Citocromo C redutase e Citocromo P450. Utilizando o NADPH citosólico
como cofator, realizam-se reações de hidrólise, oxidação ou redução. Outras rea-
ções alternativas desta fase empregam a enzima álcool-desidrogenase e reações de
metilação.

Saiba mais! O catalisador mais importante das reações de fase I

é o sistema enzimático do citocromo P-450. Os CYPs são uma grande família
de enzimas contendo heme, cada uma com uma especificidade por determina-
do substrato. O sistema P-450 é especializado em reações de detoxificação de
xenobióticos ou, menos comumente, convertem xenobióticos em compostos
ativos que causam lesão celular. Ambos os tipos de reações são capazes de
gerar espécies reativas de oxigênio (EROs), que podem causar dano celular.

Os produtos das reações de fase I são então, frequentemente, metabolizados em

componentes hidrossolúveis através de reações de fase II. Aqui há glicuronização,
sulfatação, metilação, e conjugação com glutationa, aumentando assim a polaridade
da substância. A eliminação, geralmente, se faz pela via urinária ou biliar, sendo o
peso molecular um dos fatores determinantes da via de excreção.

Hepatite Tóxica 9
 Saiba mais! Vários fatores podem alterar a atividade de metaboli-
zação dos medicamentos no fígado, como exemplo:
- Fatores genéticos: Numerosos polimorfismos genéticos nas isoenzimas do
CYP podem culminar em metabolismo diminuído, falta de metabolismo ou me-
tabolismo excessivo de um composto. Essa variabilidade genética pode ser a
origem de algumas reações de hipersensibilidade a medicamentos específicos.
- Consumo de álcool: A ingestão crônica pode aumentar a atividade de algumas
CYPs. O álcool também inibe a síntese de glutationa. Drogas como acetamino-
feno, isoniazida, cocaína e metotrexato foram relatadas como tendo hepatotoxi-
cidade aumentada quando associadas ao álcool.
- Presença de outros medicamentos: O uso concomitante de dois ou mais me-
dicamentos pode ser um dos fatores mais importantes que afetam os compo-
nentes do sistema CYP e influenciam o metabolismo dos medicamentos. Um
medicamento pode atuar como inibidor do citocromo P450 e retardar o meta-
bolismo de outro, ou, pode induzir o CYP450 e acelerar o metabolismo de outro.
Por isso, cuidado ao prescrever múltiplos fármacos! Certifique-se sempre se
esta interação é possível entre as classes prescritas.
- Dados demográficos do paciente: Foi relatado um decréscimo geral na ativida-
de da CYP com o aumento da idade. Além disso, reações de conjugação (fase
II) mostram-se reduzidas em idosos frágeis, embora isso não seja visto consis-
tentemente. Cuidado com a prescrição de medicamentos para idosos!

5. MECANISMO DE LESÃO HEPÁTICA

Como dito anteriormente, as reações hepatotóxicas podem ser divididas naque-
las de hepatotoxicidade direta, cujos principais representantes são o tetracloreto de
carbono, tricloetileno, fósforo, tetraciclinas e paracetamol; e nas idiossincráticas,
que apresentam menor incidência, geralmente, estando associadas a mecanismos
imunológicos, tendo como representantes mais comuns o halotano, isoniazida e
clorpromazina.
A lesão hepática causada por drogas do primeiro grupo é característica, reprodu-
zível em modelos experimentais, dose-dependente e com curta fase de latência. Já a
lesão desencadeada pelas substâncias do segundo grupo não exibe elementos que
as definam, não sendo uniformes e com fase de latência variável. Nesse grupo, verifi-
ca-se ainda que manifestações sistêmicas são comuns, como febre, rash, artralgias,
eosinofilia, leucocitose e aparecimento de autoanticorpos.

Hepatite Tóxica 10
 Pontuamos, no entanto, que esta é uma divisão didática, visto que a lesão do
hepatócito, a participação de outras células hepáticas e a ativação de mecanismos
imunes estão conectados e passíveis de modulação por fatores predisponentes, tan-
to individuais quanto ambientais.
A lesão ao hepatócito pode decorrer de diferentes mecanismos de agressão,
como ligação covalente às estruturas celulares, peroxidação lipídica, reações de
oxidação e depleção de glutationa. Essas agressões podem culminar em alterações
patológicas e prejudiciais à estruturas vitais da célula, como o arcabouço mitocon-
drial, o citoesqueleto celular ou, por fim, as alterações celulares de homeostase
iônica. A depender no nível de comprometimento mitocondrial e do balanço entre
fatores ativadores e inibidores das vias intracelulares de sinalização, o destino da
célula pode ser a necrose ou a apoptose, iniciando assim o processo inflamatório.

FLUXOGRAMA – DANO CELULAR AO HEPATÓCITO.

Droga

Metabólito

Ligação covalente/
Depleção de glutationa/
Peroxidação lipídica/
Oxidação

Mitocôndria Toxicidade metabólica Citoesqueleto

Homeostase iônica

Edema celular;
aumento Ca+2

Enzimas citolíticas

Distorção da
Depleção de ATP Necrose/apoptose
arquitetura celular

Fluxograma 1: Fluxograma com as etapas biomoleculares da lesão hepática, desde a ingestão da

droga hepatóxica até a necrose/apoptose dos hepatócitos.
Fonte: Autoria própria.

Hepatite Tóxica 11
 Os hepatócitos lesados podem liberar produtos de peroxidação lipídica, interme-
diários reativos de oxigênio e IL-8, ativando assim as células de Kupffer. Estas, por
sua vez, liberam diversas citocinas, tais como TNF, IL-1, IL-8 e também intermediários
reativos de oxigênio, que lesam diretamente o hepatócito, ativam as células de Ito,
responsáveis por desencadear a fibrose hepática, e as células endoteliais dos vasos
sanguíneos, favorecendo o recrutamento e ativação de polimorfonucleares.

FLUXOGRAMA – PARTICIPAÇÃO DE DIFERENTES CÉLULAS NA LESÃO CELULAR.

PPL: PRODUTOS DE PEROXIDAÇÃO LIPÍDICA; ERO: ESPÉCIE REATIVA DE OXIGÊNIO;
TNF: FATORES DE NECROSE TUMORAL; IL: INTERLEUCINA.

Droga

Endotoxinas Metabólito
ERO, IL-8, PPL

Célula de Kupffer Hepatócito

TNF, ERO, IL
Célula de Ito

ERO,
Fibrose
Proteases
TNF, ERO, IL
Células endoteliais IL-8

Adesão
venoclusiva
IL-8
Polimorfonucleares

Fluxograma 2: Fluxograma ilustrando a participação dos diferentes tipos celulares presentes no fíga-
do e suas contribuições para a lesão hepática.
Fonte: Autoria própria.

Quando a lesão decorre de ativação de mecanismos imunes, verifica-se a for-

mação de um metabólito que pode conduzir a ligações covalentes em estruturas
celulares, formando um hapteno. Estes são reconhecidos por macrófagos, que os
apresentam aos linfócitos, desencadeando uma resposta imune direcionada.

Hepatite Tóxica 12
 Saiba mais! Os achados histológicos da hepatite tóxica podem
exibir colestase aguda ou crônica, esteatose e esteato-hepatite, granulomas,
necrose zonal e fosfolipidose. Além disso, pode evidenciar sinas de obstrução
da saída venosa hepática, síndrome de obstrução sinusoidal e peliose hepática
que é uma condição rara, caracterizada por proliferação de capilares sinusoi-
dais que resultam em cavidades císticas cheias de sangue, com capacidade
expansiva e parecida com lesões malignas.

6. FATORES DE RISCO
Apesar da imprevisibilidade das reações de hepatotoxicidade, os idosos apresen-
tam menor depuração hepática devido a um menor volume hepático e redução do
fluxo sanguíneo. Raramente, ocorre em crianças. Contudo as formas idiossincráticas
exibem incidência superior neste grupo etário, quando comparado com adultos.
De forma geral, existe maior propensão das mulheres a desenvolverem quadros
de hepatotoxicidade. Doença hepática prévia, especialmente cirrose, condiciona a
metabolização, funcionando também como fator de risco. A insuficiência renal, por
dificultar a excreção de fármacos ou metabólitos, também é um predisponente. A
obesidade modifica a distribuição e metabolização de fármacos muito lipossolúveis,
além de predispor à existência prévia de esteatose/esteato-hepatite.
Exposição anterior a determinados medicamentos pode funcionar como fator
sensibilizador. Pacientes soropositivos (HIV+) também parecem estar mais sujeitos
à hepatotoxicidade a certos antibióticos. Como é de se esperar, deficiências nutricio-
nais, seja por dieta inadequada ou prejuízo à absorção desses compostos, também
podem elevar a probabilidade de reações que resultem em lesão hepática diante de
fármacos como o paracetamol, devido à depleção hepática de glutationa.

Hepatite Tóxica 13
 Padrão de lesão hepática induzida por medicamentos e tóxicos
Padrão de Exemplos de agentes
Achados morfológicos
lesões associados

Contraceptivos e esteroides anaboli-

Colestática Colestase hepatocelular leve sem infiltração zantes, antibióticos, HAART (Terapia
intravenosa altamente ativa)

Hepatite Colestase com atividade necroinflamatória lobular;

Antibióticos, fenotiazinas, estatinas
colestática pode demonstrar destruição do ducto lobular

Necrose focal dos hepatócitos Metildopa, fenitoína

Necrose
Necrose maciça Parecetamol, halotano
hepatocelular
Hepatite crônica Isoniazida

Etanol, corticosteroides, metotrexate,

Grandes e pequenos vacúolos de gordura nutrição parenteral total
Esteatose
Esteatose microvesicular Valproato, aspirina, tetraciclina (sín-
hepática
Esteato-hepatite com corpúsculos de Mallory-Denk drome de Reye), HAART
Etanol, amiodarona

Fibrose e Álcool, metotrexate, enalapril, vitami-

Fibrose periportal e pericelular
cirrose na A e outros retinóides

Sulfonamidas, amiodarona,
Epitelioides não caseosos
Granulomas isoniazida
Granulomas com anel de fibrina
Alopurinol

Síndrome de obstrução sinusoidal: obliteração de

Quimioterapia em altas doses, chá
veias centrais
Lesões de ervas
Síndrome de Budd-Chiari
vasculares Contraceptivos orais
Peliose hepática: cavidades cheias de sangue, re-
Esteroides anabolizantes, tamoxifeno
vestidas ou não por células endoteliais

Contraceptivos orais, esteroides

Adenoma hepatocelular
anabolizantes
Carcinoma hepatocelular
Neoplasias Álcool, torotraste
Colangiocarcionoma
Torotraste
Angiossarcoma
Torotraste, cloreto de vinil

Tabela 2: Principais padrões de lesão hepática, seus achados morfológicos e exemplos de agentes
etiológicos compatíveis.
Fonte: Autoria própria.

Hepatite Tóxica 14
7. MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
A sintomatologia não é específica, podendo variar de pessoa para pessoa. Os
sintomas podem incluir dor abdominal, cansaço, fraqueza, febre, náusea, vômito, ina-
petência, urina escura, fezes acólicas e icterícia. Além disso, anormalidades leves e
assintomáticas nos testes hepáticos e colestase com prurido e icterícia, remetendo
a um quadro de hepatite viral e insuficiência hepática aguda, podem estar presentes.
A lesão hepática crônica, causada por substâncias químicas, pode ser semelhante
a outras causas de doença hepática crônica, como hepatite autoimune, cirrose biliar
primária, colangite esclerosante ou doença hepática alcóolica. Em alguns pacientes,
a lesão crônica hepatotóxica pode progredir para cirrose.
Muitos pacientes são assintomáticos e recebem o diagnóstico apenas devido a
testes laboratoriais de rotina. A hepatomegalia pode ser percebida ao exame físico, e
em casos graves, podem ocorrer coagulopatia e encefalopatia hepática, indicando in-
suficiência hepática aguda. Pacientes em quadros crônicos podem exibir fibrose ou
cirrose significativa e apresentar sinais e sintomas associados à cirrose ou descom-
pensação hepática, como, por exemplo, icterícia, eritema palmar e ascite.
O paciente pode manifestar ainda uma reação de hipersensibilidade, com febre e
erupção cutânea, ou uma doença semelhante à mononucleose (pseudomononucleo-
se). Em alguns casos, o paciente tem outros órgãos afetados, havendo toxicidade da
medula óssea, rim, pulmão, pele e vasos sanguíneos.
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS NA HEPATITE TÓXICA.

Prurido Urina escura

Icterícia Fezes acólicas

Erupção cutânea Coagulopatia

Eritema palmar Náusea, vômito

Dor no quadrante
Ascite
superior do abdome

Inapetência Fadiga

Febre Encefalopatia hepática

Fluxograma 3: Principais sintomas e sinais encontrados em casos de hepatite tóxica/

medicamentosa.
Fonte: Autoria própria.

Hepatite Tóxica 15
 Se liga! Os pacientes com lesão hepatocelular terão elevação des-
proporcional de suas aminotransferases, enquanto os pacientes com lesão co-
lestática terão predominantemente uma elevação do seu ALP. No caso de lesão
hepatocelular aguda, a elevação das aminotransferases pode estar 25x acima
do limite superior normal.
A bilirrubina sérica pode estar elevada tanto na lesão hepatocelular, quanto na
colestática. Pacientes com reações de hipersensibilidade podem ter eosinofilia
periférica, enquanto aqueles com doença semelhante à mononucleose podem
apresentar linfocitose e linfócitos atípicos.

8. DIAGNÓSTICO
Sintomas inespecíficos que surgem após a introdução de um medicamento (náu-
sea, anorexia, mal-estar, fadiga, prurido e dor no quadrante superior do abdome)
podem servir como indicativo de toxicidade do medicamento. Dessa forma, o diag-
nóstico envolve a obtenção de uma anamnese detalhada e a realização de exames
de sangue para procurar outras causas de lesão. Havendo evidência de colestase,
também é recomendado o emprego de exame de imagem, para afastar obstrução
biliar.
Assim, pontua-se, sobre a dificuldade deste diagnóstico, que depende de uma
história detalhada e da exclusão de outras causas potenciais, não existindo biomar-
cadores específicos ou características histológicas próprias de lesão hepática por
medicamentos. Todavia, uma vez que o diagnóstico de hepatotoxicidade é feito de
forma precoce e precisa, a subsequente suspensão da substância causadora con-
segue interromper a progressão da doença e sua evolução para apresentações cada
vez mais graves ou crônicas. Assim, deve ser avaliado:

• A exposição ao medicamento precedeu o aparecimento da lesão hepática, ain-

da que o período de latência seja variável;
• Doença hepática subjacente é excluída;
• Interromper o medicamento leva à melhora na lesão hepática;
• A recorrência rápida e grave pode ocorrer se houver exposição repetida ao
medicamento (porém, não é recomendado ofertar a droga novamente ao
paciente);
• Medicamento utilizado pelo paciente já causou lesão hepática em outros
pacientes.

Hepatite Tóxica 16
 Clinicamente, muitas escalas têm sido propostas para auxiliar na avaliação desse
quadro. Contudo, nenhuma ainda consegue cobrir com certeza as diversas nuances
dessa doença. Se o teste para causas alternativas de lesão hepática for negativo e o pa-
ciente tiver sido exposto a um medicamento que se associe com a lesão hepática, nor-
malmente não é realizada biópsia hepática.
Do ponto de vista do diagnóstico histológico, a lesão mais encontrada é a hepa-
tocelular aguda (aproximadamente 90% dos casos). Leva à necrose ou apoptose
hepatocelular, esteatose e/ou degeneração celular. A lesão hepatocelular pode
ser irregular, afetando hepatócitos isolados, ou confluente, afetando grupos de
hepatócitos.
Necrose zonal é característica de compostos com toxicidade intrínseca previsível,
dependente da dose, como halotano (zona 3), tetracloreto de carbono (zona 3), ace-
taminofeno (zona 3) e cocaína (zona 1). A necrose isolada nas zonas 1 e 2 é rara, e
necrose centrolobular (zona 3) é o tipo mais comum. Pode haver pouca ou nenhuma
resposta inflamatória, mas as células danificadas podem acumular gordura.
A necrose não zonal aparece em padrão semelhante ao da hepatite viral. Ocorre
mais comumente nos compostos que produzem lesão idiossincrática (fenitoína, me-
tildopa, isoniazida, diclofenaco). Alguns medicamentos, como a aspirina, produzem
um padrão inespecífico de lesão, que é tipicamente reversível e raramente progride à
insuficiência hepática progressiva.
A lesão aguda pode progredir para lesão crônica em 5%-10% dos casos, e esta
lesão se assemelha com a doença hepática crônica decorrente de hepatite autoimu-
ne, viral ou doença hepática alcoólica crônica. Alguns dos agentes que mais se as-
sociam com progressão para cronicidade são amoxicilina-clavulanto, atorvastatina,
metotrexato, heroína, produtos à base de plantas e suplementos alimentares. Drogas
que evoluem para cirrose incluem metotrexato, isoniazida, amiodarona, enalapril e
ácido valpróico.
Quando o paciente desenvolver colestase aguda, os achados podem incluir coles-
tase pura, com pouco dano, ou inflamação hepatocelular. Geralmente, a obstrução
do canalículo ocorre na zona 3. Esse tipo de lesão é comumente observada em pa-
cientes que fazem uso de esteroides anabolizantes ou contraceptivos orais.
Os medicamentos causadores deste tipo de lesão interferem na secreção dos
constituintes biliares e de outras substâncias pigmentares e corantes através da
proteína excretora do sal biliar. A colestase crônica induzida por medicamentos se
assemelha, histologicamente, a outras causas de colestase crônica, como as entida-
des colestáticas primordiais, a CEP e a CBP, colangite esclerosante primária e cirrose
biliar primária, respectivamente.
Drogas que interrompem a beta-oxidação mitocondrial de lipídios e a produção
de energia oxidativa levam à esteatose, relacionada com esteato-hepatite, causa-
da por alta dose de tetraciclina intravenosa, ácido valproico, ácido acetilsalicílico e
amiodarona. Esta, tipicamente, é microvesicular e composta, predominantemente,
por triglicerídeos. Por sua vez, a esteatose crônica induzida por medicamentos é
macrovesicular.

Hepatite Tóxica 17
 Pacientes que exibem granulomas hepáticos induzidos por medicamentos os exi-
bem nas áreas periportal e portal, mas eles também podem ser visualizados no pa-
rênquima. Geralmente, são não necrosantes e não associados aos ductos biliares.
Síndrome de Budd-Chiari pode surgir por trombose induzida por drogas nas veias
hepáticas ou na veia cava inferior. Os achados histológicos incluem congestão cen-
trozonal, necrose hepatocelular e hemorragia. Síndrome de obstrução sinusoidal
hepática também pode ocorrer, mas a obstrução ao fluxo venoso aqui se dá por oclu-
são de vênulas terminais e dos sinusoides.
Fosfolipidose também é descrita, consistindo em lisossomos ingurgitados de
fosfolipídios, resultando em hepatócitos espumosos. Acredita-se que haja uma alte-
ração entre o fosfolipídio e a droga agressora que leva à formação de um complexo
que evita a degradação das moléculas de fosfolipídios. Parece haver elevada inci-
dência de cirrose em pacientes com este tipo de lesão.
A peliose hepática é rara e caracteriza-se por múltiplas, pequenas e dilatadas ca-
vidades com sangue no parênquima. Os medicamentos que podem levar à peliose
incluem andrógenos, esteroides contraceptivos e drogas quimioterápicas.
Ao ser diagnosticada a lesão hepática induzida por fármacos, os causadores de-
vem ser suspensos, instituindo suporte clínico ao paciente. Para alguns medicamen-
tos existem antídotos, e discutiremos mais detalhadamente sobre estas questões no
tópico seguinte.
A partir de uma história clínica bem coletada, torna-se fundamental, na investiga-
ção de hepatopatias, conhecer quais exames complementares devem ser solicitados
para cada tipo de lesão. Nos casos de conhecida lesão hepatocelular ou mista, que
aprendemos anteriormente como chegar a tal informação a partir do hepatograma,
devemos solicitar as sorologias virais, para afastar hepatites A, B, C, ou por CMV, EBV
ou Herpes. Ainda nesse contexto, é importante afastar a hepatite autoimune com
a solicitação dos complexos e componentes do sistema imune. Já nos casos de
conhecida lesão colestática, os exames complementares fundamentais são os de
imagem, como US, TC e CPRM, para investigar patologias como coledocolitíase, co-
lestase esclerosante primária (CEP) ou cirrose biliar primária (CBP).

Se liga! Por vezes, toda investigação não invasiva proposta an-

teriormente não é capaz de apontar um diagnóstico e então, surge a dúvida:
“Quando biopsiar?” Em casos de forte suspeita de hepatite autoimune (HAI) e
nos pacientes que tiveram piora pós suspensão do fármaco possível causador
da doença ou que possuem a necessidade de manter o uso do medicamentos,
vale a pena fazer a biópsia hepática.

Hepatite Tóxica 18
9. EXEMPLOS CLÁSSICOS DE
FÁRMACOS HEPATOTÓXICOS

Analgésicos
Paracetamol (acetaminofeno): a hepatotoxicidade é rara com doses de até 4 g/
dia, porém frequente em doses a partir de 7,5 g/dia e doses superiores a 140 mg/kg
estão associadas com apresentações graves da doença, como hepatite fulminante
e, até mesmo, falência hepática aguda. Em pacientes com hepatopatias prévias, al-
cóolatras, desnutridos ou em uso de medicação indutora do citocromo P450, doses
baixas (2 g/dia) podem ser hepatotóxicas.
A metabolização do paracetamol por uma enzima do complexo CYP tem como
subproduto o N-acetil-p-Benzoquinona, que, por sua vez, será inativado por ligação
covalente com a glutationa. Porém, ocorrendo produção excessiva desse metabólito
ou depleção de glutationa, o NAPQI conjuga-se a proteínas celulares. Essa ligação
causa desnaturação proteica, com consequente perda da função, provocando, além
disso, peroxidação lipídica.
A lesão histológica característica, como dito anteriormente, é a necrose centro-
lobular (zona 3), por ser nessa região em que há maior concentração de citocromo
P4502E1. As manifestações clínicas que levam o indivíduo aos serviços de saúde
comumente são dor abdominal, náuseas e vômitos associados à icterícia. Todavia, é
preciso se atentar para o fato de que esses pacientes podem progredir para formas
graves como a falência hepática aguda. Nesse contexto, na busca pela substância,
a dosagem do paracetamol sérico pode ser realizada até 24h após ingestão, sendo
mais útil entre a 4a e 12a hora.
Para a overdose dessa droga existe um antídoto, a N-acetilcisteína, porém sua ins-
tituição será inferida a partir do Normograma de Rumack-Mattew. A N-acetilcisteína
é um precursor da glutationa e, ao aumentar o depósito de glutationa no fígado, di-
minuirá a ação tóxica do paracetamol. Ela auxilia, dessa forma, na desativação do
NAPQI, mas não reverte o dano já feito. Após 24h de intoxicação pelo paracetamol, o
uso desse antídoto é questionável, mas ainda se recomenda sua administração, por
via oral ou intravenosa.

Conceito: O Normograma de Rumack-Mattew é a representação

gráfica dos níveis de paracetamol X tempo. O gráfico deve ser empregado ape-
nas quando em uma única ingestão aguda.

Hepatite Tóxica 19
 Esse antídoto pode ser administrado por via oral ou intravenosa, diluído em soro
glicosado a 5%. Na primeira opção, é realizada uma dose de impacto de 140mg/kg.
Depois, de 4 em 4 horas são realizadas doses adicionais com a metade da quantida-
de inicial, 70mg/kg. Pelo sabor desagradável, sua ingestão oral pode causar náusea
e vômitos. A fim de evitá-los, ela pode ser administrada diluída em sucos de frutas ou
bebida carbonada, em proporção de 1:4. Se ainda assim houver enjoo, os antieméti-
cos podem ser empregados. Se houver vômito após uma hora da ingestão, será ne-
cessário repetir a dose. Por fim, é incomum que pacientes tenham reações alérgicas
ao medicamento.
Já por via endovenosa, faremos uma dose de impacto com 150mg/kg diluida em
200ml de soro glicosado a 5% e administrada em sua inteireza dentro de 15 minutos.
Em seguida, nas primeiras 16 horas, a cada 4 horas, serão administradas doses de
manutenção (50mg/kg em 500ml de soro glicosado a 5%), seguidas de doses de 100
mg/kg, em 1000 mL de soro glicosado a 5%. No manejo para crianças, é recomenda-
do realização de ajuste de doses para que o volume a ser descartado seja diminuído.
O carvão ativado é administrado caso se presuma que o paracetamol continue no
organismo. Diante de pacientes com conhecida insuficiência hepática em apresenta-
ção fulminante, o transplante hepático é recomendado.

Acetaminofeno

95% 5%

Detoxificação por
Atividade da CYP2E1
enzimas de fase II

Excreção na urina
como conjugado de Conjugação com GSH NAPQ
glicuronato ou sulfato

Adutos de proteínas
Ausência de toxicidade
Peroxidação lipídica

Necrose de hepatócitos
Insuficiência hepática

Fluxograma 4: Vias de metabolização do Acetaminofeno e suas etapas até a lesão hepática com ne-
crose de hepatócitos e insuficiência hepática.
Fonte: Autoria própria.

Hepatite Tóxica 20
 Salicilatos: Em doses superiores a 3g/dia, mais da metade dos indivíduos apre-
sentam elevação da dosagem sérica das transaminases. No exame histológico, é
possível observar necrose focal, com ou sem granulomas e evidente colestase. A re-
lação entre ingestão da substância e lesão hepática é dose-dependente e rapidamen-
te reversível. Destaca-se ainda a relação entre a síndrome de Reye, ainda na infância,
com administração de salicilatos, presumivelmente pela ação inibitória sobre a beta-
-oxidação dos ácidos graxos de cadeia longa.

Saiba mais! Síndrome de Reye

A síndrome de Reye é uma forma rara de encefalopatia aguda e infiltração
gordurosa no fígado que tende a ocorrer após infecções virais agudas, como
as causadas por influenza A ou B e varicela, particularmente, quando são em-
pregados os salicilatos, sendo que o uso de salicilatos durante essas doenças
aumenta até 35x o risco da síndrome.
O diagnóstico é clínico e o tratamento consiste na instituição de medidas de
suporte. A doença afeta a função mitocondrial, provocando alterações no meta-
bolismo dos ácidos graxos e carnitina. As manifestações clínicas podem envol-
ver alteração do estado mental, com amnésia, fraqueza, mudanças na visão e
audição e letargia, até episódios intermitentes de desorientação e agitação que
podem progredir rápida e progressivamente para ausência de respostas, postu-
ra decorticada e descerebrada, convulsões, flacidez, pupilas permanentemente
dilatas e parada respiratória.

A superdosagem de aspirina (ácido acetilsalicílico) costuma ser acidental em crian-

ças e relacionada a tentativas de suicídio em adultos. A superdosagem causa alcalose,
devido à estimulação do centro respiratório bulbar. Se segue com acidose metabólica e
acúmulo de piruvato e lactato; a acidose aumenta a formação de espécies não ionizadas
de salicilatos. Estas se difundem no cérebro, produzindo de náusea até coma. A ingestão
de 2 a 4 g em crianças e de 10 a 30 g em adultos pode ser fatal.
O carvão ativado pode ser empregado tão rápido quanto for possível, a menos que
seja contraindicado, como em casos de alteração do estado mental. Após a correção
das anormalidades de volume e eletrólitos, a diurese alcalina pode ser utilizada, vi-
sando o aumento do pH urinário.

Hepatite Tóxica 21
 Anticonvulsivantes
Fenitoína: pode ser a causa de, a nível biomolecular, citólise e colestase. Contudo,
a progressão da doença com a manutenção do uso do medicamento pode evoluir
para hepatites fulminantes. Costuma ocorrer nas primeiras 4 semanas de uso da
droga e é acompanhada de manifestações sistêmicas, incluindo apresentação gas-
trointestinal com náusea, vômito e anorexia, e sintomas relacionados ao SNC, como
sonolência, fadiga, nistagmo, ataxia, distúrbios visuais, confusão e tontura.

Saiba mais! Síndrome de Stevens-Johnson

Trata-se de uma reação idiossincrática grave e rara que atinge em torno de 1,2
a 6:1.000.000 pessoas por ano. Em cerca de 50% a 80% dos casos é causada
por uma hipersensibilidade tardia à fármacos, porém outras etiologias, como
infecções bacterianas e virais, também podem desencadear a síndrome.
Caracteriza-se por lesões mucocutâneas com padrão eritematoso ou purpúrico,
que confluem em tronco e face, que aparecem após 4 a 28 dias do início do uso
da medicação. A maior complicação da Síndrome é a sepse e sua mortalidade
gira em torno de 5%.
O tratamento inicial é feito com a retirada da medicação e com a instituição de
medidas de suporte. A fenitoína é uma droga que tem demonstrado forte asso-
ciação com a ocorrência da Síndrome de Steven-Johnson.

Valproato de sódio: esta droga está associada com a alteração do hepatograma

em até 40% dos indivíduos que fizeram seu uso de forma contínua. Apesar disso,
hepatotoxicidade com manifestações clínicas foi incomum. Atualmente, temos que
a incidência de hepatite fulminante, em crianças até os dois anos de idade, é de
1:7000. Para crianças mais velhas e adultos, a incidência é de 1:45000.
Para pacientes em uso de diversos medicamentos concomitantemente, princi-
palmente com associação de valproato de sódio com indutores enzimáticos, o risco
de hepatite grave é elevado tal que entre crianças menores de dois anos torna-se de
1:500 e, para os demais, de 1:7000. Na história clínica desses pacientes, é comum
encontrar relatos de febre, anorexia, convulsões, náuseas e vômitos. Ao exame histo-
patológico, é possível observar esteatose microvesicular haja visto o prejuízo à beta-
-oxidação mitocondrial.
Medidas de suporte devem ser instituídas. Na ocorrência de convulsões, benzo-
diazepínicos podem ser administrados. Sugere-se ainda o uso de Naloxona, visto que
é relatado que essa droga inverte a depressão do SNC (iniciar com dose de 0,04 mg
e titular para cima).

Hepatite Tóxica 22
 A hiperamonemia e a hepatotoxicidade induzidas pelo ácido valpróico podem
ser mediadas, em parte, pela deficiência de carnitina. Assim, a suplementação de
carnitina pode prevenir e atenuar esses efeitos adversos. Recomenda-se essa suple-
mentação para pacientes em coma, com hepatotoxicidade grave, encefalopatia hi-
peramonêmica ou ainda em pacientes com hiperamonemia assintomática, mas com
condições de toxicidade significativa.
A descontaminação gastrointestinal com carvão ativado em dose única é reco-
mendada para todos os pacientes com suspeita de envenenamento pela droga em
questão. A lavagem orogástrica não é recomendada rotineiramente para a elimina-
ção aprimorada do ácido valpróico, porque a morbidade desse procedimento supera
suas vantagens teóricas sobre o carvão ativado sozinho.

Saiba mais! O consumo de chás é alto no Brasil. Certamente você

já ouviu alguém dizer que “bebe chá, como bebe água”, ou conhece alguém que
faz um litro do chá e bebe durante todo o dia. O paciente deve sempre ser aler-
tado do perigo de consumir chá de modo excessivo, visto que estes, quando
em consumo contínuo, apresentam também posologia e dose!
Algumas ervas são associadas com hepatotoxicidade, podemos exemplificar:
Alcaloides da Pirrolizidina – Seu potencial de causar lesão hepática é grande e
o mecanismo fisiopatológico é, principalmente, de indução de doença veno-o-
clusiva. A depender da dose, pode causar até mesmo insuficiência hepática ful-
minante ou quadros crônicos, se a exposição for prolongada. Este é o principal
grupo de ervas com poder hepatotóxico e as espécies que vale a pena conhecer
são: Senecio, Crotalaria, Heliotropiun e Symphytum officinale. É o mais importan-
te grupo de plantas com potencial hepatotóxico.
Kava-Kava (Piper methysticum) – Já consta em literatura relatos de hepatites
de apresentação aguda, inclusive, com evolução para quadros fulminantes me-
diante consumo dos princípios ativos dessa erva.
Sena (Cassia angustifolia) – É comumente consumida com a finalidade de
substituir laxantes. Em paciente que fez uso abusivo, com altas doses, houve
relato de hepatite aguda.
Cáscara Sagrada (Rhamnus purshiana) – Assim como Sena, essa erva também
é utilizada como laxante. Atualmente, está sendo associada a hepatites coles-
táticas e, por uso persistente, à hepatopatia crônica.
Chá Verde (Camellia sinensis) – Por fim, essa que é talvez a mais conhecida
entre as ervas aqui citadas. O chá verde figura como um dos chás naturais mais
ingeridos mundialmente e, em diferentes contextos, é tida até como planta me-
dicinal. Contudo, alguns casos de hepatite de mecanismo hepatocelular foram
associados ao seu consumo. Felizmente, foram casos com remissão completa
de sintomas e lesão em cerca de dois meses de interrupção do consumo.

Hepatite Tóxica 23
10. MANEJO
O tratamento dos pacientes com hepatite medicamentosa possui dois grandes
pilares: o manejo da toxicidade da droga consumida previamente e o manejo dos
sintomas associados, principalmente o prurido, comumente associado à hiperbilirru-
binemia. No tópico anterior, já foram discutidos alguns dos tratamentos específicos
para as diferentes drogas associadas à DILI. Aqui, de forma breve, discutiremos ou-
tras modalidades de manejo. Em casos de conhecida hipersensibilidade ou padrão
histológico semelhante ao de HAI, é recomendado introdução de terapia com corti-
coides. Já para manejo do prurido, as drogas de escolha são a colestiramina ou anti-
-histamínicos. Por fim, retomando tópico anterior, é importante não esquecer que nos
indivíduos com encefalopatia, ou seja, com insuficiência hepática grave, é recomen-
dado transplante hepático com brevidade. Para estes pacientes e para os demais, é
fundamental acompanhar, com o hepatograma, a evolução do paciente após retirada
do medicamento possível causador da doença.

Hepatite Tóxica 24
 Conduta de acordo
Previsível
com droga empregada

Idiossincrática Fenitoína
Exames laboratoriais Clínico

Mecanismo Acetaminofeno

Achados histológicos DIAGNÓSTICO AAS

Apresentação clínica CLASSIFICAÇÃO EXEMPLOS Valproato de sódio

Hepatite
tóxica
LESÃO HEPÁTICA INDUZIDA
MANIFESTAÇÕES Icterícia
POR FÁRMACOS

EPIDEMIOLOGIA FATOR DE RISCO Prurido

Espectro variável

Outros fármacos Náusea, vômito

1-3% dos pacientes
com hepatite

Idade Inapetência
Causa 25 a 30% de
hepatite fulminante
Genética Fadiga

12 % de mortalidade
Consumo de álcool

Mapa mental com um resumo dos tópicos abordados, desde a classificação até o diagnóstico da hepatite tóxica/medicamentosa.
Fonte: Autoria própria.

Hepatite Tóxica 25
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Hepatite Tóxica 27
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