2️⃣

Explanar a cerca do reparo

tecidual e morte celular
(processos bioquímicos e
celulares)

Apoptose
ALBERTS, B.; LEWIS, J. Apoptose. Em: Biologia Molecular da Célula. 5. ed.
Porto Alegre: Artmed, 2010. p. 1151–1166.

A morte celular desempenha um papel crucial no desenvolvimento de

animais e plantas e continua na vida adulta.

Em humanos adultos saudáveis, bilhões de células morrem na medula

óssea e nos intestinos a cada hora, equilibrando-se com a divisão
celular.

Essas mortes celulares são consideradas "suicídios" controlados,

ativando um programa de morte intracelular - a morte celular
programada.

Explanar a cerca do reparo tecidual e morte celular (processos bioquímicos e celulares) 1

 A ideia de que as células animais têm um programa de morte embutido
foi proposta nos anos de 1970, mas sua aceitação geral levou outros 20
anos e dependeu de estudos genéticos no nematódeo C. elegans.

A apoptose é a forma mais comum e bem entendida de morte celular

programada em animais.

Caracteriza-se por mudanças morfológicas específicas, incluindo

encolhimento e condensação celular, colapso do citoesqueleto e da
membrana nuclear, e fragmentação da cromatina nuclear.

As células apoptóticas frequentemente formam bolhas e se fragmentam

em corpos apoptóticos, que são prontamente fagocitados por células
vizinhas ou macrófagos, evitando uma resposta inflamatória prejudicial.

Em contraste à apoptose, a necrose celular ocorre em resposta a

injúrias agudas, como traumas ou falta de suprimento sanguíneo.

Causa expansão e ruptura celular, liberando conteúdos intracelulares e

desencadeando uma resposta inflamatória.

A apoptose é regulada por diversos mecanismos moleculares, e seu

desequilíbrio pode contribuir para doenças em humanos.

Discutir as funções e regulação da apoptose é essencial para

compreender seu papel na saúde e na doença humana.

Funções da Morte Celular Programada:

1. Eliminação de Células Desnecessárias durante o Desenvolvimento:

No desenvolvimento animal, a morte celular programada elimina células

desnecessárias, como no caso da formação de mãos e pés, onde as
células entre os dedos morrem para separá-los.

Durante a metamorfose de um girino em sapo, as células da cauda

morrem, levando à sua eliminação, pois não é mais necessária para o
sapo.

2. Regulação do Número de Células:

No desenvolvimento do sistema nervoso, a morte celular programada

ajusta o número de células nervosas para igualar-se ao número de
células-alvo que se conectam ao nervo.

3. Controle de Qualidade no Desenvolvimento:

Explanar a cerca do reparo tecidual e morte celular (processos bioquímicos e celulares) 2

 Eliminação de células anormais, posicionadas incorretamente, não
funcionais ou potencialmente perigosas, como no sistema imune
adaptativo, onde a apoptose elimina linfócitos T e B que falham em
produzir receptores antígeno-específicos utilizáveis.

4. Manutenção do Equilíbrio em Tecidos Adultos:

Em tecidos adultos, a morte celular e a divisão celular são finamente

reguladas para manter o equilíbrio. Por exemplo, no fígado de um rato, a
apoptose aumenta após a interrupção do tratamento com fenobarbital,
quando as células hepáticas retornam ao seu tamanho original.

5. Manutenção de Suprimentos Prontos de Células:

Na medula óssea humana, neutrófilos são continuamente produzidos

em grande número, mas a maioria morre por apoptose dentro de poucos
dias. Isso mantém um suprimento pronto de neutrófilos de vida curta,
prontos para combater infecções rapidamente.

6. Resposta a Danos nas Células:

Células animais podem entrar em apoptose em resposta a danos em

suas organelas, como o dano no DNA, que pode levar a mutações
promotoras de câncer se não forem reparadas. A apoptose serve como
uma forma de prevenir o desenvolvimento de câncer eliminando células
danificadas.

Características Bioquímicas das Células Apoptóticas:

1. Modificações no DNA:

Durante a apoptose, o DNA cromossômico é clivado em fragmentos de

diferentes tamanhos por uma endonuclease, resultando em um padrão
característico de fragmentos quando analisados por eletroforese em gel.

A clivagem do DNA gera muitos DNAs novos, marcados em núcleos

apoptóticos com nucleotídeos marcados usando a técnica TUNEL
(marcação de extremidades de dUTP mediada por TdT).

2. Mudanças na Membrana Plasmática:

O fosfolipídeo fosfatidilserina, normalmente localizado na camada

interna da bicamada lipídica da membrana plasmática, se desloca para a
camada externa nas células apoptóticas.

Explanar a cerca do reparo tecidual e morte celular (processos bioquímicos e celulares) 3

 A exposição de fosfatidilserina na superfície celular serve como
marcador de apoptose e sinaliza para células vizinhas e macrófagos
fagocitarem a célula morta.

3. Alterações nas Mitocôndrias:

Células apoptóticas frequentemente perdem o potencial elétrico através

da membrana interna de suas mitocôndrias, o que pode ser detectado
usando marcadores fluorescentes.

Proteínas como citocromo c são liberadas do espaço intermembranas

da mitocôndria durante a apoptose, e essa relocação pode ser usada
como marcador da apoptose.

Cascata Proteolítica da Apoptose:

1. Caspases:

A maquinaria intracelular responsável pela apoptose depende de uma

família de proteases chamadas caspases, que clivam proteínas-alvo em
ácidos aspárticos específicos.

As caspases são sintetizadas como procaspases inativas e são ativadas

por clivagem proteolítica.

A cascata proteolítica é amplificada, pois as caspases ativadas clivam e

ativam outras procaspases.

2. Tipos de Caspases:

Existem caspases iniciadoras, que agem no início da cascata

proteolítica, e caspases executoras, que são ativadas pelas caspases
iniciadoras e clivam proteínas-alvo específicas na célula.

As caspases requeridas para a apoptose variam de acordo com o tipo

celular e o estímulo.

3. Ativação das Caspases:

As procaspases iniciadoras são ativadas por meio de complexos de

ativação, que são formados quando a célula recebe um sinal para entrar
em apoptose.

As caspases iniciadoras ativadas clivam umas às outras, tornando o

processo irreversível, e então ativam as caspases executoras, iniciando
a cascata proteolítica.

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 Vias de Sinalização da Apoptose:
As duas vias de sinalização bem entendidas que podem ativar a cascata
de caspase levando à apoptose em células animais são a via extrínseca
e a via intrínseca, cada uma usando sua própria procaspase iniciadora e
seu complexo de ativação.

Via Extrínseca da Apoptose:

1. Ativação por Receptores de Morte:

Proteínas de sinalização extracelular se ligam a receptores de morte na

superfície celular, desencadeando a via extrínseca da apoptose.

Receptores de morte, como o receptor Fas, possuem um domínio

extracelular de ligação ao ligante, um domínio transmembrana e um
domínio de morte intracelular.

A ativação ocorre quando o ligante se liga ao receptor de morte,

formando homotrímeros que recrutam proteínas adaptadoras
intracelulares e procaspases iniciadoras, formando o complexo DISC.

2. Formação do DISC:

O complexo DISC (death-inducing signaling complex) ativa as

procaspases iniciadoras (procaspase-B, procaspase-10), que, por sua
vez, ativam as procaspases executoras para induzir a apoptose.

3. Regulação e Inibição:

Algumas células produzem proteínas inibidoras, como receptores

armadilha e FLIP, que competem com as procaspases iniciadoras nos
sítios de ligação no complexo DISC, inibindo a ativação da apoptose.

Isso previne a ativação inapropriada da via extrínseca da apoptose.

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 Via Intrínseca da Apoptose:
1. Dependência da Mitocôndria:

A via intrínseca da apoptose ocorre de dentro da célula, geralmente em

resposta a injúria ou estresse.

Dependente da liberação no citosol de proteínas mitocondriais, como o

citocromo c, que normalmente residem no espaço intermembranas das
mitocôndrias.

2. Formação do Apoptossomo:

O citocromo c se liga à proteína adaptadora Apaf1, formando o

apoptossomo, que recruta procaspases iniciadoras (procaspase-9).

As procaspases iniciadoras ativadas formam um complexo que ativa as

procaspases executoras, induzindo a apoptose.

3. Integração com a Via Extrínseca:

Em algumas células, a via extrínseca recruta a via intrínseca para

amplificar o sinal apoptótico, levando à morte celular.

Regulação e Integração de Vias de Sinalização:

Os receptores de morte também podem ativar outras vias de

sinalização, como a via NFKB, que promove a sobrevivência celular e
ativa genes envolvidos em respostas inflamatórias.

A interação entre as vias de sinalização é regulada por diferentes tipos

celulares e sinais ambientais.

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 Proteínas Bcl2 na Regulação da Via Intrínseca da Apoptose:
1. Regulação Apropriada da Apoptose:

A via intrínseca da apoptose é rigidamente controlada para garantir que

as células morram apenas quando necessário.

A família de proteínas Bcl2 desempenha um papel fundamental nessa

regulação, semelhante à família das caspases.

Regulam a via íntrínseca de apoptose príncipalmente pelo controle da

liberação do citocromo c e de outras proteínas íntermembranas
mitocondriais no citosol.

2. Classes Funcionais das Proteínas Bcl2:

Existem proteínas Bcl2 pró-apoptóticas e anti-apoptóticas.

As pró-apoptóticas aumentam a liberação de proteínas apoptóticas,

enquanto as anti-apoptóticas bloqueiam essa liberação.

Elas formam heterodímeros, onde uma proteína inibe a função da outra,

determinando o destino celular.

3. Estrutura das Proteínas Bcl2:

Proteínas antiapoptóticas, como Bcl2 e Bcl-XL, possuem quatro

domínios de homologia (BH1-4).

Proteínas pró-apoptóticas consistem nas subfamílias BH123 (Bax e Bak)

e BH3-apenas, que compartilham homologia apenas no domínio BH3.

4. Ativação das Proteínas Pró-apoptóticas:

Em resposta a um estímulo apoptótico, as proteínas pró-apoptóticas

BH123 formam oligômeros na membrana mitocondrial externa, liberando
citocromo c e outras proteínas intermembranas.

Bax e Bak são essenciais para a via intrínseca da apoptose em

mamíferos, sendo que pelo menos um deles é necessário para sua
ativação.

5. Localização e Função das Proteínas Bcl2:

Proteínas antiapoptóticas, como Bcl2 e Bcl-XL, estão localizadas na

membrana mitocondrial externa, retículo endoplasmático (RE) e
envelope nuclear.

Explanar a cerca do reparo tecidual e morte celular (processos bioquímicos e celulares) 7

 Elas impedem a liberação inapropriada de proteínas e Ca2+ dessas
membranas, inibindo a apoptose por ligação a proteínas pró-
apoptóticas.

6. Balanceamento das Atividades das Proteínas Bcl2:

Cada célula requer pelo menos uma proteína antiapoptótica para

sobreviver, mas a inibição de várias dessas proteínas é necessária para
induzir a apoptose.

As proteínas BH3-apenas desempenham um papel crucial na inibição

das proteínas antiapoptóticas, mediando a ativação da apoptose.

Papel das Caspases na Inibição das IAPs:

1. Inibidores de Apoptose (IAPs):

Identificados inicialmente em baculovírus, as IAPs evitam a apoptose

nas células hospedeiras infectadas.

Proteínas IAP possuem domínios BIR, que se ligam e inibem caspases

ativadas, além de marcar caspases para destruição pelos
proteossomos.

2. Neutralização das IAPs por Proteínas Anti-IAP:

Em Drosophila, proteínas anti-IAP são produzidas em resposta a

estímulos apoptóticos.

Exemplos incluem Reaper, Grim e Hid, que se ligam aos domínios BIR
das IAPs, neutralizando sua função inibidora.

A deleção desses genes bloqueia a apoptose, enquanto a inativação das

IAPs induz a apoptose em células de moscas.

3. Controvérsia sobre o Papel das Proteínas Anti-IAP em Mamíferos:

Em mamíferos, como camundongos, o papel das proteínas anti-IAP na

apoptose é mais controverso.

Proteínas como Smac (ou DIABLO) e Omi são liberadas do espaço

intermembranas mitocondrial para o citosol durante a apoptose,
bloqueando as IAPs e promovendo a apoptose.

No entanto, a inativação dessas proteínas em células de camundongos

não parece afetar a apoptose, levando à controvérsia sobre seus papéis
na regulação da apoptose.

Explanar a cerca do reparo tecidual e morte celular (processos bioquímicos e celulares) 8

 4. Regulação da Sensibilidade à Apoptose:

O equilíbrio entre as atividades das proteínas Bcl2, IAPs e anti-IAPs

determina a sensibilidade de uma célula animal aos estímulos indutores
de apoptose.

Em moscas, IAPs e anti-IAPs são dominantes, enquanto em mamíferos

as proteínas Bcl2 são predominantes.

Regulação da Apoptose por Fatores de Sobrevivência

Extracelulares:
1. Papel dos Sinais Extracelulares na Apoptose:

Os sinais extracelulares desempenham um papel fundamental na

regulação da apoptose, garantindo que as células respondam ao
ambiente de maneira apropriada para o organismo como um todo.

Algumas moléculas de sinalização estimulam a apoptose, enquanto

outras a inibem.

2. Fatores de Sobrevivência como Inibidores da Apoptose:

Os fatores de sobrevivência são moléculas de sinalização extracelular

que inibem a apoptose.

Células animais frequentemente requerem sinais de sobrevivência de

outras células para evitar a apoptose, contribuindo para a manutenção
da homeostase celular.

3. Mecanismos de Ação dos Fatores de Sobrevivência:

Os fatores de sobrevivência se ligam a receptores na superfície celular,

ativando vias de sinalização intracelulares que suprimem o programa
apoptótico.

Alguns fatores de sobrevivência aumentam a produção de proteínas

antiapoptóticas Bcl2, como a própria Bcl2 e Bcl-XL.

Outros atuam inibindo a função de proteínas pró-apoptóticas BH3-

apenas, como a proteína Bad.

Em Drosophila, alguns fatores de sobrevivência inibem as proteínas

antilAP, permitindo que as IAPs suprimam a apoptose.

4. Consequências da Ausência de Fatores de Sobrevivência:

Explanar a cerca do reparo tecidual e morte celular (processos bioquímicos e celulares) 9

 Na ausência de fatores de sobrevivência, as células ativam proteínas
pró-apoptóticas BH3-apenas, desencadeando a via intrínseca da
apoptose.

Células mutantes de camundongos deficientes em Bax e Bak podem

sobreviver por um tempo em cultura, mas eventualmente morrem de
fome por autofagia, não por apoptose.

Consequências da Regulação Anormal da Apoptose:

1. Doenças Relacionadas à Apoptose Excessiva:

Em condições como ataque cardíaco e derrame, a apoptose excessiva

pode contribuir para o dano tecidual.

Fármacos, como inibidores de caspases, podem ser potencialmente

úteis para salvar células nessas condições.

2. Doenças Relacionadas à Apoptose Insuficiente:

Mutações que inibem a apoptose, como as que afetam o receptor de

morte Fas ou seu ligante, podem levar ao acúmulo excessivo de células,
contribuindo para doenças autoimunes.

A diminuição da apoptose também pode contribuir para o

desenvolvimento de tumores, como no caso de mutações no gene Bcl2
ou no gene supressor de tumor p53.
Lesão tecidual - Necrose
KUMAR, V.; ABBAS, A.; ASTER., J. Lesão Celular, Morte Celular e
Adaptações. Em: Robbins Patologia Básica. Rio de Janeiro: Guanabara
Koogan, 2018. p. 127–208.

As células estão constantemente interagindo com seu ambiente,

ajustando sua estrutura e função para acomodar mudanças e estresses
extracelulares.

A homeostasia, um estado onde o meio intracelular das células é

estritamente regulado e permanece constante, é fundamental para a
saúde celular.

Quando as células enfrentam estresses fisiológicos ou condições

prejudiciais, podem se adaptar para alcançar um novo estado
estacionário, preservando sua viabilidade e função.

Explanar a cerca do reparo tecidual e morte celular (processos bioquímicos e celulares) 10

 Se a capacidade de adaptação das células for excedida ou se o estresse
for excessivo, pode ocorrer lesão celular, que pode ser reversível dentro
de certos limites.

A lesão celular pode resultar de diversas causas, como isquemia,

infecções, toxinas e reações imunes, e é um dos eventos mais cruciais
na evolução da doença em qualquer tecido ou órgão.

A morte celular, tanto reversível quanto irreversível, é um processo

essencial na embriogênese, no desenvolvimento dos órgãos e na
manutenção da homeostasia dos tecidos.

A lesão celular é a base de todas as doenças, e este capítulo discute as

causas, mecanismos e consequências das várias formas de lesão
celular aguda, incluindo lesão reversível e morte celular.

Adicionalmente, são consideradas as adaptações celulares ao estresse,

bem como outros processos que afetam as células e os tecidos, como a
deposição de substâncias anormais e o envelhecimento celular.

Causas da Lesão Celular:

1. Hipóxia e Isquemia:

Hipóxia: Deficiência de 5. Toxinas:

oxigênio. Agentes potencialmente
Isquemia: Redução do tóxicos encontrados no
suprimento sanguíneo. meio ambiente.

Isquemia leva à deficiência Incluem poluentes do ar,

de nutrientes essenciais e inseticidas, fumaça de
acumulação de metabólitos cigarro, etanol, drogas.
tóxicos. Mesmo substâncias inócuas
Causas incluem obstrução podem ser tóxicas em
arterial, problemas certas circunstâncias.
pulmonares e anemia. 6. Agentes Físicos:
2. Agentes Infecciosos: Trauma, extremos de
Vírus, bactérias, fungos e temperatura, radiação,
protozoários causam choque elétrico, mudanças
doenças. na pressão atmosférica
afetam as células.

Explanar a cerca do reparo tecidual e morte celular (processos bioquímicos e celulares) 11

 Mecanismos de lesão 7. Envelhecimento:
celular são variados.
Senescência celular diminui
3. Reações Imunes: a capacidade de resposta
ao estresse e pode levar à
Respostas imunes podem
morte celular.
causar lesões celulares e
teciduais. Mecanismos subjacentes ao
envelhecimento celular
Exemplos incluem reações
serão discutidos
autoimunes, alergias e
posteriormente.
respostas inflamatórias.
8. Anormalidades Genéticas:
4. Desequilíbrios Nutricionais:
Anomalias genéticas podem
Insuficiência proteico-
ter manifestações diversas,
calórica é uma causa
desde malformações
comum de lesão celular.
congênitas até doenças
Deficiências vitamínicas metabólicas.
também contribuem.
Defeitos genéticos podem
Consumo excessivo de levar à deficiência de
alimentos pode levar à proteínas ou acúmulo de
obesidade e doenças material celular danificado.
associadas.

Sequência dos Eventos na Lesão Celular e Morte Celular:

Explanar a cerca do reparo tecidual e morte celular (processos bioquímicos e celulares) 12

 1. Lesão Celular Reversível:

Durante a lesão reversível, as

células ainda têm a
capacidade de retornar ao
seu estado normal se o
estímulo prejudicial for
removido.

As células lesionadas
geralmente apresentam
tumefação devido à absorção
de água, causando falha nas
bombas iônicas e na
manutenção da homeostasia
iônica e líquida.

Pode ocorrer acumulação de

organelas degeneradas e
lipídios dentro das células.

Certos insultos prejudiciais

podem induzir alterações
específicas nas organelas
celulares, como hipertrofia do
retículo endoplasmático (RE)
agranular em resposta a
substâncias químicas.

Exemplo: Uso prolongado de

barbitúricos leva à hipertrofia
do RE agranular nos
hepatócitos, aumentando a
atividade enzimática do
citocromo P-450 e a
metabolização de fármacos.

2. Morte Celular:

Com exposições nocivas

excessivas ou persistentes, a
lesão celular progride para

Explanar a cerca do reparo tecidual e morte celular (processos bioquímicos e celulares) 13

 um ponto "de não retorno" e
ocorre a morte celular.

Três fenômenos caracterizam

consistentemente a
irreversibilidade da lesão
celular:

Incapacidade de restaurar
a função mitocondrial,
mesmo após a resolução
da lesão original.

Perda de estrutura e
função da membrana
plasmática e membranas
intracelulares.

Perda de DNA e
integridade estrutural da
cromatina. (Dna +
histona)

A lesão das membranas

lisossômicas leva à
dissolução enzimática da
célula lesionada, resultando
em necrose.

3. Necrose:

Explanar a cerca do reparo tecidual e morte celular (processos bioquímicos e celulares) 14

 Definição e Características:

Forma de morte celular em que as membranas celulares se desintegram

e as enzimas celulares extravasam e digerem a célula.

Provoca uma reação inflamatória local, induzida por substâncias

liberadas das células mortas, para eliminar debris celulares e iniciar o
processo de reparo.

Mecanismos Bioquímicos:

Falha na geração de energia devido à redução do suprimento de oxigênio

ou lesão mitocondrial.

Danos às membranas celulares, incluindo a membrana plasmática e as

membranas lisossômicas, resultando em extravasamento de conteúdo
celular, incluindo enzimas.

Danos irreversíveis a lipídios celulares, proteínas e ácidos nucleicos,

frequentemente causados por espécies reativas de oxigênio (ROS).

Alterações Morfológicas:

Alterações Citoplasmáticas:

Aumento da eosinofilia, perda de RNA citoplasmático e aparência

vítrea devido à perda de glicogênio.

Vacuolização do citoplasma, indicando digestão enzimática das

organelas.

Alterações Nucleares:

Picnose: retração nuclear e aumento da basofilia.

Cariorrexe: fragmentação do núcleo picnótico.

Cariólise: dissolução da basofilia devido à digestão do DNA pela

DNase.

Destino das Células Necróticas:

Persistência temporária ou digestão por enzimas, seguida de

desaparecimento.

Substituição por figuras de mielina, que podem ser fagocitadas por

outras células ou degradadas em ácidos graxos, resultando em
calcificação das células mortas.

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 Padrões Morfológicos de Necrose Tecidual:

Necrose de Coagulação: Preserva a arquitetura básica dos tecidos por

alguns dias após a morte celular, característica dos infartos.

Necrose Liquefativa: Observada em infecções bacterianas ou

fúngicas, ou morte por hipóxia no sistema nervoso central, resultando
em tecido liquefeito.

Necrose Gangrenosa: Ocorre quando o suprimento sanguíneo é

perdido e a necrose de coagulação é sobreposta pela necrose
liquefativa, comum na "gangrena úmida".

Necrose Caseosa: Encontrada em focos de infecção tuberculosa,

caracterizada por uma área friável branca-amarelada.

Necrose Gordurosa: Resulta da liberação de lipases pancreáticas

ativadas, com deposição de cálcio nos ácidos graxos liberados.

Necrose Fibrinoide: Especialmente observada em reações imunes,

com depósitos de antígenos e anticorpos nas paredes dos vasos
sanguíneos, formando uma aparência amorfa róseo-brilhante.

Mecanismos de lesão celular e morte celular

Os mecanismos de lesão celular e morte celular são eventos complexos
que podem ser desencadeados por uma variedade de estímulos
prejudiciais. Alguns princípios gerais são fundamentais para entender a
resposta celular a esses estímulos:

1. Sensibilidade à Lesão: A resposta celular à lesão depende da natureza,

duração e gravidade do estímulo prejudicial. Doses baixas ou períodos
curtos de exposição podem resultar em lesão reversível, enquanto
doses maiores ou períodos prolongados podem causar lesão
irreversível e morte celular.

2. Variabilidade entre Células: As consequências de uma lesão também

variam dependendo do tipo, estado e adaptação da célula. Por
exemplo, diferentes tipos de células podem ter diferentes tolerâncias à
isquemia. Além disso, fatores como estado nutricional e composição
genética influenciam a resposta celular à lesão.

Explanar a cerca do reparo tecidual e morte celular (processos bioquímicos e celulares) 16

 3. Influência Genética: Variações genéticas podem afetar a suscetibilidade
a agentes prejudiciais e a capacidade de resposta a tratamentos. A
farmacogenômica estuda como os genes influenciam a resposta às
drogas e toxinas, com o objetivo de desenvolver terapias
personalizadas com base na constituição genética do paciente.

4. Lesão Celular: A lesão celular geralmente resulta de anormalidades

funcionais e bioquímicas em componentes celulares essenciais.
Diferentes agressores externos e perturbações endógenas afetam
diferentes organelas celulares e vias bioquímicas, levando a diferentes
formas de lesão, como necrose e apoptose.

5. Complexidade dos Mecanismos: Um mesmo agente nocivo pode

desencadear múltiplas vias bioquímicas, tornando difícil evitar lesões
celulares focalizando uma única via. Múltiplos mecanismos podem
estar ativos simultaneamente em resposta a um estímulo prejudicial.

Lesão por Hipoxia ou Isquemia

A hipóxia e a isquemia são condições que resultam em deficiência de
oxigênio, levando a uma série de eventos adversos nas células. Aqui está
um resumo detalhado em tópicos dos principais pontos discutidos:

1. Deficiência de oxigênio e produção de ATP:

A falta de oxigênio compromete a produção de ATP, resultando em

falha em muitas vias metabólicas dependentes de energia.

A fosforilação oxidativa, que ocorre no sistema de transporte de

elétrons das mitocôndrias, é a principal fonte de ATP nas células.

Explanar a cerca do reparo tecidual e morte celular (processos bioquímicos e celulares) 17

 2. Mecanismos compensatórios durante a hipóxia:

As células ativam mecanismos compensatórios, mediados por

fatores de transcrição como o fator-1 induzido pela hipóxia (HIF-1).

Estes mecanismos incluem a estimulação do crescimento de novos

vasos sanguíneos (angiogênese) e adaptações metabólicas, como
aumento da glicólise e diminuição da fosforilação oxidativa.

3. Glicólise anaeróbia e efeito Warburg:

A glicólise anaeróbia é uma via metabólica alternativa para a

produção de ATP na ausência de oxigênio.

Algumas células, especialmente células cancerosas, dependem da

glicólise aeróbica (efeito Warburg) para atender às suas demandas
energéticas e biossintéticas.

4. Consequências da hipóxia e isquemia:

A falta persistente ou grave de oxigênio leva à falha na geração de

ATP e esgotamento das reservas celulares de energia.

Isso resulta em efeitos deletérios, como acumulação de sódio

intracelular, acidificação do citosol, desorganização da síntese
proteica e danos nas membranas celulares e organelas.

5. Lesão celular e necrose:

A hipóxia prolongada ou grave eventualmente leva a danos

irreversíveis nas membranas celulares e organelas, culminando em
necrose celular.

A apoptose também pode contribuir para a morte celular em

resposta à hipóxia, especialmente via via mitocondrial.

6. Gravidade e duração do déficit de oxigênio:

As consequências funcionais da hipóxia e isquemia variam com a

gravidade e duração do déficit de oxigênio.

Por exemplo, o músculo cardíaco interrompe a contração

rapidamente após a oclusão coronariana, enquanto a hipóxia
contínua leva a uma deterioração progressiva das funções
celulares.

Explanar a cerca do reparo tecidual e morte celular (processos bioquímicos e celulares) 18

 A lesão por isquemia-reperfusão ocorre quando o fluxo sanguíneo é
restaurado para tecidos isquêmicos, mas viáveis, resultando em um
aumento paradoxal da lesão celular. Isso contrasta com o resultado
esperado de que a restauração do fluxo sanguíneo geralmente leva à
recuperação das células lesionadas de forma reversível. Aqui estão os
principais pontos sobre esse fenômeno:

1. Mecanismos da lesão de isquemia-reperfusão:

Durante a reoxigenação, a geração aumentada de espécies reativas

de oxigênio (ROS) pode iniciar uma nova lesão celular.

As ROS podem ser produzidas por células lesadas com

mitocôndrias danificadas e por leucócitos infiltrantes, exacerbando
a lesão.

A inflamação induzida pela lesão isquêmica pode aumentar com a

reperfusão devido ao influxo de leucócitos e proteínas plasmáticas,
contribuindo para lesões teciduais adicionais.

Lesão por Estresse oxidativo

O estresse oxidativo é um fenômeno que ocorre quando há um
desequilíbrio entre a produção de espécies reativas de oxigênio (ROS) e os
mecanismos antioxidantes de defesa das células. Aqui estão os pontos-
chave relacionados ao estresse oxidativo e à geração e remoção de ROS:

1. Estresse oxidativo:

Refere-se a anormalidades celulares induzidas por ROS, que são

moléculas altamente reativas contendo um elétron não pareado.

O estresse oxidativo pode ocorrer em várias situações, incluindo

lesões químicas, radiação, hipóxia, envelhecimento celular,
inflamação e lesão por isquemia-reperfusão.

Pode levar à morte celular por necrose, apoptose ou necroptose.

2. Geração de ROS:

As ROS são produzidas normalmente em pequenas quantidades

durante as reações de redução-oxidação (redox) que ocorrem
durante a respiração e a produção de energia mitocondrial.

Explanar a cerca do reparo tecidual e morte celular (processos bioquímicos e celulares) 19

 Durante esse processo, o oxigênio é parcialmente reduzido nas
mitocôndrias, gerando intermediários reativos, como o superóxido
() e o peróxido de hidrogênio (H2O2).

Em leucócitos fagocíticos, como neutrófilos e macrófagos, as ROS

são geradas durante a inflamação por meio de um processo
chamado explosão respiratória ou explosão oxidativa.

O óxido nítrico (NO) também é um radical livre reativo produzido em

macrófagos e outros leucócitos.

3. Remoção de ROS:

Existem mecanismos para remover os ROS e minimizar seus efeitos

nocivos.

Enzimas antioxidantes, como a superóxido dismutase (SOD),

catalase e glutationa-peroxidase (GSH), ajudam a decompor os ROS
em formas menos reativas.

Antioxidantes endógenos, como vitaminas E, A, C e β-caroteno,

também podem bloquear a formação de ROS ou removê-los uma
vez formados.

A geração de radicais livres pode ocorrer em várias circunstâncias,

aumentando o risco de estresse oxidativo e lesão celular. Aqui estão os
principais pontos sobre a geração de radicais livres e os mecanismos de
defesa das células:

1. Absorção de energia radiante: A exposição a energia radiante, como

luz ultravioleta (UV) e raios X, pode levar à geração de radicais livres,
especialmente por meio da hidrólise da água em radicais livres hidroxila
(•OH) e hidrogênio (H•).

2. Metabolismo enzimático de produtos químicos: Certos produtos

químicos exógenos, como o tetracloreto de carbono, podem ser
metabolizados por enzimas no organismo, resultando na geração de
radicais livres.

3. Inflamação: Durante processos inflamatórios, os leucócitos, como

neutrófilos e macrófagos, produzem radicais livres como parte de sua
resposta imune para combater microrganismos invasores.

4. Reperfusão de tecidos isquêmicos: Quando o fluxo sanguíneo é

restaurado em tecidos previamente isquêmicos, a reperfusão pode

Explanar a cerca do reparo tecidual e morte celular (processos bioquímicos e celulares) 20

 levar a uma rápida geração de radicais livres, exacerbando a lesão
tecidual.

As células possuem mecanismos de defesa para neutralizar os radicais

livres e minimizar seus efeitos nocivos:

Enzimas antioxidantes: A superóxido dismutase (SOD), glutationa-

peroxidase (GSH) e catalase são exemplos de enzimas antioxidantes
que ajudam a decompor os radicais livres em formas menos reativas ou
inofensivas.

Antioxidantes endógenos e exógenos: Vitaminas como E, A, C e β-

caroteno são antioxidantes que podem bloquear a formação de radicais
livres ou removê-los após sua formação.

Reparo tecidual
O reparo tecidual é fundamental para a sobrevivência de um organismo,
pois permite a restauração dos danos causados por toxinas e
inflamação.

A resposta inflamatória desempenha um papel crucial no processo de

reparo, não apenas eliminando os agentes nocivos, mas também
iniciando a regeneração e formação de cicatrizes.

Existem dois tipos principais de reações envolvidas no reparo tecidual:

1. Regeneração: Alguns tecidos têm a capacidade de substituir

células danificadas e retornar ao seu estado normal através da
proliferação celular. Isso ocorre principalmente em tecidos como a
pele, intestinos e fígado, onde as células residuais ou as células-
tronco teciduais proliferam para restaurar o tecido lesionado.

2. Formação de cicatriz: Se a regeneração completa não é possível,

ou se as estruturas de suporte do tecido estão gravemente
comprometidas, ocorre a deposição de tecido conjuntivo,
resultando na formação de uma cicatriz. Embora a cicatriz não
possa substituir completamente as funções das células perdidas,

Explanar a cerca do reparo tecidual e morte celular (processos bioquímicos e celulares) 21

 ela fornece estabilidade estrutural suficiente para o tecido
lesionado funcionar.

A regeneração é mais comum em tecidos como a pele e os intestinos,

enquanto a formação de cicatriz é observada em tecidos onde a
regeneração é limitada, como nos pulmões, fígado e rins,
especialmente em casos de inflamação crônica ou necrose isquêmica.

O processo de reparo tecidual envolve a proliferação de várias células e

interações estreitas entre as células e a matriz extracelular (MEC).

Uma compreensão detalhada dos mecanismos de proliferação celular,

regeneração e formação de cicatriz é essencial para compreender a
cicatrização de feridas cutâneas e a fibrose nos órgãos parenquimais,
ilustrando o processo de reparo tecidual.

Regeneração das Células e Tecidos

A regeneração das células e tecidos lesados é conduzida

principalmente pela proliferação celular, que é controlada por fatores
de crescimento e depende da integridade da matriz extracelular.

Durante o processo de reparo, diversos tipos celulares proliferam,

incluindo as células remanescentes do tecido danificado (que buscam
restaurar a estrutura normal), células endoteliais vasculares
(responsáveis por criar novos vasos sanguíneos para fornecer
nutrientes) e fibroblastos (que produzem tecido fibroso para formar
cicatrizes).

A capacidade de regeneração tecidual é determinada pela capacidade

intrínseca de proliferação dos tecidos. Alguns tecidos, denominados
tecidos lábeis, possuem células constantemente substituídas por novas
células derivadas de células-tronco teciduais, permitindo regeneração
imediata após lesão. Exemplos incluem a medula óssea e epitélios
superficiais como a pele e o trato gastrointestinal.

Outros tecidos, chamados tecidos estáveis, geralmente estão em

repouso (estágio G0 do ciclo celular) e podem se dividir em resposta à
lesão. Exemplos incluem o parênquima de órgãos sólidos como fígado
e rim. Células endoteliais, fibroblastos e células musculares lisas
também podem proliferar em resposta a fatores de crescimento, sendo
importantes para a cicatrização de feridas.

Explanar a cerca do reparo tecidual e morte celular (processos bioquímicos e celulares) 22

 Alguns tecidos, chamados tecidos permanentes, são constituídos por
células diferenciadas terminalmente e não proliferativas, como
neurônios e células musculares cardíacas. Lesões nesses tecidos
resultam em cicatrização devido à incapacidade de regeneração.
Células do músculo esquelético possuem certa capacidade
regenerativa devido às células-satélites.

A proliferação celular é estimulada por sinais de fatores de crescimento

e da matriz extracelular. Os fatores de crescimento, produzidos por
células próximas à lesão, ativam vias de sinalização que induzem
alterações na expressão gênica, estimulando a divisão celular. As
células também usam integrinas para se ligar à matriz extracelular,
estimulando a proliferação celular.

Durante a regeneração, a proliferação das células residuais é

complementada pelo desenvolvimento de células maduras a partir das
células-tronco teciduais, que são ativadas por sinais nos nichos
especializados após a lesão.

Mecanismos da Regeneração Tecidual

A regeneração tecidual desempenha um papel crucial na reposição de

tecidos lesados, variando em importância conforme o tipo de tecido e a
gravidade da lesão.

Em tecidos como o epitélio do trato intestinal e pele, as células

danificadas são prontamente substituídas por meio da proliferação das
células residuais e da diferenciação das células-tronco teciduais. A
membrana basal subjacente permanece intacta durante esse processo.
As células epiteliais residuais desempenham um papel na produção de
fatores de crescimento que facilitam a regeneração. As novas células
geradas migram para preencher o defeito causado pela lesão,
restaurando assim a integridade dos tecidos.

Em órgãos parenquimatosos como pâncreas, adrenal, tireoide e

pulmão, a regeneração tecidual é possível, embora geralmente seja
limitada, exceto no fígado. Por exemplo, a remoção cirúrgica de um rim
pode desencadear uma resposta compensatória no rim remanescente,
envolvendo tanto hipertrofia quanto hiperplasia das células ductais
proximais. Os mecanismos subjacentes a essa resposta ainda não são
completamente compreendidos, mas provavelmente envolvem a

Explanar a cerca do reparo tecidual e morte celular (processos bioquímicos e celulares) 23

 produção local de fatores de crescimento e interações com a matriz
extracelular.

A capacidade regenerativa extraordinária do fígado o torna um modelo

valioso para o estudo desse processo. A restauração da arquitetura do
tecido normal após lesões parciais, como ressecção cirúrgica parcial
do fígado, é possível desde que o tecido residual esteja estruturalmente
intacto. No entanto, se o tecido estiver completamente danificado por
infecção ou inflamação, a regeneração pode ser incompleta e
acompanhada pela formação de cicatrizes. Por exemplo, a destruição
extensiva do fígado, como ocorre em abscessos hepáticos, pode
resultar na formação de cicatrizes, mesmo que as células hepáticas
remanescentes possuam capacidade regenerativa.

Regeneração do fígado

A regeneração do fígado humano é notavelmente eficaz, como

evidenciado pelo seu crescimento após a realização de uma
hepatectomia parcial, comumente realizada para a remoção de tumores
ou para transplante hepático de doador vivo.

A regeneração hepática é mitologicamente associada à história de

Prometeu, cujo fígado era devorado diariamente por uma águia como
punição, mas crescia novamente todas as noites. Na realidade, a
regeneração hepática é um processo impressionante, embora menos
dramático.

A regeneração hepática ocorre através de dois mecanismos principais,

que dependem da natureza da lesão:

1. Proliferação dos hepatócitos restantes após hepatectomia parcial:

Em humanos, a ressecção de até 90% do fígado pode ser
compensada pela proliferação dos hepatócitos remanescentes.
Esse processo é mediado por citocinas, como a IL-6 produzida
pelas células de Kupffer, e fatores de crescimento como o fator de
crescimento de hepatócitos (HGF), produzido por diversos tipos
celulares.

2. Regeneração hepática a partir de células progenitoras: Em

situações onde a capacidade proliferativa dos hepatócitos é
comprometida, como em casos de lesão hepática crônica ou
inflamação, as células progenitoras do fígado entram em ação para
repovoar o tecido. Em roedores, essas células são chamadas de

Explanar a cerca do reparo tecidual e morte celular (processos bioquímicos e celulares) 24

 células ovais, devido à forma dos seus núcleos. Algumas dessas
células progenitoras residem em nichos especializados chamados
canais de Hering, onde canalículos biliares se conectam com os
ductos biliares maiores. Os sinais que guiam a proliferação e
diferenciação das células progenitoras em hepatócitos maduros são
áreas de pesquisa ativa.

A regeneração hepática é um processo complexo que envolve uma

interação coordenada de diferentes tipos celulares e sinalização
molecular, e seu entendimento é fundamental para o desenvolvimento
de estratégias terapêuticas para doenças hepáticas.

Reparo por Cicatrizes

O reparo por cicatrizes é um processo que substitui células lesadas por

tecido conjuntivo, resultando na formação de uma cicatriz.

Este processo ocorre quando a regeneração completa não é possível

devido à gravidade ou cronicidade da lesão.

Etapas na Formação de Cicatrizes

1. Tampão Hemostático (Minutos após a lesão):

Formação de um tampão hemostático composto por plaquetas

para interromper o sangramento e fornecer uma estrutura para
as células inflamatórias.

2. Inflamação:

Inclui respostas inflamatórias aguda e crônica.

Citocinas e quimiocinas recrutam neutrófilos e monócitos para

eliminar agentes agressores e debris.

Macrófagos desempenham um papel crucial na remoção de

microrganismos e tecido necrótico.

3. Proliferação Celular (Até 10 dias após a lesão):

Vários tipos de células, como epiteliais, endoteliais e

fibroblastos, proliferam e migram para fechar a ferida.

Células epiteliais respondem a fatores de crescimento e migram

sobre a ferida.

Angiogênese ocorre, formando novos vasos sanguíneos.

Explanar a cerca do reparo tecidual e morte celular (processos bioquímicos e celulares) 25

 Fibroblastos proliferam, migram e depositam tecido conjuntivo.

4. Formação de Tecido de Granulação:

Fibroblastos, tecido conjuntivo frouxo, novos vasos sanguíneos

e células inflamatórias crônicas formam tecido de granulação.

Caracterizado por coloração rosada e aparência granular abaixo

da crosta da pele de uma ferida.

5. Remodelação:

Fibroblastos depositam tecido conjuntivo reorganizado para

formar uma cicatriz fibrosa estável.

Inicia-se 2 a 3 semanas após a lesão e pode continuar por

meses ou anos.
Classificação da Cicatrização de Feridas na Pele

Cicatrização por primeira intenção: Regeneração epitelial com mínima

formação de cicatrizes, como em incisões cirúrgicas com bordas bem
aproximadas.

Cicatrização por segunda intenção: Feridas maiores que cicatrizam por

combinação de regeneração e cicatrização.

Angiogênese:

A angiogênese é o processo de formação de novos vasos sanguíneos a

partir de vasos pré-existentes.

É crucial para a cicatrização de lesões, desenvolvimento de circulação

colateral em locais de isquemia e crescimento de tumores.

Etapas da Angiogênese

1. Vasodilatação e Aumento da Permeabilidade:

Resposta ao óxido nítrico (NO) e fator de crescimento endotelial

vascular (VEGF).

Separação dos pericitos da superfície abluminal e degeneração

da membrana basal.

2. Migração e Proliferação Celular:

Migração das células endoteliais em direção à área da lesão.

Explanar a cerca do reparo tecidual e morte celular (processos bioquímicos e celulares) 26

 Proliferação das células endoteliais, seguida pela remodelação
dos tubos capilares.

3. Recrutamento de Células Periendoteliais:

Pericitos para pequenos capilares e células musculares lisas

para vasos maiores.

4. Supressão e Deposição de Membrana Basal:

Supressão da proliferação e migração endotelial.

Deposição de membrana basal.

Mecanismos e Fatores Envolvidos na Angiogênese

Fatores de Crescimento:

VEGF e FGF-2 estimulam a proliferação e migração das células

endoteliais.

PDGF recruta células musculares lisas.

TGF-β suprime a proliferação e migração endotelial.

Sinalização Notch:

Regula o brotamento e ramificação de novos vasos.

Proteínas da MEC:

Facilitam o brotamento dos vasos e fornecem arcabouço para o

crescimento.

Enzimas da MEC (MMPs):

Degradação da MEC para permitir a remodelação e extensão do

tubo vascular.

Ativação de Fibroblastos e Deposição de Tecido Conjuntivo

1. Migração e Proliferação de Fibroblastos

Fibroblastos migram e proliferam na área da lesão em resposta a

citocinas e fatores de crescimento, como PDGF, FGF-2 e TGF-β.

Esses fatores são produzidos localmente, principalmente por

macrófagos ativados.

2. Diferenciação em Miofibroblastos

Explanar a cerca do reparo tecidual e morte celular (processos bioquímicos e celulares) 27

 Alguns fibroblastos se diferenciam em miofibroblastos, que
possuem actina do músculo liso e atividade contrátil aumentada.

Miofibroblastos ajudam a fechar a ferida puxando as margens em

direção ao centro.

3. Produção de Proteínas da MEC

Fibroblastos ativados e miofibroblastos aumentam a síntese de

proteínas do tecido conjuntivo, principalmente colágeno,
componente principal da cicatriz.

TGF-β é crucial na síntese e deposição de proteínas do tecido

conjuntivo, estimulando a proliferação e migração dos fibroblastos.

4. Regulação da Atividade do TGF-β

TGF-β é produzido pela maioria das células do tecido de

granulação, incluindo macrófagos alternativamente ativados.

Seus níveis são regulados principalmente pela ativação pós-

transcricional do TGF-β latente e por fatores da MEC, como
integrinas.

5. Funções do TGF-β

Estimula proliferação e migração de fibroblastos, síntese de

colágeno e fibronectina, e inibe a degradação da MEC por
metaloproteinases.

Além da cicatrização de feridas, está envolvido no desenvolvimento

da fibrose em órgãos como pulmão, fígado e rins após inflamação
crônica.

6. Progressão da Cicatrização

À medida que a cicatrização avança, fibroblastos tornam-se mais

sintéticos, resultando em aumento da deposição de MEC,
principalmente colágeno.

O tecido de granulação altamente vascularizado eventualmente

transforma-se em cicatriz pálida e avascular.

Remodelação do Tecido Conjuntivo

1. Aumento da Força e Contração da Ferida

Explanar a cerca do reparo tecidual e morte celular (processos bioquímicos e celulares) 28

 Ligações cruzadas do colágeno e aumento do tamanho das fibras
de colágeno aumentam a resistência da ferida.

Colágeno tipo III inicialmente depositado é substituído por colágeno

tipo I, mais resistente.

A contração da ferida é iniciada pelos miofibroblastos e

posteriormente pelas ligações cruzadas do colágeno.

2. Degradação da Cicatriz

Ao longo do tempo, a cicatriz é remodelada para aumentar sua

força e contratilidade.

MMPs degradam colágeno e outros componentes da MEC,

reguladas pelo equilíbrio entre MMPs e TIMPs.

Explanar a cerca do reparo tecidual e morte celular (processos bioquímicos e celulares) 29